ООО "ПРОПИОНИКС"
пн-пт с 09:00 до 18:00 | |
СОДЕРЖАНИЕ
"Ось кишечник–кожа" - это биохимическая сигнализация, которая происходит между желудочно-кишечным трактом (ЖКТ) и кожей.
"Ось кишечник–кожа" здесь относится к двунаправленным взаимодействиям между тканями кожи и микробиотой кишечника с конечной целью модулирования иммунного ответа.
Микробиом играет важную роль в большом количестве кожных заболеваний. Изменяется не только микробиом кожи, но также, что удивительно, многие кожные заболевания сопровождаются измененным микробиомом кишечника. Микробиом является ключевым регулятором иммунной системы, поскольку он направлен на поддержание гомеостаза за счет двусторонней связи с тканями и органами. Следовательно, дисбактериоз микробиома кожи и / или кишечника связан с измененным иммунным ответом, способствующим развитию кожных заболеваний, таких как атопический дерматит, псориаз, вульгарные угри, перхоть и даже рак кожи. Здесь мы сосредотачиваемся на связях между микробиомом, диетой, метаболитами и иммунными реакциями при кожных патологиях. В этом обзоре описывается исчерпывающий список распространенных состояний кожи с ассоциированным дисбиозом в микробиоме кожи, а также текущая совокупность данных о дисбиозе микробиома кишечника, диетических связях и их взаимодействии с состояниями кожи. Чтобы пролить свет на участие микробов в кожных заболеваниях человека и разработать новые терапевтические подходы, необходимо более глубокое понимание местного микробиома кожи и кишечника, включая основные механизмы их взаимодействия.
Эпидермис кожи вместе с его придатками, такими как потовые и сальные железы, обеспечивают общую поверхность кожи около 25 м2 и являются одной из самых больших эпителиальных поверхностей для взаимодействия с микробами [1]. Кожа - это первоочередной защитный барьер от внешней среды, постоянно с ней взаимодействующий. Желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) - один из самых больших интерфейсов (30 м2) между хозяином и окружающей средой [2]. По оценкам, около 60 тонн пищи проходит через кишечник за всю жизнь, и вся эта еда имеет большое влияние на здоровье человека [3]. Как кишечник, так и кожа чрезвычайно насыщены микробиотой, поскольку, по оценкам, в коже содержится около 1012 микробных клеток, а в кишечнике - 1014 микробных клеток [4,5]. Микробиота указывает на совокупность определенных микроорганизмов, присутствующих в определенной среде. Появление в последнее десятилетие технологии секвенирования следующего поколения дало беспрецедентное понимание состава микробиома как на коже, так и в кишечнике. Микробиом относится к геномам, присутствующим в определенной среде, что означает накопление всего их генетического материала (то есть ДНК и РНК). Оба органа (кожа и кишечник) характеризуются низким микробным разнообразием на уровне типов, но высоким разнообразием на уровне видов [6]. Микробиом обеспечивает хозяину множество преимуществ, таких как формирование иммунной системы, защита от патогенов, расщепление метаболитов и поддержание здорового барьера [3].
Иммуномодулирующий потенциал микробиома на удаленных участках органов - это постоянно расширяющаяся область исследований. В частности, влияние микробиома кишечника на отдаленные органы, такие как легкие, мозг и кожа, создало следующие области исследований: ось кишечник – легкие, ось кишечник – мозг и ось кишечник – кожа [7]. Врожденная и адаптивная иммунные системы изменяют микробный состав; однако местный микробиом также может модулировать иммунную систему. Основные механизмы того, как микробиом кишечника изменяет иммунную систему кожи и наоборот, в настоящее время исследуются. Некоторые кожные патологии представляют собой сопутствующие заболевания кишечника. Несколько исследований продемонстрировали двунаправленную связь между дисбактериозом кишечника и дисбалансом кожного гомеостаза, с особой ролью дисбактериоза кишечной микробиоты в патофизиологии множественных воспалительных заболеваний [8,9,10].
Краткое изложение недавних открытий микробиома кожи и кишечника при множественных кожных заболеваниях приводится в этом обзоре, выделяя некоторые потенциальные механизмы, лежащие в основе оси кишечник-кожа.
Кишечник и кожный барьер имеют удивительно много общих черт. Кишечник и кожа очень похожи друг на друга по назначению и функциональности. Оба органа обладают высокой иннервацией и васкуляризацией, так как оба они необходимы для иммунной и нейроэндокринной функции [11]. Ось кишечник–кожа является результатом этого сходства [11]. Внутренняя поверхность кишечника и внешняя поверхность кожи покрыты эпителиальными клетками (ECs), которые имеют прямой контакт с экзогенной средой [12]. Таким образом, иммунная система постоянно настраивается на различие между вредными и полезными соединениями. Прайминг иммунных клеток начинается на раннем этапе жизни и формирует основу толерантности - ключевой концепции, которая, как предполагается, ошибочна при некоторых аутоиммунных заболеваниях [13]. ECs поддерживают важную связь между внутренним телом и внешней средой. Они действуют как первая линия защиты, предотвращая проникновение микроорганизмов [12]. Кератин, который присутствует в многослойном плоском эпителии кожи, представляет собой серьезный физический барьер для большинства микроорганизмов [14]. Кроме того, это соединение делает кожу устойчивой к слабым кислотам и основаниям, бактериальным ферментам и токсинам [15]. Слизистые оболочки создают аналогичные механические барьеры, поскольку они включают слой гликопротеинов поверх эпителия, в котором обитают комменсальные бактерии [16,17]. Эпителиальные мембраны вырабатывают защитные химические вещества, уничтожающие микроорганизмы [18]. Кислотность кожи (pH от 5,4 до 5,9) создает неблагоприятную среду для потенциальных патогенов и подавляет рост бактерий [19]. Кожный жир, вырабатываемый сальными железами, действует как уплотнение для волосяных фолликулов и содержит несколько антимикробных молекул, а также специфические пищевые липиды для полезных микроорганизмов [20,21]. Между тем, в пищеварительной системе слюна и слезная жидкость содержат лизоцим, за которым следует слизистая оболочка желудка, выделяющая сильную кислоту и ферменты, переваривающие белок [22]. Кроме того, слизь улавливает микроорганизмы, попадающие в пищеварительный и дыхательный тракт [23].
Вторая линия защиты - антимикробные пептиды (AMPs), фагоциты и врожденные лимфоидные клетки (ILCs) [24]. Эти две первые линии защиты образуют врожденную иммунную систему [23]. AMPs, продуцируемые кератиноцитами, такие как кателицидин и псориазин, обеспечивают эффективную барьерную функцию для кожи [25,26]. Сериновая протеаза Калликреин 5 (KLK5) расщепляет кателицидин до активных пептидов, таких как LL-37 (пептид кателицидина человека носит название LL-37, так как он состоит из 37 аминокислотных остатков и содержит два остатка лейцина на N-конце – ред.) [27]. По сравнению с кожей состав кишечного эпителиального барьера варьируется в пределах желудочно-кишечного тракта. Проксимальная часть желудочно-кишечного тракта, ротовая полость и пищевод, аналогичны коже, покрытой множеством слоев плоского эпителия, который очищается слизью слюнных и других желез [28]. Остальная часть пищеварительного тракта включает один слой активных клеток, например бокаловидные клетки (секреция слизи), энтероэндокринные клетки (секреция гормонов), энтероциты или колоноциты (абсорбция) и т. д. [29,30]. Кишечный эпителий представляет собой единый слой энтероцитов или колоноцитов, и целостность его барьера защищена иммунной системой. Всасывающая функция энтероцитов в тонкой кишке обеспечивает прерывистый слой слизи с меньшим количеством бокаловидных клеток [31]. Клетки Панета обогащены криптами тонкого кишечника, которые секретируют AMPs, которые интегрируются в сложный слой слизи [32].
Микробно-ассоциированные молекулярные паттерны (MAMPs) отбираются путем поглощения антигена мембранозными М-клетками и бокаловидными клетками в дендритные клетки (DCs) вместе с прямыми трансэпителиальными люминальными DCs. Микробные сигналы воспринимаются врожденными лимфоидными клетками RORγt (ILCs группы 3), которые продуцируют интерлейкин-17 (IL-17) и IL-22 [33]. Последний действует непосредственно на эпителиальные клетки кишечника (IECs) и активирует механизмы восстановления повреждений, AMPs и гены муцина [34]. Плазматические клетки в патчах Пейера, которые стимулируются DCs, продуцируют IgA в собственной пластинке Т-клеточно-независимым образом [35,36]. С другой стороны, толстый кишечник содержит толстый сплошной слой слизи для разделения микробиоты, при этом IgA и AMPs играют второстепенную роль [17]. Контроль иммунологических процессов в тканях слизистой оболочки зависит от взаимодействия между ECs и DCs, поскольку оба типа клеток участвуют в обнаружении и отборе образцов антигенов [12]. В коже и кишечнике образцы патогенов отбираются через М-клеточные механизмы [37]. Единственные DCs, которые обнаруживаются в эпидермисе, - это клетки Лангерганса (LCs) [12].
Другим сходством между тканями кишечника и кожи является высокая скорость клеточного обмена, которая препятствует прилипанию и инфицированию колонизирующим микробиомом [38,39]. Кожа и кишечник - две основные ниши, в которых обитают прокариотические и эукариотические симбиотические микроорганизмы [40,41]. Однако резидентная микробиота часто участвует и играет решающую роль в патогенезе ряда заболеваний [42]. Обе ткани очень чувствительны к стрессу и тревоге, поскольку сталкиваются с одинаковыми проблемами. Примечательно, что такие заболевания, как воспалительное заболевание кишечника (ВЗК) и псориаз, включают дисфункцию эпителиального барьера и повышенную скорость обновления эпителиальных клеток. Повышенная проницаемость эпидермальной кожи и кишечного барьера происходит из-за усиленного взаимодействия аллергенов и патогенов с воспалительными рецепторами иммунных клеток. Оба заболевания имеют аналогичный иммунный ответ и включают фагоцитарные, дендритные и естественные клетки-киллеры, а также ряд цитокинов и AMPs, которые вызывают ответ Т-клеток [43]. Кроме того, оба заболевания характеризуются дисбиозом в составе микробиома, который покрывает соответствующие поверхности органов [43].
