Влияние микробиоты человека на канцерогенез

Роль микробиома в развитии и терапии рака

СОДЕРЖАНИЕ

• Резюме
• Вступление
• Рис. 1. Стратегия Исследования Микробиома.
• Микробиом человека
• Микробные патогены вызывают некоторые виды рака
• Таблица 1. Микробы, отнесенные к классу 1 (канцерогены)
• Исследования метагеномного секвенирования выявляют ассоциации между Комменсальными бактериями и заболеваемостью раком
• Таблица 2. Выборка опубликованных метагеномных исследований с анализом случаев (рак) и контролей
• Гнотобиотические модели мышей демонстрируют причинно-следственную связь и обеспечивают механистическое понимание
• Микробные механизмы онкогенеза и подавления опухоли
• Рис. 2. Микробиота кишечника оказывает дифференциальное влияние на опухолевый процесс в ЖКТ и на отдаленных участках
• Рис. 3. Микробные механизмы онкогенеза и подавления опухолей
• Иммунная система и воспаление
• Диета и микробные метаболиты
• Сигнальные Пути Клеток
• Повреждение ДНК
• Отдаленные очаги
• Лечение рака
• Иммунотерапия
• Химиотерапия
• Микробные лекарственные мишени в онкологии
• Будущие направления деятельности
• Дополнительная информация
• Литература

Резюме. В человеческом организме содержится огромное количество микробиоты, влияющей на восприимчивость к раку, в частности, благодаря их огромной метаболической способности и их глубокому влиянию на функцию иммунных клеток. Микробные патогены вызывают опухолевый процесс в » 20% случаев рака. Еще большее число злокачественных новообразований связано с измененным составом комменсальной микробиоты (дисбактериозом), основанным на исследованиях микробиома с использованием метагеномного секвенирования. Хотя ассоциативные исследования не могут определить, являются ли изменения в микробиоте причинами или последствиями рака, причинная роль поддерживается строго контролируемыми доклиническими исследованиями с использованием гнотобиотических моделей мышей, колонизированных одной или несколькими специфическими бактериями. Эти исследования показывают, что микробиота может изменять восприимчивость к раку и его прогрессирование с помощью различных механизмов, таких как модуляция воспаления, индуцирование повреждения ДНК и производство метаболитов, участвующих в онкогенезе или подавлении опухоли. Появляются доказательства того, что микробиотой можно манипулировать для улучшения лечения рака. Включив пробиотики в качестве адъювантов для контрольной иммунотерапии или разработав небольшие молекулы, нацеленные на микробные ферменты, микробиота может быть использована для улучшения лечения рака. CA Cancer J Clin 2017; 67: 326–344. © 2017 American Cancer Society.

Практические выводы для непрерывного образования:

Вступление

Рак является ведущей причиной заболеваемости и смертности: только в Соединенных Штатах в 2017 году было зарегистрировано около 1,7 миллиона новых случаев заболевания раком и около 600 000 случаев смерти от рака.¹ В дополнение к огромным страданиям, которые он причиняет, рак является значительным экономическим бременем, а расходы на здравоохранение в Соединенных Штатах превышают 125 миллиардов долларов в год.² Несмотря на недавнее, высокоэффективный отчет о том, что рак является в первую очередь стохастическим или «неудачей» из-за накопления спонтанных мутаций во время репликации ДНК в тканях, где стволовые клетки претерпевают относительно большое количество клеточных делений,³ широко распространено мнение, что окружающая среда существенно влияет на риск развития рака. Многочисленные эпидемиологические и профессиональные исследования подтверждают важность факторов образа жизни и воздействия известных или предполагаемых канцерогенов в развитии рака. На самом деле, по оценкам, до 20% случаев рака вызываются инфекционными агентами⁶; От 20% до 30% в основном вызваны употреблением табака; и от 30% до 35% связаны с диетой, физической активностью и/или энергетическим балансом (например, ожирение).^7,8 Ультрафиолетовое (УФ) излучение от солнечного света, воздействие алкоголя и многих других веществ (например, асбеста, бензола, радона) также играет определенную роль, как по отдельности, так и в сочетании (т. е. при смешанном воздействии), хотя относительный риск зависит от дозы и продолжительности каждого воздействия и генетического фона каждого человека.

Микробиота, населяющая наш желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) и другие анатомические участки, может рассматриваться как факторы окружающей среды, которым мы постоянно подвергаемся в высоких дозах на протяжении всей жизни. Большинство этих микробов являются комменсальными бактериями, и до недавнего времени их было трудно культивировать, что ограничивало наше понимание. Однако в течение последнего десятилетия появление подходов к метагеномному секвенированию, сочетающих технологии секвенирования ДНК следующего поколения с вычислительным анализом целевых (16S-рибосомных РНК гипервариабельных областей) или цельных геномных последовательностей методом дробовика, задокументировало разнообразие и обилие микробов в различных участках тела в культурально‐независимой манере^9,10 (рис. 1А).^6,9,11 Сложность микробиоты может быть описана с использованием α- и β-разнообразия в качестве 2 метрик, заимствованных из окружающей микробной экологии: α-разнообразие описывает богатство (т. е. количество организмов и равномерность распределения этих организмов) в данной выборке, тогда как β-разнообразие определяет степень абсолютного или относительного перекрытия в общих таксонах между выборками.¹¹ Существует широкий диапазон микробного β-разнообразия в микробиоте, которая существует между индивидуумами. Некоторые индивидуумы обогащены для конкретного организма, который может быть минимально представлен в других. Общая структура сообщества, или энтеротип, варьируется между людьми в разной степени в зависимости от генетики, местности, где живет каждый человек, индекса массы тела, диеты и других факторов окружающей среды и образа жизни.

Рис. 1. Стратегия Исследования Микробиома. А) Эта технологическая схема анализа метагеномных последовательностей иллюстрирует процесс, в ходе которого (слева направо) биологические материалы (щечные мазки, образцы кала, биопсии тканей, слюна) забираются у пациентов (случаи) и здоровых контрольных групп. ДНК получают из каждого образца, секвенирование ДНК следующего поколения (NGS) выполняется для получения целевых (16S рРНК гипервариабельных областей) или считываний цельных геномных последовательностей методом дробовика (WGS), вычислительная сборка и анализ микробных последовательностей позволяет оценить структуру микробного сообщества для каждого образца, а (верхний) анализ главных компонентов (PCA) представляет собой статистическую процедуру, которая сравнивает степень родства считываний последовательностей между образцами и иллюстрирует взаимосвязь между случаями (красные круги) и контролем (синие круги), которые часто образуют отдельные кластеры с минимальным перекрытием. (Внизу) другие вычислительные методы позволяют количественно оценить обилие различных микробных таксонов при сравнении с базами данных. Анализ данных 16S дает относительное обилие операционных таксономических единиц (OTUs) и их филогенетические взаимосвязи. Анализ данных WGS обеспечивает большую таксономическую разрешающую способность, вплоть до обилия специфических штаммов внутри одного вида, которые варьируют в зависимости от содержания генов, включая факторы вирулентности и однонуклеотидные полиморфизмы, и обеспечивает более глубокое понимание путей. WGS предоставляет гораздо больше информации, но является более дорогостоящим и вычислительно трудоемким методом с менее полными ресурсами базы данных, отчасти из-за ограниченного числа эталонных геномов. Более подробную информацию можно найти в других обзорах (например, см. Goodrich et a^l9 и Morgan and Hutenhower¹¹). (B) Поскольку изменение микробиома между случаями и контролем может быть либо причиной, либо следствием заболевания, гнотобиотические модели мышей используются для оценки функции специфической микробиоты в организме хозяина. Слева: модели безмикробных мышей, которые первоначально были получены путем кесарева сечения, но теперь получены путем переноса эмбрионов в суррогатных безмикробных самок. Эти модельные мыши колонизированы (в середине) оральным гаважем с одним штаммом бактерий (моноассоциированным), консорциумом специфических бактерий (полиассоциированным) или сложными микробными сообществами (например, трансплантатами фекальной микробиоты), в то время как (справа) мыши содержатся в гнотобиотических изоляторах.

Многочисленные исследования метагеномного секвенирования выявили значительные различия в составе микробных сообществ у здоровых и больных людей (рис. 1А).^6,9,11 В качестве следствия микробиота была вовлечена в возникновение или предотвращение различных болезненных состояний, включая рак и эта идея подтверждается строго контролируемыми экспериментами с использованием моделей мышей-гнотобиотов, колонизированных одной или несколькими специфическими бактериями (рис. 1B). Появляются также доказательства того, что микробиотой можно манипулировать для лечения различных болезненных состояний, включая рак. В этом обзоре мы обсуждаем эти темы в контексте профилактики и лечения рака.

