Главный тормозящий нейротрансмиттер ГАМК (GABA)

ГАММА-АМИНОМАСЛЯНАЯ КИСЛОТА (ГАМК, GABA)

γ-Аминомасляная кислота (сокр. ГАМК, GABA) - органическое соединение, непротеиногенная аминокислота, важнейший тормозной нейромедиатор центральной нервной системы (ЦНС) человека и других млекопитающих. Аминомасляная кислота является биогенным веществом. Содержится в ЦНС и принимает участие в нейромедиаторных и метаболических процессах в мозге. Гамма-аминомасляная кислота в организме образуется из другой аминокислоты - глутаминовой с помощью фермента глутаматдекарбоксилазы.

Гамма-аминомасляная кислота (ГАМК) является главным тормозящим нейротрансмиттером. Он мягок, уравновешен и не очень физически скоординирован. Его основная работа заключается в регулировании возбуждающих сигналов, посылаемых другими нейротрансмиттерами. Он позволяет мышцам и кровеносным сосудам расслабиться,а телу-нормально спать. Без его присутствия тело было бы под угрозой смерти от судорог !

Отношение к психоактивным молекулам: глутамат, «старшая сестра» ГАМК, является главным возбуждающим нейротрансмиттером. Большинство лекарств, которые мешают работе ГАМК, являются седативными, включая алкоголь, гамма-гидроксимасляная кислота (GHB), барбитураты и бензодиазепины.

ГАМК. Нейромедиатор - монополист «отрасли» торможения в нервной системе. Находится в состоянии вечной борьбы за влияние со своим бодрым отцом Глутаматом. Основная функция - гашение возбуждающих сигналов: ГАМК убеждает нейроны (и нас, их «хозяев») не реагировать на провокации агрессивных соседей и соблюдать спокойствие, чтобы не пасть жертвами глутаматных «козней» (например, инсульта). Вероятно, ГАМК участвует в поддержании нормального цикла сна и повышает усвоение глюкозы. Не исключено, что дирижирует она и какими-то сигнальными путями у растений - не зря же это основная аминокислота апопласта помидоров!

Итак, Гамма-аминомасляная кислота (ГАМК) - главный тормозной медиатор в нервной системе человека. Но только тех из нас, у кого она уже развита. А чтобы обеспечить нам поистине олимпийское спокойствие, ей иногда помогает пёстрая компания очень известных веществ. Мы познакомимся с ГАМК поближе и узнаем, что эта молекула не так проста, как кажется на первый взгляд.

Нейромедиатор покоя

Гамма-аминомасляная кислота (ГАМК; γ-aminobutyric acid, GABA) синтезируется в мозге из глутаминовой кислоты - еще одного нейромедитора - путем ее декарбоксилирования (удаления карбоксильной группы из основной цепи) (рис. 1). По химической классификации ГАМК - это аминокислота, но не привычная, то есть используемая для синтеза белковых молекул, α-аминокислота, где аминогруппа присоединена к первому атому углерода в цепочке. В ГАМК аминогруппа связана с третьим от карбоксильной группы атомом (в глутамате он был первым по счету до декарбоксилирования).

Рисунок 1. Синтез ГАМК. При помощи фермента глутаматдекарбоксилазы (GAD) из нейромедиатора глутамата получается другой нейромедиатор - ГАМК.

ГАМК синтезируется прямо в мозге и связывается с двумя типами рецепторов на поверхности нейронов - ГАМК-рецепторами типов А и В. Рецепторы типа А раньше подразделялись на рецепторы типов А и С (встречаются преимущественно в сетчатке глаза), но в последующем были объединены в связи с общностью действия. Этот тип рецепторов является ионотропным: при связывании с ними ГАМК в мембране нервной клетки открывается ионный канал, и ионы хлора устремляются в клетку, снижая ее реактивность. Мембрана нервной клетки обладает потенциалом покоя. Внутри клетки меньше заряженных ионов, чем снаружи, и это создает разницу зарядов. Снаружи превосходство создается хлором, кальцием и натрием, а внутри преобладают ионы калия и ряд отрицательно заряженных органических молекул. В теоретическом смысле у потенциала мембраны есть два пути: увеличение (называемое деполяризацией) и уменьшение (гиперполяризация) (рис. 2). В покое мембранный потенциал равен приблизительно −70...−90 мВ (милливольт), а при работе нервной системы начинается «перетягивание каната» между двумя силами - возбуждающими клетку (деполяризующими мембрану) и тормозящими ее (гиперполяризующими).

