Микробиота кишечника и здоровье костей

Кишечный микробиом и здоровье костей

Микробиота кишечника человека: Ключевой медиатор остеопороза и остеогенеза

Резюме

Все большее число исследований утверждает, что микробиота кишечника играет определенную роль в метаболизме костной ткани и патогенезе остеопороза. В этом обзоре рассматривается состав микробиоты кишечника человека и ее роль в остеокластогенезе и процессе заживления костей, особенно в случае остеопороза. Хотя естественные физиологические процессы заживления костей и патогенез остеопороза и заболеваний костей в настоящее время относительно хорошо известны, в недавней литературе высказываются предположения, что здоровый микробиом связан с гомеостазом костей. Тем не менее механизм, лежащий в основе этой связи, все еще остается несколько загадочным. Основываясь на литературе, в этом обзоре рассматривается и исследуется взаимосвязь между микробиомом, остеобластами, остеокластами и активатором рецептора ядерного фактора-лиганда каппа-Β (RANKL). Исследования предложили различные механизмы взаимодействия микробиома кишечника с остеокластогенезом и здоровьем костей, включая микро-РНК, инсулиноподобный фактор роста 1 (IGF1) и посредничество иммунной системы. Однако изменения микробиома кишечника, вторичные по отношению к фармацевтическим и хирургическим вмешательствам, нельзя сбрасывать со счетов и обсуждаются в контексте клинического терапевтического рассмотрения. Литература по пробиотикам и их механизмам действия рассматривается в контексте заживления костей. Изучены известные и гипотетические взаимодействия распространенных препаратов для лечения остеопороза и микробиома кишечника человека. Поскольку дисбактериоз в микробиоте кишечника может функционировать как биомаркер метаболической активности костей, он также может быть фармакологической и нутрицевтической (т.е. пре- и пробиотической) терапевтической мишенью для содействия гомеостазу костей.

1. Введение

Заживление кости после перелома не похоже на заживление других органов в организме. Кость уникальна тем, что она заживает без образования волокнистого рубца благодаря своему клеточному составу. После перелома ряд процессов позволяет кости создать новую матрицу и структурно и функционально восстановить дефект. Эти процессы заживления инициируются посредством клеточных сигнальных каскадов, во время которых повышенный кровоток, вызванный воспалением, позволяет проникать клеткам, питательным веществам и факторам роста в раневое ложе, необходимым элементам для начала процесса заживления [1]. Таким образом, заживление костей может быть нарушено условиями, которые влияют и изменяют естественные клеточные сигнальные каскады при дисбиозе микробиоты кишечника [2,3]. В то время как микробный дисбиоз в настоящее время признается значительным фактором, способствующим многим заболеваниям человека [4,5], его вклад в нарушения ремоделирования и заживления костей, такие как остеопороз и остеопения [6], был признан только недавно, хотя его нельзя недооценивать.

Часть влияния микробного дисбиоза на заживление костей и, в конечном счете, на здоровье костей опосредуется кишечной микробиотой, участвующей в транспортировке воспалительных клеток TNF⁺ T и Th17 в костный мозг, а также влияющей на общее воспалительное состояние пациента, что в настоящее время называется осью «мозг–кишечник–кость» [7,8,9]. Воспалительные клетки, набранные в месте раны множеством факторов роста и хемокинов, начинают закладывать внеклеточный матрикс для новой кости, образуя волокнистую мозоль. Мозоль, которую также можно считать сплетенной или незрелой костью по мере ее развития и созревания, слабее нормальной кости, но обеспечивает основу для будущего окостенения надкостницы на проксимальном и дистальном концах перелома [10]. После того, как острое воспаление стихает, мезенхимальные стволовые клетки, которые дифференцировались в остеогенные клетки, начинают процесс окостенения надкостницы, последовательно формируя тонкие слои кости между лежащей в основе здоровой костью или хрящом и волокнистой мозолью, постепенно заменяя или укрепляя мозоль. Важно отметить, что процесс заживления костей может происходить только при наличии баланса активности остеокластов и остеобластов [11].

Баланс активности остеокластов и остеобластов, а следовательно, процессы заживления и ремоделирования костей тесно связаны с помощью нескольких сигнальных путей, обеспечивая надлежащий баланс между резорбцией и образованием новой кости [12]. Интересно, что недавно также было показано, что разнообразие микробиоты кишечника снижается у пациентов с остеопорозом, что приводит к состоянию дисбактериоза [2]. Основываясь на обилии метаболитов и клеточных сигнальных молекул, особенно короткоцепочечных жирных кислот, таких как бутират [13], продуцируемых микробиотой кишечника, само собой разумеется, что эти состояния дисбаланса могут быть связаны и должны быть исследованы. Кроме того, доклинические модели на животных показали, что изменения в микробиоте кишечника могут снизить качество и, следовательно, прочность костной ткани [14], а у мышей без микробиоты кишечника (т. е. мышей без микробиоты кишечника) количество остеокластов было уменьшено, что привело к увеличению костной массы [15].

Остеобласты и остеокласты являются неотъемлемой частью моделирования и заживления костей [16]. Остеокласты - это многоядерные клетки, которые резорбируют кость и происходят из клеток линии моноцитов/макрофагов. Остеокластогенез опосредуется остеобластами, экспрессирующими мембраносвязанный активатор рецептора цитокинов ядерного фактора-лиганд каппа В (RANKL) [17]. RANKL (активатор рецептора лиганда NF-kB (ядерного фактора «каппа-би»)) является хорошо известным индуктором остеокластов. RANKL и ко-стимулирующие сигналы управляют остеокластогенезом в присутствии макрофагально-колониестимулирующего фактора (M-CSF) [18]. Важно отметить, что остеопротегерин (OPG) является конкурентным антагонистом RANK и будет связываться с RANKL, классифицируя его как ингибитор остеокластогенеза [9]. Следовательно, резорбция кости и ремоделирование кости регулируются этим процессом. Неправильное ремоделирование костей, вызванное дефектами остеокластов, связано с различными заболеваниями костей, включая остеопороз, ревматоидный артрит, первичное злокачественное новообразование костей и скелетные метастазы [19].

В то время как ось кишечник–мозг в настоящее время является признанным компонентом многих патологических процессов, ось мозг–кишечник–кость только начинает набирать обороты, предлагая потенциально новые цели и методы лечения дисбаланса клеток костей, которые могут привести к активации иммунной системы и последующему изменению заживления костей и остеокластогенеза. В этом обзоре рассматривается состав микробиоты кишечника человека и ее роль в остеокластогенезе и процессе заживления костей, особенно в случае остеопороза. Хотя объем знаний, касающихся микробиоты и ее воздействия на различные физиологические системы, огромен, ее взаимосвязь с костью только зарождается; однако, основываясь как на взаимосвязи с остеокластогенезом, так и на влиянии наших современных фармацевтических методов лечения на микробиоту кишечника, ясно, что ее необходимо рассматривать как часть клинической схемы лечения остеопороза или послеоперационного заживления костей.

2. Остеопороз

Остеопороз, который в первую очередь считается неизбежным следствием старения, по оценкам, затрагивает более 200 миллионов человек во всем мире, а ежегодные расходы на здравоохранение только в Соединенных Штатах составляют более 13,5 миллиарда долларов США [20]. Это системное заболевание скелета характеризуется низкой минеральной плотностью костной ткани (BMD - bone mineral density) и структурной деградацией, что увеличивает риск хрупких переломов [21]. Это беспокойство оправдано, поскольку, по оценкам, ежегодно из-за этого состояния происходит 8,9 миллиона переломов [20]. Всемирная организация здравоохранения определяет остеопороз как показатель (T-оценка) плотности костной ткани, равный 2,5 или более стандартного отклонения (SD) ниже средней плотности костной ткани здоровых молодых людей соответствующего возраста и этнической принадлежности. Остеопения, которая также характеризуется снижением костной массы, хотя и не в такой степени, как остеопороз, определяется как показатель T, более значимый, чем 1,0, но менее чем на 2,5 SD ниже определенного среднего значения. Несбалансированные остеобласты и остеокласты являются признаком как низкой BMD, так и плохого заживления костей [22].

Остеопороз характеризуется повышением функции остеокластов, что впоследствии увеличивает резорбцию кости с соответствующим снижением костеобразования [23]. Наиболее распространенными причинами остеопороза являются менопауза и возраст, поскольку процесс ремоделирования костей регулируется эстрогеном, паратиреоидным гормоном, воспалительными цитокинами и витамином D [24]. Поскольку кость является пластичным веществом, которое подвергается постоянному ремоделированию в ответ как на физиологические, так и на экстракорпоральные факторы, повышенная резорбция кости и сопутствующая потеря костной массы, независимо от основных механизмов [11,25], представляют собой сложную патофизиологию, на которую может влиять генетическая предрасположенность, а также фармацевтика (например, глюкокортикоиды), образ жизни и диета [24,26]. Именно эта сложность может сделать основные причины остеопороза особенно трудными для выделения и клинического лечения; следовательно, многие методы лечения затрагивают симптоматику, мало влияя на основную патологию.

3. Клиническое лечение остеопороза

Хотя существует множество подходящих методов лечения остеопении и остеопороза, надлежащее клиническое лечение требует поэтапного подхода с тщательным учетом сроков конкретных вмешательств. Текущие рекомендации по лечению включают физические упражнения, прием добавок кальция и витамина D (основных компонентов окостеневшей кости) и, в конечном счете, лечение бисфосфонатами. Однако могут существовать дополнительные способы лечения этого состояния, которые могут быть более эффективными и иметь меньше побочных эффектов. Кроме того, возможное окно возможностей существует между пятью и десятью годами после менопаузы, когда маркеры костного обмена (т.е. с-концевой сшитый телопептид (CTX) и дезоксипиридинолин (DPD)) являются самыми высокими [27].

У многих женщин развивается остеопения после менопаузы, но они еще не соответствуют критериям диагностики остеопороза; это может быть идеальным временем для начала более консервативного лечения, чтобы предотвратить прогрессирование остеопении до остеопороза, что, возможно, приведет к лучшей долгосрочной эффективности [3]. Независимо от сроков, клинические методы лечения можно разделить на четыре основные области, которые различаются по своей инвазивности: изменение образа жизни, нутрицевтические добавки, фармацевтическое вмешательство и хирургическое лечение. Каждая из этих областей будет рассмотрена в следующих разделах.

3.1. Изменение образа жизни

Изменения образа жизни показаны единообразно для предотвращения потери костной массы у пациентов с риском развития остеопороза. Достаточное количество кальция и витамина D, физические упражнения, отказ от курения, консультации по профилактике падений и отказ от чрезмерного употребления алкоголя - все это стратегии образа жизни, которые должны быть включены во всеобъемлющую стратегию ведения, особенно для тех, у кого в семейном анамнезе был остеопороз [24]. Кроме того, лицам, находящимся на начальных стадиях остеопороза или страдающим остеопенией, следует избегать применения препаратов, способствующих потере костной массы, таких как глюкокортикоиды [28]. Изменение диеты и физические упражнения являются одними из двух наиболее полезных и консервативных подходов к лечению. Исследования на грызунах показывают многообещающие результаты для добавления диет с высоким содержанием клетчатки и, как следствие, увеличения продукции микробиомом кишечника короткоцепочечных жирных кислот (SCFAs), в частности бутирата [14], основных метаболитов микробной ферментации в кишечнике [29]. По-видимому, SCFAs защищают от постменопаузальной и воспалительной потери костной массы, восстанавливают кишечные барьеры и предотвращают развитие остеопороза у мышей [30,31,32]. Эти результаты, по-видимому, соответствуют исследованиям в человеческих популяциях, где была продемонстрирована связь между повышенным потреблением пищевых волокон и минеральной плотностью костной ткани [33,34]. Кроме того, в случаях потери костной массы, вызванной глюкокортикоидами, имеются доклинические данные на модели крыс, которые показали, что добавление диетического кемпферола, флавоноида, содержащегося во фруктах и овощах, индуцировало более высокую экспрессию остеогенных маркеров и функционально, по-видимому, улучшало образование мозоли в месте травмы и уменьшало потерю костной массы, эффективно противодействуя неблагоприятному воздействию глюкокортикоидов на здоровье костей [35].

В качестве альтернативы - или, возможно, в дополнение к изменениям в питании, физические упражнения продемонстрировали несколько полезных эффектов для здоровья, включая улучшение мускулатуры для профилактики падения и повышение минеральной плотности костной ткани (BMD) [26,36]; однако физические упражнения должны быть не единственным методом лечения низкой BMD, а жизненно важным компонентом комплексного плана лечения, учитывая, что не каждый предписанный режим упражнений выполняется с использованием научно обоснованного подхода, и не каждый пациент сможет выполнить идеальный план упражнений. Кроме того, не менее важно помнить, что, хотя кость пластична, преимущества режима упражнений для здоровья костей требуют постоянных усилий, превышающих 3-8-месячный типичный цикл ремоделирования кости [37]. Всестороннее обсуждение идеального режима упражнений для поддержания здоровья костей выходит за рамки этого обзора; однако читатель направляется к хорошему недавнему обзору Дейли и др. об оптимальной программе физических упражнений для здоровья костей [37]. Пагнотти и др. также был подготовлен ценный обзор, в котором они используют более клеточный подход для рассмотрения механизма благотворного воздействия физических упражнений [38]. Независимо от конкретного механизма пользы, доказательства изменения образа жизни указывают на то, что это должна быть клиническая рекомендация первой линии для предотвращения прогрессирования остеопении у пациента до остеопороза.

3.2. Нутрицевтические добавки

Нутрицевтические вмешательства легко доступны и являются относительно недорогой рекомендацией, которую клиницисты должны рассматривать в качестве мер первой линии в клиническом лечении остеопении и остеопороза. Было показано, что повышенное потребление кальция, дополненное витамином D, снижает скорость потери минеральных веществ в костной ткани без ущерба для микробиоты кишечника [39]. Дополнительный элементарный кальций (обычно от 500 до 1000 мг/сут) следует принимать в разделенных дозах во время еды пациентам с недостаточным потреблением кальция с пищей, повышая их общее потребление кальция примерно до 1200 мг/сут [40]. Общее потребление кальция (диета плюс добавки) обычно не должно превышать 2000 мг/сут из-за возможности побочных эффектов, включая нефролитиаз, сердечно-сосудистые заболевания, диспепсию, нарушение регуляции железа, гормонов щитовидной железы и запоры [41]. Однако добавление кальция само по себе не может значительно снизить риск переломов [42]. Существуют разногласия относительно дозировки витамина D. Однако известно, что витамин D3 (холекальциферол) способствует усвоению кальция в тонком кишечнике [41,43]; поэтому обеспечение адекватных уровней является необходимым и может заслуживать добавления после надлежащего учета рисков и выгод [44]. Было обнаружено, что пребиотики и пробиотики помогают при различных хронических воспалительных заболеваниях, и появляется все больше доказательств того, что они также могут способствовать метаболизму кальция и здоровью костей (см. Раздел 4 и Раздел 5) [45]. Кроме того, добавление пробиотиков, антибиотиков или добавок слизи мышам, длительно лечившимся глюкокортикоидами, предотвращало развитие индуцированного глюкокортикоидами остеопороза [46].

