Микробиом и нарушение функций щитовидной железы

Метаболиты микробиома и дисфункция щитовидной железы

От тиреоидита Хашимото и болезни Грейвса до кишечного микробиома. Обнаружение взаимосвязей

Резюме

Заболевания щитовидной железы - это распространенные заболевания, которые негативно сказываются на здоровье всех групп населения. Литература проливает свет на различия в составе кишечной микробиоты у пациентов, страдающих заболеваниями щитовидной железы, по сравнению со здоровыми людьми. Микробиом влияет на правильное функционирование щитовидной железы, а существование оси кишечник – щитовидная железа обсуждается в контексте как заболеваний щитовидной железы, так и дисбактериоза кишечника. Цель этого обзора - описать связи между микробиомом и его метаболитами и дисфункцией щитовидной железы. Мы пытаемся объяснить роль микробиома в метаболизме гормонов щитовидной железы и влияние аутоиммунных заболеваний щитовидной железы. Кроме того, мы поднимаем вопросы, связанные с влиянием метаболитов бактерий, таких как короткоцепочечные жирные кислоты или вторичные желчные кислоты, на функционирование щитовидной железы. И последнее, но не менее важное: мы изучили взаимодействие между микробиотой кишечника и терапевтическими средствами и добавками, которые обычно назначают пациентам с заболеваниями щитовидной железы.

1. Введение

Заболевания щитовидной железы - это распространенные заболевания, которые негативно сказываются на здоровье всех групп населения. Диагноз заболеваний щитовидной железы основан на данных о структурных аномалиях железы и измененной секреторной функции. Гормоны, выделяемые щитовидной железой, контролируют функцию большинства тканей, поддерживая внутренний баланс тела. Йод необходим для нормальной функции щитовидной железы, а также для выработки гормона [1]. Дефицит йода - основная причина дисфункции щитовидной железы в развивающихся странах. По оценкам, около 30% населения мира страдает от дефицита этого элемента. В этих регионах дефицит йода приводит к развитию гипотиреоза и вторичной гипертрофии щитовидной железы [2].

Гипотиреоз - одно из наиболее распространенных эндокринных заболеваний, которым страдает 5–10% населения мира. Люди, живущие в развитых странах, более подвержены аутоиммунным заболеваниям, включая тиреоидит Хашимото (HT) и болезнь Грейвса (GD). HT является наиболее частой причиной первичного гипотиреоза, хотя она также может проявляться гиперактивностью и эутиреозом [3]. С другой стороны, GD является наиболее частой причиной гипертиреоза. Заболевания щитовидной железы у женщин встречаются в несколько раз чаще, чем у мужчин; пожилые люди и пациенты после радиационного облучения также более уязвимы. Иногда воспаляется щитовидная железа. HT является наиболее распространенным типом воспаления и классифицируется как хронический аутоиммунный тиреоидит. Острый тиреоидит встречается редко, в основном поражает детей и имеет преимущественно бактериальную этиологию. Подострый тиреоидит, также называемый тиреоидитом Де Кервена, имеет гранулематозную природу и, возможно, вызван вирусной инфекцией [4]. Наиболее частым структурным заболеванием щитовидной железы является гипертрофия, известная как зоб. Он может быть диффузным, что означает, что вся паренхима увеличена или имеет узелковую форму. Аспирационная биопсия должна рассматриваться во всех случаях узловых поражений щитовидной железы для оценки риска злокачественного новообразования. Опухоли щитовидной железы в большинстве своем доброкачественные. Рак щитовидной железы составляет 10% всех новообразований щитовидной железы и является наиболее частым злокачественным новообразованием желез внутренней секреции. В последние годы во всем мире наблюдается значительный рост заболеваемости этим видом рака. Рак щитовидной железы может возникнуть из фолликулярных клеток (90% случаев) и С-клеток щитовидной железы. Папиллярный и фолликулярный типы рака щитовидной железы являются наиболее распространенными, анапластический рак характеризуется быстрым ростом и плохим прогнозом, в то время как медуллярный рак обычно секретирует кальцитонин [5]. Состав кишечной микробиоты в основном определяется факторами окружающей среды и, в меньшей степени, генетическими факторами [6]. Уже доказано, что несбалансированная диета и лекарства, в том числе некоторые безрецептурные средства, а также хронический стресс могут вызывать изменения в составе микробиоты кишечника [7]. Это приводит к потере целостности барьера со всеми вытекающими последствиями. Научная литература показывает, что нарушения гомеостаза микробиоты играют решающую роль в нарушении толерантности к аутоантигенам с сопутствующим развитием аутоиммунных нарушений, таких как HT [8]. Цель этого обзора - описать связи между микробиомом и его метаболитами и дисфункцией щитовидной железы.