Рисунок 2. Схема возникновения потенциала действия на мембране клетки. Необходимоизменение содержания ионов внутри и снаружи клетки такой силы, чтобы значение заряда на мембране изменилось и достигло определенного порога. Если это происходит, то мембрана продолжает деполяризоваться дальше, нейрон возбуждается и передает сигнал другим клеткам. Овершут (инверсия) - период, когда потенциал мембраны положителен. Затем следует фаза реполяризации, и заряд мембраны возвращается к прежним значениям.

Чтобы понять, как это работает, надо учесть два момента. Первый - на один нейрон в то же самое время могут воздействовать несколько противоположно направленных сил: например, пять возбуждающих и три тормозящих нейрона сошлись на одной клетке в этом участке нервной системы. При этом они могут воздействовать на дендрит этого нейрона и на аксон в пресинаптической части. Второй момент - нервная клетка, испытывающая эти воздействия, будет работать по принципу «всё или ничего». Она не может одновременно послать сигнал и не посылать его. Все воздействия сигналов, пришедших на клетку, суммируются, и если итоговые изменения потенциала мембраны превысят определенное значение (называемое порогом возбуждения), то сигнал будет передан на другую клетку через синапс. Если же пороговое значение не будет достигнуто, то извините - попробуйте еще раз, ребята. Всё это напоминает басню Крылова про лебедя, рака и щуку: каждый тянет в свою сторону, но не очень понятно, что из этого выйдет.

Итак, молекула ГАМК связалась с рецептором ионного канала. Ионный канал, обладающий довольно сложным строением (рис. 3), раскрывается и начинает пропускать внутрь клетки отрицательно заряженные ионы хлора. Под воздействием этих ионов происходит гиперполяризация мембраны, и клетка становится менее восприимчивой к возбуждающим сигналам других нейронов. Это первая и, пожалуй, главная функция ГАМК - торможение активности нервных клеток в нервной системе.

Рисунок 3. Ионотропный ГАМК-рецептор. Рецептор ГАМК_А - гетеропентамер: состоит из 5 белковых субъединиц, которые в зависимости от гомологии аминокислотных последовательностей могут принадлежать к восьми разным семействам (чаще - к α, β, γ; члены ρ-семейства гомоолигомеризуются - получаются рецепторы ГАМК_A-ρ, «бывшие» ГАМК_C). Это определяет разнообразие ГАМК_А-рецепторов. Схема строения рецептора. Слева:  Каждая из субъединиц на длинном глобулярном N-конце, выходящем на поверхность нейрона, имеет характерную структуру «цистеиновая петля» и участки связывания ГАМК и других лигандов. Далее следуют 4 α-спиральных трансмембранных домена (между последними из них - большая цитоплазматическая петля, ответственная за связывание с цитоскелетом и «внутренними» модуляторами) и короткий C-конец. Справа:  Пять субъединиц образуют ионный канал, ориентируясь вторым трансмембранным доменом (оранжевым цилиндром) друг к другу. Это четвертичная структура рецептора. При связывании с двумя молекулами ГАМК рецептор меняет конформацию, открывая пору для транспорта анионов. 

Рецепторы типа В являются метаботропными, то есть влияют на обмен веществ в клетке.Они тоже снижают уровень возбуждения в клетке, но делают это более медленными способами, через систему G-белков. Рецепторы этого типа помогают клетке снизить чувствительность к возбуждающим воздействиям через влияние на кальциевые и калиевые каналы.

