Воспалительные заболевания кишечника (ВЗК), микробиом и метаболом

БОЛЕЗНЬ КРОНА И ЯЗВЕННЫЙ КОЛИТ КАК МНОГОФАКТОРНЫЕ РАССТРОЙСТВА

Микробиом, метаболом и воспалительное заболевание кишечника (ВЗК)

Содержание раздела:

• Некоторые определения (ВЗК, болезнь Крона, язвенный колит, и т.д.)
• Резюме к обзорной статье
• 1. Определение воспалительного заболевания кишечника
• 2. Распространенность ВЗК
• 3. Многофакторные причины ВЗК
• 4. Микробиота и здоровье
• 5. Дисбиотические и / или патогенные бактерии при ВЗК
• 6. Диетические стратегии, влияющие на микробиом, метаболом и ВЗК
• 7. Клиническое значение метаболизма
• 8. Выводы
• Дополнительный материал
• Литература

Некоторые определения:

Воспалительные заболевания кишечника (ВЗК) - это группа кишечных расстройств, характеризующихся продолжительно текущим воспалением пищеварительного тракта. Целый ряд патологий включен в обобщенный термин "воспалительные заболевания кишечника". Два наиболее часто встречающихся заболевания из них - язвенный колит (ЯК) или неспецифический язвенный колит (НЯК) и болезнь Крона. При болезни Крона может наблюдаться воспалительный процесс в любой части пищеварительного тракта. Тем не менее, чаще всего воспаления обнаруживаются в заключительной (терминальной) части тонкой кишки. При язвенном колите воспаление наблюдается в толстой кишке.

Болезнь Крона (БК) - тяжёлое хроническое иммуноопосредованное гранулематозное воспалительное заболевание желудочно-кишечного тракта, которое может поражать все его отделы, начиная от полости рта и заканчивая прямой кишкой, с преимущественным поражением терминального отрезка подвздошной кишки и илеоколитом (одновременным поражением подвздошной и толстой кишки) в 50 % случаев. Характеризуется трансмуральным (затрагивающим все слои пищеварительной трубки) воспалением, лимфаденитом, образованием язв и рубцов стенки кишки. Для БК характерно сегментарное поражение кишечника, имеющее чёткую границу с соседними здоровыми отрезками. Стенка утолщена, просвет сужен, кишка расширена перед поражённым участком. Слизистая оболочка с многочисленными продольными, щелевидными язвами и поперечными трещинами, бугристая, имеет вид «булыжной мостовой». В некоторых случаях происходит перфорация язв с образованием внутрибрюшинных абсцессов и свищей. Свищи могут сообщаться с петлями кишечника и окружающими органами (мочевой пузырь, матка и влагалище у женщин, кожа). Микроскопически во всей толще кишки присутствует воспалительный инфильтрат, состоящий из лимфоцитов, плазматических клеток, эозинофилов. Образуются характерные гранулёмы из эпителиоидных клеток и гигантских многоядерных клеток типа Пирогова-Лангханса.  В результате хронического воспаления развивается рубцовая ткань, что приводит к стенозу просвета кишки.

Болезнь Крона имеет много общих патофизиологических и эпидемиологических характеристик с язвенным колитом – вместе они образуют группу - воспалительные заболевания кишечника.

Язвенный колит (ЯК) - хроническое аутоиммунное воспалительное заболевание слизистой оболочки толстой кишки, возникающее в результате взаимодействия между генетическими факторами и факторами внешней среды, характеризующееся обострениями. В острой стадии ЯК отмечаются экссудативный отек и полнокровие слизистой оболочки с утолщением и сглаженностью складок. По мере развития процесса или перехода его в хронический нарастает деструкция слизистой оболочки и образуются изъязвления, проникающие лишь до подслизистого или, реже, до мышечного слоя. Для хронического ЯК характерно наличие псевдополипов (воспалительных полипов). Они представляют собой островки слизистой оболочки, сохранившейся при её разрушении, или же конгломерат, образовавшийся вследствие избыточной регенерации железистого эпителия. При тяжелом хроническом течении заболевания кишка укорочена, просвет её сужен, отсутствуют гаустры. Мышечная оболочка обычно не вовлекается в воспалительный процесс. При ЯК могут поражаться любые отделы толстой кишки, однако прямая кишка всегда вовлечена в патологический процесс, который имеет диффузный непрерывный характер. В фазе обострения ЯК в слизистой оболочке отмечаются расширение капилляров и геморрагии, образование язв в результате некроза эпителия и формирование крипт-абсцессов. Наблюдается уменьшение количества бокаловидных клеток, инфильтрация lamina propria лимфоцитами, плазматическими клетками, нейтрофилами и эозинофилами.

Микробиом (микробиота) - это собирательное название всех микроорганизмов, находящихся в симбиозе с организмом хозяина. Различают микробиоты кожи, полости рта, кишечника и т.д. →

Дисбактериоз (также дисбиоз) - представляет собой состояние микробного дисбаланса на теле или внутри него. Так, дисбиоз кишечника связывают с различными заболеваниями, такими как ВЗК, поскольку при воспалении кишечника возникает дисбаланс кишечной микрофлоры.

Метаболом – это комплекс всех низкомолекулярных метаболитов с массой < 1500 Da, присутствующих в биологическом образце. Метаболом представляет собой совокупность всех метаболитов, являющихся конечным продуктом обмена веществ в клетке, ткани, органе или организме.

Метаболомика - это технология, которая включает в себя набор аналитических и биоинформационных методов для количественного определения и идентификации низкомолекулярных метаболитов (метаболома), присутствующих в клетке, ткани или организме. Иными словами, метаболомика - это научное изучение химических процессов, в которые вовлечены метаболиты.

Главная цель метаболомики заключается в определении изменений в биохимическом фенотипе организма, которые являются реакцией организма на его генетическую модификацию, или на любые изменения в окружающей среде.

Фенотип - совокупность характеристик, присущих индивиду на определённой стадии развития. Фенотип формируется на основе генотипа, опосредованного рядом внешнесредовых факторов - феногенеза. Фенотип — совокупность внешних и внутренних признаков организма, приобретённых в результате онтогенеза (индивидуального развития). Фенотип относится в т.ч. к заболеваниям.

Обзорная статья:

РЕЗЮМЕ

Воспалительное заболевание кишечника (IBD или рус. ВЗК) представляет собой многофакторное расстройство, которое концептуально возникает в результате изменения иммунных реакций на комменсальные и / или патогенные кишечные микробы у лиц, наиболее восприимчивых к заболеванию. Во время болезни Крона (CD или рус. БК) или язвенного колита (UC или рус. ЯК), двух компонентов ВЗК человека, различные стадии определяют начало заболевания, тяжесть, прогрессирование и ремиссию. Эпигенетические, экологические (микробиом, метаболом) и пищевые факторы играют важную роль в патогенезе ВЗК. Хотя дисбиотическая микробиота, как было предложено, играет определенную роль в патогенезе заболевания, данные о ВЗК и диете еще менее убедительны. Тем не менее, продолжаются исследования по изучению влияния пре / пробиотиков и/или FODMAP (т.е. короткоцепочечных углеводов, таких как олигосахариды, дисахариды и моносахариды) сокращенных диет на кишечный микробиом и его метаболом, чтобы определить здоровую диету для пациентов с ВЗК. Знание уникального метаболомного отпечатка в ВЗК может быть полезно для диагностики, лечения и выявления патогенеза заболевания. (прим.: Метаболом - это комплекс всех низкомолекулярных метаболитов с массой < 1500 Da, присутствующих в биологическом образце). 

1. Определение воспалительного заболевания кишечника

Воспалительное заболевание кишечника (ВЗК) представляет собой длительное и рецидивирующее воспаление всего или части желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Воспаление ухудшает функционирование пораженных органов ЖКТ, приводя к боли в животе, постоянной диарее, судорогам, потере веса, ректальному кровотечению, усталости и т.д. ВЗК может привести к ухудшению качества и продолжительности жизни с повышенным риском развития колоректального рака [1,2]. Двумя основными типами ВЗК являются болезнь Крона (БК) и язвенный колит (ЯК). БК поражает желудочно-кишечный тракт в любом месте от рта до заднего прохода с частыми проявлениями боли в животе, лихорадки, потери веса и клинических признаков непроходимости кишечника или диареи [3]. ЯК, с другой стороны, влияет только на толстую кишку, начиная с прямой кишки и проксимально пронизывая всю кишку. Воспаление при ЯК ограничивается слизистой оболочкой толстой кишки, проявляясь в виде сплошных областей воспаления, изъязвления, отека и кровоизлияния [4]. Патология БК характеризуется T-хелперным (Th) 1 ответом, который опосредован высокими уровнями фактора некроза опухоли (ФНО)-α, интерферона (ИФН)-γ и тканеинфильтрирующих клеток Th17. Напротив, патология ЯК характеризуется атипичным Th2-ответом, опосредованным высоким уровнем Th17-клеток [5,6].

2. Распространенность ВЗК

Распространенность ВЗК постепенно увеличивалась в последние годы и варьируется в зависимости от географического положения, включая городские и сельские районы [7,8]. Только в Соединенных Штатах от одного до двух миллионов человек имеют ВЗК, в то время как несколько миллионов имеют его во всем мире [7,8,9]. Распространенность ЯК варьируется от 4,9 до 505 на 100 000 жителей в Европе, от 4,9 до 168,3 на 100 000 жителей в Азии и на Ближнем Востоке и от 37,5 до 248,6 на 100 000 жителей в Северной Америке. Оценки КР варьируются от 0,6 до 322 на 100 000 в Европе, от 0,88 до 67,9 на 100 000 в Азии и на Ближнем Востоке и от 16,7 до 318,5 на 100 000 в Северной Америке [7,8,9,10,11]. Распространенность ЯК увеличивается с возрастом [11,12,13]. В последние несколько десятилетий наблюдался рост заболеваемости в промышленно развитых зонах, где ранее отмечалась низкая заболеваемость ВЗК, таких как Южная Корея, Китай, Индия, Иран, Ливан, Таиланд, Французская Вест-Индия, Северная Африка и Япония. 10,14]. Таким образом, ВЗК становится важной проблемой здравоохранения во всем мире. Это условие в основном затрагивает молодых людей обоего пола в возрастной группе от 15 до 35 лет [15]. Кроме того, ВЗК связан со значительными расходами на здравоохранение [16,17]. Принимая во внимание, что ВЗК в детском возрасте представляет только 10-25% всех случаев ВЗК, генетическое исследование ВЗК в педиатрии дало новые знания и выявило неожиданные пути. Значительная часть пациентов с моногенными заболеваниями имеет очень раннее начало воспаления кишечника (в возрасте менее 10 лет), что напоминает очень раннее начало ВЗК. Существует также значительное совпадение с первичным иммунодефицитом и очень ранним началом ВЗК, тема, которая была недавно рассмотрена [18].