2. Заболевания микробиома и щитовидной железы

Микробиота кишечника человека состоит из миллиардов бактерий и, в меньшей степени, архей, вирусов и грибов, и недавно была признана «скрытой» системой органов, выполняющей трофические, метаболические и иммунные функции в организме человека [9 ]. Кишечные бактерии - пионеры иммунной тренировки. Их постоянное сотрудничество с иммунной системой, которая связана со слизистой оболочкой кишечника, а именно с лимфоидной тканью, ассоциированной с кишечником (GALT), имеет решающее значение для иммунной толерантности к комменсалам и пищевым антигенам, сохраняя при этом эффективность устранения потенциально вредных факторов [10]. Кишечные бактерии совместно создают кишечный барьер, который представляет собой физическую и функциональную структуру в кишечнике, состоящую из микробиоты, кишечного эпителия, крови, лимфы, нервной системы и системы GALT в собственной пластинке кишечника. Целостность кишечного барьера определяется как избирательная проницаемость для молекул определенного размера и молекулярного заряда. GALT активируется, когда утрачивается способность кишечного барьера контролировать перенос антигенов к кровеносным сосудам. Эффекторные клетки GALT и продуцируемые провоспалительные факторы вызывают субклиническое воспаление, первоначально только in situ [11]. Иммунокомпетентные клетки из кишечника мигрируют в определенные ткани и органы, что, следовательно, может инициировать стойкое воспаление [12].

Литература проливает свет на различия в составе кишечной микробиоты у пациентов, страдающих заболеваниями щитовидной железы, по сравнению со здоровыми людьми. Например, исследование Zhao et al. [13] продемонстрировали, что микробиом пациентов с HT был более богатым и разнообразным по сравнению со здоровым контролем. Отношение Firmicutes / Bacteroidetes, используемое в качестве индикатора кишечного эубиоза, было повышено у пациентов с HT. Подобные отношения наблюдались при метаболическом синдроме и функциональных желудочно-кишечных расстройствах, где участие кишечной микробиоты как ключевого игрока в патогенезе уже подтверждено [14]. Детальный анализ результатов генетического тестирования гена 16S рРНК показал, что численность Blautia, Roseburia, группы Ruminococcus torques, Romboutsia, Dorea, Fusicatenibacter и группы Eubacterium hallii увеличивалась у пациентов с HT, тогда как Faecalibacterium, Bacteroides, Prevotella и Lachnoclostridium были чрезмерно представлены у здоровых людей. Между тем, бактероиды эффективно ферментируют клетчатку до ацетата и пропионата [15]. Faecalibacterium продуцирует бутират, который является основным источником энергии для колоноцитов, а также важным эпигенетическим регулятором иммунных ответов [16]. Точно так же Prevotella и Oscillibacter способны снижать поляризацию Th17 и увеличивать дифференцировку противовоспалительных регуляторных Т-клеток (Treg) в кишечнике [17]. Это имеет первостепенное значение, поскольку снижение количества этих бактерий наблюдалось также при расстройствах аутистического спектра, диагноз с хорошо задокументированным воспалительным происхождением [18,19]. Однако уменьшение их количества явно снижает иммунный потенциал, что отрицательно влияет на избирательный транспорт через кишечный барьер. Что касается типов бактерий, наблюдаемых в увеличенном количестве, результаты неубедительны. Например, Blautia и Dorea описаны как предпочтительные или не связанные с воспалительными заболеваниями, а количество видов этих родов увеличивается с течением заболевания печени, болезни «трансплантат против хозяина» или болезни Паркинсона [20]. Более того, Ruminococcus Torques обладает способностью разрушать муцин и является микробным маркером болезни Крона [21].

