Бифидобактерии, экзема и гиперхолестеринемия

Бифидобактерии, экзема и гиперхолестеринемия

Роль бифидобактерий в прогностической и профилактической медицине: Акцент на экземе и гиперхолестеринемии

Резюме

Бифидобактерии колонизируют желудочно-кишечный тракт человека в раннем возрасте, их взаимодействие с хозяином начинается вскоре после рождения. Польза для здоровья зависит от штамма и может быть связана с производимыми полисахаридами. Употребление пробиотиков может предотвратить ожирение, синдром раздраженного кишечника, экзему или атопический дерматит, а также астму. Нерепликативные штаммы Bifidobacterium longum (NCC3001 и NCC2705) способствуют дифференцировке нормальных эпидермальных кератиноцитов человека (NHEKs), вызывая высокую экспрессию маркеров дифференцировки (кератина -KRT1- и трансглутаминазы -TGM1-) и маркеров прорегенерации (катепсинов), включая β-дефензин-1, который играет важную роль в модуляции кожного иммунного ответа. Штаммы, принадлежащие к родам Bifidobacterium и Lactobacillus, могут увеличивать количество белков плотных контактов в NHEKs и улучшать барьерную функцию. Бифидобактерии и лактобациллы могут использоваться в качестве профилактических или терапевтических средств против кишечных патогенов, диареи, связанной с антибиотиками, непереносимости лактозы, язвенного колита, синдрома раздраженного кишечника, колоректального рака, для снижения уровня холестерина и контроля ожирения и метаболических нарушений. Bifidobacterium bifidum продемонстрировала способность in vitro снижать уровень холестерина благодаря его абсорбции бактериальной мембраной. Несколько штаммов видов Lactobacillus acidophilus, L. delbrueckii subsp. bulgaricus, L. casei и L. gasseri приводили к снижению уровня холестерина в сыворотке из-за их способности усваивать холестерин (in vitro). Lactococcus lactis KF147 и Lactobacillus plantarum Lp81 также снижают уровень холестерина на 12%. Уточнение конкретных механизмов воздействия штаммов Bifidobacterium и Lactobacillus на здоровье в предотвращении дорогостоящих патологий может быть полезным для определения эффективных рекомендаций по лечению младенцев и взрослых.

1. Введение

Человеческое тело состоит из многих видов клеток: клеток кожи, мышечных клеток, нейронов и клеток крови. Эти разные типы клеток развиваются и функционируют под управлением единого набора генов, общих для всех клеток человека, называемого геномом человека [1].

Кроме того, вся поверхность человеческого тела (кожа, слизистая оболочка носовых ходов, легких, пищеварительного и мочеполового трактов) содержит около 100 триллионов бактериальных клеток, вирусов, бактериофагов и других микроорганизмов, принадлежащих к доменам архей, бактерий и эукариев. Эти микроорганизмы имеют свой собственный набор генов и в основном относятся к непатогенным видам или, реже, к патогенным видам, которые эволюционировали совместно с хозяином. В настоящее время термин микробиота человека уже широко используется для обозначения микробных сообществ, ассоциированных с хозяином (1300 г и 1,5 л) [2,3], и, аналогичным образом, микробиом человека указывает на всю совокупность генов, принадлежащих микроорганизмам, которые колонизируют организм человека. Численно говоря, микробные клетки, колонизирующие человеческий организм, составляют три четверти от общего количества клеток хозяина. Геном микробиоты (микробиом) содержит количество генов, которое в 400 раз превышает общее количество генов человека (~20000) [1,2]. Эти числа предполагают, что микробиом играет важную эволюционную роль в здоровье человека, выполняя определенные генетические и метаболические функции, которые не развились в организме человека-хозяина [2,3,4,5,6,7].

Микробная колонизация - очень сложный процесс, который начинается сразу после рождения. Младенцы, рожденные через вагинальный канал, контактируют с микроорганизмами, поступающими из мочеполовых путей матери; следующий источник микробов - грудное молоко. Микробиота взаимодействует с клетками человека через специфические маркеры, присутствующие на клетках [5]. В течение первых трех лет жизни ребенок контактирует с микробами окружающей среды из продуктов питания, почвы, растений и домашних животных, и это начало индивидуального отбора микробиома. Большинство микробов окружающей среды не могут жить в организме человека и, следовательно, не станут стабильными и устойчивыми на протяжении всей жизни человека. Хотя в микробиоме существует генетическое разнообразие из-за адаптации между микроорганизмами и хозяином, а также влияния разного образа жизни и различных физиологических и патофизиологических факторов, подавляющее большинство людей все имеют одни и те же микробные сообщества в данной среде обитания. Набор микробов, составляющий ядро ​​зрелого микробиома человека, является результатом процесса взаимного отбора. Ядро микробиома человека состоит из набора генов, присутствующих во всем или определенной части человеческого тела, и характерно для каждого микробиома. Микробиом также состоит из переменной части, которая представлена набором генов, который отличается от человека к человеку в зависимости от генотипа, физиологического статуса, иммунной системы, патобиологии, образа жизни (включая диету) и окружающей среды. Хотя микробиота достаточно стабильна с течением времени, новые гены могут быть включены, а другие исключены [5].

Основные микробные сообщества находятся в кишечнике, полости рта и коже (поры, потовые железы и стержни волос) и различаются по плотности, характеристикам и функциональной роли [5]. Состав микробиома имеет сложную биогеографию, варьирующуюся от места к месту, в зависимости от условий окружающей среды (например, концентрация кислорода, влажные или масляные области, такие как подмышки или носовые складки, имеют более высокие и разные микробы по сравнению с сухими областями, такими как руки и ноги). Многие различия в микробиомах человека наблюдаются, когда они классифицируются на основе видов бактерий. Когда микробиомы классифицируются на основе функциональных возможностей, таких как способность переваривать углеводы, синтезировать витамины или уничтожать токсины, они очень похожи [8].

Во рту человека обитает около 100–200 видов, обитающих во многих различных микро-средах обитания, включая поверхности зубов, язык, щеки и десны [1].

Микробиом кишечника человека содержит самое большое, самое плотное и разнообразное микробное сообщество (от 100 миллиардов до одного триллиона клеток на миллилитр в толстом кишечнике) [1]. Он действует как высокоэффективный биореактор, помогая извлекать энергию и питательные вещества из пищи, которую мы едим, производя короткоцепочечные жирные кислоты (SCFAs) и витамины; управляя функциональными ролями хозяина, такими как созревание и модуляция иммунной системы, созревание кишечного эпителия и регуляция физиологии слизистой оболочки; и защищая от патогенов, таких как Clostridium difficile [9,10,11,12,13].

В микробиоме кожи человека находятся штаммы, принадлежащие к виду Staphylococcus epidermidis, которые способны удерживать патогены, такие как Staphylococcus aureus, производя соединения, подавляющие их рост [1,3,14,15,16,17].

Баланс микробиома (гомеостаз) называется эубиозом и характеризуется преобладанием потенциально полезных видов. Аберрантные отклонения микробиома от гомеостаза называются дисбиозом - состояние, связанное с несколькими заболеваниями [18].

Достижения в области высокопроизводительного секвенирования, биоинформатики, системной биологии, вычислительной биологии и обогащения базы данных «-omics» способствовали лучшему пониманию многих физиологических и патологических состояний человека и роли микробиома в организме человека, помогая разрабатывать многопараметрические систематические стратегии для каждого индивидуального состояния человека. Эти новые знания могут привести к развитию индивидуальной диагностики, терапии, ориентированной на пациента, терапевтических подходов с использованием аутологичных клеток и, таким образом, к индивидуальному уходу за пациентами. Основные этапы прогностических, диагностических, профилактических и / или терапевтических исследований в настоящее время разграничены и начинаются от здоровых людей (фаза 1) до охвата пациентов, страдающих конкретными заболеваниями (фазы 2, 3 и 4), проведения рандомизированных клинических испытаний и наблюдательных исследований. На основе такого рода исследований можно составить прогностический индекс, который можно использовать в качестве прогностической оценки в клинической практике [19]. Анализ специфических биомаркеров в организме человека-хозяина и механизмов взаимодействия микробов и продуцируемых метаболитов со специфическими рецепторами хозяина может предложить новые возможные стратегии профилактики многих патологий.

Иммунные нарушения и низкие уровни SCFAs могут наблюдаться при патологиях, кажущихся далекими друг от друга, таких как сердечно-сосудистые заболевания и кожные заболевания. Лейкоцитоз и, в частности, моноцитоз связаны с повышенным риском атеросклероза у пациентов с высоким уровнем общего холестерина в плазме; с другой стороны, опосредованные дендритными клетками расстройства Т-хелперов 2 (Th2) связаны с тяжелым атопическим дерматитом [20,21].

Европейская ассоциация прогнозирующей, превентивной и персонализированной медицины подчеркивает важность целенаправленной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний и иммунологических расстройств в отношении питания, поведения и метаболической физической активности [19]. Все больше данных указывает на то, что микробиота кишечника тесно связана со снижением риска некротического энтероколита у младенцев, с лечением острой инфекционной диареи и снижением риска ассоциированной с антибиотиками диареи, рака прямой кишки и недостаточности переваривания лактозы у детей и взрослых [18,22, 23,24]. Более того, роды Bifidobacterium и Lactobacillus связаны с уменьшением симптомов воспалительных заболеваний кишечника, вагинальных инфекций, сбалансированным метаболизмом человека и играют ключевую роль в диабете 1 типа (СД1) за счет регуляции производства про- и противовоспалительных цитокинов [25]. Бифидобактерии и лактобациллы также показали интересные свойства в снижении уровня холестерина in vitro и in vivo [26-32]. Принимая во внимание побочные эффекты статинов, передовые знания об эффектах метаболитов, продуцируемых бифидобактериями, могут быть полезны при исследовании новых альтернативных методов лечения [33].

Пополнение базы данных «-омикс» способствовало лучшему пониманию роли микробов в метаболизме лекарств, что привело к появлению концепции «фармакомикробиомики». Микробиота участвует в метаболизме лекарств (метотрексат, гемцитабин) и активирует метаболиты посредством различных видов химических реакций, таких как восстановление, ацетилирование, гидролиз, дегидроксилирование, деалкилирование, декарбоксилирование, дезаминирование и деконъюгация. Таким образом, на определенные классы химиотерапевтических агентов можно влиять как на их эффективность, так и на токсичность с помощью каскадов химической сигнализации, активируемых кишечной микробиотой [34]. Некоторые штаммы кишечной микробиоты имеют специфический метаболический путь, который включает фермент β-глюкуронидазу, который отщепляет глюкуронидную часть неактивного метаболита иринотекана, высвобождая его активный метаболит и вызывая диарею [34]. Было показано, что прогрессирование мышиной фибросаркомы MCA205 контролируется антителами к цитотоксическому Т-лимфоцит-ассоциированному белку 4 (CTLA-4) у мышей, свободных от патогенов (SPF), но не у мышей, свободных от микробов (GF). Кишечные микробы, принадлежащие к роду Bifidobacterium, проявляют противоопухолевую активность у пациентов, получавших моноклональные антитела к лиганду белка запрограммированной смерти 1 (PD-L1), за счет индукции и увеличения количества Т-клеток [34].

Знания о микробиоте кишечника проложили путь к лучшему пониманию микробиоты кожи [35,36,37,38].

В исследованиях in vitro и in vivo изучались механизмы, лежащие в основе многих воспалительных состояний кожи, например, наблюдаемых при атопической экземе и дерматите [39,40]. Более того, систематические обзоры дали обзор достижений в понимании эффектов микробиоты кишечника, а клинические испытания были хорошо организованы для оценки эффективности использования штаммов, принадлежащих к родам Bifidobacterium или Lactobacillus, для лечения экземы и других нарушений иммунитета, таких как метаболический синдром, сердечно-сосудистые заболевания и сахарный диабет 2 типа (СД2) [25,33,41].