Припадки и тревога

ГАМК-ергическая система головного мозга по своему строению напоминает все остальные (рис. 4). Есть ряд глубоко расположенных в мозге структур, откуда нервные волокна, выделяющие ГАМК, идут в другие части нервной системы. Поэтому ГАМК является тормозным нейромедиатором, регулирующим многие процессы - от мышечного тонуса до эмоциональных реакций.

Рисунок 4. ГАМК-ергические пути головного мозга человека. Скопления нервных клеток в глубине мозга рассылают свои отростки в разные отделы нервной системы, чтобы снижать излишний уровень возбуждения.

Однако тормозным медиатором ГАМК становится только в зрелом мозге. В развивающейся нервной системе ГАМК-ергические нейроны могут производить возбуждающее действие на клетки, также меняя проницаемость мембраны для ионов хлора [1]. В незрелых нервных клетках концентрация ионов хлора выше, чем в окружающей среде, и стимуляция рецепторов ГАМК приводит к выходу этих анионов из клетки и последующей деполяризации мембраны. Со временем созревает основная возбуждающая система мозга - глутаматная, - и ГАМК приобретает роль тормозного(гиперполяризующего мембрану) нейромедиатора.

Само созревание мозга - это сложный процесс, который на разных этапах онтогенеза регулируется множеством генов (рис. 5). Нарушение процессов созревания и миграции нейронов приводит к различным неврологическим заболеваниям, например, эпилепсии [2]. Эпилепсия - одно из самых распространенных неврологических заболеваний. При нём нейроны головного мозга генерируют нервные импульсы не так, как следуют - слишком часто и слишком сильно, что приводит к возникновению патологического очага возбуждения в мозге. Именно существование такого очага приводит к припадкам - самому главному и опасному симптому эпилепсии. Такая«разрядка» позволяет на время снизить возбуждение в нервной системе. Мутации в ряде генов приводят к тому, что ГАМК-ергические вставочные нейроны оказываются не на своем месте и не могут полноценно выполнять свои тормозящие функции. На мышиных моделях и при исследовании генотипа людей была установлена связь между мутациями, нарушением миграции и созревания ГАМК-ергических нейронов и развитием эпилепсии.

Рисунок 5. Гены, отвечающие за созревание мозга, включаются в работу на разных этапах онтогенеза. Эмбриональный и постнатальный периоды разделены точкой P0 (рождение). За рост, созревание и функцию тормозящих клеток отвечают гены DLX, ARX, DCX, RELN. Семейство генов DLX (distal-less homeobox) кодирует гомеодомен-содержащие транскрипционные факторы. Большинство экспрессируется при формировании органов чувств и миграции клеток гребня и вставочных нейронов; регулируют экспрессию гена ARX. ARX (aristaless-related homeobox) кодирует гомеодомен-содержащий транскрипционный фактор, контролирующий дифференцировку клеток различных органов. В развивающемся мозге он необходим для миграции вставочных нейронов. DCX (doublecortin) кодирует даблкортин (lissencephalin-X) - ассоциированный с микротрубочками белок, синтезируемый в незрелых нейронах при их делении (маркер нейрогенеза, в том числе у взрослых). Он необходим для правильной миграции и дифференцировки нейробластов, поскольку влияет на динамику микротрубочек цитоскелета (стабилизирует их и группирует). RELN (reelin) - ген секретируемого сигнального гликопротеина рилина. При развитии нервной системы волокна радиальной глии ориентируются в направлении большей концентрации рилина, выстраивая «пути» для миграции нейронов. Необходим этот белок и для правильного построения слоев коры. Активен RELN и в других тканях, даже у взрослых. В развитом мозге рилин секретируется ГАМК-ергическими вставочными нейронами гиппокампа и коры. Вероятно, он стимулирует удлинение нейронных отростков, влияет на синаптическую пластичность и память.  

