БАКТЕРИИ КИШЕЧНИКА И САХАРНЫЙ ДИАБЕТ

САХАРНЫЙ ДИАБЕТ И КИШЕЧНЫЙ МИКРОБИОМ

 

СОДЕРЖАНИЕ

Общие сведения о диабете

Стандартными симптомами сахарного диабета являются резкая потеря веса, полиурия, полидипсия и полифагия. Полиурия представляет собой увеличенное мочеиспускание. Полидипсия является усилением жажды. Полифагия, в свою очередь, представляет собой усиленное чувство голода. При сахарном диабете 1 типа симптомы развиваются быстро. Как правило, развитие этих симптомов происходит от одной недели до одного месяца. При сахарном диабете 2 типа симптомы развиваются медленно и могут явно не проявляться годами.

Сахарный диабет может проявляться и посредством других симптомов. Симптомы могут варьироваться от разновидности диабета и степени его запущенности. К таким симптомам могут относиться ухудшение зрения, усталость, головную боль, медленное заживление порезов и зуд кожи. Так же в отдельную группу симптомов можно вынести боль в животе, тошноту, рвоту, одышку, привкус ацетона при дыхании и даже потерю сознания. В редких случаях можно наблюдать потливость, дрожь, понижение температуры тела, учащенность дыхания и нарушения поведения. К нарушениям поведения относят агрессивность, изменения в сознании и даже нарушение работы головного мозга.

Каждая форма сахарного диабета, при отсутствии лечения, может привести к серьезным осложнениям. Обычно осложнения развиваются в течении десятилетий, но могут быть и первым симптомом в случае, если диагноз не был вовремя поставлен. Основные осложнения касаются сердечно-сосудистой системы. Сахарный диабет увеличивает развитие болезней сердечно-сосудистой системы в два раза. Самой частой причиной смерти от сахарного диабета является ишимическая болезнь сердца. От общего числа болеющих составляет около 75%. Еще одним серьезным осложнением являются болезни зрительной системы. Причем, из-за повышения сахара в крови постепенно ухудшается зрение. В конечном итоге, если не принимать меры, возможна полная слепота. Больным диабетом рекомендуют посещать офтальмолога раз в год.

Сахарный диабет 1 типа возникает в результате нарушения работы поджелудочной железы, при котором она не вырабатывает достаточное количество инсулина из-за потери бета-клеток. Сахарный диабет 2 типа возникает в случае, когда клетки организма перестают правильно реагировать на вырабатываемый поджелудочной железой инсулин. Причины сахарного диабета еще довольно плохо изучены, но уже есть и значительные успехи. 1-й и 2-й тип сахарного диабета возникает под воздействием не одного, а множества факторов. Что касается возраста, то сахарный диабет 1 типа может возникать как у взрослых, так и у детей, а сахарный диабет 2 типа возникает преимущественно у взрослых. Первый тип является частично наследственным заболеванием. При этом болезнь возникает в сопровождении факторов окружающей среды. К таким факторам относятся некоторые вирусы и инфекции, а также нарушения питания. Второй тип так же имеет наследственные причины, но не так ярко выраженные. Развитие болезни обусловлено в основном факторами образа жизни самого человека.

Диагностирование сахарного диабета проводят по показаниям медицинских анализов. Основным паказателем является постоянное или временное критическое повышение уровня сахара в крови и проверяется следующими анализами:

1. Уровень глюкозы в плазме натощак ≥ 7.0 ммоль/л(126 мг/дл);
2. Уровень глюкозы в плазме через 2 часа после приема 75 грамм глюкозы(тест на толерантность глюкозы) ≥ 11.1 ммоль/л(200 мг/дл);
3. Глюкоза в плазме(в любом состоянии) ≥ 11.1 ммоль/л(200 мг/дл);
4. Гликированный гемоглобин (Hb_A1C ) ≥ 48 ммоль/моль (6.5 ≥ DCCT %);
5. Наличие сахара в общем анализе мочи.

Положительный результат всех вышеперечисленных тестов для удостоверения точности диагноза проводят в другой случайный день. Лучше всего измерять уровень глюкозы натощак.

Существует ли какая-либо связь между кишечной микробиотой и диабетом 1 типа?

Случайная иллюстрация к теме СД1: инсулинпродуцирующие бета-клетки поджелудочной железы высвобождают экзосомы, которые поглощаются дендритными клетками. Дендритные клетки представляют содержимое экзосомы Т-клеткам. Т-клетки воспринимают белки как врагов и атакуют бета-клетки, которые их производят. Из-за разрушения бета-клеток инсулин вырабатывается недостаточно.

---

Аннотация Введение. Диабет 1 типа (СД1) является вторым наиболее распространенным аутоиммунным заболеванием среди детей. Имеются данные, свидетельствующие о том, что дисбиоз некоторых кишечных бактерий связан с патогенезом СД1. Однако эти исследования все еще противоречивы, и был проведен систематический обзор для оценки связи между кишечной микробиотой и СД1. Методы. Систематический поиск проводился в Medline (через Pubmed) и Embase с января 2000 года по январь 2019 года для всех оригинальных перекрестных, когортных, случай-контроль или вложенных исследований случай-контроль, исследующих связь между кишечной микробиотой и СД1. Результаты. Из 568 выявленных статей 26 исследований соответствовали критериям включения. Общее исследование населения этих статей состоит из 2600 детей (в возрасте до 18 лет) и 189 взрослых. Среди включенных исследований 24 статьи подтвердили связь между дисбактериозом кишечной микробиоты и СД1. Наиболее распространенные бактериальные изменения у пациентов с СД1 включают Bacteroides spp., Streptococcus spp., Clostridium spp., Bifidobacterium spp., Prevotella spp., Staphylococcus spp., Blautia spp., Faecalibacterium spp., Roseburia spp. и Lactobacillus spp. Вывод. Наше исследование показало значительную связь между изменениями микробного состава кишечника и СД1, однако в некоторых статьях неясно, какое из них происходит первым. Исследование измененной микробиоты кишечника может помочь в раннем выявлении СД1 до серопозитивности. Целенаправленная модуляция микробиома может быть новой потенциальной терапевтической стратегией.

Вступление

Материалы и методы

Стратегия поиска

Систематический поиск проводился в Medline (через Pubmed) и Embase с января 2000 по январь 2019 года. Рубриками медицинской тематики (сеткой) были «желудочно-кишечные микробы», «дисбактериоз», «кишечная микробиота», «кишечные бактерии», «кишечные микробы» в сочетании с «сахарным диабетом 1-го типа». Списки ссылок на отдельные статьи и соответствующие обзорные статьи были подвергнуты ручной обработке для выявления дальнейших исследований. Были отобраны только исследования, написанные на английском языке.

Результаты

Процесс отбора статей показан на рис. 1. Двадцать шесть статей были включены и классифицированы в 16 исследований случай-контроль [18, 21-42], 2 перекрестных исследования [5, 43] и 2 вложенных исследования случай-контроль [44, 45]. Четыре из этих исследований были проведены в США, три в Италии, три в Финляндии, два в Китае, два в Испании и другие в Нидерландах, Германии, Турции, Великобритании, Португалии, Польше, России, Мексике, Бразилии, Австралии, Чехии и Франции. Население этих статей состоит из 2600 детей (в возрасте до 18 лет) и 189 взрослых. Наиболее применяемыми методами обнаружения и оценки микробиоты кишечника в образцах стула являются ПЦР, количественная ПЦР в реальном времени, секвенирование 16S рРНК, микрочиповый анализ, протеомика и количественные культуры образцов стула (табл.1).

 

Рис.1. Блок-схема отбора исследований для включения в систематический обзор

Таблица 1. Характеристики включенных исследований

Авторы	Год	Страна	Тип исследования	Исследуемая популяция (контроль и случай)	Возраст (средний)	Способ анализа микробиоты
Rozanova et al. [41]	2002	Россия	Когортное	38 СД1	3 года	Не упомянут
Brown et al. [23]	2011	Финлянндия	Случай-контроль	8 СД1	дети	секвенирование ДНК
Giongo et al. [31]	2011	США	Случай-контроль	Контроль: 4, случай: 4	5 мес.	16S рРНК секвенирование
Murri et al. [26]	2013	Испания	Случай-контроль	Контроль: 16, случай: 16	7 лет	Количественная ПЦР в реальном времени
Richardson et al. [37]	2014	Финляндия	Когортное	Контроль: 47, случай: 29	2 года	16S рРНК секвенирование
de Goffau et al. [24]	2014	Голланндия	Случай-контроль	Контроль: 27, случай: 28	3 года	Анализ микрочипов
Endesfelder et al. [38]	2014	Германния	Когортное	Контроль: 22, случай: 22	19.5 мес.	16S рРНК секвенирование
Mejia et al. [30]	2014	Мексика	Случай-контроль	Контроль: 8, случай: 21	12.5 лет	16S рРНК секвенирование
Soyucen et al. [28]	2014	Турция	Случай-контроль	Контроль: 35, случай: 35	10 лет	Quantitative cultures on selective and non-selective media
Kostic et al. [39]	2015	Финляндия	Когортное	Контроль: 22, случай: 11b	младенцы	16S рРНК секвенирование
Alkanani et al. [5]	2015	США	Кросс-секционное	Контроль: 23, casea: 88	11 лет	16S рРНК секвенирование
Cui et al. [18]	2016	Китай	Случай-контроль	Контроль: 15, случай: 15	11 лет	16S рРНК секвенирование
Maffeis et al. [25]	2016	Италия	Случай-контроль	Контроль: 10, случай: 10	11 лет	Полуколичественная ПЦР
Stewart et al. [29]	2017	Великобритания	Случай-контроль	Контроль: 10, случай: 10	27 лет	16S рРНК секвенирование
Pinto et al. [40]	2017	Португалия	Когортное	Контроль: 3, случай: 3	9 лет	Количественная ПЦР в реальном времени
Pellegrini et al. [27]	2017	Италия	Случай-контроль	Контроль: 35c, случай: 19	36 лет	Количественная ПЦР в реальном времени
Traversi et al. [21]	2017	Италия	Случай-контроль	Контроль: 13, случай: 13	8 лет	Количественная ПЦР в реальном времени
Gao et al. [42]	2018	Франция	Когортное	33 генетически предрасполож. к СД1	1.5 лет	16S рРНК секвенирование
Vatanen et al. [44]	2018	США	Вложенное исследование случай-контроль	Контроль: 415, случай: 368d	3 мес.	16S рРНК секвенирование
Stewart et al. [45]	2018	США	Вложенное исследование случай-контроль	903 детей	24.5 мес.	16S рРНК секвенирование
Huang et al. [32]	2018	Китай	Случай-контроль	Контроль: 10, случай: 12	23.5 лет	16S рРНК секвенирование
Gavin et al. [43]	2018	Австралия	Кросс-секционное	Контроль: 22, случай: 69e	10.8 лет	Протеомика и секвенирование 16S рРНК
Leiva-Gea et al. [33]	2018	Испания	Случай-контроль	Контроль: 13, случай: 15 СД1	12.6 лет	Пиросеквенирование 16S рРНК
Higuchi et al. [34]	2018	Бразилия	Случай-контроль	Контроль: 28, случай: 20	23.1 лет	16S рРНК секвенирование
Salamon et al. [35]	2018	Польша	Случай-контроль	Контроль: 23, случай: 22	42.5 лет	16S рРНК секвенирование
Cinek et al. [36]	2018	Чехия	Случай-контроль	Контроль: 103, случай: 73f	11.8 лет	16S рРНК секвенирование