Гиперхолестеринемия и экзема - это два патологических состояния, изучаемых в персонализированной медицине, которые связаны иммунной регуляцией, проницаемостью кишечного барьера и производством метаболитов здоровыми штаммами. В частности, полезная роль штаммов, принадлежащих к этим родам или их метаболитов, по-видимому, связана с их способностью стимулировать выработку Т-клетками интерлейкина-10 (IL-10) и фактора TGF-бета и контролировать реакцию Т-хелпера 1 (Th1) и 2 (Th2). Высокий уровень Th2-цитокинов  делает кожу восприимчивой к колонизации золотистым стафилококком. Кроме того, деконъюгация желчных кислот играет ключевую роль в снижении уровня триглицеридов в плазме и печени и в увеличении экспрессии полутранспортеров человека, принадлежащих к подсемейству G аденозинтрифосфат-связывающих кассетных транспортеров (ABC), называемых ABCG5 и ABCG8 [33,42].

Таким образом, такие данные подчеркивают важность разработки стратегий восстановления и / или поддержания баланса между видами в каждом микробном сообществе. Пребиотическая стратегия использует пребиотические вещества (фруктоолигосахариды -FOS- и галактоолигосахариды -GOS-), чтобы способствовать росту полезных микроорганизмов, пробиотическая стратегия использует безопасные штаммы, которые проявляют пробиотические эффекты, тогда как симбиотическая стратегия использует пробиотики и пребиотики вместе [43,44,45,46,47].

Такие проекты, как Проект «Микробиом человека» и Проект по метагеномике кишечного тракта человека, позволили охарактеризовать обилие, разнообразие и функциональность генов, присутствующих во всех микроорганизмах, которые живут/не живут постоянно в разных участках человеческого тела; с другой стороны, знания о внутриклеточных механизмах и их специфической связи с экспрессией генов привели к определению задействованных генов и их биологической роли в укреплении здоровья хозяина [48,49,50]. Конкретные биомаркеры могут быть рассмотрены для изучения фенотипов, специфичных для хозяина, и для разработки индивидуализированной терапии на основе возраста, пола и экспрессии генов. Хотя некоторые обзоры штаммов, принадлежащих к родам Bifidobacterium и Lactobacillus, обычно используемых в качестве пробиотического компонента в пищевых добавках, уже существуют [39,41], в последнее время не было собрано данных, которые фокусировали бы внимание на бифидобактериях, от молекулярных исследований до взаимодействия с хозяином.

Настоящий обзор направлен на прояснение конкретных механизмов укрепления здоровья с помощью штаммов Bifidobacterium отдельно или в сочетании с лактобациллами в отношении предотвращения экземы или дерматитных расстройств и гиперхолестеринемии, чтобы помочь очертить эффективные конкретные рекомендации.

2. Микробиота кишечника

Микробиота кишечника состоит из микробного сообщества, которое ведет себя как динамическое существо, характеризующееся равновесием между стабильностью и разнообразием. Колонизация кишечника - очень сложный процесс, и гестационный возраст является ключевым фактором в создании микробиоты кишечника. У недоношенных детей (<37 недель) наблюдается неполный кишечный барьер, и они подвергаются риску госпитализации, что обычно приводит к назначению антибиотиков. Для этих младенцев колонизация более трудна, поскольку их кишечная микробиота показывает высокий уровень условно-патогенных бактерий, принадлежащих к Enterobacteriaceae и Enterococcus, а не к Bifidobacterium и Bacteroides. Функциональность кишечной микробиоты также нарушена у недоношенных детей, и были обнаружены низкие уровни короткоцепочечных жирных кислот (SCFAs). Более того, у младенцев, которым родились путем кесарева сечения, наблюдается пониженный уровень различных цитокинов, и эти иммунные нарушения связаны с повышенным риском аллергических и метаболических заболеваний [12]. В течение первых недель жизни в микробиоте новорожденных, рожденных естественным путем и находящихся на грудном вскармливании, преобладают актинобактерии и, в частности, род Bifidobacterium с преобладанием видов Bifidobacterium breve, Bifidobacterium bifidum и Bifidobacterium longum [51]. Кишечник этих новорожденных также заселен Lactobacillus spp. с преобладанием Lactobacillus rhamnosus и Lactobacillus gasseri. Микробиота новорожденных, рожденных путем кесарева сечения и/или находящихся на искусственном вскармливании, аналогична микробиоте кожи с преобладанием родов Staphylococcus, Corynebacterium и кожных Proprionibacterium [52,53]. Миграция бактерий из желудочно-кишечного тракта матери в молочные железы может происходить через мононуклеарные иммунные клетки эндогенным клеточным путем [54]. Грудное молоко содержит питательные вещества; олигосахариды грудного молока, которые избирательно способствуют росту полезных микробов; и секреторные иммуноглобулины А (IgA), которые выполняют регуляторную функцию иммунной системы. Различия между кишечной микробиотой детей, вскармливаемых грудью и искусственными смесями, также отражаются в уровнях SCFAs в стуле: пропионат и бутират имеют более высокие уровни в стуле детей, вскармливаемых смесью. Прекращение грудного вскармливания позволяет внести важные изменения в микробиоту младенцев: изменение численности родов Bacteroides, Blautia и Ruminococcus и уменьшение количества Bifidobacterium и Lactobacillus. Другими ключевыми факторами в составе кишечника человека являются питание матери, семейный образ жизни, географическое положение и генотип хозяина. Когда рассматривается микробиота кишечника человека, это важный процесс, включающий распространение, местную диверсификацию и экологический отбор. Разнообразие местных микробных сообществ является результатом продолжающегося отбора в пуле бактерий, колонизировавших хозяина. Локальная микробная диверсификация является результатом процессов мутации и рекомбинации между штаммами, и в этом контексте ключевую роль играют фаги, особенно для микробов, находящихся в одних и тех же экологических нишах [12].

Во всех районах кишечной микробиоты существует несколько бактериальных отделов, также называемых энтеротипами, находящихся в постоянно динамичном состоянии [55]. Эти подразделения сильно дифференцированы на уровне видов и подвидов. Метагеномные исследования показали преобладание пяти высокодифференцированных бактериальных подразделений, а именно Firmicutes, Bacteroidetes, Proteobacteria, Actinobacteria и Fusobacteria, распространение которых в кишечнике человека зависит от pH, желчных солей, концентрации кислорода, питательных веществ, воды и температуры [3,7,51]. Группа Clostridium coccoides, которая включает как культивируемые, так и некультивируемые виды, преобладает в типе Firmicutes, при этом групповое разнообразие зависит от возраста и здоровья хозяина [56].

Было проведено множество исследований, чтобы прояснить взаимосвязь между микробиомом, здоровьем и болезнью [1,57,58].

Изменения микробиоты кишечника и легкое воспаление могут вызвать хроническое состояние иммуноопосредованных заболеваний. Антибиотикотерапия и метаболический, цитотоксический и патогенетический стресс могут определять измененные отношения между Firmicutes / Bacteroidetes и снижение вариабельности микробиоты на уровне видов, известном как дисбиоз, который, по-видимому, играет важную роль в метаболических, воспалительных и аллергических заболеваниях [57,59,60,61]. Микробиота кишечника способствует метаболизму хозяина за счет ферментации неперевариваемых полисахаридов растительного происхождения; производства SCFAs, таких как масляная, уксусная и пропионовая кислоты; и производства витаминов (витамин К2 и В12, рибофлавин, тиамин, биотин и фолиевая кислота). SCFAs способны ингибировать ядерный фактор «каппа-Би» (NF-kB) и, следовательно, продукцию цитокинов, оказывая влияние на противовоспалительную активность. Напротив, активация толл-подобных рецепторов (TLRs) через связывание между кишечными бактериями и специфическими участками распознавания на эпителиальных клетках кишечника приводит к активации иммунной системы, что приводит к снижению абсорбции жира и уровня лептина. Баланс между продуктами метаболизма и их собственной активностью приводит к здоровой иммунной функции эпителия кишечника [62]. SCFAs, в основном продуцируемые Bifidobacterium, способствуют снижению холестерина и трофических свойств за счет способности бутирата увеличивать продифференцировочные и проангиогенные факторы, такие как нейротрофический фактор головного мозга (BDNF), с трофическим эффектом на слой эпителиальных клеток. BDNF также участвует в двусторонней коммуникации между кишечной микробиотой и мозгом, в которой также участвуют эндокринная, иммунная и нервная системы [63]. Структурная функция микробиоты кишечника включает формирование и стабилизацию эпителиального барьера кишечника за счет усиления экспрессии кадгеринов для адгезивных соединений (AJs), клаудинов, окклюдина и соединительных молекул адгезии для плотных контактов (TJs). Барьерный эффект микробиоты кишечника играет защитную роль против патогенных бактерий благодаря способности распознавать молекулярные паттерны, связанные с патогенами (PAMPs), конкурировать за питательные вещества и участки адгезии и продуцировать антибактериальные пептиды. Более того, микробиота кишечника проявляет иммуномодулирующие свойства за счет индукции секреторного IgA, созревания дендритных клеток и регуляции баланса Th1 / Th2 [25]. Недавние исследования также продемонстрировали роль экзополисахаридов, продуцируемых Bifidobacterium spp. и Lactobacillus spp. в модуляции эпителиальной иммунной системы кишечника и кожи и в стимулировании экспрессии различных маркеров дифференцировки [64, 65, 66, 67].

Распределение специфических штаммов, принадлежащих к роду Bifidobacterium, которые наиболее распространены на протяжении всей жизни человека в здоровом кишечнике младенцев и взрослых, уже изучено [68]. Знание о штаммоспецифических свойствах полезных для здоровья видов бактерий, принадлежащих к микробиоте кишечника человека, позволило определить стратегии модуляции микробиоты [1,69].

3. Микробиота кожи

За последние 15 лет достижения в методах отбора проб и секвенирования, таких как полногеномное секвенирование, а также в методах биоинформатики, экспоненциально расширили знания о микробиомах кожи. Динамическая экосистема кожи включает археи; бактерии, идентифицированные с помощью технологий секвенирования нового поколения, включая секвенирование гена 16S рРНК; грибки, идентифицированные благодаря методике внутреннего секвенирования с транскрибируемым спейсером и вирусы. Бактерии представляют собой наиболее многочисленное царство на участках кожи, и определенные виды колонизируют кожные ниши под воздействием химических условий, но недавно было продемонстрировано, что разные штаммы могут оказывать различное воздействие на хозяина [14]. Ранняя колонизация кожи у младенцев начинается с рождения, и недавние исследования показали, может ли формирование микробных сообществ начаться внутриутробно и стать специфичным в течение нескольких дней или недель после рождения. Колонизация зависит от способа родоразрешения; младенцы, рожденные естественным путем, приобретают микробиоту из влагалища матери (Lactobacillus, Candida albicans), тогда как младенцы, рожденные посредством кесарева сечения, приобретают микробиоту из кожи (Staphylococcus, Streptococcus и Clostridium). Кроме того, доношенные дети демонстрируют широкий спектр родов и отличаются от недоношенных детей (<37 недель), у которых наблюдается несколько родов с преобладанием родов, связанных с кожей и кишечником, таких как Staphylococcus, Streptococcus, Corynebacterium, Escherichia и Enterococcus. Как и в случае кишечной микробиоты, в первые годы жизни младенцы исследуют внешнюю среду и контактируют с множеством микроорганизмов, которые взаимодействуют с кожей. В зависимости от pH, температуры, самой сухой или самой влажной зоны запускается процесс отбора, и в конце процесса микробиота кожи становится стабильной. На изменение микробиоты кожи рук может влиять частота мытья рук и степень воздействия элементов окружающей среды. Эти внешние факторы могут влиять на численность и разнообразие временной микробиоты, приводя к эпизодическим обострениям кожных заболеваний [15]. Таким образом, заглядывая в будущее, следует отметить возможное влияние гигиенических мер, введенных для борьбы с распространением коронавируса 2 (SARS-CoV-2)  тяжелого острого респираторного синдромана микробиом человека, особенно для здоровья младенцев. С одной стороны, разнообразие микробиоты человека может влиять на прогрессирование легочной вирусной инфекции, с другой стороны, нарушение обмена микробами может быть связано с дисбиозом из-за потери бактериального разнообразия. Однако социальная отстраненность доказала свою эффективность в борьбе с пандемией и передачей устойчивых к антибиотикам бактерий. Необходимо провести дальнейшие исследования, чтобы гарантировать разнообразие микробиома человека, одновременно контролируя распространение пандемии [70].