Другим аспектом тормозящего действия ГАМК является влияние на эмоциональные процессы - в частности на тревогу. Тревога - это очень обширное понятие. В нём заключены как и совершенно здоровые реакции человека на стрессовые воздействия(экзамен, темная подворотня, признание в любви), так и патологические состояния (тревожные расстройства в медицинском смысле этого слова). Исходя из положений современной психиатрической науки, можно сказать, что есть нормальная тревога и тревога как болезнь. Тревога становится болезнью, когда она мешает вашей повседневной или профессиональной жизни, блокируя принятие любых решений - даже самых необходимых.

Отделом мозга, который отвечает за эмоциональные реакции, является миндалевидное тело - скопление нервных клеток в глубине нашей головы. Это одна из самых древних и важных частей нервной системы у животных. Особой специальностью миндалевидного тела являются отрицательные эмоции - мы гневаемся, злимся, боимся и тревожимся через миндалину. ГАМК позволяет мозгу снижать интенсивность этих переживаний.

Таблетка от нервов

Лекарства, которые эффективны в борьбе с тревогой и припадками, должны связываться с рецептором ГАМК. Они не являются прямыми стимуляторами рецептора, т.е. не связываются с той же частью молекулы, что и ГАМК. Их роль заключается в том, что они повышают чувствительность ионного канала к ГАМК, немного меняя его пространственную организацию. Такие химические вещества называются аллостерическими модуляторами. К аллостерическим модуляторам ГАМК-рецепторов относятся этанол, бензодиазепины и барбитураты.

Алкоголь известен своим расслабляющим и противотревожным эффектом. Растворы этилового спирта в различных концентрациях с давних пор широко используются населением Земли для успокоения нервов. Этанол дарит людям расслабление, связываясь с рецептором ГАМК и упрощая его дальнейшее взаимодействие с медиатором. Бывает такое, что люди переоценивают свои возможности в употреблении спиртного, и это приводит к постепенной потере контроля над своими действиями и нарастанием заторможенности. Наступает алкогольное гиперраслабление, которое при продолжении употребления может дойти до алкогольной комы - настолько сильным оказывается угнетающее действие спирта на центральную нервную систему. Потенциально алкоголь мог бы использоваться во время хирургических операций как наркозное средство (раньше в критических ситуациях - например, на фронте - так и поступали - Ред.), но спектр концентраций, где он выключает болевую чувствительность и еще не«выключает» человека полностью, слишком мал.

Другой класс веществ - барбитураты - сейчас используется в неврологии для лечения эпилептических судорог. Все лекарства этого класса - аллостерические модуляторы, производные барбитуровой кислоты - барбитала (рис. 6). Сам барбитал продавался известной фирмой Bayer под торговым названием «Веронал». В дальнейшем были синтезированы другие производные барбитуровой кислоты: фенобарбитал («Люминал») и бензобарбитал. Эти препараты, появившиеся в начале ХХ века, стали первым эффективным и относительно безопасным лекарством для борьбы с эпилепсией. Производные барбитуровой кислоты использовались и для борьбы с нарушениями сна, но в меньших дозах.

Рисунок 6. Молекула барбитуровой кислоты.

Еще одной группой лекарств, усиливающих действие ГАМК на клетки, являются бензодиазепины. Как и предыдущие вещества, бензодиазепины связываются с рецептором ГАМК типа А (рис. 7). На одной из субъединиц ионного канала есть специальное место, куда присоединяется бензодиазепин. Все препараты этого класса обладают седативным (успокоительным), противотревожным и противосудорожным действием. Сейчас психиатры и неврологи считают плохим тоном лечить тревогу и бессонницу у пациентов длительными курсами бензодиазепинов, а уж тем более назначать их постоянный прием. К этим препаратам довольно быстро вырабатывается зависимость, и отмена приводит к стойким нарушениям сна и возобновлению тревоги. По этим причинам рекомендуется назначать бензодиазепины короткими курсами - на несколько дней.

Рисунок 7. Схематическое представление сайтов связывания (с лекарственными препаратами) на наиболее распространенной изоформе ГАМК_А-рецептора. Примечание: α1, β2 и γ2 представляют собой субъединицы наиболее широко распространенной изоформы ГАМК_А-рецептора в центральной нервной системе. Сокращения: Cl^- pore, хлоридная пора; BDZ, бензодиазепин; ETF, этифоксин; NS, нейростероид; GABA, гамма-аминомасляная кислота (ГАМК).