Кишечная микробиота и диабет 1 типа (СД1)

Двадцать четыре из двадцати шести статей подтвердили связь СД1 и дисбактериоза кишечной микробиоты. В одном исследовании изменения не могли быть отнесены к СД1 [23], а одна из статей является лишь предварительным исследованием и пока не имеет какого-либо очевидного заключения [21] (Таблица 2). Наиболее распространенные бактериальные изменения в группе пациентов с СД1 по сравнению со здоровыми людьми включали виды Bacteroides, виды Streptococcus, виды Clostridium, виды Bifidobacterium, виды Prevotella, виды Staphylococcus, виды Blautia, виды Faecalibacterium, виды Roseburia и Lactobacillus spp. Подробная информация, указывающая на измененные бактерии, приведена в таблице 3.

Таблица 2. Ассоциация микробиоты кишечника и СД1

Авторы	Год	Страна	Тип исследования	Связь между диабетом и микробиомом
Rozanova et al. [41]	2002	Россия	Когортное	Есть
Brown et al. [23]	2011	Финляндия	Случай-контроль	Возможно
Giongo et al. [31]	2011	США	Случай-контроль	Есть
Murri et al. [26]	2013	Испания	Случай-контроль	Есть
Richardson et al. [37]	2014	Финляндия	Когортное	Есть
de Goffau et al. [24]	2014	Голландия	Случай-контроль	Есть
Endesfelder et al. [38]	2014	Германия	Когортное	Есть
Mejia et al. [30]	2014	Мексика	Случай-контроль	Есть
Soyucen et al. [28]	2014	Турция	Случай-контроль	Есть
Kostic et al. [39]	2015	Финляндия	Когортное	Есть
Alkanani et al. [5]	2015	США	Кросс-секционное	Есть
Cui et al. [18]	2016	Китай	Случай-контроль	Есть
Maffeis et al. [25]	2016	Италия	Случай-контроль	Есть
Stewart et al. [29]	2017	Великобритания	Случай-контроль	Есть
Pinto et al. [40]	2017	Португалия	Когортное	Есть
Pellegrini et al. [27]	2017	Италия	Случай-контроль	Есть
Traversi et al. [21]	2017	Италия	Случай-контроль	Не упомянуто
Gao et al. [42]	2018	Франция	Когортное	Есть
Vatanen et al. [44]	2018	США	Вложенное исследование случай-контроль	Есть
Stewart et al. [45]	2018	США	Вложенное исследование случай-контроль	Есть
Huang et al. [32]	2018	Китай	Случай-контроль	Есть
Gavin et al. [43]	2018	Австралия	Кросс-секционное	Есть
Leiva-Gea et al. [33]	2018	Испания	Случай-контроль	Есть
Higuchi et al. [34]	2018	Бразилия	Случай-контроль	Есть
Salamon et al. [35]	2018	Польша	Случай-контроль	Есть
Cinek et al. [36]	2018	Чехия	Случай-контроль	Есть

Таблица 3. Изменения кишечной микробиоты

Авторы / Изменения кишечной микробиоты
Rozanova et al. [41]
Увеличение	Лактозо-негативные Enterobacteriaceae, Klebsiella spp., Enterococcus spp.,  Candida spp., Clostridium spp., Staphylococcus epidermidis
Снижение	Bifidobacterium spp., Lactobacillus spp., Escherichia coli
Brown et al. [23]
Увеличение	Bacteroides spp., Veillonella spp., Alistipes spp.
Снижение	Prevotella spp., Akkermansia spp.
Giongo et al. [31]
Увеличение	Bacteroidetes
Снижение	Firmicutes
Murri et al. [26]
Увеличение	Clostridium spp., Bacteroides spp. and Veillonella spp.
Снижение	Lactobacillus spp., Bifidobacterium spp., Blautia coccoides, Eubacterium rectale, Prevotella spp., бактерии, продуцирующие молочнуюкислоту, бактерии, продуцирующие бутират, и бактерии, разрушающие муцин
Richardson et al. [37]
Увеличение	Bacteroides dorei, Bacteroides vulgatus
Снижение	–
de Goffau et al. [24]a
Увеличение	Streptococcus mitis, Bacteroidetes
Снижение	–
de Goffau et al. [24]b
Увеличение	Не продуцирующие бутират виды Clostridium cluster 14a, Clostridium stercorarium
Снижение	–
Endesfelder et al. [38]c
Увеличение	Enterococcus spp., Sarcina spp., Prevotella spp., Corynebacterium spp.
Снижение	–
Endesfelder et al. [38]d
Увеличение	Barnesiella spp., Candidatus Nardonella
Снижение	Staphylococcus spp., Nocardioides spp.
Mejia et al. [30]
Увеличение	Bacteroides spp.
Снижение	Prevotella spp.
Soyucen et al. [28]
Увеличение	Enterobacteriaceae, Candida albicans
Снижение	Bifidobacterium spp.
Kostic et al. [39]
Увеличение	–
Снижение	Coprococcus eutactus, Dialister invisus
Alkanani et al. [5]
Увеличение	Lactobacillus spp., Staphylococcus spp.
Снижение	Prevotellaceae
Cui et al. [18]
Увеличение	Blautia spp., Haemophilus spp., Lachnospira spp., Intestinimonas spp.,  Dialister spp., Micrococcales spp.
Снижение	Pasteurella spp., Caulobacterales spp.
Maffeis et al. [25]
Увеличение	Dialister invisus, Globicatella sanguinis, Bifidobacterium longum
Снижение	–
Stewart et al. [29]
Увеличение	Actinomyces spp.
Снижение	–
Pinto et al. [40]
Увеличение	Eubacterium rectale, Faecalibacterium prausnitzzi, Bacteroides dorei,  Bacteroides uniformis
Снижение	Collinsella aerofaciens, Coprococcus Comes, Clostridium spp., Bifidobacterium adolescentis, Bifidobacterium longum infantis,  Ruminococcus spp., Collinsella spp.
Pellegrini et al. [27]
Увеличение	Firmicutes
Снижение	Clostridium spp., Bacteroidetes, Proteobacteria
Traversi et al. [21]
Увеличение	Bacteroides clarus, Alistipes obesi, Bifidobacterium longus, Methanobrevibacter Smithii
Снижение	Bacteroides coprophilus, Bacteroides dorei, Fusicatenibacter saccharivorans, Bacteroides vulgatus, Bacteroides oleiciplenus, Firmicutes
Gao et al. [42]	В данном исследовании основное внимание уделяется взаимодействию между микробиотой кишечника, а не количественным изменениям
Vatanen et al. [44]
Увеличение	Bifidobacterium pseudocatenulatum, Roseburia hominis, Alistipes shahii
Снижение	Streptococcus thermophilus, Lactococcus lactis
Stewart et al. [45]
Увеличение	–
Снижение	Ruminococcus spp., Lactococcus spp., Streptococcus spp., Akkermansia spp.
Huang et al. [32]
Увеличение	Соотношение Bacteroidetes/Firmicutes, Porphyromonadaceae
Снижение	Ruminococcus spp., Veillonella spp., Phascolarctobacterium spp., Fusobacterium spp., Paenibacillaceae
Gavin et al. [43]
Увеличение	Bacteroides spp., Prevotella spp.
Снижение	Alistipes spp., Ruminococcus spp., Barnesiella spp., Clostridium spp.,  Dorea spp., Faecalibacterium Prausnitzii
Leiva-Gea et al. [33]
Увеличение	Bacteroides spp., Rikenellaceae, Ruminococcus spp., Veillonella spp., Enterobacteriaceae, Blautia spp., Streptococcus spp., Prevotellaceae,  Sutterella spp.
Снижение	Bifidobacterium spp., Roseburia spp., Faecalibacterium spp., Lachnospira spp., Anaerostipes spp., Actinobacteria, Proteobacteria, Firmicutes
Higuchi et al. [34]
Увеличение	Bacteroides spp., Alistipes spp., Prevotella spp.
Снижение	–
Salamon et al. [35]
Увеличение	Akkermansia spp., Ruminococcus spp., Bacteroides spp., Blautia spp.
Снижение	Lachnospira spp., Faecalibacterium spp., Bifidobacterium spp., Coprococcus spp., Collinsella spp., Dorea spp.
Cinek et al. [36]
Увеличение	Escherichia coli
Снижение	Eubacterium spp., Roseburia spp., Haemophilus spp., Clostridium clusters IV and XIVa

  Взаимосвязь между микробиотой, гликогемоглобином, медиаторами воспаления и уровнем сывороточного зонулина

В некоторых статьях сообщалось о доказательствах связи между уровнем гликогемоглобина Hb_A1C и бактериальными группами, такими как Blautia spp., а также соотношением Firmicutes / Bacteroidetes (соотношение F:B) [18, 33]. Murri et al. [26] В 2013 году при разработке исследования случай–контроль заметили, что уровень Hb_A1C положительно влияет на Clostridium spp. и отрицательно на соотношение F:B как в одномерном, так и в многовариантном статистическом анализе. Одномерный статистический анализ также показал, что Bifidobacterium spp. и Lactobacillus spp. может влиять на уровень Hb_A1C [26]. Напротив, Alkanani et al. [5] сообщили, что бактериальные изменения в группе пациентов не были связаны с уровнем Hb_A1C.