3.2.1. Добавки с пробиотиками

Было показано, что добавление пробиотиков мышам увеличивает образование трабекулярной кости после операции, что указывает на то, что это может быть важным фактором для заживления костей человека после хирургического восстановления переломов, особенно у пациентов с остеопорозом [47]. Это утверждение подтверждается тем фактом, что добавление Bacillus subtilis, лактобацилл и введение многовидовых пробиотиков показали благотворное влияние не только на микробиоту кишечника человека [48,49], но и на маркеры костного обмена [50] и краткосрочную профилактику потери костной массы поясничного отдела позвоночника [48,51]. Примечательно, что существуют противоречивые результаты относительно того, могут ли пробиотики предотвратить потерю BMD в долгосрочной перспективе [50]. В то время как неофициальные доказательства пользы пробиотиков для здоровья костей начинают подкрепляться строгими научными исследованиями [52,53], полная картина различных предлагаемых механизмов действия подтверждает эти данные. Взаимодействие между пребиотиками на основе лактозы и пробиотиками уменьшает остеопороз с помощью множества механизмов [52,54,55]. В качестве механизмов, лежащих в основе взаимодействия здоровой микробиоты кишечника, которые приводят к увеличению минеральной плотности костной ткани, были определены следующие факторы (рис.1).

Рисунок 1. Механизмы взаимодействия микробиоты кишечника человека с костью, которые приводят к увеличению минеральной плотности костной ткани или подавлению остеопороза. Создано с помощью BioRender.com.

3.2.2. Механизмы воздействия микробиоты

• Увеличение растворимости неорганических солей, чтобы улучшить их всасывание через стенку кишечника [56]. Доступность неорганических солей, таких как фосфат, имеет решающее значение для отложения костных минералов остеобластами и гомеостаза костей [57]. Этот эффект может быть частично связан метаболизмом фитиновой кислоты, входящей в комплекс с минералами [58], с помощью синтезированной микробами фитазы в неорганический фосфат и производное миоинозитол фосфата [52].
• Укрепление поверхности всасывания минералов в кишечнике - способствует пролиферации энтероцитов и колоноцитов и поддержанию всасывания минералов в кишечнике, опосредованных гомеостазом кишечной микробиоты Кроме того, было задокументировано, что повышенный метаболизм колоноцитов способствует облигатным анаэробам, которые, как известно, метаболизируют клетчатку, тем самым увеличивая SCFAs, что имеет решающее значение для гомеостаза костей, среди других физиологических функций [59].
• Восстановление и поддержание барьера кишечного эпителия - усиление барьерной функции кишечника является неотъемлемой частью желудочно-кишечного иммунитета [60]. Здоровый эпителиальный барьер кишечника предотвращает повышенную проницаемость, возникающую при повреждении плотных контактов [61]. Гиперпроницаемость или «дырявый кишечник» вымывает необычно высокие уровни воспалительных цитокинов, вызывая системное воспаление и приводя к гиперактивным остеокластам и деградации костей [62].
• Поддерживает остеоиммунитет за счет метаболитов микробиоты - короткоцепочечные жирные кислоты (SCFAs), продуцируемые микробиотой кишечника, обладают противовоспалительным действием, ингибируя активацию ядерного фактора «каппа–би» (NF-κB), уменьшая аутоиммунное воспаление [63]. Кроме того, SCFAs, особенно пропионат и бутират, метаболически перепрограммируют остеокласты, подавляя TRAF6 и NFATc1, чтобы ингибировать остеокластогенез и резорбцию кости, эффективно увеличивая плотность кости без прямого изменения остеобластов [30].
• Снижение окислительного стресса [64]. Окислительный стресс, как известно, вызывает чрезмерный апоптоз остеоцитов, который вызывает дисбаланс, благоприятствующий остеокластогенезу, что приводит к усиленному ремоделированию, обновлению и потере костной ткани [65]. Штамм-специфичные пробиотики могут снимать окислительный стресс, производя несколько молекул антиоксидантов (например, глутатион, фолат и экзополисахариды). Кроме того, SCFAs, продуцируемые несколькими видами кишечной микробиоты, также могут помочь уменьшить окислительный стресс, способствуя выработке молекул антиоксидантов [66,67].
• Модулирование иммунного ответа на микробиоту [68] - Эффекты нормальной микробиоты кишечника оцениваются при обсуждении аномального состояния, а не нормального. В ненормальном состоянии реакция иммунной системы на стимуляцию микробиоты приводит к увеличению циркулирующих остеокластогенных цитокинов под действием Т-клеток. Этот процесс деградации не активен в нормальных состояниях микробиоты кишечника [8].
• Содействие генетическим изменениям в эпителиальных клетках кишечника [69]. Хотя не совсем ясно, как это достигается, конкретная кишечная микробиота может вызывать генетическую модификацию клеток. Недавно было показано, что виды Bifidobacterium lactis активировали циклооксигеназу-1 (Cox-1) и подавляли экспрессию гена Cox-2 в модели культуры клеток Caco-2. Считается, что такой результат приводит к уменьшению повреждения тканей и воспаления [70].
• Повышение антимутагенной активности [52,71,72] - Хотя эта способность в значительной степени изучалась в контексте рака [73], некоторые виды микробиоты могут связывать мощные мутагены, такие как пиролизаты [74,75] и гетероциклические амины [76,77] в кишечнике, чтобы снизить мутагенную активность этих соединений. Уменьшение повреждения ДНК уменьшает воспаление, защищает стенки кишечника, увеличивает усвоение минералов и подавляет остеопороз [78].
• Увеличение экспрессии кальций-связывающих белков в стенке кишечника - Увеличение экспрессии гена кальбиндина-D9k в стенке кишечника может повысить способность поглощать кальций [79], эффективно подавляя деградацию костной ткани и способствуя отложению костной ткани путем подавления действия паратиреоидного гормона [39]. Кроме того, усиленное всасывание кальция и ингибирование активности паратиреоидного гормона и продукции инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF1) также могут изменять развитие остеокластов и остеобластов [80,81].
• Модуляция факторов роста и гормонов [82] - Микробиоту кишечника следует рассматривать как эндокринный орган, основанный на множестве секретируемых молекул. В частности, микробиота кишечника способствует выработке IGF-1 с помощью предлагаемого SCFA-опосредованного пути [83]. Известно, что IGF-1 стимулирует дифференцировку остеобластов, остеокластов и хондроцитов. Микробиота кишечника также может усиливать деградацию костной ткани за счет взаимодействия, опосредованного кортизолом [82,84]; однако доказательства являются косвенными, и точный механизм неясен. Микробиота кишечника также модулирует выработку серотонина в кишечнике, молекулы, которая взаимодействует с костными клетками и, как было предложено, действует как регулятор костной массы [85].

3.3. Фармацевтические препараты

Пациенты, подверженные высокому риску перелома или перенесшие хрупкий перелом, скорее всего, получат пользу от дополнительной фармацевтической терапии в дополнение к образу жизни и другим более консервативным вмешательствам. Поэтому предпочтительно разрабатывать стратегию лечения пациента, основанную на риске перелома, который оценивается комбинацией минеральной плотности костной ткани и клинических факторов риска [86]. Примечательно, что, хотя существует множество фармацевтических вариантов для поддержания баланса и ремоделирования костной ткани, их успех часто определяется соблюдением пациентами большинства фармацевтических методов лечения. Следовательно, клиническое применение таких вмешательств должно включать консультирование пациентов. Кроме того, перед началом фармакологической терапии у всех пациентов должны быть уровни кальция в крови и 25-гидроксивитамина D в пределах нормы, и при недостаточном потреблении пищи следует назначить нутрицевтическое вмешательство. Фармакологические методы лечения остеопороза могут быть классифицированы как антирезорбтивные, анаболические или гормоно-модулирующие агенты (таблица 1).

Бисфосфонаты, класс антирезорбтивных препаратов, широко используются с тех пор, как их первое применение при заболеваниях костей было описано в 1960-х годах. Тем не менее, растет популярность прогрессивных новых передовых методов лечения, таких как деносумаб и анаболические агенты, включая пептидные аналоги, связанные с паратиреоидным гормоном, и антитела против склеростина [87,88]. Полное описание конкретных представителей этого класса лекарств с их преимуществами и побочными эффектами выходит за рамки данного обзора; однако в других хороших обзорах рассматриваются эти темы и клиническая реализация этого класса [89]. Кроме того, пациентам, у которых недавно был хрупкий перелом, такой как перелом бедра, следует рассмотреть возможность терапевтического фармакологического лечения остеопороза из-за повышенного риска повторного перелома [90].

3.4. Переломы у пациентов с остеопорозом: хирургическое уменьшение переломов

Пациенты с остеопорозом имеют низкое качество костной ткани, сниженную минеральную плотность костной ткани и сниженный потенциал для регенерации костной ткани [91], что повышает риск хрупких переломов. Измененные минеральные свойства костной ткани повышают риск отказа имплантата после открытой редукции и внутренней фиксации (ORIF) или тотального эндопротезирования сустава из-за недостаточности фиксации [92]. По сравнению со здоровыми людьми, люди с остеопорозом образуют более слабое мозолистое и костное сращение, способствующее асептическому ослаблению имплантата [92,93]. Применение бисфосфонатов в сочетании с хирургическим лечением может улучшить образование мозоли [94,95,96]. Ревизионные операции и перипротезные переломы часто встречаются при тотальном эндопротезировании коленного сустава и плеча у лиц с остеопорозом [97,98]. У пациентов со спондилодезом ранее существовавший остеопороз приводит к длительному пребыванию в больнице, увеличению медицинских расходов и увеличению частоты ревизионных операций в течение первых двух лет [99,100].

Хирурги, выполняющие эти операции, должны знать об остеопоротическом статусе и признавать возможность того, что может потребоваться дополнение процедуры изменениями образа жизни, добавками или фармакологическими процедурами [90,101]. Однако неясно, следует ли изменять выбор лечения в зависимости от основного механизма дисбаланса ремоделирования кости. Недавно Американское общество исследований костей и минералов сформировало коалицию с участием многих заинтересованных сторон для разработки рекомендаций по лечению, основанных на фактических данных. Мы отсылаем читателя к опубликованным в 2020 году рекомендациям по предотвращению повторных переломов [90]. К сожалению, в этих рекомендациях не учитывалось влияние микробиоты кишечника на ремоделирование костей.

Таблица 1. Механизмы действия и рекомендации по лечению остеопороза

4. Микробиота Кишечника Человека: Физиологическая роль

Более 90% клеток в организме человека являются микробами, большинство из которых расположено в дистальном отделе кишечника [16]. В то время как выделение и выращивание каждого конкретного вида кажется непреодолимым и часто невозможным из-за анаэробных и других физиологических условий кишечника, метагеномика и анализ биостатистических выводов, такие как PICRUSt [133], позволили идентифицировать микробный профиль кишечника человека, учитывая как состав, так и функции физиологической микробиоты кишечника человека. В дополнение к 553 видам бактерий, ранее известным обитающим в кишечнике, исследование метагеномного секвенирования выявило 1952 неклассифицированных вида бактерий в микробиоме кишечника человека [5,134]. В то время как механистическое понимание влияния микробиома на конкретные физиологические процессы все еще находится в зачаточном состоянии, микробиом кишечника прямо или косвенно регулирует питание человека, обмен веществ, выработку витаминов, функцию иммунной системы и молекулярную и клеточную транслокацию через барьер эндотелия кишечника [135,136]. В то время как всестороннее обсуждение известного состава микробиоты кишечника выходит за рамки этого обзора, Алмейда и др. предоставляют отличное, подробное обсуждение характерной типографии микробиоты кишечника относительно их местоположения для дальнейшего изучения читателем [134].

Важность мутуалистических кишечно-бактериальных сообществ для здоровья человека была подчеркнута результатами исследований, проведенных за последние два десятилетия. Патогенез хронических неинфекционных клинических состояний, связанных с изменением микробиома кишечника или дисбиозом микробиоты кишечника, включает воспалительное заболевание кишечника [137], ожирение [138], нарушение обмена веществ [139], недоедание [140], неврологические расстройства. [141], злокачественные новообразования [142] и сердечно-сосудистые заболевания [143]. Метаболизм колоноцитов, по-видимому, контролирует переход между гомеостатическими и дисбиотическими сообществами микробиоты. Метаболизм колоноцитов включает окислительное фосфорилирование во время гомеостаза, что приводит к увеличению потребности эпителия в кислороде. Возникающая в результате гипоксия эпителия способствует поддержанию микробной популяции, в которой преобладают облигатные анаэробные бактерии, которые помогают хозяину, превращая клетчатку в продукты брожения, которые могут быть поглощены. Условия, которые изменяют метаболизм эпителия толстой кишки, усиливают оксигенацию эпителия, приводя к росту факультативных анаэробных бактерий, что является признаком дисбактериоза толстой кишки [59]. Следовательно, становится совершенно ясно, что состав микробиоты кишечника и относительные популяции видов бактерий, связанных со здоровьем по различным физиологическим осям, должны быть рассмотрены и защищены от вызванного лечением дисбиоза, либо косвенно через колоноциты, либо напрямую воздействуя на микробиоту кишечника, когда это возможно. Это разъяснение представляет собой особенно досадную проблему, поскольку природа взаимосвязи между здоровьем человека и микробиотой кишечника, относительное обилие различных видов и их основные функции в различных физиологических системах представляют собой очень сложную сеть взаимодействий, которые должны иметь важное значение в биомедицинских исследованиях.

Эта сеть взаимодействий, на которую может повлиять дисбиоз кишечной микробиоты, выходит за рамки тех, которые непосредственно связаны с кишечником. Существует все больше доказательств того, что микробиом может играть значительную роль в здоровье и функционировании органов за пределами кишечника. Нарушение баланса микробиоты и, следовательно, целостности тканей кишечника приводит к увеличению транслокации микробиоты и их бактериальных побочных продуктов (например, липополисахаридов (LPS), ассоциированных с микробами молекулярных структур (MAMPs) и SCFAs), вызывая как системные, так и местные иммунные реакции [144], придавая способность микробиоте кишечника воздействовать на отдаленные органы, такие как кости [4]. Особую озабоченность для здоровья костей вызывает ферментация кишечной микробиотой пищевых волокон с образованием короткоцепочечных жирных кислот (SCFAs), эндогенных сигналов, которые играют важную роль в гомеостазе липидов и уменьшении воспаления [145]. Исследования также показали, что увеличение SCFAs положительно влияет на минеральную плотность костной ткани [30,31]. Таким образом, абсорбция SCFAs является важным аспектом питания пациентов и может иметь последствия для общего состояния питания пациента, в конечном итоге влияя на физиологические процессы, такие как заживление [146].