Микробиом кишечника является крупнейшим эндокринным органом, вырабатывающим по меньшей мере 30 гормоноподобных соединений, например короткоцепочечные жирные кислоты (SCFAs), вторичные желчные кислоты, кортизол и нейротрансмиттеры, такие как гамма-аминомасляная кислота (ГАМК), серотонин, дофамин и триптофан. Некоторые члены микробиома кишечника реагируют на гормоны, выделяемые хозяином [44]. Гормоноподобные плейотропные соединения, которые вырабатываются микробиомом кишечника, попадают в кровоток и могут воздействовать на отдаленные органы и системы, такие как кожа [44]. Многочисленные исследования предоставили доказательства глубокой двунаправленной связи между здоровьем желудочно-кишечного тракта и гомеостазом кожи за счет модификации иммунной системы [45,46,47]. Модуляция иммунной системы происходит прежде всего через микробиоту кишечника. Однако комменсальная микробиота кожи одинаково важна для поддержания иммунного гомеостаза кожи [48]. И кишечник, и кожа являются хозяевами различных видов бактерий, грибков и вирусов, которые поддерживают симбиоз со средой обитания человека. Нарушение этого баланса может привести к нарушению барьерной функции. Восстановление гомеостаза кожи после его нарушения или стресса через микробиоту кишечника влияет как на врожденный, так и на адаптивный иммунитет.
Кожа - самый большой барьер организма с внешней средой. Он обильно перфузирован иммунными клетками и сильно колонизирован микробными клетками, которые, в свою очередь, тренируют иммунные клетки и определяют благополучие хозяина [49]. Микробиому кожи в последние годы уделяется значительное внимание в дерматологии, кожных заболеваниях, а также его связи и влиянию на иммунную систему. Многие кожные заболевания связаны с дисбалансом микробиома кожи (табл. 1). Все больше и больше исследований показывают обогащение патогенов и микробиоты, которые связаны с кожными заболеваниями, некоторые из которых очевидны, а другие более удивительны. Тем не менее, трудно определить, является ли измененный микробиом кожи причиной или следствием кожного заболевания.
Таблица 1. Кожная микробиота, связанная с девятью распространенными кожными заболеваниями.
Болезнь
|
Ассоциированная микробиота кожи
|
Дополнительные замечания
|
Ссылка
|
1. Акне вульгарис
|
Особые штаммы Cutibacterium acnes
|
Вводимые пробиотические бактерии могут играть защитную роль.
|
[71,72,73,
74,75,
76,77,78,
79]
|
2. Атопический дерматит
|
Снижение бактериального разнообразия. Повышенное обилие S. aureus.
|
Вирус простого герпеса и вирус Коксаки могут инфицировать кожу AD*.
|
[55,80,81,
82,83]
|
3. Псориаз
|
Повышенное обилие стафилококков и
стрептококков.
|
Антипсориазные процедуры приводят к микробным изменениям кожи.
|
[84,85,86,
87,88]
|
4. гнойный гидраденит
|
Saccharomyces cerevisiae (дрожжи), Prevotella, и Porphyromonas (бактерии)
|
Анаэробные виды в очагах поражения.
|
[89,90]
|
5. Розацеа
|
Demodex folliculorum (клещи)
|
Уменьшение C. acnes и Geobacillus; Увеличение Snodgrassella alvi и Gordonia.
|
[91,92,
346]
|
6. Перхоть и себорейный дерматит
|
Malassezia spp. (дрожжи)
|
Потенциальный бактериальный дисбаланс.
|
[93,94,95,
96]
|
7. Очаговая алопеция
|
Ограниченные данные. Возможен дисбаланс C. acnes / S. epidermidis.
|
Возможная роль цитомегаловируса (cytomegalovirus) и / или грибов Alternaria.
|
[97,98,99]
|
8. Рак кожи
|
Полиомавирус клеток Меркеля,
Fusobacterium и Trueperella, S. aureus.
|
Увеличение количества определенных штаммов S. aureus в сочетании с уменьшением кожных комменсалов может быть связано с SCC * или BCC *, а штамм MCPyV * может быть связан с MCC *.
|
[100,101,02,
103]
|
9. Заживление ран
|
S. aureus и биопленкообразующие бактерии.
|
Лактобациллы и ферментированные продукты могут быть полезны.
|
[104,105]
|
* Сокращения: атопический дерматит (AD), базально-клеточная карцинома (BCC), гнойный гидраденит (HS), клеточная карцинома Меркеля (MCC), клеточный полиомавирус Меркеля (MCPyV) и плоскоклеточный рак (SCC).
В кишечном тракте обитает разнообразная коллекция бактерий, грибов и простейших [50]. Многие из этих микроорганизмов необходимы для метаболической и иммунной функции, поскольку они метаболизируют неперевариваемые сложные полисахариды в важные питательные вещества, такие как витамин K и B12, бутират и пропионат [51,52]. Последние положительно влияют на целостность эпителиального барьера. Целостность кишечного барьера играет решающую роль в защите микробиоты от попадания в системный кровоток и предотвращении воспаления в кишечнике. Диета может играть жизненно важную роль в поддержании определенных кожных патологий, когда эти пищевые ингредиенты нарушают кишечный барьер, что приводит к попаданию кишечных бактерий в кровоток.
Факторы образа жизни, такие как диета и гигиена, оказывают определяющее влияние на толерантность иммунной системы к комменсальной микробиоте, что в сочетании с генетической предрасположенностью приводит к микробному дисбиозу и болезням. Например, западная диета связана с развитием множества иммуноопосредованных воспалительных заболеваний (IMIDs), таких как ревматоидный артрит, псориаз и атопический дерматит (AD). Точно так же гигиеническая гипотеза была связана с развитием Th2-опосредованных заболеваний, таких как астма и атопический дерматит. Гигиеническая гипотеза предполагает, что снижение воздействия микробов с помощью современных методов здравоохранения может привести к увеличению воспалительных заболеваний в урбанизированном обществе [53]. Чрезмерно гигиеничный образ жизни предотвращает микробную стимуляцию и может вызвать атопический Th2-искаженный ответ. Люди, живущие в неурбанизированной среде (коренные народы и сельскохозяйственные среды), обычно не подвержены воспалительным заболеваниям [54,55]. Механизм западной диеты, или диеты с высоким содержанием жиров (HFD), основан на возникающем дисбактериозе кишечника, приводящем к увеличению соотношения Firmicutes и Bacteroidetes. Механизм этого явления описан Guo et al., которые обнаружили, что у мышей HFD приводит к снижению высвобождения антимикробных пептидов (AMPs) в тонком кишечнике, что сопровождается изменением состава кишечной микробиоты и последующими изменениями серологических уровней воспалительных цитокинов [56].
Другие пищевые компоненты, такие как гликоалкалоиды, альфа-томатин и капсаицин, которые характерны для бобовых семейства пасленовых, связаны с кишечной проницаемостью [57]. Точно так же глютен может влиять на здоровье кожи. Целиакия и чувствительность к глютену были связаны с несколькими кожными заболеваниями [58]. Герпетиформный дерматит – это кожное проявление целиакии, и пациенты могут избавиться от кожной сыпи при переходе на безглютеновую диету в течение от нескольких месяцев до нескольких лет. Сыпь обычно возвращается, когда пациенты возобновляют потребление глютена [59]. Другие аллергические и аутоиммунные заболевания, включая псориаз, связаны с непереносимостью глютена [58]. Точно так же сильная связь между атопическим дерматитом и пищевой аллергией демонстрирует важность пищи, лежащей в основе оси кишечник – кожа [60].
Однако ось кишечник-кожа не только регулируется диетой, но и действует в двух направлениях. Воздействие на кожу ультрафиолета В (UVB) и, следовательно, косвенно на уровень витамина D в сыворотке крови увеличивает α- и β-разнообразие кишечного микробиома [61]. Бактерии из нескольких семейств были обогащены, и уровни витамина D в сыворотке коррелировали с относительной численностью родов Lachnospira и Fusicatenibacter [61]. Кроме того, пищевая аллергия может быть результатом нарушения кожного барьера: атопический дерматит сенсибилизируется к аллергии на арахис из-за эпикутанного (накожного) воздействия белка арахиса в бытовой пыли, что в конечном итоге приводит к опосредованному иммуноглобулином Е (IgE) разрастанию тучных клеток в кишечнике [62,63]. Более конкретно, двенадцатиперстная кишка и пищевод действуют как резервуары для линии IgE + B клеток [64].
Дисбактериоз желудочно-кишечного тракта довольно часто связан с воспалительными заболеваниями (таблица 2) [8,9,10]. Желудочно-кишечные расстройства связаны с определенными дерматозами, например, 7–11% пациентов с ВЗК также страдают псориазом [65]. Связь между кожей и кишечником, по-видимому, обеспечивается иммунной системой хозяина. Взаимодействие микроорганизмов и иммунной системы хозяина важно для поддержания гомеостаза кожи. Ось кишечник – кожа может рассматриваться как неотъемлемая часть оси кишечник – мозг – кожа, элегантно описанной Arck et al. и by Bowe and Logan [7,66]. В таблице 3 перечислены нейротрансмиттеры, вырабатываемые кишечной микробиотой, которые могут преодолевать кишечный барьер, попадать в кровоток и вызывать системные эффекты (рис. 1) [67,68]. Кроме того, короткоцепочечные жирные кислоты (SCFAs), такие как бутират, ацетат и пропионат, представляют собой продукты ферментации, полученные из непереваренных полисахаридов кишечными бактериями (например, Bacteroides, Bifidobacterium, Cutibacterium, Eubacterium, Lactobacillus и Prevotella) [69]. Эти SCFAs, особенно бутират, усиливают барьерную функцию эпителия и снижают проницаемость кишечного барьера [70]. Однако количество SCFAs, попадающих в кровоток, зависит от индивидуального потребления клетчатки, скорости микробной ферментации и степени всасывания в толстой кишке. Все эти соединения, которые происходят из кишечника, могут взаимодействовать с кожными рецепторами и могут напрямую влиять на кожу или изменять кожные комменсальные бактерии. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить, достигается ли клинически значимое количество SCFAs в кровотоке для воздействия на кожу [11]. Исследования из таблицы 3 подтверждают, что кишечник и кожа взаимодействуют друг с другом через диету, микробные метаболиты, нейроэндокринные пути и центральную нервную систему.