Микробиом Человека

Человеческое тело содержит столько микробных клеток, сколько все наши соматические и зародышевые клетки вместе взятые. Более того, коллективный геном нашей микробиоты, называемый микробиомом, кодирует примерно в 100 раз больше генов, чем геном человека. Подавляющее большинство представителей микробиома - бактерии, обитающие в нашем желудочно-кишечном тракте, хотя археи, вирусы и эукариоты (такие как дрожжи и простейшие) также представлены в желудочно-кишечном тракте и на других участках тела. Как и большинство других млекопитающих, человек сначала получает значительное количество микробиоты от своей матери во время родов. Состав микробиоты очень динамичен в течение первых 3 лет жизни, а затем становится относительно стабильным и более взрослым с повышенной сложностью, хотя многие более мелкие изменения постоянно происходят в течение всего детства, подросткового возраста, среднего возраста и старости.^15-19

Генетика хозяина влияет на состав микробиома индивидуума, основываясь на исследованиях близнецов, демонстрирующих, что β-разнообразие неродственных индивидуумов превышает разнообразие дизиготных близнецов (имеющие 50% общих генов – ред.), которые, в свою очередь, более разнообразны, чем монозиготные близнецы (имеющие 100% общих генов – ред.). Не удивительно, что некоторые таксоны более наследуемы, чем другие. Рассматривая состав микробиома как сложный признак, общегеномные ассоциативные исследования начали картографировать локусы у людей и мышей.²¹ Некоторые из человеческих локусов, ассоциированных с признаками микробиома, находятся в непосредственной близости от локусов, влияющих на риск заболевания. Хотя нарушение равновесия связей затрудняет различие между причинными и связанными однонуклеотидными полиморфизмами, некоторые гены-кандидаты, такие как рецептор витамина D, в настоящее время оцениваются.²² Однако общая генетическая архитектура, лежащая в основе признаков микробиома, осложнена относительно небольшими размерами эффектов, которые было трудно воспроизвести. Возможно, это неудивительно, учитывая тот большой эффект, который оказывают диета и другие факторы окружающей среды, тем самым представляя собой «шум», маскирующий скромные генетические эффекты. Чтобы устранить это ограничение, было бы полезно объединить исследования диетического вмешательства и исследования общегеномных ассоциаций, примером которых может служить одно недавнее исследование, демонстрирующее, что только люди с определенным генотипом имеют корреляцию между потреблением молока и обилием бифидобактерий.^{21, 23}

Как уже упоминалось выше, наши диеты влияют на состав нашей микробиоты, хотя долгосрочные модели питания перевешивают краткосрочные изменения в рационе.^{24, 25} Неудивительно, что определенная диета выбирает определенную микробиоту вместо другой, учитывая, что различные таксоны кишечной микробиоты обладают различными метаболическими способностями. Недавнее исследование показало, что определенная микробиота может даже исчезнуть.²⁶ В этом исследовании мыши, получавшие диету с низким содержанием клетчатки, подвергались обратимым изменениям микробиома, что согласуется с ранее опубликованными исследованиями. Но после обеспечения рациона с низким содержанием клетчатки в течение нескольких последующих поколений микробиом, передаваемый от матери, претерпевал прогрессирующую потерю разнообразия, причем некоторые таксоны становились необнаружимыми. Этот вывод идентифицирует трансгенерационный механизм, опосредованный микробиотой, а не эпигенетикой, и может быть актуален для семей, которые потребляют гораздо меньше клетчатки, чем рекомендуется, что не редкость в Соединенных Штатах и ​​других промышленно развитых странах. Множество других факторов влияет на микробиом, включая международные поездки, инфекции и фармацевтические препараты.²⁷ После таких изменений или после устранения инфекции большинство, но не все, представители комменсальной микробиоты возвращаются к своим базовым уровням. Этот тип неполного восстановления осложняет оценку риска, поскольку преходящее событие может повлиять на подмножество микробиоты долгосрочным образом, что влияет на риск заболевания в более позднем возрасте.

Изменения в образе жизни и социальных нормах влияют на микробиом на каждом этапе жизни. Вагинальные методы родоразрешения по сравнению с кесаревым сечением и грудное молоко по сравнению с искусственным вскармливанием существенно влияют на микробиоту новорожденных.²⁸ Некоторые из этих микробиологических различий сохраняются и после младенчества, и во взрослом возрасте, хотя большинство из них этого не делают. Тем не менее, даже преходящие различия в младенчестве потенциально важны, потому что младенчество представляет собой окно развития восприимчивости к различным состояниям болезни, отчасти потому, что различные типы клеток (например, нейроны, лимфоциты) все еще развиваются. Эта идея подтверждается выводом о том, что композиционные различия в микробиоте 3‐месячных младенцев были связаны с развитием астмы в более позднем возрасте.²² На основании исследований на животных младенцы и дети могут быть особенно чувствительны к низким дозам антибиотиков в пище, которые могут вызвать ожирение через изменения в микробиоте.²⁹ Эти примеры астмы и ожирения связаны с гигиенической гипотезой, которая утверждает, что снижение воздействия микробиоты в раннем детстве ухудшает иммунную толерантность и создает предрасположенность людей к аллергии и другим хроническим заболеваниям. Гораздо позже в жизни микробиом пожилых людей зависит от образа жизни, причем у людей, живущих в центрах долгосрочного ухода за домом, меньше разнообразие, чем у людей, живущих в обществе независимо³⁰. Эти композиционные различия коррелируют с диетическими различиями, повышенным воспалением и слабостью людей в центрах длительного ухода за больными, но вопрос о причинно-следственной связи и корреляции не был рассмотрен.

Несмотря на преобладание микробных клеток в организме человека, они имеют небольшие, похожие на митохондрии размеры и в совокупности составляют всего несколько фунтов веса тела каждого человека, что соответствует 2-7% биомассы человека, исключая вес воды. Однако наша микробиота оказывает огромное влияние на биологию человека из-за своей огромной метаболической способности и глубокого воздействия на иммунную систему. Отношения между комменсальной микробиотой и человеком-хозяином являются сложными, которые в значительной степени полезны, но иногда вредны для здоровья человека. С одной стороны, наша кишечная микробиота увеличивает нашу способность поглощать питательные вещества и извлекать калории из нашего рациона.Например, кишечный микробиом высокообогащен генами, участвующими в углеводном обмене, включая ≥115 семейств гликозидгидролаз и ≥21 семейств полисахаридных лиаз.^31,32 Существует недостаток соответствующих генов в геноме человека из-за отсутствия избирательного давления, потому что млекопитающие (и все животные) и их геномы постоянно сосуществовали с кишечной микробиотой и микробиомом. Комменсальная кишечная микробиота также играет решающую роль в развитии и гомеостазе врожденной и адаптивной иммунной систем. Эти полезные функции зависят от эубиоза, при котором микробиота остается либо комменсальной, либо симбиотической со своими хозяевами. Однако трудно определить стандартизированный, идеальный эубиоз из-за огромной вариабельности популяции, и то, что является оптимальным эубиозом у одного индивидуума, может отличаться у другого. Изменения в рационе питания, введение антибиотиков и инвазия патогенов вызывают различные изменения в составе микробиоты у разных людей. Тем не менее, микробиота индивидуума остается в значительной степени устойчивой к возмущениям и может со временем вернуться к базовым уровням.³³ В отличие от эубиоза, при различных состояниях болезни существует измененная структура микробного сообщества, которая называется дисбактериозом. Например, ожирение связано с изменением соотношения 2-х доминирующих типов бактерий в ЖКТ, Bacteroidetes и Firmicutes, и этот таксономический сдвиг увеличивает извлечение калорий и ожирение у мышей.^34,35 Дисбактериоз может увеличить представленность вредной микробиоты, которая продуцирует вредные метаболиты и антигены, приводя к дезадаптивным иммунным реакциям. Эти нарушения особенно актуальны для онкологии, учитывая, что дерегулированный метаболизм и воспаление признаются признаками рака.³⁶

Патогенные микроорганизмы вызывают некоторые виды рака

Возможно, лучшим доказательством того, что микробы не являются пассажирами или сторонними наблюдателями, являются Helicobacter pylori и несколько онкогенных вирусов, вызывающих рак (табл.1). Инфекции H. pylori тесно связаны с аденокарциномой желудка, и это опосредовано воспалением, а вызванный H. pylori гастрит считается предшественником рака.³⁷ В работе, которая привела к присуждению Нобелевской премии по физиологии и медицине 2005 года, доктор Барри Маршалл заразил себя H. pylori, чтобы выполнить постулаты Коха, и продемонстрировал, что H. pylori является этиологическим агентом гастрита и язвы желудка.³⁷ По этой причине H. pylori находится в процессе уничтожения из человеческих популяций по всему миру. Однако H. pylori защищает от пищевода Барретта и аденокарциномы пищевода, возможно, влияя на рН желудка и улучшая кислотный рефлюкс.^38,39 Это показывает, что взаимоотношения между так называемыми патогенными микробами и человеком-хозяином могут быть значительно сложнее, чем предполагалось изначально. Особенно это касается бактериальных факторов канцерогенеза. В отличие от вирусов, которые выражают конститутивно активные вирусные имитаторы клеточных протоонкогенов⁴⁰, инициация и прогрессирование опухоли, связанные с бактериальным дисбактериозом, являются многофакторным событием и возникают после «многократных попаданий». Не у всех людей, инфицированных онкогенными микроорганизмами, развивается рак. Генетическая гетерогенность как у микробов, так и у хозяина, помимо факторов окружающей среды, определяет распространенность и тяжесть рака. Например, только штаммы H. pylori, содержащие фактор вирулентности гена А (cagA), ассоциированный с цитотоксином, эффективно вызывают гастрит и рак желудка. Генетика хозяина, которая влияет на иммунный ответ, является еще одним важным фактором, определяющим, развивается ли у инфицированного человека рак. Кроме того, важную роль играют факторы питания и образа жизни, такие как употребление алкоголя, табака и ожирение, а хроническое воспаление считается особенно важным фактором риска.

Таблица 1. Микробы, отнесенные к классу 1 (канцерогены) Международным агентством по исследованию рака (IARC) ⁶

Микроб	Очаг рака
Helicobacter pylori	Желудок
Вирус гепатита В (HBV) Вирус гепатита С (HCV) Opisthorchis viverrini Clonorchis sinensis	Печень
Вирус папилломы человека (HPV)	Шейка матки Вагина Вульва Анус Половой член Ротоглотка
Вирус Эпштейна-Барра (EBV)	Неходжкинская лимфома Лимфома Ходжкина
Саркома Капоши-ассоциированный герпесвирус (KSHV или HHV8)	Саркома Капоши Первичная выпотная лимфома
Т-лимфотропный вирус человека типа 1 (HTLV-1)	Взрослая Т-клеточная лимфома
Schistosoma haematobium	Мочевой пузырь

Исследования метагеномного секвенирования выявляют ассоциации между Комменсальными бактериями и заболеваемостью раком

Микробные патогены являются этиологическими агентами для 20% случаев рака, но комменсальная микробиота оказывает более широкое влияние на инициацию и прогрессирование опухолевого процесса. Исследования метагеномного секвенирования выявили существенные различия в составе микробных сообществ в многочисленных случаях рака человека по сравнению с контролем (рис. 1А).^6,9,11 Многие из этих исследований анализировали образцы кала, полученные от пациентов с колоректальным раком (CRC) и контролем, хотя биоптаты тканей, слюны и других биологических материалов также были проанализированы на наличие нескольких типов рака. В таблице 2 перечислены некоторые из опубликованных исследований, а также тип рака, место отбора проб и наблюдаемые изменения микробиома.^41-52 Центральная тема, вытекающая из этих исследований, заключается в том, что раковые заболевания связаны с дисбактериозом, который включает в себя заметное снижение как микробного разнообразия, так и стабильности сообщества. Однако наблюдаемые различия в микробиоме варьируют в каждом конкретном случае и обычно включают относительно скромные количественные различия в обилии конкретных таксонов бактерий. Хотя комбинированные эффекты в совокупности считаются более устойчивыми, связь между дисбактериозом и раком имеет нюансы по сравнению с H. pylori и онкогенными вирусами, которые управляют раком высокопроницаемым способом, как обсуждалось в разделе выше.