Однако наиболее важным является то, что результаты исследования Zhao et al. [13] показали, что существует связь между обилием отдельных типов бактерий и диагностическими параметрами, связанными с аутоиммунным тиреоидитом, такими как антитела против тироидпероксидазы (anti-TPO) и тиреоглобулина (anti-TG). Было продемонстрировано, что численность 18 типов бактерий положительно коррелировала с anti-TPO и anti-TG, в то время как для шести типов бактерий корреляция была отрицательной. Также была продемонстрирована положительная корреляция для Alloprevotella и отрицательная корреляция для Fusicatenibacter с FT4. На основе линейного дискриминантного анализа был сделан вывод, что Bacteroides, Streptococcus, Faecalibacterium, Fusicatenibacter, Prevotella, Blautia, Eubacterium, Ruminococcus, Alloprevotella и Roseburia могут служить биомаркерами при неинвазивном мониторинге здоровья щитовидной железы [13].

Аналогичным образом, в другом исследовании [22] было обнаружено, что микробиота пациентов с HT характеризовалась более высоким разнообразием, что оценивается индексом Чао, но не индексами Шеннона и Симпсона. У пациентов было более низкое количество бактерий из семейств Prevotellaceae и Veillonellaceae, которые оба участвуют в индукции регуляторных Т-клеток в кишечнике. Между тем, увеличилось количество Parasutterella и Escherichia coli, последняя из которых ответственна за общие инфекции, например, мочевыводящих путей, и токсин Shiga, продуцирующий токсин Shigella, были повышены.

Дополнительным фактором, связывающим заболевания щитовидной железы и микробиоту желудочно-кишечного тракта, является повышенный риск развития первых у людей с инфекцией Helicobacter pylori. Задействованы многочисленные механизмы, включая молекулярную мимикрию, микробные суперантигены, высокие уровни провоспалительных цитокинов, таких как интерферон-γ, перекрестные реакции антител, полученных в результате реакций Helicobacter pylori с тканевыми антигенами человека, образование иммунного комплекса и индукцию экспрессии основных молекул комплекса тканевой совместимости на эпителиальных клетках щитовидной железы [23]. В исследовании Aghili et al. [24], были оценены концентрации антител IgG к Helicobacter pylori класса ТТГ и anti-TPO. Результаты показали, что 46,5% пациентов из исследуемой группы и 10,8% пациентов из контрольной группы дали положительный результат на наличие антител IgG к HP. Кроме того, у пациентов с HT, инфицированных Helicobacter pylori, после фармацевтической эрадикации титры антител к TPO и TG значительно снизились [25]. Кроме того, пациентам с нарушением секреции кислоты желудочного сока требовалось лечение более высокими дозами гормонов щитовидной железы. Эта взаимосвязь предполагает, что для эффективного всасывания тироксина необходим нормальный рН желудочного сока [26].

В свете вышеизложенного решающее значение имеют наблюдения, касающиеся влияния лекарств на состав микробиоты и ее метаболическую активность. Более того, кишечные бактерии оснащены ферментным аппаратом, который участвует в активной биотрансформации ксенобиотиков. Это новая область исследований, известная как фармакомикробиомика (http://pharmacomicrobiomics.com, по состоянию на 30 марта 2021 г.). Существует множество доказательств того, что взаимодействия между бактериями и ксенобиотиками могут быть прямыми, такими как активация, детоксикация, прямое связывание, а также через косвенные механизмы, связанные с энтерогепатической циркуляцией, изменениями кинетики ферментативных реакций или экспрессией выбранных генов и бактерий, влияющих на эффективность лекарств [27]. Например, бактериальные азоредуктазы участвуют в образовании активной формы, то есть аминосалициловой кислоты, из неактивного сульфасалазина, принимаемого пациентом. Другим примером является дигоксин, сердечный гликозид с узким терапевтическим диапазоном, который может быть снижен ферментами вида Eggerthella lenta, продуцирующими неактивный 20R-дигидродигоксин. Также было доказано, что некоторые бактерии, такие как вышеупомянутая Helicobacter pylori, могут связывать лекарства, что не позволяет им добраться до места назначения и, таким образом, ограничивает их терапевтическую эффективность. Леводопа, связанная с Helicobacter, не может преодолевать гематоэнцефалический барьер и, следовательно, не декарбоксилирует дофамин в центральной нервной системе, что делает его неэффективным [28].