Отмечается повышенный уровень экспрессии TNF-α в собственной пластинке (propria) кишечной биопсии у больных СД1 по сравнению со здоровыми лицами [27]. Higuchi et al. [34]сообщили об отрицательной корреляции между уровнем TNF-α в плазме крови и обилием протеобактерий и клостридий. В другом исследовании приращение Bacteroides spp. и уменьшение Roseburia spp. коррелировали с уровнем TNF-α [33].

Интерлейкин-6 имеет важную корреляцию с обилием Ruminococcaceae, как сообщают в своем исследовании Higuchi et al. [34]. Увеличение Bacteroides spp. и уменьшение содержания Roseburia spp. коррелирует с уровнем сывороточного IL-6 [33].

По данным Leiva-Gea et al. [33] увеличение Bacteroides spp. и Veillonella spp. и уменьшение количества Bifidobacterium spp., Roseburia spp. и Faecalibacterium spp. были связаны с сывороточным IL-1β; кроме того, сообщалось, что наблюдаемое увеличение количества Streptococcus spp. и уменьшение количества Bifidobacterium spp. связано с сывороточными уровнями IL-10 и IL-13.

Обсуждение

Мы рассмотрели 26 статей, двадцать четыре из которых подтвердили прямую корреляцию между микробиотой и диабетом; однако большинство из них не прояснили, индуцирует ли микробиота СД1 или СД1 изменяет микробиом кишечника. Статьи были скринированы в соответствии с типом кишечной микробиоты и корреляцией с СД1, как описано ниже: в одной статье упоминалось, что изменение микробиома происходит после диабета [26], в двух статьях изучалась микробиота как терапевтическое средство на СД1 [35, 41], в семи статьях просто показывались различия в кишечной микробиоте здоровых и диабетических людей и не обсуждался тип связи между ними [21, 24, 29, 32, 34, 36, 40], наконец, в четырнадцати статьях был предложен точный механизм, который приводит к аутоиммунным заболеваниям путем изменения микробиома кишечника [5, 18, 25, 27, 28, 31, 33, 37, 39, 42-46] (одна статья была только в абстрактной форме, и мы не могли прочитать подробности [30]).

Были выдвинуты различные предположения о роли кишечной микробиоты в патогенезе СД1, которые в основном вытекают из 14 упомянутых выше статей. Более подробно можно отметить следующие моменты:

• У пациентов с СД1 некоторые бактерии усиливают деградацию муцина, что приводит к снижению целостности и повышению проницаемости слизистой оболочки кишечника, что приводит к проникновению бактерий [47]. Проникновение бактерий в слизистую оболочку кишечника приводит к стимуляции иммунной системы и выработке антител против них [47]. Перекрестная реакция этих антител и поверхностных антигенов бета-клеток поджелудочной железы, а также перекрестная реактивность Т-клеток приводит к разрушению бета-клеток и образованию СД1 [47].

• Бутират является одним из важнейших побочных продуктов метаболизма микробиоты и играет важную роль в индукции Т-регуляции толстой кишки, снижении регуляции провоспалительных макрофагов и повышении целостности кишечных барьеров за счет увеличения продукции муцина [48, 49].

• Зонулин - это белок, который можно считать важным показателем целостности слизистой оболочки и проницаемости кишечника [33]. Этот белок модулирует межклеточные соединения и прохождение через них макромолекул [33]. Некоторые бактериальные группы могут изменять целостность слизистой оболочки, воздействуя на зонулин; увеличение Bacteroides spp. и Veillonella spp. или снижение Faecalibacterium spp. и Roseburia spp. коррелирует с повышенным уровнем сывороточного зонулина у пациентов с СД1 [33]. Однако, по данным Leiva-Gea et al. [33] нарушение проницаемости кишечника у пациентов с СД1 может быть в большей степени связано со связыванием Вейлонеллы (Veillonella) с клетками крипты толстой кишки, а не с изменением уровня зонулина. Лактат, вырабатываемый Вейлонеллой, выталкивается на поверхность просвета и ослабляет плотные соединения [33].

• Микробиота кишечника поглощает и ферментирует волокна и производит короткоцепочечные жирные кислоты (SCFAs) [50,51,52]. SCFAs входят в кровообращение и модулируют дифференцировку регуляторных Т-клеток (T-reg); таким образом предотвращается аутоиммунитет [5, 53-55].

Ограничения нашего исследования, затрудняющие интерпретацию результатов, можно перечислить следующим образом: различные географические районы исследования оказывают влияние на питание пациентов и контроль; разнообразие методов анализа микробиоты; изучая колонизирующий микробиом и генетическая предрасположенность к СД1, некоторые исследования рассматривали HLA как генетический предрасполагающий фактор в процессе отбора больных и контрольных лиц, в то время как другие игнорировали этот момент; различная конструкция исследования (например, некоторые исследования отмечали серопозитивную группу и серонегативные FDRs в дополнение к пациентам с СД1 и здоровым людям в то время как другие просто сравнивали пациентов с СД1 со здоровыми людьми) [5, 25, 39, 44, 45]; в рецензируемых статьях были представлены различные методы статистического анализа и различные уровни значимости Р-значения, однако в данном исследовании мы использовали только статистически значимые выводы из включенных статей.

Предложения

По результатам нашего исследования мы предлагаем новые терапевтические и диагностические стратегии, которые нуждаются в дальнейших клинических испытаниях для оценки их эффективности:

• Использование пребиотиков, пробиотиков и фекальной микробной трансплантации для модуляции микробиома кишечника; например, пробиотическая смесь определенных бактерий (упомянутая в разделе «Результаты») может снизить уровень Hb_A1c, поэтому ее можно рассматривать в качестве дополнительной стратегии для лечения СД1.

• Для выявления ранних признаков дисбактериоза и предотвращения прогрессирования СД1 можно проводить серийные исследования кала у генетически восприимчивых детей с использованием специального набора, который полуколичественно сравнивает состав микробиоты здорового контроля и подозреваемого индивидуума. При разработке набора следует учитывать соотношение Firmicutes / Bacteroidetes, поскольку во всех рассмотренных исследованиях оно было снижено.

Выводы

Наше исследование показало значительную связь между изменениями микробного состава кишечника и СД1, однако в некоторых статьях неясно, какое из них происходит первым. Исследование измененной микробиоты кишечника может помочь в раннем выявлении СД1 до серопозитивности к классическим аутоантигенам. Целенаправленная модуляция микробиома может быть новой потенциальной терапевтической стратегией.

Литература →

---

Микробиота кишечника при лечении сахарного диабета 2 типа

Резюме. Успехи в понимании патогенеза сахарного диабета 2-го типа (СД2) выявили роль дисбактериоза кишечной микробиоты в развитии этого заболевания. Это предполагает возможность того, что подходы к восстановлению здоровых взаимоотношений хозяина и микробиоты могут быть средством улучшения СД2. действительно, недавние исследования показывают, что многие используемые в настоящее время методы лечения СД2, как сообщается, влияют на состав микробиоты кишечника. Такие изменения в микробиоте кишечника могут опосредовать и / или отражать эффективность этих вмешательств. В этой статье излагается обоснование рассмотрения микробиоты как центрального сдерживающего фактора развития СД2 и, кроме того, рассматриваются доказательства того, что воздействие на микробиоту может быть связано с улучшением СД2, как с точки зрения понимания механизмов, опосредующих эффективность терапии выхода из СД2, так и с точки зрения разработки новых методов лечения этого расстройства.

Введение: обоснование для рассмотрения кишечной микробиоты при диабете

Сахарный диабет 2-го типа (СД2) характеризуется потерей гликемического контроля, приводящей к гипергликемии, особенно постпрандиальной, из-за гипореактивности к инсулину, т. е. инсулинорезистентности. Представление о том, что кишечная микробиота может играть определенную роль в этом расстройстве, в значительной степени связано с общим признанием, исходящим из работы Джеффа Гордона и его коллег, что кишечная микробиота вносит широкий вклад в энергетический баланс [1,2] и осознанием Патрисом Кани и его коллегами того, что продукты микробиоты, такие как ЛПС (липополисахарид), могут стимулировать низкосортное воспаление [3], которое уже давно было признано потенциальной причиной инсулинорезистентности. Что касается первого, то вкратце, мыши полностью лишенные микробиоты (т. е. мыши без микробов) демонстрируют пониженный сбор энергии из поглощенной пищи и повышенный расход энергии, связанный с повышенной активацией AMP-активированной протеинкиназы (AMPK), которая играет центральную роль в энергетическом гомеостазе. Такая активация AMPK была предложена для защиты свободных от микробов мышей от диабета, вызванного диетой [4]. Хотя мышей без микробов можно считать экстремальным состоянием, интерполяция на основе их фенотипа предполагает, что различия в составе микробиоты могут более тонко, но тем не менее широко влиять на метаболический фенотип и тем самым быть детерминантой диабета и связанных с ним состояний метаболических заболеваний, а именно ожирения и метаболического синдрома [5-7]. В соответствии с этим представлением ожирение у мышей и человека связано с изменением состава микробиоты, а перенос микробиоты от тучных хозяев к безмикробным мышам приводит к увеличению ожирения по сравнению с безмикробными мышами, получающими микробиоту от худых хозяев [2,8,9].