3. Многофакторные причины ВЗК

Несмотря на многочисленные исследования, фактические причины ВЗК не известны. Однако на развитие и течение ВЗК могут влиять сложные взаимодействия между генетическими факторами [19, 20], окружающей средой, включая грудное вскармливание, диету, курение, наркотики [9] и т.д., и микробными факторами [21], вызывающими устойчивое воспаление измененным барьером слизистой оболочки и дефектами иммунной системы (рис. 1) [22]. Генетическая основа ВЗК была признана на ранних этапах клинической практики ввиду семейной распространенности ВЗК, частоты совпадений в парах близнецов и этнических различий в восприимчивости к болезням [23,24,25,26,27]. Большинство идентифицированных и надежно реплицированных локусов были обнаружены с помощью исследований ассоциации всего генома (GWAS - genome-wide association study) [19, 28, 29]. GWAS идентифицировали 163 локуса, связанных с развитием ВЗК [30], из которых 110 локусов совместно используются БК и ЯК, другие специфически связаны с БК (30 локусов) или ЯК (23 локуса) [31]. Эти данные указывают на то, что одни и те же механистические пути и вклад происходят при обоих заболеваниях. У пациентов с БК сообщалось об изменениях в генах врожденного иммунитета, таких как NOD2 (также известный как CARD 15), ATG16L1 (ген, связанный с аутофагией) и IRGM (Связанный с иммунитетом белок семейства GTPase M). Кроме того, множественные гены, вовлеченные в путь IL-23 (IL23R, IL12B, STAT3, JAK2 и TYK2), связаны как с ЯК, так и с БК [32,33]. Связь генов, связанных с иммунитетом, с восприимчивостью к ВЗК и развитием воспаления кишечника на животных моделях с дефектным желудочно-кишечным иммунным ответом позволяет предположить, что ВЗК может быть вызвано дисрегулированным желудочно-кишечным иммунным ответом на микробиоту. Более того, не у всех людей с ВЗК-ассоциированными генетическими вариантами развивается заболевание. Классические варианты потери функции играют только роль инициатора заболевания в патогенезе. Курение табака постоянно ассоциируется с повышенным риском заболевания БК, но, по-видимому, является защитным средством при ЯК [34]. Некоторые исследования предполагают роль диеты в этиологии ВЗК. Было показано, что богатая протеинами диета «западного» стиля связана с повышенным риском развития БК, а также, возможно, и для ЯК [35]. Антибиотики и нестероидные противовоспалительные агенты (НПВП) признаны способными индуцировать или реактивировать как БК, так и ЯК, и, как считается, влияют на прогрессирование ВЗК, непосредственно повреждая слизистую оболочку кишечника за счет снижения выработки простагландина [36]. Также было предположено, что социальный стресс играет роль при обоих заболеваниях. Фактически, компоненты настроения воспринимаемого стресса, такого как депрессия, могут играть важную роль в опосредовании ухудшения ВЗК [37]. Наконец, хотя генетический вклад в патогенез ВЗК был перечислен, недавно было показано, что эпигенетические факторы взаимодействуют с окружающей средой и геномом, и эти факторы могут влиять на развитие и прогрессирование ВЗК. Таким образом, необходимы дальнейшие исследования со всех сторон, чтобы объяснить этиологию этого заболевания [38]. Другое сопутствующее расстройство, синдром раздраженного кишечника (СРК), представляет собой расстройство взаимодействия между мозгом и желудочно-кишечным трактом, и хотя аномалии в микробиоте кишечника участвуют в воспалении и нарушении функции кишечника [39], младший возраст, длительная лихорадка, беспокойство, депрессия и история физического и психологического насилия в детстве часто связаны с развитием СРК после острого инфекционного гастроэнтерита [40].

Рис. 1. Перекрестное взаимодействие между кишечным эпителием, кишечной микробиотой, факторами окружающей среды и иммунным ответом наряду с генетикой хозяина диктует патогенез ВЗК.

Кишечный эпителий находится на перекрестке патогенеза ВЗК, координируя связь между факторами, влияющими на начало заболевания, такими как микробная флора, факторы окружающей среды или иммунный ответ хозяина, путем непосредственного взаимодействия с этими факторами. Как врожденные, так и адаптивные иммунные реакции показывают нарушение гомеостаза. Вспышки заболеваний были связаны с факторами окружающей среды, такими как использование антибиотиков и НПВП, стресс и курение. Считается, что эти факторы или инфекции изменяют барьерную функцию эпителия, приводя к потере иммунной толерантности к кишечным антигенам. На роль генетических факторов указывает семейная группировка случаев и более высокая заболеваемость у монозиготных близнецов. Генетика хозяина может сама влиять на микробный состав кишечника или иммунный ответ, чтобы влиять на патогенез заболевания.

4. Микробиота в здоровье

Организм человека колонизирован огромным количеством микроорганизмов, представляющих так называемую нормальную микрофлору, микробиоту. Микробиота состоит в основном из бактерий; однако вирусы, грибы и простейшие живут во взаимовыгодных отношениях с хозяином. Микробиота колонизирует поверхность человеческого тела, подвергшуюся воздействию внешней среды, включая кожу, полость рта, дыхательные пути, мочеполовой и желудочно-кишечный тракт. Из них желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) является наиболее плотно колонизированным органом с примерно 100 триллионами разнообразных микробов, что в 10 раз превышает количество всех клеток организма [41], хотя недавние исследования опровергают это утверждение, предполагая, что соотношение составляет 1,3 бактерии на каждую клетку человека [42]. Микробы кишечника представляют собой экосистему самой высокой сложности [43], включающую более 1000 видов бактерий и в 150 раз больше генов, чем содержится в геноме человека [44,45]. Количество и состав микробиоты варьируют в разных областях желудочно-кишечного тракта с относительно небольшим количеством и небольшим количеством видов, обитающих в желудке и верхнем отделе тонкой кишки. Тем не менее, в дистальной части тонкой кишки и толстой кишки существует разнообразная и плотная популяция микробиоты в диапазоне от 10¹¹ / г до 10¹² / г содержимого просвета [46]. Метагеномные исследования, которые обеспечивают доступ к функциональному геновому составу микробных сообществ, показывают, что в микробиоте кишечника преобладают грамотрицательные бактерии (17–60%) и грамположительные фирмикуты (Firmicutes) (35–80%) [45]. Другие менее распространенные типы включают актинобактерии (Actinobacteria), протеобактерии (Proteobacteria) и эвриархеоты (Euryarchaeota) [47,48]. Состав кишечной микробиоты является динамичным и зависит от ряда факторов, включая генетику и иммунитет хозяина, микробные виды, приобретенные при рождении, использование антибиотиков [49,50] и такие факторы окружающей среды, как диета [51,52,53, 54].

У здоровых людей микробиота кишечника живет симбиотически с хозяином и позволяет переваривать неперевариваемые углеводы (пищевые волокна) с образованием короткоцепочечных жирных кислот (SCFA) для защиты от повреждения эпителия, регулирования метаболизма жиров, синтеза витаминов (например, витамина K, витамина B12 и фолиевой кислоты) и незаменимые аминокислоты, биотрансформирующие конъюгированные желчные кислоты, вызывают подвижность кишечника, стимулируют кишечный ангиогенез и способствуют правильному развитию иммунной системы [55,56,57,58]. Кроме того, кишечная микробиота противостоит колонизации болезнетворных бактерий и вырабатывает антимикробные соединения. Таким образом, кишечная микробиота защищает кишечный эпителиальный барьер от вредного воздействия патогенов, предотвращает чрезмерный рост бактерий и снижает восприимчивость хозяина к кишечным инфекциям [59]. Разнообразие микробиома изменяется по участкам тела, между людьми и с возрастом и зависит от диеты, что приводит к ряду уникальных сред обитания внутри и между людьми, которые подвержены временным колебаниям и вариациям между популяциями [60,61]. Однако, хотя межиндивидуальная вариабельность микробного состава удивительно разнообразна, недавние мета-транскриптомные исследования предполагают, что многие из этих микробных генов, которые различаются у разных людей, на самом деле могут быть фенокопиями и, следовательно, способны выполнять те же функции для хозяина [62]. Вопрос о том, что представляет собой здоровый микробиом, остается в основном без ответа из-за уникальности микробиома каждого человека, особенно на уровне видов и штаммов, хотя на уровне семейств и классов четко существуют сообщества, которые были идентифицированы как совместимые со здоровьем кишечника [63].

5. Дисбиотические и / или патогенные бактерии при ВЗК

Дисбактериоз определяется как увеличение количества патогенных бактерий в сочетании с уменьшением количества полезных видов бактерий [64]. Здоровый хозяин обладает толерантностью к микробиоте и поддерживает иммунный гомеостаз. Нарушение регуляции этого гомеостаза является определяющим событием в развитии ВЗК. Действительно, несколько исследований, проведенных на пациентах и ​​на животных моделях, ясно показали центральную роль бактерий в патогенезе ВЗК. Некоторые из наиболее убедительных доказательств получены на моделях мышей, не содержащих микробов, у которых развивается хроническое кишечное воспаление после колонизации комменсальными кишечными бактериями, но при отсутствии бактерий в организме отсутствуют заболевания, что свидетельствует о главной роли непатогенных кишечных бактерий в патогенезе. ЯК [65,66]. Это привело к существующей теории "нет бактерий, нет ВЗК" [67,68]. Кроме того, некоторые данные свидетельствуют о том, что использование «полезных бактерий» или пробиотиков может улучшить ВЗК [69,70].

Недавние метагеномные исследования показывают, что как количество, так и состав микробиоты изменяются во время ВЗК (таблица 1). В целом, общее уменьшение микробного разнообразия и стабильности кишечной микробиоты наблюдалось у пациентов с ВЗК [71]. В среднем на 25% меньше генов можно обнаружить в фекальных образцах пациентов с ВЗК по сравнению с людьми, не страдающими ВЗК [45]. Эти результаты показывают, что микробиота пациентов с ВЗК имеет более низкое функциональное разнообразие по сравнению со здоровыми людьми. По сравнению со здоровым контролем у пациентов с ВЗК меньше бактерий с противовоспалительными свойствами и / или больше бактерий с провоспалительными свойствами.

Таблица 1. Изменения в микробиоме и метаболоме во время ВЗК.

Увеличение	Снижение	Увеличение	Снижение
Тип proteobacteria  [78,81]	Тип Firmicutes [70,71,72,160]	Слизистая оболочка толстой кишки БК: глюкоза, глицерофосфорилхолин ЯК: аргинин, глюкоза, глицерофосфорилхолин, лизин [144]	Слизистая оболочка толстой кишки БК: аланин, холин, формиат, глутамин/глутамат, изолейцин/лейцин/валин, лактат, миоинозит, сукцинат  ЯК: аланин, холин, формиат, глутамин/глутамат, изолейцин/лейцин/валин, лактат, миоинозит, сукцинат  [144]
Адгезивно-инвазивная E. coli (AIEC) [87], Campylobacter concisus [80], Clostridium difficil) [92], Bacteroides fragilis [75], Bacteroides vulgatus, Klebssiella pneumonie, fusobacterium varium [161])	Бутират- продуцирующие бактерии, например,  Roseburia hominis и  Faecalibacterium [136]	Фекалии БК: аланин, глицерин, изолейцин, лейцин, лизин, валин ЯК: глутамат, лизин [162]	Фекалии БК: ацетат, бутират, метиламин, триметиламин ЯК: метиламин, триметиламин [162]
R. gnavus [74]	Микробное разнообразие [69]	Моча БК: формиат, глицин, гликолят, гуанидоацетат, метилгистидин ЯК: цитрат, глицин, гликолят, гуанидоацетат, метилгистидин [158]	Моча БК: 4-крезолсульфат, цитрат, гиппурат ЯК: гиппурат, триметиллизин [158]
БК: Mycobacterium avium paratuberculosis (MAP) [72]	Микробные гены в кале [43]	Нет описания	Синтез SCFA – короткоцепочечных жирных кислот [136]
Энтеротоксигенная  B. fragilis (ETBF) [98]	Уменьшенное присутствие противовоспалительного  F. prausnitzii, B. adolescentis, D. invisus [74]	Нет описания	Аминокислотный биосинтез [147]

Наиболее четко определенное изменение, которое несколько метагеномных исследований отметили у пациентов с IBD, - это снижение обилия бактерий типа Firmicutes [72,73,74,75]. Анализ микробиоты с фекалиями у пациентов с БК показывает уменьшение наличия противовоспалительных F. prausnitzii, B. adolescentis, D. invisus и неизвестного вида кластера Clostridium XIVa, а также повышенное присутствие потенциально провоспалительных R. gnavus [76]. Тем не менее, существуют противоречивые сообщения о типах Bacteroidetes, в которых одни исследования показывают снижение численности во время ВЗК [51,77,78,79], в то время как другие сообщают об увеличении количества бактероидетов у пациентов с ВЗК [80,81]. Аналогичным образом, большинство известных патогенных бактерий при желудочно-кишечных заболеваниях человека относятся к типу протеобактерий [82]. Анализ микробного разнообразия показал, что уменьшение количества фирмикутов (Firmicutes) связано с параллельным увеличением количества протеобактерий (Proteobacteria), что свидетельствует об их ключевой роли в развитии ВЗК [80,83,84,85,86]. Хотя эти данные ясно свидетельствуют о том, что дисбактериоз может играть важную роль в патогенезе ВЗК, остается неясным, являются ли изменения в филогенетическом составе причиной возникновения ВБК или просто следствием изменения желудочно-кишечной среды, которая влияет на процесс заболевания.

