Псориаз и его потенциальная мишень "ось кишечник–кожа"

Последние достижения в исследовании псориаза, ключ к загадочному отношению к микробиому кишечника

На рисунке: A. несбалансированный иммунитет включает в себя избыток белков; B. избыток белков приводит к хроническому воспалению; C. клетки кожи размножаются слишком быстро; D. дополнительные клетки кожи накапливаются до образования бляшек

---

ПСОРИАЗ, ИММУНИТЕТ И МИКРОБИОМ

Резюме

Псориаз - это хроническое воспалительное кожное заболевание, характеризующееся активацией плазмацитоидных дендритных клеток, миелоидных дендритных клеток, Th17-клеток и гиперпролиферирующих кератиноцитов.

---

Недавние исследования показали, что клетки-резиденты кожи играют ключевую роль в развитии псориатических поражений кожи. Нарушается баланс в эффекторных Т-клетках и регуляторных Т-клетках (Treg), что приводит к тому, что Foxp3-положительные Treg продуцируют провоспалительный IL-17. Не только приобретенный, но и врожденный иммунитет играет важную роль в патогенезе псориаза, особенно в инициации заболевания. Врожденные лимфоидные клетки 3-й группы (ILC3) считаются одними из продуцирующих IL-17 клеток при псориазе. Короткоцепочечные жирные кислоты (SCFAs), продуцируемые кишечной микробиотой, стабилизируют экспрессию Foxp3 в регуляторных Т-клетках, тем самым стабилизируя их функцию. Состав микробиоты кишечника влияет на системный воспалительный статус, а также ассоциируется с сахарным диабетом, сердечно-сосудистыми заболеваниями, психомоторными заболеваниями и другими системными воспалительными нарушениями. Было показано, что псориаз часто сопутствует сахарному диабету, сердечно-сосудистым заболеваниям, психомоторным заболеваниям и ожирению, и в недавнем докладе было высказано предположение о сходной аномалии в микробиоте кишечника, как и вышеупомянутые сопутствующие заболевания. Однако точный механизм и взаимосвязь между патогенезом псориаза и микробиотой кишечника нуждаются в дальнейшем изучении. Этот обзор знакомит с последними достижениями в области исследований псориаза и пытается дать ключ к разгадке загадочной связи псориаза и кишечной микробиоты.

Нормальные клетки кожи регенерируют в течение месяца	Клетки бляшки псориаза регенерируют каждые 4-5 дней

1. Вступление

Псориаз - это хроническое воспалительное заболевание кожи, имеющее различную тяжесть заболевания и клинические фенотипы. В настоящее время никакого терапевтического лечения не существует, однако последние достижения в области терапии позволили подавить болезнь почти до исчезновения. Прогресс в области иммунологии и молекулярной биологии кардинально изменил понимание патогенеза псориаза, позволив разработать новые методы лечения.

В этом обзоре рассматриваются некоторые недавние результаты исследований псориаза, чтобы поддержать дальнейшие исследования.

2. Современное понимание патогенеза псориаза

Краткое примечание о клетках Th17: относятся к группе Т-хелперов. Т-хелперы (от англ. helper - помощник) - это T-лимфоциты, главной функцией которых является усиление адаптивного иммунного ответа. Функцией T-хелперов 17 (Th17) является защита от внеклеточных патогенов, которые не могут эффективно элиминироваться Т-хелперами 1 и 2-го типов. Кроме того, Т-хелперы 17 часто ассоциированы с различными аутоиммунными процессами, в том числе и с аллергическими реакциями.

И немного о Т-регуляторных клетках - "миротворцах иммунной системы". Кроме ссылки с названия, ведущей к обзорной статье о них, рекомендуем также ознакомиться с материалом "Развитие и поддержание регуляторных Т-клеток кишечника", дающим более объемное представление об этих клетках.

---

Итак, Бляшечный псориаз клинически определяется как кожное заболевание с множественными бляшками чешуйчатых эритематозных поражений. Диагноз обычно прост с макроскопическими данными, но иногда трудно отличить его от экзематозных, лихеноидных или других состояний. Микроскопическое исследование иногда полезно, но макроскопически сложные случаи также обычно трудно диагностировать под микроскопом. Причиной может быть то, что существуют гетерогенные клинические группы пациентов с псориазом, что предполагает наличие гетерогенных патогенетических групп у пациентов с псориазом. Это подтверждается тем фактом, что некоторые биологические препараты эффективны у некоторых пациентов с псориазом, но не у других. Было также постулировано, что при псориазе наблюдается смешанный патогенез аутоиммунных и ауто-воспалительных состояний [1], и баланс этих состояний может отличаться у разных пациентов.

Крюгер и Гутман [2] предложили новую концепцию, которая позиционирует псориаз и атопический дерматит на обоих концах одного и того же спектра воспалительных заболеваний: псориаз локализуется при чистом воспалении Th17, а атопический дерматит представляет собой сочетание воспаления Th17, Th2 и Th1.

Недавние разработки биопрепаратов для лечения псориаза привели к появлению нового состояния кожи, названного как «парадоксальное псориазоподобное высыпание» [3]. Парадоксальные реакции были отмечены впервые у пациентов с ревматоидным артритом, получавших антитела против фактора некроза опухолей (TNF), у которых развились кожные высыпания, похожие на псориаз. В последнее время другие иммунологические состояния, вызываемые целевыми биологическими агентами, включаются в парадоксальные реакции, которые рассматриваются как «классовый эффект целевых биологических агентов». Взаимодействие между генетически предрасположенными условиями и целевыми биологическими агентами может привести к развитию парадоксальной реакции. Это само по себе представляет научный интерес в контексте понимания механизмов воспалительных заболеваний.

Современное понимание патогенеза псориаза суммировано на рисунке 1. Дендритные клетки, Т-лимфоциты и кератиноциты являются тремя основными клеточными игроками. Генетический фон предрасполагает пациентов, восприимчивых к псориазу: эпителиальные клетки, подвергающиеся воздействию различных раздражителей, таких как бактерии, вирусы, ультрафиолетовое излучение или механическое напряжение, приводят к апоптозу или некрозу этих клеток, что приводит к воздействию собственных нуклеиновых кислот на ткани [4]. Собственная ДНК связывается с LL-37, частью антимикробного пептида кателицидина, продуцируемого кератиноцитами (KC), стимулируя плазмацитоидные дендритные клетки (pDC) к образованию большого количества интерферонов типа I. Одновременно собственная РНК, связанная с LL-37, стимулирует миелоидные дендритные клетки (mDC) продуцировать фактор некроза опухоли альфа (TNFa) и индуцибельную синтазу оксида азота (iNOS). Эти цитокины, продуцируемые DCs, стимулируют незрелые Т-клетки развиваться в воспалительные Т-клетки, особенно Th17-клетки, продуцирующие интерлейкин IL-17 и IL-22, которые развивают псориатический фенотип в KC. KCs продуцируют антимикробные пептиды, такие как кателицидин, бета-дефензин (BD), псориазин и белки S100, хемокины, например CXCL1, 2, 8, 10, 11 и CCL20, которые привлекают нейтрофилы и Th17-клетки, а также провоспалительные цитокины, такие как TNFa, IL-1 и IL-17. Эти воспалительные реакции вызывают воспалительную петлю, поддерживающую хронический псориаз [4].

Рисунок 1. Патогенез псориаза. Модифицировано по данным Lowes M. A. et al. / Trends in Immunol 2016 [4].

Внешние иммунные триггеры, LL37 (человеческий антимикробный пептид из группы Cathelicidine), связанный с собственной ДНК или РНК, активируют плазмоцитоидные и миелоидные дендритные клетки (pDC и mDC). Активированные плазмоцитоидные клетки продуцируют интерфероны типа 1, а миелоидные дендритные клетки продуцируют TNFα, iNOS и IL-23, которые активируют клетки Th17 с образованием IL-17 и IL-22. IL-17 и IL-22 вызывают пролиферацию (разрастание ткани), продукцию цитокинов, хемокинов и антимикробных пептидов из эпидермальных кератиноцитов, что приводит к псориатическому фенотипу.