Микробиота кишечника человека: Роль в остеопорозе и остеокластогенезе

Открытие того, что микробиом хозяина может влиять даже на удаленные ткани, привело к появлению области остеомикробиологии, изучению микробиоты, влияющей на здоровье костей, и процессов, посредством которых микробиота влияет на рост скелета, старение костей и патологическую потерю костной массы. Микробиота кишечника человека и хозяин положительно взаимодействуют, влияя на динамическое равновесие, которое влияет на костную массу [147]. Недавние исследования в области остеомикробиологии связали изменения в фенотипе костей с изменениями во флоре кишечника. Сбалансированный, «здоровый» микробиом, по-видимому, необходим для предотвращения того, чтобы дефицит половых гормонов вызывал потерю костной массы, и это предположение подтверждается доказательствами того, что добавление пробиотиков в рацион мышей, подвергшихся овариэктомии, привело к обращению вспять патогенного процесса остеопороза [8,47]. Кроме того, изучение нескольких исследований, в которых оценивалось количество и разнообразие бактериальных популяций в кишечнике пациентов с остеопорозом, показало, что у взрослых с остеопорозом, по-видимому, снижается разнообразие организмов, при этом увеличивается количество некоторых видов, таких как Fusobacterium, Dialister, Faecalibacterium и Tolumonas, а также уменьшается количество Bacteroides и Roseburia spp. [2,3,48,148]. Первоначальное предположение о лежащем в основе механизме такого эффекта приводит к потенциальному иммуноопосредованному эффекту. Действительно, часть связи между микробиотой кишечника и заживлением и ремоделированием костей замедляется иммунными клетками.

Многие клеточные сигнальные каскады, необходимые для созревания и функционирования иммунных клеток, частично зависят от микробиоты кишечника для поддержания оптимального функционирования и гомеостаза на протяжении всей жизни. Несмотря на невероятную сложность, ведущая гипотеза недавней литературы о связи между общим здоровьем костей и микробиомом кишечника сосредоточена вокруг иммунных T-клеток и Th17 [7,8]. В Т-клеточно-зависимом механизме реакция иммунной системы на стимуляцию микробиоты увеличивает циркулирующие остеокластогенные цитокины [8]. Кроме того, хотя роль этого не совсем понятна, представляется, что иммунные клетки Th17 являются неотъемлемым членом популяции остеокластов; таким образом, можно постулировать, что любой дисбаланс микробиома кишечника может, в свою очередь, повлиять на критический иммунный механизм, необходимый для гомеостаза костей. Помимо предлагаемых взаимодействий, опосредованных Т-клетками, более широкая реакция иммунной системы на микробиом приводит к созданию ряда циркулирующих цитокинов и клеточных иммунных эффекторов, которые оказывают значительное влияние на клетки костей, указывая, что терапевтические подходы к лечению нарушений ремоделирования костей и заживления костей могут принести пользу с учетом здоровья микробиоты кишечника. Однако эти ограниченные исследования ясно показывают, что полная картина влияния микробного дисбаланса на развитие остеопороза имеет решающее значение; освещение этой взаимосвязи в контексте заживления костей и остеокластогенеза имеет основополагающее значение для клинической реализации.

Хотя влияние микробиоты кишечника на иммунную систему хозяина имеет сравнительно долгую документированную историю, это не единственный потенциальный механизм, с помощью которого микробиота кишечника может влиять на здоровье костей. Стероидные гормоны, паратиреоидный гормон (PTH) и метаболиты витамина D могут быть подвержены влиянию микробиоты [13]. Кроме того, соединения, полученные из бактерий, такие как витамины, могут попадать в кровоток и непосредственно влиять на активность костных клеток [53,136]. В качестве альтернативы микробиота кишечника может влиять на развитие остеопороза посредством своего воздействия на микроРНК хозяина (miRNA), которые являются некодирующими молекулами РНК, участвующими в регуляции экспрессии генов. Несколько микроРНК могут влиять на транскрипты, связанные с дифференцировкой остеобластов при остеопорозе, такие как miRNA-33-5p [149], miRNA-194 [150] и miRNA-433-3p [151]. Хотя это до конца не изучено, в механизме обратной связи, поддерживающем микробный дисбиоз кишечника, микробиота может влиять на микроРНК хозяина, которые, в свою очередь, могут подавлять развитие остеобластов, создавая барьер для восстановления остеопороза [152]. Особый клинический интерес может представлять недавнее предположение о том, что микроРНК и пробиотики могут играть существенную роль во взаимодействии хозяина и микроба [153]. Помимо воздействия на микроРНК, Учида и др. также рассматривался анализ на уровне транскриптома, обнаруживающий, что транскрипты как для анаболизма, так и для катаболизма повышаются в присутствии комменсальной микробиоты [154].

В то время как влияние на основе нуклеиновых кислот продолжает выявляться, метаболиты и факторы роста, продуцируемые микробами, могут оказывать более прямое влияние. Инсулиноподобный фактор роста 1 (IGF1), фактор роста, который, как известно, влияет на кость через эндокринные и паракринно-аутокринные механизмы, также необходимо рассматривать как возможный путь микробного воздействия на кость [80]. IGF-1 является мощным регулятором костной ткани. Экзогенный IGF-1 увеличивает продольное развитие бедренной кости, и специфичное для хряща удаление рецептора показывает, что IGF-1 необходим для созревания ростовой пластинки и развития вторичного центра окостенения. Мыши с определенной микробиотой имели более высокие уровни IGF-1, чем мыши без микробов (GF) [155]. Однако неясно, достаточно ли колонизации взрослых мышей GF микробиотой для повышения уровня IGF-1 или уровни IGF-1 остаются повышенными у более старых колонизированных мышей. Через 1 и 8 месяцев после колонизации у колонизированных мышей уровни IGF-1 были значительно выше, чем у контрольных групп, и тенденция к повышению уровня IGF-1 в сыворотке крови наблюдалась уже через семь дней после колонизации. Кроме того, хотя колонизация кишечными бактериями может способствовать местному синтезу IGF-1, влияние на циркулирующий IGF-1 было не столь значительным. В несколько параллельном эксперименте активность инсулин/IGF-подобного пептида дрозофилы повышалась у стерилизованных мух, колонизированных здоровой микробиотой, и было показано, что IGF-1 опосредует влияние микробиома на постнатальный рост. Доказательства теперь ясны; микробиота кишечника может влиять на уровни IGF-1, а IGF-1 оказывает значительное влияние на развитие костей и поддержание здоровья [156].

В целом, существует множество потенциальных путей, с помощью которых микробиота кишечника может влиять на заживление и ремоделирование костей посредством остеокластогенеза (см. Раздел 3.2). Обилие прямых, косвенных и наблюдательных свидетельств такого эффекта ошеломляет. Это потенциально требует пересмотра клинических рекомендаций, которые защищают, поддерживают и, возможно, даже восстанавливают здоровье микробиоты кишечника, одновременно способствуя здоровому метаболизму костей, особенно в условиях клеточного дисбаланса (т. е. остеопении и остеопороза).

5. Биологически активные соединения и микробиом кишечника человека

Хотя теперь ясно, что практическое знание того, как микробиота естественным образом влияет на здоровье костей с помощью различных иммунных регуляторов (цитокинов, микроРНК, гормонов и других малых молекул) имеет важное значение для клинической ортопедии, не менее очевидно, что различные биологически активные соединения (антибиотики, пребиотики и пробиотики) могут оказывать глубокое влияние на рост, развитие и функцию микробиоты кишечника. Биологически активные соединения могут быть как полезными, так и вредными для общей функции микробиоты кишечника, часто изменяя баланс присутствующих видов, что потенциально может привести к дисбиозу. К сожалению, дисбаланс в раннем возрасте может привести к значительным заболеваниям в более позднем возрасте. Однако необходимы дополнительные исследования, чтобы выяснить, как происходит эта долгосрочная последовательность, особенно у пациентов с остеопорозом. В качестве альтернативы, у взрослых пациентов новые исследования поддерживают связь микробиома с общим состоянием здоровья, укрепляя преимущества здорового питания с использованием пребиотиков и пробиотиков в сочетании с использованием антибиотиков. Действительно, появляется все больше доказательств того, что оптимизация пребиотиков, пробиотиков и пищевых волокон имеет воспроизводимые преимущества для здоровья, особенно для здоровья костей, включая снижение частоты остеопороза в постменопаузе у женщин [45], учитывая, что клинические рекомендации по таким нутрицевтикам в лучшем случае остаются загадочными из-за отсутствия регулирования [157]. Несмотря на вышесказанное, широкий спектр исследований подтверждает вышеупомянутую связь. McCabe et al. продемонстрировали, что пробиотики улучшают рост, плотность и структуру костей при применении в условиях дисбиоза [158]. Повторяя эту связь, Zmora далее упоминает, что может быть устойчивость бактериальной колонизации к стандартным пробиотикам, что наводит на мысль о том, что в будущем биологически активным препаратам, таким как пребиотики, пробиотики или антибиотики, потребуется беспрецедентный индивидуальный подход к лечению [159]. Действительно, влияние этих и других экзогенных биоактивных соединений на микробиоту кишечника может варьироваться в зависимости от возраста пациента и подтверждает необходимость более персонализированного подхода. Благодаря новым технологиям, способным относительно быстро обнаруживать и количественно определять конкретные виды бактерий в ответ на изменения окружающей среды, рекомендации для конкретных пациентов и лечение патологических состояний могут быть реализованы в рамках улучшенной схемы лечения. Более полная картина фармакологических методов лечения и их взаимодействия с осью кишечник–кость [9] может привести к более оптимальному лечению распространенных ортопедических патологий, включая остеопороз (рис. 2).

Рисунок 2. Микробиота кишечника только сейчас признается в качестве центрального регулятора гомеостаза костей, в том, что сейчас называется осью кишечник–кость, особенно после травмы. Многие регулирующие действия опосредованы продуктами метаболизма микробиоты. Основываясь на этой недавно признанной роли микробиоты, гомеостаз костей или дисбактериоз могут регулироваться изменениями образа жизни, нутрицевтиками или фармакологическими агентами. Создано с помощью BioRender.com. (PTH - Паратиреоидный гормон; NSAIDs - Нестероидные противовоспалительные препараты).

5.1. Фармакологическая микробиота кишечника и лечение переломов: Известные взаимодействия

Хотя существуют значительные доказательства того, как изменение микробиоты кишечника, главным образом за счет растущего использования биоактивных препаратов и осторожного применения антибиотиков, может повлиять на здоровье человека, это лишь поверхностно отражает важные эффекты, которые такие препараты оказывают на микробиоту кишечника и наши жизненно важные гомеостатические системы, особенно те, которые участвуют в здоровье костей и заживлении после переломов. Растущее число сообщений в литературе повышает уровень доказательств и обеспечивает уверенность в том, что обычно назначаемые препараты, которые существенно влияют на гомеостаз костей, могут взаимодействовать с другими физиологическими системами, такими как микробиом кишечника, необходимыми для оптимальной функции костей. Учитывая растущее количество доказательств того, что здоровая микробиота кишечника связана с гомеостазом костей, следует пересмотреть терапевтические преимущества обычно назначаемых лекарств и добавок, многие из которых, как известно, изменяют микробиоту кишечника [160,161], при остеопении и остеопорозе. Общие фармацевтические вмешательства при остеопорозе, включая активные антиостеопоротические средства (например, бисфосфонаты, биологические препараты), обезболивание (например, NSAIDs или рус. НПВП) и добавки (например, витамин D и кальций), могут синергически улучшить или непреднамеренно нанести вред подгруппе пациентов в зависимости от текущего состояния их микробиоты кишечника (т.е. здоровой или несбалансированной). Следовательно, учитывая уникальный микробный состав кишечника пациента и очевидную важность микробиоты для здоровья костей, будущие подходы к лечению остеопороза должны использовать беспрецедентный, индивидуальный подход. К сожалению, в нынешнем понимании оси кишечник–кость остаются пробелы, которые сделают это сложной задачей. Необходимы дополнительные исследования, чтобы завершить картину и установить четкие границы причинно-следственной связи. Некоторые из наших наиболее распространенных методов лечения остеопороза и их влияние на микробиоту кишечника рассмотрены ниже и обобщены в таблице 2.

5.1.1. Бисфосфонаты

Хотя бисфосфонаты являются препаратом первой линии для лечения многих пациентов с остеопорозом, было проведено несколько исследований, чтобы определить какую-либо существенную связь между сложной природой и функцией микробиома кишечника и использованием бисфосфонатов. Однако в недавнем исследовании было показано, что бисфосфонаты обладают потенциальной противопаразитарной активностью благодаря взаимодействию с мевалонатным (MVA) путем (см.: путь MVA - Mevalonate pathway), одним из двух основных путей синтеза изопреноидов [162]. До недавнего времени считалось, что путь MVA редко использовался бактериями; однако в исследовании 2011 года, посвященном генетическому происхождению пути MVA, было выявлено, что несколько видов типов Bacteroidetes и Firmicutes, преобладающих в микробиоме кишечника [163], содержат ферменты этого пути [164]. В аналогичном эффектном исследовании 2017 года Хаякава и др. идентифицировал путь MVA и подобный MVA путь у нескольких дополнительных видов бактерий, некоторые из которых являются условно-патогенными микроорганизмами, что привело их к гипотезе о том, что путь MVA может обеспечить эволюционное преимущество этим видам [165]. Принимая во внимание присутствие и преобладание видов бактерий пути MVA в кишечнике, существенную природу этого пути для выживания бактерий и документально подтвержденное ингибирование этого пути бисфосфонатами, вполне естественно, что использование бисфосфонатов каким-то образом изменит микробиоту кишечника. Эта гипотеза косвенно подтверждается недавним отчетом Кальяна и др., который постулировал, что длительное применение бисфосфонатов может привести к иммуносупрессии, связанной с микробиомом кишечника и связанной с остеонекрозом челюсти [166]. Поэтому, хотя эти лекарства классически имеют относительно мягкие побочные эффекты, фармакодинамические свойства лекарств, включая относительно длительный период полувыведения, могут оказывать существенное непредвиденное долгосрочное воздействие на организм, и их влияние на ось кишечник-кость необходимо критически оценить.

5.1.2. Моноклональные антитела

Деносумаб, гуманизированное моноклональное антитело RANKL, является еще одним лекарственным средством, используемым в качестве монотерапии или дополнительной терапии бисфосфонатами для подгруппы пациенток в постменопаузе с тяжелым остеопорозом. В целом, профиль безопасности этих анаболических препаратов благоприятен. Однако очень мало известно о какой-либо связи между использованием Деносумаба в микробиоме кишечника человека и тем, как это взаимодействие может повлиять на общее состояние здоровья и заживление костей. Тем не менее, существуют косвенные доказательства, основанные на недавнем исследовании на животных, проведенном Хафипуром и др. у мышей с колитом, которое продемонстрировало различное микробное разнообразие у мышей, получавших Деносумаб [167]. Хотя результаты не имеют прямого отношения к гомеостазу костей, влияние Деносумаба на здоровье костей может быть либо усилено, либо подавлено в зависимости от изменений в микробиоте кишечника. Альтернативно, Ромосозумаб, антитело против склеростина, которое временно стимулирует образование костей, также может взаимодействовать с микробиотой. Вкратце, склеростин является паракринно-негативным регулятором (антагонистом), вырабатываемым остеоцитами, для передачи сигналов WNT (см.: сигнальный путь WNT) и активности как остеобластов, так и остеокластов на поверхности кости [168]; таким образом, если его ингибировать антителом, передача сигналов WNT восстанавливается, остеобластогенез будет стимулироваться, и остеокласты будут ингибироваться [169,170,171]. Учитывая, что экспрессия анаболического лиганда WNT (т.е. WNT10B) может регулироваться бутиратом, продуцируемым Lactobacillus rhamnosus через увеличенные Treg-клетки [172], само собой разумеется, что Ромосозумаб может влиять на микробиоту кишечника через путь WNT. Такая возможность должна быть исследована с учетом критической природы бутирата во многих аспектах метаболизма костной ткани. В конечном счете, эти потенциальные последствия лечения требуют срочных последующих исследований для изучения прямой связи между лечением остеопороза на основе антител, изменениями в микробиоте кишечника и здоровьем костей [167].