Гипотеза о том, что низкосортное воспаление приводит к инсулинорезистентности, характеризующей СД2, возникла в результате работы Хотамислигила и его коллег, которые показали, что увеличение жировой ткани, характерное для ожирения, обычно сопровождается повышенной экспрессией провоспалительных цитокинов, которые продуцируются самими адипоцитами и макрофагами, которые рекрутируются в жировую ткань по мере развития ожирения [10,11]. В то время как Хотамислигил выдвинул гипотезу, что такая экспрессия провоспалительного гена является результатом внутриклеточного стресса адипоцитов, перегруженных липидами, Кани обнаружил, что такое воспаление и последующая инсулинорезистентность могут быть вызваны транслокацией липополисахарида из просвета кишечника в портальное кровообращение, что приводит к активации экспрессии провоспалительного гена через toll-подобный рецептор 4 (TLR4) [3]. Этот сценарий предполагает целый ряд средств, с помощью которых изменения в составе микробиоты могут повлиять на СД2, включая изменение численности видов, продуцирующих ЛПС и/или другие микробные продукты с сильным провоспалительным потенциалом. Он также подчеркивает ключевую роль барьерной функции эпителия в ограничении поступления микробных продуктов в просвет кишечника. В этом контексте барьерная функция кишечника включает в себя не только межклеточные соединения, которые непосредственно препятствуют прохождению бактериальных продуктов, но и системы развертывания слизи хозяина и врожденного иммунитета, которые удерживают сами бактерии на безопасном расстоянии от эпителия и помогают поддерживать стабильный состав микробиоты. Эти последние моменты показаны в нашем исследовании мышей с дискретным дефектом врожденного иммунитета, а именно отсутствием рецептора 5, подобного рецептору флагеллина (TLR5). TLR5-дефицитным мышам не удается управлять своей микробиотой, что приводит к изменению состава, в том числе к повышению уровня гамма-протеобактерий (γ-Proteobacteria), и, кроме того, к проявлению нарушения микробиоты, которое определяется как уменьшение бактериально-эпителиального расстояния [12,13]. Такие изменения приводят к тому, что у мышей с дефицитом TLR5 развивается резистентность к инсулину, которая может быть перенесена на безмикробных мышей WT (дикого типа) посредством трансплантации микробиоты. Общее представление, полученное в результате этих исследований, а именно, что изменение микробиоты может влиять на метаболический фенотип, обеспечивает рациональную основу для нацеливания на микробиоту с целью лечения и профилактики СД2.

Изменение состава микробиоты кишечника у людей с СД2

Общее обоснование воздействия микробиоты на лечение СД2 подтверждается представлением о том, что состав микробиоты изменяется в этом болезненном состоянии (рис. 1). Действительно, хотя большая часть нашего понимания механизмов, посредством которых микробиота может влиять на гомеостаз глюкозы, основана на исследованиях на мышах, изменения в составе микробиоты также наблюдались в ряде когорт СД2 человека [14-16]. Larsen et al. [15] наблюдали различия на уровне типов, а именно то, что соотношения Bacteroidetes / Firmicutes и группы (Bacteroides – Prevotella) к (Clostridium coccoides - Eubacterium rectal) положительно коррелировали с концентрацией глюкозы в плазме. Другие наблюдаемые различия включали уменьшение количества бактерий, продуцирующих бутират, включая Clostridiales spp., Eubacterium rectale, Faecalibacterium prausnitzii, Roseburia intestinalis и R. inulinivorans и увеличение численности видов Lactobacillus. Также наблюдалась повышенная распространенность бактерий типов Bacteroidetes и Proteobacteria. Протеобактерии содержат много патобионтов, которые, как можно предположить, играют роль в индуцировании слабого воспаления у пациентов с диабетом через их ЛПС, жгутики и/или другие поверхностные компоненты [15]. Также в соответствии с представлением о том, что измененные микробиоты, связанные с СД2, могут способствовать развитию LGI (low-grade inflammation - воспаление низкой степени тяжести), были обнаружены данные в когорте китайских пациентов с СД2 и здоровых контрольных субъектов, у которых наблюдалось повышенное количество оппортунистических патогенов, включая Bacteroides caccae, C. hathewayi, C. ramosum, C. symbiosum, Eggerthella lenta и Escherichia coli у пациентов с СД2 [14]. Предполагается, что в продольной когорте монозиготных корейских близнецов уменьшенная Akkermansia muciniphila может быть использована в качестве биомаркера для ранней диагностики СД2 [17]. Кроме того, Acidaminococcus, Aggregatibacter, Anaerostipes, Blautia, Desulfovibrio, Dorea и Faecalibacterium были идентифицированы как связанные с СД2 в рандомизированном исследовании Менделяна, предполагая, что эти роды должны быть более изучены в будущих исследованиях [18]. В совокупности эти исследования подтверждают общее мнение о том, что дисбактериоз является особенностью СД2, но все же разнообразие наблюдаемых изменений свидетельствует о специфической сигнатуре или изменениях этого расстройства. Хотя, как упомянуто выше, одной общей темой таких различий является то, что многие изменения могут быть предусмотрены для отражения и / или развития воспаления, данные менее ясны в отношении одного из наиболее широко наблюдаемых признаков воспаления в микробиоме, а именно α-разнообразия, или видового богатства. В частности, во многих исследованиях наблюдалось скромное, но пока не статистически значимое снижение этого параметра [16,19]. Мы предполагаем, что такое скромное снижение α-разнообразия может отражать то, что уровень воспаления при диабете является скромным. Хотя можно предположить, что большое разнообразие специфических различий может иметь различные функциональные последствия, мы наблюдали, что пациенты с СД2 проявляют нарушение микробиоты [20]. Таким образом, эти наблюдательные исследования на людях согласуются с концепцией, что таргетирование микробиоты является логической целью для лечения инсулинорезистентности и, следовательно, СД2. В целом, эти исследования поддерживают идею о том, что изменения в составе микробиоты являются особенностью СД2, но помимо предположения о роли низкосортного воспаления, механизмы, лежащие в основе таких различий, и истинная сигнатура микробиома СД2 у людей остаются неясными.

Рисунок 1. Обзор того, как дисбиотическая кишечная микробиота может способствовать развитию диабета 2 типа (a) и как основанные на микробиоте методы лечения могут лечить и/или предотвращать это расстройство (b).

---

Вмешательства, направленные на микробиоту при сахарном диабете 2-го типа (СД2)

Исследования, некоторые из которых изложены выше, показывают, что нерегулируемая или неправильно управляемая микробиота, может способствовать резистентности к инсулину, что приводит к предположению, что широкое подавление уровней микробиоты может быть средством ослабления этого расстройства. Хотя относительно краткосрочные исследования на мышах подтверждают эту концепцию, вряд ли можно доказать терапевтический вариант лечения этого хронического заболевания у людей из-за общего негативного воздействия антибиотиков на здоровье кишечника, особенно в связи с риском серьезной инфекции бактериями, устойчивыми к антибиотикам. Кроме того, многочисленные исследования связывают частое применение антибиотиков с СД2, что еще больше подтверждает роль стабильной микробиоты в предотвращении СД2, но опровергает представление о том, что широкая абляция (удаление) микробиоты может быть практическим подходом к лечению СД2 у человека. Скорее, прямые преднамеренные попытки повлиять на состав микробиоты для повышения чувствительности к инсулину и, следовательно, для облегчения СД2, использовали пересадку фекальной микробиоты (FMT), пробиотики или пребиотики. Последнее будет обсуждаться ниже в разделе «Пищевые волокна», поскольку такие исследования часто начинались до оценки роли микробиоты. Здесь мы обсуждаем FMT и использование конкретных пробиотиков.

Логика FMT относительно проста, а именно заменить дисбиотическую микробиоту здоровой, которая будет обладать необходимым разнообразием, чтобы стабильно сохраняться в своем новом хозяине. Общее доказательство этой концепции исходит из исследований, в которых трансплантированные сообщества сохраняются в новых хозяевах в течение длительных периодов и высокоэффективного использования FMT для предотвращения рецидива инфекции Clostridium difficile [21,22]. Использование FMT для улучшения инсулинорезистентности у людей в значительной степени является работой Nieuwdorp et al., которые провели хорошо контролируемые рандомизированные клинические испытания [5], изучая этот подход. Такие исследования показали, что после колоноскопии, при которой препарат толстой кишки удаляет значительную часть общей микробной массы в кишечнике, FMT у здоровых людей может улучшить чувствительность к инсулину по сравнению с FMT с собственным калом (т. е. плацебо контроль) [23,24]. Однако благотворное воздействие фекальных трансплантатов является преходящим, как и приживление донорской микробиоты. Кроме того, целый ряд малоизученных факторов в микробиоте реципиента влияет как на приживление, так и на любые полезные метаболические воздействия [25]. Временный характер этих эффектов может отражать то, что, в отличие от мышей без микробов, микробиоту хозяина с установленной микробиотой труднее постоянно заменить, и / или что любые причины приводят в первую очередь к нездоровой микробиоте, например, нездоровая диета приведет к неспособности поддерживать приживление микробиоты. В любом случае, в совокупности результаты исследований FMT подтверждают мнение о том, что изменение микробиоты может положительно влиять на диабет, но подчеркивает, что сделать это длительным образом пока нелегко.

Пробиотики при сахарном диабете

Один из возможных подходов к достижению здоровой микробиоты заключается в непосредственном введении полезных бактерий, т. е. пробиотиков, которые Международная Научная Ассоциация пробиотиков и пребиотиков определяет как «живые микроорганизмы, которые при введении в достаточном количестве дают пользу для здоровья хозяина» [26]. Одна из общих стратегий разработки пробиотиков для улучшения конкретного состояния заключается в введении бактерий из таксонов, чье снижение численности связано с болезнью. Например, при воспалительных заболеваниях кишечника (ВЗК) пробиотические подходы обычно стремились вводить бактерии, чье уменьшенное обилие связано с болезнью (т. е. пополнялись истощенные таксоны), такие как F. prausnitzii, которая истощается при этом расстройстве [27]. Хотя эта стратегия в некоторой степени используется при метаболическом синдроме, как обсуждалось выше, существует меньше консенсуса относительно того, какие изменения в конкретных таксонах последовательно ассоциируются с дисгликемией. Таким образом, стратегии, как правило, сосредоточены на введении бактерий с противовоспалительными свойствами и/или бактерий с кажущимися полезными метаболическими свойствами, такими как склонность к образованию короткоцепочечных жирных кислот (SCFAs). Экспериментальные исследования и клинические испытания подтверждают гипотезу о том, что модуляция кишечной микробиоты таким образом может быть эффективна при лечении сахарного диабета [28], где наиболее широко изучены пробиотики, являющиеся представителями Bifidobacterium и Lactobacillus. Было продемонстрировано что специфические штаммы L. rhamnosus, L. acidophilus, L. gasseri и L. casei, оказывают определенное антидиабетическое действие [29-33]. Кроме того, было сообщено, что несколько штаммов вида L. plantarum улучшают гликемический контроль у пациентов с ожирением и диабетом, вероятно, через их гены, использующие углеводы [34,35]. Исследования также показывают, что введение бифидобактерий Bifidobacterium animalis, B. breve и B. longum приводило к улучшению непереносимости глюкозы [28,36-38]. Хотя результаты отдельных исследований были весьма вариабельны, недавний метаанализ показал, что эти пробиотики улучшают гликемический контроль и значительно снижают риск развития гестационного сахарного диабета у беременных женщин [39]. Основные механизмы, с помощью которых пробиотики могли бы влиять на метаболизм хозяина, не были четко определены, но могут включать благоприятные изменения состава и / или активности микробиоты, ингибирование активности α-глюкозидазы, выработку антимикробной молочной кислоты, улучшение барьерной функции кишечника, иммуномодуляцию, выработку SCFAs и регуляцию обмена желчных кислот [28,36,38,40]. Другие кандидаты в пробиотики включают кишечные бактерии, включая A. muciniphila и F. prausnitzii, которые отрицательно связаны с избыточным весом и гипергликемией, и могут быть потенциальными кандидатами на пробиотики следующего поколения; необходимы дальнейшие исследования в этой области [41]. Недавнее плацебо-контролируемое исследование подтвердило эту концепцию в том, что прямое введение A. muciniphila улучшала гликемический контроль у лиц с метаболическим синдромом, хотя, неожиданно, влияние термически убитой A. muciniphila оказалось более значительным, чем влияние живого организма, что подчеркивает необходимость дальнейшего изучения этой стратегии [42].