Рисунок 1. Воспалительные и микробные воздействия между кишечником и кожей для здорового состояния (слева) и дисбиотического состояния (справа): Кишечный и эпидермальный барьеры связаны через системное кровообращение (кровь и лимфа) и визуализируются здесь вместе упрощенным образом. Дисбиотическое состояние характеризуется нарушением кишечного барьера (дисбаланс микробиома кишечника, уменьшение слизистого слоя, снижение секреции IgA, нарушение барьера, «кишечное проникновение» в кровоток и воспаление кишечника) и нарушением кожного барьера (дисбаланс в кожном микробиоме, снижение выработки человеком и микробиотой антимикробных пептидов (AMPs), кожные высыпания / утолщения / поражения и воспаление кожи. Дисбактериоз кишечника и кожи связаны через иммунный дисбаланс (в данном примере перекрестное искажение Th2), тогда как перекрестные помехи могут быть двунаправленными.
Таблица 2. Кишечная микробиота, связанная с распространенными кожными заболеваниями.
Болезнь
|
Ассоциированная кишечная микробиота
|
Дополнительные замечания
|
Ссылка
|
1. Акне вульгарис
|
Уменьшение Firmicutes и увеличение Bacteroides.
|
Отчетливый состав микробиома кишечника и уменьшенное разнообразие.
|
[106]
|
2. Атопический Дерматит
|
Более высокие уровни Faecalibacterium prausnitzii, Clostridium и Escherichia (у младенцев).
Более низкие уровни Akkermansia,
Bacteroidetes и Bifidobacterium.
|
Потребление пробиотиков может предотвратить AD*.
|
[107,108,109,
110,111,112,
113,114]
|
3. Псориаз
|
Изменения в β-разнообразии.
Изменения микробиома кишечника в ответ на биологические препараты.
|
Повышенный риск развития кишечных иммунных нарушений. Диета и микробиом кишечника могут оказывать влияние на воспаление.
|
[115,116,117,
118,119,120]
|
4. Гнойный гидраденит
|
Неизвестно
|
Повышенный риск развития БК* и Як*.
|
[121,122]
|
5. Розацеа
|
Может быть связь с SIBO*. Acidaminococcus и Megasphaera
увеличиваются, а Peptococcaceae и Methanobrevibacter уменьшаются.
|
Может быть связь с инфекцией H. pylori.
|
[123,124,
125]
|
6. Перхоть и себорейный дерматит
|
Непонятно
|
Потребление пробиотиков может облегчить умеренную и тяжелую перхоть (себорейный дерматит)
|
[126]
|
7. Очаговая алопеция
|
Никаких существенных различий
|
FMT* у 2 пациентов показала восстановление роста волос
|
[127,128]
|
8. Рак кожи
|
Не сообщается
|
Другие виды рака связаны с микробным дисбактериозом
|
[129,130,
131]
|
9. Заживление ран
|
Не сообщается
|
Не сообщается
|
* Аббревиатуры: атопический дерматит (AD), болезнь Крона (БК), трансплантация фекальной микробиоты (FMT), избыточный рост бактерий тонкой кишки (SIBO или СИБР) и язвенный колит (Як).
Таблица 3. Молекулы с потенциалом модулирующего действия (прямого или косвенного) на кожу и кишечник
Молекула
|
Документированный/возможный эффект в кишечнике
|
Документально подтвержденное/возможное воздействие на кожу
|
Ссылка
|
Бактериальные метаболиты
|
|||
SCFAs *
|
Противовоспалительное действие
|
Противовоспалительное действие
|
[132]
|
Витамин D
|
Подавление воспаления при ВЗК*
|
Не сообщается
|
[133]
|
Урокановая кислота
|
Подавление воспаления при ВЗК*
|
Не сообщается
|
[134]
|
ГАМК *
|
Модуляция нейромедиаторов
|
Ограничение зуда
|
[135,136]
|
Дофамин
|
Модуляция нейромедиаторов
|
Ингибирование роста волос
|
[135,137]
|
Серотонин
|
Модуляция нейромедиаторов
|
Модуляция мелатонина
|
[135,138]
|
Ацетилхолин
|
Модуляция нейромедиаторов
|
Барьерная функция
|
[135,139]
|
Фенол и п-крезол
|
Биомаркер дисбактериоза кишечника
|
Нарушение функции эпидермального барьера
|
[140]
|
Диетические компоненты
|
|||
Катехины
|
Противовоспалительное действие
|
Противовоспалительное действие
|
[141]
|
Полифенолы
|
Противовоспалительное действие
|
Противовоспалительное действие
|
[142]
|
Ликопин
|
Селективно утилизируется микробиотой хозяина
|
Защита от фотоповреждений
|
[143,144]
|
Проламин
|
Не сообщается
|
Защита от AD *
|
[145]
|
Фитомолекулы
|
Не сообщается
|
Анти-старение
|
[146]
|
Глютен
|
Целиакия
|
Кожные высыпания
|
[58,59]
|
* Сокращения: атопический дерматит (AD), гамма-аминомасляная кислота (ГАМК), воспалительные заболевания кишечника (ВЗК) и короткоцепочечные жирные кислоты (SCFAs).
Здесь мы предлагаем обзор девяти распространенных кожных заболеваний и их соответствующую патофизиологию, а также совокупность знаний об изменениях микробиома кожи, несбалансированном микробиоме кишечника и / или отношении к определенной диете.
4.1. Патофизиология обыкновенных угрей
Вульгарные угри - это многофакторное заболевание, основными факторами которого являются состав микробиома кожи, гормональное и иммунологическое состояние хозяина, выработка кожного сала, диета, дефицит FoxO1, гормональные нарушения и нарушение регуляции инсулиноподобного фактора роста (IGF). Вульгарные угри - наиболее распространенное кожное заболевание в западном мире; оно может поражать 79% или 95% западного подросткового населения [147]. На удивление это заболевание отсутствует в сообществах охотников-собирателей и сообществах, ведущих традиционный, незападный образ жизни [147]. Вклад иммунологии определяется врожденным иммунитетом, адаптивным иммунитетом и путем T-helper 17 (Th17) [148, 149]. Однако клиническое значение пути Th17 при этом заболевании еще предстоит оценить, поскольку Т-клетки, продуцирующие CD4+ IL-17, также были обнаружены рядом с невоспаленными сальными железами [150, 151]. Совершенно другая ось в развитии вульгарных угрей - это уровни инсулина и концентрации инсулиноподобного фактора роста (IGF). В некоторых исследованиях сообщалось, что дефицит IGF может защитить от вульгарных угрей [152]. Вероятно, имеется более сложное взаимодействие с диетой и другими факторами развития вульгарных угрей [153,154]. В настоящее время основной терапевтический подход включает антибактериальные препараты, ретиноиды или комедолитические активные вещества. Разнообразие способов действий делает очевидным, что у основного заболевания есть много факторов [155].
4.2. Микробиом кожи обыкновенных угрей
Вульгарные угри - широко распространенное кожное заболевание, которое обычно поражает участки кожи сальных желез. Патология и связанный с ней дисбиоз микробиома кожи были связаны с определенными штаммами Cutibacterium acnes. Предлагаемые факторы варьируются от индукции кожного сала, прямой стимуляции иммунной системы, разнообразия популяции C. acnes, продукции порфиринов, мобильных генетических элементов (MGE) и связанных локусов CRISPR / CAS до продукции короткоцепочечных жирных кислот (SCFAs) [156-162]. На эту тему опубликовано много обзоров, последний из которых - Brüggemann [163]. Несмотря на многолетние исследования, точная взаимозависимость и хореография патогенных явлений при акне остаются неясными. Основная задача состоит в том, чтобы провести различие между штаммами C. acnes, ассоциированными со здоровьем, и штаммами C. acnes, ассоциированными с болезнью. Многочисленные наблюдательные исследования были опубликованы на эту тему и пришли к несколько различным выводам. Однако большинство этих исследований совпадают в выводе о том, что штаммы Clade II ассоциированы со здоровьем, в то время как существует спор о функциональных причинах этого [164]. Некоторые исследования предполагают, что штаммы Clade IA ассоциированы с заболеванием [72]. Однако эта клада также наиболее распространена в здоровой коже. Это приводит к поиску биомаркеров, определяющих патогенность, в субпопуляции Clade IA. Предлагаются множественные биомаркеры, такие как мобильные генетические элементы (MGE), активность изомеразы линолевой кислоты, выработка порфирина или клеточная адгезия. Поиск эффективного биомаркера, который отличает штаммы, связанные с акне, в Clade IA, от штаммов, связанных со здоровьем, представляет особый интерес, поскольку эти штаммы имеют эволюционное преимущество перед штаммами из Clade II, о чем свидетельствует их широкое распространение. Кроме того, штаммы Clade IA продуцируют высокие уровни антиоксиданта RoxP, который может быть очень полезным для защиты хозяина во время нормального процесса старения [165]. Одним из аспектов, который часто недооценивают, является взаимодействие различных штаммов C. acnes. Недавняя гипотеза гласила, что вместо отдельных штаммов разнообразие штаммов C. acnes является отличительной движущей силой здоровья и болезни [166]. В ограниченном количестве исследований проверялось возможное использование пробиотиков (Bifidobacterium, Lactobacillus) для противодействия побочным эффектам лечения антибиотиками и в качестве альтернативного лечения обыкновенных угрей [117]. Эти теории многообещающие и в настоящее время продолжают исследоваться [167].