Повышенные концентрации Escherichia coli, включая патогенные варианты, были зарегистрированы при БК подвздошной кишки [87,88]. Кишечная палочка была широко изучена у пациентов с ВЗК, и была назначена новая патогенная группа, а именно адгезивно-инвазивная кишечная палочка (AIEC) [89]. Сообщалось, что по сравнению со здоровым контролем у пациентов с ВЗК наблюдается аномальная колонизация AIEC в слизистой оболочке подвздошной кишки [90]. Около 38% пациентов с активной БК подвздошной кишки имеют AIEC, тогда как нормальный контроль и пациенты с БК ободочной кишки содержат очень низкий процент этого штамма [84,90]. AIEC инициирует хроническое воспаление у восприимчивых хозяев, изменяя состав микробиоты кишечника, что придает ему по своей природе большую способность активировать врожденный иммунитет / экспрессию провоспалительных генов. Точно так же западная диета вызывает изменения в составе микробиоты кишечника и изменяет гомеостаз хозяина, чтобы способствовать колонизации кишечника AIEC у генетически восприимчивых мышей. У людей кишечная палочка E. coli обычно обнаруживается в воспаленных тканях во время ВЗК. Хотя верно, что эти бактерии часто обладают адгезивным и инвазивным фенотипом, у них отсутствуют связанные с вирулентностью признаки хорошо описанных кишечных патогенов кишечной палочки, и они имеют различные серологические и филотипические типы, что затрудняет корреляцию характеристик штамма с обострением болезни. Также верно, что AIEC-подобные изоляты более распространены у пациентов с болезнью Крона, в то время как распространенность AIEC невысока у пациентов с ЯК [90]. Аналогично, коинфекция с Mycobacterium avium subsp. paratuberculosis (MAP) и AIEC распространены и устойчивы при БК. Однако высокое обнаружение MAP и кишечной палочки у пациентов с циррозом и асцитом предполагает, что колонизация, по крайней мере, частично зависит от повышенной проницаемости кишечника. Поскольку большинство исследований в подавляющем большинстве случаев определенно подтверждают роль MAP по меньшей мере у 30–50% пациентов с БК [91], механизмы стимулирования между восприимчивым хозяином и этими двумя потенциальными человеческими патогенами могут допускать их участие в патогенезе БК [92]. ,

Второй приверженец, инвазивная протеобактерия, Campylobacter concisus, также была связана с ВЗК [82,93,94,95]. Инвазия C. concisus влияет на проницаемость мембран и вызывает воспаление в эпителиальных клетках хозяина. Воспаление кишечника также может быть вызвано другими кишечно-бактериальными патогенами. Например, токсин А Clostridium difficile связан с острым воспалением и жидким секретированием. Токсин А может вызывать апоптоз и воспаление энтероцитов на экспериментальных моделях [96] и может обладать способностью реактивировать ВЗК [97]. Bacteroides fragilis - это нормальная кишечная комменсальная бактериальная разновидность, встречающаяся у большинства взрослых. Один из его подмножеств штаммов, называемый энтеротоксигенным B. fragilis (ETBF), секретирует провоспалительный цинк-зависимый токсин металлопротеиназы (metalloprotease), который связан с диарейными заболеваниями у детей и взрослых. ETBF присутствует у 19,3% пациентов с клинически активным ВЗК [77]. В исследованиях на животных было показано, что ETBF вызывает колит с тяжелым воспалением и перепроизводством интерлейкина-17 (IL-17), центрального регулятора воспаления и аутоиммунитета [98].

6. Диетические стратегии, влияющие на микробиом, метаболом и ВЗК

Кишечник колонизируется бактериями во время рождения, и их состав определяется способом доставки [54,99]. Кишечная микробиота становится стабильной и взрослой, примерно в возрасте 2-3 лет [100], начиная с введения твердой пищи в рацион [61,101]. В нескольких исследованиях изучалось влияние диеты на микробиоту кишечника новорожденных и проводилось сравнение грудного вскармливания с искусственным вскармливанием. Последовательным выводом является более высокая доля бифидобактерий у детей, вскармливаемых грудью, по сравнению с детьми, вскармливаемыми смесью [102-105]. В нескольких исследованиях была изучена связь между рационом питания и частотой развития ВЗК [106,107]. Было высказано предположение, что повышенные и рафинированные углеводы и животный жир/белок, а также снижение содержания пищевых волокон являются основными этиологическими факторами развития как ЯК, так и БК [108,109]. Потребление большого количества потребляемых с пищей жиров, полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК), омега-6 жирных кислот и мяса связано с повышенным риском развития БК и ЯК; высокое потребление клетчатки и фруктов с пониженным риском БК; и высокое потребление овощей с пониженным риском ЯК [107]. В одном исследовании дети в Буркина-Фасо, стране с низким уровнем заболеваемости ВЗК, получавшие пищу на растительной основе с высоким содержанием клетчатки, демонстрировали иную микробную среду кишечника, чем их европейские коллеги, которые употребляли пищу, богатую сахаром, жирами и белками [110]. Результаты были похожи, когда микробиота здоровых людей из Южной Америки и Южной Азии сравнивалась со здоровыми людьми из промышленно развитых стран, таких как Соединенные Штаты [61]. Эти исследования подтверждают идею о том, что изменение структуры сообщества кишечной микробиоты за счет потребления аграрной диеты и «вестернизованной» диеты может играть роль в снижении или увеличении, соответственно, риска развития ВЗК. Удивительно, однако, что существует мало доказательств того, что какой-либо конкретный диетический компонент действует как фактор риска развития ЯК или БК [111,112,113].

Согласно существующей литературе, диета может служить симптоматическим лечением симптомов, подобных синдрому раздраженного кишечника, при ВЗК. Хотя доказательства не являются существенными, энтеральное питание (ЭН) может быть полезным для поддержания ремиссии у пациентов с болезнью Крона. У педиатрических пациентов с БК ЭН достигает показателей ремиссии, аналогичных стероидам [114]. Однако у взрослых пациентов метаанализ показал, что ЭН уступает кортикостероидам у взрослых с активной болезнью Крона, в то время как ЭН не эффективен при ЯК [114]. Значительное изменение происходит в продукции микробных метаболитов после энтерального питания как у здоровых добровольцев, так и у пациентов с БК. Многие из обнаруженных при БК токсинов могут привести к иммунологической атаке на микробиоту кишечника, которая характерна для ВЗК. Снижение уровня таких метаболитов после энтерального питания может быть причиной его эффективности при БК [115]. Эксклюзивное энтеральное питание (EEN) относится к исключительному использованию жидкой диеты с целью вызвать ремиссию при БК. Предложенные механизмы для эффективности EEN включают изменения микробиоты. Недавнее исследование использовало высокопроизводительное секвенирование для определения изменений фекальной микробиоты до и после EEN у детей с БК. Результаты показали снижение количества действующих таксономических единиц после запуска EEN, что соответствовало ремиссии. Кроме того, рецидив заболевания соответствовал увеличению оперативных таксономических единиц [116]. Другие возможные механизмы включают улучшение эпителиальной барьерной функции и противовоспалительное действие [117].

Метаанализ педиатрических исследований показал, что частота ремиссии с EEN была эквивалентна таковой для кортикостероидов [118], а другие исследования показали более высокую частоту ремиссии при БК подвздошной кишки или подвздошно-толстокишечной БК, чем при толстокишечном фенотипе [119]. [119]. Из-за снижения вкусовых качеств EEN, в клинической практике пища обычно медленно вводится после 8–12 недель EEN. Во многих случаях это приводит к рецидиву заболевания, однако период ремиссии позволяет инициировать иммуномодуляторы, которые могут занять недели, чтобы стать эффективными. Поскольку считается, что дисбактериоз кишечника играет роль в патогенезе ВЗК, трансплантация фекальной микробиоты (FMT) является эффективной стратегией восстановления кишечного микробного разнообразия и, как сообщается, имеет потенциальную терапевтическую ценность при ВЗК. В недавнем исследовании сообщалось о комплексной интегративной терапии под названием «усиленная стратегия FMT», которая была полезна при лечении стероид-зависимых пациентов с ВЗК. Эта стратегия состоит из запланированных FMTs в сочетании со стероидами, лечением антителами против TNF-α или энтеральным питанием [120].

Общее парентеральное питание при ВЗК не превосходит стероидов или энтеральное питание. Несмотря на предпочтение энтерального питания, некоторые пациенты не могут использовать кишечник и поэтому нуждаются в парентеральном питании (PN), хотя с этим подходом связаны осложнения, и механизмы, стоящие за этими осложнениями, являются многофакторными и еще не полностью выяснены. Недавние исследования с использованием моделей как на животных, так и на людях позволили получить дополнительную информацию о вредном влиянии парентерального питания на функцию кишечного эпителиального барьера, а также об осложнениях, связанных с депривацией энтероцитов. Парентеральное питание является спасительным средством для детей, не переносящих энтеральное кормление. Тем не менее, PN ассоциируется с повреждением печени (PN-ассоциированная травма печени:  PNALI) у значительного числа PN-зависимых детей. Анализ микробиома у мышей PNALI выявил специфические изменения в микробиоте толстой кишки, связанные с PNALI, и дальнейшую связь этих сообществ с липидным составом раствора PN. Воспаление кишечника или инфузия PN на основе соевого масла (при отсутствии энтерального питания) вызывали сдвиги в микробиоте кишечника. Однако комбинация привела к накоплению специфического таксона, Erysipelotrichaceae (23,8% против 1,7% у контрольных особей, насыщенных физиологическим раствором) у мышей с PNALI. Кроме того, мыши PNALI были заметно ослаблены энтеральным лечением антибиотиками, частично благодаря значительному снижению Erysipelotrichaceae (0,6%) и грамотрицательного компонента, линии S24-7 Bacteroidetes. Важно отметить, что удаление липидной эмульсии на основе соевого масла из раствора PN приводило к значительному снижению Erysipelotrichaceae, а также к ослаблению PNALI. Наконец, добавление растительного стерола, полученного из сои, к PN на основе рыбьего жира восстановило численность Erysipelotrichaceae и PNALI [121].

Модели болезней животных дают более убедительные доказательства участия специфических диетических компонентов в этиологии ВЗК. Используя генетически восприимчивую модель мышей с дефицитом IL-10, Devkota et al. показали, что кормление на основе западной диеты, богатой насыщенным молочным жиром, оказывает негативное влияние на здоровье кишечника. Эта диета изменяет продуцирование хозяином вторичного таурохолата желчной кислоты и обеспечивает источник органической серы для расцвета δ-протеобактерий B. wadsworthia и, таким образом, увеличивает частоту и тяжесть Th1-опосредованного спонтанного колита [122,123]. Совершенно очевидно, что диета не только влияет на состав и богатство кишечной микробиоты, но также влияет на микробный метаболом, служа субстратом для кишечной микробиоты для производства малых молекул, которые влияют на физиологию хозяина [63].

Метаболомика определяется как комплексный и количественный анализ низкомолекулярных метаболитов, синтезируемых биологической системой [124]. Это менее инвазивное, но надежное и чувствительное средство для выявления метаболитов, продуцируемых микробами и клетками-хозяевами в моче, сыворотке, тканях или кале [125, 126]. Метаболомика и профилирование метаболитов широко используются для выявления биомаркеров заболевания. Например, первые исследования микробиома были направлены на выявление таксонов, которые коррелировали с заболеванием, физиологическим состоянием, употреблением наркотиков или потреблением пищи. Однако не все воздействия могут изменить состав микробного сообщества или его генный состав; некоторые могут влиять на экспрессию генов [127,128]. Гуманизированные мыши (созданные путем трансплантации человеческой фекальной микробиоты в кишку мыши) имеют метаболиты, отличные от таковых у мышей с обычным выращиванием [129]. Это наблюдение указывает на то, что различные кишечные микробы могут вызывать изменения в метаболитах во всем организме хозяина.