Относительное обилие родов меняется в течение жизни, в частности, роды Corynebacterium, Staphylococcus и Streptococcus преобладают между 0 и 6 месяцами; роды Corynebacterium, Cutibacterium, Enterococcus, Gemella, Prevotella, Staphylococcus и Streptococcus преобладают в возрасте от 6 до 12 месяцев; роды Dolosigranulum, Gemella, Granulicatella, Moraxella, Haemophilus, Neisseria, Rothia и Streptococcus преобладают в возрасте от 1 до 12 лет; и роды бета-Proteobacterium, Corynebacterium, Cutibacterium и Flavobacterium преобладают в возрасте от 14 до 59 лет [16,71]. Типы Firmicutes (Streptococcaceae spp.), Bacteroidetes и Proteobacteria (бета-протеобактерии, гамма-протеобактерии) широко распространены у детей в препубертатном возрасте. Первое основное изменение в составе микробиоты кожи происходит во взрослом периоде, когда половое созревание вызывает физиологические изменения в коже человека. Половые гормоны связаны с повышенной активностью стимулируемых гормонами сальных желез, что приводит к изменению микробиоты с преобладанием липофильных бактерий. Затем микробиота кожи со временем становится стабильной (рис. 1).

Рисунок 1. Топ-10 распространенных бактерий, распределенных в соответствии с физиологической группировкой участков.

Состав микробиоты кожи зависит от возраста, характеристик участка (влажность, содержание липидов, рН, соленость, температура и воздействие окружающей среды), пигментации кожи и физиологических условий. Зоны сальной кожи (глабелла, наружный слуховой проход, подмышечная впадина и спина) преимущественно содержат роды кожных Propionibacterium, Staphylococcus, beta-Proteobacteria и Corynebacterium; а также Corynebacterium и Flavobacteriales доминируют в зонах сухой кожи (волярная поверхность предплечья, гипотенарное возвышение). Более того, определенные виды, такие как Streptococcus epidermidis, проявляют тропизм к человеческим стопам [72]. Микробиота кожи взрослого человека уникальна для каждого человека, с некоторыми специфическими особенностями с точки зрения общего доминирования. В целом, в коже взрослого человека преобладают несколько таксонов, включая роды Staphylococcus, Corynebacterium и кожные Propionibacterium (прим. ред.: Propionibacterium аспеѕ теперь называются Cutibacterium acnes) [17,73].

Микробы, населяющие кожу, могут вызвать локальную активацию иммунной системы хозяина, в зависимости от стадии развития хозяина [14,74]. Недавнее исследование продемонстрировало, что представители микробиоты кожи могут регулировать экспрессию генов, участвующих в дифференцировке эпидермиса и гомеостазе. Отдельные микроорганизмы вызывают различные ответы в экспрессии генов кожной ткани. Так, например, штаммы Micrococcus luteus способны значительно уменьшать толщину эпидермиса [75]. Модельные исследования in vitro и in vivo продемонстрировали способность микробиоты увеличивать продукцию цитокинов (IL-1α и IL-1β) на тканевой модели [76]. Эти результаты могут быть связаны со способностью комменсальной микробиоты кожи влиять на поведение клеток под эпидермисом. Исследования, основанные на секвенировании ДНК, также идентифицировали бактериальную 16S рРНК в дерме и жировой ткани дермы и продемонстрировали, что микробиота кожи распространяется внутри дермы, где некоторые бактерии поддерживают контакт с клетками, расположенными ниже базальной мембраны. Однако методы, использованные для исследования, не продемонстрировали, что живые бактерии населяют дерму, даже если возможно, что живые бактериальные клетки перемещаются в поверхностную жировую ткань. В любом случае прямое взаимодействие бактерия-хозяин подтверждается множеством доказательств, демонстрирующих способность бактериальных компонентов (клеточная мембрана, ДНК, АТФ, полисахариды) оказывать влияние на клетки-хозяева [77,78,79]. Репликативные или нерепликативные кожные бактерии или продуцируемые метаболиты играют ключевую роль в активации толл-подобных рецепторов (TLRs) и различных сигнальных путей, участвующих во врожденном иммунном ответе [80,81,82,83].

Регуляторные Т-клетки (Treg) могут участвовать в регуляции ранней колонизации кожи. У новорожденных ранняя колонизация кожи Staphylococcus epidermidis связана с индукцией специфичных для S. epidermidis клеток памяти FOXP3⁺ Treg, принадлежащих к семейству факторов транскрипции forkhead, иммунного ответа, который не наблюдается у взрослых. Комменсальное или мутуалистическое поведение демонстрируют обитающие на коже микробы, которые играют важную роль в созревании кожного иммунитета, модулируя экспрессию различных врожденных факторов, таких как компоненты комплемента, интерлейкин 1α (IL-1α), а также продукцию антимикробных пептидов. (AMPs), таких как кателицидины и β-дефензины кератиноцитами и себоцитами [64]. Даже сегодня до сих пор не ясно, как именно комменсальные бактерии обучают кожную иммунную систему взаимодействию хозяина и бактерии. Штаммы, принадлежащие к видам Corynebacterium minutissimum и Corynebacterium tenuis, обычно присутствующие в коже человека, связаны с эритразмой и подмышечным трихомикозом. Такое интересное поведение может быть связано с необычными особенностями клеточной стенки Corynebacterium spp., которая имеет внешнюю мембрану, состоящую из внешнего липидного бислоя длинных α-разветвленных жирных кислот, называемых миколиновыми кислотами (например, найденные у микобактерий), ковалентно связанных между собой пептидогликановой сетью. Липоманнаны и липоарабиноманнаны связывают гликановые рецепторы хозяина, такие как TLRs и лектиновые рецепторы С-типа у микобактерий, стимулируя либо про-, либо противовоспалительные реакции [84]. Взаимодействие бактерий с бактериями может изменять видоспецифичное поведение их соплеменников в определенных контекстах. Например, Corynebacterium striatum способна подавлять связанные с вирулентностью гены S. aureus; Corynebacterium accolens продуцирует липазу, способную гидролизовать триолеин, вызывая высвобождение олеиновой кислоты, которая подавляет рост Streptococcus pneumoniae; и Staphylococcus epidermidis и Staphylococcus hominis продуцируют антимикробные пептиды против S. aureus. Более того, Staphylococcus epidermidis способен активировать гетерологичную защиту, побуждая кератиноциты продуцировать AMPs на протяжении активации штамм-специфичных интерлейкинов IL-17⁺CD8⁺Т-клеток. S. epidermidis демонстрирует замечательную способность активировать селективный Т-клеточный ответ для неклассического главного комплекса гистосовместимости класса I (MHC-I), способствуя гомеостатическому иммунитету, который помогает врожденному барьерному ответу эпителия.

Вполне вероятно, что кожные комменсалы в микробиоте кишечника могут взаимодействовать с В-клетками, эккриновыми и сальными железами для выработки IgA. Штаммы, принадлежащие к роду Staphylococcus, продуцируют капсульные полисахариды, тейхоевые кислоты и дипептидные альдегиды, которые действуют как иммуномодулирующие молекулы [85,86].

4. Гиперхолестеринемия и кишечная микробиота.

Гиперхолестеринемия вызывается нарушением регуляции метаболизма холестерина и представляет собой один из основных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, которые представляют серьезную угрозу для жизни человека и являются причиной 3,9 миллиона смертей в год (45% всех причин смерти) [87,88,89]. Существует значимая положительная корреляция между гиперхолестеринемией, гипертриглицеридемией, гиперурикемией и высоким содержанием липопротеинов низкой плотности (ЛПНП). Важность нацеливания на липиды сыворотки, такие как триглицериды (TG), общий холестерин (TC), липопротеины высокой плотности (ЛПВП) и липопротеины низкой плотности (ЛПНП), заключается в том, что эти параметры представляют собой изменяемые факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний у людей. [90,91]. Гомеостаз общего холестерина регулируется посредством баланса между абсорбцией, синтезом и экскрецией или преобразованием холестерина в желчные кислоты.

В частности, баланс между первичными желчными кислотами (BAs) и вторичными BAs отрицательно коррелирует с концентрацией холестерина в плазме. Бактерии ответственны за этерификацию, десульфатирование и окисление, которые приводят к изменениям гидрофобности и активности передачи сигналов BAs; бактериальные гидролазы деконъюгируют BAs, которые могут диффундировать через границу кишечника и захватываться специфическими переносчиками печени. Бактериальная 7/b-дегидролаза преобразует первичные желчные кислоты (холевую кислоту —CA— и хенодезоксихолевую кислоту —CDCA—) во вторичные BAs, такие как литохолевая кислота (LCA) и дезоксихолевая кислота (DCA), которые могут быть гидроксилированы с образованием гиохоловой кислоты (HCA) и гиодезоксихолевой кислоты (HDCA), которые снижают всасывание холестерина и концентрацию холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП) в сыворотке крови. Ингибирование превращения первичных BAs во вторичные BAs с последующим снижением их гидрофобности приводит к ухудшению реабсорбции через эпителий толстой кишки и ухудшению мицеллообразования холестерина с последующим уменьшением абсорбции. Бифидобактерии метаболизируют волокна и продуцируют короткоцепочечные жирные кислоты, то есть ацетат, пропионат лактат и бутират, принося пользу для здоровья [87]. Более низкие уровни холестерина в плазме связаны с потреблением пищевых волокон (инулина и пектина), которые снижают общий холестерин и ХС-ЛПНП за счет увеличения экскреции BAs и снижения синтеза холестерина в печени. Новые данные показали, что фруктаны агавы влияют на синтез триглицеридов у мышей, в то время как никаких существенных различий в уровнях общего холестерина не наблюдалось. Однако фруктаны увеличивают уровни SCFAs, особенно ацетата, а также пропионата и бутирата, посредством бифидобактериальной ферментации.

SCFAs могут использоваться в качестве макроэлементов и действовать как гормоноподобные сигналы, играя роль в иммунитете с защитными эффектами против сердечно-сосудистых заболеваний. SCFAs абсорбируются из кишечника и играют роль в потреблении энергии и чувствительности к инсулину, особенно в периферических тканях, через различные рецепторы, связанные с G-белком (GPCRs). Более того, микробиота кишечника может генерировать промежуточные предшественники, такие как триметиламин (ТМА), которые в дальнейшем могут метаболизироваться хозяином, генерируя активные продукты, которые оказывают непосредственное влияние на метаболизм липидов и прогрессирование связанного с ними заболевания [63].

Кроме того, существует индивидуальная вариабельность в реакции на холестериновое лечение из-за взаимодействия генов и воздействия окружающей среды [92]. Надлежащий контроль факторов риска, таких как образ жизни, употребление функциональной пищи, пищевых добавок и лекарств, играет ключевую роль в профилактике. Недавние результаты подтвердили роль микробиоты кишечника в регулировании метаболизма хозяина путем переваривания макромолекул (полисахаридов, гликозаминогликанов, гликопротеинов), продуцировыания короткоцепочечных жирных кислот, витаминов и нейротрансмиттеров [93,94] и врожденной адаптивной реакции.

Вариации кишечных бактерий связаны с уровнями липидов и холестерина в крови человека-хозяина из-за их способности метаболизировать стероиды, такие как холестерин. Два периода, связанные с сильным изменением количества липидов в организме человека-хозяина, - это рождение и отлучение от груди, которые являются периодами серьезных изменений микробного состава кишечника. Эпидемиологические исследования, проведенные с помощью секвенирования гена 16S рРНК или полногеномного дробовика и перекрестная проверка с помощью анализа фекальной таксономии и циркулирующих липидов, продемонстрировали вклад микробиома кишечника (семейство Clostridiaceae / Lachnospiraceae) в вариации общего холестерина (от 1,5 до 5,6%) и ХС-ЛПНП (от 0,7% до 2,8%) [89]. Анаэробные жители толстой кишки ответственны за биосинтез вторичных желчных кислот, которые представляют собой преобладающий метаболический путь катаболизма холестерина в организме человека.

Более того, метагеномный анализ показал, что патогенные бактерии приводят к нарушению целостности кишечного барьера; вместо этого роды Bifidobacterium и Lactobacillus связаны со снижением концентрации холестерина в плазме. Увеличение Bifidobacteriaceae, Clostridiales и Deferribacteriaceae приводит к снижению Bacteroidetes. У мышей с гиперхолестеринемией, получавших диету, состоящую из смеси Bifidobacterium и Lactobacillus в течение восьми недель, наблюдались повышенные уровни пропионовой кислоты и ЛПВП и сниженные уровни ЛПНП по сравнению с контрольными мышами, получавшими диету с низким содержанием жиров или диету с высоким содержанием жиров без добавок [89,95].