Таким образом, искаженная структура и функция микробиоты могут быть связаны с фенотипом заболевания щитовидной железы. Однако, что касается существования множества экспосом, влияющих на «бактериальный орган», и более различных методологических подходов, существует острая необходимость в дальнейших проспективных исследованиях вклада кишечной микробиоты и ее метаболитов в регуляцию щитовидной железы. Кроме того, очень важно разработать исследования, изучающие функциональный потенциал микробиома кишечника, включая полногеномное секвенирование и фекальный метаболом.

3. Микробиота и метаболизм гормонов щитовидной железы.

Микробиом влияет на энтерогепатический цикл гормонов щитовидной железы, биодоступность левотироксина и метаболизм пропилтиоурацила, лекарства, используемого для лечения гипертиреоза [29]. Другими словами, микробиота кишечника влияет как на эндогенные, так и на экзогенные гормоны щитовидной железы практически на всех уровнях. Ди Стефано 3-й и др. наблюдали способность Т3 (трийодтиронина) и (тироксина) Т4 связывать радиоактивный йодтиронин в бактериях, составляющих микробиом кишечника крысы [30]. Согласно исследованию, опубликованному Бьянко и Ким в 2006 году [31], наиболее эффективными путями всего метаболизма йодтиронина являются дейодирование и конъюгация. Дейодиназы асимметрично распределяются в периферических тканях, обеспечивая периферический гомеостаз щитовидной железы. Было обнаружено, что активность дейодиназы 2-го и 3-го типов в кишечной стенке плодов крыс выше, чем у взрослых крыс [32]. Согласно исследованию на крысах Nguyen et al. [33], остаточные бактерии, колонизирующие кишечник, подавляют активность дейодиназы. Образцы были подвергнуты обработке замораживанием-оттаиванием для уничтожения бактериальных клеток в культуре. Активность фермента была максимальной в образцах, приготовленных таким образом. С другой стороны, в присутствии фермента физиологической кишечной микробиоты активность подавлялась, что может быть косвенно связано с T3- и T4-связывающей способностью бактерий, составляющих микробиоту. В современном исследовании 2000 г., проведенном Sabatino et al. [34] подтверждена активность дейодиназы в кишечнике человека. Конъюгация является следующим этапом метаболизма йодтиронина, включая этерификацию фенольной гидроксильной группы серной кислотой или этерификацию глюкуроновой кислотой, известную, соответственно, как сульфоконъюгирование и глюкуроконъюгирование. Целью этих реакций является повышение растворимости йодтиронина в воде, что, с одной стороны, облегчает его мочевой и желчный клиренс, а с другой - снижает его всасывание в кишечнике. Точнее говоря, сульфоконъюгация приводит к повышению уровня неактивных метаболитов, тогда как глюкуроконъюгация производит значительные количества конъюгированного Т4, который секретируется в просвет кишечника с желчью [34]. Кишечные бактерии, особенно Peptococcus productus, способны гидролизовать конъюгаты йодтиронина или их деконъюгацию благодаря присутствию бета-глюкуронидазы, активность которой в кишечной микробиоте была продемонстрирована de Herder et al. в 1985 году. В свою очередь, в 1989 году Rutgers et al. предположили, что кишечные бактерии способны абсорбировать йодтиронин в деконъюгированной форме и, следовательно, могут служить резервуаром гормона и даже могут конкурировать с альбуминами за связывание сродства [32]. В одном исследовании на крысах ученые продемонстрировали, что кишечник является крупнейшим пулом йодтиронина в экстратироидных органах [33]. Гормон может повторно поступать в системный кровоток, закрывая энтерогепатический цикл йодтиронина. Циркуляция йодтиронина в печени и кишечнике показана на рисунке 1.

Рисунок 1. Циркуляция йодтиронина в печени и кишечнике (создано с помощью BioRender.com).