5.1.3. Гормональная терапия

Эстроген способствует здоровому и разнообразному сочетанию комменсальной флоры, усиливая функцию Т-регуляторных клеток и подавляя воспаление [173]. К сожалению, с наступлением менопаузы половые стероидные гормоны истощаются, увеличивая: (1) обилие патогенных бактерий; (2) проницаемость тонкой кишки и (3) выработку остеокластогенных факторов, таких как IL-17, RANKL и TNF-альфа [47]. Кроме того, в исследовании Фудзивары и др. в 2016 году было обнаружено, что мыши, у которых отсутствовал RANKL в остеоцитах, были защищены от увеличения числа остеокластов и потери костной массы после овариэктомии. Это не совсем удивительно; однако тот же эффект наблюдался, когда рецепторы α и β эстрогена были удалены с поверхности В-клеток, что указывает на то, что увеличение числа В-клеток костного мозга, связанное с уменьшением объема разрушенной кости и дефицитом эстрогена, может косвенно регулироваться RANKL, специфически продуцируемым остеоцитами [174]. Пробиотики, в частности L. reuteri, снижали экспрессию RANKL у овариэктомированной мыши, хотя механизм не совсем ясен [175]. В целенаправленном обзоре общего воздействия фармацевтических препаратов, используемых для лечения остеопороза, на микробиоту кишечника и их роль в заживлении костей, терапия эстрогенами была связана с увеличением микробного разнообразия, снижением развития грамотрицательных бактерий, продуцирующих LPS, изменениями бактериальной активности, повышением проницаемости кишечника и уменьшением воспаления, вызванного диетой с высоким содержанием жиров. Основываясь на ряде исследований на мышах и крысах, Папагеоргиу и др. предложили петлю обратной связи, которая в конечном итоге влияет на иммунную систему. Бактериально продуцируемая β-глюкуронидаза метаболизирует эстроген, позволяя ему реабсорбироваться в кровоток, взаимодействуя с его рецепторами и вызывая его биологические действия [176]. Именно эта тесная связь между микробиотой кишечника и эстрогеном приводит к предположению, что манипуляции с микробиотой кишечника в сочетании с терапией на основе эстрогена могут улучшить общее воспалительное состояние и повысить минеральную плотность костной ткани [177], предположение, которое подтверждается объемом костной ткани позвоночника после овариэктомии у мышей при лечении пробиотиком VSL#3 [178]. Папагеоргиу утверждает, что гормоны, включая эстрогены, значительно влияют на эффективность микробного метаболизма, подчеркивая неотъемлемую, но плохо изученную взаимосвязь между эндокринной терапией и микробиотой кишечника человека [177].

5.1.4. Аналоги, связанные с PTH

Паратиреоидный гормон (PTH) может индуцировать как потерю костной массы, так и образование кости на основе режима дозирования (прерывистое или непрерывное) и естественной продолжительности жизни остеобласта, при этом прерывистое дозирование (ежедневное введение), по-видимому, оказывает защитный эффект, а непрерывное введение не оказывает такого эффекта [179]. Независимо от того, способствует ли PTH анаболическому или катаболическому эффекту, механизмы PTH тесно связаны с регуляцией и набором Т-клеток. При потере костной ткани обычно обнаруживаются сегментированные нитевидные бактерии (SFB), спорообразующие, грамположительные, комменсальные виды и несколько SFB-подобных бактерий. Предыдущая работа показала, что SFB может индуцировать дифференцировку в Th17-клетки [180] и что PTH может индуцировать Th17-клетки в тонкой кишке, но только в присутствии SFB. Эффект PTH, по-видимому, является результатом стимуляции TGF-β и TNF-продуцирующих Т-клеток, которая механистически опосредована присутствием бактериальных компонентов (например, флагеллина и липополисахарида) [179]. Кроме того, клетки Th17 подвергаются регуляции и рекрутируются в костный мозг, особенно в присутствии непрерывного PTH, где они секретируют IL-17, в конечном итоге вызывая разрушение кости [181]. Хотя никакие исследования непосредственно не исследовали связь между аналогами, связанными с PTH, такими как Абалопаратид или Терипаратид, и микробиотой, Ли и Ю продемонстрировали, что процессы, связанные с анаболиками PTH, частично зависят от микробиоты через бутират, производимую микробами короткоцепочечную жирную кислоту [13,182]. Необходимы дополнительные исследования, чтобы определить, могут ли аналоги, связанные с PTH, в основном используемые для их антиостеопоротических эффектов, использоваться для усиления роли микробиоты кишечника в заживлении остеопоротических костей в рамках комплексной многофакторной схемы лечения. Также следует учитывать, что для Абалопаратида (более чем Терипаратида) тошнота была наиболее часто регистрируемым неблагоприятным событием, которое привело к прекращению исследования [182], и что возникновение желудочно-кишечных проблем, в целом, было связано с изменениями в микробном разнообразии [183]. Учитывая интегральную природу иммунной системы и ее гормональную регуляцию, необходимы дополнительные исследования для выявления любой прямой связи между аналогами PTH, которые могут оказывать различное и клинически значимое воздействие на кости в зависимости от режима дозирования [123,125], и составом микробиоты кишечника.

5.1.5. Нестероидные противовоспалительные препараты

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) часто используются как в рецептурных, так и в безрецептурных формах (в 2014 году сообщалось, что более 12% американцев принимали НПВП не реже трех раз в неделю в течение трех месяцев [184]) для лечения боли, связанной с остеопорозом. В дополнение к их положительному влиянию на качество жизни, НПВП также могут положительно влиять на заживление костей; однако большая часть этих эффектов основана на режиме дозирования и продолжительности воздействия [185]. К сожалению, НПВП также имеют хорошо документированную историю неблагоприятного воздействия на заживление костей, независимо от микробиоты [185,186,187,188]. Негативное влияние на заживление костей основано на основном механизме действия НПВП, неблагоприятном ингибировании ЦОГ-2, которое, как предполагается, необходимо для заживления переломов костей на модели крыс [187], хотя эта интерпретация не лишена противоречий. Кроме того, имеются доказательства того, что НПВП целекоксиб также оказывает ингибирующее действие на сигнальный каскад Wnt/β-катенина, эффективно блокируя созревание остеобластов [189]. Хотя разрушительное действие НПВП на кишечник через повреждение слизистой оболочки относительно хорошо известно [190], их влияние на микробиом кишечника только начинает проявляться. Примечательно, что эффективность НПВП также может зависеть от метаболизма или модификации кишечными бактериями [191]. НПВП изменяют микробиом кишечника, при этом различные НПВП оказывают несколько иное действие [191,192], хотя такие воздействия в основном не оценивались в контексте костей. Несколько доклинических исследований на грызунах показали изменения в микробиоте при приеме НПВП. Только в двух исследованиях рассматривалось влияние НПВП на человека. В 2016 году Бокулич и др. рассмотрели применение целекоксиба у женщин в постменопаузе, страдающих ожирением, и не обнаружили влияния на состав микробиоты, обнаруженный в кале; однако в исследовании рассматривалась только однородная группа из 10 женщин в 10-дневном продольном исследовании [193]. Кроме того, исследование Бокулича, по-видимому, противоречит исследованию Тангамани и др. - в нем были рассмотрены антимикробные эффекты целекоксиба и сделан вывод о том, что он проявляет активность широкого спектра действия как против грамположительных, так и грамотрицательных видов, особенно в сочетании с мембранопроницающим агентом [194]. Исследование Thangamani подтверждается недавним исследованием in vitro, проведенным Эрнандесом-Санабриа и др., которые показали снижение на 50% уровня бутирата, вырабатываемого в культурах фекальной микробиоты, подвергнутых воздействию целекоксиба [195]; учитывая важность бутирата в гомеостазе костей, это может быть потенциально очень эффективным открытием, если оно будет подтверждено in vivo. В качестве альтернативы Эдогава и его коллеги рассмотрели влияние индометацина как на мужчин, так и на женщин и обнаружили значительные изменения у обоих полов у разных видов [196]. В исследовании на крысах было показано, что индометацин ингибирует заживление и формирование костей на ранней стадии [197]. Наконец, механическое воздействие НПВП на организм в целом создает еще один возможный способ, с помощью которого рекомендации по лечению остеопороза могут иметь множество непредвиденных последствий, некоторые из которых будут опосредованы изменениями в микробиоте кишечника, которые в конечном итоге играют определенную роль в здоровье костей.

Таблица 2. Предполагаемые или известные взаимодействия между классами лекарств от остеопороза и микробиотой кишечника.

6. Выводы

Все больше данных свидетельствует о том, что микробиота кишечника регулирует метаболизм костной ткани и должна учитываться при патофизиологии и лечении остеопороза. Текущие исследования показывают, что гомеостаз костей связан со здоровым микробиомом и что дисбиоз кишечника может усиливать активность остеокластов и способствовать остеопорозу. Основываясь на литературе, взаимосвязь микробиоты кишечника человека с остеобластами, остеокластами и активатором рецепторов ядерного фактора-лиганда каппа-В (RANKL) имеет решающее значение для модуляции остеокластогенеза и остеопороза. Кроме того, во многих исследованиях предполагается, что микро-РНК, инсулиноподобный фактор роста 1 (IGF1) и посредничество иммунной системы являются путями взаимодействия микробиома кишечника с остеокластогенезом и здоровьем костей. Хотя это сложная взаимосвязь с несколькими предлагаемыми механизмами модуляции, учет микробиома в плане лечения не является чрезмерно обременительным, однако его в основном упускают из виду. Не было проведено никакого исследования, чтобы сообщить точное число практикующих врачей, которые учитывают микробиом в своем подходе к лечению остеопороза или заживлению переломов. Однако связь, причинно-следственная или ассоциативная, была четко определена и, безусловно, требует продолжения исследований, финансирования и внедрения в клиническую медицину.

Взаимодействие лекарств и микробиома постоянно доказывает, что оно является неотъемлемой частью результатов лечения и может глубоко влиять на ось кишечник–кость. Исследования влияния пероральных бисфосфонатов, наиболее распространенного фармакологического средства для лечения остеопороза, на микробиоту кишечника человека ограничены по количеству и объему и должны быть расширены. То же самое относится и к другим подходам к фармацевтическому лечению, рассмотренным в таблице 1 и разделе 5, с акцентом на аналоги PTH, поскольку они все чаще назначаются и потенциально полезны для микробиома. Способность воздействовать на микробиоту кишечника при лечении переломов и заболеваний обмена веществ в костях, таких как остеопороз, открывает новые терапевтические возможности и является потенциальным окном возможностей для усиления терапевтического контроля над естественным течением остеопороза. Результаты этого обзора подтверждают рекомендацию клиницистам уделять микробиому кишечника человека должное внимание при рассмотрении пациента в целом при лечении внекишечных заболеваний, таких как остеопороз. Врач может рекомендовать изменение диеты, продукты, богатые пробиотиками, или добавки с пробиотиками или их метаболитами, такими как SCFAs, олигосахариды, углеводы и пищевые волокна, чтобы помочь восстановить баланс кишечной флоры в усилиях по увеличению минеральной плотности костной ткани путем стимулирования роста и восстановления или поддержания состава кишечных бактерий.

Кроме того, имеющиеся данные подтверждают медикализацию микробиоты и стандартизацию более консервативных подходов к лечению, включая регулирование и утверждение безопасных и эффективных пре - и пробиотиков. Управление по контролю за продуктами питания и лекарствами (FDA) еще не одобрило какие-либо пробиотические продукты для лечения, смягчения, лечения или профилактики определенных заболеваний. Однако с тех пор, как FDA одобрило трансплантацию фекальной микробиоты (FMT) для лечения рецидивирующей и рефрактерной инфекции Clostridium difficile в 2013 году, применение FMT расширилось не только при желудочно-кишечных проблемах, но и при внекишечных заболеваниях [198]. К сожалению, нынешние пре - и пробиотики подпадают под нерегулируемое усмотрение промышленных нутрицевтических лабораторий, которые производят пробиотики различными способами и чьи ингредиенты и требования к этикеткам не проверяются FDA. Эффективность пробиотика, произведенного в этих лабораториях, может варьироваться от одной марки к другой и даже от партии к партии в рамках одной и той же марки. Несмотря на вышесказанное, и до тех пор, пока пробиотик не завершит процесс разработки лекарства и не пройдет клинические испытания, врачи могут и должны по-прежнему учитывать микробиоту в своих планах лечения, поскольку медицина коллективно ориентируется на лечение всего пациента и пытается оптимизировать все аспекты здоровья, не причиняя вреда, что действительно включает микробиом.