Таблица 2. Выборка опубликованных метагеномных исследований с анализом случаев (рак) и контролей

Тип рака	Материал для отбора проб и очаг	Заключение	Выводы			Ref
			Обогащены в случаях	Уменьшены в случаях	Обогащены в контролях
Колоректальная аденома	Слизистые адгезивные бактерии	Более высокое разнообразие и богатство случаев по сравнению с контролем.	Proteobacteria,  Dorea spp.,  Faecalibacterium spp.	Bacteroidetes,  Coprococcus spp.		54
Колоректальная аденома	Слизистые адгезивные бактерии	Более высокое разнообразие и богатство случаев по сравнению с контролем. Такая же ровность.	30 родов, включая:  Acidovorax, Aquabacterium, Cloacibacterium, Helicobacter, Lactococcus, Lactobacillus, Pseudomonas		Streptococcus	53
Колоректальная аденома	Предопухолевые полипы толстой кишки у афро-американских пациентов	Статистически значимых различий нет	Незначительное увеличение содержания Proteobacteria (K. pneumoniae, E. coli), Verrucomicrobia, Firmicutes	Bacteroides	Несколько выше обилие Oscillospira guillermondii, Subdoligranulum	148
Колоректальная аденома	Аденоматозные ткани		Bifidobacterium sp, Eubacteria			149
Колоректальная трубчатая аденома, аденокарцинома	Слизистые адгезивные бактерии	Дисбактериоз в случаях по сравнению со здоровыми контролями	Fusobacterium nucleatum, Enterobacteriaceae, Methanobrevibacter (Archaea, Methanobacteriales)			150
Колоректальная аденома, карцинома	Фекалии	Прогрессирующий дисбиоз одновременно с прогрессирующим заболеванием	Аденома: Blautia, Ruminococcus, Clostridium, Lachnospiraceae  Карцинома:  Fusobacterium, Bacteroides, Phascolarctobacterium, Porphyromonas.			151
Колоректальная аденома	Фекалии	Нет существенных различий; слабое исследование, смешанное с лечением антибиотиками	Proteobacteria, TM7			152
Колоректальный рак	Слизистые ткани	Увеличение обилия Fusobacterium	F. nucleatum, F. mortiferum, F. necrophorum	Bacteroidetes, Firmicutes		43
Колоректальная аденома	Фекалии	Композиционные сдвиги происходят в аденоматозных тканях, которые коррелируют с изменениями в метаболизме бактерий.	Bilophila, Desulfovibrio, Mogibacterium,  Bacteroidetes.  Streptococcus, Veillonella, Mogibacterium и  Sutterella  предсказывают наличие аденоматозных полипов.			156
Колоректальные полипы, рак	Образцы кала и слизистой оболочки из опухоли и прилегающих к ней областей	Микробиота слизистой оболочки отличается в случаях и контролях, особенно если поражение проксимальное или дистальное. Фекальная и слизистая микробиота различаются по CRC; анализы показывают, что сдвиги микробиоты не являются вторичными по отношению к раку	Bacteroides, Roseburia, Ruminococcus, Oscillibacter и оральные патогены: Porphyromonas, Peptostreptococcus, Parvimonas, Fusobacterium.  Кластеры групп изобилия: Bacteroidetes cluster 2, Firmictues cluster 2, Pathogen cluster, Prevotella cluster	На слизистой  оболочке: Кластеры групп со обилием: Bacteroidestes Cluster 1, Firmicutes Cluster 1.  В кале:  Lachnospiraceae incertae sedis и Coprococcus.		155
Рак молочной железы	Опухоль и прилегающая нормальная ткань молочной железы; здоровая ткань из контрольной группы	Композиционные различия между здоровыми контролями и прилегающей к опухоли тканью от пациентов. Сходные композиционные профили между опухолью и прилегающей к опухоли нормальной тканью у одного и того же пациента. Штаммы, выделенные из опухолей, вызывали двунитевые разрывы ДНК in vitro.	Bacillus, Enterobacteriaceae, Staphylococcus, Comamonadaceae,  неклассифици- рованные  Bacteroidetes	Prevotella, Lactococcus, Corynebacterium, Streptococcus, Micrococcus		153
Рак молочной железы	Аспирационная жидкость сосков (NAF) выживших и здоровых людей	Никаких композиционных различий на ареолярной коже. Микробиота протоков значительно отличается у выживших и здоровых людей. Профили микробиоты сходны для парных ареолярных и NAF от одного и того же индивидуума.	Alistepes		Неклассифици-рованный член семейства Sphingo-monadaceae	154

Аббревиатура: CRC, колоректальный рак; NAF, аспирационная жидкость сосков.

Дисбактериоз кишечника главным образом связан с изменениями в количестве комменсальных бактерий, в том числе тех, которые функционируют как оппортунистические патогены. Например, в нескольких исследованиях, в которых сравнивали колоректальные опухоли с нормальными соседними тканями толстой кишки от тех же лиц, ^41,42, образцы опухолей имели недопредставленность 2-х доминантных типов, Bacteroidetes и Firmicutes, но чрезмерную репрезентацию Fusobacterium sp.^48,53-55 Fusobacterium - это инвазивный анаэроб, который ранее был связан с периодонтитом и аппендицитом, но не с раком. Несмотря на наблюдаемые последовательные результаты, общие микробные сообщества опухоли и подобранный образец нераковой толстой кишки от одного индивидуума были больше похожи друг на друга, чем опухоли или нераковые образцы от разных индивидуумов. Это подчеркивает одну из проблем этого подхода и поддерживает идею о том, что микробиом будет важным фактором в точной медицине.

Однако исследования метагеномного секвенирования имеют ограничения. Они являются ассоциативными исследованиями и не могут определить, является ли конкретное изменение микробиоты причиной или следствием рака. Очень немногие исследования являются продольными и исследуют микробиоту на разных стадиях онкогенеза. Фактически, большинство исследований проводится на относительно поздней стадии после инфильтрации иммунных клеток, изменения метаболизма опухолевых клеток (включая гипоксию и более низкий pH) и других изменений, которые увеличивают вероятность изменений микробиома, вторичных по отношению к онкогенезу. Кроме того, во многих исследованиях анализируется фекальный микробиом, который отличается от микобиома, связанного со слизистыми оболочками, и менее вероятно, что он имеет отношение к заболеванию.⁵⁶ Метагеномное секвенирование также не позволяет понять пространственное распределение микробов, включая организацию микробных сообществ в биопленки, которые могут быть столь же важными, как и состав сообщества. Например, колоноскопия продемонстрировала, что биопленки присутствуют почти во всех правосторонних (проксимальных) CRC по сравнению с 15% здоровых контролей.⁵⁷ Наконец, современные методы на основе 16S-рибосомной РНК не обладают достаточной разрешающей способностью для обнаружения различий на уровне штаммов, включая способность различать комменсальные и патогенные изоляты. Однако цельногеномное секвенирование дробовика в сочетании с быстро развивающимися биоинформатическими подходами теперь может устранить это ограничение.^{58, 59}

Гнотобиотические модели мышей демонстрируют причинно-следственную связь и обеспечивают механистическое понимание

Чтобы продемонстрировать функциональное значение микробиоты в канцерогенезе, мышиные модели рака, поддерживаемые свободными от микробов (то есть лишенными всей микробиоты) в гнотобиотических изоляторах, колонизируются одной или несколькими специфическими бактериями (рис. 1B). Например, штаммы кишечной палочки человека Escherichia coli, несущие геномный островок патогенности pks (см. поликетидсинтаза), обогащаются в слизистой оболочке толстой кишки пациентов с CRC с частотой 67% по сравнению с 21% в здоровых контрольных группах.^60,61. Чтобы продемонстрировать, что pks играет причинную роль в канцерогенезе, мыши, нокаутированные по интерлейкину 10 (IL-10), были моноассоциированы с 2 штаммами E.coli, которые были либо pks⁺, либо Δpks (содержащими и исключившими pks соответственно), и обработанны прокарциногеном азотоксиметаном (AOM), чтобы вызвать колоректальные опухоли.⁶⁰ Хотя оба штамма кишечной палочки стимулировали воспаление в аналогичной степени, наблюдалась значительная разница в прогрессии опухоли, причем все опухоли в группе pks⁺ становились злокачественными, в то время как все опухоли в группе Δpks оставались доброкачественными. Было показано, что pks, который кодирует генотоксин под названием колибактин, индуцирует повреждение ДНК в колоноцитах на основе маркера γ-гистон-2AX (γH2AX).⁶⁰

Микробиота может быть как онкогенной, как описано выше, так и опухолесупрессивной, как описано ниже. Несколько исследований метагеномного секвенирования выявили значительное обогащение бактерий, продуцирующих бутират, в здоровых контрольных группах по сравнению с пациентами с CRC.⁶² Бутират - это короткоцепочечная жирная кислота, вырабатываемая бактериальной ферментацией клетчатки в толстой кишке и обладающая опухолесупрессивными свойствами в клеточных линиях CRC.⁶² Чтобы продемонстрировать, что бутират является опухолевым супрессором in vivo, гнотобиотические мыши были колонизированы консорциумом из 4 или 5 комменсальных бактерий, включая присутствие или отсутствие Butyrivibrio fibrisolvens, огромного продуцента бутирата, затем обеспечены диетой с высоким содержанием клетчатки и низким содержанием клетчатки и лечением с AOM, чтобы вызвать колоректальные опухоли.⁶³ Только комбинация диеты с высоким содержанием клетчатки и B. fibrisolvens давала высокий уровень бутирата в просвете и снижала опухолевую нагрузку, и ни одно из этих вмешательств не было индивидуально эффективным. Подавление опухоли ослаблялось при введении мутантного штамма B. fibrisolvens со сниженной продукцией бутирата. Кроме того, защитные эффекты высокой клетчатки и Butyrivibrio fibrisolvens были рекапитулированы путем непосредственного обеспечения мышей обогащенной бутиратом диетой, подтверждая, что это бактериальный, подавляющий опухоль метаболит. Кроме того, метаболизм Варбурга приводил к интратуморальному накоплению бутирата, который функционирует как ингибитор гистоновых деацетилаз (HDACs), таким образом эпигенетически регулируя гены, участвующие в клеточной пролиферации и апоптозе.⁶³ Полученные результаты имеют трансляционный потенциал, предполагая, что противоречивые результаты проспективных когортных исследований, изучающих клетчатку в колоректальной профилактике, могут быть разрешены путем оценки различий микробиома среди участников.