СД2-фармацевтические агенты, которые влияют на микробиоту

Несмотря на то, что преднамеренное нацеливание микробиоты на улучшение состояния при СД2 явно находится на ранних стадиях развития, все чаще признается, что несколько препаратов, которые давно используются для лечения СД2, приводят к воздействию на кишечную микробиоту таким образом, что может способствовать их эффективности.

1. Метформин

Метформин (диметилдигуанид), открытый в 1922 году на основе исследования растения Galega officinalis (козлятник лекарственный) для снижения уровня глюкозы в крови, является очень распространенным средством лечения СД2, особенно СД2, связанного с ожирением. Механизм действия метформина неясен, но может включать в себя ингибирование митохондриальной функции через комплекс I дыхательной цепи или глицерофосфатдегидрогеназу, активацию 5ʹ AMP-активированной протеинкиназы (AMPK) и / или улучшение индуцированного глюкагоном циклический аденозинмонофосфат cAMP. Кроме того, имеются данные, свидетельствующие о роли микробиоты кишечника в обеспечении способности метформина улучшать гликемический контроль. В отличие от перорального метформина, внутривенное введение метформина не контролирует гипергликемию, что позволяет предположить, что кишечник является важным местом действия метформина [43]. Кроме того, у мышей и людей метформин изменяет состав микробиоты, делая его более похожим на микробиоту здоровых хозяев [44-46]. Некоторые из этих изменений наблюдались у здоровых людей, которые не проявляют изменений в гликемическом контроле в ответ на этот агент, что позволяет предположить, что изменения в микробиоте являются результатом самого метформина, а не просто отражают улучшенный гликемический контроль. Тем не менее, конкретные ассоциации были разными в разных исследованиях и в разных состояниях здоровья, что частично отражало сложность диссоциации воздействий на микробиоту из-за лекарств и / или заболеваний. В целом, у здоровых субъектов метформин оказывал влияние на относительную численность нескольких типов, включая сниженную численность Intestinibacter spp., Clostridium spp., а также увеличение численности Escherichia / Shigella spp. и Bilophila wadsworthia [47]. Некоторые из этих изменений напоминают изменения, связанные с заболеванием, и, таким образом, независимо от потенциального воздействия на гликемический контроль, такие изменения могут способствовать желудочно-кишечному расстройству, которое является основной причиной непереносимости метформина. Действительно, распространенные побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта после приема метформина, включая диарею, тошноту, рвоту и вздутие живота, объясняются увеличением численности эшерихий (Escherichia) [47].

Что касается того, как такие изменения могут повлиять на гликемический контроль, то метагеномный анализ микробиоты предполагает целый ряд функциональных категорий микробных генов, которые подвергаются воздействию, включая те, которые связаны с окислительным стрессом и переносом металлов. Кроме того, предполагается, что метформин-индуцированные изменения в микробиоте влияют на выработку бутирата и пропионата, активирующих кишечный глюконеогенез [48,49]. Стимулированный глюконеогенез в кишечнике благотворно влияет на выработку глюкозы печенью, а также приводит к подавлению аппетита, что может способствовать снижению веса и гликемическому контролю [50]. С другой стороны, экспрессия микробных генов, участвующих в деградации глицина и триптофана, была выше у нелеченных больных сахарным диабетом по сравнению с пациентами, получавшими метформин. Было сообщено, что глицин улучшает чувствительность к инсулину, предполагая, что этот путь также может способствовать эффективности метформина [51].

Подход, предполагающий, что общее влияние индуцированных метформином изменений в микробиоте является благоприятным, заключается в том, что перенос микробиоты от мышей, получавших метформин, наблюдался в улучшении метаболических параметров у пожилых мышей, предполагая, что изменения в микробиоте играют функциональную роль в ее полезных метаболических эффектах [45]. Однако этот подход не учитывает того, в какой степени изменения в микробиоте необходимы для ее воздействия. Недавно мы исследовали этот вопрос на мышах. Мы обнаружили, что способность метформина благотворно влиять на метаболический синдром у мышей не была затронута абляцией (уменьшением) кишечной микробиоты, достигнутой при использовании антибиотиков. Скорее всего, в то время как абляция микробиоты сама по себе подавляла вызванную диетой дисгликемию, другие признаки метаболического синдрома, включая ожирение, стеатоз печени и низкодифференцированное воспаление, были аналогично подавлены метформином в присутствии или отсутствии кишечной микробиоты [5]. Хотя этот подход не доказал прямой информативности относительно роли микробиоты в индуцированном метформином улучшении гликемического контроля, он предполагает потенциальную роль противовоспалительной активности метформина, независимо от кишечной микробиоты, в стимулировании некоторых полезных эффектов этого препарата.

Примечание редактора: Следует отметить, что прием метформина связан с развитием дефицита витамина В12. Поэтому если вы принимаете метформин, попросите вашего врача раз в год проверять уровень витамина B12 в организме, а при необходимости — назначить вам биодобавки для восполнения дефицита этого витамина. Это поможет вам избежать осложнений, связанных с гиповитаминозом. Напомним, что эфффективно восполнить дефицит витамина В12 можно с помощью молочных пропионовокислых бактерий, мощнейших продуцентов кобаламина.

2. Другие препараты, доказавшие свою пользу при СД2

Акарбоза, ингибитор α-глюкозидазы, снижает концентрацию глюкозы в крови после приема пищи, подавляя превращение олигосахаридов в моно- и дисахариды и задерживая всасывание глюкозы в кишечнике. Однако недавно было признано, что акарбоза влияет на состав микробиоты. Например, оценка изменения микробиоты кишечника после лечения акарбозой у пациентов с СД2 показала увеличение содержания B. longum и снижение концентрации липополисахаридов [52]. В другом клиническом исследовании у пациентов с преддиабетом количество Butyricicoccus, Phascolarctobacterium и Ruminococcus уменьшалось, в то время как количество Lactobacillus, Faecalibacterium и Dialister увеличивалось после приема акарбозы [53].Эти композиционные сдвиги микробиоты кишечника после приема акарбозы предполагали микробное опосредование терапевтических эффектов акарбозы в частности. Степень, в которой эти изменения могут способствовать влиянию акарбозы на гликемический контроль, неизвестна.

Стимуляция высвобождения глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1) была заявлена в качестве потенциального опосредующего механизма воздействия SCFAs на гомеостаз глюкозы. Глюкагоноподобный пептид-1 как гормон кишечника участвует в контроле аппетита и опорожнении желудка. Агонисты рецептора GLP-1, такие как лираглутид, замедляют опорожнение желудка, стимулируют насыщение, усиливают секрецию инсулина и подавляют глюкагон. В животных моделях ожирения лираглутид индуцировал снижение Proteobacteria и увеличение А. muciniphila в кишечной микробиоте [54]. В другом исследовании на диабетических крысах-самцах сообщалось об усилении SCFA-продуцирующих бактерий, включая Bacteroides, Lachnospiraceae и Bifidobacterium после инъекции лираглутида [55]. Лираглутид существенно изменил общий состав кишечной микробиоты, что согласуется с его снижающим массу тела эффектом [56]. Обилие родов, включая Allobaculum, Turicibacter, Anaerostipes, Blautia, Lactobacillus, Butyricimonas и Desulfovibrio, было обогащено, в то время как Clostridiales и Bacteroidales были уменьшены после вмешательства, что согласуется с изменениями, отмеченными в микробном составе кишечника после контроля массы тела [56]. Необходимы дальнейшие исследования для выяснения роли микробного посредничества в терапевтических эффектах агонистов рецепторов GLP-1.

Другим агентом, используемым при лечении СД2, является пиоглитазон, который относится к классу тиазолидиндионов с гипогликемическими эффектами, которые, как полагают, являются результатом стимулирующей активности ядерного пероксисомного пролифератор-активированного рецептора гамма (PPAR-γ). Такая стимуляция приводит к снижению инсулинорезистентности и снижению глюконеогенеза печени [57]. В животных моделях СД2 пиоглитазон уменьшает α-разнообразие кишечной микробиоты и сдвигает бета-разнообразие у мышей C57BL/6J. Это наводит на мысль о возможном участии микробиоты, хотя исследования на людях относительно того, как этот препарат влияет на микробиоту при СД2 и других болезненных состояниях, не были сообщены.

Установлено, что Ситаглиптин и Вилдаглиптин, ингибиторы DPP-4, изменяют микробный состав кишечника у диабетических крыс [58,59]. Эти препараты уменьшали разнообразие микробиоты, увеличивали обилие SCFAs-продуцирующих бактерий, включая Blautia, Roseburia, Clostridium, Baceroides и Erysipelotrichaeae в кишечной микробиоте и корректировали соотношение Bacteroidetes / Firmicutes [58,59]. Поэтому было высказано предположение, что эти препараты могут оказывать благотворное влияние на уровень глюкозы в крови частично за счет поддержания целостности кишечного барьера и коррекции дисбактериоза кишечной микробиоты при сахарном диабете, хотя в этой связи необходимы исследования на людях.