Дополнительная информация:

• Взаимодействие микробиоты, костей и аллергии
• Микробиом кишечника и остеопороз
• Короткоцепочечные жирные кислоты укрепляют костную систему
• Молочные пропионовокислые бактерии предотвращают остеопороз
• Роль микробиоты полости рта в двунаправленной взаимосвязи между остеопорозом и пародонтитом
• Пробиотический молочно-белковый десерт для профилактики и лечения остеопороза
• Пробиотический молочно-белковый десерт с коллагеном и кальцием
• Задержка роста детей и кишечный микробиом

См. отдельно:

Взаимодействие хозяина и микробиоты при ревматоидном артрите

Литература

1. Bahney, C.S.; Zondervan, R.L.; Allison, P.; Theologis, A.; Ashley, J.W.; Ahn, J.; Miclau, T.; Marcucio, R.S.; Hankenson, K.D. Cellular Biology of Fracture Healing. J. Orthop. Res. 2019, 37, 35–50. [Google Scholar] [CrossRef]
2. Xu, Z.; Xie, Z.; Sun, J.; Huang, S.; Chen, Y.; Li, C.; Sun, X.; Xia, B.; Tian, L.; Guo, C.; et al. Gut Microbiome Reveals Specific Dysbiosis in Primary Osteoporosis. Front. Cell. Infect. Microbiol. 2020, 10, 160. [Google Scholar] [CrossRef]
3. He, J.; Xu, S.; Zhang, B.; Xiao, C.; Chen, Z.; Si, F.; Fu, J.; Lin, X.; Zheng, G.; Yu, G.; et al. Gut Microbiota and Metabolite Alterations Associated with Reduced Bone Mineral Density or Bone Metabolic Indexes in Postmenopausal Osteoporosis. Aging 2020, 12, 8583–8604. [Google Scholar] [CrossRef]
4. Proal, A.D.; Lindseth, I.A.; Marshall, T.G. Microbe-Microbe and Host-Microbe Interactions Drive Microbiome Dysbiosis and Inflammatory Processes. Discov. Med. 2017, 23, 51–60. [Google Scholar] [PubMed]
5. Carding, S.; Verbeke, K.; Vipond, D.T.; Corfe, B.M.; Owen, L.J. Dysbiosis of the Gut Microbiota in Disease. Microb. Ecol. Health Dis. 2015, 26, 26191. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
6. Wang, J.; Wang, Y.; Gao, W.; Wang, B.; Zhao, H.; Zeng, Y.; Ji, Y.; Hao, D. Diversity Analysis of Gut Microbiota in Osteoporosis and Osteopenia Patients. PeerJ 2017, 5, e3450. [Google Scholar] [CrossRef]
7. Zhang, Y.-W.; Li, Y.-J.; Lu, P.-P.; Dai, G.-C.; Chen, X.-X.; Rui, Y.-F. The Modulatory Effect and Implication of Gut Microbiota on Osteoporosis: From the Perspective of “Brain–Gut–Bone” Axis. Food Funct. 2021, 12, 5703–5718. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
8. Yu, M.; Pal, S.; Paterson, C.W.; Li, J.-Y.; Tyagi, A.M.; Adams, J.; Coopersmith, C.M.; Weitzmann, M.N.; Pacifici, R. Ovariectomy Induces Bone Loss via Microbial-Dependent Trafficking of Intestinal TNF+ T Cells and Th17 Cells. J. Clin. Investig. 2021, 131, e143137. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
9. Zaiss, M.M.; Jones, R.M.; Schett, G.; Pacifici, R. The Gut-Bone Axis: How Bacterial Metabolites Bridge the Distance. J. Clin. Investig. 2019, 129, 3018–3028. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
10. Sheen, J.R.; Garla, V.V. Fracture Healing Overview; StatPearls Publishing: Treasure Island, FL, USA, 2020. [Google Scholar]
11. Kenkre, J.; Bassett, J. The Bone Remodelling Cycle. Ann. Clin. Biochem. Int. J. Lab. Med. 2018, 55, 308–327. [Google Scholar] [CrossRef]
12. Chen, X.; Wang, Z.; Duan, N.; Zhu, G.; Schwarz, E.M.; Xie, C. Osteoblast–Osteoclast Interactions. Connect. Tissue Res. 2018, 59, 99–107. [Google Scholar] [CrossRef]
13. Li, J.-Y.; Yu, M.; Pal, S.; Tyagi, A.M.; Dar, H.; Adams, J.; Weitzmann, M.N.; Jones, R.M.; Pacifici, R. Parathyroid Hormone–Dependent Bone Formation Requires Butyrate Production by Intestinal Microbiota. J. Clin. Investig. 2020, 130, 1767–1781. [Google Scholar] [CrossRef]
14. Castaneda, M.; Smith, K.M.; Nixon, J.C.; Hernandez, C.J.; Rowan, S. Alterations to the Gut Microbiome Impair Bone Tissue Strength in Aged Mice. Bone Rep. 2021, 14, 101065. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
15. Sjögren, K.; Engdahl, C.; Henning, P.; Lerner, U.H.; Tremaroli, V.; Lagerquist, M.K.; Bäckhed, F.; Ohlsson, C. The Gut Microbiota Regulates Bone Mass in Mice. J. Bone Miner. Res. 2012, 27, 1357–1367. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
16. Bielby, R.; Jones, E.; McGonagle, D. The Role of Mesenchymal Stem Cells in Maintenance and Repair of Bone. Injury 2007, 38, S26–S32. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
17. Park-Min, K.-H. Mechanisms Involved in Normal and Pathological Osteoclastogenesis. Cell. Mol. Life Sci. 2018, 75, 2519–2528. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
18. Yasuda, H. Discovery of the RANKL/RANK/OPG System. J. Bone Miner. Metab. 2021, 39, 2–11. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
19. Udagawa, N.; Koide, M.; Nakamura, M.; Nakamichi, Y.; Yamashita, T.; Uehara, S.; Kobayashi, Y.; Furuya, Y.; Yasuda, H.; Fukuda, C.; et al. Osteoclast Differentiation by RANKL and OPG Signaling Pathways. J. Bone Miner. Metab. 2021, 39, 19–26. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
20. Noh, J.-Y.; Yang, Y.; Jung, H. Molecular Mechanisms and Emerging Therapeutics for Osteoporosis. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 7623. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
21. Matsumoto, T.; Endo, I. RANKL as a Target for the Treatment of Osteoporosis. J. Bone Miner. Metab. 2021, 39, 91–105. [Google Scholar] [CrossRef]
22. Li, W.-F.; Hou, S.-X.; Yu, B.; Jin, D.; Férec, C.; Chen, J.-M. Genetics of Osteoporosis: Perspectives for Personalized Medicine. Pers. Med. 2010, 7, 655–668. [Google Scholar] [CrossRef]
23. Rachner, T.D.; Khosla, S.; Hofbauer, L.C. Osteoporosis: Now and the Future. Lancet 2011, 377, 1276–1287. [Google Scholar] [CrossRef]
24. Aspray, T.J.; Hill, T.R. Osteoporosis and the Ageing Skeleton. In Biochemistry and Cell Biology of Ageing: Part II Clinical Science; Harris, J.R., Korolchuk, V.I., Eds.; Subcellular Biochemistry; Springer: Singapore, 2019; Volume 91, pp. 453–476. ISBN 9789811336805. [Google Scholar]
25. Langdahl, B.; Ferrari, S.; Dempster, D.W. Bone Modeling and Remodeling: Potential as Therapeutic Targets for the Treatment of Osteoporosis. Ther. Adv. Musculoskelet. Dis. 2016, 8, 225–235. [Google Scholar] [CrossRef]
26. McCabe, L.R.; Irwin, R.; Tekalur, A.; Evans, C.; Schepper, J.D.; Parameswaran, N.; Ciancio, M. Exercise Prevents High Fat Diet-Induced Bone Loss, Marrow Adiposity and Dysbiosis in Male Mice. Bone 2019, 118, 20–31. [Google Scholar] [CrossRef]
27. Park, S.G.; Jeong, S.U.; Lee, J.H.; Ryu, S.H.; Jeong, H.J.; Sim, Y.J.; Kim, D.K.; Kim, G.C. The Changes of CTX, DPD, Osteocalcin, and Bone Mineral Density During the Postmenopausal Period. Ann. Rehabil. Med. 2018, 42, 441–448. [Google Scholar] [CrossRef]
28. Hardy, R.S.; Zhou, H.; Seibel, M.J.; Cooper, M.S. Glucocorticoids and Bone: Consequences of Endogenous and Exogenous Excess and Replacement Therapy. Endocr. Rev. 2018, 39, 519–548. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
29. Silva, Y.P.; Bernardi, A.; Frozza, R.L. The Role of Short-Chain Fatty Acids from Gut Microbiota in Gut-Brain Communication. Front. Endocrinol. 2020, 11, 25. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
30. Lucas, S.; Omata, Y.; Hofmann, J.; Böttcher, M.; Iljazovic, A.; Sarter, K.; Albrecht, O.; Schulz, O.; Krishnacoumar, B.; Krönke, G.; et al. Short-Chain Fatty Acids Regulate Systemic Bone Mass and Protect from Pathological Bone Loss. Nat. Commun. 2018, 9, 55. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
31. Montalvany-Antonucci, C.C.; Duffles, L.F.; de Arruda, J.A.A.; Zicker, M.C.; de Oliveira, S.; Macari, S.; Garlet, G.P.; Madeira, M.F.M.; Fukada, S.Y.; Andrade, I.; et al. Short-Chain Fatty Acids and FFAR2 as Suppressors of Bone Resorption. Bone 2019, 125, 112–121. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
32. Mei, F.; Meng, K.; Gu, Z.; Yun, Y.; Zhang, W.; Zhang, C.; Zhong, Q.; Pan, F.; Shen, X.; Xia, G.; et al. Arecanut (Areca catechu L.) Seed Polyphenol-Ameliorated Osteoporosis by Altering Gut Microbiome via LYZ and the Immune System in Estrogen-Deficient Rats. J. Agric. Food Chem. 2021, 69, 246–258. [Google Scholar] [CrossRef]
33. Lee, T.; Suh, H.S. Associations between Dietary Fiber Intake and Bone Mineral Density in Adult Korean Population: Analysis of National Health and Nutrition Examination Survey in 2011. J. Bone Metab. 2019, 26, 151. [Google Scholar] [CrossRef]
34. Dai, Z.; Zhang, Y.; Lu, N.; Felson, D.T.; Kiel, D.P.; Sahni, S. Association between dietary fiber intake and bone loss in the Framingham Offspring Study: Association between dietary fiber intake and bone loss. J. Bone Miner. Res. 2018, 33, 241–249. [Google Scholar] [CrossRef]
35. Adhikary, S.; Choudhary, D.; Ahmad, N.; Karvande, A.; Kumar, A.; Banala, V.T.; Mishra, P.R.; Trivedi, R. Dietary Flavonoid Kaempferol Inhibits Glucocorticoid-Induced Bone Loss by Promoting Osteoblast Survival. Nutrition 2018, 53, 64–76. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
36. Alayat, M.S.M.; Abdel-Kafy, E.M.; Thabet, A.A.M.; Abdel-Malek, A.S.; Ali, T.H.; Header, E.A. Long-Term Effect of Pulsed Nd-YAG Laser Combined with Exercise on Bone Mineral Density in Men with Osteopenia or Osteoporosis: 1 Year of Follow-Up. Photomed. Laser Surg. 2018, 36, 105–111. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
37. Daly, R.M.; Dalla Via, J.; Duckham, R.L.; Fraser, S.F.; Helge, E.W. Exercise for the Prevention of Osteoporosis in Postmenopausal Women: An Evidence-Based Guide to the Optimal Prescription. Braz. J. Phys. Ther. 2019, 23, 170–180. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
38. Pagnotti, G.M.; Styner, M.; Uzer, G.; Patel, V.S.; Wright, L.E.; Ness, K.K.; Guise, T.A.; Rubin, J.; Rubin, C.T. Combating Osteoporosis and Obesity with Exercise: Leveraging Cell Mechanosensitivity. Nat. Rev. Endocrinol. 2019, 15, 339–355. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
39. Wang, L.; Shen, S.; Mao, H.; Chen, C.; Zhao, J.; Han, C.; Shi, L.; Li, Y. Effects of Calcium on the Structure of Intestinal Microbiota in Ovariectomized Rats. Wei Sheng Yan Jiu 2021, 50, 267–273. [Google Scholar]
40. Weaver, C.M.; Alexander, D.D.; Boushey, C.J.; Dawson-Hughes, B.; Lappe, J.M.; LeBoff, M.S.; Liu, S.; Looker, A.C.; Wallace, T.C.; Wang, D.D. Calcium plus Vitamin D Supplementation and Risk of Fractures: An Updated Meta-Analysis from the National Osteoporosis Foundation. Osteoporos. Int. 2016, 27, 367–376. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
41. Reid, I.R.; Bristow, S.M.; Bolland, M.J. Calcium Supplements: Benefits and Risks. J. Intern. Med. 2015, 278, 354–368. [Google Scholar] [CrossRef]
42. Cerani, A.; Zhou, S.; Forgetta, V.; Morris, J.A.; Trajanoska, K.; Rivadeneira, F.; Larsson, S.C.; Michaëlsson, K.; Richards, J.B. Genetic Predisposition to Increased Serum Calcium, Bone Mineral Density, and Fracture Risk in Individuals with Normal Calcium Levels: Mendelian Randomisation Study. BMJ 2019, 366, l4410. [Google Scholar] [CrossRef]
43. Uenishi, K.; Tokiwa, M.; Kato, S.; Shiraki, M. Stimulation of Intestinal Calcium Absorption by Orally Administrated Vitamin D3 Compounds: A Prospective Open-Label Randomized Trial in Osteoporosis. Osteoporos. Int. 2018, 29, 723–732. [Google Scholar] [CrossRef]
44. Pilz, S.; Zittermann, A.; Trummer, C.; Theiler-Schwetz, V.; Lerchbaum, E.; Keppel, M.H.; Grübler, M.R.; März, W.; Pandis, M. Vitamin D Testing and Treatment: A Narrative Review of Current Evidence. Endocr. Connect. 2019, 8, R27–R43. [Google Scholar] [CrossRef]
45. Whisner, C.M.; Castillo, L.F. Prebiotics, Bone and Mineral Metabolism. Calcif. Tissue Int. 2018, 102, 443–479. [Google Scholar] [CrossRef]
46. Schepper, J.D.; Collins, F.; Rios-Arce, N.D.; Kang, H.J.; Schaefer, L.; Gardinier, J.D.; Raghuvanshi, R.; Quinn, R.A.; Britton, R.; Parameswaran, N.; et al. Involvement of the Gut Microbiota and Barrier Function in Glucocorticoid-Induced Osteoporosis. J. Bone Miner. Res. 2020, 35, 801–820. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
47. Xu, X.; Jia, X.; Mo, L.; Liu, C.; Zheng, L.; Yuan, Q.; Zhou, X. Intestinal Microbiota: A Potential Target for the Treatment of Postmenopausal Osteoporosis. Bone Res. 2017, 5, 17046. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
48. Takimoto, T.; Hatanaka, M.; Hoshino, T.; Takara, T.; Tanaka, K.; Shimizu, A.; Morita, H.; Nakamura, T. Effect of Bacillus subtilis C-3102 on Bone Mineral Density in Healthy Postmenopausal Japanese Women: A Randomized, Placebo-Controlled, Double-Blind Clinical Trial. Biosci. Microbiota Food Health 2018, 37, 87–96. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