Микроорганизмы кишечника эволюционировали вместе с Homo sapiens, что подчеркивает, сколько физиологических процессов обусловлено их присутствием. Кишечная микробиота участвует в метаболических, трофических и иммунологических функциях, и, что важно, продукты определенных биохимических превращений могут служить субстратами последующих реакций. С эволюционной точки зрения наиболее важным является метаболическая активность микробиоты, называемая способностью ферментативно расщеплять питательные вещества в пищеварительном тракте. Однако, как показано, метаболический потенциал экосистемы кишечника также включает метаболизм гормонов щитовидной железы.

4. Поглощение минералов и микробиом

Этот процесс способствует усвоению микроэлементов, необходимых для обеспечения нормального метаболизма гормонов щитовидной железы, таких как йод, медь, железо, селен и цинк [29,35,36]. У пациентов с дисфункцией щитовидной железы часто обнаруживается дефицит этих минералов. Важно отметить, что эти элементы имеют решающее значение для функции щитовидной железы. Например, йод, железо и медь играют ключевую роль в синтезе гормонов щитовидной железы, в то время как селен и цинк играют роль в превращении Т4 в Т3 [37].

4.1. Йод

В исследовании на крысах, проведенном в 1972 году Воутом и соавторами, было обнаружено, что кишечная микробиота влияет на всасывание йода в кишечнике. Крыс кормили канамицином, антибиотиком, эффективным против аэробных и анаэробных бактерий, обычно встречающихся в нижнем отделе кишечника, особенно грамотрицательной Escherichia coli. Поглощение радиоактивного йода у этих крыс было ниже, чем в контрольной группе, которая состояла из нелеченых крыс [38]. Однако эти результаты не были подтверждены исследованиями на людях. У пациентов с синдромом короткой кишки, получавших парентеральное питание, экскреция йода была на том же уровне, что и в контрольной группе, несмотря на значительные диспропорции при наличии кишечной микробиоты между двумя группами [39]. К аналогичным выводам пришли Michalaki et al. в 2015 г. в исследовании, посвященном изучению уровней экскреции йода с мочой у пациентов после бариатрических операций [40]. Несмотря на то, что в свете приведенных выше результатов исследований можно предположить, что микробиота кишечника влияет на всасывание йода в кишечнике, она не влияет на экскрецию с мочой, при этом доказательства в пользу такого открытия слишком слабы, чтобы делать какие-либо окончательные выводы [41].

Прим. ред.: Рекомендуем использовать "Йодпропионикс"

4.2. Железо

Недавнее исследование in vitro показало, что Lactobacillus fermentum, вид, который является частью микробиоты человека, проявляет активность по восстановлению железа за счет выделения пара-гидроксифенилмолочной кислоты, что способствует усвоению железа. Более того, микробиота кишечника увеличивает биодоступность пищевого железа за счет преобразования эллаговой кислоты (EA) в уролитин A (UA), который остается активным, не связывая Fe³⁺. Уролитин A подавляет продукцию активных форм кислорода и защищает хозяина от окислительного стресса и воспалительной реакции [42]. При состояниях дефицита железа в организме экспрессия транспортера двухвалентного металла 1 (DMT1) повышается, что приводит к большему всасыванию и высвобождению железа в кровоток, что опосредуется ферропортином - трансмембранным белком, обнаруживаемым, среди прочего, в эпителиальных клетках двенадцатиперстной кишки (энтероцитах). Аналогичным образом, в случае перегрузки железом, его абсорбция снижается, и избыток железа включается в энтероциты, связываясь с ферритином - основным белком-хранилищем железа. Дефицит железа в пище приводит к истощению популяций кишечных бактерий, включая Roseburia, Bacteroides и Eubacterium rectale, и увеличению штаммов Lactobacillus и Enterobacteriaceae [42].