Гнотобиотические модели мышей также имеют ограничения. Безмикробные мышиные модели рака могут быть колонизированы сложной микробиотой (например, фекальные трансплантаты микробиоты от пациентов против контроля), но часто необходимо, чтобы они были моноассоциированы или полиассоциированы со специфической микробиотой, чтобы определить, какие микробы влияют на инициацию опухоли и ее прогрессирование в организме хозяина. Использование генетически модифицированных штаммов бактерий, как описано выше для E. coli и B. fibrisolvens, особенно полезно для выяснения молекулярных механизмов. Однако, хотя этот подход необходим для фундаментальных механистических исследований, отсутствие микробного разнообразия в моноассоциированных и полиассоциированных моделях мышей ограничивает их трансляционную значимость. Гнотобиотические модели мышей также не получают разнообразного рациона, потребляемого людьми. Кроме того, многие икробы кишечника являются облигатными анаэробами, которые еще не были культивированы, что ограничивает репертуар специфических бактериальных изолятов, которые могут быть изучены. Большинство кишечных бактерий человека долгое время считались некультивируемыми («некультурными»), даже в анаэробных условиях, но последние сообщения свидетельствуют о том, что это не так и что многие ранее некультурные таксоны на самом деле могут быть культивированы.⁶⁴ Перспектива культивирования разнообразных бактерий и модификации их функционального выхода с помощью кластеризованных регулярно чередующихся коротких палиндромных повторов (CRISPR)‐опосредованного редактирования генов⁶⁵, несомненно, увеличит полезность гнотобиотических моделей рака мышей в будущем.

Микробные механизмы канцерогенеза и подавления опухоли

Наши комменсальные бактерии влияют на рак главным образом благодаря своей метаболической способности и влиянию на иммунные клетки и воспаление. Поэтому неудивительно, что желудочно-кишечный тракт получил наибольшее внимание и является особенно важным. Желудочно-кишечный тракт находится там, где проживает подавляющее большинство комменсальных бактерий, и является основным местом метаболизма и поглощения питательных веществ. Желудочно-кишечный тракт также содержит больше иммунных клеток, чем все другие слизистые и лимфоидные ткани, и имеет решающее значение для развития и функционирования иммунных клеток. Выявлено несколько микробно-опосредованных механизмов, которые либо способствуют, либо ингибируют онкогенез, как показано на рисунках 2 и 3 и описано в подразделах ниже.

Рис. 2. Микробиота кишечника оказывает дифференциальное влияние на опухолевый процесс в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) и на отдаленных участках. Толстая кишка изображена с одним слоем кишечных эпителиальных клеток (желтых), отделяющих комменсальные бактерии (черные формы) в просвете выше от иммунных клеток (4 разных цвета) в нижележащей пластинке propria (собственной пластинке). Бактерии могут иметь местные эффекты, которые являются либо (левая вставка) онкогенными, либо (центральная вставка) опухолесупрессивными для колоректального рака, либо (правая вставка) они могут иметь дистальные эффекты, опосредованные циркуляцией, которые являются онкогенными или опухолесупрессивными для рака в других анатомических участках. Некоторые из общих эффектов, которые микробиота кишечника может оказывать на опухолевый процесс, пронумерованы, включая (левая вставка): 1) производство предполагаемых онкометаболитов, таких как сероводород; 2) нарушение барьерной функции, которая увеличивает воздействие на иммунные клетки бактериальных эндотоксинов (например, липополисахаридов) и антигенов; 3) прямое воздействие бактериальных метаболитов и антигенов на иммунные клетки для стимуляции воспаления путем изменения подмножеств иммунных клеток (например, влияние сегментированных нитчатых бактерий на клетки T-helper 17 [TH17]) и гиперактивация реакций иммунных клеток через провоспалительные цитокины (например, интерлейкин 6 [IL-6]); 4) наличие факторов вирулентности, в том числе островков патогенности, которые отличают патогены от комменсалов, таких как поликетидсинтаза Escherichia coli, может оказывать множественные эффекты, включая индукцию повреждения ДНК и аберрантную передачу сигналов Wnt; и (центральная вставка) 5) производство предполагаемых опухолесупрессивных метаболитов, таких как бутират, которые функционируют через множество механизмов; 6) поддержание барьерной функции; 7) прямое воздействие на иммунные клетки для предотвращения воспаления путем изменения подмножеств иммунных клеток (например, способности бутирата индуцировать регуляторные Т-клетки) и ослабления реакции иммунных клеток с помощью иммуносупрессивных цитокинов (например, IL-10); и 8) конкурентное исключение патогенных бактерий, аналогичное профилактике смертельных инфекций Clostridium difficile. Правая вставка: кишечная микробиота может также оказывать онкогенное или подавляющее опухоль действие на дистальных участках тела посредством циркуляции микробиоты, микробных метаболитов, активированных или подавленных иммунных клеток и цитокинов.

Рис. 3. Микробные механизмы онкогенеза и подавления опухолей. Микробиота может способствовать онкогенезу (вверху, черные стрелки) или подавлению опухоли (внизу , белые стрелки) с помощью различных молекулярных механизмов, которые перечислены в конце каждой строки. Механизмы перечислены слева направо симметрично (сверху вниз), чтобы легче было понять, что некоторые из них диаметрально противоположны. Эти механизмы осуществляются различными микробными генными продуктами, метаболитами и иммуномодуляторами, некоторые из которых обозначены более мелким шрифтом вдоль каждой стрелки. Подробнее см. текст. Вопросительные знаки указывают на спекулятивные механизмы, которые еще не были охарактеризованы. BF обозначает Bacteroides fragilis; ETBF, энтеротоксигенные Bacteroides fragilis; FadA, Fusobacterium адгезия А (поверхностная молекула адгезии); HDAC, гистоновая деацетилаза;  IL, интерлейкин; LPS, липополисахариды.

---

Дополнительная информация (применительно к CRC)

Дополнительный рисунок. Кишечная микробиота может влиять на колоректальный канцерогенез с помощью различных механизмов, включая микробные факторы, такие как метаболиты или генотоксины. Искаженные взаимодействия хозяина и микроба способствуют активации проканцерогенных воспалительных путей, которые в конечном счете приводят к прогрессированию CRC. Использование антибиотиков эффективно в искоренении патобионтов, но их неселективные антимикробные действия могут влиять на гомеостаз кишечника, также убивая способствующие здоровью бактерии и, следовательно, уменьшая их применение в лечении CRC. Пребиотики способствуют росту пробиотиков, а также способствуют продуцированию полезных метаболитов, действующих оздоровительно при различных патологиях (см. доп. таблицу). Пробиотики  действуют через различные антиканцерогенные механизмы: (I) пробиотики могут ингибировать колонизацию патогенных бактерий, (II) они могут усиливать барьерную функцию, увеличивая выработку муцина и экспрессию белков плотных соединений, (III) они способствуют гомеостатическим иммунным реакциям, способствуя расширению противовоспалительных реакций Treg-клеток и модуляции высвобождения провоспалительных цитокинов, (IV) они способствуют апоптозу раковых клеток. Постбиотики индуцируют селективную цитотоксичность в отношении опухолевых клеток, а также контролируют пролиферацию опухолевых клеток путем ингибирования активации NFATC3. Наконец, трансплантация фекальной микробиоты (FMT) может быть использована в лечении CRC для восстановления нормобиоза микробиома и, следовательно, индуцирования гомеостатических иммунных реакций; тем не менее потенциальные осложнения, связанные с FMT, включают риск внедрения новых патобионтов и распространения генов, ассоциированных с болезнью. Обозначения: IL-1, IL-6, IL-23 - интерлейкины, TNF – фактор некроза опухолей, Th17 – Т-хелпер 17, Тreg – регуляторная Т-клетка, Wnt-β-catenin – сигнальный путь Wnt c внутриклеточным белком-преобразователем сигнала бета-катенином, NF-kB – транскрипционный ядерный фактор «каппа-би», STAT3 - сигнальный белок и активатор транскрипции

Дополнительная таблица. Богатые пребиотиками продукты питания и их влияние на здоровье человека.