49. Nilsson, A.G.; Sundh, D.; Bäckhed, F.; Lorentzon, M. Lactobacillus reuteri Reduces Bone Loss in Older Women with Low Bone Mineral Density: A Randomized, Placebo-Controlled, Double-Blind, Clinical Trial. J. Intern. Med. 2018, 284, 307–317. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
50. Jafarnejad, S.; Djafarian, K.; Fazeli, M.R.; Yekaninejad, M.S.; Rostamian, A.; Keshavarz, S.A. Effects of a Multispecies Probiotic Supplement on Bone Health in Osteopenic Postmenopausal Women: A Randomized, Double-Blind, Controlled Trial. J. Am. Coll. Nutr. 2017, 36, 497–506. [Google Scholar] [CrossRef]
51. Jansson, P.-A.; Curiac, D.; Ahrén, I.L.; Hansson, F.; Niskanen, T.M.; Sjögren, K.; Ohlsson, C. Probiotic Treatment Using a Mix of Three Lactobacillus Strains for Lumbar Spine Bone Loss in Postmenopausal Women: A Randomised, Double-Blind, Placebo-Controlled, Multicentre Trial. Lancet Rheumatol. 2019, 1, e154–e162. [Google Scholar] [CrossRef]
52. Nath, A.; Molnár, M.A.; Csighy, A.; Kőszegi, K.; Galambos, I.; Huszár, K.P.; Koris, A.; Vatai, G. Biological Activities of Lactose-Based Prebiotics and Symbiosis with Probiotics on Controlling Osteoporosis, Blood-Lipid and Glucose Levels. Medicina 2018, 54, 98. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
53. Rizzoli, R.; Biver, E. Are Probiotics the New Calcium and Vitamin D for Bone Health? Curr. Osteoporos. Rep. 2020, 18, 273–284. [Google Scholar] [CrossRef]
54. Abboud, M.; Papandreou, D. Gut Microbiome, Probiotics and Bone: An Updated Mini Review. Open Access Maced. J. Med. Sci. 2019, 7, 478–481. [Google Scholar] [CrossRef]
55. Kwon, Y.; Park, C.; Lee, J.; Park, D.H.; Jeong, S.; Yun, C.-H.; Park, O.-J.; Han, S.H. Regulation of Bone Cell Differentiation and Activation by Microbe-Associated Molecular Patterns. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 5805. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
56. Bongers, A.; van den Heuvel, E.G. Prebiotics and the Bioavailability of Minerals and Trace Elements. Food Rev. Int. 2003, 19, 397–422. [Google Scholar] [CrossRef]
57. Qin, L.; Liu, W.; Cao, H.; Xiao, G. Molecular Mechanosensors in Osteocytes. Bone Res. 2020, 8, 23. [Google Scholar] [CrossRef]
58. Pallauf, J.; Rimbach, G. Nutritional Significance of Phytic Acid and Phytase. Arch. Tierernaehrung 1997, 50, 301–319. [Google Scholar] [CrossRef]
59. Litvak, Y.; Byndloss, M.X.; Bäumler, A.J. Colonocyte Metabolism Shapes the Gut Microbiota. Science 2018, 362, eaat9076. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
60. Gaboriau-Routhiau, V.; Cerf-Bensussan, N. Gut microbiota and development of the immune system. Med. Sci. 2016, 32, 961–967. [Google Scholar] [CrossRef]
61. Suzuki, T. Regulation of the Intestinal Barrier by Nutrients: The Role of Tight Junctions. Anim. Sci. J. Nihon Chikusan Gakkaiho 2020, 91, e13357. [Google Scholar] [CrossRef]
62. Redlich, K.; Smolen, J.S. Inflammatory Bone Loss: Pathogenesis and Therapeutic Intervention. Nat. Rev. Drug Discov. 2012, 11, 234–250. [Google Scholar] [CrossRef]
63. Park, J.-S.; Lee, E.-J.; Lee, J.-C.; Kim, W.-K.; Kim, H.-S. Anti-Inflammatory Effects of Short Chain Fatty Acids in IFN-Gamma-Stimulated RAW 264.7 Murine Macrophage Cells: Involvement of NF-KappaB and ERK Signaling Pathways. Int. Immunopharmacol. 2007, 7, 70–77. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
64. Tomasello, G.; Mazzola, M.; Leone, A.; Sinagra, E.; Zummo, G.; Farina, F.; Damiani, P.; Cappello, F.; Gerges Geagea, A.; Jurjus, A.; et al. Nutrition, Oxidative Stress and Intestinal Dysbiosis: Influence of Diet on Gut Microbiota in Inflammatory Bowel Diseases. Biomed. Pap. Med. Fac. Univ. Palacky Olomouc Czechoslov. 2016, 160, 461–466. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
65. Domazetovic, V.; Marcucci, G.; Iantomasi, T.; Brandi, M.L.; Vincenzini, M.T. Oxidative Stress in Bone Remodeling: Role of Antioxidants. Clin. Cases Miner. Bone Metab. 2017, 14, 209–216. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
66. Wang, Y.; Wu, Y.; Wang, Y.; Xu, H.; Mei, X.; Yu, D.; Wang, Y.; Li, W. Antioxidant Properties of Probiotic Bacteria. Nutrients 2017, 9, E521. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
67. Hamer, H.M.; Jonkers, D.M.A.E.; Bast, A.; Vanhoutvin, S.A.L.W.; Fischer, M.A.J.G.; Kodde, A.; Troost, F.J.; Venema, K.; Brummer, R.-J.M. Butyrate Modulates Oxidative Stress in the Colonic Mucosa of Healthy Humans. Clin. Nutr. Edinb. Scotl. 2009, 28, 88–93. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
68. Rooks, M.G.; Garrett, W.S. Gut Microbiota, Metabolites and Host Immunity. Nat. Rev. Immunol. 2016, 16, 341–352. [Google Scholar] [CrossRef]
69. Mahkonen, A.; Putaala, H.; Mustonen, H.; Rautonen, N.; Puolakkainen, P. Lactobacillus Acidophilus 74-2 and Butyrate Induce Cyclooxygenase (COX)-1 Expression in Gastric Cancer Cells. Immunopharmacol. Immunotoxicol. 2008, 30, 503–518. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
70. Nurmi, J.T.; Puolakkainen, P.A.; Rautonen, N.E. Bifidobacterium Lactis Sp. 420 up-Regulates Cyclooxygenase (Cox)-1 and down-Regulates Cox-2 Gene Expression in a Caco-2 Cell Culture Model. Nutr. Cancer 2005, 51, 83–92. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
71. Motta, G.E.; Molognoni, L.; Daguer, H.; Angonese, M.; da Silva Correa Lemos, A.L.; Dafre, A.L.; De Dea Lindner, J. The Potential of Bacterial Cultures to Degrade the Mutagen 2-Methyl-1,4-Dinitro-Pyrrole in a Processed Meat Model. Food Res. Int. 2020, 136, 109441. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
72. Cuevas-González, P.F.; González-Córdova, A.F.; Vallejo-Cordoba, B.; Aguilar-Toalá, J.E.; Hall, F.G.; Urbizo-Reyes, U.C.; Liceaga, A.M.; Hernandez-Mendoza, A.; García, H.S. Protective Role of Lactic Acid Bacteria and Yeasts as Dietary Carcinogen-Binding Agents—A Review. Crit. Rev. Food Sci. Nutr. 2020, 1–21, in press. [Google Scholar] [CrossRef]
73. Śliżewska, K.; Markowiak-Kopeć, P.; Śliżewska, W. The Role of Probiotics in Cancer Prevention. Cancers 2020, 13, 20. [Google Scholar] [CrossRef]
74. Morotomi, M.; Mutai, M. In Vitro Binding of Potent Mutagenic Pyrolysates to Intestinal Bacteria. J. Natl. Cancer Inst. 1986, 77, 195–201. [Google Scholar]
75. Zhang, X.B.; Ohta, Y. In Vitro Binding of Mutagenic Pyrolyzates to Lactic Acid Bacterial Cells in Human Gastric Juice. J. Dairy Sci. 1991, 74, 752–757. [Google Scholar] [CrossRef]
76. Orrhage, K.; Sillerström, E.; Gustafsson, J.-Å.; Nord, C.E.; Rafter, J. Binding of Mutagenic Heterocyclic Amines by Intestinal and Lactic Acid Bacteria. Mutat. Res. Mol. Mech. Mutagen. 1994, 311, 239–248. [Google Scholar] [CrossRef]
77. Kim, H.S.; Hur, S.J. Changes in Carcinogenic Heterocyclic Amines during in Vitro Digestion. J. Heterocycl. Chem. 2019, 56, 759–764. [Google Scholar] [CrossRef]
78. Weaver, C.M. Diet, Gut Microbiome, and Bone Health. Curr. Osteoporos. Rep. 2015, 13, 125–130. [Google Scholar] [CrossRef]
79. Fukushima, A.; Aizaki, Y.; Sakuma, K. Short-Chain Fatty Acids Increase the Level of Calbindin-D9k Messenger RNA in Caco-2 Cells. J. Nutr. Sci. Vitaminol. 2012, 58, 287–291. [Google Scholar] [CrossRef]
80. Yan, J.; Charles, J.F. Gut Microbiota and IGF-1. Calcif. Tissue Int. 2018, 102, 406–414. [Google Scholar] [CrossRef]
81. Wang, Y.; Nishida, S.; Elalieh, H.Z.; Long, R.K.; Halloran, B.P.; Bikle, D.D. Role of IGF-I Signaling in Regulating Osteoclastogenesis. J. Bone Miner. Res. Off. J. Am. Soc. Bone Miner. Res. 2006, 21, 1350–1358. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
82. Yan, J.; Charles, J.F. Gut Microbiome and Bone: To Build, Destroy or Both? Curr. Osteoporos. Rep. 2017, 15, 376–384. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
83. Yan, J.; Herzog, J.W.; Tsang, K.; Brennan, C.A.; Bower, M.A.; Garrett, W.S.; Sartor, B.R.; Aliprantis, A.O.; Charles, J.F. Gut Microbiota Induce IGF-1 and Promote Bone Formation and Growth. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2016, 113, E7554–E7563. [Google Scholar] [CrossRef]
84. Soldi, S.; Tagliacarne, S.C.; Valsecchi, C.; Perna, S.; Rondanelli, M.; Ziviani, L.; Milleri, S.; Annoni, A.; Castellazzi, A. Effect of a Multistrain Probiotic (Lactoflorene^® Plus) on Inflammatory Parameters and Microbiota Composition in Subjects with Stress-Related Symptoms. Neurobiol. Stress 2018, 10, 100138. [Google Scholar] [CrossRef]
85. D’Amelio, P.; Sassi, F. Gut Microbiota, Immune System, and Bone. Calcif. Tissue Int. 2018, 102, 415–425. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
86. Cosman, F.; de Beur, S.J.; LeBoff, M.S.; Lewiecki, E.M.; Tanner, B.; Randall, S.; Lindsay, R. Clinician’s Guide to Prevention and Treatment of Osteoporosis. Osteoporos. Int. 2014, 25, 2359–2381. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
87. Miller, P.D.; Pannacciulli, N.; Malouf-Sierra, J.; Singer, A.; Czerwiński, E.; Bone, H.G.; Wang, C.; Huang, S.; Chines, A.; Lems, W.; et al. Efficacy and Safety of Denosumab vs. Bisphosphonates in Postmenopausal Women Previously Treated with Oral Bisphosphonates. Osteoporos. Int. 2020, 31, 181–191. [Google Scholar] [CrossRef]
88. Li, X.; Ominsky, M.S.; Villasenor, K.S.; Niu, Q.-T.; Asuncion, F.J.; Xia, X.; Grisanti, M.; Wronski, T.J.; Simonet, W.S.; Ke, H.Z. Sclerostin Antibody Reverses Bone Loss by Increasing Bone Formation and Decreasing Bone Resorption in a Rat Model of Male Osteoporosis. Endocrinology 2018, 159, 260–271. [Google Scholar] [CrossRef]
89. Lewiecki, E.M. Bisphosphonates for the Treatment of Osteoporosis: Insights for Clinicians. Ther. Adv. Chronic Dis. 2010, 1, 115–128. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
90. Conley, R.B.; Adib, G.; Adler, R.A.; Åkesson, K.E.; Alexander, I.M.; Amenta, K.C.; Blank, R.D.; Brox, W.T.; Carmody, E.E.; Chapman-Novakofski, K.; et al. Secondary Fracture Prevention: Consensus Clinical Recommendations from a Multistakeholder Coalition. J. Bone Miner. Res. 2020, 35, 36–52. [Google Scholar] [CrossRef]
91. Cheng, C.; Shoback, D. Mechanisms Underlying Normal Fracture Healing and Risk Factors for Delayed Healing. Curr. Osteoporos. Rep. 2019, 17, 36–47. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
92. Wang, S.-P.; Wu, P.-K.; Lee, C.-H.; Shih, C.-M.; Chiu, Y.-C.; Hsu, C.-E. Association of Osteoporosis and Varus Inclination of the Tibial Plateau in Postmenopausal Women with Advanced Osteoarthritis of the Knee. BMC Musculoskelet. Disord. 2021, 22, 223. [Google Scholar] [CrossRef]
93. Féron, J.-M.; Mauprivez, R. Fracture Repair: General Aspects and Influence of Osteoporosis and Anti-Osteoporosis Treatment. Injury 2016, 47, S10–S14. [Google Scholar] [CrossRef]
94. Hak, D.J. The Biology of Fracture Healing in Osteoporosis and in the Presence of Anti-Osteoporotic Drugs. Injury 2018, 49, 1461–1465. [Google Scholar] [CrossRef]
95. Kates, S.L.; Ackert-Bicknell, C.L. How Do Bisphosphonates Affect Fracture Healing? Injury 2016, 47, S65–S68. [Google Scholar] [CrossRef]
96. Vannucci, L.; Brandi, M.L. Healing of the Bone with Anti-Fracture Drugs. Expert Opin. Pharmacother. 2016, 17, 2267–2272. [Google Scholar] [CrossRef]
97. Casp, A.J.; Montgomery, S.R.; Cancienne, J.M.; Brockmeier, S.F.; Werner, B.C. Osteoporosis and Implant-Related Complications After Anatomic and Reverse Total Shoulder Arthroplasty. J. Am. Acad. Orthop. Surg. 2020, 28, 121–127. [Google Scholar] [CrossRef]
98. Bernatz, J.T.; Krueger, D.C.; Squire, M.W.; Illgen, R.L.; Binkley, N.C.; Anderson, P.A. Unrecognized Osteoporosis Is Common in Patients with a Well-Functioning Total Knee Arthroplasty. J. Arthroplast. 2019, 34, 2347–2350. [Google Scholar] [CrossRef]
99. Lee, C.K.; Choi, S.K.; An, S.B.; Ha, Y.; Yoon, S.-H.; Kim, I.; Kim, K.N. Influence of Osteoporosis Following Spine Surgery on Reoperation, Readmission, and Economic Costs: An 8-Year Nationwide Population-Based Study in Korea. World Neurosurg. 2021, 149, e360–e368. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
100. Gupta, A.; Cha, T.; Schwab, J.; Fogel, H.; Tobert, D.; Razi, A.E.; Hecht, A.; Bono, C.M.; Hershman, S. Osteoporosis Increases the Likelihood of Revision Surgery Following a Long Spinal Fusion for Adult Spinal Deformity. Spine J. 2021, 21, 134–140. [Google Scholar] [CrossRef]
101. Rosso, F.; Cottino, U.; Dettoni, F.; Bruzzone, M.; Bonasia, D.E.; Rossi, R. Revision Total Knee Arthroplasty (TKA): Mid-Term Outcomes and Bone Loss/Quality Evaluation and Treatment. J. Orthop. Surg. 2019, 14, 280. [Google Scholar] [CrossRef]