Метаболомика фундаментально и концептуально была разделена на четыре основные области: анализ целей, профилирование метаболитов, метаболомика и метаболическая дактилоскопия [130]. В то время как целевой анализ включает измерение небольшого набора известных метаболитов, профилирование метаболитов анализирует больший набор соединений с использованием ГХ-МС, включая растения [131], микробы [132], мочу [133] и образцы плазмы [134]. Метаболомика в основном использует дополнительные методологии, включая ЖХ-МС/МС), ГХ-МС и/или ЯМР  для определения и количественного подсчета метаболитов. Наконец, во время метаболической дактилоскопии, для идентификации различий между образцами разрабатывается метаболическая сигнатура исследуемого образца, и после определения метаболитов можно определить биологическую значимость этого соединения, что значительно сокращает время анализа.

Различные метагеномные исследования показывают, что метаболиты, полученные из разнообразных микробных сообществ, могут влиять на здоровье и болезни человека [135] (Таблица 1). В мышиной модели ДСН-индуцированного колита (индуцированного Декстраном Сульфатом Натрия) в сыворотке и ткани ободочной кишки было обнаружено в общей сложности 77 и 92 метаболитов, соответственно, и среди метаболитов составы интермедиатов цикла Кребса (цикла трикарбоновых кислот) и аминокислот изменялись в зависимости от степени колита. Используя инструмент множественного классификационного анализа, частичный дискриминантный анализ методом наименьших квадратов (МНК), четкая кластеризация и четкое разделение групп основывались на степени колита. Кроме того, графики загрузки МНК показали, что янтарная кислота, индол-3-уксусная кислота, глутаминовая кислота и глютамин были основными участниками разделения каждой стадии колита. Кроме того, было выявлено, что добавление глютамина, уровень которого значительно снижался в острой фазе воспаления толстой кишки, ослаблял колит, индуцированный ДСН [136].

В исследовании на людях, опубликованном в 2014 году [137], метаболитами, которые позволили провести различие между группой пациентов с активным ВЗК и группой с ВЗК в стадии ремиссии, были: N-ацетилированные соединения и фенилаланин, которые были повышены в сыворотке; липопротеины низкой плотности (ЛПНП) и липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП), которые снижались в сыворотке крови, а также глицин, который увеличивался в моче, и ацетоацетат, который имел пониженные уровни в моче. Значительные различия в метаболических профилях были также обнаружены между группой пациентов с активным ВЗК и здоровыми контролями, обеспечивающими модели МНК с очень хорошим разделением (значение р <0,001 для сыворотки и 0,003 для мочи). Метаболиты с наиболее сильными биомаркерами, включенными в этот случай: лейцин, изолейцин, 3-гидрокси-масляная кислота, N-ацетилированные соединения, ацетоацетат, глицин, фенилаланин и лактат, которые увеличились в сыворотке, креатин, диметилсульфон, гистидин, холин и его производные, которые уменьшились в сыворотке, а также цитрат, гиппурат, тригонеллин, таурин, сукцинат и 2-гидроксиизобутират, которые снижаются в моче. На основании анализа образцов сыворотки и мочи не было обнаружено четкого разделения в моделях МНК между пациентами с БК и ЯК, хотя один метаболит (формиат) в однофакторном статистическом анализе был значительно ниже в сыворотке пациентов с активным БК, а два метаболита (аланин и N-ацетилированные соединения) были значительно выше в сыворотке пациентов с БК при сравнении пациентов в стадии ремиссии и активной фазы заболеваний. В отличие от результатов, полученных на образцах сыворотки, анализ образцов мочи позволил отличить пациентов с ВЗК в стадии ремиссии от здоровых контрольных субъектов. Важные метаболиты включали в этом случае повышенный уровень ацетоацетата и пониженный уровень цитрата, гиппурата, таурина, сукцината, глицина, аланина и формиата.

В более недавнем исследовании была изучена метаболическая активность у пациентов с БК, ЯК или поушитом и проведено сравнение со здоровыми контролями (ЗК), чтобы определить, могут ли возможные различия быть связаны с патогенезом заболевания. Количество метаболитов, идентифицированных в ЗК (54), было значительно выше, чем у пациентов с БК (44, p <0,001), ЯК (47, p = 0,042) и поушитом (43, p = 0,036). Многовариантный дискриминантный анализ позволил с высокой чувствительностью и специфичностью предсказать членство в группах ЗК, БК, ЯК и поушитов Уровни жирных кислот со средней длиной цепи (MCFA: пентаноат, гексаноат, гептаноат, октаноат и нонаноат) и некоторых метаболитов ферментации белка были значительно снижены у пациентов с БК, ЯК и поушитом. Уровни гексаноата были обратно коррелированы с активностью заболевания при БК (коэффициент корреляции = -0,157, p = 0,046), тогда как была обнаружена значительная положительная корреляция между уровнями стирола и активностью заболевания в ЯК (коэффициент корреляции = 0,338, p = 0,001) [138].

Наконец, было изучено влияние низкоферментируемых олигосахаридов, дисахаридов и моносахаридов и полиолов (FODMAP) и высоких диет FODMAP на симптомы, метаболизм и микробиом пациентов с СРК. Тридцать семь пациентов (19 с низким FODMAP; 18 с высоким FODMAP) прошли 3-недельную диету. Оценка тяжести симптомов СРК (IBS-SSS или Irritable Bowel Syndrome Severity Scoring System) была снижена в группе с низким содержанием FODMAP (p <0,001), но не в группе с высоким FODMAP. Тест на дыхание лактулозой (LBT или Lactulose Breath Test) показал незначительное снижение продукции водлорода H₂ в группе с низким FODMAP по сравнению с группой с высоким FODMAP. Метаболическое профилирование мочи показало, что группы пациентов с СРК значительно отличались после диеты (р <0,01), причем три метаболита (гистамин, пара-гидроксибензойная кислота, азелаиновая кислота) были в первую очередь ответственны за дискриминацию между двумя группами. Гистамин, показатель иммунной активации, был снижен в восемь раз в группе с низким FODMAP (р <0,05). Низкая диета FODMAP увеличивала богатство и разнообразие актинобактерий, а высокая диета FODMAP уменьшала относительное количество бактерий, участвующих в потреблении газа [139].

Диетические компоненты, которые избегают пищеварения в верхних отделах желудочно-кишечного тракта, обеспечивают большую часть субстратов для кишечной микробиоты. Ферментация углеводов кишечной микробиотой приводит к выработке короткоцепочечных жирных кислот (SCFA), таких как бутират, пропионат и ацетат. Исследования показали, что у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника, такими как язвенный колит, в кишечнике меньше бактерий, продуцирующих бутират (например, Roseburia hominis и Faecalibacterium prausnitzii), что приводит к снижению уровня бутирата [140, 141]. В дополнение к бутирату, пропионат может усиливать генерацию регуляторных Т-клеток de novo в периферической иммунной системе. Поэтому модуляция микробов, продуцирующих бутират и пропионат, может быть использована для лечения воспалительных заболеваний кишечника, таких как язвенный колит. Действительно, фармацевтические компании сейчас нацелены на рецепторы для этих метаболитов с небольшими молекулами [142]. Тем не менее, несмотря на эти достижения, противовоспалительные механизмы бутирата и других короткоцепочечных жирных кислот остаются плохо определенными, и врачи продолжают бороться за то, чтобы посадить пациентов на диету с низким содержанием FODMAP (ферментируемые, олиго-, ди-, моносахариды и полиолы), которая помогает уменьшить боли в животе, вздутие живота, газы и диарею. Достаточно сказать, что пациенты с ВЗК нуждаются в большом количестве рекомендаций по питанию, поскольку существует нехватка доверия, когда речь идет о диете и ВЗК. Исследования пациентов с ВЗК также показали, что даже когда воспаление находится в стадии ремиссии, измененные кишечные нервы и патологическая микробиота могут вызывать симптомы, подобные СРК. Эффективность диеты с низким FODMAP для лечения вздутия живота, метеоризма и дискомфорта в животе была продемонстрирована в рандомизированных контролируемых исследованиях. Исследования МРТ, которые могут количественно определять объемы кишечника, дали новое представление о том, как FODMAPs вызывают симптомы [143].

7. Клиническое значение метаболизма

ЯК и БК являются двумя различными формами ВЗК и различаются на основании различных клинических, эндоскопических, рентгенологических, серологических и патологических оценок. К сожалению, существует очень тонкая грань различия между этими двумя заболеваниями из-за совпадения этиологических, клинических и патологических особенностей, затрудняющих точную диагностику заболевания, особенно в педиатрической возрастной группе. Для специализированного клинического лечения в 5%-20% случаев остается проблемой различить ЯК и БК [144,145,144,147], что в противном случае привело бы к неправильной классификации или повторным исследованиям [148]. Диагноз ВЗК с использованием клинического, эндоскопического, рентгенологического и гистологического исследования предполагает, что диагноз возможен только на относительно поздней стадии заболевания. Тем не менее, было бы полезно для первичной диагностики, наблюдения и раннего выявления рецидивов использовать менее инвазивные, но более информативные методы, такие как анализ биомаркеров из мочи, сыворотки или кала. К счастью, некоторые метаболические биомаркеры были протестированы в клинических испытаниях, включая С-реактивный белок, фекальные маркеры (лактоферрин, кальпротектин и PMN-эластаза) и серологические маркеры (антитела против люминальных антигенов и антигликановые антитела) [149]. Спектр антител к различным микробным антигенам и аутоантителам, связанным с ВЗК, быстро расширяется. Большинство из этих антител связаны с БК-подобными антигликановыми антителами: anti-Saccharomices cerevisiae (ASCA) и недавно описанным анти-ламинарибиозидом (ALCA), анти-хитобиозидом (ACCA), анти-маннобиозидом (AMCA), анти-ламинарином (anti-L) и анти-хитиновые (anti-C) антитела; в дополнение к другим антителам, которые нацелены на микробные антигены: anti-OmpC (где OmpC - наружный мембранный порин C), anti-Cbir1 (флагеллин) и т.д. Кроме того, было показано, что аутоантитела PAB (pancreatic autoantibodies), нацеленные на экзокринную поджелудочную железу, очень специфичны для БК [150]. Показано, что у пациентов с ASCA-положительным диагнозом вероятность возникновения болезни Крона выше, чем при ЯК, и с большей вероятностью заболевание подвздошной кишки, чем у  пациентов с отрицательным результатом ASCA. Кроме того, ASCA-позитивные пациенты могут чаще подвергаться илеоцекальной резекции [151]. Антитела против гликана, против GP2 (большого гликопротеина 2 секреторной гранулярной мембраны поджелудочной железы) и против GM-CSF (гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора) особенно связаны с БК и, по-видимому, коррелируют со сложными фенотипами заболевания, даже если результаты отличаются в разных исследованиях. Хотя антитела, такие как антигликан Ab (anti-glycan antibodie) и anti-GP2 Ab имеют низкую чувствительность при диагностике ВЗК, они могут идентифицировать небольшое количество пациентов с БК, не обнаруженных другими тестами, такими как ASCA. Анти-гликановые Abs (антитела) ассоциируются с прогрессированием более тяжелого течения заболевания и повышенным риском хирургического вмешательства, связанного с ВЗК. Антитело против GP2 (Anti-GP2 Ab) может особенно способствовать лучшему расслоению случаев поушита, а антитело против GM-CSF (Anti-GM-CSF Ab), по-видимому, коррелирует с активностью заболевания и может помочь в прогнозировании рецидивов [143]. Напротив, ЯК был связан с антинейтрофильными цитоплазматическими аутоантителами (pANCA) и антителами против бокаловидных клеток (GAB или Anti-intestinal goblet cell autoantibodies). Современные данные свидетельствуют о том, что серологические панели множественных антител полезны для дифференциальной диагностики БК и ЯК и могут быть ценным средством для стратификации пациентов в зависимости от фенотипа заболевания и риска осложнений [152].