---

Недавние открытия также предполагают системную природу воспаления псориаза. Генетический фон ожирения отличается от такового при псориазе, однако псориаз тесно связан с ожирением. Одно из объяснений заключается в том, что жировая ткань у тучных людей вырабатывает воспалительные адипоцитокины, такие как лептин, резистин и TNFa, что приводит к развитию псориаза у генетически предрасположенных пациентов. У больных псориазом отмечено повышенное количество воспалительных адипоцитокинов и снижение регуляторных адипоцитокинов, что также коррелирует с тяжестью заболевания. Этот адипоцитокиновый дисбаланс ускоряет инсулинорезистентность и эндотелиальную дисфункцию, приводя к атеросклерозу и сердечно-сосудистым событиям [5].

3. Тканевые Резидентные Клетки

Были идентифицированы резидентные клетки тканей, и было сосредоточено внимание на возможности раскрытия одной из неразгаданных загадок: почему системное воспаление псориаза выбирает кожу и суставы в качестве наиболее вовлеченных воспалительных очагов.

Clark R. et al. [6] предложили резидентные Т-клетки памяти в качестве патогенных клеток фиксированных и рецидивирующих поражений кожи при псориазе. Резидентные Т-клетки памяти - это недавно идентифицированное подмножество Т-клеток, обитающих в эпителиальных барьерных тканях, таких как кожа, кишечник, легкие и репродуктивные тракты. Они обладают высокой степенью защиты от патогенов, часто встречающихся в каждой ткани. Boyman O et al. [7] в 2004 году обнаружили, что нормальная, неинвазивная кожа больных псориазом, пересаженная на иммунодефицитных мышей, развивала псориатические поражения, указывая на существование патогенных резидентных иммунных клеток кожи в неинвазивной коже больных псориазом. Последующие исследования показали, что почти 20 миллиардов Т-клеток находятся в здоровой коже человека, что в два раза больше Т-клеток во всем объеме крови. Эти резидентные Т-клетки кожи экспрессируют CD45RO (самую короткую изоформу CD45 - общего лейкоцитарного антигена представленного на поверхности всех лейкоцитов человека), а также кожный лимфоцитарный антиген CLA и рецептор β-хемокинов млекопитающих класса интегральных мембранных белков CCR4, в т.ч. сильные эффекторные функции с различными репертуарами Т-клеточных рецепторов (TCR). Впоследствии было обнаружено большое количество антигенно активных тканевых резидентных Т-клеток в желудочно-кишечном тракте, легких, репродуктивном тракте, брюшине и костном мозге [8,9,10,11,12,13].

Клинические испытания анти-Е-селектина (см. Е-селектин), который полностью блокирует миграцию циркулирующих Т-клеток из крови в кожу у больных псориазом, выявили его неэффективность, что позволяет предположить ключ к вовлечению тканевых резидентных клеток в псориаз [14]. Другое исследование, демонстрирующее трансплантированную нормальную неинвазивную кожу больных псориазом на иммунодефицитных мышах с развившимися поражениями псориаза, показало, что нормальная кожа больных псориазом содержит патогенные клетки, которые могут развиваться при поражении псориаза без циркулирующих клеток крови [7]. Последующие исследования показали, что CD4-положительные Т-клетки с IL-22 и CD8-положительные Т-клетки, продуцирующие IL-17, остаются резидентными в ранее вовлеченных очагах псориаза после полного клинического разрешения от различных методов лечения [15,16].

Gallais serezal I et al. [17] предположили, что перекошенный пул резидентных Т-клеток у больных псориазом провоцирует неповрежденную кожу больных псориазом на развитие псориазного поражения. Они собирали никогда не поврежденную кожу псориаза (NLP - never lesional psoriasis) от пациентов с легким псориазом, а не от тяжелого псориаза, потому что при тяжелом псориазе неинвазивная кожа пациентов показывает профили экспрессии псориатических генов. Эти NLP с нормальными профилями экспрессии генов демонстрировали накопление IL-17-и IFN-γ-продуцирующих Т-клеток после стимуляции, что провоцирует кератиноциты продуцировать IFNα, вводя альтернативный источник интерферонов типа I в инициацию псориаза. Их анализ выявил искаженную популяцию Т-клеток в NLP с CD8-позитивными CD49a-негативными Т-клетками и CCR6-позитивными Т-клетками, продуцирующими IL-22, IL-17 и IFNγ. Кератиноциты NLP продуцируют повышенные количества CCL20 при стимуляции Candida albicans или маннаном, что указывает на роль KC, слабо стимулируемого резидентными грибами, в накоплении IL-17 и IL-22, продуцирующих CCR6-позитивные резидентные Т-клетки, в коже NLP пациентов с псориазом. Резидентных Т-клеток недостаточно для развития поражений псориазом, но при стимуляции различными стимулами, такими как механический стресс, вирусная инфекция и бактериальная инфекция, эта искаженная популяция резидентных Т-клеток памяти продуцирует воспалительные цитокины, такие как IL-17, IL-22 и IFNγ, которые инициируют воспаление псориаза (фигура 2). Их исследование также впервые продемонстрировало роль KC в продукции IFNα в патогенезе псориаза.

Рисунок 2. Искаженный баланс тканевых резидентных иммунных клеток индуцирует псориаз в никогда не поврежденной коже больных псориазом. Модифицировано из Gallais Sérézal I и др. Allergy Clin Immunol 2018 [17].

Слабая стимуляция комменсальными бактериями и грибами вызывает редкую выработку CCL20 из эпидермальных кератиноцитов, что приводит к перекосу в распределении CCR6-позитивных, IL-17-продуцирующих клеток в коже пациентов с псориазом (NLP), не подверженной повреждениям, по IFNγ-продуцирующим клеткам, которые подготавливают условия для высыпания псориаза, когда происходят соответствующие инсульты, такие как бактериальная или вирусная инфекция или травма.

---

4. Врожденные Лимфоидные Клетки

Врожденные лимфоидные клетки (ILCs) - это недавно идентифицированные врожденные иммунные клетки. Они были обнаружены среди популяций негативных по линии клеток, не экспрессирующих маркеры зрелых клеток, таких как Mac-1 для миелоидных клеток, CD4 и CD8 для Т-клеток, CD19 для В-клеток или Ter-119 для эритроцитов. Они обладают высокой потенцией к продуцированию цитокинов без специфической антигенной стимуляции [18]. Псориаз считается "аутоиммунным" заболеванием, однако до сих пор не было выявлено никаких специфических антигенов. Врожденная иммунная система - это относительно примитивная иммунная система, непосредственно активируемая компонентами вируса, бактерий, грибков или само-ДНК и РНК, без специфических антигенов. Многие типы клеток были включены в состав врожденных иммунных клеток, таких как нейтрофилы, тучные клетки и естественные киллеры, а также врожденные лимфоидные клетки. Неудивительно, что эти врожденные иммунные клетки принимают участие в патогенезе псориаза.

ILCs были разделены на три группы: ILC1, ILC2 и ILC3. ILC1 (ILC группы 1) характерно продуцирует IFN-гамма, перфорин и гранзим, в то время как ILC2 (ILC группы 2) продуцирует IL-5, IL-13 и IL-4 с ядерной экспрессией GATA3. ILC3 (группа 3 ILC) экспрессирует IL-7Ra, созревает с IL-7 и IL-23 и продуцирует IL-17, IL-22 и лимфотоксин с ядерной экспрессией RORyt [18,19]. ILC3 у человека далее делится на три подмножества на основе экспрессии естественных рецепторов цитотоксичности: NKp44, NKp46 и NKp30. NKp44-позитивный ILC3 продуцирует IL-22 и зависит от рецептора ариловых углеводородов (AhR). NKp44-отрицательный ILC3 продуцирует IL-17A после стимуляции, но NKp44-отрицательные ILC3 обладают пластичностью, и они способны развиваться в NKp44-положительные ILC3 или в ILC1 с продукцией IFNγ [20]. При воспалительных заболеваниях кишечника было показано, что ILC3s продуцирует IL-17 в кишечнике [21]. Поэтому мир ILCs выглядит так, как если бы он был параллельным миром хелперных Т-клеток (Рис.3).