102. Yoshiya, S. The Effects of Exercise and Sports Activities on Bone and Joint Morbidities. Clin. Calcium 2017, 27, 39–43. [Google Scholar]
103. Gregg, E.W.; Cauley, J.A.; Seeley, D.G.; Ensrud, K.E.; Bauer, D.C. Physical Activity and Osteoporotic Fracture Risk in Older Women. Study of Osteoporotic Fractures Research Group. Ann. Intern. Med. 1998, 129, 81–88. [Google Scholar] [CrossRef]
104. Feskanich, D.; Willett, W.; Colditz, G. Walking and Leisure-Time Activity and Risk of Hip Fracture in Postmenopausal Women. JAMA 2002, 288, 2300–2306. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
105. Howe, T.E.; Shea, B.; Dawson, L.J.; Downie, F.; Murray, A.; Ross, C.; Harbour, R.T.; Caldwell, L.M.; Creed, G. Exercise for Preventing and Treating Osteoporosis in Postmenopausal Women. Cochrane Database Syst. Rev. 2011, 7, CD000333. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
106. Potter, M.; Walker, M.; Hancock, S.; Holliday, E.; Brogan, G.; Jones, M.; McEvoy, M.; Boyle, M.; Talley, N.; Attia, J. A Serological Diagnosis of Coeliac Disease Is Associated with Osteoporosis in Older Australian Adults. Nutrients 2018, 10, 849. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
107. Singh, P.; Kurray, L.; Agnihotri, A.; Das, P.; Verma, A.K.; Sreenivas, V.; Dattagupta, S.; Makharia, G.K. Titers of Anti-Tissue Transglutaminase Antibody Correlate Well with Severity of Villous Abnormalities in Celiac Disease. J. Clin. Gastroenterol. 2015, 49, 212–217. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
108. Ratajczak, A.E.; Rychter, A.M.; Zawada, A.; Dobrowolska, A.; Krela-Kaźmierczak, I. Nutrients in the Prevention of Osteoporosis in Patients with Inflammatory Bowel Diseases. Nutrients 2020, 12, 1702. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
109. Chisari, E.; Shivappa, N.; Vyas, S. Polyphenol-Rich Foods and Osteoporosis. Curr. Pharm. Des. 2019, 25, 2459–2466. [Google Scholar] [CrossRef]
110. Ampelas, D.G. Current and Former Smokers and Hip Fractures. J. Frailty Sarcopenia Falls 2018, 03, 148–154. [Google Scholar] [CrossRef]
111. Hopper, J.L.; Seeman, E. The Bone Density of Female Twins Discordant for Tobacco Use. N. Engl. J. Med. 1994, 330, 387–392. [Google Scholar] [CrossRef]
112. Kiel, D.P.; Baron, J.A.; Anderson, J.J.; Hannan, M.T.; Felson, D.T. Smoking Eliminates the Protective Effect of Oral Estrogens on the Risk for Hip Fracture among Women. Ann. Intern. Med. 1992, 116, 716–721. [Google Scholar] [CrossRef]
113. Paschalis, E.P.; Gamsjaeger, S.; Hassler, N.; Fahrleitner-Pammer, A.; Dobnig, H.; Stepan, J.J.; Pavo, I.; Eriksen, E.F.; Klaushofer, K. Vitamin D and Calcium Supplementation for Three Years in Postmenopausal Osteoporosis Significantly Alters Bone Mineral and Organic Matrix Quality. Bone 2017, 95, 41–46. [Google Scholar] [CrossRef]
114. Trang, H.M.; Cole, D.E.; Rubin, L.A.; Pierratos, A.; Siu, S.; Vieth, R. Evidence That Vitamin D3 Increases Serum 25-Hydroxyvitamin D More Efficiently than Does Vitamin D2. Am. J. Clin. Nutr. 1998, 68, 854–858. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
115. Hou, Y.-C.; Wu, C.-C.; Liao, M.-T.; Shyu, J.-F.; Hung, C.-F.; Yen, T.-H.; Lu, C.-L.; Lu, K.-C. Role of Nutritional Vitamin D in Osteoporosis Treatment. Clin. Chim. Acta 2018, 484, 179–191. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
116. George Kerry, R.; Patra, J.K.; Gouda, S.; Park, Y.; Shin, H.-S.; Das, G. Benefaction of Probiotics for Human Health: A Review. J. Food Drug Anal. 2018, 26, 927–939. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
117. Bongaerts, G.P.; Severijnen, R.S. A Reassessment of the PROPATRIA Study and Its Implications for Probiotic Therapy. Nat. Biotechnol. 2016, 34, 55–63. [Google Scholar] [CrossRef]
118. Drake, M.T.; Clarke, B.L.; Khosla, S. Bisphosphonates: Mechanism of Action and Role in Clinical Practice. Mayo Clin. Proc. Mayo Clin. 2008, 83, 1032–1045. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
119. Black, D.M.; Schwartz, A.V.; Ensrud, K.E.; Cauley, J.A.; Levis, S.; Quandt, S.A.; Satterfield, S.; Wallace, R.B.; Bauer, D.C.; Palermo, L.; et al. Effects of Continuing or Stopping Alendronate after 5 Years of Treatment: The Fracture Intervention Trial Long-Term Extension (FLEX): A Randomized Trial. JAMA 2006, 296, 2927–2938. [Google Scholar] [CrossRef]
120. Anastasilakis, A.D.; Polyzos, S.A.; Makras, P. THERAPY OF ENDOCRINE DISEASE: Denosumab vs Bisphosphonates for the Treatment of Postmenopausal Osteoporosis. Eur. J. Endocrinol. 2018, 179, R31–R45. [Google Scholar] [CrossRef]
121. Deeks, E.D. Denosumab: A Review in Postmenopausal Osteoporosis. Drugs Aging 2018, 35, 163–173. [Google Scholar] [CrossRef]
122. Hanley, D.A.; Adachi, J.D.; Bell, A.; Brown, V. Denosumab: Mechanism of Action and Clinical Outcomes. Int. J. Clin. Pract. 2012, 66, 1139–1146. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
123. Ricarte, F.R.; Le Henaff, C.; Kolupaeva, V.G.; Gardella, T.J.; Partridge, N.C. Parathyroid Hormone(1–34) and Its Analogs Differentially Modulate Osteoblastic Rankl Expression via PKA/SIK2/SIK3 and PP1/PP2A–CRTC3 Signaling. J. Biol. Chem. 2018, 293, 20200–20213. [Google Scholar] [CrossRef]
124. Kendler, D.L.; Marin, F.; Zerbini, C.A.F.; Russo, L.A.; Greenspan, S.L.; Zikan, V.; Bagur, A.; Malouf-Sierra, J.; Lakatos, P.; Fahrleitner-Pammer, A.; et al. Effects of Teriparatide and Risedronate on New Fractures in Post-Menopausal Women with Severe Osteoporosis (VERO): A Multicentre, Double-Blind, Double-Dummy, Randomised Controlled Trial. Lancet 2018, 391, 230–240. [Google Scholar] [CrossRef]
125. Hodsman, A.B.; Bauer, D.C.; Dempster, D.W.; Dian, L.; Hanley, D.A.; Harris, S.T.; Kendler, D.L.; McClung, M.R.; Miller, P.D.; Olszynski, W.P.; et al. Parathyroid Hormone and Teriparatide for the Treatment of Osteoporosis: A Review of the Evidence and Suggested Guidelines for Its Use. Endocr. Rev. 2005, 26, 688–703. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
126. Delgado-Calle, J.; Sato, A.Y.; Bellido, T. Role and Mechanism of Action of Sclerostin in Bone. Bone 2017, 96, 29–37. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
127. Kaveh, S.; Hosseinifard, H.; Ghadimi, N.; Vojdanian, M.; Aryankhesal, A. Efficacy and Safety of Romosozumab in Treatment for Low Bone Mineral Density: A Systematic Review and Meta-Analysis. Clin. Rheumatol. 2020, 39, 3261–3276. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
128. Pinkerton, J.V.; Conner, E.A. Beyond Estrogen: Advances in Tissue Selective Estrogen Complexes and Selective Estrogen Receptor Modulators. Climacteric 2019, 22, 140–147. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
129. Peres-Ueno, M.J.; Fernandes, F.; Brito, V.G.B.; Nicola, Â.C.; Stringhetta-Garcia, C.T.; Castoldi, R.C.; Menezes, A.P.; Ciarlini, P.C.; Louzada, M.J.Q.; Oliveira, S.H.P.; et al. Effect of Pre-Treatment of Strength Training and Raloxifene in Periestropause on Bone Healing. Bone 2020, 134, 115285. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
130. Prior, J.C.; Seifert-Klauss, V.R.; Giustini, D.; Adachi, J.D.; Kalyan, S.; Goshtasebi, A. Estrogen-Progestin Therapy Causes a Greater Increase in Spinal Bone Mineral Density than Estrogen Therapy-a Systematic Review and Meta-Analysis of Controlled Trials with Direct Randomization. J. Musculoskelet. Neuronal. Interact. 2017, 17, 146. [Google Scholar]
131. Levin, V.A.; Jiang, X.; Kagan, R. Estrogen Therapy for Osteoporosis in the Modern Era. Osteoporos. Int. J. Establ. Result Coop. Eur. Found. Osteoporos. Natl. Osteoporos. Found. USA 2018, 29, 1049–1055. [Google Scholar] [CrossRef]
132. Imai, Y.; Youn, M.-Y.; Kondoh, S.; Nakamura, T.; Kouzmenko, A.; Matsumoto, T.; Takada, I.; Takaoka, K.; Kato, S. Estrogens Maintain Bone Mass by Regulating Expression of Genes Controlling Function and Life Span in Mature Osteoclasts. Ann. N. Y. Acad. Sci. 2009, 1173 (Suppl. S1), E31–E39. [Google Scholar] [CrossRef]
133. Sun, S.; Jones, R.B.; Fodor, A.A. Inference-Based Accuracy of Metagenome Prediction Tools Varies across Sample Types and Functional Categories. Microbiome 2020, 8, 46. [Google Scholar] [CrossRef]
134. Almeida, A.; Mitchell, A.L.; Boland, M.; Forster, S.C.; Gloor, G.B.; Tarkowska, A.; Lawley, T.D.; Finn, R.D. A New Genomic Blueprint of the Human Gut Microbiota. Nature 2019, 568, 499–504. [Google Scholar] [CrossRef]
135. Takiishi, T.; Fenero, C.I.M.; Câmara, N.O.S. Intestinal Barrier and Gut Microbiota: Shaping Our Immune Responses throughout Life. Tissue Barriers 2017, 5, e1373208. [Google Scholar] [CrossRef]
136. LeBlanc, J.G.; Milani, C.; De Giori, G.S.; Sesma, F.; Van Sinderen, D.; Ventura, M. Bacteria as Vitamin Suppliers to Their Host: A Gut Microbiota Perspective. Curr. Opin. Biotechnol. 2013, 24, 160–168. [Google Scholar] [CrossRef]
137. Weingarden, A.R.; Vaughn, B.P. Intestinal Microbiota, Fecal Microbiota Transplantation, and Inflammatory Bowel Disease. Gut Microbes 2017, 8, 238–252. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
138. Lee, C.J.; Sears, C.L.; Maruthur, N. Gut Microbiome and Its Role in Obesity and Insulin Resistance. Ann. N. Y. Acad. Sci. 2020, 1461, 37–52. [Google Scholar] [CrossRef]
139. Zinöcker, M.; Lindseth, I. The Western Diet–Microbiome-Host Interaction and Its Role in Metabolic Disease. Nutrients 2018, 10, 365. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
140. Christian, V.J.; Miller, K.R.; Martindale, R.G. Food Insecurity, Malnutrition, and the Microbiome. Curr. Nutr. Rep. 2020, 9, 356–360. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
141. Osadchiy, V.; Martin, C.R.; Mayer, E.A. The Gut–Brain Axis and the Microbiome: Mechanisms and Clinical Implications. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2019, 17, 322–332. [Google Scholar] [CrossRef]
142. Ge, Y.; Wang, X.; Guo, Y.; Yan, J.; Abuduwaili, A.; Aximujiang, K.; Yan, J.; Wu, M. Gut Microbiota Influence Tumor Development and Alter Interactions with the Human Immune System. J. Exp. Clin. Cancer Res. 2021, 40, 42. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
143. Witkowski, M.; Weeks, T.L.; Hazen, S.L. Gut Microbiota and Cardiovascular Disease. Circ. Res. 2020, 127, 553–570. [Google Scholar] [CrossRef]
144. Huttenhower, C.; Knight, R.; Brown, C.T.; Caporaso, J.G.; Clemente, J.C.; Gevers, D.; Franzosa, E.A.; Kelley, S.T.; Knights, D.; Ley, R.E.; et al. Advancing the Microbiome Research Community. Cell 2014, 159, 227–230. [Google Scholar] [CrossRef]
145. Hills, R.; Pontefract, B.; Mishcon, H.; Black, C.; Sutton, S.; Theberge, C. Gut Microbiome: Profound Implications for Diet and Disease. Nutrients 2019, 11, 1613. [Google Scholar] [CrossRef]
146. Overby, H.B.; Ferguson, J.F. Gut Microbiota-Derived Short-Chain Fatty Acids Facilitate Microbiota:Host Cross Talk and Modulate Obesity and Hypertension. Curr. Hypertens. Rep. 2021, 23, 8. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
147. Hsu, E.; Pacifici, R. From Osteoimmunology to Osteomicrobiology: How the Microbiota and the Immune System Regulate Bone. Calcif. Tissue Int. 2018, 102, 512–521. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
148. Zhao, H.; Chen, J.; Li, X.; Sun, Q.; Qin, P.; Wang, Q. Compositional and Functional Features of the Female Premenopausal and Postmenopausal Gut Microbiota. FEBS Lett. 2019, 593, 2655–2664. [Google Scholar] [CrossRef]
149. Wang, H.; Sun, Z.; Wang, Y.; Hu, Z.; Zhou, H.; Zhang, L.; Hong, B.; Zhang, S.; Cao, X. MiR-33-5p, a Novel Mechano-Sensitive MicroRNA Promotes Osteoblast Differentiation by Targeting Hmga2. Sci. Rep. 2016, 6, 23170. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
150. Li, J.; He, X.; Wei, W.; Zhou, X. MicroRNA-194 Promotes Osteoblast Differentiation via Downregulating STAT1. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2015, 460, 482–488. [Google Scholar] [CrossRef]
151. Tang, X.; Lin, J.; Wang, G.; Lu, J. MicroRNA-433-3p Promotes Osteoblast Differentiation through Targeting DKK1 Expression. PLoS ONE 2017, 12, e0179860. [Google Scholar] [CrossRef]
152. Li, M.; Chen, W.-D.; Wang, Y.-D. The Roles of the Gut Microbiota–MiRNA Interaction in the Host Pathophysiology. Mol. Med. 2020, 26, 101. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