До настоящего времени 1Н NMR-spectroscopy (Спектроскопия Ядерного Магнитного Резонанса на ядрах 1H) использовалась для характеристики активности и тяжести ВЗК человека. Было проведено несколько исследований малых и несложных молекул (таких как аминокислоты и связанные с ними метаболиты), промежуточных звеньев цикла трикарбоновых кислот (цикла Кребса) и метаболитов, участвующих в метаболизме жирных кислот и пуринов, для сравнения между пациентами с ВЗК и подобранными здоровыми субъектами. Действительно, были различия в этих метаболических профилях между пациентами с ВЗК и здоровыми контролями [153,154,155,156,158], а также между подтипами ВЗК [153,155,158]. Другие распространенные технологии для изучения метаболомики включают газовую хромато-масс-спектрометрию (ГХ-МС) и масс-спектрометрию с ионно-циклотронным резонансом и Фурье-преобразованием (ICR-FT / MS) со сверхвысоким разрешением по массе, которая может измерять небольшие, но сложные метаболиты [159].

8. Выводы

В заключение очевидно, что существует значительная взаимозависимость метаболома слизистой оболочки и микробиома, предполагающая, что метагеномный состав является прогностическим в разумной степени относительно пула метаболитов микробного сообщества. Таким образом, изучение реакции различных организмов на различные стрессы и среды на генетическом, транскрипционном, белковом и метаболитном уровнях с использованием различных методов и сравнение этих результатов с результатами других организмов усилит их интеграцию в структуру системной биологии. Открытие того, что некоторые метаболиты сильно коррелируют со структурой микробного сообщества, предполагает, что стоит исследовать метаболиты как прямые медиаторы активности микробно-ассоциированного заболевания и что метаболиты могут быть прямой мишенью для мониторинга и терапевтического манипулирования функцией микробного сообщества при ВЗК и других кишечных заболеваниях, связанных с дисбактериозом (дисбииозом).

Источник: Ishfaq Ahmed, Badal C. Roy, Salman A. Khan, Seth Septer, Shahid Umar. Microbiome, Metabolome and Inflammatory Bowel Disease. Microorganisms 2016, 4(2), 20

Дополнительно по теме см.:

• Пробиотическое лечение болезни Крона с помощью разрушения полимикробных биопленок
• Дивертикулез, дивертикулит, пробиотики и кишечная микробиота
• Кишечная микробиота, ожирение, болезнь Крона и колоректальный рак
• Микробиом кишечника при псориазе и болезни Крона
• Иммунитет и диета при воспалительных заболеваниях кишечника
• Пребиотики, пробиотики, синбиотики, парапробиотики и постбиотики при воспалительных заболеваниях кишечника
• Микробные метаболиты при воспалительных заболеваниях кишечника
• Болезнь Крона, кишечная микробиота и лечебные диеты
• ВЗК, микробиота и иммунитет слизистой оболочки
• Слизистый слой кишечника, микробиом и воспалительные заболевания кишечника
• Роль кишечной микробиоты при этиопатогенезе ВЗК
• Возможные методы модулирующей микробиомной терапии для профилактики или лечения ВЗК
• Роль микробиоты в иммунитете и воспалении (+ видео)
• Эффективность пропионовокислых бактерий в лечении колита
• Польза пропионибактерий из сыра в отношении ВЗК
• Воздействие микробиоты на иммунитет слизистой оболочки кишечника
• Диетические простые сахара вызывают кишечный дисбиоз и способствуют развитию колита у мышей
• Микробная сигнатура в жировой ткани пациентов с болезнью Крона
• Диета с высоким содержанием жиров и использованием антибиотиков связана с воспалением кишечника
• Серотонин и кишечник. Роль 5-HT при ВЗК
• Пробиотики могут разрушать микробные биопленки при воспалительных заболеваниях кишечника
• Влияние дрожжей Saccharomyces cerevisiae на воспалительные заболевания кишечника
• Роль бактерий и аутофагии в клетках Панета при воспалительных заболеваниях кишечника
• Прецизионное редактирование кишечных бактерий: потенциальный способ лечения колита
• Рецидивирующая инфекция постепенно отключает защиту хозяина против воспаления кишечника
• Бифидобактерии B. longum в лечении синдрома раздраженного кишечника с диареей
• Синдром раздраженного кишечника и кишечный микробиом
• Микробиота кишечника и фиброз органов

К РАЗДЕЛАМ: 

• «Микробиом» (дополнительная информация)
• Микробиом и метаболом

Литература:

1. Eckmann, L. Animal models of inflammatory bowel disease: Lessons from enteric infections. Ann. N. Y. Acad. Sci. 2006, 1072, 28–38. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
2. Yan, F.; Wang, L.; Shi, Y.; Cao, H.; Liu, L.; Washington, M.K.; Chaturvedi, R.; Israel, D.A.; Cao, H.; Wang, B.; et al. Berberine promotes recovery of colitis and inhibits inflammatory responses in colonic macrophages and epithelial cells in DSS-treated mice. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2012, 302, G504–G514. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
3. Baumgart, D.C.; Sandborn, W.J. Crohn’s disease. Lancet 2012, 380, 1590–1605. [Google Scholar] [CrossRef]
4. Ordas, I.; Eckmann, L.; Talamini, M.; Baumgart, D.C.; Sandborn, W.J. Ulcerative colitis. Lancet 2012, 380, 1606–1619. [Google Scholar] [CrossRef]
5. Ferguson, L.R.; Peterman, I.; Hubner, C.; Philpott, M.; Shellin, A.N. Uncoupling gene-diet in inflammatory bowel disease (IBD). Genes Nutr. 2007, 2, 71–73. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
6. Reiff, C.; Kelly, D. Inflammatory bowel disease, gut bacteria and probiotic therapy. Int. J. Med. Microbiol.2010, 300, 25–33. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
7. Molodecky, N.A.; Soon, I.S.; Rabi, D.M.; Ghali, W.A.; Ferris, M.; Chernoff, G.; Benchimol, E.I.; Panaccione, R.; Ghosh, S.; Barkema, H.W.; et al. Increasing incidence and prevalence of the inflammatory bowel diseases with time, based on systematic review. Gastroenterology 2012, 142, 46–54. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
8. Ng, S.C.; Bernstein, C.N.; Vatn, M.H.; Lakatos, P.L.; Loftus, E.V., Jr.; Tysk, C.; O’Morain, C.; Moum, B.; Colombel, J.F. Geographical variability and environmental risk factors in inflammatory bowel disease. Gut2013, 62, 630–649. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
9. Cosnes, J.; Gower-Rousseau, C.; Seksik, P.; Cortot, A. Epidemiology and natural history of inflammatory bowel diseases. Gastroenterology 2011, 140, 1785–1794. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
10. Burisch, J.; Munkholm, P. Inflammatory bowel disease epidemiology. Curr. Opin. Gastroenterol. 2013, 29, 357–362. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
11. Kappelman, M.D.; Rifas-Shiman, S.L.; Kleinman, K.; Ollendorf, D.; Bousvaros, A.; Grand, R.J.; Finkelstein, J.A. The prevalence and geographic distribution of Crohn’s disease and ulcerative colitis in the USA. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2007, 5, 1424–1429. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
12. Karolewska-Bochenek, K.; Lazowska-Przeorek, I.; Albrecht, P.; Grzybowska, K.; Ryzko, J.; Szamotulska, K.; Radzikowski, A.; Landowski, P.; Krzesiek, E.; Ignys, I.; et al. Epidemiology of inflammatory bowel disease among children in poland. A prospective, population-based, 2-year study, 2002–2004. Digestion 2009, 79, 121–129. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
13. Ward, L.M.; Rauch, F.; Matzinger, M.A.; Benchimol, E.I.; Boland, M.; Mack, D.R. Iliac bone histomorphometry in children with newly diagnosed inflammatory bowel disease. Osteoporos. Int. 2010, 21, 331–337. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
14. Thia, K.T.; Loftus, E.V., Jr.; Sandborn, W.J.; Yang, S.K. An update on the epidemiology of inflammatory bowel disease in Asia. Am. J. Gastroenterol. 2008, 103, 3167–3182. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
15. Hommes, D.; Colombel, J.F.; Emery, P.; Greco, M.; Sandborn, W.J. Changing Crohn’s disease management: Need for new goals and indices to prevent disability and improve quality of life. J. Crohns Colitis 2012, 6, S224–S234. [Google Scholar] [CrossRef]
16. Kappelman, M.D.; Palmer, L.; Boyle, B.M.; Rubin, D.T. Quality of care in inflammatory bowel disease: A review and discussion. Inflamm. Bowel Dis. 2010, 16, 125–133. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
17. Gibson, T.B.; Ng, E.; Ozminkowski, R.J.; Wang, S.; Burton, W.N.; Goetzel, R.Z.; Maclean, R. The direct and indirect cost burden of Crohn’s disease and ulcerative colitis. J. Occup. Environ. Med. 2008, 50, 1261–1272. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
18. Okou, D.T.; Kugathasan, S. Role of genetics in pediatric inflammatory bowel disease. Inflamm. Bowel Dis.2014, 20, 1878–1884. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
19. Franke, A.; McGovern, D.P.; Barrett, J.C.; Wang, K.; Radford-Smith, G.L.; Ahmad, T.; Lees, C.W.; Balschun, T.; Lee, J.; Roberts, R.; et al. Genome-wide meta-analysis increases to 71 the number of confirmed Crohn’s disease susceptibility loci. Nat. Genet. 2010, 42, 1118–1125. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
20. Fiocchi, C. Genes and ”in-vironment”: How will our concepts on the pathophysiology of inflammatory bowel disease develop in the future? Dig. Dis. 2012, 30, 2–11. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
21. Chassaing, B.; Darfeuille-Michaud, A. The commensal microbiota and enteropathogens in the pathogenesis of inflammatory bowel diseases. Gastroenterology 2011, 140, 1720–1728. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
22. Macdonald, T.T. New cytokine targets in inflammatory bowel disease. Gastroenterol Hepatol 2011, 7, 474–476. [Google Scholar]
23. Cho, J.H.; Abraham, C. Inflammatory bowel disease genetics: Nod2. Annu. Rev. Med. 2007, 58, 401–416. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
24. Orholm, M.; Binder, V.; Sorensen, T.I.; Rasmussen, L.P.; Kyvik, K.O. Concordance of inflammatory bowel disease among Danish twins. Results of a nationwide study. Scand. J. Gastroenterol. 2000, 35, 1075–1081. [Google Scholar] [PubMed]
25. Halme, L.; Paavola-Sakki, P.; Turunen, U.; Lappalainen, M.; Farkkila, M.; Kontula, K. Family and twin studies in inflammatory bowel disease. World J. Gastroenterol. 2006, 12, 3668–3672. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
26. Tysk, C.; Lindberg, E.; Jarnerot, G.; Floderus-Myrhed, B. Ulcerative colitis and Crohn’s disease in an unselected population of monozygotic and dizygotic twins. A study of heritability and the influence of smoking. Gut 1988, 29, 990–996. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
27. Yang, H.; Rotter, J.I.; Toyoda, H.; Landers, C.; Tyran, D.; McElree, C.K.; Targan, S.R. Ulcerative colitis: A genetically heterogeneous disorder defined by genetic (HLA class II) and subclinical (antineutrophil cytoplasmic antibodies) markers. J. Clin. Invest. 1993, 92, 1080–1084. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
28. Barrett, J.C.; Hansoul, S.; Nicolae, D.L.; Cho, J.H.; Duerr, R.H.; Rioux, J.D.; Brant, S.R.; Silverberg, M.S.; Taylor, K.D.; Barmada, M.M.; et al. Genome-wide association defines more than 30 distinct susceptibility loci for Crohn’s disease. Nat. Genet. 2008, 40, 955–962. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
29. Anderson, C.A.; Boucher, G.; Lees, C.W.; Franke, A.; D’Amato, M.; Taylor, K.D.; Lee, J.C.; Goyette, P.; Imielinski, M.; Latiano, A.; et al. Meta-analysis identifies 29 additional ulcerative colitis risk loci, increasing the number of confirmed associations to 47. Nat. Genet. 2011, 43, 246–252. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
30. Ellinghaus, D.; Bethune, J.; Petersen, B.S.; Franke, A. The genetics of Crohn’s disease and ulcerative colitis —Status quo and beyond. Scand. J. Gastroenterol. 2015, 50, 13–23. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
31. Jostins, L.; Ripke, S.; Weersma, R.K.; Duerr, R.H.; McGovern, D.P.; Hui, K.Y.; Lee, J.C.; Schumm, L.P.; Sharma, Y.; Anderson, C.A.; et al. Host-microbe interactions have shaped the genetic architecture of inflammatory bowel disease. Nature 2012, 491, 119–124. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
32. Henderson, P.; Russell, R.K.; Satsangi, J.; Wilson, D.C. The changing epidemiology of paediatric inflammatory bowel disease. Aliment. Pharmacol. Ther. 2011, 33, 1380–1381. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
33. Stappenbeck, T.S.; Rioux, J.D.; Mizoguchi, A.; Saitoh, T.; Huett, A.; Darfeuille-Michaud, A.; Wileman, T.; Mizushima, N.; Carding, S.; Akira, S.; et al. Crohn disease: A current perspective on genetics, autophagy and immunity. Autophagy 2011, 7, 355–374. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
34. Wolters, F.L.; Russel, M.G.; Sijbrandij, J.; Schouten, L.J.; Odes, S.; Riis, L.; Munkholm, P.; Langholz, E.; Bodini, P.; O’Morain, C.; et al. Disease outcome of inflammatory bowel disease patients: General outline of a Europe-wide population-based 10-year clinical follow-up study. Scand. J. Gastroenterol. 2006. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
35. Amre, D.K.; D’Souza, S.; Morgan, K.; Seidman, G.; Lambrette, P.; Grimard, G.; Israel, D.; Mack, D.; Ghadirian, P.; Deslandres, C.; et al. Imbalances in dietary consumption of fatty acids, vegetables, and fruits are associated with risk for Crohn’s disease in children. Am. J. Gastroenterol. 2007, 102, 2016–2025. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
36. Kaufmann, H.J.; Taubin, H.L. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs activate quiescent inflammatory bowel disease. Ann. Intern. Med. 1987, 107, 513–516. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
37. Helzer, J.E. The impact of combat on later alcohol use by Vietnam veterans. J. Psychoactive Drugs 1984, 16, 183–191. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
38. Knights, D.; Lassen, K.G.; Xavier, R.J. Advances in inflammatory bowel disease pathogenesis: Linking host genetics and the microbiome. Gut 2013, 62, 1505–1510. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
39. Lee, K.N.; Lee, O.Y. Intestinal microbiota in pathophysiology and management of irritable bowel syndrome. World J. Gastroenterol. 2014, 20, 8886–8897. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
40. Whitehead, W.E.; Palsson, O.; Jones, K.R. Systematic review of the comorbidity of irritable bowel syndrome with other disorders: What are the causes and implications? Gastroenterology 2002, 122, 1140–1156. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
41. Savage, D.C. Microbial ecology of the gastrointestinal tract. Annu. Rev. Microbiol. 1977, 31, 107–133. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
42. Sender, R.; Fuchs, S.; Milo, R. Revised estimates for the number of human and bacteria cells in the body. bioRxiv 2016. [Google Scholar] [CrossRef]
43. Berg, R.D. The indigenous gastrointestinal microflora. Trends Microbiol. 1996, 4, 430–435. [Google Scholar] [CrossRef]
44. Ley, R.E.; Peterson, D.A.; Gordon, J.I. Ecological and evolutionary forces shaping microbial diversity in the human intestine. Cell 2006, 124, 837–848. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
45. Qin, J.; Li, R.; Raes, J.; Arumugam, M.; Burgdorf, K.S.; Manichanh, C.; Nielsen, T.; Pons, N.; Levenez, F.; Yamada, T.; et al. A human gut microbial gene catalogue established by metagenomic sequencing. Nature2010, 464, 59–65. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
46. Eckburg, P.B.; Relman, D.A. The role of microbes in Crohn’s disease. Clin. Infect. Dis. 2007, 44, 256–262. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
47. Karlsson, F.H.; Fak, F.; Nookaew, I.; Tremaroli, V.; Fagerberg, B.; Petranovic, D.; Backhed, F.; Nielsen, J. Symptomatic atherosclerosis is associated with an altered gut metagenome. Nat. Commun. 2012. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
48. Arumugam, M.; Raes, J.; Pelletier, E.; Le Paslier, D.; Yamada, T.; Mende, D.R.; Fernandes, G.R.; Tap, J.; Bruls, T.; Batto, J.M.; et al. Enterotypes of the human gut microbiome. Nature 2011, 473, 174–180. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
49. Relman, D.A. The human microbiome: Ecosystem resilience and health. Nutr. Rev. 2012, 70, S2–S9. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
50. Flint, H.J. Microbiology: Antibiotics and adiposity. Nature 2012, 488, 601–602. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
51. Walker, A.W.; Sanderson, J.D.; Churcher, C.; Parkes, G.C.; Hudspith, B.N.; Rayment, N.; Brostoff, J.; Parkhill, J.; Dougan, G.; Petrovska, L. High-throughput clone library analysis of the mucosa-associated microbiota reveals dysbiosis and differences between inflamed and non-inflamed regions of the intestine in inflammatory bowel disease. BMC Microbiol. 2011. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
52. Duncan, S.H.; Belenguer, A.; Holtrop, G.; Johnstone, A.M.; Flint, H.J.; Lobley, G.E. Reduced dietary intake of carbohydrates by obese subjects results in decreased concentrations of butyrate and butyrate-producing bacteria in feces. Appl. Environ. Microbiol. 2007, 73, 1073–1078. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
53. Russell, W.R.; Gratz, S.W.; Duncan, S.H.; Holtrop, G.; Ince, J.; Scobbie, L.; Duncan, G.; Johnstone, A.M.; Lobley, G.E.; Wallace, R.J.; et al. High-protein, reduced-carbohydrate weight-loss diets promote metabolite profiles likely to be detrimental to colonic health. Am. J. Clin. Nutr. 2011, 93, 1062–1072. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
54. Greiner, A.K.; Papineni, R.V.; Umar, S. Chemoprevention in gastrointestinal physiology and disease. Natural products and microbiome. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2014, 307, G1–G15. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
55. Zaneveld, J.; Turnbaugh, P.J.; Lozupone, C.; Ley, R.E.; Hamady, M.; Gordon, J.I.; Knight, R. Host-bacterial coevolution and the search for new drug targets. Curr. Opin. Chem. Biol. 2008, 12, 109–114. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
56. Hamer, H.M.; Jonkers, D.M.; Bast, A.; Vanhoutvin, S.A.; Fischer, M.A.; Kodde, A.; Troost, F.J.; Venema, K.; Brummer, R.J. Butyrate modulates oxidative stress in the colonic mucosa of healthy humans. Clin. Nutr.2009, 28, 88–93. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
57. Hooper, L.V. Bacterial contributions to mammalian gut development. Trends Microbiol. 2004, 12, 129–134. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