5. Синдром атопической экземы / дерматита и микробиота кожи.

Атопический дерматит (AD), также известный как атопическая экзема, представляет собой неинфекционное хроническое воспалительное заболевание кожи, характеризующееся зудящей красной сыпью и рецидивирующими экзематозными поражениями. Термин «атопия» определяется как генетическая предрасположенность к сенсибилизации и выработке антител к иммуноглобулину Е (IgE) в ответ на обычное воздействие аллергенов. Всемирная организация по аллергии недавно пересмотрела номенклатуру, и вместо термина «синдром атопической экземы/дерматита» был предложен термин «экзема». В настоящее время термин «атопия» считается подходящей номенклатурой только в том случае, если сенсибилизация IgE-антителом подтверждена с помощью тестов крови или кожных тестов. Экзема поражает 15–20% детей в течение первых двух лет жизни [73], ее распространенность составляет 22,5% у детей в возрасте 6–7 лет в Эквадоре, распространенность составляет 24,6% у подростков 14–15 лет в Колумбии, и 2–5% среди взрослых в промышленно развитых странах, с распространенностью 10,2% в США.

Клинические признаки могут быть локализованы на лице (особенно в детском возрасте), в области подгузников и на разгибающих поверхностях колен (особенно в детском возрасте), локтях, кистях и стопах (особенно в зрелом возрасте). У младенцев в зависимости от типа кожи наблюдается красная сыпь, отечные папулы и пузырьки с экссудатом, коркой, лихенификацией и гиперпигментацией или гипопигментацией. Существуют разные типы индексов тяжести с разными баллами: площадь поверхности тела (BSA), индекс качества жизни в семейной дерматологии (FDLQI), индекс площади и тяжести экземы (EASI) и шкала тяжести атопического дерматита (SCORAD) [41,96 ].

Атопический дерматит характеризуется дисбалансом Th2-иммунного ответа, который вызывает усиление ответа IgE. У людей генетический дефицит трансмембранной металлопротеиназы ADAM17 связан с экзематозным дерматитом, и модель на мышах продемонстрировала, что дефицит ADAM17 приводит к дисфункции кожного барьера и развитию дисбиоза, характеризующегося увеличением S. aureus, C. bovis и C. mastitis [73]. Более того, дефицит ADAM17 привел к синдрому гипер-IgE (HIES), характеризующемуся высоким уровнем IgE в сыворотке. Эти состояния привели к экзематозному дерматиту кожи и легочным инфекциям, вызываемым S. aureus, а также к кандидозу, вызванному дисбалансом в реакции Th1 и Th17.

Бактериальные штаммы микробиоты кожи способны взаимодействовать друг с другом и могут предотвращать колонизацию патогенными бактериями в процессе, называемом резистентностью к колонизации. Однако некоторые специфические условия приводят к изменениям в составе микробиоты, так что обычно полезные бактерии (комменсальные виды) становятся патогенными для своих хозяев, состояние, известное как дисбиоз. Дисбиоз характеризуется уменьшением разнообразия комменсальных видов, наблюдаемых при многих различных патологических состояниях, таких как экзема, угри и хронические раны [72]. Штаммы, принадлежащие к видам S. aureus и S. epidermidis, обычно выделяются от людей с тяжелыми обострениями атопического дерматита и идентифицируются с помощью 16S рРНК и полногеномного секвенирования [97]. Исследования подтверждают мнение о том, что Staphylococcus spp. способствуют первоначальной активации воспалительного каскада. В то время как Dermacoccus spp. полностью истощен, Gemella spp. и Streptococcus spp. уменьшаются, и наблюдается чрезмерный рост Corynebacterium mastitidis, Corynebacterium bovis и S. aureus у людей, страдающих атопическим дерматитом, с последующим увеличением количества аммиака и уровней рН [98]. Уменьшение количества гаммапротеобактерий приводит к снижению экспрессии IL-10, а сокращение рода Acinetobacter ингибирует Т-хелпер 1 (Th1) и противовоспалительные иммунные ответы [99]. Токсины, продуцируемые S. aureus, взаимодействуют с иммунной системой: α-токсин индуцирует продукцию IL-1β моноцитами, что может способствовать ответу Т-хелперов 17 (Th17) или выработке цитокина IL-17 CD4⁺ Т-клетками; δ-токсин вызывает дегрануляцию тучных клеток (рис. 2). Мышиные модели продемонстрировали, что S. aureus запускает пролиферацию адипоцитов и стимулирует выработку большего количества антимикробных пептидов, таких как кателицидин; штаммы, принадлежащие к этому виду, также индуцируют иммунные клетки кожи для выработки цитокинов IL-4, IL-13 и IL-22, а также стромального лимфопоэтина; эти аномальные состояния, по-видимому, ответственны за изменения в эпителиальном барьере [72,100-105].

Рисунок 2. Дисбиоз при атопическом дерматите и его связь с иммунным ответом кожи [71-102].

6. Бифидобактерии и их роль в гиперхолестеринемии.

Среди микроорганизмов с заявленными пробиотическими свойствами есть несколько штаммов, принадлежащих к родам Bifidobacterium и Lactobacillus. Заявления о здоровом состоянии специфичны для штамма и не могут быть произвольно распространены на другие штаммы, даже если они принадлежат к тому же виду [44,106,107]. Заявления о штаммах являются результатом хорошо спланированных двойных слепых и плацебо-контролируемых исследований [44,106]. Более того, воздействие на здоровье может быть связано с продуцируемыми метаболитами, такими как короткоцепочечные жирные кислоты (SCFAs) или экзополисахариды [62,65,89,108], которые также могут оказывать различные эффекты по отношению к продуцирующему штамму [64].

Роды Bifidobacterium и Lactobacillus считаются очень многообещающими для профилактики регуляции общего холестерина (TC), в том числе в фармацевтических подходах. Большое количество исследований in vitro и in vivo показали, что пробиотики действительно обладают гиполипидемическим действием [109].

Таким образом, Bifidiobacterium и Lactobacillus вызвали большой интерес среди исследователей к лечению сердечно-сосудистых заболеваний. Модели на животных продемонстрировали, что эти штаммы способны снижать уровень холестерина в печени, улучшать адсорбцию питательных веществ и увеличивать продукцию короткоцепочечных жирных кислот (SCFAs) [89]. SCFAs продуцируются в основном Bifidobacterium, Bacteroides, Clostriudium, Provotella и Ruminococcus и участвуют в активации симпатической системы и поддержании притока лимфоцитов в эпителий кишечника. Снижение уровня ацетата приводит к гипертонии при апноэ во сне. Введение пропионата приводит к снижению систолического и диастолического артериального давления. Вместо этого введение бутирата улучшает функцию сосудов. Более того, SCFAs могут активировать рецепторы, связанные с G-белком (Gpr41, Gpr43, Gpr109a и Olfr78), регулируя секрецию ренина и артериальное давление [62,108]. Исследования in vivo продемонстрировали, что добавление ацетата, бутирата и пропионата крысам/сирийским хомякам, которым вводили высокий уровень пищевого холестерина, привело к снижению уровней общего холестерина и соотношения ЛПНП / ЛПВП и увеличению экскреции с фекалиями желчных кислот, таких как CA, CDCA, LCA и DCA [89].

Более того, они могут модулировать периферическую экспрессию гена bdnf у рыбок данио [110]. Модель на крысах продемонстрировала, что Bifidobacterium longum BB536 значительно снижает общий холестерин, холестерин липопротеинов низкой плотности, холестерин липопротеинов высокой плотности, холестерин липопротеинов очень низкой плотности и уровни атеросклеротического индекса, а также отложение липидов в печени, размер адипоцитов и положительно влияет на печень и функцию почек [111].

В 2009 году итальянская исследовательская группа изучила активность Lactobacillus plantarum и Lactobacillus paracasei, выделенных из сыра Castelmagno D.O.P., в снижении уровня холестерина in vitro (без присутствия желчи) [26]. Другое исследование подтвердило эффект снижения холестерина L. plantarum на крысах [30]. В 1985 году Gilliland et al. отметили, что холестерин может ассимилироваться Lactobacillus acidophilus. Исследование показало, что Lactobacillus acidophilus RP 32 значительно ингибирует повышение уровня холестерина в сыворотке крови свиней, и исследователи выдвинули гипотезу о прямом действии микроорганизма на молекулу [31]. Другое исследование in vitro, проведенное в 2000 г., подтвердило эту гипотезу [27]. В 2018 году была опубликована статья [112], в которой подчеркивалось снижение циркулирующего холестерина на мышиной модели, получавшей Lactobacillus rhamnosus BFE5264, выделенную из ферментированного молока Масаи. Это открытие могло бы, по крайней мере, частично объяснить результаты исследования 1975 года с групповым контролем, в котором Mann et al. (группа лечения, получавшая типичное ферментированное молоко Масаи с добавлением жира, и вторая контрольная группа с молоком и плацебо) отметили, что не было различий в общем холестерине в каждой из групп, предполагая, что внутренний фактор в молоке помогает организму расщеплять экзогенный холестерин [113].

Однако в клинических исследованиях на людях существуют некоторые разногласия по поводу гиполипидемического эффекта пробиотиков. Некоторые исследования возражали против этой роли [109]. Недавний метаанализ, проведенный Wang et al. (2018), сравнил 32 исследования с 1971 участниками и показал, что наблюдается снижение общего холестерина, когда лактобактерии и бифидобактерии используются в качестве пищевых добавок в различных продуктах. Это общее снижение в сумме всех исследований составило в среднем -13,27 мг/дл, 95 % ДИ (-16,74; -9,80), р <0,05 [109]. Необходимо провести дальнейшие исследования, чтобы оценить, как продукция бифидобактерий и SCFAs может влиять на уровни общего холестерина и прогрессирование сосудистых заболеваний. В таблице 1 показаны основные клинические и экспериментальные исследования атопического дерматита и гиперхолестеринемии, недавно проведенные только с бифидобактериями и в сочетании с лактобактериями.

7. Бифидобактерии и их терапевтический потенциал при экземе.

Было показано, что род Bifidobacterium снижается в микробиоте кишечника младенцев, детей и молодых взрослых с экземой. Кожные заболевания связаны с дефектом барьера за пределами кожи и слизистой оболочки кишечника, где микробиота кишечника способствует поддержанию кишечной проницаемости. Напротив, нарушение кишечного барьера приводит к увеличению кишечной проницаемости и, как следствие, к транслокации бактерий и эндотоксинов (липополисахаридов, ЛПС) в системный кровоток, что приводит к иммунным нарушениям [114]. Снижение уровней ЛПС в плазме наблюдалось у пациентов, получавших Bifidobacterium breve BR03 в сочетании с Lactobacillus salivarius LS01 [115]. Имеющиеся данные указывают на то, что штаммы, принадлежащие к роду Bifibobacterium и Lactobacillus, обладают иммуномодулирующим действием, стимулируя цитокины Т-хелперов 1 (Th1) и подавляя ответ Т-хелперов 2 (Th2), который усиливается при хронической экземе. В частности, стимулируется продукция IL-10 и TGF-бета [41]. Более того, штаммы, принадлежащие к виду Bifidobacterium longum, способны стимулировать производство антимикробных пептидов в кератиноцитах и ​​продуцировать метаболиты, такие как липиды, которые могут помочь кожным комменсалам избежать колонизации патогенными штаммами [17]. Развитие аллергических заболеваний у детей, по-видимому, связано с нарушением ранней стимуляции Th1-клеток. Экзема считается многофакторным заболеванием, связанным с эпигенетическими, генетическими факторами, факторами развития и окружающей средой. Исследования показали, что у младенцев, страдающих экземой, наблюдается меньшая колонизация кишечника штаммами, принадлежащими к роду Bifidobacterium и Lactobacillus, с преобладанием в микробиоте кожи штаммов, принадлежащих к Clostridium spp. и Staphylococcus spp. по сравнению со здоровыми детьми [96,115,116]. Штаммы, принадлежащие к роду Bifidobacterium и Lactobacillus, способны взаимодействовать с иммунной системой, модулируя продукцию цитокинов Th1 и ответ Th2. Они также демонстрируют способность регулировать регуляторные Т-клетки (Tregs), уменьшая воспалительный путь; в частности, они способны снижать уровень иммуноглобулина E (IgE), гамма-интерферона и эозинофилию [117,118,119,120]. Лечение Bifidobacteria adolescentis уменьшало толщину ушей и кожи и подавляло инфильтрацию эозинофилов и тучных клеток. Ответы Th1- и Th2-типа регулировались, и популяция Tregs стимулировалась в селезенке с помощью лечения B. adolescentis. Штаммы Bifidobacterium adolescentis Ad1, B. adolescentis Ad2, B. adolescentis Ad3, B. adolescentis Ad4, B. adolescentis Ad5 и B. adolescentis Ad6 привели к увеличению относительной численности рода Lactobacillus и к уменьшению относительной численности родов Dorea и Pediococcus. Более того, штаммы B. adolescentis Ad1, B. adolescentis Ad3 и B. adolescentis Ad6 уменьшали толщину ушей; и штаммы B. adolescentis Ad1 и B. adolescentis Ad3 облегчили клинические симптомы атопического дерматита. Штаммы B. adolescentis Ad1, B. adolescentis Ad4, B. adolescentis Ad5 и B. adolescentis Ad6 значительно снижали уровни сывороточного иммуноглобулина E (IgE) и уровни IL-4 [121].