153. Zhao, Y.; Zeng, Y.; Zeng, D.; Wang, H.; Zhou, M.; Sun, N.; Xin, J.; Khalique, A.; Rajput, D.S.; Pan, K.; et al. Probiotics and MicroRNA: Their Roles in the Host–Microbe Interactions. Front. Microbiol. 2021, 11, 604462. [Google Scholar] [CrossRef]
154. Uchida, Y.; Irie, K.; Fukuhara, D.; Kataoka, K.; Hattori, T.; Ono, M.; Ekuni, D.; Kubota, S.; Morita, M. Commensal Microbiota Enhance Both Osteoclast and Osteoblast Activities. Molecules 2018, 23, 1517. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
155. Schwarzer, M.; Makki, K.; Storelli, G.; Machuca-Gayet, I.; Srutkova, D.; Hermanova, P.; Martino, M.E.; Balmand, S.; Hudcovic, T.; Heddi, A.; et al. Lactobacillus Plantarum Strain Maintains Growth of Infant Mice during Chronic Undernutrition. Science 2016, 351, 854–857. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
156. Pacifici, R. Bone Remodeling and the Microbiome. Cold Spring Harb. Perspect. Med. 2018, 8, a031203. [Google Scholar] [CrossRef]
157. Brüssow, H. Probiotics and Prebiotics in Clinical Tests: An Update. F1000Research 2019, 8, 1157. [Google Scholar] [CrossRef]
158. McCabe, L.; Britton, R.A.; Parameswaran, N. Prebiotic and Probiotic Regulation of Bone Health: Role of the Intestine and Its Microbiome. Curr. Osteoporos. Rep. 2015, 13, 363–371. [Google Scholar] [CrossRef]
159. Zmora, N.; Zilberman-Schapira, G.; Suez, J.; Mor, U.; Dori-Bachash, M.; Bashiardes, S.; Kotler, E.; Zur, M.; Regev-Lehavi, D.; Brik, R.B.-Z. Personalized Gut Mucosal Colonization Resistance to Empiric Probiotics Is Associated with Unique Host and Microbiome Features. Cell 2018, 174, 1388–1405.e21. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
160. Vich Vila, A.; Collij, V.; Sanna, S.; Sinha, T.; Imhann, F.; Bourgonje, A.R.; Mujagic, Z.; Jonkers, D.M.A.E.; Masclee, A.A.M.; Fu, J.; et al. Impact of Commonly Used Drugs on the Composition and Metabolic Function of the Gut Microbiota. Nat. Commun. 2020, 11, 362. [Google Scholar] [CrossRef]
161. Das, M.; Cronin, O.; Keohane, D.M.; Cormac, E.M.; Nugent, H.; Nugent, M.; Molloy, C.; O’Toole, P.W.; Shanahan, F.; Molloy, M.G.; et al. Gut Microbiota Alterations Associated with Reduced Bone Mineral Density in Older Adults. Rheumatology 2019, 58, 2295–2304. [Google Scholar] [CrossRef]
162. Branco Santos, J.C.; de Melo, J.A.; Maheshwari, S.; de Medeiros, W.M.T.Q.; de Freitas Oliveira, J.W.; Moreno, C.J.; Mario Amzel, L.; Gabelli, S.B.; Sousa Silva, M. Bisphosphonate-Based Molecules as Potential New Antiparasitic Drugs. Molecules 2020, 25, 2602. [Google Scholar] [CrossRef]
163. Manor, O.; Dai, C.L.; Kornilov, S.A.; Smith, B.; Price, N.D.; Lovejoy, J.C.; Gibbons, S.M.; Magis, A.T. Health and Disease Markers Correlate with Gut Microbiome Composition across Thousands of People. Nat. Commun. 2020, 11, 5206. [Google Scholar] [CrossRef]
164. Lombard, J.; Moreira, D. Origins and Early Evolution of the Mevalonate Pathway of Isoprenoid Biosynthesis in the Three Domains of Life. Mol. Biol. Evol. 2011, 28, 87–99. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
165. Hayakawa, H.; Sobue, F.; Motoyama, K.; Yoshimura, T.; Hemmi, H. Identification of Enzymes Involved in the Mevalonate Pathway of Flavobacterium Johnsoniae. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2017, 487, 702–708. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
166. Kalyan, S.; Wang, J.; Quabius, E.S.; Huck, J.; Wiltfang, J.; Baines, J.F.; Kabelitz, D. Systemic Immunity Shapes the Oral Microbiome and Susceptibility to Bisphosphonate-Associated Osteonecrosis of the Jaw. J. Transl. Med. 2015, 13, 212. [Google Scholar] [CrossRef]
167. Khafipour, A.; Eissa, N.; Munyaka, P.M.; Rabbi, M.F.; Kapoor, K.; Kermarrec, L.; Khafipour, E.; Bernstein, C.N.; Ghia, J.-E. Denosumab Regulates Gut Microbiota Composition and Cytokines in Dinitrobenzene Sulfonic Acid (DNBS)-Experimental Colitis. Front. Microbiol. 2020, 11, 1405. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
168. Wang, J.S.; Mazur, C.M.; Wein, M.N. Sclerostin and Osteocalcin: Candidate Bone-Produced Hormones. Front. Endocrinol. 2021, 12, 584147. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
169. Kobza, A.O.; Papaioannou, A.; Lau, A.N.; Adachi, J.D. Romosozumab in the Treatment of Osteoporosis. Immunotherapy 2020, 12, 965–981. [Google Scholar] [CrossRef]
170. Florio, M.; Gunasekaran, K.; Stolina, M.; Li, X.; Liu, L.; Tipton, B.; Salimi-Moosavi, H.; Asuncion, F.J.; Li, C.; Sun, B.; et al. A Bispecific Antibody Targeting Sclerostin and DKK-1 Promotes Bone Mass Accrual and Fracture Repair. Nat. Commun. 2016, 7, 11505. [Google Scholar] [CrossRef]
171. Peng, J.; Dong, Z.; Hui, Z.; Aifei, W.; Lianfu, D.; Youjia, X. Bone Sclerostin and Dickkopf-Related Protein-1 Are Positively Correlated with Bone Mineral Density, Bone Microarchitecture, and Bone Strength in Postmenopausal Osteoporosis. BMC Musculoskelet. Disord. 2021, 22, 480. [Google Scholar] [CrossRef]
172. Tyagi, A.M.; Yu, M.; Darby, T.M.; Vaccaro, C.; Li, J.-Y.; Owens, J.A.; Hsu, E.; Adams, J.; Weitzmann, M.N.; Jones, R.M.; et al. The Microbial Metabolite Butyrate Stimulates Bone Formation via T Regulatory Cell-Mediated Regulation of WNT10B Expression. Immunity 2018, 49, 1116–1131.e7. [Google Scholar] [CrossRef]
173. D’Amelio, P.; Grimaldi, A.; Di Bella, S.; Brianza, S.Z.M.; Cristofaro, M.A.; Tamone, C.; Giribaldi, G.; Ulliers, D.; Pescarmona, G.P.; Isaia, G. Estrogen Deficiency Increases Osteoclastogenesis Up-Regulating T Cells Activity: A Key Mechanism in Osteoporosis. Bone 2008, 43, 92–100. [Google Scholar] [CrossRef]
174. Fujiwara, Y.; Piemontese, M.; Liu, Y.; Thostenson, J.D.; Xiong, J.; O’Brien, C.A. RANKL (Receptor Activator of NFκB Ligand) Produced by Osteocytes Is Required for the Increase in B Cells and Bone Loss Caused by Estrogen Deficiency in Mice. J. Biol. Chem. 2016, 291, 24838–24850. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
175. Britton, R.A.; Irwin, R.; Quach, D.; Schaefer, L.; Zhang, J.; Lee, T.; Parameswaran, N.; McCabe, L.R.; Probiotic, L. Reuteri Treatment Prevents Bone Loss in a Menopausal Ovariectomized Mouse Model. J. Cell. Physiol. 2014, 229, 1822–1830. [Google Scholar] [CrossRef]
176. Chen, K.L.A.; Liu, X.; Zhao, Y.C.; Hieronymi, K.; Rossi, G.; Auvil, L.S.; Welge, M.; Bushell, C.; Smith, R.L.; Carlson, K.E.; et al. Long-Term Administration of Conjugated Estrogen and Bazedoxifene Decreased Murine Fecal β-Glucuronidase Activity Without Impacting Overall Microbiome Community. Sci. Rep. 2018, 8, 8166. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
177. Papageorgiou, M.; Biver, E. Interactions of the Microbiome with Pharmacological and Non-Pharmacological Approaches for the Management of Ageing-Related Musculoskeletal Diseases. Ther. Adv. Musculoskelet. Dis. 2021, 13, 1759720X2110090. [Google Scholar] [CrossRef]
178. Li, J.-Y.; Chassaing, B.; Tyagi, A.M.; Vaccaro, C.; Luo, T.; Adams, J.; Darby, T.M.; Weitzmann, M.N.; Mulle, J.G.; Gewirtz, A.T.; et al. Sex Steroid Deficiency–Associated Bone Loss Is Microbiota Dependent and Prevented by Probiotics. J. Clin. Investig. 2016, 126, 2049–2063. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
179. Pacifici, R. Role of Gut Microbiota in the Skeletal Response to PTH. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2021, 106, 636–645. [Google Scholar] [CrossRef]
180. Gaboriau-Routhiau, V.; Rakotobe, S.; Lécuyer, E.; Mulder, I.; Lan, A.; Bridonneau, C.; Rochet, V.; Pisi, A.; De Paepe, M.; Brandi, G.; et al. The Key Role of Segmented Filamentous Bacteria in the Coordinated Maturation of Gut Helper T Cell Responses. Immunity 2009, 31, 677–689. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
181. Yu, M.; Malik Tyagi, A.; Li, J.-Y.; Adams, J.; Denning, T.L.; Weitzmann, M.N.; Jones, R.M.; Pacifici, R. PTH Induces Bone Loss via Microbial-Dependent Expansion of Intestinal TNF+ T Cells and Th17 Cells. Nat. Commun. 2020, 11, 468. [Google Scholar] [CrossRef]
182. Miller, P.D.; Hattersley, G.; Riis, B.J.; Williams, G.C.; Lau, E.; Russo, L.A.; Alexandersen, P.; Zerbini, C.A.F.; Hu, M.; Harris, A.G.; et al. Effect of Abaloparatide vs Placebo on New Vertebral Fractures in Postmenopausal Women with Osteoporosis: A Randomized Clinical Trial. JAMA 2016, 316, 722. [Google Scholar] [CrossRef]
183. Saffouri, G.B.; Shields-Cutler, R.R.; Chen, J.; Yang, Y.; Lekatz, H.R.; Hale, V.L.; Cho, J.M.; Battaglioli, E.J.; Bhattarai, Y.; Thompson, K.J.; et al. Small Intestinal Microbial Dysbiosis Underlies Symptoms Associated with Functional Gastrointestinal Disorders. Nat. Commun. 2019, 10, 2012. [Google Scholar] [CrossRef]
184. Zhou, Y.; Boudreau, D.M.; Freedman, A.N. Trends in the Use of Aspirin and Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs in the General U.S. Population. Pharmacoepidemiol. Drug Saf. 2014, 23, 43–50. [Google Scholar] [CrossRef]
185. Lisowska, B.; Kosson, D.; Domaracka, K. Positives and Negatives of Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs in Bone Healing: The Effects of These Drugs on Bone Repair. Drug Des. Devel. Ther. 2018, 12, 1809–1814. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
186. Herbenick, M.A.; Sprott, D.; Stills, H.; Lawless, M. Effects of a Cyclooxygenase 2 Inhibitor on Fracture Healing in a Rat Model. Am. J. Orthop. 2008, 37, E133–E137. [Google Scholar] [PubMed]
187. Simon, A.M.; Manigrasso, M.B.; O’Connor, J.P. Cyclo-Oxygenase 2 Function Is Essential for Bone Fracture Healing. J. Bone Miner. Res. Off. J. Am. Soc. Bone Miner. Res. 2002, 17, 963–976. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
188. Chang, J.-K.; Li, C.-J.; Liao, H.-J.; Wang, C.-K.; Wang, G.-J.; Ho, M.-L. Anti-Inflammatory Drugs Suppress Proliferation and Induce Apoptosis through Altering Expressions of Cell Cycle Regulators and pro-Apoptotic Factors in Cultured Human Osteoblasts. Toxicology 2009, 258, 148–156. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
189. Nagano, A.; Arioka, M.; Takahashi-Yanaga, F.; Matsuzaki, E.; Sasaguri, T. Celecoxib Inhibits Osteoblast Maturation by Suppressing the Expression of Wnt Target Genes. J. Pharmacol. Sci. 2017, 133, 18–24. [Google Scholar] [CrossRef]
190. Marlicz, W.; Loniewski, I.; Grimes, D.S.; Quigley, E.M. Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs, Proton Pump Inhibitors, and Gastrointestinal Injury: Contrasting Interactions in the Stomach and Small Intestine. Mayo Clin. Proc. 2014, 89, 1699–1709. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
191. Maseda, D.; Ricciotti, E. NSAID–Gut Microbiota Interactions. Front. Pharmacol. 2020, 11, 1153. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
192. Rogers, M.A.M.; Aronoff, D.M. The Influence of Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs on the Gut Microbiome. Clin. Microbiol. Infect. 2016, 22, 178.e1–178.e9. [Google Scholar] [CrossRef]
193. Bokulich, N.A.; Battaglia, T.; Aleman, J.O.; Walker, J.M.; Blaser, M.J.; Holt, P.R. Celecoxib Does Not Alter Intestinal Microbiome in a Longitudinal Diet-Controlled Study. Clin. Microbiol. Infect. 2016, 22, 464–465. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
194. Thangamani, S.; Younis, W.; Seleem, M.N. Repurposing Celecoxib as a Topical Antimicrobial Agent. Front. Microbiol. 2015, 6, 750. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
195. Hernandez-Sanabria, E.; Heiremans, E.; Calatayud Arroyo, M.; Props, R.; Leclercq, L.; Snoeys, J.; Van de Wiele, T. Short-Term Supplementation of Celecoxib-Shifted Butyrate Production on a Simulated Model of the Gut Microbial Ecosystem and Ameliorated in Vitro Inflammation. NPJ Biofilms Microbiomes 2020, 6, 9. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
196. Edogawa, S.; Peters, S.A.; Jenkins, G.D.; Gurunathan, S.V.; Sundt, W.J.; Johnson, S.; Lennon, R.J.; Dyer, R.B.; Camilleri, M.; Kashyap, P.C.; et al. Sex Differences in NSAID-Induced Perturbation of Human Intestinal Barrier Function and Microbiota. FASEB J. 2018, 32, 6615–6625. [Google Scholar] [CrossRef]
197. Persson, P.; Sisask, G.; Nilsson, O. Indomethacin Inhibits Bone Formation in Inductive Allografts but Not in Autografts. Acta Orthop. 2005, 76, 465–469. [Google Scholar] [CrossRef]
198. Wang, J.-W.; Kuo, C.-H.; Kuo, F.-C.; Wang, Y.-K.; Hsu, W.-H.; Yu, F.-J.; Hu, H.-M.; Hsu, P.-I.; Wang, J.-Y.; Wu, D.-C. Fecal Microbiota Transplantation: Review and Update. J. Formos. Med. Assoc. Taiwan Yi Zhi 2019, 118 (Suppl. S1), S23–S31. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]

Будьте здоровы!