4.3. Микробиом кишечника и последствия диеты при вульгарных угрях
Уже много десятилетий назад была предложена связь между желудочно-кишечным трактом и вульгарными угрями, после чего в 1961 году было проведено первое исследование с использованием пероральных добавок Lactobacillus [66]. Позже это было подтверждено исследованием, показавшим сильную связь между диетой и вульгарными угрями [106]. Наконец, в 2018 году исследование показало, что пациенты с вульгарными угрями действительно имеют особый состав микробиома кишечника [168]. У пациентов с угрями уменьшилось разнообразие кишечной микробиоты с более низким содержанием Firmicutes и повышенным уровнем Bacteroides. Как правило, Clostridium, Clostridiales, Lachnospiraceae и Ruminococcaceae были истощены в когорте акне. Хотя в этом исследовании наблюдалась явная разница между когортой акне и здоровой контрольной группой, не было обнаружено никакой корреляции или отличительных биомаркеров, коррелирующих с тяжестью акне. Было проведено множество исследований, посвященных пероральному добавлению пробиотиков при вульгарных угрях [117, 169, 170]. Доступные результаты выглядят многообещающими, но высокая неоднородность представленных продуктов, а также недостатки в дизайне исследований еще не позволяют вынести окончательный вердикт об эффективности перорального лечения пробиотиками при вульгарных угрях. Высокожировая диета (HFD) содержит большое количество насыщенных жиров и высокую гликемическую нагрузку, что сильно коррелирует с вульгарными угрями [60, 147]. Гипотетической причиной является нарушенная сигнализация питательных веществ с неконтролируемой стимуляцией стерол-регуляторного элемент-связывающего белка 1 (SREBP-1) и повышенным синтезом жирных кислот и триглицеридов в кожном сале, что стимулирует рост C. acnes [171]. Хотя микробиом желудочно-кишечного тракта является лишь одним из многих факторов, способствующих возникновению прыщей, он оказывает неоспоримое влияние на состояние кожи при обыкновенных угрях. До сих пор точный механизм неясен, но есть соблазн предположить общее влияние кишечного микробиома на иммунную систему.
5.1. Патофизиология атопического дерматита
Атопический дерматит - наиболее частое воспалительное заболевание кожи (7% взрослых и 15% детей). Это воспалительное заболевание кожи, характеризующееся барьерной дисфункцией, хроническим воспалением и микробным дисбиозом кожи [172]. На АД также влияют генетика хозяина и окружающая среда [173]. Воспаление вызывается цитокиновым путем Th2, при этом цитокины IL-4 и IL-13 играют важную роль [174]. Они играют центральную роль в воспалении 2 типа не только при атопическом дерматите, но и при некоторых других аллергических заболеваниях. Цитокины IL-4 и IL-13 участвуют в разрушении кожного барьера, снижении метаболизма липидов кожи и ингибировании синтеза антимикробных пептидов (AMPs) [175]. Эти условия способствуют росту и патогенезу золотистого стафилококка [176]. Понимание этого заболевания значительно улучшилось за последние годы. Тем не менее, по-прежнему существует большая неудовлетворенная потребность в долгосрочном контроле над болезнями.
До 30% европеоидов имеют мутацию гена филаггрина, который кодирует важнейший белок, регулирующий эпидермальный гомеостаз [177]. Филаггрин поражается как в пораженной, так и в не пораженной коже.
Легкий атопический дерматит можно лечить с помощью увлажнителей кожи, местных кортикостероидов, антигистаминных препаратов, иммунодепрессантов и фототерапии [178]. От 20 до 30 процентов пациентов страдают атопическим дерматитом от средней до тяжелой степени. Для этих пациентов разрабатываются или были разработаны многие биопрепараты, нацеленные на ось Th2, такие как IL-4, IL-13, IL-31, OX40, IL23p19, IL-5RA и ингибиторы янус-киназы (ингибиторы JAK) (которые нацелены на несколько ключевых цитокинов АД) [179,180]. До сих пор было показано, что только дупилумаб помогает при умеренном и тяжелом атопическом дерматите, и впоследствии он был одобрен [181].
5.2. Микробиом кожи при атопическом дерматите
Пораженная кожа при АД обычно характеризуется низким бактериальным разнообразием [182]. Относительное количество Staphylococcus aureus и Staphylococcus epidermidis увеличивается, в то время как обнаруживается снижение Cutibacterium, Corynebacterium, Streptococcus, Acinetobacter, Prevotella и Malassezia [80,83]. В частности, S. aureus (Золотистый стафилококк) долгое время ассоциировался с патологией кожи [183]. S. aureus был обнаружен в более высоких относительных и абсолютных количествах на пораженной коже по сравнению с непораженной кожей [184]. S. aureus чаще обнаруживали на коже с АД по сравнению со здоровым контролем [80,81]. Относительная численность S. aureus коррелирует с тяжестью заболевания [82]. Колонизация S. aureus может играть решающую роль в сохранении воспаления кожи за счет развития Th2-клеток, индуцированных пептидогликаном [185]. Это обычные клеточные компоненты штаммов S. aureus. Нарушение барьера, а также снижение уровня церамида заставляют пептидогликан проникать в кожу [185]. Пептидогликан S. aureus может индуцировать экспрессию кателицидина LL-37 человека и фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) в кератиноцитах, при этом продукция VEGF усиливается за счет последующей гиперпродукции IL-13 [186]. S. aureus и его энтеротоксины как таковые вызывают воспаление через прямое инфицирование кератиноцитов [187]. Из-за нарушенного барьера поражения АД также подвержены вирусным инфекциям, хотя это случается довольно редко. Чаще всего встречается инфицирование вирусом простого герпеса (так называемая экзема герпетическая) [188]. Другой недавно описанный случай - заражение вирусом Коксаки (так называемая экзема коксаки) [189]. Атопический дерматит обычно лечат с помощью местных средств, включая увлажнители, кортикостероиды, ингибиторы кальциневрина или противомикробные препараты [190]. Механизм действия - восстановление кожного барьера, уменьшение воспаления и уменьшение бактериальной нагрузки. Бактериотерапия также была протестирована в случае атопического дерматита путем применения коагулазонегативных Staphylococcus spp. (например, S. epidermidis и S. hominis). В модели на мышах S. hominis обеспечивал выбранную защиту от S. aureus путем секреции лантибиотиков и показал потенциал в производстве AMPs [191].
5.3. Микробиом кишечника и влияние диеты на атопический дерматит
Исследования показали связь дисбактериоза кишечника у пациентов с атопическим дерматитом. Микробиом кишечника пациентов с АД был обогащен Faecalibacterium prausnitzii, имел больше генов, кодирующих высвобождение молекул, которые могут повредить эпителий кишечника, и имел более низкие уровни бутирата и пропионата, которые обладают противовоспалительными свойствами [107]. Более высокие уровни Clostridium и Escherichia были обнаружены в кишечнике детей с атопией по сравнению со здоровым контролем [108,109,110,111]. Clostridium и Escherichia coli в кишечнике могут способствовать воспалительному состоянию [110]. С другой стороны, у пациентов с АД были обнаружены более низкие уровни Akkermansia, Bacteroidetes и Bifidobacterium по сравнению со здоровым контролем [112,113]. Бактерии, продуцирующие бутират (например, Coprococcus), были более многочисленны у здоровых младенцев или младенцев с легкой формой АД, по сравнению с младенцами с тяжелой формой АД [192]. Вероятно, эффективный терапевтический вариант при АД включает употребление пробиотиков, по которым было опубликовано значительное количество исследований [193]. В большинстве исследований тестировались Bifidobacterium и Lactobacillus [194]. Были проведены исследования у детей и взрослых, а также во время беременности, в которых часто были получены противоположные результаты по эффективности [195]. Данные метаанализа подтверждают использование пробиотиков для лечения АД у младенцев; тем не менее, положительный эффект, вероятно, является результатом первичной профилактики атопического дерматита, как также заключила Всемирная организация по аллергии [114,196,197]. Профилактический эффект пробиотиков, вероятно, связан с их опосредующей ролью в иммунной системе хозяина. Пробиотики могут взаимодействовать с дендритными клетками (DCs), могут уравновешивать иммунитет Th1/Th2 и могут усиливать активность Treg-клеток, как описано in vitro и на моделях животных [198,199]. Эти исследования показывают влияние микробиома кишечника (дисбиоз) на иммунный ответ Th2-типа на аллергены кожи [200]. Диета связана с атопическим дерматитом и воспалениями, вызванными Th2. Сниженное потребление фруктов, овощей и ω-3 жирных кислот и повышенное потребление ω-6 жирных кислот были связаны с атопическим дерматитом [201, 202]. Эпидемиологические исследования продемонстрировали связь атопического дерматита (и астмы) с маргарином, рыбой, ω-6 полиненасыщенной жирной кислотой (ПНЖК) и ω-3 ПНЖК [202]. Тем не менее, необходимы дальнейшие исследования, чтобы доказать убедительный эффект диетических манипуляций на снижение атопических заболеваний (и астмы), поскольку предыдущие исследования не смогли этого сделать [202, 203].
Псориаз - это иммуноопосредованное воспалительное заболевание (IMID) и одно из самых распространенных хронических кожных заболеваний (0,1–12%) в мире [204]. Он характеризуется красными, чешуйчатыми и утолщенными кожными поражениями, которые могут возникать на любом участке тела [205]. Это многофакторное заболевание, в котором тесно взаимосвязаны генетическая предрасположенность, образ жизни и окружающая среда [205-209]. Сообщается о множестве сопутствующих заболеваний, что позволяет предположить, что псориаз является системным заболеванием, а не просто кожным заболеванием [210, 211]. Точно так же стресс считается важным пусковым механизмом и решающим фактором обострения [212, 213]. В первую очередь он рассматривается как Th17-заболевание с основной ролью IL-23/IL-17-опосредованного воспаления, где фактор некроза опухоли (TNF) усиливает петлю воспалительной обратной связи [214]. Следовательно, псориаз средней и тяжелой степени лечат терапевтическими антителами, называемыми биологическими препаратами, которые нацелены на эти цитокины, включая TNF, IL-17, IL-23 и IL-12/23. Эти препараты также произвели революцию в терапевтическом ландшафте связанных IMIDs, таких как гнойный гидраденит (HS), ревматоидный артрит (РА) и ВЗК (болезнь Крона (БК) и язвенный колит (ЯК)). Интересно, что псориаз также характеризуется сигнатурой интерферона I типа (IFN) в пораженной коже, включая повышенную экспрессию генов IFN-стимулированного элемента ответа (IFN-ISRE) [215,216,217]. Поскольку у псориаза нет ясной причины, он не считается классическим аутоиммунным заболеванием. Тем не менее, антимикробный пептид LL-37 обнаруживается в комплексе с ДНК на повышенных уровнях в пораженной коже и является мишенью для аутоантител в подформе артрита псориаза [218]. Однако наличие специфических цитокиновых профилей при некоторых заболеваниях, связанных со специфическими антимикробными реакциями, заставляет предположить роль микробиома в таком заболевании, как псориаз, который, например, включает противовирусный ответ (т.е. IFN типа I).