4.3. Селен

В пище селен содержится в основном в форме органических соединений, предположительно потому, что он легче усваивается, и включает формы селенометионина, метилселеноцистеина или гамма-глутамил-метилселеноцистеина. Однако продукты и пищевые добавки, обогащенные селеном, помимо органических соединений селена, часто также содержат его неорганические формы, то есть селенат и селенит. Было продемонстрировано, что скорость абсорбции органических соединений селена составляет примерно 85–90% от введенной дозы по сравнению с 10% минеральной дозы, подаваемой в форме неорганических селенатов [42]. Всасывание селена происходит в двенадцатиперстной кишке и слепой кишке. Согласно результатам исследований на животных, диетический селен увеличивает количество бактерий, таких как Lactobacillus, Bacteroides, Prevotella и Roseburia, при уменьшении количества Firmicutes, Alistipes, Parabacteroides, Ruminococcus и Helicobacter [43]. После всасывания в кровоток селен связывается с альбуминами и глобулинами плазмы, после чего транспортируется в печень, почки, яички, щитовидную железу, поджелудочную железу, гипофиз и скелетные мышцы. В своем исследовании 2016 года Lavu et al. показали в условиях in vitro с использованием модели абсорбции в желудке / кишечнике, что селен, абсорбированный в тонком кишечнике, может активно реабсорбироваться в толстой кишке и метаболизироваться местной микробиотой, что снижает его биодоступность [44].

Прим. ред.: рекомендуем использовать "Селенпропионикс"

4.4. Цинк

Цинк является вторым по распространенности следовым металлом в организме человека после железа. В 1980 году Сандстрём и Седерблад выявили тенденцию, согласно которой чем выше содержание цинка в пище, тем меньше его фракционное всасывание в кишечнике. После введения 40 мкмоль радиоактивно меченного цинка была достигнута степень абсорбции 73% по сравнению со скоростью абсорбции 46% при введении 200 мкмоль [45]. В свою очередь, в 1989 г. August et al. сообщили, что кишечная абсорбция цинка у пожилых людей ниже, чем у молодых людей, независимо от диетического потребления. На всасывание цинка дополнительно влияет присутствие в просвете кишечника фитатов и других минералов (железа и кальция), которые могут действовать как ингибиторы, связывающие цинк и блокирующие его действие [46]. В исследовании на животной модели повышенные концентрации цинка в сыворотке были показаны у кур, получавших Enterococcus faecium [47]. В другом исследовании было обнаружено увеличение микробных сообществ Proteobacteria в сочетании со снижением количества Firmicutes в ответ на терапию цинком у цыплят. Также было замечено, что острый дефицит цинка не влияет на биоразнообразие кишечного микробиома [48].

4.5. Медь

Данные о дефиците меди и составе кишечной микробиоты ограничены. Dai et al. изучили влияние воздействия меди на токсичность кишечной микробиоты у крыс Sprague Dawley в раннем возрасте. Исследование доказало, что токсичность меди зависит от дозы и снижает соотношение Firmicutes и Bacteroidetes. Кроме того, вмешательство привело к метаболизму жиров и бактериям, связанным с воспалением кишечника, что подчеркивает негативное влияние меди на метаболизм в печени и метаболические пути, связанные с воспалением кишечника [49].

Таким образом, существуют данные, подтверждающие, что микробиота влияет на биодоступность минералов, которые важны для правильного метаболизма щитовидной железы.

5. Влияние пероральных добавок гормонов щитовидной железы на микробиом.

Пероральные препараты гормонов щитовидной железы широко используются во всем мире для лечения гипотиреоза. Их принимают утром натощак, дозировка зависит от массы тела. Левотироксин при пероральном приеме должен преодолевать кишечный барьер, чтобы попасть в системный кровоток. Кишечная микробиота, по-видимому, модулирует экспрессию плотных контактов, влияя на проницаемость кишечника, а также на форму энтероцитов и состав слизистого слоя, являющегося важной частью барьера [41]. Исследования на животных показывают, что стерильные мыши имеют уменьшенную поверхность для кишечного всасывания, в основном из-за уменьшения высоты ворсинок и глубины крипт, а также снижения проницаемости с нарушением транспорта макроэлементов и ионов, а также более тонкого слоя слизи, что также влияет на биоразнообразие лекарств. Некоторые желудочно-кишечные расстройства изменяют состав микробиома, способствуя увеличению потребности в пероральном левотироксине [50].