Пребиотик	Источник	Клиническая польза	Ref.
Фруктоолигосахариды (FOS) – см. здесь	Овощи, крупы (лук, чеснок, артишок)	Болезнь Крона Колит Колоректальный рак Ожирение	[CrossRef]
Галактоолигосахариды (GOS) – см. здесь	Бобовые (чечевица, нут и фасоль)	Болезнь Крона Колит Ожирение	[CrossRef] [CrossRef]
Гинсенозид-Rb3	Женьшень	Миелоидный лейкоз Колоректальный рак Сердечная недостаточность	[Pub Med] [CrossRef]
Инулин	Спаржа и артишок	Болезнь Крона Колит Колоректальный рак Ожирение Сахарный диабет	[CrossRef]
Лактулоза	Кипяченое молоко	Запор	[CrossRef]

Источник: Federica Facciotti et al. Gut Microbiota Manipulation as a Tool for Colorectal Cancer Management: Recent Advances in Its Use for Therapeutic Purposes. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21(15), 5389

---

Иммунная система и воспаление

Связь между воспалением и раком особенно сильна для CRC. Пациенты с воспалительным заболеванием кишечника с хроническим воспалением толстой кишки имеют в 2–10 раз повышенный риск CRC,⁶⁶ в то время как аспирин и другие нестероидные противовоспалительные препараты обладают более сильным защитным эффектом для CRC, чем для других видов рака.^67,68 Ассоциация между воспалением и CRC, опосредованным кишечной микробиотой, подтверждается доклиническими исследованиями на мышиной модели. Мыши, нокаутированные по IL-10, имеют здоровые толстые кишки, когда содержатся в среде, не содержащей микробов, но у них развивается колит вскоре после стандартизации, когда они получают трансплантаты фекальной микробиоты от мышей, не содержащих патогенов⁶⁹. Это открытие подтверждает идею о том, что IL-10 является иммунным супрессивным цитокином, который предотвращает неадекватные иммунные реакции, направленные против микробиоты кишечника. Воспалительный фенотип у мышей с нокаутом по IL-10, поддерживаемый обычной микробиотой, значительно увеличивает пенетрантность и множественность опухолей толстой кишки в ответ на лечение AOM по сравнению с мышами дикого типа.⁷⁰ Чтобы продемонстрировать, что степень воспаления коррелирует с бременем опухоли, нокаутные по IL-10 мыши, моноассоциированные с умеренно колитогенным штаммом Bacteroides vulgatus, имеют промежуточный AOM-индуцированный опухолевый фенотип. Ядерный фактор κ-энхансер легкой цепи активированных В-клеток (NF-κB), который имеет решающее значение для опосредования врожденного иммунного ответа, связывает вызванное микробиотой воспаление и CRC. Toll-подобные рецепторы (TLRs) обнаруживают бактериальные антигены, в том числе эндотоксины (например, липополисахариды, флагеллин), и передают сигналы через адаптер первичного ответа миелоидной дифференцировки 88 (MyD88) и факторы транскрипции NF-κB для запуска воспалительного ответа. Нокаут по MyD88 предотвращает опухоли толстой кишки у AOM-обработанных, нокаутированных по IL-10 мышей с микробиотой в специальном, свободном от патогенов помещении.

Важно отличать хроническое широко распространенное воспаление, которое обычно способствует развитию опухоли, от местного иммунного ответа, когда воспаление ограничено микроокружением опухоли, которое может подавлять опухоль. Провоспалительные клетки T-хелперы 17 (TH17) зависят от микробиоты, поскольку они отсутствуют у мышей, не содержащих микробов, и индуцируются определенными подмножествами микробиоты ЖКТ, такими как сегментированные нитчатые бактерии.⁷¹ Клетки TH17 играют неопределенную роль в отношении противоопухолевого иммунитета, поскольку отчеты указывают на их способность проникать и искоренять некоторые опухоли, а также коррелируют с плохим прогнозом в других случаях рака.⁷² Энтеротоксигенный Bacteroides fragilis (ETBF) кодирует патогенный токсин, который может вызывать TH17-опосредованный колит, с активацией преобразователя сигнала и активатора транскрипции 3 (STAT3) и индукцией опухоли у чувствительных ApcMin-мышей, которые отменяются с помощью IL-17-блокады антител. ⁷³

Бутират микробного происхождения может индуцировать наивные Т-клетки и дендритные клетки в судьбу регуляторных Treg-клеток.^74-76 Бутират-опосредованное ингибирование HDAC может эпигенетически активировать транскрипционный фактор FOXP3; в то время как сигнализация через рецепторы, сопряжённые с G-белком (GPCRs), такие как GPR43 и GPR109A, может расширить пул Treg-клеток. Treg-клетки играют неоднозначную роль в развитии рака.⁷⁷ С одной стороны, их противовоспалительная функция может смягчать вызванный воспалением канцерогенез; и, с другой стороны, будучи иммуносупрессивной, Treg-клеточная инфильтрация в микроокружение опухоли может ослаблять противоопухолевую реакцию.

Кишечная микробиота изменяет барьерную функцию кишечника, таким образом косвенно изменяя иммунные реакции клеток. Эпителий толстой кишки представляет собой единый клеточный слой, который отделяет мириады микробов в просвете от интраэпителиальных лимфоцитов и клеток врожденной и адаптивной иммунной системы в пластинке propria. Толстый (приблизительно 100 мкм) слой слизи, который вырабатывается бокаловидными клетками, покрывает эпителий толстой кишки и препятствует проникновению большинства микробов к прямому контакту с эпителием и преодолению барьера. Нарушение даже не требуется для активации интраэпителиальных лимфоцитов, которые не требуют прайминга, как другие Т-клетки, и выделяют провоспалительные цитокины в непосредственном ответе на встречающиеся антигены. Недавно в мышиной модели было показано, что диета и кишечная микробиота поддерживают слизистую и барьерную функцию.⁷⁸ Диета без клетчатки привела к дисбактериозу с уменьшением количества ферментирующих клетчатку бактерий, включая продуцентов бутирата, и повышением представленности 2 бактерий, разрушающих слизь (Akkermansia muciniphilia и Bacteroides caccae). Деградация слизи приводила к повышенной восприимчивости к слизистому патогену Citrobacter rodentium, что приводило к состоянию «дырявого кишечника» и колиту, который является фактором риска развития CRC. Истощение бактерий, продуцирующих бутират, также, вероятно, будет важным, как описано в следующем разделе, основываясь на их способности стимулировать барьерную функцию путем регулирования уровня клаудинов и окклюдинов, которые образуют плотные соединения между эпителиальными клетками. Было сообщено, что несколько других полезных микробов, включая лактобациллы и бифидобактерии, используемые в качестве пробиотиков, улучшают барьерную функцию кишечника и уменьшают его проницаемость.⁷⁹

Диета и микробные метаболиты

Многие пищевые и пищеварительные компоненты метаболизируются бактериями в желудочно‐кишечном тракте, образуя предполагаемые онкометаболиты и опухоле-супрессивные метаболиты.⁸⁰ Чрезмерное потребление красного мяса является фактором риска развития CRC и ряда других видов рака по целому ряду механизмов, включая зависящие от кишечных бактерий. Высокий уровень потребления белка может привести к повышению уровня белка в толстой кишке, где обитают многие виды бактерий, в том числе некоторые Firmicutes и Bacteroides sp., ферментирующие аминокислоты в N-нитрозосоединения, которые индуцируют алкилирование ДНК и мутации в организме хозяина.⁸¹ Протеобактерии кодируют нитроредуктазы и нитратредуктазы, которые играют определенную роль в этом процессе, и они также сильно связаны с воспалением.⁸² Обугленное мясо вызывает особую озабоченность, поскольку оно вызывает образование канцерогенных гетероциклических аминов, которые метаболизируются бактериями толстой кишки с образованием электрофильных метаболитов, которые подозреваются в нанесении повреждений ДНК.⁸³

Для переваривания насыщенных жиров, связанных с потреблением красного мяса, в печени вырабатываются желчные кислоты, которые конъюгируются с таурином или глицином и выделяются в желудочно-кишечный тракт. Приблизительно 5% этих первичных желчных кислот выходят из кишечно-печеночной циркуляции и достигают толстой кишки, где они превращаются бактериями во вторичные желчные кислоты. Это выполняется в 2 этапа с деконъюгированием тауриновых или глициновых фрагментов с последующей реакцией дегидрирования или дегидроксилирования. Например, первичная желчная кислота превращается некоторыми бактериями, включая Clostridium scindens, во вторичную дезоксихолевую кислоту (DCA). DCA действует как промотор опухоли, нарушая клеточные мембраны, выделяя арахидоновую кислоту, которая превращается циклооксигеназой-2 и липооксигеназой в простагландины и активные формы кислорода (АФК), которые вызывают воспаление и повреждение ДНК.⁸⁴ Таурин также действует как промотор опухоли, генерируя генотоксичный сероводород, одновременно стимулируя рост некоторых воспалительных бактерий, таких как Bilophilia wadsworthia.⁸⁴ F. nucleatum, который обогащен в человеческом CRC, как описано выше, производит сероводород в ответ на потребление красного мяса.^85,86

Бактерии ЖКТ метаболизируют другие диетические факторы в предполагаемые опухолесупрессивные метаболиты. Пищевые волокна ферментируются определенными группами бактерий толстой кишки, такими как Clostridium кластеров IV и XIVa, в короткоцепочечные жирные кислоты. Бутират, один из 3 наиболее распространенных короткоцепочечных жирных кислот, служит основным источником энергии колоноцитов и был вовлечен в профилактику CRC на основе исследований метагеномного секвенирования человека и гнотобиотических мышиных моделей, как обсуждалось выше. Плейотропная молекула, бутират, вероятно, проявляет свои опухолесупрессивные свойства по нескольким механизмам. Как ингибитор HDAC, бутират эпигенетически регулирует экспрессию генов, участвующих в клеточной пролиферации и апоптозе.⁶³ Бутират также является лигандом для некоторых GPCRs, которые также были вовлечены в подавление опухоли.⁸⁷ Считается, что оба этих механизма важны для способности бутирата индуцировать Treg-клетки, как обсуждалось выше. Наконец, бутират помогает поддерживать функцию эпителиального барьера, что также важно для предотвращения воспаления, и это тоже может включать в себя двойные механизмы. Многочисленные исследования показали, что бутират регулирует экспрессию генов плотного соединения, включая клаудины и окклюдины, посредством ингибирования HDAC,⁸⁸ в то время как другое исследование показало, что бутират окисляется в качестве источника энергии до такой степени, что запускает механизм на основе фактора, индуцируемого гипоксией-1 альфа (HIF1A) для поддержания барьерной функции.⁸⁹ Другие примеры цельных продуктов и диетических компонентов, преобразованных микробиотой кишечника в метаболиты с потенциальными опухолесупрессивными функциями, включают: дайдзеин в продуктах на основе сои преобразуется в эквол, который функционирует как антиоксидант; глюкозинолаты в крестоцветных овощах, таких как брокколи, превращаются в сульфорафан и другие изотиоцианаты, которые действуют как ингибиторы HDAC с противовоспалительным действием; эллаговая кислота в некоторых ягодах метаболизируется до уролитинов которые изменяют эстрогены и ингибируют циклооксигеназу‐2 и воспаление. Наконец, следует подчеркнуть, что большинство комменсальных бактерий не являются ни «хорошими», ни «плохими» как таковыми; скорее, наши диеты диктуют, производит ли микробиота метаболиты, которые усугубляют или улучшают прогрессирование опухоли. Например, Clostridium scindens производит вторичные желчные кислоты в ответ на пищевые жиры, но он также является членом кластера Clostridium XIVa, который производит бутират в ответ на клетчатку.