6.2. Микробиом кожи при псориазе
Псориатический микробиом кожи был описан в нескольких исследованиях [84,85,86,87] и в основном характеризуется относительно более высокой численностью видов Staphylococcus и Streptococcus. Различные исследования часто показывают разные результаты: одни исследования сообщают об уменьшении микробного разнообразия, тогда как другие описывают увеличение разнообразия. Yerushalmi et al. провели систематический обзор микробных исследований при псориатическом заболевании и сообщили об общем снижении α-разнообразия: более высоком и низком относительном количестве Firmicutes и Actinobacteria, соответственно, по сравнению со здоровым контролем [88]. На уровне рода результаты менее последовательны в соответствии с систематическим обзором: Corynebacterium, Staphylococcus и Streptococcus, как сообщается, в большей степени присутствуют в пораженной коже, тогда как наблюдается снижение Cutibacterium [88]. Это несоответствие предположительно связано с разнообразием дизайна исследований и аналитической методологией [219]. При псориазе меньшее количество S. epidermidis и C. acnes может способствовать увеличению колонизации S. aureus [87]. Действительно, было обнаружено, что колонизация S. aureus стимулирует поляризацию Th17 у мышей, предполагая, что S. aureus запускает IL-17-опосредованное воспаление кожи [87].
Клиническая разновидность псориаза, называемая каплевидным псориазом, обычно вызывается стрептококковой инфекцией горла и обычно развивается в вульгарную (бляшечную) форму. Люди с вульгарным псориазом также сообщают об обострении тяжести заболевания после тонзиллита. Псориаз, связанный с тонзиллитом, можно контролировать с помощью тонзиллэктомии [220, 221]. Было обнаружено, что генотип HLA-C* 06:02, хорошо известный связанный с псориазом однонуклеотидный полиморфизм (SNP), связан с хроническим и рецидивирующим стрептококковым тонзиллитом [222].
Также было исследовано влияние антипсориазных препаратов на микробиом кожи. У больных псориазом, получавших узкополосную УФ-светотерапию, наблюдалось снижение присутствия Firmicutes, Staphylococcus, Finegoldia, Anaerococcus, Peptoniphilus, Gardnerella, Prevotella и Clostridium spp. в очагах после лечения [223]. Традиционные и биологические системные методы лечения (например, циклоспорин А, ретиноевая кислота, фумараты, метотрексат, адалимумаб и устекинумаб) приводили к изменению соотношения актинобактерий к фирмикутам, причем наибольший эффект оказывали биологические препараты [224].
Характеристики вирусного микробиома при псориазе не изучались так широко, как его бактериальный аналог. Интересно, что наличие сигнатуры IFN типа I при псориазе предполагает противовирусный ответ. Описаны триггеры вирусных инфекций, хотя доказательства остаются ограниченными [225, 226].
6.3. Микробиом кишечника и влияние диеты при псориазе
Люди с псориазом имеют повышенный риск развития кишечных иммунных расстройств, таких как ВЗК и целиакия [118,119,227]. Точный механизм не совсем понятен, и хотя многие провоспалительные цитокины играют схожую роль в IMIDs, реакции на лечение могут полностью отличаться: блокада IL-17 полезна при псориазе, но довольно вредна при ВЗК [228, 229]. Проблемы целостности при псориазе обнаруживаются не только на коже, но и на кишечном уровне. Структурные аберрации в виде уменьшения поверхности тощей кишки наблюдались у пациентов с псориазом по сравнению со здоровыми людьми из контрольной группы [230]. Сообщалось также о других аберрациях, включая кишечную инфильтрацию лимфоцитов. Непереносимость лактозы значительно чаще встречается при псориазе и даже связана с тяжестью псориаза [227]. Потеря целостности кишечника была зарегистрирована при псориазе на основе 51Cr-меченного теста абсорбции этилендиаминтетрауксусной кислоты (ЭДТА) [231], а в последнее время - из-за повышения уровня барьерных белков, таких как клаудин-3 и кишечный белок, связывающий жирные кислоты (I-FABP) в сыворотке крови [232]. Были обнаружены более высокие уровни кальпротектина в кале, которые коррелировали с тяжестью заболевания [233], и особенно повышались при воспалении суставов [233]. Исследования показали наличие рибосомальной ДНК в периферической крови больных псориазом, в том числе ДНК Streptococcus и Staphylococcus spp. [234 235]. У мышей воспаление кишечника приводило к псориазоподобному воспалению кожи, вызванному имиквимодом [116].
В ряде исследований изучали микробиом кишечника пациентов с псориазом, которые показали различия в β-разнообразии (таблица 2). В двух исследованиях сообщалось о более низком относительном количестве Bacteroidetes и более высоком уровне Firmicutes у пациентов с псориазом по сравнению со здоровым контролем [115]. Микробиом кишечника также был исследован в ответ на лечение против псориаза: секукинумаб, ингибитор IL-17, оказал большее влияние на микробиом кишечника по сравнению с устекинумабом, ингибитором IL-12/23-p40. В частности, относительное количество Proteobacteria, Pseudomonadaceae, Enterobacteriaceae и Pseudomonadales увеличилось в ответ на секукинумаб, тогда как Bacteroidetes и Firmicutes снизилось [120]. Эти данные предполагают связь между псориазом и здоровьем кишечника.
Образ жизни имеет большое значение при псориазе: курение и алкоголь связаны с обострением кожных повреждений и даже неоптимальным ответом на лечение, тогда как ожирение является независимым фактором риска развития псориаза [236]. Здоровый вес связан с положительными эффектами: высокожировая диета (HFD) связана с обострением псориаза, тогда как снижение веса положительно сказывается на тяжести псориаза [237 238 239]. Ответ на лечение также может зависеть от приема пищи, поскольку было показано, что очень низкокалорийная кетогенная диета улучшает реакцию у пациентов с рецидивом псориаза [237, 240]. Прерывистое голодание также оказывает положительное влияние на псориаз средней и тяжелой степени [241]. Действительно, дисбактериоз кишечника у пациентов с псориазом был мишенью для пробиотиков [242]. Смесь штаммов была протестирована на псориаз и оказалась полезной в течение 6 месяцев после вмешательства с меньшим количеством рецидивов в группе, получавшей смесь пробиотиков [243].
Недавно пероральное производное одного штамма Prevotella histicola было протестировано на псориаз. В мышиной модели имиквимода было обнаружено, что он эффективен, что было подтверждено в испытании фазы 1b (многократная восходящая доза)на людях, однако результаты еще не опубликованы [122,244].
Другое хроническое кожное иммуноопосредованное воспалительное заболевание - это гнойный гидраденит с глобальной распространенностью 0,3% [245]. HS характеризуется окклюзией апокринных желез, хотя он также широко известен как acne inversa (инверсные угри), так как возникает в инверсных (обратных) областях, таких как подмышечные впадины, инфрамаммарные области, пах, а также генитальные и перианальные области. Обычно он включает повторяющиеся, дренирующие и воспаленные поражения, которые являются болезненными и обезображивающими. Поражения состоят из хронических подкожных синусовых путей, кожных свищей или рубцов. Хотя этиология HS остается не совсем понятной, исследования сообщают о нарушении регуляции воспалительных цитокинов и окклюзии фолликулов. TNF считается ключевым цитокином, управляющим воспалительной петлей с помощью VEGF, IL-8 и IL-1β, в то время как биопсия кожи показывает повышенное соотношение клеток Th17 по сравнению с Treg-клетками [246, 247]. Было обнаружено, что использование адалимумаба, антагониста против TNF, эффективно при лечении HS и нормализации популяции Th17/Treg. Это многофакторное заболевание, при котором образ жизни играет важную роль, включая усугубляющие последствия курения и ожирения. Остается не совсем понятным, каков точный основной механизм HS, и терапевтические вмешательства, в дополнение к анти-TNF, включают лазерную эпиляцию и антибиотики, но лечения не существует.
Поражения HS проявляются бактериальными инфекциями, которые клинически считаются вторичными. Тем не менее, поражения демонстрируют отчетливый кожный микробиом в пораженной и не поврежденной коже HS по сравнению со здоровым контролем. Более конкретно, анаэробные виды были обнаружены в поражениях, например Prevotella и Porphyromonas, тогда как аэробные комменсалы были уменьшены. Интересно, что HS-микробиом может иметь клиническое значение, т.к. как было обнаружено, что Fusobacterium и Parvimonas spp. коррелируют с тяжестью заболевания [89]. Кроме того, дрожжи Saccharomyces cerevisiae и один из их компонентов стенки, маннаны, также могут играть роль в HS: антитела против Saccharomyces cerevisiae (ASCAs) были обнаружены в сыворотке HS и специфически присутствуют по сравнению с psoriasis vulgaris и здоровыми контролями, подчеркивая их важность в качестве биомаркера [90]. Assan et al. даже сообщили об их значительном повышении в тяжелых случаях (стадия Херли III), что указывает на прогностический маркер тяжести заболевания [90].
7.3. Микробиом кишечника и влияние диеты на HS
Основная связь с кишечником основана на повышенном риске развития болезни Крона (БК) и язвенного колита (ЯК): на основе систематического обзора обычно обнаруживается двукратное отношение шансов [248]. Более того, оба заболевания реагируют на лечение анти-TNF, что предполагает схожие воспалительные патомеханизмы. Особенно интересно присутствие перианальных свищей при БК, и молекулярные исследования свищей HS и БК показали, что CD161+ Т-лимфоциты обогащены этими поражениями, которые могут дифференцироваться в патогенные Th17-клетки [249]. Интересно, что присутствие ASCAs в HS может быть связано с несколькими кишечными расстройствами, такими как болезнь Крона и целиакия, где ASCAs также распространены. Положительность по ASCAs предполагает системный ответ на олигоманнозидные эпитопы дрожжей. Такие наблюдения предполагают, что системная толерантность к микробным антигенам может проявляться при тканеспецифических проявлениях, включая кожные (HS) и кишечные (болезнь Крона и целиакия) [250]. При HS несколько факторов образа жизни, таких как курение, алкоголь и ожирение, считаются обостряющими. В частности, прекращение курения было связано со значительным улучшением поражений HS [251, 252].