Рисунок 3. Три группы врожденных лимфоидных клеток параллельны трем типам Т-хелперов. Изменено Walker JA et al. Nat Rev Immunol 2013 [18].

Врожденные лимфоидные клетки делятся на три группы; группа 1, 2 и 3. Функциональные и основные ядерные факторы кажутся аналогичными соответствующим клеткам Т-хелперов.

---

Soare A et al. [22] сообщили о повышенном количестве ILC3 в циркулирующей крови пациентов с псориатическим артритом, и соотношение ILC3/ILC2 хорошо коррелировало с тяжестью заболевания. ILC3 также увеличивался в пораженной и не пораженной коже пациентов с псориазом. Keren A et al. [23] показали, что инъекция NKp44-позитивного ILC3 без Т-клеток была способна развить псориатическое высыпание кожи у мышей SCID с имплантацией здоровой кожи человека.

Эти результаты указывают на то, что ILC3 может играть патогенную роль при псориазе, что компенсирует отсутствие специфического самоантигена.

5. Регуляторные Т-Клетки

Регуляторные Т-клетки (Treg) обладают иммуносупрессивной функцией для подавления избыточного иммунитета против широкого спектра антигенов, таких как самоантигены, антигены, производные от комменсальных бактерий, и аллергены окружающей среды. Многие аутоиммунные и воспалительные заболевания, такие как системная эритема, воспалительные заболевания кишечника и ревматоидный артрит, демонстрируют снижение числа и функции Treg. Белок Foxp3 (Forkhead box P3) - это транскрипционный фактор, играющий решающую роль в развитии, поддержании и функционировании Tregs. Дефицит Foxp3 приводит к отсутствию Tregs и вызывает тяжелые системные воспалительные заболевания, характеризующиеся аутоиммунитетом, колитом и аллергией.

Tregs обычно развиваются в тимусе из CD4−, CD8−, двойных отрицательных тимоцитов, называемых тимусными регуляторными Т-клетками (tTregs) или естественными Tregs (nTregs). Экспрессия Foxp3 сильно индуцируется сигналами Т-клеточного рецептора (TCR) после распознавания комплекса self-antigen-MHC, присутствующего на антигенпрезентирующих клетках (APCs). Тимусные tTregs, как полагают, составляют большинство системных популяции циркулирующих Tregs. Второе подмножество Tregs индуцируется в периферических тканях из CD4-позитивных наивных Т-клеток путем стимуляции комбинацией цитокинов, таких как TGFß и IL-2. Этот тип Tregs называется Tregs индуцированные (iTregs) или косвенно индуцированные Tregs (pTregs). iTregs обычно представляют собой Tregs, индуцированные in vitro, в то время как pTregs указывает на Tregs, разработанные из наивных Т-клеток in vivo.

tTregs, созревшие в тимусе, обладают конститутивной и стабильной экспрессией Foxp3, поддерживаемой связыванием нескольких транскрипционных факторов с соответствующими промоторными и энхансерными областями. Идентифицировано несколько энхансерных областей, обозначенных как консервативные некодирующие последовательности (CNS) 1, 2 и 3, и недавно CNS0 был идентифицирован выше CNS1 [24].

Промоторная область и каждая CNS связывают специфические транскрипционные факторы, которые регулируют экспрессию Foxp3.

Наиболее фундаментальным транскрипционным фактором для экспрессии Foxp3 может быть недавно идентифицированный белок Satb1, который связывается с CNS0, индуцируя как транскрипционную, так и эпигенетическую регуляцию. Satb1 связывается с CNS0 в начале приверженности Treg и служит новаторским элементом, участвующим в последовательности транскрипционной регуляции в развитии Treg. Протеин Nr4a - это транскрипционный фактор, который связывается с CNS2 и промоторной областью Foxp3, необходимой как для развития pTerg, так и для развития tTreg. Активация TCR индуцирует экспрессию Nr4a, которая необходима для развития и поддержания pTreg и tTreg после активации Т-клеточного рецептора TCR. Интерлейкин IL-2 и TGFß являются хорошо известными индукторами Tregs, и IL-2 имеет важное значение для индукции как tTregs, так и pTregs, в то время как TGFß необходим для развития pTreg. Сигнальный преобразователь и активатор транскрипции STAT5 активируется после IL-2R, и элементы ответа STAT5 существуют в промоторной области CNS2 и Foxp3. CNS1 содержит сайты связывания для Smads, NFAT, AP-1 и рецептора ретиноевой кислоты (RAR). Smad2 и Smad3 избыточно необходимы для развития iTregs / pTregs в нижестоящем TGFβ. Область CNS2 содержит сайты связывания для множества факторов транскрипции, таких как STAT5, NFAT, Runx1 / Cbfß, CREB и Foxp3. Этот энхансер очень важен для поддержания своей собственной экспрессии в условиях воспаления, когда Treg подвергаются воздействию воспалительных цитокинов и более сильной стимуляции TCR. Локус CNS2 имеет несколько CpG-сайтов, что делает эту область восприимчивой к состоянию метилирования / деметилирования. В tTregs CNS2 полностью деметилирован: полный набор транскрипционных факторов связывается с этим локусом, обеспечивая стабильную экспрессию Foxp3 и стабильный фенотип tTregs. В pTregs локус CNS2 также деметилирован, но с несколько меньшей стабильностью по сравнению с tTregs. В iTregs локус CNS2 редко деметилируется, что делает это подмножество очень нестабильным. Этот локус CNS2 является основным Treg-специфическим деметилированным участком (TSDR - Treg-specific demethylated region), чей деметилированный статус обеспечивает стабильность экспрессии Foxp3 и функцию Tregs [25] (рисунок 4).

Рисунок 4. Экспрессия FOXP3 в pTreg нестабильна. Модифицировано по данным Kanamori M et al. Trends in Immunol 2016, and Iizuka-Koga et al. J Autoimmun 2017 [24,25].

Промоторное поражение гена FOXP3 содержит основную Treg-специфическую деметилированную область (TSDR), которая связывает факторы транскрипции, такие как FOXP3, CREB, Ets1 и STAT5, конститутивно в tTregs, но только временно в pTregs. TSDR в pTregs частично метилированы, что затрудняет связывание транскрипционных факторов, необходимых для стабильной экспрессии FOXP3.

---

Индукторы и стабилизаторы экспрессии Foxp3 обобщены в Таблице 1.

Таблица 1. Факторы, которые индуцируют или стабилизируют экспрессию Foxp3.

Факторы	Механизмы
Ретиноевая кислота	Связывание с энхансером Foxp3 CNS1 через рецептор ретиноевой кислоты RAR
Прогестерон	Подавление mTOR
Витамин D3	Связывание с энхансером Foxp3 CNS1 через рецептор витамина D VDR
Короткоцепочечные жирные кислоты	Активация GPR43
Бутираты	Ингибирование HDAC
Витамин С	Активация TET-ферментов
Сероводород	Индукция TET1 и TET2
Сиролимус (рапамицин)	Ингибирование mTOR
Ингибитор Янус-Киназы 1	Подавление Th17-лимфоцитов
Лиганды арилуглеводородного рецептора	Подавление Th17-лимфоцитов

Ретиноевые кислоты и витамин D3 являются лигандами для их специфических ядерных рецепторов, рецептора ретиноевой кислоты (RAR), ретиноидного рецептора X (RXR) и рецептора витамина D (VDR). Ретиноиды связываются с RARs и / или RXR, которые заставляют гомо- или гетеродимеры связываться с их связывающими последовательностями в регуляторной области в генах-мишенях. Бутират индуцирует выработку ретиноевой кислоты в дендритных клетках кишечника, что приводит к индукции и стабилизации экспрессии Foxp3 в регуляторных Т-клетках.