Lise и соавт. (2019) [96] сообщили о клиническом случае, касающемся 18-месячного ребенка женского пола, у которого наблюдался ксероз, двойная складка Денни-Моргана, а также участки эритемы и лихенификации в локтевых ямках, животе и ногах. Индекс оценки атопического дерматита (SCORAD) составил 60,15, площадь поверхности тела (BSA) составила 60 %, индекс качества жизни в семейной дерматологии (FDLQI) составил 18, а IgE составил 140 kU/L (нормальное значение: <60 kU/L; 1 kU/L соответствует 2,4 нг/мл IgE). Молодую пациентку лечили смесью Bifidobacterium lactis HN019, Lactobacillus acidophilus NCFM, Lactobacillus rhamnosus HN001 и Lactobacillus paracasei LPC37 один раз в день после ванны в течение двух недель. После лечения все параметры улучшились: SCORAD составил 4,95 и BSA 0 %, в то время как FDLQI составил 8.

Более того, было продемонстрировано, что нерепликативные клетки Bifidobacterium longum NCC2705 и Bifidobacterium longum NCC3001 (термически обработанные), Bifidobacterium longum BL/81 и обработанные ультразвуком клетки Bifidobacterium longum BL/84 способствуют маркерам дифференцировки (кератиновому KRT1, KRT10 и трансглутаминазе TGM1) кератиноцитов человека (NHEKs) во время предконфлюэнтных стадий и стадий слияния. Более того, экспрессия антимикробных пептидов, таких как бета-дефензин-1 и BDEF, а также молекул, участвующих в заживлении ран, таких как катепсины B, D и H, была значительно повышена в постконфлюэнтных NHEKs после обработки нерепликативными штаммами и экстрактами Bifidobacterium longum. Эти результаты были подтверждены уровнями транскриптов мРНК. Механизм может быть связан со способностью повышать уровень внутриклеточного кальция, вызывая приток кальция из внеклеточной среды [67]. Еще один механизм, предложенный в недавней литературе, - это повышенная экспрессия нейротрофического фактора головного мозга (BDNF), начиная с бутирата, который является одним из основных SCFAs, полученных из олигосахаридов, таких как фруктоолигосахариды (FOS) и галактолигосахариды (GOS), посредством метаболизма бифидобактериями [122,123,124,125]. Так, например, пероральное введение Bifidobacterium longum BL986 мышам привело к увеличению экспрессии мРНК BDNF и вызвало снижение экспрессии глутатион-дисульфидредуктазы (Gsr), супероксиддисмутазы (Sod), каталазы (Cat), фактора некроза опухоли (Tnf), Il-6 и Il-1b в периферической ткани [126]. Подавление IL-1b за счет метаболической активности Bifidobacterium breve B-3 увеличивало активность катепсин L-подобной протеазы, снижая частоту атопической экземы [104,127,128,129]. Дальнейшие исследования необходимы для оценки того, как живые или убитые бифидобактерии могут быть использованы в рецептурах для улучшения прогрессирования симптомов атопического дерматита благодаря восстановленному балансу между дружественными и враждебными штаммами.

Таблица 1. Основные клинические и экспериментальные исследования и основные штаммоспецифические эффекты бифидобактерий, используемых отдельно и в комбинации с лактобациллами, на гиперхолестеринемию и атопический дерматит.

¹ Введение: 73 мл/кг ежедневно в течение 7,3 месяцев; ² введение: один раз в день в течение 7 недель; ³ введение: ежедневно в течение 8 недель; ⁴ мыши C57bl/6 шестинедельного возраста, самки и без специфических патогенов; ⁵ соотношение (1:2) два раза в день в течение 12 недель; ⁶ соотношение (1:1:1), вводимые в течение 12 недель; ⁷ местное лечение; ⁸ введение: два раза в день 2-4 недели; ⁹ общее вводимое количество ежедневно в течение двух недель; ¹⁰ младенцы женского пола в возрасте 18 месяцев; ¹¹ <5 лет с двойным рандомизированным плацебо-контролем; ¹² слепой рандомизированный плацебо-контроль; ¹³ 1-10 лет; ¹⁴ вводят ежедневно в течение 4 недель.

8. Выводы

Бифидобактерии играют центральную роль в физиологии человека из-за их метаболических способностей, особенно связанных с продуцированием SCFAs. SCFAs, в основном продуцируемые Bifidobacterium spp., способствуют снижению холестерина и обладают трофическими свойствами благодаря способности бутирата увеличивать продифференцировку и проангиогенные факторы [63]. Более того, исследования in vitro продемонстрировали, что продукты метаболизма штаммов, используемых в качестве пробиотического компонента в пищевых добавках, например, белок Niemann-Pick C1 Like 1 (NPC1L1), способны подавлять деконъюгацию солей желчных кислот. Полезность штаммов, принадлежащих к роду Bifidobacterium и Lactobacillus, для снижения уровня холестерина в сыворотке, как объяснялось выше, подтверждена несколькими исследованиями и клиническими испытаниями. Более того, при использовании в комбинации роль лактобактерий в улучшении выживаемости бифидобактерий должна быть прояснена путем исследования функции гидролаз в деконъюгации желчных кислот. Механизмы, которые заставляют это происходить, все еще нуждаются в дальнейшем исследовании.

Продифференцировочная и проангиогенная способность бутирата, способствущая дифференцировке эпителиальных клеток, а также способность экзополисахаридов модулировать эпителиальную иммунную систему кишечника и кожи и способствовать экспрессии различных маркеров дифференцировки эпителия, предлагает новые многообещающие стратегии для предотвращения или лечения экземы и таких расстройств, как дерматит и гиперхолестеринемия [51-63]. Однако для полноты картины следует также подчеркнуть, что в литературе есть сообщения о некоторых случаях сепсиса у пациентов, принимавших пробиотические пищевые добавки. Это были пациенты с тяжелым иммунодефицитом и воспалительным поражением кишечника [140]. Таким образом, эти отчеты о случаях предполагают осторожность при использовании живых бактерий в качестве добавок у ослабленных пациентов с ослабленным иммунитетом.

Будущая работа может быть сосредоточена на исследованиях других свойств, снижающих уровень холестерина, включая скрининг на активность гидролазы желчных солей. С точки зрения усвоения холестерина следует определить конкретный механизм, с помощью которого холестерин удаляется из супернатанта. В идеале следует разработать пробиотик, который воздействовал бы на несколько мишеней, используя активность гидролазы желчных солей, снижая активность редуктазы 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермента А (HMG-CoA) и усваивая холестерин. Кроме того, пробиотическая композиция может быть разработана в качестве комбинированной терапии с фармацевтическими препаратами, такими как статины.

Дополнительно см.:

• Пробиотики и атеросклероз
• Снижение холестерина бифидобактериями B. longum
• Холестеринметаболизирующая активность кишечных бактерий
• Холестеринметаболизирующая активность пробиотических микроорганизмов (PDF)
• Биопрепарат (пробиотик) «Бификардио»
• Клинические исследования "Бификардио"
• Способ получения бактериального концентрата с холестеринметаболизирующей активностью
• Функция пробиотиков в профилактике атопического дерматита у детей
• Пробиотики при атопическом дерматите
• Атопический дерматит, пробиотики и кишечный микробиом
• Пробиотическая защита младенцев от аллергии и экземы в будущем
• Рыбий жир и пробиотики во время беременности могут снизить риск детской пищевой аллергии и экземы
• Пробиотики снижают риск развития атопической экземы
• Атопический дерматит и микробиом
• Эффекты и механизмы улучшения состояния кожи, опосредованные пробиотиками
• Роль пробиотиков и пребиотиков в здоровье и заболевании кожи
• Рекомендации Всемирной организации по аллергии и Университета Макмастера по профилактике аллергических заболеваний (GLAD-P): Пробиотики

К разделам:

• Ось кишечник-кожа
• Микробиом и серлечно-сосудистые заболевания

Литература

1. Proctor, L.; Ravel, J.; Turnbaugh, P. The Human microbiome. Report from Am. Acad. Microbiol. www.asm.org, 2014.
2. Bäckhed, F.; Ley, R.E.; Sonnenburg, J.L.; Peterson, D.A.; Gordon, J.I. Host-bacterial mutualism in the human intestine. Science 2005, 307, 1915–1920. [Google Scholar] [CrossRef]
3. Lozupone, C.A.; Stombaugh, J.; Gonzalez, A.; Ackermann, G.; Wendel, D.; Vázquez-Baeza, Y.; Jansson, J.K.; Gordon, J.I.; Knight, R. Meta-analyses of studies of the human microbiota. Genome Res. 2013, 23, 1704–1714. [Google Scholar] [CrossRef]
4. Gill, S.R.; Pop, M.; Deboy, R.T.; Eckburg, P.B.; Turnbaugh, P.J.; Samuel, B.S.; Gordon, J.I.; Relman, D.A.; Fraser-Liggett, C.M.; Nelson, E. Metagenomic analysis of the human distal gut microbiome. Science 2006, 312, 1355–1359. [Google Scholar] [CrossRef]
5. Turnbaugh, P.J.; Ley, R.E.; Hamady, M.; Fraser-Liggett, C.M.; Knight, R.; Gordon, J.I. The human microbiome project. Nature 2007, 449, 804–810. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
6. Qin, J.; Li, R.; Raes, J.; Arumugam, M.; Burgdorf, K.S.; Manichanh, C.; Nielsen, T.; Pons, N.; Levenez, F.; Yamada, T.; et al. A human gut microbial gene catalogue established by metagenomic sequencing. Nature 2010, 464, 59–67. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
7. Kim, B.; Jeon, Y.; Chin, J. Current status and future promise of human micro-biome pediatric gastroenterol. Hepatol. Nutr. 2013, 16, 71–79. [Google Scholar]
8. Marcy, Y.; Ouverney, C.; Bik, E.M.; Lösekann, T.; Ivanova, N.; Martin, H.G.; Szeto, E.; Platt, D.; Hugenholtz, P.; Relman, D.A.; et al. Dissecting biological “dark matter” with single-cell genetic analysis of rare and uncultivated TM7 microbes from the human mouth. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2007, 104, 11889–11894. [Google Scholar] [CrossRef]
9. Inturri, R.; Stivala, A.; Blandino, G. Microbiological characteristics of the probiotic strain B. longum BB536 and L. rhamnosus HN001 used in combination. Minerva Gastroenterol. Dietol. 2015, 61, 191–197. [Google Scholar]
10. Duranti, S.; Gaiani, F.; Mancabelli, L.; Milani, C.; Grandi, A.; Bolchi, A.; Santoni, A.; Lugli, G.A.; Ferrario, C.; Mangifesta, M.; et al. Elucidating the gut microbiome of ulcerative colitis: Bifidobacteria as novel microbial biomarkers. FEMS Microbiol. Ecol. 2016, 92, fiw191. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
11. Inturri, R.; Stivala, A.; Furneri, P.M.; Blandino, G. Growth and adhesion to HT-29 cells inhibition of Gram-negatives by Bifidobacterium longum BB536 e Lactobacillus rhamnosus HN001 alone and in combination. Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2016, 20, 4943–4949. [Google Scholar]
12. Milani, C.; Duranti, S.; Bottacini, F.; Casey, E.; Turroni, F.; Mahony, J.; Belzer, C.; Delgado Palacio, S.; Arboleya Montes, S.; Mancabelli, L.; et al. The first microbial colonizers of the human gut: Composition, activities, and health implications of the infant gut microbiota. Microbiol. Mol. Biol. Rev. 2017, 81, e00036-17. [Google Scholar] [CrossRef]
13. Inturri, R.; Trovato, L.; Volti, G.L.; Oliveri, S.; Blandino, G. In vitro inhibitory activity of Bifidobacterium longum BB536 and Lactobacillus rhamnosus HN001 alone or in combination against bacterial and Candida reference strains and clinical isolates. Heliyon 2019, 5, e02891. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
14. Chen, Y.E.; Fischbach, M.A.; Belkaid, Y. Skin microbiota-host interactions. Nature 2018, 553, 427–436. [Google Scholar] [CrossRef]
15. Grice, E.A.; Segre, J.A. The skin microbiome. Nat. Rev. Microbiol. 2011, 9, 244–253. [Google Scholar] [CrossRef]
16. Kennedy, E.A.; Connolly, J.; Hourihane, J.O.; Fallon, P.G.; McLean, W.H.I.; Murray, D.; Jo, J.H.; Segre, J.A.; Kong, H.H.; Irvine, A.D. Skin microbiome before development of atopic dermatitis: Early colonization with commensal staphylococci at 2 months is associated with a lower risk of atopic dermatitis at 1 year. J. Allergy Clin. Immunol. 2017, 139, 166–172. [Google Scholar] [CrossRef]
17. Schneider, A.M.; Nelson, A.M. Skin microbiota: Friend or foe in pediatric skin health and skin disease. Pediatr. Dermatol. 2019, 36, 815–822. [Google Scholar] [CrossRef]
18. Sanders, M.E.; Guarner, F.; Guerrant, R.; Holt, P.R.; Quigley, E.M.; Sartor, R.B.; Sherman, P.M.; Mayer, E.A. An update on the use and investigation of probiotics in health and disease. Gut 2013, 62, 787–796. [Google Scholar] [CrossRef]
19. Golubnitschaja, O.; Costigliola, V.; EPMA. General report & recommendations in predictive, preventive and personalised medicine 2012: White paper of the European Association for Predictive, Preventive and Personalised Medicine. EPMA J. 2012, 3, 14. [Google Scholar] [PubMed]
20. Al-Sharea, A.; Murphy, A.J.; Huggins, L.A.; Hu, Y.; Goldberg, I.J.; Nagareddy, P.R. SGLT2 inhibition reduces atherosclerosis by enhancing lipoprotein clearance in Ldlr-/- type 1 diabetic mice. Atherosclerosis 2018, 271, 166–176. [Google Scholar] [CrossRef]
21. Kumar, S.; Jeong, Y.; Ashraf, M.U.; Bae, Y.S. Dendritic Cell-Mediated Th2 immunity and immune disorders. Int. J. Mol. Sci. 2019, 20, 2159. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
22. Sarkar, A.; Mandal, S. Bifidobacteria-Insight into clinical outcomes and mechanisms of its probiotic action. Microbiol. Res. 2016, 192, 159–171. [Google Scholar] [CrossRef]
23. Kuugbee, E.D.; Shang, X.; Gamallat, Y.; Bamba, D.; Awadasseid, A.; Suliman, M.A.; Zang, S.; Ma, Y.; Chiwala, G.; Xin, Y.; et al. Structural change in microbiota by a probiotic cocktail enhances the gut barrier and reduces cancer via TLR2 signaling in a rat model of colon cancer. Dig. Dis. Sci. 2016, 61, 2908–2920. [Google Scholar] [CrossRef]
24. Asadollahi, P.; Ghanavati, R.; Rohani, M.; Razavi, S.; Esghaei, M.; Talebi, M. Anti-cancer effects of Bifidobacterium species in colon cancer cells and a mouse model of carcinogenesis. PLoS ONE 2020, 15, e0232930. [Google Scholar] [CrossRef]
25. Blandino, G.; Inturri, R.; Lazzara, F.; di Rosa, M.; Malaguarnera, L. Impact of gut microbiota on diabetes mellitus. Diabetes Metab. 2016, 42, 303–315. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
26. Belviso, S.; Giordano, M.; Dolci, P.; Zeppa, G. In vitro cholesterol-lowering activity of Lactobacillus plantarum and Lactobacillus paracasei strains isolated from the Italian Castelmagno PDO cheese. Dairy Sci. Technol. 2009, 89, 169–176. [Google Scholar] [CrossRef]
27. Lin, M.; Chen, T.W. Reduction of cholesterol by Lactobacillus acidophilus in culture broth. J. Food Drug Anal. 2000, 8, 97–102. [Google Scholar]
28. Tahri, K.; Grill, J.P.; Schneider, F. Bifidobacteria strain behavior toward cholesterol: Coprecipitation with bile salts and assimilation. Curr. Microbiol. 1996, 33, 187–193. [Google Scholar] [CrossRef]
29. Albano, C.; Morandi, S.; Silvetti, T.; Casiraghi, M.C.; Manini, F.; Brasca, M. Lactic acid bacteria with cholesterol-lowering properties for dairy applications: In vitro and in situ activity. J. Dairy Sci. 2018, 101, 10807–10818. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
30. Kumar, R.; Grover, S.; Batish, V.K. Hypocholesterolaemic effect of dietary inclusion of two putative probiotic bile salt hydrolase-producing Lactobacillus plantarum strains in Sprague-Dawley rats. Br. J. Nutr. 2011, 105, 561–573. [Google Scholar] [CrossRef]
31. Gilliland, S.E.; Nelson, C.R.; Maxwell, C. Assimilation of cholesterol by Lactobacillus acidophilus. Appl. Environ. Microbiol. 1985, 49, 377–381. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
32. Ma, C.; Zhang, S.; Lu, J.; Zhang, C.; Pang, X.; Lv, J. Screening for cholesterol-lowering probiotics from lactic acid bacteria isolated from corn silage based on three hypothesized pathways. Int. J. Mol. Sci. 2019, 26, 2073. [Google Scholar] [CrossRef]
33. Bubnov, R.V.; Spivak, M.Y.; Lazarenko, L.M.; Bomba, A.; Boyko, N.V. Probiotics and immunity: Provisional role for personalized diets and disease prevention. EPMA J. 2015, 6, 14. [Google Scholar] [CrossRef]
34. Alexander, J.L.; Wilson, I.D.; Teare, J.; Marchesi, J.R.; Nicholson, J.K.; Kinross, J.M. Gut microbiota modulation of chemotherapy efficacy and toxicity. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2017, 14, 356–365. [Google Scholar] [CrossRef]
35. Mazmanian, S.K.; Round, J.L.; Kasper, D.L. A microbial symbiosis factor prevents intestinal inflammatory disease. Nature 2008, 453, 620–625. [Google Scholar] [CrossRef]
36. Satsangi, J. Gene discovery in IBD: A decade of progress. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2008, 46, E1–E2. [Google Scholar] [PubMed]
37. Schultz, M.; Lindström, A.L. Rationale for probiotic treatment strategies in inflammatory bowel disease. Expert Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2008, 2, 337–355. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
38. Ghoshal, U.C.; Shukla, R.; Ghoshal, U.; Gwee, K.A.; Ng, S.C.; Quigley, E.M. The gut microbiota and irritable bowel syndrome: Friend or foe? Int. J. Inflamm. 2012, 2012, 151085. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
39. Bubnov, R.V.; Babenko, L.P.; Lazarenko, L.M.; Mokrozub, V.V.; Spivak, M.Y. Specific properties of probiotic strains: Relevance and benefits for the host. EPMA J. 2018, 9, 205–223. [Google Scholar] [CrossRef]
40. Butler, É.; Lundqvist, C.; Axelsson, J. Lactobacillus reuteri DSM 17938 as a Novel Topical Cosmetic Ingredient: A Proof of Concept Clinical Study in Adults with Atopic Dermatitis. Microorganisms 2020, 8, 1026. [Google Scholar] [CrossRef]
41. Makrgeorgou, A.; Leonardi-Bee, J.; Bath-Hextall, F.J.; Murrell, D.F.; Tang, M.L.K.; Roberts, A.; Boyle, R.J. Probiotics for treating eczema. Cochrane Database Syst. Rev. 2018, 11, CD006135. [Google Scholar] [CrossRef]
42. Kim, J.E.; Kim, H.S. Microbiome of the Skin and Gut in Atopic Dermatitis (AD): Understanding the Pathophysiology and Finding Novel Management Strategies. J. Clin. Med. 2019, 8, 444. [Google Scholar] [CrossRef]
43. FAO/WHO, 2007. FAO Therapeutical Meeting on Prebiotics. Food Quality and Standard Service September 15–16, 2007. Available online: www.fao.org/ag/agn/agns/index.en.stm (accessed on 13 April 2021).
44. FAO/WHO. Probiotics in Food. Health and Nutritional Properties and Guidelines for Evaluation; Paper N. 85; FAO Food and Nutrition: Rome, Italy, 2006; ISBN 92-5-105513-0. [Google Scholar]
45. Gibson, G.R.; Probert, H.M.; Loo, J.V.; Rastall, R.A.; Roberfroid, M.B. Dietary modulation of the human colonic microbiota: Updating the concept of prebiotics. Nutr. Res. Rev. 2004, 17, 259–275. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
46. Ghosh, C.; Sarkar, P.; Issa, R.; Haldar, J. Alternatives to conventional antibiotics in the era of antimicrobial resistance. Trends Microbiol. 2019, 27, 323–338. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
47. Reid, G.; Abrahamsson, T.; Bailey, M.; Bindels, L.B.; Bubnov, R.; Ganguli, K.; Martoni, C.; O’Neill, C.; Savignac, H.M.; Stanton, C.; et al. How do probiotics and prebiotics function at distant sites? Benef. Microbes 2017, 8, 521–533. [Google Scholar] [CrossRef]
48. Belizário, J.E.; Napolitano, M. Human microbiomes and their roles in dysbiosis, common diseases, and novel therapeutic approaches. Front. Microbiol. 2015, 6, 1050. [Google Scholar] [CrossRef]