Сигнальные Пути Клеток

Ген‐супрессор опухоли APC (регулятор сигнального пути Wnt) мутирует в CRC чаще, чем любой другой ген.^92,93 Многие семейные и спорадические CRCs инициируются гомозиготными мутациями APC с потерей функции, которые приводят к накоплению ядерного β‐катенина, аберрантной передаче сигналов Wnt и измененной экспрессии нисходящих генов‐мишеней, таких как c-MYC, чтобы увеличить пролиферацию клеток. Путь Wnt также нарушен в нескольких мышиных моделях CRC, включая AOM-индуцированные опухоли. Кроме того, сигнализация Wnt также может быть дерегулирована эпигенетическим глушением APC (например, гиперметилированием ДНК промотора APC) или возмущением оппортунистическим патогеном. Например, F. nucleatum кодирует FadA, адгезин, который связывается с лектинами и Е-кадгерином на поверхности эпителиальных клеток хозяина и активирует сигнализацию β‐катенина.⁹⁴ ETBF, условно-патогенный Bacteroides fragilis, обогащенный в CRC, секретирует цинкзависимую металлопротеазу, которая расщепляет и разрушает внеклеточные домены Е‐кадгерина, способствуя внутриклеточному высвобождению β‐катенина, который обычно инактивируется через связывание с внутриклеточными Е‐кадгеринами. Ядерная транслокация β-катенина приводит к активации нижележащих генов‐мишеней, таких как c-MYC (гомолог вирусного онкогена миелоцитоматоза птиц), которые способствуют пролиферации.⁹⁵ Некоторые штаммы Salmonella typhi секретируют эффекторный белок AvrA для активации β-катенина и ассоциированы с гепатобилиарным раком.^{96, 97}

Повреждение ДНК

Повреждение ДНК является основным фактором канцерогенеза. Генотоксины повреждают либо в результате образования аддуктов, либо в результате двухцепочечных разрывов в ДНК, которые, будучи не разрешенными нормальными процессами репарации ДНК, могут привести к точечным мутациям, вставкам, делециям или хромосомным перестройкам, таким как инверсии и транслокации. Микробные генотоксины могут непосредственно повредить ДНК клетки-хозяина. Колибактин экспрессируется несколькими энтеробактериями в дополнение к E.coli⁹⁹ и вызывает двухцепочечные разрывы в ДНК хозяина.^60,100 Подобная индукция повреждения ДНК наблюдалась для цито-летального токсина (CDT), продуцируемого некоторыми протеобактериями.

Бактериальные метаболиты также могут быть косвенно генотоксичными, продуцируя свободные радикалы и влияя на АФК. Например, Enterococcus faecalis - это комменсальный штамм, который, как известно, продуцирует большое количество внеклеточного супероксида (O₂^-) на просветной стороне слизистой оболочки толстой кишки.¹⁰² Пероксид водорода H₂O₂, возникающий в результате быстрой деградации O₂^-, может повредить клеточную ДНК эукариот путем образования белка ДНК-сшивки, разрывов ДНК и точечных мутаций. Токсин ETBF B. fragilis - это фактор вирулентности, который регулирует пути катаболизма бактериальных полиаминов, генерируя виды АФК, которые также могут повреждать ДНК хозяина, приводя к опухолям толстой кишки.¹⁰³ Выработка желчи увеличивается у людей, которые потребляют чрезмерно жирную пищу. Несколько исследований показывают, что желчные кислоты быстро индуцируют как АФК, так и реактивные виды азота в совокупности, которые могут повредить ДНК клетки-хозяина (обзор Bernstein et al¹⁰⁴). Кроме того, диеты, обогащенные жирами, вызывают цветение B. wadsworthia, сульфитредуцирующей бактерии, которая часто ассоциируется с воспалительными заболеваниями кишечника.¹⁰⁵

В отличие от вредных эффектов АФК, восстановление поврежденной слизистой оболочки кишечника зависит от окислительно-восстановительной сигнализации. Формилированные пептиды, продуцируемые и выделяемые микробиотой, активируют рецепторы формилпептида эпителия толстой кишки, которые индуцируют локализованную генерацию АФК, активирующую окислительно-восстановительные сигнальные пути и связанные с миграцией белки, тем самым способствуя заживлению ран слизистой оболочки эпителия.¹⁰⁶ Симбиотические лактобациллы, например, особенно хорошо стимулируют выработку АФК через НАДФН-оксидазу 1, тем самым усиливая пролиферацию эпителиальных клеток.¹⁰⁷

Отдаленные очаги

Кишечная микробиота, метаболиты и иммунные клетки могут выходить из кишечника через циркуляцию и влиять на опухолевый процесс в отдаленных участках тела (рис. 2, справа). Они достигают печени через энтерогепатическую циркуляцию и печеночную воротную вену перед входом в системное кровообращение. Это примечательно, поскольку печень служит основным местом для распознавания потенциально вредных эндобиотических и ксенобиотических соединений, которые выводятся после детоксикации печеночными ферментами. Ряд эндогенных химических веществ, включая гормоны, желчные кислоты и метаболиты холестерина, а также проглатываемые или вдыхаемые токсины, сначала функционализируются цитохромом P450 фазы 1, а затем часто конъюгируются с глюкуроновой кислотой или сульфатом с помощью UDP-глюкуронозилтрансферазы или сульфотрансферазы фазы 2, соответственно. Хотя многочисленные детоксифицированные соединения фильтруются через почки, многие выводятся через желчные протоки в желудочно-кишечный тракт, где они являются субстратами для различных микробных ферментных систем, которые превращают их обратно в химические вещества, которые могут реабсорбироваться, циркулировать системно для воздействия на отдаленные участки, а затем возвращаются в печень для переработки и повторной ликвидации. Такая энтерогепатическая рециркуляция часто вовлекает как млекопитающие, так и микробные пути и играет важную роль в нормальной системной физиологии, а также в кишечных и внеклеточных состояниях заболевания.

Чтобы продемонстрировать влияние микробиома на уровень циркулирующих метаболитов, исследование метаболомики сравнило сыворотку от безмикробных и обычных мышей и показало, что микробиота влияет на изобилие 10% метаболитов на величину ≥50%.¹⁰⁸ Некоторые из этих метаболитов влияют на онкогенез на различных участках организма. Например, вторичная желчная кислота - дезоксихолевая кислота (DCA) - вызывает состояние, сходное с неалкогольным стеатогепатитом и гепатоцеллюлярной карциномой, связанной с ожирением, на мышиной модели.¹⁰⁹ Другие метаболиты кишечной микробиоты, участвующие в профилактике рака, такие как эквол, были обнаружены в различных тканях (например, грудь) и биологических жидкостях, таких как кровь, моча и простатическая жидкость.⁹¹ Кишечные бактерии участвуют в метаболизме эндогенных эстрогенов, потенциально влияющих на рак молочной железы.^92,93 Воспалительные реакции кишечника также могут влиять на прогрессирование рака молочной железы, основываясь на исследования, в которых Helicobacter hepaticus в желудочно-кишечном тракте стимулировали карциному молочной железы на мышиной модели с помощью TNF-α-зависимого механизма.^110,111 У мышей, несущих мутантные K-ras и p53, комменсальные бактерии индуцируют передачу сигналов TLR5 и NF-kB для стимуляции системного воспаление и усиление роста опухоли в нескольких отдаленных местах.¹¹² Эти результаты согласуются с однонуклеотидным полиморфизмом TLR5 у >7% людей, который отменяет иммунный ответ на флагеллин в кишечнике и коррелирует с длительной выживаемостью у пациентов с раком яичников.¹¹²

Наконец, следует подчеркнуть, что каждый из описанных выше механизмов, несомненно, работает в сочетании, а не изолированно. Например, в то время как островок патогенности E. coli pks индуцирует повреждение ДНК, он активируется хроническим воспалением, о чем свидетельствует отсутствие различий между штаммами pks⁺ и Δpks в прогрессии опухоли на генетическом фоне дикого типа. Другими словами, хроническое воспаление нокаутированных по IL-10 мышей, по-видимому, усиливает онкогенез pks. Комбинаторные механизмы могут потенцировать онкогенез после инициирующего события, которое может оказаться недостаточным для осуществления трансформации в изоляции.

Лечение рака

Недавние доклинические исследования с использованием клеточных культур и моделей на животных, клинические исследования на людях, а также метаанализ клинических исследований показали, что микробиота кишечника изменяет реакцию хозяина на различные противоопухолевые препараты, причем иммуномодуляция становится одним из центральных механизмов, облегчающих эти дифференциальные реакции. Дисбактериоз является не только следствием, но и причиной дифференциальных реакций на терапию. В качестве яркого примера, увеличение кишечного разнообразия было предиктором снижения смертности у пациентов, перенесших аллогенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток для лечения гематопоэтических злокачественных новообразований.¹¹³ Обнаружение того факта, что иммунная модуляция, обусловленная улучшенным микробным разнообразием, регулирует интенсивность реакции «трансплантат против хозяина» является важным фактором для пациентов, начинающих трансплантацию аллогенных гемопоэтических стволовых клеток. Более того, композиционные сдвиги, возникающие в результате лечения, сами по себе могут быть ответственны за некоторые побочные эффекты химиотерапии.