Активная форма витамина D3, вырабатываемая ферментами, вырабатываемыми в коже или в печени и почках, связывается с VDR, который образует гетеродимеры с RXR и связывается с ответным элементом, обычно находящимся в дистальной области генов-мишеней и выполняющим свои функции. Ультрафиолетовые (излучение UV-B) и антимикробные пептиды, такие как кателицидин и белки S100, являются индукторами активной продукции витамина D3 в эпидермисе. Активный витамин D3 системно распределяется через кровоток, связываясь с белком связывания витамина D (DBP), поступает в клетки-мишени через связывание с белком теплового шока HSP70 в цитоплазме и, наконец, транспортируется к ядру, связываясь с VDR [26]. Рецептор VDR связывается со своим сайтом связывания в энхансерных областях гена Foxp3, что приводит к индукции и стабилизации экспрессии Foxp3. Сообщалось об альтернативных рецепторах, отличных от VDR, таких как ретиноидный орфанный рецептор RORα, RORy [27] и ариловый углеводородный рецептор (AhR) [28]. Связываясь с этими альтернативными рецепторами, производные витамина D3, как сообщалось, подавляют воспалительные реакции, такие как воспаление Th17-типа, подавляя трансактивационную функцию этих ядерных рецепторов [27].

pTregs индуцируются CD103-положительными дендритными клетками (DCs) в брыжеечных лимфатических узлах, зависимых от трансформирующего ростового фактора бета Tgfβ и ретиноевой кислоты. Сообщалось также, что кожные CD103-позитивные DCs индуцируют pTregs [29]. Недавнее сообщение показало, что DCs в шейных лимфатических узлах индуцируют Tregs, но не являются CD103-позитивными DCs [30,31].

Недавно Gagliani et al. [32] сообщили, что кишечный Th17 может потерять способность продуцировать IL-17 и вести себя как регуляторные Т-клетки, напоминающие CD4⁺ Foxp3 - Тип 1 Tregs (Tr1). Это функциональное перепрограммирование необратимо, и эти трансдифференцированные клетки Tr1 проявляют противовоспалительные свойства и подавляют Th17-опосредованный колит.

Больные псориазом имеют пониженное количество регуляторных Т-клеток с нарушенной функцией. В ряде сообщений указывалось, что успешное лечение псориаза восстанавливает функцию и количество Tregs в периферической крови [33,34]. Бовеншен [35] сообщил, что Foxp3-положительные регуляторные Т-клетки легко превращаются в Foxp3-низкие, продуцирующие IL-17 и RORyt-экспрессирующие клетки. Пластичность клеток Treg / Th17 делает патофизиологию заболевания более сложной (Рис. 5).

Рисунок 5. Foxp3-позитивные Tregs, но с нестабильной экспрессией, легко теряют экспрессию FOXP3 и становятся воспалительными. Изменено из Iizuka-Koga M et al. J Autoimmun 2017 [25].

tTregs, дифференцированные в тимусе, стабильно экспрессируют FOXP3 и участвуют в иммунной толерантности. Периферически индуцированные Tregs и Tregs с нестабильной экспрессией FOXP3 могут потерять экспрессию FOXP3 и стать воспалительными клетками, что может способствовать аутоиммунитету.

---

6. Микробиом

Прогресс в области информатики и технологии секвенирования следующего поколения (NGS) позволил одновременно анализировать огромное количество генетических данных, выявляя состав микроорганизмов без культивирования. Высокая пропускная способность 16S рРНК-секвенирования микробных популяций кишечника или полного секвенирования генома и масс-спектрометрического метаболомного анализа может характеризовать микробиом кишечника и метаболиты. Кишечная микробиота - это плотное и разнообразное микробное сообщество, состоящее из более чем 100 триллионов клеток и 5 миллионов генов, превышающих в 3 раза и в 100 раз больше, чем клетки и гены хозяина. Кишечная микробиота состоит из тысяч видов. Однако большинство из них относится к шести бактериальным типам: актинобактерии (Actinobacteria), бактероиды (Bacteroides), фирмикуты (Firmicutes), фузобактерии (Fusobacteria), протеобактерии (Proteobacteria) и веррукомикробии (Verrucomicrobia). Грибы, археи, простейшие и вирусы также входят в состав кишечной микробиоты. Состав микробиоты сильно зависит от факторов окружающей среды, таких как пищевые, лекарственные и гигиенические условия, а также зависит от возраста и генетического фона. Микробиота функционирует как естественные органы пищеварения, так как она переваривает растительные полисахариды, неперевариваемые хозяином, может биосинтезировать незаменимые аминокислоты и витамины, а также выводить опасные вещества из организма. Недавние исследования показали, что микроорганизмы также играют важную роль в развитии иммунной системы и устойчивости к патогенам. Биотрансформация лекарств может происходить через кишечную микробиоту, изменяя эффекты лекарств, ожидаемые в исследованиях in vitro, или катализируя их, вызывая нежелательные эффекты. Анализ генома человека выявил генетическую восприимчивость к определенным заболеваниям, а анализ микробиоты как «второго генома» позволил бы выявить более важную информацию о восприимчивости к болезням и метаболизму лекарств. Необходимы дальнейшие исследования микробиоты кишечника, чтобы понять точные механизмы дисперсии восприимчивости к болезням, эффектов лекарств и побочных эффектов между людьми. Такие исследования могут способствовать развитию точной медицины [36].

Недавние исследования связывают болезни сердца, инсулинорезистентность и метаболический синдром с микробиотой кишечника [37,38]. В нескольких сообщениях подтверждается вклад кишечной микробиоты в выработку ТМА (триметиламина), предшественника ТМАО (триметиламина N-оксида), который является известной проатерогенной молекулой, независимой от факторов риска традиционных сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). TMAO участвует в метаболизме холестерина в организме и активирует макрофаги, что приводит к увеличению риска сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркта миокарда и инсульта. Более высокие производители ТМАО имели больше фирмикутов, чем бактероидов в стуле. Было также высказано предположение, что ТМАО является молекулой-кандидатом для развития сахарного диабета 2 типа (СД2). Пищевые добавки с ТМАО у мышей приводили к нарушению толерантности к глюкозе и стимулированию воспаления жировой ткани. Crasiun и Balskus сообщили, что экспрессия генов cutC бактериями, такими как Disulfovibrio, может вызвать повышенную конверсию холина в TMA. По сравнению со здоровыми контрольными группами у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) было снижено содержание Bacteroides и Proteobacteria, а также увеличено количество Firmicutes и Fusobacteria [39]. Аналогичные результаты были получены при выявлении снижения уровня типа Bacteroides и повышения уровня типа Firmicutes у больных ИБС [40]. Санчес-Алкоголадо и др. [36] сравнили больных ИБС с СД2 с пациентами ИБС без СД2 и выявили, что эти две группы имели различный состав кишечной микробиоты. У больных ИБС с СД2 наблюдалось снижение бактерицидности филлума и увеличение количества фирмикутов и протеобактерий. Они также выявили, что уровень ТМАО в плазме крови был достоверно выше у больных ИБС с СД по сравнению с больными ИБС без СД, что коррелировало с увеличением количества phyll Enterobacteriaceae и Desulfovibrio и снижением количества phyllum Faecalibacterium. У пациентов с ИБС с СД2 было отмечено уменьшение числа типов бактерий и увеличение количества типов Firmicutes и Proteobacteria. Они также выявили, что уровни ТМАО в плазме были значительно выше при ИБС с пациентами с СД по сравнению с ИБС без пациентов с СД, что коррелировало с увеличением типов Enterobacteriaceae и Desulfovibrio и снижением числа Faecalibacterium.

Ожирение связано с дисбактериозом кишечника и повышенной проницаемостью кишечника, что приводит к аномальной транслокации бактерий и бактериального компонента в кровообращении. Повышение проницаемости кишечного барьера вызывало повышение уровня липополисахаридов крови (ЛПС), что приводило к системному низкодифференцированному воспалению и метаболическим заболеваниям, включая сахарный диабет 2-го типа [41]. Глюкагоноподобный белок GLP2 вырабатывается L-клетками в кишечнике, что регулируется состоянием питания хозяина и увеличивает усвоение питательных веществ. Он вызывает пролиферацию кишечных эпителиальных клеток и экспрессию белков плотного соединения. Он также регулирует выработку антимикробных пептидов клетками Панета. Микробиота кишечника у худых людей, как сообщается, индуцирует выработку эндогенного GLP2, что приводит к улучшению барьерной функции кишечника, в то время как у пациентов с ожирением подавляет продукцию GLP2, что приводит к нарушению кишечного барьера и бактериальной транслокации в крови [42].