49. NIH Human Microbiome Project. Available online: http://hmpdacc.org (accessed on 13 April 2021).
50. Metagenomics of the Human Intestinal Tract. Available online: http://www.metahit.eu (accessed on 13 April 2021).
51. Turroni, F.; Duranti, S.; Bottacini, F.; Guglielmetti, S.; Van Sinderen, D.; Ventura, M. Bifidobacterium bifidum a sane example of a specialized human gut commensal. Front. Microbiol. 2014, 5, 1–8. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
52. Dominguez-Bello, M.G.; Costello, E.K.; Contreras, M.; Magris, M.; Hidalgo, G.; Fierer, N.; Knight, R. Delivery mode shapes the acquisition and structure of the initial microbiota across multiple body habitats in newborns. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2010, 107, 11971–11975. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
53. Mueller, N.T.; Bakacs, E.; Combellick, J.; Grigoryan, Z.; Dominguez-Bello, M.G. The infant microbiome development: Mom matters. Trends Mol. Med. 2015, 21, 109–117. [Google Scholar] [CrossRef]
54. Rodríguez, J.M. The origin of human milk bacteria: Is there a bacterial entero-mammary pathway during late pregnancy and lactation? Adv. Nutr. 2014, 5, 779–784. [Google Scholar] [CrossRef]
55. Cheng, M.; Ning, K. Stereotypes about enterotype: The old and new ideas. Genom. Proteom. Bioinform. 2019, 17, 4–12. [Google Scholar] [CrossRef]
56. Kurakawa, T.; Ogata, K.; Matsuda, K.; Tsuji, H.; Kubota, H.; Takada, T.; Kado, Y.; Asahara, T.; Takahashi, T.; Nomoto, K. Diversity of Intestinal Clostridium coccoides Group in the Japanese Population, as Demonstrated by Reverse Transcription-Quantitative PCR. PLoS ONE 2015, 10, e0126226. [Google Scholar] [CrossRef]
57. Petschow, B.; Doré, J.; Hibberd, P.; Dinan, T.; Reid, G.; Blaser, M.; Cani, P.D.; Degnan, F.H.; Foster, J.; Gibson, G.; et al. Probiotics, prebiotics, and the host microbiome: The science of translation. Ann. N. Y. Acad. Sci. 2013, 1306, 1–17. [Google Scholar] [CrossRef]
58. Turroni, F.; Ventura, M.; Buttó, L.F.; Duranti, S.; O’Toole, P.W.; Motherway, M.O.; van Sinderen, D. Molecular dialogue between the human gut microbiota and the host: A Lactobacillus and Bifidobacterium perspective. Cell Mol. Life Sci. 2014, 71, 183–203. [Google Scholar] [CrossRef]
59. Hakansson, A.; Molin, G. Gut microbiota and inflammation. Nutrients 2011, 3, 637–682. [Google Scholar] [CrossRef]
60. Frank, D.N.; Pace, N.R. Gastrointestinal microbiology enters the metagenomics era. Curr. Opin. Gastroenterol. 2008, 24, 4–10. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
61. Major, G.; Spiller, R. Irritable bowel syndrome, inflammatory bowel disease and the microbiome. Curr. Opin. Endocrinol. Diabetes Obes. 2014, 21, 15–21. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
62. Naqvi, S.; Asar, T.O.; Kumar, V.; Al-Abbasi, F.A.; Alhayyani, S.; Kamal, M.A.; Anwar, F. A cross-talk between gut microbiome, salt and hypertension. Biomed. Pharmacother. 2021, 134, 111156. [Google Scholar] [CrossRef]
63. Allayee, H.; Hazen, S.L. Contribution of Gut Bacteria to Lipid Levels: Another Metabolic Role for Microbes? Circ. Res. 2015, 117, 750–754. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
64. Hidalgo-Cantabrana, C.; López, P.; Gueimonde, M.; de Los Reyes-Gavilán, C.G.; Suárez, A.; Margolles, A.; Ruas-Madiedo, P. Immune modulation capability of exopolysaccharides synthesised by lactic acid bacteria and bifidobacteria. Probiotics Antimicrob. Proteins 2012, 4, 227–237. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
65. Inturri, R.; Mangano, K.; Santagati, M.; Intrieri, M.; di Marco, R.; Blandino, G. Immunomodulatory Effects of Bifidobacterium longum W11 produced exopolysaccharide on cytokine production. Curr. Pharm. Biotechnol. 2017, 18, 883–889. [Google Scholar] [CrossRef]
66. Inturri, R.; Molinaro, A.; di Lorenzo, F.; Blandino, G.; Tomasello, B.; Hidalgo-Cantabrana, C.; de Castro, C.; Ruas-Madiedo, P. Chemical and biological properties of the novel exopolysaccharide produced by a probiotic strain of Bifidobacterium longum. Carbohydr. Polym. 2017, 174, 1172–1180. [Google Scholar] [CrossRef]
67. Szöllősi, A.G.; Gueniche, A.; Jammayrac, O.; Szabó-Papp, J.; Blanchard, C.; Vasas, N.; Andrási, M.; Juhász, I.; Breton, L.; Bíró, T. Bifidobacterium longum extract exerts pro-differentiating effects on human epidermal keratinocytes, in vitro. Exp. Dermatol. 2017, 26, 92–94. [Google Scholar] [CrossRef]
68. Odamaki, T.; Bottacini, F.; Kato, K.; Mitsuyama, E.; Yoshida, K.; Horigome, A.; Xiao, J.Z.; van Sinderen, D. Genomic diversity and distribution of Bifidobacterium longum subsp. longum across the human lifespan. Sci. Rep. 2018, 8, 85. [Google Scholar] [CrossRef]
69. Vandenplas, Y.; Huys, G.; Daube, G. Probiotics an update. J. Pediatr. 2015, 91, 6–21. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
70. Domingues, C.P.F.; Rebelo, J.S.; Dionisio, F.; Botelho, A.; Nogueira, T. The social distancing imposed to contain COVID-19 can affect our microbiome: A double-edged sword in human health. mSphere 2020, 5, e00716-20. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
71. Byrd, A.L.; Deming, C.; Cassidy, S.K.B.; Harrison, O.J.; Ng, W.I.; Conlan, S.; Belkaid, Y.; Segre, J.A.; Kong, H.H. NISC Comparative Sequencing Program Staphylococcus aureus and Staphylococcus epidermidis strain diversity underlying pediatric atopic dermatitis. Sci. Transl. Med. 2017, 9, eaal4651. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
72. Byrd, A.L.; Belkaid, Y.; Segre, J.A. The human skin microbiome. Nat. Rev. Microbiol. 2018, 16, 143–155. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
73. Yamazaki, Y.; Nakamura, Y.; Núñez, G. Role of the microbiota in skin immunity and atopic dermatitis. Allergol. Int. 2017, 66, 539–544. [Google Scholar] [CrossRef]
74. Egert, M.; Simmering, R.; Riedel, C.U. The Association of the Skin Microbiota with Health, Immunity, and Disease. Clin. Pharmacol. Ther. 2017, 102, 62–69. [Google Scholar] [CrossRef]
75. Loomis, K.H.; Wu, S.K.; Ernlund, A.; Zudock, K.; Reno, A.; Blount, K.; Karig, D.K. A mixed community of skin microbiome representatives influences cutaneous processes more than individual members. Microbiome 2021, 9, 22. [Google Scholar] [CrossRef]
76. Meisel, J.S.; Hannigan, G.D.; Tyldsley, A.S.; SanMiguel, A.J.; Hodkinson, B.P.; Zheng, Q.; Grice, E.A. Skin microbiome surveys are strongly influenced by experimental design. J. Investig. Dermatol. 2016, 136, 947–956. [Google Scholar] [CrossRef]
77. Nakatsuji, T.; Chiang, H.I.; Jiang, S.B.; Nagarajan, H.; Zengler, K.; Gallo, R.L. The microbiome extends to subepidermal compartments of normal skin. Nat. Commun. 2013, 4, 1431. [Google Scholar] [CrossRef]
78. Atarashi, K.; Nishimura, J.; Shima, T.; Umesaki, Y.; Yamamoto, M.; Onoue, M.; Yagita, H.; Ishii, N.; Evans, R.; Honda, K.; et al. ATP drives lamina propria T(H)17 cell differentiation. Nature 2008, 455, 808–812. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
79. Hall, J.A.; Bouladoux, N.; Sun, C.M.; Wohlfert, E.A.; Blank, R.B.; Zhu, Q.; Grigg, M.E.; Berzofsky, J.A.; Belkaid, Y. Commensal DNA limits regulatory T cell conversion and is a natural adjuvant of intestinal immune responses. Immunity 2008, 29, 637–649. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
80. Lai, Y.; Cogen, A.L.; Radek, K.A.; Park, H.J.; Macleod, D.T.; Leichtle, A.; Ryan, A.F.; di Nardo, A.; Gallo, R.L. Activation of TLR2 by a small molecule produced by Staphylococcus epidermidis increases antimicrobial defense against bacterial skin infections. J. Investig. Dermatol. 2010, 130, 2211–2221. [Google Scholar] [CrossRef]
81. Yuki, T.; Yoshida, H.; Akazawa, Y.; Komiya, A.; Sugiyama, Y.; Inoue, S. Activation of TLR2 enhances tight junction barrier in epidermal keratinocytes. J. Immunol. 2011, 187, 3230–3237. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
82. Wanke, I.; Steffen, H.; Christ, C.; Krismer, B.; Götz, F.; Peschel, A.; Schaller, M.; Schittek, B. Skin commensals amplify the innate immune response to pathogens by activation of distinct signaling pathways. J. Investig. Dermatol. 2011, 131, 382–390. [Google Scholar] [CrossRef]
83. Round, J.L.; Lee, S.M.; Li, J.; Tran, G.; Jabri, B.; Chatila, T.A.; Mazmanian, S.K. The Toll-like receptor 2 pathway establishes colonization by a commensal of the human microbiota. Science 2011, 332, 974–977. [Google Scholar] [CrossRef]
84. Doz, E.; Rose, S.; Nigou, J.; Gilleron, M.; Puzo, G.; Erard, F.; Ryffel, B.; Quesniaux, V.F. Acylation determines the toll-like receptor (TLR)-dependent positive versus TLR2-, mannose receptor-, and SIGNR1-independent negative regulation of pro-inflammatory cytokines by mycobacterial lipomannan. J. Biol. Chem. 2007, 282, 26014–26025. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
85. Cheng, B.L.; Nielsen, T.B.; Pantapalangkoor, P.; Zhao, F.; Lee, J.C.; Montgomery, C.P.; Luna, B.; Spellberg, B.; Daum, R.S. Evaluation of serotypes 5 and 8 capsular polysaccharides in protection against Staphylococcus aureus in murine models of infection. Hum. Vaccin. Immunother. 2017, 13, 1609–1614. [Google Scholar] [CrossRef]
86. Zimmermann, M.; Fischbach, M.A. A family of pyrazinone natural products from a conserved nonribosomal peptide synthetase in Staphylococcus aureus. Chem. Biol. 2010, 17, 925–930. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
87. Busnelli, M.; Manzini, S.; Sirtori, C.R.; Chiesa, G.; Parolini, C. Effects of Vegetable Proteins on Hypercholesterolemia and Gut Microbiota Modulation. Nutrients 2018, 10, 1249. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
88. World Health Organization. Available online: https://www.who.int/ (accessed on 13 April 2021).
89. Villette, R.; Kc, P.; Beliard, S.; Salas Tapia, M.F.; Rainteau, D.; Guerin, M.; Lesnik, P. Unraveling Host-Gut Microbiota Dialogue and Its Impact on Cholesterol Levels. Front. Pharmacol. 2020, 11, 278. [Google Scholar] [CrossRef]
90. Ali, N.; Rahman, S.; Islam, S.; Haque, T.; Molla, N.H.; Sumon, A.H.; Kathak, R.R.; Asaduzzaman, M.; Islam, F.; Mohanto, N.C.; et al. The relationship between serum uric acid and lipid profile in Bangladeshi adults. BMC Cardiovasc. Disord. 2019, 19, 42. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
91. Woldeamlak, B.; Yirdaw, K.; Biadgo, B. Hyperuricemia and its Association with Cardiovascular Disease Risk Factors in Type Two Diabetes Mellitus Patients at the University of Gondar Hospital, Northwest Ethiopia. EJIFCC 2019, 30, 325–339. [Google Scholar]
92. Alphonse, P.A.; Jones, P.J. Revisiting Human Cholesterol Synthesis and Absorption: The Reciprocity Paradigm and its Key Regulators. Lipids 2016, 51, 519–536. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
93. Onaolapo, O.J.; Onaolapo, A.Y.; Olowe, A.O. The neurobehavioral implications of the brain and microbiota interaction. Front. Biosci. 2020, 25, 363–397. [Google Scholar] [CrossRef]
94. Agus, A.; Planchais, J.; Sokol, H. Gut Microbiota Regulation of Tryptophan Metabolism in Health and Disease. Cell Host Microbe 2018, 23, 716–724. [Google Scholar] [CrossRef]
95. Markowiak-Kopeć, P.; Śliżewska, K. The effect of probiotics on the production of short-chain fatty acids by human intestinal microbiome. Nutrients 2020, 12, 1107. [Google Scholar] [CrossRef]
96. Lise, M.; Mayer, I.; Silveira, M. Use of probiotics in atopic dermatitis. Rev. Assoc. Med. Bras. 2018, 64, 997–1001. [Google Scholar] [CrossRef]