3. Растительные агенты, используемые для лечения СД2 и кишечной микробиоты

Многие общества уже давно обрабатывают СД2 различными растительными продуктами и экстрактами. В некоторых случаях были выделены активные ингредиенты, результаты действия которых свидетельствуют о потенциальной роли микробиоты. Кроме того, целый ряд растительных продуктов, включая берберин, ресвератрол, аллиин, капсаицин, бетацианины и проантоцианидины клюквы, обладают биоактивными и антидиабетическими эффектами, потенциально опосредованными модуляцией кишечной микробиоты [60-67]. Галактоманнан, пектин, капсаицин и бетацианины красной питайи изменили соотношение фирмикутов  (Firmicutes) к бактероидетам (Bacteroidetes) [62,65,66]. Повышенная концентрация фекального бутирата и обилие Розебурии (Roseburia), а также снижение содержания бактероидов (Bacteroides) и парабактероидов (Parabacteroides) были зарегистрированы после вмешательства капсаицина у тучных диабетических мышей с ожирением [65]. Аллиин из чеснока вызывал снижение численности Lachnospiraceae и увеличение численности Ruminococcaceae, что усиливало гомеостаз глюкозы и чувствительность к инсулину, но не оказывало влияния на ожирение [67]. Берберин уменьшал относительное обилие бактерий, продуцирующих аминокислоты с разветвленной цепью, включая Streptococcus и Prevotella, в то время как он увеличивал относительное обилие SCFA-продуцирующих бактерий, включая Blautia и Allobaculum [60,68]. Прямое сравнение берберина с метформином показало, что оба препарата оказывают сопоставимые эффекты в изменении микробного разнообразия и общей структуры кишечной микробиоты у крыс с ожирением, вызванным диетой с высоким содержанием жиров [69].

Для некоторых растительных экстрактов активные ингредиенты не имеют четкого определения, равно как и их эффективность, и механизм действия, хотя все больше усилий прилагается для заполнения этих пробелов знаний путем изучения микробиоты. Травы, распространенные в традиционной китайской медицине для гликемического контроля больных сахарным диабетом, включают Folium Mori, Dendrobium candidum, Rhizoma Dioscoreae, Coptis chinensis и Fructus MoriL [70,71]. Например, многоцентровое рандомизированное клиническое исследование на пациентах с СД2 показало, что как метформин, так и традиционная китайская травяная формула значительно облегчали гипергликемию и дислипидемию [55]. Такие эффекты коррелировали с воздействием на микробиоту кишечника, где травяная смесь оказывала большее влияние на все параметры. Изменения в микробиоте, вызванные этими растительными препаратами, включают обогащение Blautia и Faecalibacterium spp., которые считаются полезно-влияющими на состав кишечной микробиоты.

Ряд индивидуальных травяных экстрактов, например, таких как Alpinia oxyphylla Miq. (Альпиния остролистная), были использованы для лечения СД2, воздействуя на микробиоту. Было обнаружено, что экстракт Alpinia oxyphylla Miq. улучшает гликемический контроль и функцию почек у диабетических мышей таким образом, что это связано с увеличением обилия Аккермансии (Akkermansia) и увеличением соотношения Bacteroidetes / Firmicutes [72]. Повышенное содержание Bacteroidetes к Firmicutes было также показано после вмешательства смесью Цицзянь (Qijian mixture: Astragalus membranaceus, Ramulus euonymi, Coptis chinensis и Pueraria lobata) и экстрактом D. loddigesii [73,74]. Повышенное обилие Аккермансии было также связано с сахароснижающими свойствами богатых полифенолами экстрактов клюквы [75]. Водно-этанольный экстракт зеленых водорослей Enteromorpha prolifera и масляный чай (зеленый чай и имбирь), обогащенный Lachnospiraceae, был зарегистрирован после приема в исследованиях на животных [76,77], где было высказано предположение, что он лежит в основе его благотворного влияния на гликемический контроль. Экстракты коры корицы и виноградной выжимки индуцировали снижение содержания Peptococcus, Desulfovibrio, Lactococcus, а также увеличение содержания Allobaculum и Roseburia [78], что ассоциировалось с уменьшением жировой массы, уменьшением жирового воспаления и улучшением толерантности к глюкозе [78]. Представление о том, что благотворное воздействие растительных экстрактов опосредуется уменьшением воспаления, подтверждается исследованием, которое показало, что D. loddigesii и Houttuynia cordata, которые являются традиционным китайским лечением СД2, приводят к снижению обилия грамотрицательных бактерий, включая E. coli и Bacteriodetes fragilis, что было предложено для улучшения СД2 путем уменьшения воздействия абсорбции ЛПС и последующего воспаления [74,79]. Кроме того, сообщалось, что D. loddigesii улучшает целостность кишечного барьера, что также может снизить метаболическую эндотоксемию и инсулинорезистентность [74,79]. Таким образом, изменения в микробиоте кишечника в ответ на растительные экстракты включают увеличение микробного разнообразия, уменьшение соотношения Firmicutes/Bacteroidetes, увеличение обилия противовоспалительных бактерий, таких как Бифидобактерии, Лактобациллы, Аккермансия и Фекалибактерии, а также уменьшение патогенных бактерий, таких как Кишечная палочка и Энтерококк, которые вместе могут облегчить низкосортное воспаление и впоследствии улучшить гликемический контроль.

Микробиота-метаболизируемые углеводы (ферментируемая клетчатка)

В дополнение к специализированным, растениям и экстрактам, одним из основных типов макронутриентов, который долгое время считался важным для метаболического здоровья в целом и, таким образом, потенциально способствующим хорошему гликемическому контролю, является пищевая клетчатка. Хотя механизмы, с помощью которых клетчатка может способствовать метаболическому здоровью, сложны, недавно было признано, что такие полезные воздействия опосредуются, по крайней мере частично, микробиотой кишечника [80]. Вкратце, сложные углеводы, достигающие ободочной кишки, которые могут подвергаться ферментации кишечными бактериями, являются основным источником топлива для микробиоты, и они оказывают основное влияние на общий уровень бактерий, их состав и функциональную активность. В первую очередь, у мышей недостаток клетчатки снижает плотность микробиоты, которая замедляет пролиферацию энтероцитов, ухудшает слизь и изменяет состав микробиоты, что в совокупности приводит к нарушению микробиоты, которое способствует низкосортному воспалению и резистентности к инсулину [22,80]. Таким образом, обогащение диеты “западного стиля” с низким содержанием клетчатки и высоким содержанием жиров ферментируемой, но неперевариваемой клетчаткой восстанавливает здоровье кишечника и предотвращает эти последствия. Представление о том, что изменения в микробиоте имеют решающее значение для такого воздействия клетчатки на гликемический контроль, включает отсутствие эффектов такой клетчатки в условиях, свободных от микробов, и что добавление некоторых специфических бактерий, обогащенных клетчаткой, а именно бифидобактерий, может обеспечить благотворное метаболическое воздействие. Ряд других ферментируемых волокон, включая пектин и глюкоманнан, а также резистентные крахмалы, которые можно считать функционально волокнами, также влияют на микробиоту и улучшают гликемический контроль. Предостережения таких исследований включают в себя то, что трудно отделить влияние на гликемический контроль от других взаимосвязанных параметров метаболического синдрома и что они в значительной степени ограничены исследованиями на мышах. Напротив, исследование одного высоко ферментируемого волокна – инулина - показало, что это волокно может повышать уровень A. muciniphilia как у мышей, так и у людей [81]. Уровни этого микроба снижаются в условиях СД2, и прямое введение этого микроба мышам улучшает гликемический контроль и показывает многообещающие результаты в недавнем исследовании на людях. Что касается механизмов, то на сегодняшний день наиболее изученные аспекты того, как питательная микробиота может улучшить гликемический контроль, связаны с основными продуктами ферментации клетчатки – короткоцепочечными жирными кислотами (SCFAs). SCFAs обладают целым рядом прямых метаболических преимуществ, которые могут независимо улучшить инсулинорезистентность и обладают целым рядом противовоспалительных действий, которые можно ожидать косвенно. Однако способность ферментируемого волокна, хотя и является полностью зависимой от микробиоты, совершенно не требует SCFA как таковой. Напротив, питательная микробиота с ферментируемым волокнистым инулином приводила к образованию в организме хозяина интердейкина IL-22, что было необходимо для улучшения гликемического контроля и восстановления здоровья кишечника, нарушенного диетой западного образца. Однако еще одним средством, с помощью которого инулин улучшает гликемический контроль, является его обогащение муцин-деградирующей бактерией A. muciniphilia, которая восстанавливает устойчивость слизи, что приводит к защите от низкопробного воспаления [82]. Хотя представление о том, что бактерия, питающаяся слизью, приводит к образованию более прочной слизи, несколько противоречит интуиции, его можно рассматривать как аналог представления о том, что стрижка травяного газона способствует плотному росту самой травы. Таким образом, в определенной степени микробиологически опосредованные подходы к лечению профилактики СД2 можно рассматривать с точки зрения регуляции воспаления.

См. дополнительно: Почему растительная клетчатка защищает от СД2?

Выводы и перспективы

В настоящее время СД2 является и, вероятно, останется в течение некоторого времени одной из основных проблем общественного здравоохранения в гуманитарной сфере. Как таковое человечество нуждается в новых подходах для лечения и предотвращения этого расстройства. Хотя большинство используемых в настоящее время методов лечения, особенно фармацевтические препараты с доказанным эффектом, в основном фокусируются на агентах, предназначенных для непосредственного воздействия на сигнальные пути, которые непосредственно регулируют глюкозу, или работают с помощью неизвестных механизмов, лучшее понимание основных причин СД2 предполагает, что воздействие на микробиоту кишечника может быть логическим подходом к лечению этого расстройства. Как указано в настоящем документе, исследования, особенно на животных моделях, поддерживают это понимание. Более того, исследование используемых в настоящее время фармацевтических реагентов позволяет предположить, что их полезные эффекты могут быть частично обусловлены воздействием на кишечную микробиоту. Принимая во внимание, что сама дисгликемия влияет на микробиоту, разобщение причин и следствий является основным препятствием в этой области исследований. Тем не менее, мы предполагаем, что даже если такие изменения в микробиоте изначально являются следствием улучшения гликемического контроля, они все равно могут быть частью поддержания хорошего гликемического контроля. Таким образом, текущие и будущие методы лечения СД2 важны для понимания воздействия различных терапевтических агентов на здоровье, независимо от того, оказывают ли эти агенты непосредственное влияние на микробиоту. Аналогичная логика применима к диетическим подходам к улучшению СД2. Действительно, такие подходы, как ограничение калорийности для предотвращения СД2, давно предшествовали оценке микробиоты, но недавние исследования, посвященные влиянию микробиоты на этот подход, позволяют предположить, что она является возможным посредником в профилактике этого заболевания. В связи с этим, мы предлагаем, чтобы дальнейшее изучение и рассмотрение микробиоты у людей в ответ на фармацевтические и диетические вмешательства должны проложить путь к лучшим подходам к лечению и профилактике СД2.