58. Hooper, L.V.; Gordon, J.I. Commensal host-bacterial relationships in the gut. Science 2001, 292, 1115–1118. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
59. Frick, J.S.; Autenrieth, I.B. The gut microflora and its variety of roles in health and disease. Curr. Top. Microbiol. Immunol. 2013, 358, 273–289. [Google Scholar] [PubMed]
60. Costello, E.K.; Stagaman, K.; Dethlefsen, L.; Bohannan, B.J.; Relman, D.A. The application of ecological theory toward an understanding of the human microbiome. Science 2012, 336, 1255–1262. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
61. Yatsunenko, T.; Rey, F.E.; Manary, M.J.; Trehan, I.; Dominguez-Bello, M.G.; Contreras, M.; Magris, M.; Hidalgo, G.; Baldassano, R.N.; Anokhin, A.P.; et al. Human gut microbiome viewed across age and geography. Nature 2012, 486, 222–227. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
62. Gosalbes, M.J.; Abellan, J.J.; Durban, A.; Perez-Cobas, A.E.; Latorre, A.; Moya, A. Metagenomics of human microbiome: Beyond 16s rDNA. Clin. Microbiol. Infect. 2012, 18, 47–49. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
63. Holmes, E.; Li, J.V.; Marchesi, J.R.; Nicholson, J.K. Gut microbiota composition and activity in relation to host metabolic phenotype and disease risk. Cell Metab. 2012, 16, 559–564. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
64. Comito, D.; Cascio, A.; Romano, C. Microbiota biodiversity in inflammatory bowel disease. Ital. J. Pediatr.2014. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
65. Sartor, R.B. Targeting enteric bacteria in treatment of inflammatory bowel diseases: Why, how, and when. Curr. Opin. Gastroenterol. 2003, 19, 358–365. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
66. Taurog, J.D.; Richardson, J.A.; Croft, J.T.; Simmons, W.A.; Zhou, M.; Fernandez-Sueiro, J.L.; Balish, E.; Hammer, R.E. The germfree state prevents development of gut and joint inflammatory disease in hla-b27 transgenic rats. J. Exp. Med. 1994, 180, 2359–2364. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
67. Danese, S.; Sans, M.; Fiocchi, C. Inflammatory bowel disease: The role of environmental factors. Autoimmun. Rev. 2004, 3, 394–400. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
68. Kamada, N.; Kao, J.Y. The tuning of the gut nervous system by commensal microbiota. Gastroenterology2013, 145, 1193–1196. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
69. Corridoni, D.; Pastorelli, L.; Mattioli, B.; Locovei, S.; Ishikawa, D.; Arseneau, K.O.; Chieppa, M.; Cominelli, F.; Pizarro, T.T. Probiotic bacteria regulate intestinal epithelial permeability in experimental ileitis by a TNF-dependent mechanism. PLoS ONE 2012, 7, e42067. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
70. Gionchetti, P.; Rizzello, F.; Habal, F.; Morselli, C.; Amadini, C.; Romagnoli, R.; Campieri, M. Standard treatment of ulcerative colitis. Dig. Dis. 2003, 21, 157–167. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
71. Hansen, R.; Thomson, J.M.; El-Omar, E.M.; Hold, G.L. The role of infection in the aetiology of inflammatory bowel disease. J. Gastroenterol. 2010, 45, 266–276. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
72. Frank, D.N.; St Amand, A.L.; Feldman, R.A.; Boedeker, E.C.; Harpaz, N.; Pace, N.R. Molecular-phylogenetic characterization of microbial community imbalances in human inflammatory bowel diseases. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2007, 104, 13780–13785. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
73. Sokol, H.; Lepage, P.; Seksik, P.; Dore, J.; Marteau, P. Temperature gradient gel electrophoresis of fecal 16s rRNA reveals active Escherichia coli in the microbiota of patients with ulcerative colitis. J. Clin. Microbiol.2006, 44, 3172–3177. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
74. Peterson, D.A.; Frank, D.N.; Pace, N.R.; Gordon, J.I. Metagenomic approaches for defining the pathogenesis of inflammatory bowel diseases. Cell Host Microbe 2008, 3, 417–427. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
75. Mondot, S.; Kang, S.; Furet, J.P.; Aguirre de Carcer, D.; McSweeney, C.; Morrison, M.; Marteau, P.; Dore, J.; Leclerc, M. Highlighting new phylogenetic specificities of Crohn’s disease microbiota. Inflamm. Bowel Dis.2011, 17, 185–192. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
76. Joossens, M.; Huys, G.; Cnockaert, M.; de Preter, V.; Verbeke, K.; Rutgeerts, P.; Vandamme, P.; Vermeire, S. Dysbiosis of the faecal microbiota in patients with Crohn’s disease and their unaffected relatives. Gut 2011, 60, 631–637. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
77. Prindiville, T.P.; Sheikh, R.A.; Cohen, S.H.; Tang, Y.J.; Cantrell, M.C.; Silva, J., Jr. Bacteroides fragilis enterotoxin gene sequences in patients with inflammatory bowel disease. Emerg. Infect. Dis. 2000, 6, 171–174. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
78. Neut, C.; Bulois, P.; Desreumaux, P.; Membre, J.M.; Lederman, E.; Gambiez, L.; Cortot, A.; Quandalle, P.; van Kruiningen, H.; Colombel, J.F. Changes in the bacterial flora of the neoterminal ileum after ileocolonic resection for Crohn’s disease. Am. J. Gastroenterol. 2002, 97, 939–946. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
79. Andoh, A.; Kuzuoka, H.; Tsujikawa, T.; Nakamura, S.; Hirai, F.; Suzuki, Y.; Matsui, T.; Fujiyama, Y.; Matsumoto, T. Multicenter analysis of fecal microbiota profiles in Japanese patients with Crohn’s disease. J. Gastroenterol. 2012, 47, 1298–1307. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
80. Seksik, P.; Rigottier-Gois, L.; Gramet, G.; Sutren, M.; Pochart, P.; Marteau, P.; Jian, R.; Dore, J. Alterations of the dominant faecal bacterial groups in patients with Crohn’s disease of the colon. Gut 2003, 52, 237–242. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
81. Lucke, K.; Miehlke, S.; Jacobs, E.; Schuppler, M. Prevalence of bacteroides and Prevotella spp. In ulcerative colitis. J. Med. Microbiol. 2006, 55, 617–624. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
82. Mukhopadhya, I.; Hansen, R.; El-Omar, E.M.; Hold, G.L. IBD-what role do proteobacteria play? Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2012, 9, 219–230. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
83. Rehman, A.; Lepage, P.; Nolte, A.; Hellmig, S.; Schreiber, S.; Ott, S.J. Transcriptional activity of the dominant gut mucosal microbiota in chronic inflammatory bowel disease patients. J. Med. Microbiol. 2010, 59, 1114–1122. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
84. Baumgart, M.; Dogan, B.; Rishniw, M.; Weitzman, G.; Bosworth, B.; Yantiss, R.; Orsi, R.H.; Wiedmann, M.; McDonough, P.; Kim, S.G.; et al. Culture independent analysis of ileal mucosa reveals a selective increase in invasive escherichia coli of novel phylogeny relative to depletion of clostridiales in crohn’s disease involving the ileum. ISME J. 2007, 1, 403–418. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
85. Gophna, U.; Sommerfeld, K.; Gophna, S.; Doolittle, W.F.; Veldhuyzen van Zanten, S.J. Differences between tissue-associated intestinal microfloras of patients with Crohn’s disease and ulcerative colitis. J. Clin. Microbiol. 2006, 44, 4136–4141. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
86. Lupp, C.; Robertson, M.L.; Wickham, M.E.; Sekirov, I.; Champion, O.L.; Gaynor, E.C.; Finlay, B.B. Host-mediated inflammation disrupts the intestinal microbiota and promotes the overgrowth of enterobacteriaceae. Cell Host Microbe 2007, 2, 119–129. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
87. Willing, B.; Halfvarson, J.; Dicksved, J.; Rosenquist, M.; Jarnerot, G.; Engstrand, L.; Tysk, C.; Jansson, J.K. Twin studies reveal specific imbalances in the mucosa-associated microbiota of patients with ileal Crohn’s disease. Inflamm. Bowel Dis. 2009, 15, 653–660. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
88. Darfeuille-Michaud, A.; Neut, C.; Barnich, N.; Lederman, E.; di Martino, P.; Desreumaux, P.; Gambiez, L.; Joly, B.; Cortot, A.; Colombel, J.F. Presence of adherent Escherichia coli strains in ileal mucosa of patients with Crohn’s disease. Gastroenterology 1998, 115, 1405–1413. [Google Scholar] [CrossRef]
89. Boudeau, J.; Glasser, A.L.; Masseret, E.; Joly, B.; Darfeuille-Michaud, A. Invasive ability of an Escherichia coli strain isolated from the ileal mucosa of a patient with Crohn’s disease. Infect. Immun. 1999, 67, 4499–4509. [Google Scholar] [PubMed]
90. Darfeuille-Michaud, A.; Boudeau, J.; Bulois, P.; Neut, C.; Glasser, A.L.; Barnich, N.; Bringer, M.A.; Swidsinski, A.; Beaugerie, L.; Colombel, J.F. High prevalence of adherent-invasive Escherichia coli associated with ileal mucosa in Crohn’s disease. Gastroenterology 2004, 127, 412–421. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
91. Naser, S.A.; Sagramsingh, S.R.; Naser, A.S.; Thanigachalam, S. Mycobacterium avium subspecies paratuberculosis causes Crohn’s disease in some inflammatory bowel disease patients. World J. Gastroenterol. 2014, 20, 7403–7415. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
92. Nazareth, N.; Magro, F.; Machado, E.; Ribeiro, T.G.; Martinho, A.; Rodrigues, P.; Alves, R.; Macedo, G.N.; Gracio, D.; Coelho, R.; et al. Prevalence of Mycobacterium avium subsp. paratuberculosis and Escherichia coli in blood samples from patients with inflammatory bowel disease. Med. Microbiol. Immunol. 2015, 204, 681–692. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
93. Mahendran, V.; Riordan, S.M.; Grimm, M.C.; Tran, T.A.; Major, J.; Kaakoush, N.O.; Mitchell, H.; Zhang, L. Prevalence of campylobacter species in adult Crohn’s disease and the preferential colonization sites of campylobacter species in the human intestine. PLoS ONE 2011, 6, e25417. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
94. Man, S.M.; Zhang, L.; Day, A.S.; Leach, S.T.; Lemberg, D.A.; Mitchell, H. Campylobacter concisus and other campylobacter species in children with newly diagnosed Crohn’s disease. Inflamm. Bowel Dis. 2010, 16, 1008–1016. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
95. Zhang, L.; Man, S.M.; Day, A.S.; Leach, S.T.; Lemberg, D.A.; Dutt, S.; Stormon, M.; Otley, A.; O’Loughlin, E.V.; Magoffin, A.; et al. Detection and isolation of campylobacter species other than C. jejuni from children with Crohn’s disease. J. Clin. Microbiol. 2009, 47, 453–455. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
96. Kim, H.; Rhee, S.H.; Pothoulakis, C.; Lamont, J.T. Inflammation and apoptosis in clostridium difficile enteritis is mediated by PGE2 up-regulation of Fas ligand. Gastroenterology 2007, 133, 875–886. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
97. Issa, M.; Vijayapal, A.; Graham, M.B.; Beaulieu, D.B.; Otterson, M.F.; Lundeen, S.; Skaros, S.; Weber, L.R.; Komorowski, R.A.; Knox, J.F.; et al. Impact of clostridium difficile on inflammatory bowel disease. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2007, 5, 345–351. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
98. Rabizadeh, S.; Rhee, K.J.; Wu, S.; Huso, D.; Gan, C.M.; Golub, J.E.; Wu, X.; Zhang, M.; Sears, C.L. Enterotoxigenic Bacteroides fragilis: A potential instigator of colitis. Inflamm. Bowel Dis. 2007, 13, 1475–1483. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
99. Dominguez-Bello, M.G.; Blaser, M.J.; Ley, R.E.; Knight, R. Development of the human gastrointestinal microbiota and insights from high-throughput sequencing. Gastroenterology 2011, 140, 1713–1719. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
100. Palmer, C.; Bik, E.M.; DiGiulio, D.B.; Relman, D.A.; Brown, P.O. Development of the human infant intestinal microbiota. PLoS Biol. 2007, 5, e177. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
101. Koenig, J.E.; Spor, A.; Scalfone, N.; Fricker, A.D.; Stombaugh, J.; Knight, R.; Angenent, L.T.; Ley, R.E. Succession of microbial consortia in the developing infant gut microbiome. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2011, 108, 4578–4585. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
102. Schwartz, S.; Friedberg, I.; Ivanov, I.V.; Davidson, L.A.; Goldsby, J.S.; Dahl, D.B.; Herman, D.; Wang, M.; Donovan, S.M.; Chapkin, R.S. A metagenomic study of diet-dependent interaction between gut microbiota and host in infants reveals differences in immune response. Genome Biol. 2012. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
103. Roger, L.C.; Costabile, A.; Holland, D.T.; Hoyles, L.; McCartney, A.L. Examination of faecal bifidobacterium populations in breast- and formula-fed infants during the first 18 months of life. Microbiology 2010, 156, 3329–3341. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
104. Fallani, M.; Amarri, S.; Uusijarvi, A.; Adam, R.; Khanna, S.; Aguilera, M.; Gil, A.; Vieites, J.M.; Norin, E.; Young, D.; et al. Determinants of the human infant intestinal microbiota after the introduction of first complementary foods in infant samples from five European centres. Microbiology 2011, 157, 1385–1392. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
105. Fallani, M.; Young, D.; Scott, J.; Norin, E.; Amarri, S.; Adam, R.; Aguilera, M.; Khanna, S.; Gil, A.; Edwards, C.A.; et al. Intestinal microbiota of 6-week-old infants across Europe: Geographic influence beyond delivery mode, breast-feeding, and antibiotics. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2010, 51, 77–84. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
106. Chapman-Kiddell, C.A.; Davies, P.S.; Gillen, L.; Radford-Smith, G.L. Role of diet in the development of inflammatory bowel disease. Inflamm. Bowel Dis. 2010, 16, 137–151. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
107. Hou, J.K.; Abraham, B.; El-Serag, H. Dietary intake and risk of developing inflammatory bowel disease: A systematic review of the literature. Am. J. Gastroenterol. 2011, 106, 563–573. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
108. D’Haens, G.R.; Sartor, R.B.; Silverberg, M.S.; Petersson, J.; Rutgeerts, P. Future directions in inflammatory bowel disease management. J. Crohns Colitis 2014, 8, 726–734. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
109. Richman, E.; Rhodes, J.M. Review article: Evidence-based dietary advice for patients with inflammatory bowel disease. Aliment. Pharmacol. Ther. 2013, 38, 1156–1171. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