Основываясь на тесной связи с болезнью Крона, диетические вмешательства были предложены в качестве клинических вмешательств при HS. Однако, что более важно, ожирение также является известным независимым фактором риска HS, и потеря веса по крайней мере на 15% была связана с уменьшением тяжести заболевания [253]. Дисбаланс микробиома кишечника был связан с диетами с высоким содержанием жиров, включая увеличение количества Firmicutes и уменьшение количества Bacteroidetes. Как бактериальный микробиом кишечника, связанный с HS, реагирует на диету с низким содержанием жиров, еще предстоит выяснить. Избегание продуктов, содержащих дрожжи S. cerevisiae или продуктов, приготовленных с их использованием, привело к многообещающим долгосрочным результатам при HS, включая уменьшение воспаления и улучшение клинического ответа на (хирургическое) лечение [254]. Хотя для лечения HS предлагаются другие диеты «избегания», рандомизированные контролируемые испытания не дают убедительных доказательств в отношении HS [255].
Розацеа - это хронический воспалительный дерматоз, характеризующийся различными поражениями кожи, преимущественно на лице, включая эритему, папулопустулы, телеангиэктазии и/или поражение глаз, который поражает до 15% европейского населения со светлой, чувствительной к солнцу кожей (фототипы кожи I и II). [256 257 258]. Хотя патофизиология розацеа остается неясной, предполагается, что нейрососудистая дисрегуляция, нарушение иммунитета, внешние факторы и генетическая наследственность играют важную роль в прогрессировании заболевания [92]. У пациентов с розацеа сохраняется дисрегулируемая врожденная иммунная система, которая вызывает аномальное высвобождение воспалительных цитокинов и ответ AMPs. Экспрессия кателицидина значительно увеличивается в эпидермисе кожи, пораженной розацеа, по сравнению с нормальной кожей [259, 260]. В зернистых или ороговевших слоях нормальной кожи кателицидин отсутствует на ранней стадии, тогда как его экспрессия в значительной степени индуцируется ранением или инфекцией [261]. LL-37 является наиболее часто встречающимся пептидом кателицидина у пациентов с розацеа [260]. Уровни Toll-подобного рецептора 2 (TLR2) повышены у пациентов с розацеа и стимулируют KLK5 [262]. Кроме того, определенные типы кателицидинов стимулируют и контролируют хемотаксис лейкоцитов, вазодилатацию, ангиогенез и экспрессию белков внеклеточного матрикса [263, 264, 265]. Нейрогенное воспаление также может играть важную роль в патогенезе розацеа. Различные триггеры розацеа, включая тепловые и диетические факторы, могут активировать и регулировать транзиторные рецепторные потенциальные ионные каналы (TRP-каналы) ваниллоидного типа (TRPV), которые экспрессируются сенсорными нервами, а также кератиноцитами [266]. TRP-каналы могут быть мишенями для пациентов с розацеа, поскольку они играют роль в воспалении, восприятии боли и вазорегуляции [262, 266].
8.2. Микробиом кожи при розацеа
Кожа больных розацеа регулярно содержит чрезмерный рост комменсальных кожных микроорганизмов. Выявлены более высокие концентрации Demodex folliculorum, которые обычно обитают в сальных железах. Сообщалось, что плотность клещей D. folliculorum достигает 10,8/см2 у пациентов с розацеа по сравнению с 0,7/см2 в контроле [91]. TLR2 активируется компонентами клеточной мембраны клеща Demodex, что запускает активность KLK5 [267]. Использование перметрина против D. folliculorum уменьшило численность клещей; однако повреждения кожи не зажили [268]. По этой причине исследователи предложили бактерии в качестве возбудителя воспалительных реакций при розацеа, а также исследовали роль Bacillus oleronius и Staphylococcus epidermidis [262, 267, 269, 270]. В исследовании Woo et al. было проанализировано влияние пероральных антибиотиков на состав и разнообразие микробиома кожи у пациентов с розацеа. Преобладающим видом является Staphylococcus epidermidis, кожный комменсал, за которым следует C. acnes. Тяжесть розацеа возрастала с возрастом, а относительное обилие C. acnes уменьшалось, тогда как относительное обилие Snodgrassella alvi увеличивалось. Geobacillus и Gordonia были достоверно связаны с тяжестью розацеа [271]. Применение местного метронидазола (1% крем) не изменило состав микробиоты кожи [272]. Zaidi et al. описали, что пероральный доксициклин (100 мг в течение 6 недель) не влиял на α-разнообразие, но продемонстрировал увеличение относительной численности Weissella confusa [273]. Напротив, Woo et al. сообщили об уменьшении W. confusa [271]. Таким образом, необходимы дальнейшие исследования для оценки влияния пероральных антибиотиков на состав микробиома кожи.
8.3. Микробиом кишечника и влияние диеты при розацеа
Была высказана гипотеза о связи между микробным дисбиозом кишечника и розацеа, поскольку у пациентов с розацеа существует повышенный риск желудочно-кишечных расстройств [274]. В частности, с этим заболеванием связана инфекция Helicobacter pylori (HPI) [123]. Распространенность избыточного бактериального роста в тонком кишечнике (СИБР) увеличивается у пациентов с розацеа. Исключение СИБР привело к значительному уменьшению кожных повреждений [124]. Популяционное когортное исследование с участием 50 000 датских пациентов с розацеа позволило выявить более высокую распространенность целиакии, БК, ЯК, HPI, СИБР и синдрома раздраженного кишечника (СРК) среди пациентов с розацеа по сравнению с контрольными группами [274,275]. Однако отсутствуют комплексные исследования, описывающие роль дисбактериоза кишечника при розацеа. Недавнее корейское исследование обнаружило связь между несколькими энтеральными микробиотами и розацеа в группе из 12 женщин с розацеа [125]. Обилие энтеральной микробиоты было одинаковым между пациентами с розацеа и контрольной группой без розацеа, но различались по составу. Сообщалось о более высокой численности Acidaminococcus и Megasphaera и более низкой численности Peptococcaceae и Methanobrevibacter [125]. Исследование Chen et al. продемонстрировало снижение фекального микробного богатства у пациентов с розацеа, а также отчетливое фекальное микробное сообщество. Измененный микробный состав может быть связан с метаболизмом серы, кобаламином и транспортом углеводов [276]. Микробиом может быть важной терапевтической мишенью. Важно отметить, что состав кишечного микробиома человека сильно различается. Эту изменчивость можно объяснить несколькими причинами, включая генетику, воздействие окружающей среды, гигиену, географию, этническую принадлежность и т.д. [277].
Обострения розацеа часто связаны с диетическими факторами, которые в т.ч. можно разделить на связанные с жарой, алкоголем, капсаицином и циннамальдегидом [278]. Есть несколько предложенных механизмов действия (MOA); один из них - через активацию TRP-каналов [279], второй - происходит через соединение кишечника с кожей [274].
9.1. Патофизиология перхоти и себорейного дерматита
Перхоть - это кожное заболевание, которое в основном поражает кожу головы, вызывая шелушение и зуд. Она встречается у 30–50% населения мира, причем мужчины, как правило, страдают больше, чем женщины [280 281]. Тяжелые формы перхоти включают воспаление кожи и известны как себорейный дерматит. Себорейный дерматит - хронический воспалительный дерматоз с рецидивирующим характером, и его патофизиология очень похожа на патофизиологию перхоти [282]. Точные причины этих состояний остаются неизвестными. Однако в прогрессирование кожных заболеваний вовлечены несколько факторов, включая уровень кожного сала, иммунный ответ, стресс, экологические и гормональные изменения, а также индивидуальная чувствительность [283]. Более того, себорейный дерматит может быть вызван воспалительным иммунным ответом на Malassezia spp. [284]. Обычно его лечат шампунями от перхоти, содержащими антибактериальные и противогрибковые средства.
9.2. Микробиом кожи при перхоти и себорейном дерматите
Перхоть и себорейный дерматит обычно связаны с грибковым компонентом. Malassezia spp. являются липофильными и доминирующими грибами, колонизирующими кожу головы человека, и представляют собой наиболее распространенные виды дрожжевых грибов микобиома кожи [280]. Malassezia restricta, Malassezia furfur и Malassezia globosa являются наиболее многочисленными видами рода Malassezia. Воспалительная реакция на избыточный рост Malassezia spp. на коже была связана с себорейным дерматитом [93]. Считается, что Malassezia spp. вызывают перепроизводство олеиновой кислоты, которая нарушает работу клеток рогового слоя и вызывает воспалительную реакцию кожи головы [93]. Это приводит к раздражению свободных жирных кислот и других метаболитов, что может привести к увеличению секреции сальных желез на коже головы, что, в свою очередь, приводит к воспалительной реакции, которая приводит к изменениям кожи [285]. Перхоть и себорейный дерматит возникают только на участках кожи с высоким содержанием кожного сала [93]. Предпочтительными участками являются области, богатые сальными железами, такие как лицо, уши, кожа головы и верхняя часть туловища. Пациенты с жирной кожей склонны к развитию себорейного дерматита [94]. Анализ генома M. globosa показал отсутствие синтазы жирных кислот, в то время как многие гены/ферменты липазы и фосфолипазы присутствовали и были активны на коже головы человека [93]. Это объясняет, что дрожжи в значительной степени зависят от внешних (сальных) жирных кислот для выживания. Было также высказано предположение о бактериальном воздействии с дисбалансом среди видов Cutibacterium и Staphylococcus [95,96].