Иммунотерапия

Адаптивная иммунная система играет жизненно важную роль в обнаружении и клиренсе раковых клеток, а Т-лимфоциты являются центральным регулятором этого ответа. Активация Т-клеток происходит в несколько этапов и зависит от наличия второго костимулирующего или коингибирующего сигнала, который обеспечивается дополнительными поверхностными молекулами на антигенпрезентирующих клетках. Коингибиторные молекулы, такие как PD‐1, лиганд PD‐1 (PD‐L1) и цитотоксический Т‐лимфоцитарный ассоциированный белок 4 (CTLA–4), служат иммунными контрольными точками, которые ослабляют иммунный ответ для предотвращения аутоиммунных заболеваний. Однако коингибиторные лиганды и рецепторы часто чрезмерно экспрессируются в раковых клетках и стромальных клетках в микроокружении опухоли и помогают раку избежать иммуноопосредованного разрушения. Моноклональные антитела против CTLA-4 (ипилимумаб), PD‐1 (ниволумаб) и PD‐L1 (пембролизумаб) являются одобренными администрацией США ингибиторами иммунных контрольных точек, которые высвобождают собственные иммунные реакции пациента против опухолей. Они доказали свою высокую эффективность при лечении меланомы, лимфомы Ходжкина, рака легких, почек и мочевого пузыря.

Подобно другим методам лечения рака, существуют значительные межиндивидуальные различия в ответах пациентов на ингибиторы контрольных точек. Интересно, что эффективность ингибиторов контрольных точек, по-видимому, зависит от микробиома кишечника пациента, который сам тесно взаимодействует с иммунной системой. Поэтому нет ничего неожиданного в том, что взаимодействие между микробиотой кишечника и ингибиторами иммунных контрольных точек может объяснить наблюдаемую вариабельность клинических реакций. Два независимых исследования недавно показали, что микробиота кишечника согласовывает различные реакции на ингибиторы иммунных контрольных точек в мышиных моделях меланомы. Sivan et al. отметили, что рост опухоли варьировался в зависимости от того, были ли мыши получены из Лаборатории Джексона (JAX) или от поставщиков Taconic Biosciences.¹¹⁷ Эти мыши находились на одном генетическом фоне (C57BL / 6), но имели различный микробный состав. Опухоли росли медленнее и более устойчиво реагировали на иммунотерапию против PD-L1 у мышей JAX по сравнению с мышами Taconic. Трансплантация фекальной микробиоты от доноров JAX реципиентам Taconic повышала противоопухолевую эффективность анти-PD-L1. Авторы определили бифидобактерии (Bifidobacterium) в качестве решающего фактора, и «терапевтическое питание» (то есть пробиотики) одного Bifidobacterium было способно обеспечить эффективность анти-PD-L1 путем изменения активности дендритных клеток, которая усиливала ответы CD8⁺ Т-клеток для уничтожения опухолей.

В другом исследовании Vetizou et al. наблюдали быстрый сдвиг в микробиоме после введения анти-CTLA-4, характеризующийся снижением Bacteroidales и Burkholderiales и увеличением количества Clostridiales.¹¹⁴ Иммунотерапия анти-CTLA-4 не смогла снизить опухолевую нагрузку в свободном от микробов состоянии, но этот дефект был преодолен путем введения B. fragilis и / или B. thetaiotaomicron. В целом, введение этих бактерий усиливает специфичность опухоли, вызывая созревание дендритных клеток и модулируя IL-12-зависимые ответы TH1. Хотя в 2 исследованиях была выявлена разная микробиота и использовались разные блокады контрольных точек, механизмы их действия были довольно схожими, с созреванием / активацией дендритных клеток и улучшенной функцией инфильтрирующих опухоль эффекторных Т-клеток.

Польза ингибиторов иммунных контрольных точек достигается ценой желудочно-кишечных и печеночных осложнений. Гепатит, диарея и энтероколит являются характерными побочными эффектами ингибиторов иммунных контрольных точек, которые являются результатом сложного взаимодействия генетики хозяина, иммунных реакций, окружающей среды и микробиоты. Пациенты, у которых развивается новый, иммунно‐опосредованный колит, возникающий в результате терапии моноклональными антителами против CTLA‐4, имеют меньшее количество бактероидов по сравнению с лицами без колита, также получающими ипилимумаб.¹¹⁹ Микробные модули, связанные с переносом полиаминов и синтезом витаминов B (B1, B2 и B5), обеспечивали защиту, поскольку их относительная распространенность была в значительной степени связана с людьми без колита.

Синтетические олигонуклеотиды CpG (CpG-ON) являются лигандами для TLR9 на иммунных клетках и усиливают иммунные ответы. В сочетании с пептидными вакцинами, CpG-ON и ингибирующие антитела к рецептору IL-10 дают терапевтическую пользу, уменьшая объем опухоли и увеличивая продолжительность жизни у людей. ¹²⁰ Когда CpG‐ON и IL‐10R антитела вводятся в опухоли мышей, они уменьшают опухолевую нагрузку с помощью провоспалительных цитокинов. Они неэффективны, когда мышей лечат антибиотиками или избавляют от микробов.^{120, 121}

Химиотерапия

Неудивительно, что химиотерапия изменяет состав микробных сообществ у пациентов, хотя значение измененного микробиома в отношении прогноза неясно.^122-126 Возможно, что более важно, специфический состав микробиоты может влиять на противоопухолевый ответ различных традиционных химиотерапевтических препаратов, основанных на работе, проведенной на мышиных моделях. Платиновый химиотерапевтический оксалиплатин оказывает свое действие на замедление роста опухолей микробиологически зависимым образом. Устранение микробиоты с помощью режима антибиотиков широкого спектра действия значительно изменило экспрессию генов хозяина: гены, способствующие метаболизму рака и развитию рака, регулировались вверх с сопутствующей понижающей регуляцией воспалительных, фагоцитарных и антигенпрезентирующих путей. Кроме того, лечение антибиотиками уменьшало рекрутирование иммунных клеток, важных для опосредования регрессии опухоли, с соответствующим снижением их провоспалительного потенциала. Эффективность оксалиплатина зависела от внутриопухолевой выработки АФК, которая ослабляется у мышей без микробов, а снижение выработки АФК соответствовало уменьшению внутриопухолевого повреждения ДНК.¹²¹ Это открытие свидетельствует о том, что иммуномодулирующие эффекты, опосредованные микробиотой в ответ на химиотерапевтические соединения, размывают различие между химиотерапией и иммунотерапией.

Циклофосфамид (СР) - это алкилирующий агент, обычно используемый для химиотерапии, который уменьшает высоту Ворсин тонкой кишки и нарушает кишечный барьер, вызывая транслокацию комменсалов во вторичные лимфоидные органы наряду с накоплением воспалительных клеток. Viaud et al. обнаружили, что противоопухолевое действие CP ослаблялось у мышей, выращенных без микробов или сделанных таковыми с помощью антибиотиков.¹²⁷ В последнем случае антибиотики, избирательно нацеленные на грамположительные бактерии, по сравнению с антибиотиками, нацеленными на грамотрицательные, значительно сниженная эффективность CP. Таким образом, специфические грамположительные бактерии (Lactobacillus johnsonii, L. murinus, Enterococcus hirae и сегментированные нитевидные бактерии) были идентифицированы как необходимые для опосредования противоопухолевого ответа СР в мышиной модели неметастазирующей саркомы. Последующее исследование из той же группы показало, что транслокация E. hirae увеличивала внутриопухолевое соотношение CD8 / Treg. ¹²¹ Кроме того, грамотрицательный Barnesiella intestihominis был идентифицирован как важный эффектор противоопухолевых эффектов СР через усиленную инфильтрацию интерферон-γ-продуцирующих Т-клеток в раковых поражениях.¹²⁸ Интересно, что у пациентов с прогрессирующим раком легких и яичников с E. hirae‐специфичными и B. intestinihominis‐специфичными (но не другими бактериями) Th1‐клеточными реакциями памяти было предсказано удлинение выживаемости без прогрессирования. В совокупности бремя этих исследований заключается в том, чтобы включить конкретные виды энтерококков (Enterococcus) и барнезиелл (Barnesiella) в оптимизированный коктейль из микробиоты, который следует вводить одновременно с СР и, возможно, другими алкилирующими агентами. В будущем эти бактерии или их специфические иммуномодулирующие продукты / метаболиты могут быть включены в качестве адъювантов для повышения эффективности существующих химиотерапевтических средств.

Микробные лекарственные мишени в онкологии

В настоящее время фармацевтическая и биотехнологическая промышленность сосредоточены на клеточных мишенях для разработки химиотерапии и таргетной терапии. Однако в недалеком будущем микробиота также может стать мишенью для лекарств. Микробные лекарственные мишени также могут ослаблять вредные побочные эффекты, которые многие химиотерапевтические средства оказывают на желудочно-кишечный тракт. Некоторые побочные эффекты, такие как побочные эффекты иринотекана (камптотецина), достаточно серьезны, что ограничивает дозу или продолжительность терапии. Иринотекан является ингибитором топоизомеразы I, который блокирует репликацию ДНК преимущественно в быстро делящихся клетках и используется для лечения CRC и рака поджелудочной железы. При введении в виде пролекарства иринотекан метаболизируется в активный химиотерапевтический агент SN38; впоследствии он глюкуронидируется в печени с образованием неактивного SN38-G и выводится через желудочно-кишечный тракт. Микробиота экспрессирует ферменты β-глюкуронидазы, которые гидролизуют фрагмент глюкуроновой кислоты, который бактерии поглощают в качестве источника энергии, тем самым реактивируя SN38 в просвете желудочно-кишечного тракта. Повышенные уровни SN38 в кишечнике вызывают тяжелую и иногда опасную для жизни диарею, часто требующую снижения дозы и частой коррекции дозы.