Наиболее распространенная в ЦНС комбинация субъединиц (около 40 % ГАМК_А-рецепторов) - двух α1, двух β2 и одной γ2, располагающихся вокруг хлоридной поры. GABA site (на поверхности, стык α и β) - место, где ГАМК присоединяется к рецептору; BDZ site (на поверхности, стык α и γ) - сайт связывания бензодиазепинов, ETF site (на β) - этифоксина, NS site (в канале) - нейростероидов. Сайты связывания барбитуратов и этанола предположительно находятся в глубине канала (на трансмембранных доменах). В первом случае, вероятно, главную роль играет β-субъединица, с этанолом же взаимодействуют разные субъединицы, включая ρ и δ, но их чувствительность различается.

Причина нелюбви к бензодиазепинам кроется в их побочных эффектах, которых довольно много, и не все они учитываются официальными структурами [4]. Во-первых, бензодиазепины, как и все ГАМК-ергические препараты, вызывают стойкую зависимость. Во-вторых, бензодиазепины ухудшают память человека. Применение препаратов этой группы усиливает тормозящее влияние ГАМК на клетки гиппокампа - центра памяти. Это может приводить к затруднениям в запоминании новой информации, что и наблюдается на фоне приема бензодиазепинов, особенно у пожилых людей.

Для лечения тревоги врачи в настоящее время используют антидепрессанты и другие препараты, например, этифоксин [3]. Об этой и других группах препаратов, применяемых в комплексном лечении уже не тревожности, а депрессии следует искать информацию в истории антидепрессантов. Дадим лишь краткую информацию по антидепрессантам в контексте ГАМК и серотонина, главного фигуранта аннотаций антидепрессантных препаратов. Так, на серотониновых рецепторах «висит» огромное количество функций. Через них реализует свой эффект огромное количество лекарств и наркотиков. И все это еще как-то можно было бы игнорировать, если бы не тот факт, что серотонин вообще не особенно-то и участвует в формировании настроения. Основной возбуждающий нейромедиатор в головном мозге человека - это аминокислота глутамат. Основной тормозящий - γ-аминомасляная кислота (ГАМК), которая получается из того же глутамата. Серотонин, дофамин, норадреналин и прочие гормоны выполняют вспомогательную модулирующую функцию.

К середине 2000-х годов стали проясняться некоторые механизмы формирования эмоций. В то же время, из анализа биологических теорий развития депрессий, единого взгляда на проблему до сих пор нет (Табл.1).

Таким образом, ГАМК, несмотря на свою узкую «специальность», - удивительный нейромедиатор. В развивающемся мозге γ-аминомасляная кислота возбуждает нервные клетки, а в развившемся, наоборот, снижает их активность. Она отвечает за чувство спокойствия, а препараты, активирующие ее рецепторы, приносят врачам массу поводов для тревоги. Такой предстала перед нами гамма-аминомасляная кислота - простая молекула, отвечающая за то, чтобы наши мозги не «перегорели».

К разделу: Гамма-аминомасляная кислота (ГАМК) и кишечный микробиом

Литература

1. Y. Ben-Ari, J.-L. Gaiarsa, R. Tyzio, R. Khazipov. (2007). GABA: A Pioneer Transmitter That Excites Immature Neurons and Generates Primitive Oscillations. Physiological Reviews. 87, 1215-1284;
2. Bozzi Y., Casarosa S., Caleo M. (2012). Epilepsy as a neurodevelopmental disorder. Front. Psychiatry. 3, 19;
3. Nuss Ph. (2015). Anxiety disorders and GABA neurotransmission: a disturbance of modulation. Neuropsychiatr. Dis. Treat. 11, 165–175;
4. Lader M. (2011). Benzodiazepines revisited—will we ever learn? Addiction. 106, 2086–2109;

Будьте здоровы!