9.3. Микробиом кишечника и влияние диеты на перхоть и себорейный дерматит
Связь между дисбактериозом кишечника и перхотью/себорейным дерматитом была спорной. Некоторые отклонения были обнаружены в слизистой оболочке кишечника больных себорейным дерматитом [286]. Клиническое исследование потребления пробиотиков (штамм Lactobacillus paracasei) выявило значительное улучшение тяжести и симптомов умеренной и сильной перхоти по сравнению с лечением плацебо [126]. Однако влияние состава микробиома кишечника на себорейный дерматит и перхоть еще предстоит выяснить.
Сообщается, что диета вносит важный вклад в производство кожного сала. Было показано, что пищевые липиды, потребление глюкозы и ацетат влияют на активность сальных желез [287]. Потребление сахара часто выше у пациентов с себорейным дерматитом по сравнению со здоровыми контрольными группами [288]. Ограничение калорийности связано с уменьшением выработки кожного сала [289]. Повышенный уровень витамина А в крови также был связан с уменьшением выработки кожного сала [290]. Пациентам с перхотью часто рекомендуют избегать сахара, животных жиров и жирных продуктов питания и вместо этого потреблять больше овощей, фруктов на водной основе, семян, рыбы, биотина и др. витаминов группы В, хотя убедительных доказательств таких рекомендаций не найдено [291].
Очаговая алопеция - это кожное заболевание с распространенностью 2%, которое клинически характеризуется небольшими участками выпадения волос на коже черепа и/или по всему телу [292]. Патофизиология все еще неясна, но есть убедительные доказательства того, что аутоиммунные реакции вызывают воспаление на участке волосяного фолликула. Исследования показывают, что различные клетки врожденной и адаптивной иммунной системы связаны с очаговой алопецией. Th-клетки, цитотоксические Т-клетки, естественные клетки-киллеры и дендритные клетки (DCs) присутствуют в волосяном фолликуле во время фазы анагена (роста) волос. Аутоиммунные ответы этих клеток вызывают выработку цитокинов, таких как IFN-γ и TNF-α, что приводит к коллапсу волосяного фолликула [293]. Факторы, вызывающие этот иммунный ответ, остаются неизвестными. Однако есть некоторые свидетельства того, что генетическая предрасположенность, несколько факторов окружающей среды и даже, возможно, микробиом кожи также могут иметь некоторое влияние на заболевание [294].
10.2. Микробиом кожи при облысении
Микробиом кожи головы в основном состоит из коринебактерий, кожных пропионибактерий и стафилококковых [99]. Небольшая часть микробиома кожи головы также состоит из грибов, наиболее важным из которых является Malassezia restricta. Эти микроорганизмы имеют симбиотические отношения на здоровой коже головы, а дисбактериоз может вызывать патологические состояния. Более высокое содержание патогенных таксонов в волосяном фолликуле может привести к инфекциям и может способствовать провоспалительному состоянию кожи головы [295]. Анализ микробиома кожи головы пациентов с очаговой алопецией показал увеличение C. acnes в сочетании с уменьшением S. epidermidis [99]. Нарушение баланса Cutibacterium / Staphylococcus spp. потенциально может играть роль в очаговой алопеции [99]. Также постулируется увеличение числа цитомегаловирусов и грибков Alternaria при очаговой алопеции [97,98]. Тем не менее, данные о микробиоме кожи при таком состоянии кожи головы остаются скудными.
10.3. Микробиом кишечника и влияние диеты при облысении
Была рассмотрена связь между дисбактериозом кишечника и очаговой алопецией. Гены, относящиеся к очаговой алопеции, также могут влиять на колонизацию кишечника микроорганизмами, которые вызывают ответ Th1, который приводит к продукции IFN-γ, в виде сигналов IFN-γ через путь JAK-STAT [293]. Индукция этого пути может вызвать ненормальный рост клеток волосяных фолликулов и даже привести к выпадению волос. Кроме того, дисбактериоз микробиома кишечника провоцирует другие заболевания, манипулируя активностью Т-клеток вблизи и на расстоянии от места индукции [296]. Отчет о клиническом случае показал рост волос у двух пациентов с очаговой алопецией, которым была проведена трансплантация фекальной микробиоты (FMT) [128]. Это также подтверждает гипотезу о потенциальной роли микробиома кишечника в патофизиологии очаговой алопеции. Некоторые кишечные бактериальные различия были выявлены у пациентов с очаговой алопецией без существенных различий [127]. На основании ограниченных исследований, найденных в литературе, четкая связь между дисбактериозом кишечника и очаговой алопецией еще не установлена.
Дефицит питательных веществ может повлиять на рост и структуру волос. Дефицит металлов, таких как железо и цинк, может вызвать выпадение волос. Низкий уровень ферритина и цинка в сыворотке чаще встречается у пациентов с очаговой алопецией. Недостаток витаминов также может привести к выпадению волос. Доказано, что дефицит ниацина и биотина вызывает очаговую алопецию. Витамин D участвует в циклическом движении волосяных фолликулов, а витамин А активирует стволовые клетки волосяных фолликулов [297]. Эти недостатки связаны с выпадением волос и/или очаговой алопецией; однако имеется ограниченная информация о влиянии приема пищевых добавок и его связи с выпадением волос и очаговой алопецией [297]. Кроме того, некоторые изменения диеты могут также способствовать росту волос у пациентов с очаговой алопецией [298]. Безглютеновая диета стимулировала рост волос у пациентов, страдающих целиакией [298]. Люди, соблюдающие восточную диету на основе сои, имеют пониженный риск очаговой алопеции, менее 1% вместо глобального риска +/– 2% [293]. Средиземноморская диета, богатая сырыми овощами и свежими травами, или диета с высоким содержанием белка - это потенциальное лечение алопеции [298]. Однако влияние пищевого ограничения в качестве лечения алопеции требует дальнейшего изучения.
11.1. Патофизиология рака кожи
Рак кожи является распространенным злокачественным новообразованием и может быть разделен на две категории: инвазивная меланома, при которой меланоциты бесконтрольно делятся, и немеланомный рак кожи (NMSC). Последний охватывает опухоли кератиноцитарного происхождения, такие как базальноклеточная карцинома (BCC) и плоскоклеточная карцинома (SCC) [299]. Существует множество факторов риска, которые могут привести к меланоме и NMSC, включая конституциональную предрасположенность, иммуносупрессивный статус и воздействие факторов риска окружающей среды, таких как ультрафиолетовое излучение [300]. Кроме того, актинический кератоз и болезнь Боуэна также могут приводить к SCC [301]. В течение последних десятилетий иммунология, включающая кожные компоненты, была лучше понята с помощью механизмов иммуносохранения и системы иммуноредактирования. Иммуногенность опухолевых клеток изменяется за счет измененной экспрессии (опухоль-ассоциированных) антигенов, таких как снижение экспрессии MHC-1, что приводит к развитию злокачественности [302].
11.2. Микробиом кожи при раке кожи
Воздействие вирусов и УФ-излучения на рак кожи уже подробно изучено. Недавно было обнаружено меньшее количество случаев рака кожи у стерильных (безмикробных) крыс. В результате предполагается, что дисбиотическая микробиота кожи может привести к развитию нескольких видов рака кожи. Однако остается неясным, вызывают ли опухолевые клетки или микробный дисбиоз прогрессирование заболевания [303]. В ряде исследований изучалась связь между несколькими видами рака кожи и дисбиозом бактериального микробиома кожи при воспалительных заболеваниях, связанных с Th17, таких как псориаз и угри [103]. Более того, SCC и актинический кератоз недавно также были связаны с увеличением количества определенных штаммов S. aureus в сочетании с уменьшением количества комменсалов кожи [100]. Cheng et al. связывают последнее с развитием BCC [101]. Кроме того, образцы меланомы показали повышенные уровни родов Fusobacterium и Trueperella, согласно недавнему исследованию Mrázek et al. [102]. Более того, увеличение количества полиомавируса клеток Меркеля (MCPyV), вируса, который считается постоянным резидентом кожи, может привести к клеточной карциноме Меркеля (MCC) [103]. С другой стороны, на доклинических моделях было показано, что определенные штаммы S. epidermidis избирательно ингибируют пролиферацию опухолевых клеточных линий, защищая прогрессирование UVB-индуцированных папиллом кожи на доклинических моделях [304]. S. epidermidis продуцирует 6-N-гидроксиаминопурин, который мешает Streptococcus синтезировать ДНК-полимеразу, не препятствуя росту первичных кератиноцитов [303]. Защитные активные формы кислорода (АФК) уменьшаются при актиническом кератозе и BCCs [165,305]. Это показывает, что кожные комменсалы, такие как C. acnes и S. epidermidis, могут защищать хозяина от повреждения ДНК, вызванного ультрафиолетом. Кроме того, предлагается лечение местными пробиотиками для снижения риска рака кожи из-за усиления иммунного надзора и уменьшения хронического воспаления. Фактически, местные пробиотики могут изменять микросреду опухоли, изменяя иммунные ответы, что может привести к терапевтическим эффектам [103]. Тем не менее, необходимы дополнительные исследования, чтобы полностью понять роль микробиоты кожи в развитии рака кожи.
11.3. Микробиом кишечника и влияние диеты на рак кожи
Больные раком также часто подвергаются дисбиотической микробиоте кишечника из-за лечения, влияющего на состав и иммунитет этой микробиоты [306]. Хотя связь между этим дисбактериозом и раком кожи в частности остается неясной, связь с раком в целом уже исследована в ограниченной степени. Например, колоректальный рак (CRC) связан с увеличением Bacteroides fragilis в моделях на мышах. Кроме того, измененный микробиом кишечника приводит к повышенному риску развития CRC [129]. Более того, Guo et al. обнаружили связь между Helicobacter pylori и повышенным риском рака поджелудочной железы [130]. Это может быть следствием нарушения микробиома кишечника, описанного при заболеваниях, связанных с Helicobacter [131]. Однако необходимы дополнительные исследования, чтобы изучить корреляцию между дисбактериозом кишечника и раком кожи. Наконец, неясно, является ли развитие опухоли вторичным по отношению к бактериальному дисбиозу.