Зонулин - это белок, модулирующий проницаемость плотных соединений в пищеварительном тракте. Первоначально он был обнаружен у пациентов с целиакией и сахарным диабетом 1-го типа. Зонулин связывается со своим рецептором и активирует путь плотных соединительных отверстий, что приводит к повышению проницаемости кишечника. Повышенная проницаемость эпителиальных тканей кишечника приводит к увеличению пассажа антигенов и запускает аутоиммунитет у восприимчивых особей. Недавнее исследование сообщило, что глиадин связывается с CXCR3, вызывая высвобождение зонулина. Зонулин активирует протеинкиназу PKC и фосфолипазу PLC, что приводит к полимеризации актина и перестройке цитоскелета, индуцируя ослабление плотных соединений обратимым образом. Повышенный уровень зонулина в сыворотке крови и повышенная экскреция его с калом отмечались у пациентов с нарушением кишечного барьера, таких как больные целиакией, а также сахарным диабетом 1-го типа, ожирением и неалкогольной жировой болезнью печени [43].

Активированные эффекторные клетки являются анаболическими, потребляя глюкозу в качестве источника углерода и используя гликолиз для получения АТФ. Клетки памяти и регуляторные клетки являются катаболическими, используют жирные кислоты, аминокислоты, а также глюкозу в качестве источника энергии и используют окислительное фосфорилирование для получения АТФ. Ключевые молекулы, способствующие гликолитическому и липогенному пути, являются мишенью рапамицина (mTOR) и аденозинмонофосфат-активированной киназы (AMPK) у млекопитающих. AMPK и mTOR - это датчики энергии, регулируемые наличием питательных веществ. Клетки Th17 зависят от гликолитико-липогенного пути и синтеза жирных кислот для своего развития, в то время как Treg зависят от окислительного фосфорилирования и потребляют экзогенные жирные кислоты. Фактор, индуцируемый гипоксией 1-альфа (HIF1a) - это транскрипционный фактор, который регулирует гликолитический путь в клетках Th17, связываясь с промотором RORyt и усиливая его экспрессию, а также подавляя экспрессию Foxp3. Он способствует дифференцировке наивных Т-клеток в сторону Th17-клеток и ингибирует дифференцировку в Treg-клетки в нормоксических и гипоксических условиях. Очаги воспаления обычно находятся в гипоксическом состоянии и демонстрируют повышенную внеклеточную концентрацию АТФ, которая индуцирует HIF1α-активацию, необходимую для развития Th17-клеток, и инактивацию AhR, необходимую для метаболизма Tr1. Таким образом, метаболические факторы обладают иммуномодулирующей способностью, искажая баланс Th17/Treg, что приводит к искажению баланса при воспалении или иммунной толерантности [44].

Микробиота кишечника глубоко влияет на дифференцировку Т-клеток и реакцию на иммунные стимулы. Сегментированные нитевидные бактерии (SFB), родственные клостридии, встречающиеся главным образом у грызунов, специфически индуцируют Th17-клетки в тонком кишечнике и других участках, находящихся в аутоиммунном состоянии. Колонизация SFB обычно полезна, потому что она ослабляет бактериальный колит, в то время как она также индуцирует колит у генетически восприимчивых штаммов мышей. Обилие SFB и барьерная функция кишечника регулируются путем IL-23R / IL-22. Разрушение кишечного барьера, приводящее к системному распределению бактерий или их компонентов, индуцирует путь IL-23, инициирует восстановление барьера и реакции Th17 для нейтрализации вторгающихся микробов. IL-23, индуцированный SFB, стимулирует выработку IL-22 из ILC3, вызывая выработку сывороточного амилоида A эпителиальными клетками [45] (рис. 6).

Рисунок 6. Микробиота кишечника регулирует баланс Th17 и Tregs. Модифицировано от Omenetti S and Pizzaro TT. Frontiers Immuno 2015 [43].

Колонизация сегментированных нитчатых бактерий (SFB) позволяет им тесно контактировать с эпителием кишечника, который индуцирует цитокины, такие как сывороточный амилоид A (SAA), и активирует Th17. SAA также индуцирует продукцию IL-23 из дендритных клеток, которые косвенно активируют Th17 и ILC3, чтобы продуцировать провоспалительные IL-17 и IL-22. IL-22 стимулирует кишечные эпителиальные клетки для производства SAA.

Клостридия является одной из комменсальных бактерий в кишечнике, которые ферментируют пищевые волокна и производят короткоцепочечные жирные кислоты; бутираты. SCFA подавляет продуцирование дендритными клетками воспалительных цитокинов, таких как IL-6, а также индуцирует продуцирование ретиноевой кислоты (RA) из дендритных клеток, что индуцирует и стабилизирует экспрессию FOXP3 в наивных клетках. SCFA также непосредственно воздействует на наивные Т-клетки, чтобы экспрессировать FOXP3.

Существуют различные штаммы Bacteroides fragilis, один из которых продуцирует полисахарид A (PSA) и индуцирует выработку IL-10 из клеток Treg, тем самым вызывая иммунную супрессию. Другой штамм продуцирует токсин B. fragilis (BFA), который вызывает нарушение плотных соединений и нарушение барьерной функции кишечника. Распознавание микробных продуктов из диссеминированных бактерий по микробно-ассоциированным молекулярным структурам стимулирует выработку IL-23 из моноцитов и стимулирует клетки Th17 к выработке IL-17 и усугубляет воспаление.

---

Псориаз считается системным и хроническим воспалительным заболеванием, затрагивающим кожу, а также сердечно-сосудистую систему, инсулиновый гомеостаз, психомоторные системы и липидный обмен. Недавнее исследование выявило бактериальную ДНК в крови у пациентов с активным псориазом (бактериальная транслокация; BT), а у пациентов с бактериальной ДНК-позитивной формой псориаза были обнаружены более высокие уровни воспалительных цитокинов в сыворотке крови, более длительная продолжительность заболевания и более раннее начало заболевания. Исследователи предположили, что высыпание псориаза может быть связано с бактериальной ДНК в крови, происходящей из кишечника [46]. Codoner et al. у больных псориазом выявили снижение бактериальных типов и увеличение типа Faecalibacterium. Они сравнили микробиом между BT-положительными пациентами и BT-отрицательными пациентами и не нашли специфического типа микробиома. Они предположили, что дисбактериоз в кишечнике больного псориазом вызывает повышенную проницаемость кишечного барьера, что приводит к транслокации бактерий в кровоток [47]. Hidalgo-Cantabrana et al. недавно сообщали об увеличении содержания бактероидов и снижении содержания фирмикутов у больных псориазом по сравнению со здоровыми контрольными группами [48].

Бактероиды могут производить короткоцепочечные жирные кислоты (SCFA), такие как пропионаты и бутираты. Эти SCFAs связываются с рецепторами, связанными с G-белком, GPR41 и GPR43, и индуцируют продукцию GLP-1 и GLP-2 в L-клетках, которые влияют на энергетический метаболизм и улучшают барьерную функцию кишечника [49]. Было также предложено, что Akkermansia muciniphila производит SCFAs для улучшения энергетического метаболизма, который уменьшен у тучных пациентов по сравнению со здоровым контролем. SCFAs также участвуют в стабилизации экспрессии Foxp3, как обсуждалось выше, что приводит к улучшению функции регуляторных Т-клеток. GPR41 и GPR43, рецепторы для SCFAs, экспрессируются на поверхности регуляторных Т-клеток, распределенных в кишечнике. Количество Tregs увеличивалось у мышей с добавкой SCFAs. Экспериментально индуцированный аутоиммунный энцефаломиелит подавлялся у мышей с добавкой SCFAs [49].

Scher et al. [50] сообщили, что состав микробиоты кишечника был различным у пациентов с псориатическим артритом и псориазом без артрита. Они обнаружили, что у пациентов с псориатическим артритом значительно снизился уровень Актинобактерий. Тип Actinobacteria включает виды Bifidobacterium, добавки которых снижали уровни С-реактивного белка (CRP) и фактор некроза опухолей альфа (TNFα) в сыворотке у пациентов с псориазом.