97. Chng, K.R.; Tay, A.S.; Li, C.; Ng, A.H.; Wang, J.; Suri, B.K.; Matta, S.A.; McGovern, N.; Janela, B.; Wong, X.F.; et al. Whole metagenome profiling reveals skin microbiome-dependent susceptibility to atopic dermatitis flare. Nat. Microbiol. 2016, 1, 16106. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
98. Hanski, I.; von Hertzen, L.; Fyhrquist, N.; Koskinen, K.; Torppa, K.; Laatikainen, T.; Karisola, P.; Auvinen, P.; Paulin, L.; Mäkelä, M.J.; et al. Environmental biodiversity, human microbiota, and allergy are interrelated. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2012, 109, 8334–8339. [Google Scholar] [CrossRef]
99. Fyhrquist, N.; Ruokolainen, L.; Suomalainen, A.; Lehtimäki, S.; Veckman, V.; Vendelin, J.; Karisola, P.; Lehto, M.; Savinko, T.; Jarva, H.; et al. Acinetobacter species in the skin microbiota protect against allergic sensitization and inflammation. J. Allergy Clin. Immunol. 2014, 134, 1301–1309.e11. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
100. Zhang, L.J.; Guerrero-Juarez, C.F.; Hata, T.; Bapat, S.P.; Ramos, R.; Plikus, M.V.; Gallo, R.L. Innate immunity. Dermal adipocytes protect against invasive Staphylococcus aureus skin infection. Science 2015, 347, 67–71. [Google Scholar] [CrossRef]
101. Nakatsuji, T.; Chen, T.H.; Two, A.M.; Chun, K.A.; Narala, S.; Geha, R.S.; Hata, T.R.; Gallo, R.L. Staphylococcus aureus Exploits Epidermal Barrier Defects in Atopic Dermatitis to Trigger Cytokine Expression. J. Investig. Dermatol. 2016, 136, 2192–2200. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
102. Sohn, E. Skin microbiota’s community effort. Nature 2018, 563, S91–S93. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
103. Coates, M.; Lee, M.J.; Norton, D.; MacLeod, A.S. The Skin and Intestinal Microbiota and Their Specific Innate Immune Systems. Front. Immunol. 2019, 10, 2950. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
104. Maguire, M.; Maguire, G. The role of microbiota, and probiotics and prebiotics in skin health. Arch. Dermatol. Res. 2017, 309, 411–421. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
105. Murzina, E.; Kaliuzhna, L.; Bardova, K.; Yurchyk, Y.; Barynova, M. Human Skin Microbiota in Various Phases of Atopic Dermatitis. Acta Dermatovenerol. Croat. 2019, 27, 245–249. [Google Scholar]
106. Guarner, F.; Schaafsma, G.J. Probiotics. Int. J. Food Microbiol. 1998, 39, 237–238. [Google Scholar] [CrossRef]
107. Fijan, S. Microorganisms with claimed probiotic properties: An overview of recent literature. Int. J. Environ. Res. Public Health 2014, 11, 4745–4767. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
108. Hosseinkhani, F.; Heinken, A.; Thiele, I.; Lindenburg, P.W.; Harms, A.C.; Hankemeier, T. The contribution of gut bacterial metabolites in the human immune signaling pathway of non-communicable diseases. Gut Microbes 2021, 13, 1–22. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
109. Wang, L.; Guo, M.J.; Gao, Q.; Yang, J.F.; Yang, L.; Pang, X.L.; Jiang, X.J. The effects of probiotics on total cholesterol: A meta-analysis of randomized controlled trials. Medicine 2018, 97, e9679. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
110. Borrelli, L.; Aceto, S.; Agnisola, C.; de Paolo, S.; Dipineto, L.; Stilling, R.M.; Dinan, T.G.; Cryan, J.F.; Menna, L.F.; Fioretti, A. Probiotic modulation of the microbiota-gut-brain axis and behaviour in zebrafish. Sci. Rep. 2016, 6, 30046. [Google Scholar] [CrossRef]
111. Al-Sheraji, S.H.; Amin, I.; Azlan, A.; Manap, M.Y.; Hassan, F.A. Effects of Bifidobacterium longum BB536 on lipid profile and histopathological changes in hypercholesterolaemic rats. Benef. Microbes 2015, 6, 661–668. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
112. Park, S.; Kang, J.; Choi, S.; Park, H.; Hwang, E.; Kang, Y.; Kim, A.; Holzapfel, W.; Ji, Y. Cholesterol-lowering effect of Lactobacillus rhamnosus BFE5264 and its influence on the gut microbiome and propionate level in a murine model. PLoS ONE 2018, 13, e0203150. [Google Scholar] [CrossRef]
113. Mann, G.V. Studies of a surfactant and cholesteremia in the Maasai. Am. J. Clin. Nutr. 1974, 27, 464–469. [Google Scholar] [CrossRef]
114. Zhou, X.; Li, J.; Guo, J.; Geng, B.; Ji, W.; Zhao, Q.; Li, J.; Liu, X.; Liu, J.; Guo, Z.; et al. Gut-dependent microbial translocation induces inflammation and cardiovascular events after ST-elevation myocardial infarction. Microbiome 2018, 6, 66. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
115. Savilahti, E. Probiotics in the treatment and prevention of allergies in children. Biosci. Microflora 2011, 30, 119–128. [Google Scholar] [CrossRef]
116. Yang, H.J.; Min, T.K.; Lee, H.W.; Pyun, B.Y. Efficacy of Probiotic Therapy on Atopic Dermatitis in Children: A Randomized, Double-blind, Placebo-controlled Trial. Allergy Asthma Immunol. Res. 2014, 6, 208–215. [Google Scholar] [CrossRef]
117. Ji, G.E. Probiotics in primary prevention of atopic dermatitis. Forum Nutr. 2009, 61, 117–128. [Google Scholar]
118. Lee, J.; Seto, D.; Bielory, L. Meta-analysis of clinical trials of probiotics for prevention and treatment of pediatric atopic dermatitis. J. Allergy Clin. Immunol. 2008, 121, 116–121.e11. [Google Scholar] [CrossRef]
119. Panduru, M.; Panduru, N.M.; Sălăvăstru, C.M.; Tiplica, G.S. Probiotics and primary prevention of atopic dermatitis: A meta-analysis of randomized controlled studies. J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. 2015, 29, 232–242. [Google Scholar] [CrossRef]
120. Betsi, G.I.; Papadavid, E.; Falagas, M.E. Probiotics for the treatment or prevention of atopic dermatitis: A review of the evidence from randomized controlled trials. Am. J. Clin. Dermatol. 2008, 9, 93–103. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
121. Fang, Z.; Li, L.; Zhao, J.; Zhang, H.; Lee, Y.K.; Lu, W.; Chen, W. Bifidobacteria adolescentis regulated immune responses and gut microbial composition to alleviate DNFB-induced atopic dermatitis in mice. Eur. J. Nutr. 2020, 59, 3069–3081. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
122. Fleming, S.A.; Mudd, A.T.; Hauser, J.; Yan, J.; Metairon, S.; Steiner, P.; Donovan, S.M.; Dilger, R.N. Human and bovine milk oligosaccharides elicit improved recognition memory concurrent with alterations in regional brain volumes and hippocampal mRNA Expression. Front. Neurosci. 2020, 14, 770. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
123. Maqsood, R.; Stone, T.W. The Gut-Brain Axis, BDNF, NMDA and CNS Disorders. Neurochem. Res. 2016, 41, 2819–2835. [Google Scholar] [CrossRef]
124. Fleming, S.A.; Mudd, A.T.; Hauser, J.; Yan, J.; Metairon, S.; Steiner, P.; Donovan, S.M.; Dilger, R.N. Dietary oligofructose alone or in combination with 2′-fucosyllactose differentially improves recognition memory and hippocampal mRNA Expression. Nutrients 2020, 12, 2131. [Google Scholar] [CrossRef]
125. Franco-Robles, E.; López, M.G. Agavins increase neurotrophic factors and decrease oxidative stress in the brains of high-fat diet-induced obese mice. Molecules 2016, 21, 998. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
126. Ni, Y.; Yang, X.; Zheng, L.; Wang, Z.; Wu, L.; Jiang, J.; Yang, T.; Ma, L.; Fu, Z. Lactobacillus and bifidobacterium improves physiological function and cognitive ability in aged mice by the regulation of gut microbiota. Mol. Nutr. Food Res. 2019, 63, e1900603. [Google Scholar] [CrossRef]
127. Kukkonen, K.; Savilahti, E.; Haahtela, T.; Juntunen-Backman, K.; Korpela, R.; Poussa, T.; Tuure, T.; Kuitunen, M. Probiotics and prebiotic galacto-oligosaccharides in the prevention of allergic diseases: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J. Allergy Clin. Immunol. 2007, 119, 192–198. [Google Scholar] [CrossRef]
128. Satoh, T.; Murata, M.; Iwabuchi, N.; Odamaki, T.; Wakabayashi, H.; Yamauchi, K.; Abe, F.; Xiao, J.Z. Effect of Bifidobacterium breve B-3 on skin photoaging induced by chronic UV irradiation in mice. Benef. Microbes 2015, 6, 497–504. [Google Scholar] [CrossRef]
129. Kano, M.; Masuoka, N.; Kaga, C.; Sugimoto, S.; Iizuka, R.; Manabe, K.; Sone, T.; Oeda, K.; Nonaka, C.; Miyazaki, K.; et al. Consecutive intake of fermented milk containing Bifidobacterium breve strain yakult and galacto-oligosaccharides benefits skin condition in healthy adult women. Biosci. Microbiota. Food Health 2013, 32, 33–39. [Google Scholar] [CrossRef]
130. Kankaanpää, P.E.; Yang, B.; Kallio, H.P.; Isolauri, E.; Salminen, S.J. Influence of probiotic supplemented infant formula on composition of plasma lipids in atopic infants. J. Nutr. Biochem. 2002, 13, 364–369. [Google Scholar] [CrossRef]
131. Groeger, D.; O’Mahony, L.; Murphy, E.F.; Bourke, J.F.; Dinan, T.G.; Kiely, B.; Shanahan, F.; Quigley, E.M. Bifidobacterium infantis 35624 modulates host inflammatory processes beyond the gut. Gut Microbes 2013, 4, 325–339. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
132. Iemoli, E.; Trabattoni, D.; Parisotto, S.; Borgonovo, L.; Toscano, M.; Rizzardini, G.; Clerici, M.; Ricci, E.; Fusi, A.; de Vecchi, E.; et al. Probiotics reduce gut microbial translocation and improve adult atopic dermatitis. J. Clin. Gastroenterol. 2012, 46, S33–S40. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
133. Navarro-López, V.; Ramírez-Boscá, A.; Ramón-Vidal, D.; Ruzafa-Costas, B.; Genovés-Martínez, S.; Chenoll-Cuadros, E.; Carrión-Gutiérrez, M.; de la Horga Parte, J.; Prieto-Merino, D.; Codoñer-Cortés, F.M. Effect of Oral Administration of a Mixture of Probiotic Strains on SCORAD Index and Use of Topical Steroids in Young Patients with Moderate Atopic Dermatitis: A Randomized Clinical Trial. JAMA Dermatol. 2018, 154, 37–43. [Google Scholar] [CrossRef]
134. Allen, S.J.; Jordan, S.; Storey, M.; Thornton, C.A.; Gravenor, M.B.; Garaiova, I.; Plummer, S.F.; Wang, D.; Morgan, G. Probiotics in the prevention of eczema: A randomised controlled trial. Arch. Dis. Child 2014, 99, 1014–1019. [Google Scholar] [CrossRef]
135. Kuitunen, M.; Kukkonen, K.; Juntunen-Backman, K.; Korpela, R.; Poussa, T.; Tuure, T.; Haahtela, T.; Savilahti, E. Probiotics prevent IgE-associated allergy until age 5 years in cesarean-delivered children but not in the total cohort. J. Allergy Clin. Immunol. 2009, 123, 335–341. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
136. Rautava, S.; Arvilommi, H.; Isolauri, E. Specific probiotics in enhancing maturation of IgA responses in formula-fed infants. Pediatr. Res. 2006, 60, 221–224. [Google Scholar] [CrossRef]
137. Rautava, S.; Kainonen, E.; Salminen, S.; Isolauri, E. Maternal probiotic supplementation during pregnancy and breast-feeding reduces the risk of eczema in the infant. J. Allergy Clin. Immunol. 2012, 130, 1355–1360. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
138. Huurre, A.; Laitinen, K.; Rautava, S.; Korkeamäki, M.; Isolauri, E. Impact of maternal atopy and probiotic supplementation during pregnancy on infant sensitization: A double-blind placebo-controlled study. Clin. Exp. Allergy 2008, 38, 1342–1348. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
139. Sistek, D.; Kelly, R.; Wickens, K.; Stanley, T.; Fitzharri, S.P.; Crane, J. Is the effect of probiotics on atopic dermatitis confined to food sensitized children? Clin. Exp. Allergy 2006, 36, 629–633. [Google Scholar] [CrossRef]
140. Kulkarni, H.S.; Khoury, C.C. Sepsis associated with Lactobacillus bacteremia in a patient with ischemic colitis. Indian J. Crit. Care Med. 2014, 18, 606–608. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]

Будьте здоровы!