Заживление кожных ран является очень сложным и организованным процессом и состоит из перекрывающихся фаз острого заживления [307]. Множественные типы клеток, в первую очередь эпидермальные кератиноциты, нейтрофилы и макрофаги, вовлечены в этот процесс и взаимодействуют с постоянной комменсальной микробиотой. Последняя может колонизировать раны и может стимулировать заживление ран, поддерживая врожденную иммунную систему. Впоследствии кератиноциты расширяются и мигрируют, фибробласты мигрируют и накапливают внеклеточный матрикс (ЕСМ), и в фазе пролиферации происходит ангиогенез. В фазе ремоделирования ECM восстанавливается, появляются рубцы и восстанавливается эпидермальный кожный барьер [307]. Когда одна из этих фаз нарушена, эпителиальный барьер не заживает должным образом, и рана становится хронической. Нарушение заживления ран является серьезной проблемой для системы здравоохранения, поскольку от него страдают примерно от 1% до 2% населения в развитых странах [308,309]. Распространенность хронических ран выше у пожилых людей с сопутствующими патологиями, включая сахарный диабет, сосудистые заболевания и ожирение [310]. Клеточные программы, восстанавливающие кожный барьер, не работают должным образом при хронических ранах [307,311,312]. Нарушение заживления ран характеризуется ускоренной пролиферацией кератиноцитов, нарушением миграции и фиброзом. Кроме того, затрудняются некоторые процессы, такие как ангиогенез, ремоделирование ЕСМ и индукция стволовых клеток. Хронические раны также постоянно воспалялись, что было продемонстрировано несколькими исследованиями [307,313,314,315,316,317]. Однако основные клеточные и молекулярные механизмы нарушения заживления ран до сих пор полностью не изучены. Тем более что роль кожного микробиома в нарушении заживления ран и применении антимикробных препаратов до сих пор остается под вопросом [312].
Раны предоставляют микробиоте идеальную возможность получить доступ к подлежащим тканям и создать идеальные условия для колонизации и роста [318, 319]. Считается, что комменсальная микробиота полезна для процесса заживления ран. Она необходима для регулирования врожденной иммунной системы кожи, поскольку стимулирует выработку антимикробных молекул, обеспечивающих защиту от внутриклеточных патогенов [318, 320, 321]. Кератиноциты являются эффективными убийцами внутриклеточных бактерий перфорин-2-зависимым образом [322]. Комменсальные бактерии кожи, такие как S. epidermidis, способны регулировать гамма-дельта (γδ) Т-клетки и индуцировать экспрессию перфорина-2 (Р-2). Внутриклеточные S. aureus разрушались клетками кожи в результате повышенной экспрессии P-2, которую индуцировал S. epidermidis [323]. Кроме того, некоторые штаммы S. epidermidis продуцируют следовые амины, которые ускоряют заживление ран у мышей [324]. Нарушение нормальной микробиоты кожи может способствовать нарушению закрытия раны и хронической раневой патологии. Исследования микробиома ран показывают, что 21 семейство бактерий составляет большую часть микробиоты, колонизирующей хронические раны [325, 326]. Метициллин-резистентный S. aureus (MRSA) - один из наиболее распространенных патогенов, колонизирующих раны [104]. Точно так же бактерии, образующие биопленку, связаны с замедленным заживлением ран [326]. Пробиотики, а также ферментированные продукты были протестированы для противодействия пагубному воздействию микробов, колонизирующих раны [104,105].
12.3. Микробиом кишечника и влияние диеты на заживление ран
Изменения в комменсальном микробиоме кожи могут способствовать образованию хронических ран. Недавние исследования на животных моделях показывают, что пробиотики могут препятствовать заживлению незаживающих ран и вылечивать их. Экстракты кефира в топических гелях улучшили эпителизацию и выработку коллагена при ожоговых травмах у крыс по сравнению с контрольной группой, получавшей сульфадиазин серебра [327]. Введение пероральных пробиотиков мышам, пораженным ультрафиолетом, модулировало количество иммунных клеток в коже, а также уровни IL-10, что свидетельствует об иммуномодулирующем потенциале пробиотиков в тканях кожи [46]. Добавление молочнокислых бактерий в питьевую воду стимулировало процесс заживления у мышей по сравнению с контрольной группой. Кроме того, пробиотический штамм Lactobacillus reuteri улучшал заживление ран, стимулируя окситоцин, который индуцировал CD4+ Foxp3+ CD25+ Treg-лимфоциты, которые обладают способностью к заживлению ран [328]. Эти данные подтверждают мнение о том, что Treg-клетки могут модулировать иммунную систему за пределами кишечника.
Кожные заболевания, обсуждаемые в этой рукописи, являются результатом сложного взаимодействия между генетической предрасположенностью, образом жизни и иммунной системой. В частности, последняя находится в постоянном взаимодействии с нервной и эндокринной системами. Эти взаимодействия позволяют микробиоте играть ключевую роль, особенно в таких органах, как кожа и кишечник, которые насыщены иммунорегуляторами и микробиотой. Кроме того, такие наблюдения, как профилактика атопического дерматита с помощью пробиотиков и повышенная распространенность кишечных сопутствующих заболеваний при хронических кожных заболеваниях, позволяют предположить, что кожные заболевания могут быть связаны с желудочно-кишечной системой. Основная гипотеза основана на здоровье кишечника, которое определяется диетическими факторами, опосредовано кишечным микробиомом и иммунной системой, что приводит к системным эффектам, включая здоровье кожи. Целостность кишечного барьера играет ключевую роль, которая, если ее нарушить, приводит к «дырявому кишечнику» - нарушению кишечного барьера. Однако его существование остается предметом серьезных дискуссий.
Этот микробный дисбиоз кишечника представляет собой интересную область. Пре- и пробиотики, нацеленные на микробиом кишечника, могут использоваться для улучшения здоровья кожи [45]. Мыши, получавшие пробиотики с Lactobacillus reuteri, демонстрировали более блестящий и толстый мех, опосредованный IL-10, а при добавлении очищенных Foxp3+ Т-клеток также улучшали покровную систему [329]. В плацебо-контролируемом исследовании на людях здоровые добровольцы получили более низкую трансэпидермальную потерю воды и более низкую чувствительность кожи при потреблении пробиотиков по сравнению с группой плацебо [330]. Интересно, что употребление пробиотиков или живых бактерий, полезных для желудочно-кишечной системы, может предотвратить и лечить различные кожные заболевания, такие как обыкновенные угри, атопический дерматит и псориаз [331-336]. Аналогичные положительные эффекты для здоровья были обнаружены при употреблении пребиотиков и синбиотиков [337, 338]. Однако особые диеты, такие как ограничение калорийности и диеты с низким содержанием жиров, также были связаны с улучшением кишечного эпителиального барьера или улучшением состояния кожи, включая обыкновенные угри, атопический дерматит, псориаз, заживление ран, рак кожи и даже старение кожи [339, 340].
Привлекательность нацеливания на кишечный микробиом посредством пероральной доставки, по–видимому, обратно коррелирует со сложностью нацеливания на ось кишечник-кожа: модуляция кишечного микробиома может привести к системным эффектам, включая кожу и другие органы. Для оценки эффективности лечения, направленного на микробиом, необходимы правильно разработанные клинические испытания. Последние достижения в области технологий секвенирования с коротким и длинным чтением позволяют получить детальное представление о микробных медиаторах кишечника и кожи. Эти технологии должны сопровождаться анализами биомаркеров (например, IgA, кальпротектина и иммунных измерений) для выявления взаимодействия между микробиомом и целостностью кишечного барьера.
Хотя микробиом также включает вирусную микробиоту, мало данных о том, как вирусы влияют на кожные заболевания и здоровье кишечника. Предстоящее секвенирование всего генома должно облегчить наши знания о роли вирусов в системе кишечник – кожа.
Для определения воздействия необходимо определить результаты для здоровья кожи. Метод зачистки (удаления) кожной ленты (Skin tape stripping), который недавно был введен для количественной оценки белков и мРНК, позволит неинвазивным способом отобрать образцы, что менее обременительно для испытуемых. Однако следует учитывать, что снятие кожной ленты дает лишь ограниченную информацию по сравнению с биопсией кожи.
Наконец, протоколы исследования должны учитывать эту сложность: качество регистрации диетических привычек имеет решающее значение и зависит от выбранного метода, такого как показатели исходов, сообщаемые пациентами (например, опросник частоты приема пищи по сравнению с цифровыми приложениями для подсчета калорий и базами данных продуктов питания). Более того, момент отбора проб должен быть тщательно продуман: испытуемые могли голодать в момент отбора проб, пропуская завтраки, по сравнению с теми, кто этого не делал. Кроме того, влияние циркадного ритма должно быть включено в будущие клинические испытания. В современной литературе отсутствуют исследования, сообщающие о влиянии циркадного ритма усвоения пищи. Parkar et al. В своем исследовании рассмотрели текущие данные, которые продемонстрировали влияние изменения режима сна и питания, которое может нарушить циркадную систему хозяина и влияет на микробиом кишечника. Они пришли к выводу, что искажение ритмов микробиома может, по крайней мере, частично быть ответственным за повышенный риск ожирения и метаболического синдрома, связанного с недостаточным сном и циркадными нарушениями [341]. В дополнение к нашему собственному циркадному ритму, микробиота также имеет внутренние часы, регулируемые микробными метаболитами [342, 343, 344]. Предположительно, определенные пищевые компоненты лучше усваиваются в определенные моменты времени в течение дня. Действительно, высокое потребление калорий в вечерние часы связано с увеличением веса, тогда как такое же потребление калорий в утренние часы приводит к поддержанию веса [345].
В заключение следует отметить, что ось кишечник–кожа, играющая центральную роль для нашей микробиоты, представляет собой захватывающую область исследований с перспективными терапевтическими и косметическими приложениями. Анализ взаимодействий между микробиомом и принимающими тканями приведет к лучшему пониманию здоровья и болезней и создаст новые возможности. Необходимость в хорошо спланированных исследованиях является первостепенной и потребует совместной работы мультидисциплинарных групп, отражающих сотрудничество между нашим собственным телом и микробиотой.
ССЫЛКИ К РАЗДЕЛУ О ПРЕПАРАТАХ ПРОБИОТИКАХ
Комментариев пока нет