Другой подход, изменяющий микробный эффект кишечника, заключается в том, чтобы влиять на путь, используемый микробиомом. Фарнезоидный X рецептор (FXR) является основным ядерным рецептором, антагонист которого может ингибировать ожирение, вызванное диетой с высоким содержанием жиров, у мышей. FXR участвует в метаболизме желчных кислот, липидов и глюкозы. Специфичные для кишечника мыши с нокаутом FXR были устойчивы к ожирению, вызванному диетой с высоким содержанием жиров. Однако были получены противоречивые результаты: у FXR-нулевых мышей наблюдалась повышенная непереносимость глюкозы на диете чау, а FXR-агонист был эффективен в улучшении чувствительности к инсулину у генетически страдающих ожирением мышей.  В других исследованиях было показано, что у мышей с FXR-нулем повышена толерантность к глюкозе, а у FXR-агонистов повышена резистентность к инсулину и липидный обмен у мышей с ожирением. Li et al. предполагают, что это несоответствие обусловлено различиями в составе микробиоты кишечника и различиями в роли FXR печени и FXR кишечника. Их исследование предоставило доказательства того, что ингибирование FXR в кишечнике антиоксидантным «темполом» или генетической абляцией FXR эффективно подавляет вызванное диетой ожирение и инсулинорезистентность [51,52]. Другими молекулами в контексте передачи сигналов микробиома являются рецепторы, активируемые пролифератором пероксисом (PPARs). Микробиота кишечника влияет на экспрессию PPARs, а PPARs передают сигналы для индукции или подавления многих молекул, участвующих в воспалении, ожирении и резистентности к инсулину [53].

7. Обсуждение и выводы

Многие новые открытия показали важность врожденного иммунитета в патогенезе псориаза. Роль резидентных клеток кожи и Tregs привлекает внимание в патогенезе псориаза. Эпидемиологическое исследование выявило связь между псориазом и сопутствующими заболеваниями, такими как сердечно-сосудистые заболевания, сахарный диабет и ожирение, и недавно был продемонстрирован дисбиоз кишечника у пациентов с псориазом. Тем не менее, лежащий в основе механизм и патогенные роли кишечного микробиома должны быть уточнены далее. В этом обзоре были предприняты попытки найти результаты в фундаментальной науке и метаболических заболеваниях, а также объединить их для дальнейшего исследования псориаза.

Неясно, имеет ли дисбиоз в микробиоте кишечника у пациентов с псориазом патогенную роль или просто результат системного воспаления при псориазе. Тем не менее, недавнее исследование кишечной микробиоты и механизма регуляции иммунитета позволяет предположить, что дисбиоз в кишечной микробиоте путем индукции дисфункции Tregs и активации Th17 и ILC3 может привести к развитию псориаза у генетически восприимчивых людей. Он также может вызывать ожирение, сахарный диабет и сердечно-сосудистые заболевания у лиц с различными генетическими особенностями. Увеличение числа больных псориазом в Японии с вестернизацией жизни можно объяснить изменением рациона питания, что привело к изменению микробиоты. Уменьшение количества пищевых волокон может привести к уменьшению количества SCFA-продуцирующих типов в микробиоте кишечника, что приводит к активации кишечных дендритных клеток с образованием IL-23, что, в свою очередь, может стимулировать нестабильные Foxp3-позитивные Tregs к дифференцировке в IL-17-продуцирующие клетки. Псориаз был признан многофакторным генетическим заболеванием, не только в зависимости от генетического фона, но также и от факторов окружающей среды, включая привычки образа жизни, которые также могут быть хорошо объяснены.

Перекос баланса клеток, находящихся в коже, может быть создан активацией эпидермальных кератиноцитов, продуцирующих немного большее количество CCL20, путем стимуляции комменсального микроба у генетически восприимчивых людей, которая может усиливаться в условиях нарушенной функции регуляторных Treg-клеток и повышать Th17-цитокины у лиц с дисбиозом.

В этом обзоре основной мишенью обсуждения является ось кишечник–кожа, поэтому специфические для кожи клетки, такие как эпидермальные кератиноциты и дермальные фибробласты, не обсуждаются. Ядерные рецепторы, такие как RARs, VDR и RORs, экспрессируются не только в иммунных клетках, но и в эпидермальных кератиноцитах [26], что делает эпидермальные кератиноциты еще одной мишенью иммунной регуляции. Кожа имеет свой собственный микробиом, через воздействие на гомеостаз эпидермиса он регулирует иммунный статус всего организма. Обсуждение этих вопросов было оставлено на другой случай.

Системное воспаление у больных псориазом побудило исследователей исследовать связь псориаза с метаболическими заболеваниями и значительно углубило недавние исследования псориаза. Системный подход к лечению псориаза уже давно пытались применять с помощью этретината и циклоспорина, и последние биологические препараты показали замечательные терапевтические эффекты. Знания о резидентных клетках кожи предпочтительнее местного лечения, однако, накапливая доказательства по оси кишечник-кожа [54], предпочтение отдается питательному подходу или подавлению сигнала на изменение состава микробиома. Следовательно, для будущего лечения псориаза могут быть доступны дополнительные терапевтические возможности.

См. дополнительно:

• Терапия псориаза и кишечный микробиом
• Ось кишечник-кожа и псориаз
• Микробиом кишечника при псориазе и болезни Крона
• Изменения микробиома кожи и кишечника при псориазе и псориатическом артрите
• Питание и псориаз
• Эффекты и механизмы улучшения состояния кожи, опосредованные пробиотиками
• Микробиом и кожные заболевания
• Макро- и микронутриенты, а также пробиотики при лечении псориаза
• Функциональная роль про- и пребиотиков в здоровье и заболевании кожи
• Микробиом кишечника при псориазе: Обновленный обзор
• Пробиотическая антиоксидантная терапия при АКНЕ
• Пробиотическое лечение при атопическом дерматите
• Пробиотики, проницаемость кишечника и активность псориатического артрита
• Атопический дерматит, микробиота и пробиотики

Литература.