Литература →

---

КИШЕЧНАЯ МИКРОФЛОРА И САХАРНЫЙ ДИАБЕТ

МИКРОФЛОРА И ДИАБЕТ 1 ТИПА

КИШЕЧНЫЕ БАКТЕРИИ МОГУТ ПРЕДОТВРАТИТЬ РАЗВИТИЕ САХАРНОГО ДИАБЕТА 1 ТИПА

(Исследования)

При диабете 1-го типа иммунная система ошибочно атакует клетки поджелудочной железы, производящие инсулин. В результате концентрация инсулина в крови падает, а уровень глюкозы растет. Хотя точная причина диабета 1-го типа остается не известной, ученые считают, что некоторые люди с особым набором генов больше подвержены развитию заболевания. Новые исследования показывают, что кишечные бактерии тесно связаны с развитием диабета.

Резюме к обзорной статье по теме "пробиотики и пребиотики для улучшения состояния при СД1"

Диабет 1 типа (T1D или СД1) - это аутоиммунное заболевание, характеризующееся иммуноопосредованным разрушением бета (β)-клеток. Генетические и экологические взаимодействия играют важную роль в сбое иммунной системы, вызывая агрессивный адаптивный иммунный ответ против β-клеток. Микробы, обитающие в кишечнике человека, тесно взаимодействуют с иммунной системой слизистой оболочки кишечника. Колонизация кишечной микробиоты и созревание иммунной системы происходят параллельно в первые годы жизни; следовательно, нарушения в микробиоте кишечника могут нарушать функции иммунных клеток и наоборот. Нарушения микробиоты кишечника (дисбиоз) часто выявляются у пациентов с СД1, особенно у тех, у кого диагностированы множественные аутоантитела в результате агрессивного и неблагоприятного иммунореагирования. Патогенез СД1 включает активацию аутореактивных Т-клеток, что приводит к разрушению β-клеток CD8⁺ Т-лимфоцитами. Становится также очевидным, что кишечные микробы тесно взаимодействуют с Т-клетками. Обнаружено, что устранение дисбактериоза кишечника с использованием специфических пробиотиков и пребиотиков связано со снижением аутоиммунного ответа (с уменьшением воспаления) и целостности кишечника (за счет повышенной экспрессии белков с плотным соединением в кишечном эпителии). В этом обзоре обсуждаются потенциальные взаимодействия между микробиотой кишечника и иммунными механизмами, которые участвуют в прогрессировании СД1, и рассматриваются потенциальные эффекты и перспективы применения модуляторов кишечной микробиоты, включая пробиотические и пребиотические вмешательства, при улучшении патологии СД1 как у человека, так и у животных моделей. Подробнее см. статью по кнопке-ссылке:

---

Еще больше материалов...

Кишечные бактерии защищают от диабета. Предыстория.

Ученые обнаружили, что бактерии, живущие в кишечнике, играют большую роль в защите от сахарного диабета 1 типа. Этот эффект обусловлен сложным взаимодействием иммунитета и симбиотической кишечной микрофлоры.

Еще в 90-х было замечено, что у мышей, генетически предрасположенных к диабету 1 типа, это заболевание развивается с большей вероятностью, если животные растут в стерильных условиях. Группа исследователей из Университета Чикаго под руководством Александра Червонски (Alexander Chervonsky) решила изучить механизм этого явления. Для этого ученые лишили мышей, предрасположенных к диабету, гена белка MyD88 – ключевого регулятора иммунного ответа на симбиотическую микрофлору.

Оказалось, что мыши без гена MyD88 диабетом не заболевают. Однако если их выращивали в стерильных условиях, болезнь все же развивалась. Мыши, которым после выращивания в стерильных условиях вводили смесь кишечных бактерий, заболевали менее часто – 34% по сравнению с 80%. На основании полученных данных ученые предположили, что действие MyD88 снижает возможность бактерий предотвращать развитие диабета.

Результаты исследования хорошо укладываются в «гигиеническую теорию». Она состоит в том, что если организм сталкивается с меньшим количеством микробов, чем предусмотрено эволюционным опытом, иммунная система с большей вероятностью атакует собственные ткани организма, приводя к развитию аутоиммунных заболеваний, таких как сахарный диабет 1 типа. Это косвенно подтверждается также тем, что рост заболеваемости диабетом 1 типа отмечается преимущественно в развитых странах, где контакт людей с микробами минимален.

О роли кишечной микрофлоры в развитии сахарного диабета 1-го и 2-го типов см. по ссылке:

"Роль микрофлоры в развитии сахарного диабета"

О роли кишечной микрофлоры в защите от развития сахарного диабета 1-го типа см. по ссылкам:

• "Кишечные бактерии могут изменять защитные эффекты гена, который предотвращает сахарный диабет 1 типа" и
• Роль кишечной микробиоты в развитии сахарного диабета 1-го типа

О роли кишечной микрофлоры в здоровье проджелудочной железы:

Корреляция между кишечным дисбиозом и заболеваниями поджелудочной железы

---

Бактерии, обитающие в тонком кишечнике, синтезируют особые биохимические соединения

В тонком кишечнике человека обитает огромное количество бактерий и других микроорганизмов, которые играют важную роль в сохранении и поддержании нашего здоровья. Они помогают переваривать пищу и снабжают нас энергией и витаминами.

Cимбиотические бактерии, обитающие в тонком кишечнике, предотвращают внедрение болезнетворных микроорганизмов. Биологические реакции, протекающие в нашем организме и поддерживающие постоянство его внутренней среды, зависят от населяющих тонкий кишечник бактерий и особенностей взаимодействия с ними клеток организма.

Крайне важно, чтоб человек и бактерии, обитающие в его тонком кишечнике, «дружно» сосуществовали вместе. Если в тонком кишечнике нарушается баланс микрофлоры, в организме могут возникнуть воспалительные процессы и сопутствующие ему повреждения различных органов и тканей. Например, изменение микрофлоры кишечника может привести к болезни Крона или язвенному колиту. Изменение соотношения штаммов бактерий в кишечнике также провоцирует развитие заболеваний печени.

Одно из проведенных исследований указало на взаимосвязь между сосоянием микрофлоры тонкого кишечника и риском развития СД 1 типа:

Микрофлора кишечника влияет на предрасположенность к аутоиммунным заболеваниям

---

Новое исследование было проведено под руководством профессора Джейне Данска (Jayne Danska) из Детской клиники при Университете Торонто (Sick Children’s Hospital of the University of Toronto, Канада) и профессора Эндрю Макферсона (Andrew Macpherson) из Клиники Висцеральной Хирургии и Медицины Инзельшпиталь (Clinic for Visceral Surgery and Medicine at the Inselspital) при Бернском Университете (University Bern, Швейцария).

Результаты исследования показали, бактерии, обитающие в тонком кишечнике, влияют на степень вероятности развития у их хозяина сахарного диабета. Поддержание нормального баланса микрофлоры за счет регулирования соотношения штаммов полезных микроорганизмов, является крайне важным фактором в профилактике данного заболевания.

Сегодня сахарный диабет все чаще диагностируют у людей молодого возраста, и медики уже говорят о настоящей эпидемии сахарного диабета

Увеличение распространенности этого заболевания наблюдается в последние сорок лет, когда отмечено повышение чистоты и гигиенического состояния наших домов и окружающей среды. У детей и пациентов молодого возраста развитие сахарного диабета обусловлено нарушением функционирования клеток иммунной системы, которые повреждают специализированные клетки поджелудочной железы, вырабатывающие гормон инсулин. В настоящее время после диагностирования у ребенка сахарного диабета он нуждается в пожизненном лечении.

Ранее, японские ученые обратили внимание на то, что лабораторные мыши NOD (Мыши NOD - это модель у лабораторных животных аутоиммунного диабета человека, характеризующаяся разрушением b-клеток) имеют склонность к развитию сахарного диабета, так как в их геноме есть гены, обусловливающие у человека предрасположенность к развитию сахарного диабета.

Еще раз отметим, что такая разновидность диабета, по мнению ученых, связана с образованием дефектов в иммунной системе организма. При возникновении этих процессов начинают формироваться специальные структуры - антитела, которые действуют отрицательным образом в поджелудочной железе на размножение и деятельность клеток, производящих инсулин. Развитие аутоиммунного диабета получает дополнительный толчок при распространении различных инфекционных заболеваний вирусного типа, а также влияния на организм человека ряда канцерогенных веществ.

Благодаря специальному оборудованию из Университета Берна и Канады исследовательские команды на данной модели на мышах смогли продемонстрировать, что бактерии, обитающие в тонком кишечнике, могут синтезировать биохимические соединения и гормоны, предотвращающие развитие сахарного диабета.

 Подробнее об исследовании см:

Микрофлора кишечника влияет на предрасположенность к аутоиммунным заболеваниям

По материалам University of Bern

По словам Эндрю Макферсон из Бернского Университета, ученые надеются, что полученные результаты расширят представления ученых о механизмах, позволяющих бактериям, обитающим в тонком кишечнике, защищать организм от развития сахарного диабета. Он считает, что новые данные о причинах развития диабета и о роли здоровой кишечной микрофлоры, препятствующей его появлению путем продукции определенных веществ, помогут создать инновационные методы лечения пациентов и предотвратить развитие заболевания у детей.

Еще об одном исследовании см.:

Ученые из Квинслендского Университета в Австралии связали кишечные бактерии с развитием диабета 1-го типа

 Возможно, больным диабетом 1-го типа удастся помочь, восстановив состав микрофлоры кишечника.

Как показало новое исследование, таргетирование конкретной микробиоты в кишечнике может быть одним из способов защиты от диабета 1 типа. Исследователи из Квинслендского Университет (University of Queensland) в Австралии обнаружили явные изменения микробиоты кишечника у грызунов и людей, которые подвергаются высокому риску диабета 1 типа.