110. De Filippo, C.; Cavalieri, D.; di Paola, M.; Ramazzotti, M.; Poullet, J.B.; Massart, S.; Collini, S.; Pieraccini, G.; Lionetti, P. Impact of diet in shaping gut microbiota revealed by a comparative study in children from Europe and rural Africa. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2010, 107, 14691–14696. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
111. Spooren, C.E.; Pierik, M.J.; Zeegers, M.P.; Feskens, E.J.; Masclee, A.A.; Jonkers, D.M. Review article: The association of diet with onset and relapse in patients with inflammatory bowel disease. Aliment. Pharmacol. Ther. 2013, 38, 1172–1187. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
112. Hou, J.K.; Lee, D.; Lewis, J. Diet and inflammatory bowel disease: Review of patient-targeted recommendations. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2014, 12, 1592–1600. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
113. Ananthakrishnan, A.N. Environmental risk factors for inflammatory bowel disease. Gastroenterol. Hepatol.2013, 9, 367–374. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
114. Durchschein, F.; Petritsch, W.; Hammer, H.F. Diet therapy for inflammatory bowel diseases: The established and the new. World J. Gastroenterol. 2016, 22, 2179–2194. [Google Scholar] [PubMed]
115. Walton, C.; Montoya, M.P.; Fowler, D.P.; Turner, C.; Jia, W.; Whitehead, R.N.; Griffiths, L.; Waring, R.H.; Ramsden, D.B.; Cole, J.A.; et al. Enteral feeding reduces metabolic activity of the intestinal microbiome in Crohn’s disease: An observational study. Eur. J. Clin. Nutr. 2016. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
116. Kaakoush, N.O.; Day, A.S.; Leach, S.T.; Lemberg, D.A.; Nielsen, S.; Mitchell, H.M. Effect of exclusive enteral nutrition on the microbiota of children with newly diagnosed Crohn’s disease. Clin. Transl. Gastroenterol.2015. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
117. Day, A.S.; Lopez, R.N. Exclusive enteral nutrition in children with Crohn’s disease. World J. Gastroenterol.2015, 21, 6809–6816. [Google Scholar] [PubMed]
118. Heuschkel, R.B.; Menache, C.C.; Megerian, J.T.; Baird, A.E. Enteral nutrition and corticosteroids in the treatment of acute Crohn’s disease in children. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2000, 31, 8–15. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
119. Afzal, N.A.; Davies, S.; Paintin, M.; Arnaud-Battandier, F.; Walker-Smith, J.A.; Murch, S.; Heuschkel, R.; Fell, J. Colonic Crohn’s disease in children does not respond well to treatment with enteral nutrition if the ileum is not involved. Dig. Dis. Sci. 2005, 50, 1471–1475. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
120. Cui, B.; Li, P.; Xu, L.; Peng, Z.; Xiang, J.; He, Z.; Zhang, T.; Ji, G.; Nie, Y.; Wu, K.; et al. Step-up fecal microbiota transplantation (FMT) strategy. Gut Microbes 2016. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
121. Harris, J.K.; El Kasmi, K.C.; Anderson, A.L.; Devereaux, M.W.; Fillon, S.A.; Robertson, C.E.; Wagner, B.D.; Stevens, M.J.; Pace, N.R.; Sokol, R.J. Specific microbiome changes in a mouse model of parenteral nutrition associated liver injury and intestinal inflammation. PLoS ONE 2014, 9, e110396. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
122. Devkota, S.; Chang, E.B. Diet-induced expansion of pathobionts in experimental colitis: Implications for tailored therapies. Gut Microbes 2013, 4, 172–174. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
123. Devkota, S.; Wang, Y.; Musch, M.W.; Leone, V.; Fehlner-Peach, H.; Nadimpalli, A.; Antonopoulos, D.A.; Jabri, B.; Chang, E.B. Dietary-fat-induced taurocholic acid promotes pathobiont expansion and colitis in Il10^−/− mice. Nature 2012, 487, 104–108. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
124. Fiehn, O. Combining genomics, metabolome analysis, and biochemical modelling to understand metabolic networks. Comp. Funct Genomics 2001, 2, 155–168. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
125. Griffin, J.L.; Nicholls, A.W. Metabolomics as a functional genomic tool for understanding lipid dysfunction in diabetes, obesity and related disorders. Pharmacogenomics 2006, 7, 1095–1107. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
126. Nicholson, J.K.; Lindon, J.C.; Holmes, E. ”Metabonomics”: Understanding the metabolic responses of living systems to pathophysiological stimuli via multivariate statistical analysis of biological NMR spectroscopic data. Xenobiotica 1999, 29, 1181–1189. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
127. Maurice, C.F.; Haiser, H.J.; Turnbaugh, P.J. Xenobiotics shape the physiology and gene expression of the active human gut microbiome. Cell 2013, 152, 39–50. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
128. McNulty, N.P.; Yatsunenko, T.; Hsiao, A.; Faith, J.J.; Muegge, B.D.; Goodman, A.L.; Henrissat, B.; Oozeer, R.; Cools-Portier, S.; Gobert, G.; et al. The impact of a consortium of fermented milk strains on the gut microbiome of gnotobiotic mice and monozygotic twins. Sci. Transl. Med. 2011. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
129. Marcobal, A.; Kashyap, P.C.; Nelson, T.A.; Aronov, P.A.; Donia, M.S.; Spormann, A.; Fischbach, M.A.; Sonnenburg, J.L. A metabolomic view of how the human gut microbiota impacts the host metabolome using humanized and gnotobiotic mice. Isme J. 2013, 7, 1933–1943. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
130. Fiehn, O. Metabolomics—The link between genotypes and phenotypes. Plant Mol. Biol. 2002, 48, 155–171. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
131. Kim, J.K.; Bamba, T.; Harada, K.; Fukusaki, E.; Kobayashi, A. Time-course metabolic profiling in Arabidopsis thaliana cell cultures after salt stress treatment. J. Exp. Bot. 2007, 58, 415–424. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
132. Borner, J.; Buchinger, S.; Schomburg, D. A high-throughput method for microbial metabolome analysis using gas chromatography/mass spectrometry. Anal. Biochem. 2007, 367, 143–151. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
133. Kind, T.; Tolstikov, V.; Fiehn, O.; Weiss, R.H. A comprehensive urinary metabolomic approach for identifying kidney cancerr. Anal. Biochem. 2007, 363, 185–195. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
134. Parveen, I.; Moorby, J.M.; Fraser, M.D.; Allison, G.G.; Kopka, J. Application of gas chromatography-mass spectrometry metabolite profiling techniques to the analysis of heathland plant diets of sheep. J. Agric. Food Chem. 2007, 55, 1129–1138. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
135. Haiser, H.J.; Turnbaugh, P.J. Is it time for a metagenomic basis of therapeutics? Science 2012, 336, 1253–1255. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
136. Shiomi, Y.; Nishiumi, S.; Ooi, M.; Hatano, N.; Shinohara, M.; Yoshie, T.; Kondo, Y.; Furumatsu, K.; Shiomi, H.; Kutsumi, H.; et al. Gcms-based metabolomic study in mice with colitis induced by dextran sulfate sodium. Inflamm. Bowel Dis. 2011, 17, 2261–2274. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
137. Dawiskiba, T.; Deja, S.; Mulak, A.; Zabek, A.; Jawien, E.; Pawelka, D.; Banasik, M.; Mastalerz-Migas, A.; Balcerzak, W.; Kaliszewski, K.; et al. Serum and urine metabolomic fingerprinting in diagnostics of inflammatory bowel diseases. World J. Gastroenterol. 2014, 20, 163–174. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
138. De Preter, V.; Machiels, K.; Joossens, M.; Arijs, I.; Matthys, C.; Vermeire, S.; Rutgeerts, P.; Verbeke, K. Faecal metabolite profiling identifies medium-chain fatty acids as discriminating compounds in IBD. Gut2015, 64, 447–458. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
139. McIntosh, K.; Reed, D.E.; Schneider, T.; Dang, F.; Keshteli, A.H.; de Palma, G.; Madsen, K.; Bercik, P.; Vanner, S. Fodmaps alter symptoms and the metabolome of patients with IBS: A randomised controlled trial. Gut 2016. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
140. Machiels, K.; Joossens, M.; Sabino, J.; de Preter, V.; Arijs, I.; Eeckhaut, V.; Ballet, V.; Claes, K.; van Immerseel, F.; Verbeke, K.; et al. A decrease of the butyrate-producing species Roseburia hominis and Faecalibacterium prausnitzii defines dysbiosis in patients with ulcerative colitis. Gut 2014, 63, 1275–1283. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
141. Wang, W.; Chen, L.; Zhou, R.; Wang, X.; Song, L.; Huang, S.; Wang, G.; Xia, B. Increased proportions of bifidobacterium and the lactobacillus group and loss of butyrate-producing bacteria in inflammatory bowel disease. J. Clin. Microbiol. 2014, 52, 398–406. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
142. Garber, K. Drugging the gut microbiome. Nat. Biotechnol. 2015, 33, 228–231. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
143. Spiller, R. Irritable bowel syndrome: New insights into symptom mechanisms and advances in treatment. F1000Research 2016. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
144. Balasubramanian, K.; Kumar, S.; Singh, R.R.; Sharma, U.; Ahuja, V.; Makharia, G.K.; Jagannathan, N.R. Metabolism of the colonic mucosa in patients with inflammatory bowel diseases: An in vitro proton magnetic resonance spectroscopy study. Magn. Reson. Imaging 2009, 27, 79–86. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
145. Bezabeh, T.; Somorjai, R.L.; Smith, I.C.; Nikulin, A.E.; Dolenko, B.; Bernstein, C.N. The use of ¹H magnetic resonance spectroscopy in inflammatory bowel diseases: Distinguishing ulcerative colitis from Crohn’s disease. Am. J. Gastroenterol. 2001, 96, 442–448. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
146. Bach, S.P.; Mortensen, N.J. Ileal pouch surgery for ulcerative colitis. World J. Gastroenterol. 2007, 13, 3288–3300. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
147. Odze, R.D. A contemporary and critical appraisal of ”indeterminate colitis”. Mod. Pathol. 2015, 28, S30–S46. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
148. Tontini, G.E.; Vecchi, M.; Pastorelli, L.; Neurath, M.F.; Neumann, H. Differential diagnosis in inflammatory bowel disease colitis: State of the art and future perspectives. World J. Gastroenterol. 2015, 21, 21–46. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
149. Dotan, I. New serologic markers for inflammatory bowel disease diagnosis. Dig. Dis. 2010, 28, 418–423. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
150. Van Schaik, F.D.; Oldenburg, B.; Hart, A.R.; Siersema, P.D.; Lindgren, S.; Grip, O.; Teucher, B.; Kaaks, R.; Bergmann, M.M.; Boeing, H.; et al. Serological markers predict inflammatory bowel disease years before the diagnosis. Gut 2013, 62, 683–688. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
151. Zholudev, A.; Zurakowski, D.; Young, W.; Leichtner, A.; Bousvaros, A. Serologic testing with ANCA, ASCA, and anti-OmpC in children and young adults with Crohn’s disease and ulcerative colitis: Diagnostic value and correlation with disease phenotype. Am. J. Gastroenterol. 2004, 99, 2235–2241. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
152. Kuna, A.T. Serological markers of inflammatory bowel disease. Biochem. Med. 2013, 23, 28–42. [Google Scholar] [CrossRef]
153. Schicho, R.; Shaykhutdinov, R.; Ngo, J.; Nazyrova, A.; Schneider, C.; Panaccione, R.; Kaplan, G.G.; Vogel, H.J.; Storr, M. Quantitative metabolomic profiling of serum, plasma, and urine by ¹H NMR spectroscopy discriminates between patients with inflammatory bowel disease and healthy individuals. J. Proteome Res.2012, 11, 3344–3357. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
154. Williams, H.R.; Willsmore, J.D.; Cox, I.J.; Walker, D.G.; Cobbold, J.F.; Taylor-Robinson, S.D.; Orchard, T.R. Serum metabolic profiling in inflammatory bowel disease. Dig. Dis. Sci. 2012, 57, 2157–2165. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
155. Stephens, N.S.; Siffledeen, J.; Su, X.; Murdoch, T.B.; Fedorak, R.N.; Slupsky, C.M. Urinary NMR metabolomic profiles discriminate inflammatory bowel disease from healthy. J. Crohns Colitis 2013, 7, e42–e48. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
156. Le Gall, G.; Noor, S.O.; Ridgway, K.; Scovell, L.; Jamieson, C.; Johnson, I.T.; Colquhoun, I.J.; Kemsley, E.K.; Narbad, A. Metabolomics of fecal extracts detects altered metabolic activity of gut microbiota in ulcerative colitis and irritable bowel syndrome. J. Proteome Res. 2011, 10, 4208–4218. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
157. Bjerrum, J.T.; Nielsen, O.H.; Hao, F.; Tang, H.; Nicholson, J.K.; Wang, Y.; Olsen, J. Metabonomics in ulcerative colitis: Diagnostics, biomarker identification, and insight into the pathophysiology. J. Proteome Res.2010, 9, 954–962. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
158. Williams, H.R.; Cox, I.J.; Walker, D.G.; North, B.V.; Patel, V.M.; Marshall, S.E.; Jewell, D.P.; Ghosh, S.; Thomas, H.J.; Teare, J.P.; et al. Characterization of inflammatory bowel disease with urinary metabolic profiling. Am. J. Gastroenterol. 2009, 104, 1435–1444. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
159. Jansson, J.; Willing, B.; Lucio, M.; Fekete, A.; Dicksved, J.; Halfvarson, J.; Tysk, C.; Schmitt-Kopplin, P. Metabolomics reveals metabolic biomarkers of Crohn’s disease. PLoS ONE 2009, 4, e6386. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
160. Sokol, H.; Seksik, P.; Rigottier-Gois, L.; Lay, C.; Lepage, P.; Podglajen, I.; Marteau, P.; Dore, J. Specificities of the fecal microbiota in inflammatory bowel disease. Inflamm. Bowel Dis. 2006, 12, 106–111. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
161. Sartor, R.B. Therapeutic correction of bacterial dysbiosis discovered by molecular techniques. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2008, 105, 16413–16414. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
162. Marchesi, J.R.; Holmes, E.; Khan, F.; Kochhar, S.; Scanlan, P.; Shanahan, F.; Wilson, I.D.; Wang, Y. Rapid and noninvasive metabonomic characterization of inflammatory bowel disease. J. Proteome Res. 2007, 6, 546–551. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]

Будьте здоровы!