1. Liang, Y.; Sarkar, M.K.; Tsoi, L.C.; Gudjonsson, J.E. Psoriasis: A mixed autoimmune and autoinflammatory disease. Curr. Opin. Immunol. 2017, 49, 1–8. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
2. Guttman-Yassky, E.; Krueger, J.G. Atopic dermatitis and psoriasis: Two different immune diseases or one spectrum? Curr. Opin. Immunol. 2017, 48, 68–73. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
3. Moy, A.P.; Murali, M.; Kroshinsky, D.; Horn, T.D.; Nazarian, R.M. T-helper immune phenotype may underlie ‘paradoxical’ tumour necrosis factor-α inhibitor therapy-related psoriasiform dermatitis. Clin. Exp. Derm. 2018, 43, 19–26. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
4. Lowes, M.A.; Russell, C.B.; Martin, D.A.; Towne, J.E.; Krueger, J.G. The IL-23/T17 pathogenic axis in psoriasis is amplified by keratinocyte responses. Trends Immunol. 2013, 34, 174–181. [Google Scholar] [CrossRef]
5. Jensen, P.; Skov, L. Psoriasis and Obesity. Dermatology 2016, 232, 633–639. [Google Scholar] [CrossRef]
6. Clark, R.A. Resident memory T cells in human health and disease. Sci. Transl. Med. 2015, 7, 269rv1. [Google Scholar] [CrossRef]
7. Boyman, O.; Hefti, H.P.; Conrad, C.; Nickoloff, B.J.; Suter, M.; Nestle, F.O. Spontaneous development of psoriasis in a new animal model shows an essential role for resident T cells and tumor necrosis factor-alpha. J. Exp. Med. 2004, 199, 731–736. [Google Scholar] [CrossRef]
8. Clark, R.A.; Chong, B.; Mirchandani, N.; Brinster, N.K.; Yamanaka, K.; Dowgiert, R.K.; Kupper, T.S. The vast majority of CLA+ T cells are resident in normal skin. J. Immunol. 2006, 176, 4431. [Google Scholar] [CrossRef]
9. Booth, J.S.; Toapanta, F.R.; Salerno-Goncalves, R.; Patil, S.; Kader, H.A.; Safta, A.M.; Czinn, S.J.; Greenwald, B.D.; Sztein, M.B. Characterization and functional properties of gastric tissue-resident memory T cells from children, adults, and the elderly. Front. Immunol. 2014, 5, 294. [Google Scholar] [CrossRef]
10. Okhrimenko, A.; Grün, J.R.; Westendorf, K.; Fang, Z.; Reinke, S.; von Roth, P.; Wassilew, G.; Kühl, A.A.; Kudernatsch, R.; Demski, S.; et al. Human memory T cells from the bone marrow are resting and maintain long-lasting systemic memory. Proc. Nat. Acad. Sci. 2014, 111, 9229–9234. [Google Scholar] [CrossRef]
11. Turner, D.L.; Bickham, K.L.; Thome, J.J.; Kim, C.Y.; D’Ovidio, F.; Wherry, E.J.; Farber, D.L. Lung niches for the generation and maintenance of tissue-resident memory T cells. Mucosal Immunol. 2014, 7, 501–510. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
12. Roberts, G.W.; Baird, D.; Gallagher, K.; Jones, R.E.; Pepper, C.J.; Williams, J.D.; Topley, N. Functional effector memory T cells enrich the peritoneal cavity of patients treated with peritoneal dialysis. J. Am. Soc. Nephrol. 2009, 20, 1895–1900. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
13. Purwar, R.; Campbell, J.; Murphy, G.; Richards, W.G.; Clark, R.A.; Kupper, T.S. Resident Memory T Cells (T(RM)) Are Abundant in Human Lung: Diversity, Function, and Antigen Specificity. PLoS ONE 2011, 6, e16245. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
14. Bhushan, M.; Bleiker, T.O.; Ballsdon, A.E.; Allen, M.H.; Sopwith, M.; Robinson, M.K.; Clarke, C.; Weller, R.P.; Graham-Brown, R.A.; Keefe, M.; et al. Anti-E-selectin is ineffective in the treatment of psoriasis: A randomized trial. Br. J. Dermatol. 2002, 146, 824–831. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
15. Cheuk, S.; Wikén, M.; Blomqvist, L.; Nylén, S.; Talme, T.; Ståhle, M.; Eidsmo, L. Epidermal Th22 and Tc17 cells form a localized disease memory in clinically healed psoriasis. J. Immunol. 2014, 192, 3111–3120. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
16. Matos, T.R.; O’Malley, J.T.; Lowry, E.L.; Hamm, D.; Kirsch, I.R.; Robins, H.S.; Kupper, T.S.; Krueger, J.G.; Clark, R.A. Clinically resolved psoriatic lesions contain psoriasis-specific IL-17-producing αβ T cell clones. J. Clin. Invest. 2017, 127, 4031–4041. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
17. Gallais Sérézal, I.; Hoffer, E.; Ignatov, B.; Martini, E.; Zitti, B.; Ehrström, M.; Eidsmo, L. A skewed pool of resident T cells triggers psoriasis-associated tissue responses in never-lesional skin from patients with psoriasis. J. Allergy Clin. Immunol. 2019, 143, 1444–1454. [Google Scholar] [CrossRef]
18. Walker, J.A.; Barlow, J.L.; McKenzie, A.N. Innate lymphoid cells--how did we miss them? Nat. Rev. Immunol. 2013, 13, 75–87. [Google Scholar] [CrossRef]
19. Bernink, J.H.; Peters, C.P.; Munneke, M.; te Velde, A.A.; Meijer, S.L.; Weijer, K.; Hreggvidsdottir, H.S.; Heinsbroek, S.E.; Legrand, N.; Buskens, C.J.; et al. Human type 1 lymphoid cells accumulate in inflamed mucosal tissues. Nat. Immunol. 2013, 14, 221–229. [Google Scholar] [CrossRef]
20. Villanova, F.; Flutter, B.; Tosi, I.; Grys, K.; Sreeneebus, H.; Perera, G.K.; Chapman, A.; Smith, C.H.; Di Meglio, P.; Nestle, F.O. Characterization of innate lymphoid cells in human skin and blood demonstrates increase of NKp44+ ILC3 in psoriasis. J. Investig. Derm. 2014, 134, 984–991. [Google Scholar] [CrossRef]
21. Zeng, B.; Shi, S.; Ashworth, G.; Dong, C.; Liu, J.; Xing, F. ILC3 function as a double-edged sword in inflammatory bowel diseases. Cell Death Dis. 2019, 10, 315. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
22. Soare, A.; Weber, S.; Maul, L.; Rauber, S.; Gheorghiu, A.M.; Luber, M.; Houssni, I.; Kleyer, A.; von Pickardt, G.; Gado, M.; et al. Cutting Edge: Homeostasis of Innate Lymphoid Cells Is Imbalanced in Psoriatic Arthritis. J. Immunol. 2018, 200, 1249–1254. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
23. Keren, A.; Shemer, A.; Ginzburg, A.; Ullmann, Y.; Schrum, A.G.; Paus, R.; Gilhar, A. Innate lymphoid cells 3 induce psoriasis in xenotransplanted healthy human skin. J. Allergy Clin. Immunol. 2018, 142, 305–308.e6. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
24. Kanamori, M.; Nakatsukasa, H.; Okada, M.; Lu, Q.; Yoshimura, A. Induced Regulatory T Cells: Their Development, Stability, and Applications. Trends Immunol. 2016, 37, 803–811. [Google Scholar] [CrossRef]
25. Iizuka-Koga, M.; Nakatsukasa, H.; Ito, M.; Akanuma, T.; Lu, Q.; Yoshimura, A. Induction and maintenance of regulatory T cells by transcription factors and epigenetic modifications. J. Autoimmun. 2017, 83, 113–121. [Google Scholar] [CrossRef]
26. Bikle, D.; Christakos, S. New aspects of vitamin D metabolism and action - addressing the skin as source and target. Nat. Rev. Endocrinol. 2020, 16, 234–252. [Google Scholar] [CrossRef]
27. Slominski, A.T.; Kim, T.K.; Takeda, Y.; Janjetovic, Z.; Brozyna, A.A.; Skobowiat, C.; Wang, J.; Postlethwaite, A.; Li, W.; Tuckey, R.C.; et al. RORα and ROR γ are expressed in human skin and serve as receptors for endogenously produced noncalcemic 20-hydroxy- and 20,23-dihydroxyvitamin D. FASEB J. 2014, 28, 2775–2789. [Google Scholar] [CrossRef]
28. Slominski, A.T.; Kim, T.K.; Janjetovic, Z.; Brożyna, A.A.; Żmijewski, M.A.; Xu, H.; Sutter, T.R.; Tuckey, R.C.; Jetten, A.M.; Crossman, D.K. Differential and Overlapping Effects of 20,23(OH)₂D3 and 1,25(OH)₂D3 on Gene Expression in Human Epidermal Keratinocytes: Identification of AhR as an Alternative Receptor for 20,23(OH)₂D3. Int. J. Mol. Sci. 2018, 19, 3072. [Google Scholar] [CrossRef]
29. Shiokawa, A.; Kotaki, R.; Takano, T.; Nakajima-Adachi, H.; Hachimura, S. Mesenteric lymph node CD11b_- CD103₊ PD-L1_High dendritic cells highly induce regulatory T cells. Immunology 2017, 152, 52–64. [Google Scholar] [CrossRef]