Подробнее об исследовании см:

Кишечные бактерии связали с развитием диабета 1 типа

По матералам статьи в Microbiome

Соавтор исследования Доктор Эмма Гамильтон Уильямс (Dr. Emma Hamilton-Williams) из Института Трансляционных Исследований в Университете Квинсленда и ее коллеги говорят, что их результаты показывают, что таргетирование кишечной микробиоты может иметь потенциал для предотвращения диабета типа 1.

---

МИКРОФЛОРА И ДИАБЕТ 2 ТИПА

Поджелудочная железа вырабатывает недостаточно инсулина или инсулин не перерабатывается.

Сахарный диабет 2-го типа - это метаболическое заболевание, которое проявляется нарушением обмена углеводов. Организм не производит достаточного количества инсулина для надлежащей функции, или клетки в теле не реагируют на инсулин (устойчивость к инсулину или инсулинорезистентность). Приблизительно 90% всех случаев диабета во всем мире - это диабет 2 типа. В результате приобретения инсулинорезистентности, то есть невосприимчивости клеток организма к этому гормону, - развивается гипергликемия (увеличение концентрации глюкозы в крови). Простыми словами, в организме - нормальный уровень инсулина и повышенный уровень глюкозы, которая по каким-то причинам не может попасть в клетки...

На рисунке: Основная деятельность активации инсулинового рецептора - индуцировать поглощение глюкозы. По этой причине «нечувствительность инсулина», или снижение сигнализации инсулинового рецептора, приводит к сахарному диабету 2 типа - клетки не способны принять глюкозу и в результате - гипергликемия (повышение циркуляции глюкозы) и все последствия диабета.

На рисунке: Влияние инсулина на поглощение и метаболизм глюкозы. Инсулин связывается со своим рецептором (1), который, в свою очередь, запускает несколько каскадов активации протеина (2). К ним относятся: транслокации транспортёра GLUT4 к плазматической мембране и приток глюкозы (3), синтез гликогена (4), гликолиз (5), синтез жирных кислот (6).

---

Ученые подтвердили роль микробиоты на инсулинорезистентность экспериментально путем пересадки микрофлоры от здорового донора к пациенту с сахарным диабетом 2 типа. В результате эксперимента у пациентов увеличилась чувствительность к инсулину на несколько недель (см. Vrieze A., Van Nood E., Holleman F., Salojärvi J., Kootte R.S., Bartelsman J.F. et al. (2012). Transfer of intestinal microbiota from lean donors increases insulin sensitivity in individuals with metabolic syndrome. Gastroenterology. 143, 913–916).

См. дополнительно:

САХАРНЫЙ ДИАБЕТ 2 ТИПА и КИШЕЧНАЯ МИКРОФЛОРА

Качественный материал:

КИШЕЧНЫЙ МИКРОБИОМ И САХАРНЫЙ ДИАБЕТ 2 ТИПА

МЕТАБОЛИТЫ, СВЯЗЫВАЮЩИЕ МИКРОБИОМ КИШЕЧНИКА С РИСКОМ РАЗВИТИЯ ДИАБЕТА 2 ТИПА

Выдержка из обзора:

ИЗМЕНЕНИЕ МИКРОФЛОРЫ И ДИАБЕТ 2 ТИПА

 Отдельно см.:

МИКРОБИОМ и ГЕСТАЦИОННЫЙ САХАРНЫЙ ДИАБЕТ

ВЫВОД:

Уже ни у кого не вызывает сомнения тот факт, что биохимические реакции, протекающие в нашем теле и фактически определяющие наше здоровье, напрямую зависят от состояния желудочно-кишечного тракта и взаимодействия его микрофлоры с клетками нашего организма. Если учесть, что пробиотики обладают иммуномодулирующими свойствами, способствуют нормализации микрофлоры ЖКТ, в т.ч. снижению избыточной массы тела, повышающей риск развития СД, то систематическое потребление в пищу пробиотических продуктов функционального питания и прием пробиотиков может рассматриваться как одно из перспективных средств в профилактике и комплексной терапии сахарного диабета II типа.

СМ. ТАКЖЕ:

ПОЧЕМУ РАСТИТЕЛЬНАЯ КЛЕТЧАТКА ЗАЩИЩАЕТ ОРГАНИЗМ ОТ САХАРНОГО ДИАБЕТА

С помощью кишечной микрофлоры пищевые волокна превращаются в жирные кислоты, которые кишечник потом использует для синтеза собственной глюкозы. Последняя служит для мозга сигналом о том, что нужно подавить чувство голода, повысить энергетические расходы и уменьшить выброс сахара из печени...

Вы ведь слышали о пользе клетчатки, верно? О тех самых пищевых волокнах, что защищают нас от ожирения и диабета?.. Волокна эти в изобилии есть в овощах и фруктах, но сам кишечник расщепить их не может, а потому ему на помощь спешит микрофлора. Положительный метаболический и физиологический эффект клетчатки подтверждён многочисленными опытами: животные на такой диете накапливали меньше жира, и у них снижался риск развития диабета. Однако нельзя сказать, что мы понимаем, как именно эти волокна действуют. Известно, что кишечные бактерии расщепляют их с образованием короткоцепочечных жирных кислот, пропионовой и масляной, которые потом всасываются в кровь. Учёные из Национального центра научных исследований (CNRS) во Франции предположили, что эти кислоты как-то влияют на синтез глюкозы кишечником. Его клетки действительно могут синтезировать глюкозу, выбрасывая её в кровь между приёмами пищи и по ночам. Нужно это вот для чего: сахар связывается с рецепторами воротной вены, которая собирает кровь, идущую от кишечника, и рецепторы эти подают соответствующий сигнал в мозг. Мозг реагирует, подавляя чувство голода, повышая расход запасённой энергии и заставляя печень сбавить производство глюкозы. 

То есть за счёт небольшой порции глюкозы из кишечника подавляется выброс глюкозы из печени, и предпринимаются меры против поглощения новых — ненужных и опасных — калорий. 

Оказалось, что активность генов в клетках кишечника, отвечающих за синтез глюкозы, зависит от тех самых волокон, а также от пропионовой и масляной кислот. Кишечник использовал пропионовую кислоту как сырьё для синтеза глюкозы. Мыши, поглощавшие много жира и углеводов, меньше набирали вес и реже болели диабетом, если вместе с жиром и сахаром съедали достаточно клетчатки. При этом у них повышалась чувствительность к инсулину (которая, как известно, снижается при диабете второго типа).

Прим.: Стоит заметить, что пропионовая кислота является одним из основных продуктов жизнедеятельности пропионовокислых бактерий, которая наряду с пропионатами и пропиоцинами, способна подавлять рост патогенных микроорганизмов. 

Пропионат непосредственно инициирует портально-мозговую нейронную связь. Бутират и пропионат индуцируют кишечный глюконеогенез с помощью различных механизмов. Кишечный глюконеогенез обеспечивает причинно-следственную связь для пользы пищевых волокон. Пропионат и бутират положительно влияют на метаболизм хозяина.

---

В другом эксперименте использовались мыши, у которых была выключена способность синтезировать глюкозу в кишечнике. В этом случае никакого полезного эффекта от пищевых волокон не было. То есть просматривается такая цепочка: мы едим клетчатку, микрофлора перерабатывает её до жирных кислот, которые потом клетки кишечника могут использовать для синтеза глюкозы-регулятора. Эта глюкоза нужна, чтобы ограничивать наше неуместное стремление пожевать что-нибудь ночью, а также для поддержки правильного баланса глюкозы в организме. 

С одной стороны, это очередной аргумент в пользу того, что кишечная микрофлора нужна нам для того, чтобы оставаться здоровыми, причём сей аргумент обзавёлся конкретным биохимическим механизмом. С другой стороны, возможно, с помощью этой биохимической цепочки удастся в будущем искусственно пресекать нездоровые процессы, которые могут довести нас до ожирения и диабета. / Результаты исследования опубликованы в журнале Cell. (Gilles Mithieux et al. Microbiota-Generated Metabolites Promote Metabolic Benefits via Gut-Brain Neural Circuits. Cell 156, 84–96, January 16, 2014).

См. также: Бактерии кишечника, селективно стимулируемые пищевыми волокнами, облегчают диабет 2 типа

К СВЕДЕНИЮ:

*О практическом использовании свойств пробиотических микроорганизмов в создании инновационных препаратов для лечения и профилактики дислипидемии и диабета см. в описании к пробиотику "Бификардио":

Ссылки по теме:

• Роль кишечной микробиоты в развитии сахарного диабета 1-го типа
• Пробиотики и пребиотики для улучшения состояния при сахарном диабете 1 типа: перспективы настоящего и будущего
• Белок микробиома стимулирует бета-клетки поджелудочной железы
• Влияние кишечной микробиоты на здоровье поджелудочной железы
• Кишечный микробиом и сахарный диабет 2-го типа
• Микробные метаболиты, пробиотики и диабет 2 типа
• Метаболиты, связывающие микробиом кишечника с риском развития диабета 2 типа
• Метаболит кишечных бактерий, индолпропионовая кислота, может защитить от диабета 2 типа
• Сахарный диабет 2 типа и кишечная микрофлора
• Микробиом и гестационный сахарный диабет
• Микробиота кишечника помогает понять, как лечить диабет 2 типа
• Роль микрофлоры в развитиии сахарного диабета 1-го и 2-го типов
• Микрофлора играет ключевую роль в классическом лечении диабета 2 типа
• Кишечные бактерии могут изменять защитные эффекты гена, который предотвращает сахарный диабет 1 типа"
• Роль кишечного микробиома в патогенезе диабета, рассеянного склероза и ревматоидного артрита
• Диабет и ожирение
• Найдены новые бактериальные сигнатуры у людей с диабетом 2 типа и ожирением
• Роль микробиоты в патофизиологии диабетической язвы стопы (ДЯС)
• Пробиотики снижают риск гестационного диабета
• Как кишечная микрофлора может вызывать ожирение
• Ученые описали особенности кишечной микрофлоры, характерные для диабета
• Энтеротип Bacteroides ассоциируется с высоким риском у пациентов с сахарным диабетом
• Вклад кишечной микробиоты в патогенез инсулинорезистентности
• Пробиотики улучшают показатели липидограммы и гликемический контроль
• Пробиотики предотвращают сахарный диабет второго типа
• Антибиотики изменяют микробиом и могут привести к диабету
• Связь дефицита витамина В12 и риска развития сахарного диабета
• Аминокислота Аргинин в лечении сахарного диабета
• Пропионовокислые бактерии против ожирения и диабета

Будьте здоровы!