Мыши без микробов демонстрируют меньшее повреждение желудочно-кишечного тракта и переносят более высокие дозы иринотекана по сравнению с обычными мышами с интактной микробиотой.¹²⁹ клиническое испытание отметило небольшую клиническую пользу от введения неомицина одновременно с иринотеканом для уменьшения побочных эффектов. Однако введение антибиотиков широкого спектра действия может без разбора убить большое число комменсалов желудочно-кишечного тракта и открыть ниши для патогенов, таких как Clostridium difficile . В качестве альтернативы были разработаны мелкомолекулярные ингибиторы, нацеленные на бактериальные β-глюкуронидазы, которые не вступают в перекрестную реакцию с человеческими β‐глюкуронидазами и нетоксичны ни для клеток млекопитающих, ни для бактерий.^131-133 В доклинических исследованиях мыши, получавшие одновременное лечение ингибиторами β-глюкуронидазы, были защищены от индуцированной иринотеканом диареи.¹³³ Другие химиотерапевтические средства также оказывают неблагоприятное воздействие на желудочно-кишечный тракт. Например, доксорубицин похож на иринотекан, в том, что повреждение ЖКТ требует микробиоты. Эти данные свидетельствуют о том, что нацеливание на микробиоту может снизить токсичность множественных химиотерапевтических препаратов.

Будущие направления деятельности

Как гласит пословица, унция профилактики лучше фунта лечения. Многочисленные исследования показали, что короткоцепочечные жирные кислоты, синтезируемые при бактериальной ферментации растительных волокон, в значительной степени защищают от развития рака. Включение богатых клетчаткой пребиотических продуктов в рацион питания в раннем возрасте, а также ограничение потребления красного мяса и снижение частоты ожирения должны помочь снизить Глобальное бремя опухолей в долгосрочной перспективе. Кроме того, развивающиеся технологии редактирования генов с использованием CRISPR-Cas9 ^135-138 должны позволять создавать пробиотические бактерии с особыми возможностями (например, экспрессия супероксиддисмутазы для противодействия продуцирующему супероксид ETBF) или, наоборот, удалять патогенные компоненты бактериальных геномов (например, pks делеция островков патогенности в E.coli).

Дисбактериоз, по-видимому, является предвестником онкогенеза и не только предшествует началу заболевания, но и распространяется на протяжении всего развития опухоли. Поддержание эубиоза или оптимального состава микробиоты является ключом к предотвращению событий, которые могут инициировать заболевание. Следовательно, существует определенная обязанность разработать более специфические антибиотики узкого диапазона, которые селективно воздействуют на патогены или патобионты, сохраняя при этом эубиоз.

Рандомизированные клинические испытания убедительно демонстрируют полезность фекальных микробиотных трансплантатов (FMT) для разрешения рецидивирующих и рефрактерных инфекций C. difficile.¹³⁹ Случаи улучшения клинических исходов после FMT также были зарегистрированы для целиакии¹⁴⁰ и синдрома раздраженного кишечника,¹⁴¹ и доклинические исследования показывают, что FMT защищают от колита.¹³⁹ Однако эти положительные результаты были смешаны с отрицательными результатами. Следовательно, необходимы рандомизированные клинические испытания, чтобы установить терапевтическую эффективность для каждого болезненного состояния. Следует постоянно прилагать усилия для разработки синтетических FMT на основе капсул, которые содержат рационально выбранные консорциумы культивируемых бактерий. Этот подход должен предусматривать регулярное, даже ежедневное, потребление, которое может быть необходимо для болезненных состояний, в которых реконструкция микробного сообщества имеет приоритет над исключением патогена, как в случае инфекции C. difficile. Синтетические FMT могут также предотвращать определенные недостатки, связанные с традиционными FMT, такие как потенциальное приобретение нежелательных фенотипов, устойчивых к антибиотикам бактерий или вирусов, которые избегают протоколов скрининга. ¹⁴²

Метаболический синдром все чаще ассоциируется с развитием рака и, как следствие, с летальным исходом.¹⁴³ Инсулинорезистентность является основной опорой в развитии метаболического синдрома и наблюдается при многих различных формах рака, таких как рак предстательной железы, молочной железы и колоректальный рак.^144-146 Микробиота кишечника. может регулировать различные метаболические особенности, такие как сбор питательных веществ,¹⁴⁷ метаболизм липидов и холестерина в печени,¹⁴⁸ и накопление жира,¹⁴⁹, а также может нарушать барьер кишечной слизи при введении диеты с низким содержанием пищевых волокон.⁷⁸ Известно, что прерывистое голодание или ограничение калорийности улучшает чувствительность к инсулину наряду с уменьшением других жизненно важных маркеров, таких как кровяное давление и воспаление.¹⁵⁰ В мышиных моделях циклы голодания, чередующиеся с различными химиотерапевтическими агентами, приводят к долгосрочной выживаемости без рака по сравнению с любой модальностью в отдельности.¹⁵¹ Еще предстоит выяснить, может ли микробиота опосредовать усиленный ответ на химиотерапию во время циклов лишения питательных веществ.

Несколько современных систем культивирования клеток характеризуются распространением in vitro органоидов, полученных из тканей дикого типа, больных или генетически рекомбинированных тканей.^152-154 Сочетание этих достижений с генетическим скринингом, использующим системы транспозонов, дает возможность различать факторы, которые вызывают («привод») или минимально влияют («пассажир») на генетические или эпигенетические изменения в клетках-хозяевах.¹⁵⁵ Совместное культивирование микробов и микробных производных с колоноидами. обеспечит механистическое понимание взаимодействия между хозяином и микробом.

Прецизионная медицина обещает медицинские процедуры, оптимизированные с учетом генетического состава отдельных пациентов и различий в образе жизни и окружающей среде. Учитывая широкий спектр воздействия, которое микробиота оказывает на здоровье человека, композиционные различия между пациентами также должны учитываться при принятии решения о том, кому будет полезен тот или иной способ лечения. Как упоминалось выше, наличие или отсутствие определенных членов бактериального сообщества или даже их метаболитов может изменить распространенность, тяжесть и лечение рака и может служить прогностическими биомаркерами. Например, пациенты, получающие иммунотерапию, могут получать пользу от видов B. intestinihominis или E. hirae для повышения эффективности¹²⁷; пациенты, планирующие получать лечение иринотеканом, могут получать пользу от бактериальных препаратов, нацеленных на β‐глюкуронидазу.¹³³ Перевод этих передовых инноваций в клинические вмешательства будет способствовать снижению затрат на секвенирование всего генома и транскриптома, а также упрощению исследований и интерпретации путем разработки стандартизированных систем биоинформатического анализа. Кроме того, расширение доступа к централизованным облачным хранилищам для баз данных секвенирования целых геномов и транскриптомов облегчит подходы ученых‐вычислителей к интеллектуальному анализу данных. В будущем вполне вероятно, что объединение фармакогеномической информации с индивидуальными микробными организмами или их специфическими метаболитами позволит обеспечить точное дозирование, управление симптомами и улучшение терапевтических реакций.

Дополнительная информация:

• Исследование роли молочных пропионибактерий P. freudenreichii в профилактике колоректального рака
• Лактобактерии Lactobacillus reuteri в онкологии
• Лактобациллы могут нарушить иммунитет при протоковой аденокарциноме поджелудочной железы
• Кишечная микробиота, ожирение, болезнь Крона и колоректальный рак
• Пропионовокислые бактерии в профилактике и лечении рака
• Бифидобактерии могут быть эффективными в предотвращении колоректального рака
• Микробиом, нервная система и канцерогенез
• Микробиом кишечника и рак предстательной железы
• Изменения микробиоты и рак поджелудочной железы
• Гепатоцеллюлярная карцинома и кишечный микробиом
• Кишечный микробиом при раке легких
• Нацеливание на микробные биопленки кишечника - ключ к сдерживанию канцерогенеза толстой кишки?
• Микробиом и рак. Есть ли связь?
• Микробиом кишечника направляет иммунную систему на борьбу с раком
• Снижение риска гепатокарциномы с помощью лакто- и пропионовокислых бактерий
• Связь между бактериями в кишечнике и раком печени
• Кишечные бактерии и их метаболиты: кто является ответчиком за колоректальный рак?
• Кишечная микрофлора и иммунотерапия рака
• Кишечные бактерии могут усилить иммунотерапию для борьбы с различными формами рака
• Индолпропионовая кислота, метаболит микробиома, как цитостатик при раке молочной железы
• Рак молочной железы и его связь с микробиотой
• Кишечный микробиом и рак молочной железы
• Выдвинута "бактериальная" гипотеза рака молочной железы
• Макро-, микронутриенты и пробиотики в иммунотерапии рака
• Дисбиоз толстой кишки может вызывать колоректальный рак
• Потребление пищевых волокон с пробиотическим йогуртом снижает риск рака легких
• Хорошие бактерии помогают иммунотерапии рака
• Бактерии могут способствовать противораковому иммунному ответу
• Пребиотические свойства грецких орехов и влияние на канцерогенез толстого кишечника
• Стрептококк gallolyticus вызывает рак толстой кишки
• Правильная комбинация диеты и бактерий ограничивает прогрессирование рака
• Рак толстой кишки вызван бактериями и клеточным стрессом
• Противоопухолевая активность кишечных бактерий
• Клюква в борьбе колоректальным раком
• Бактерии в кишечнике могут препятствовать химиотерапии
• Пробиотики в лечении рака толстой кишки
• Бактерии играют важную роль в лечении рака толстого кишечника
• Дисбактериоз, НЭРБ и аденокарцинома пищевода
• Взаимосвязь ПНЖК и микробиоты и ее роль в канцерогенезе
• Микробиом при остром лимфобластном лейкозе у детей
• Нацеливание на микробиоту в здравоохранительной практике
• Добавление бактерии Helicobacter hepaticus в микробиом кишечника повышает противоопухолевый иммунитет у мышей

Литература

Будьте здоровы!