30. Yamazaki, S.; Maruyama, A.; Okada, K.; Matsumoto, M.; Morita, A.; Seya, T. Dendritic cells from oral cavity induce Foxp3(+) regulatory T cells upon antigen stimulation. PLoS ONE 2012, 7, e51665. [Google Scholar] [CrossRef]
31. Yamazaki, S.; Odanaka, M.; Nishioka, A.; Kasuya, S.; Shime, H.; Hemmi, H.; Imai, M.; Riethmacher, D.; Kaisho, T.; Ohkura, N.; et al. Ultraviolet B-Induced Maturation of CD11b-Type Langerin_- Dendritic Cells Controls the Expansion of Foxp3₊ Regulatory T Cells in the Skin. J. Immunol. 2018, 200, 119–129. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
32. Gagliani, N.; Vesely, M.C.A.; Iseppon, A.; Brockmann, L.; Xu, H.; Palm, N.W.; de Zoete, M.R.; Licona-Limón, P.; Paiva, R.S.; Ching, T.; et al. TH17 cells transdifferentiate into regulatory T cells during resolution of inflammation. Nature 2015, 523, 221–225. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
33. Quaglino, P.; Ortoncelli, M.; Comessatti, A.; Ponti, R.; Novelli, M.; Bergallo, M.; Costa, C.; Cicchelli, S.; Savoia, P.; Bernengo, M.G. Circulating CD4+CD25brightFOXP3+ T cells are up-regulated by biological therapies and correlate with the clinical response in psoriasis patients. Dermatology 2009, 219, 250–258. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
34. Saito, C.; Maeda, A.; Morita, A. Bath-PUVA therapy induces circulating regulatory T cells in patients with psoriasis. J. Derm. Sci. 2009, 53, 231–233. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
35. Bovenschen, H.J.; van de Kerkhof, P.C.; van Erp, P.E.; Woestenenk, R.; Joosten, I.; Koenen, H.J. Foxp3+ regulatory T cells of psoriasis patients easily differentiate into IL-17A-producing cells and are found in lesional skin. J. Invest. Derm. 2011, 131, 1853–1860. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
36. Spanogiannopoulos, P.; Bess, E.N.; Carmody, R.N.; Turnbaugh, P.J. The microbial pharmacists within us: A metagenomic view of xenobiotic metabolism. Nat. Rev. Microbiol. 2016, 14, 273–287. [Google Scholar] [CrossRef]
37. Sanchez-Alcoholado, L.; Castellano-Castillo, D.; Jordán-Martínez, L.; Moreno-Indias, I.; Cardila-Cruz, P.; Elena, D.; Muñoz-Garcia, A.J.; Queipo-Ortuño, M.I.; Jimenez-Navarro, M. Role of Gut Microbiota on Cardio-Metabolic Parameters and Immunity in Coronary Artery Disease Patients with and without Type-2 Diabetes Mellitus. Front. Microbiol. 2017, 8, 1936. [Google Scholar] [CrossRef]
38. Larsen, N.; Vogensen, F.K.; van den Berg, F.W.; Nielsen, D.S.; Andreasen, A.S.; Pedersen, B.K.; Al-Soud, W.A.; Sørensen, S.J.; Hansen, L.H.; Jakobsen, M. Gut microbiota in human adults with type 2 diabetes differs from non-diabetic adults. PLoS ONE 2010, 5, e9085. [Google Scholar] [CrossRef]
39. Cui, L.; Zhao, T.; Hu, H.; Zhang, W.; Hua, X. Association Study of Gut Flora in Coronary Heart Disease through High-Throughput Sequencing. Biomed. Res. Int. 2017, 2017, 3796359. [Google Scholar] [CrossRef]
40. Emoto, T.; Yamashita, T.; Kobayashi, T.; Sasaki, N.; Hirota, Y.; Hayashi, T.; So, A.; Kasahara, K.; Yodoi, K.; Matsumoto, T.; et al. Characterization of gut microbiota profiles in coronary artery disease patients using data mining analysis of terminal restriction fragment length polymorphism: Gut microbiota could be a diagnostic marker of coronary artery disease. Heart Vessel. 2017, 32, 39–46. [Google Scholar] [CrossRef]
41. Cani, P.D.; Everard, A.; Duparc, T. Gut microbiota, enteroendocrine functions and metabolism. Curr. Opin. Pharm. 2013, 13, 935–940. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
42. Cani, P.D.; Possemiers, S.; Van de Wiele, T.; Guiot, Y.; Everard, A.; Rottier, O.; Geurts, L.; Naslain, D.; Neyrinck, A.; Lambert, D.M.; et al. Changes in gut microbiota control inflammation in obese mice through a mechanism involving GLP-2-driven improvement of gut permeability. Gut 2009, 58, 1091–1103. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
43. Omenetti, S.; Pizarro, T.T. The Treg/Th17 Axis: A Dynamic Balance Regulated by the Gut Microbiome. Front. Immunol. 2015, 6, 639. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
44. Rahman, M.T.; Ghosh, C.; Hossain, M.; Linfield, D.; Rezaee, F.; Janigro, D.; Marchi, N.; van Boxel-Dezaire, A.H.H. IFN-γ, IL-17A, or zonulin rapidly increase the permeability of the blood-brain and small intestinal epithelial barriers: Relevance for neuro-inflammatory diseases. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2018, 507, 274–279. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
45. Martin, A.M.; Sun, E.W.; Rogers, G.B.; Keating, D.J. The Influence of the Gut Microbiome on Host Metabolism Through the Regulation of Gut Hormone Release. Front. Physiol. 2019, 10, 428. [Google Scholar] [CrossRef]
46. Ramírez-Boscá, A.; Navarro-López, V.; Martínez-Andrés, A.; Such, J.; Francés, R.; Horga de la Parte, J.; Asín-Llorca, M. Identification of Bacterial DNA in the Peripheral Blood of Patients With Active Psoriasis. Jama Derm. 2015, 151, 670–671. [Google Scholar] [CrossRef]
47. Codoñer, F.M.; Ramírez-Bosca, A.; Climent, E.; Carrión-Gutierrez, M.; Guerrero, M.; Pérez-Orquín, J.M.; Horga de la Parte, J.; Genovés, S.; Ramón, D.; Navarro-López, V.; et al. Gut microbial composition in patients with psoriasis. Sci. Rep. 2018, 8, 3812. [Google Scholar] [CrossRef]
48. Hidalgo-Cantabrana, C.; Gómez, J.; Delgado, S.; Requena-López, S.; Queiro-Silva, R.; Margolles, A.; Coto, E.; Sánchez, B.; Coto-Segura, P. Gut microbiota dysbiosis in a cohort of patients with psoriasis. Br. J. Dermatol. 2019, 181, 1287–1295. [Google Scholar] [CrossRef]
49. Smith, P.M.; Howitt, M.R.; Panikov, N.; Michaud, M.; Gallini, C.A.; Bohlooly-Y., M.; Glickman, J.N.; Garrett, W.S. The microbial metabolites, short-chain fatty acids, regulate colonic Treg cell homeostasis. Science 2013, 341, 569–573. [Google Scholar] [CrossRef]
50. Scher, J.U.; Ubeda, C.; Artacho, A.; Attur, M.; Isaac, S.; Reddy, S.M.; Marmon, S.; Neimann, A.; Brusca, S.; Patel, T.; et al. Decreased bacterial diversity characterizes the altered gut microbiota in patients with psoriatic arthritis, resembling dysbiosis in inflammatory bowel disease. Arthritis Rheumatol. 2015, 67, 128–139. [Google Scholar] [CrossRef]
51. Jiang, C.; Xie, C.; Lv, Y.; Li, J.; Krausz, K.W.; Shi, J.; Brocker, C.N.; Desai, D.; Amin, S.G.; Bisson, W.H.; et al. Intestine-selective farnesoid X receptor inhibition improves obesity-related metabolic dysfunction. Nat. Commun. 2015, 6, 10166. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
52. Li, F.; Jiang, C.; Krausz, K.W.; Li, Y.; Albert, I.; Hao, H.; Fabre, K.M.; Mitchell, J.B.; Patterson, A.D.; Gonzalez, F.J. Microbiome remodelling leads to inhibition of intestinal farnesoid X receptor signalling and decreased obesity. Nat Commun. 2013, 4, 2384. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
53. den Besten, G.; Bleeker, A.; Gerding, A.; van Eunen, K.; Havinga, R.; van Dijk, T.H.; Oosterveer, M.H.; Jonker, J.W.; Groen, A.K.; Reijngoud, D.J.; et al. Short-Chain Fatty Acids Protect Against High-Fat Diet-Induced Obesity via a PPARγ-Dependent Switch From Lipogenesis to Fat Oxidation. Diabetes 2015, 64, 2398–2408. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
54. Salem, I.; Ramser, A.; Isham, N.; Ghannoum, M.A. The Gut Microbiome as a Major Regulator of the Gut-Skin Axis. Front. Microbiol. 2018, 9, 1459. [Google Scholar] [CrossRef]

Будьте здоровы!