Хотя нет убедительных доказательств роли микробиома в мальабсорбции оральных гормонов щитовидной железы, Virili et al. [51] и Cellini et al. [52] наблюдали повышенную потребность в L-тироксине у пациентов с нелеченой целиакией и желудочно-кишечными проблемами. В ретроспективном когортном исследовании 2017 года Brechmann et al. изучили влияние нескольких различных факторов, включая пероральную заместительную терапию левотироксином, на развитие избыточного бактериального роста в тонком кишечнике (SIBO или рус. СИБР). Они обнаружили, что гипотиреоз и употребление L-тироксина были самыми сильными факторами SIBO [53]. В другом исследовании Yao et al. исследовали взаимосвязь между кишечной микробиотой и L-тироксином у пациентов с субклиническим гипотиреозом.

Образцы исследований от 117 пациентов были сгруппированы по липидному профилю и разделены на две отдельные подгруппы: пациенты, получавшие пероральный L-тироксин, и пациенты, не получавшие лечения. Пациенты, получавшие пероральную заместительную терапию гормонами щитовидной железы, были дополнительно разделены на три небольшие подгруппы и получали соответственно низкие, средние и высокие дозы L-тироксина. Наблюдались расхождения в относительной численности родов Odoribacter и Enterococcus в зависимости от дозировки L-тироксина, причем наибольшая численность наблюдалась в категории со средней дозой, а наименьшая - у тех, кто получал высокую дозу. Если рассматривать группу пациентов, получающих пероральную заместительную терапию гормоном щитовидной железы в целом (независимо от дозы), по сравнению с группой пациентов, не получавших лечения, уровень обилия бактерий, принадлежащих к роду Ruminococcus, который преобладает в микробиоте кишечника человека, был повышен в группе без лечения. Аналогичные результаты были сделаны в отношении бактерий, представляющих роды Alistipes и Anaerotruncus [54]. Исследователи из Университета Брэдфорда изучили возможное влияние тироксина на выполнение задач пространственного обучения, где холинергическая активность и функция гиппокампа имеют ключевое значение. Контрольную группу составили крысы, получавшие физиологический раствор. С другой стороны, экспериментальной группе давали тироксин в дозе 2,5 или 5 мг / кг / день в течение 4 дней в качестве субхронического лечения или в дозе 0,5 или 10 мг / кг, вводимых каждые три дня в течение 28 дней до тестирования в качестве хронического лечения. Результаты показали, что как субхроническое, так и хроническое лечение тироксином значительно улучшило способность крыс изучать задачи, требующие использования пространственной памяти, по сравнению с контрольной группой. Более того, как краткосрочная, так и долгосрочная терапия тироксином снижала влияние скополамина на когнитивные нарушения. Также было продемонстрировано, что повышенная холинергическая активность в гиппокампе и во фронтальной коре головного мозга была связана с улучшением показателей у обработанных животных. Эти данные указывают на положительное влияние тироксина на когнитивные функции, возможно, опосредованное усилением холинергической активности [55]. Подобные наблюдения были сделаны Fu et al., которые вводили синтетический левотироксин 24-месячным мышам CD-1. Результаты показали, что уровни холинацетилтрансферазы, ацетилхолина и супероксиддисмутазы были увеличены у мышей из исследуемой группы, а их когнитивные функции были значительно улучшены. Это говорит о том, что механизм, с помощью которого левотироксин меняет когнитивные нарушения, связан с метаболизмом холина [56].

В целом, кишечные бактерии оснащены ферментным аппаратом, участвующим в активной биотрансформации ксенобиотиков. Существует множество доказательств того, что взаимодействия между бактериями и ксенобиотиками могут быть прямыми, такими как активация, детоксикация, прямое связывание, но также и через косвенные механизмы, связанные с энтерогепатической циркуляцией, изменениями в кинетике ферментативных реакций или экспрессией выбранных генов и бактерий, влияющих на эффективность лекарств. С другой стороны, результаты недавно опубликованного исследования показали, что не только антибиотики, обладающие антимикробным действием, могут привести к дисбактериозу со всеми его последствиями. Как было продемонстрировано, терапия L-тироксином потенциально может повлиять на состав микробиоты кишечника и, таким образом, также повлиять на его функцию. Эти аспекты фармакомикробиомики должны быть дополнительно изучены.

6. Микробиота и иммунный ответ при аутоиммунных заболеваниях.

Считается, что некоторые инфекции, вызванные бактериями, их антигенами или вирусами, вызывают аутоиммунные заболевания. Для аутоиммунных заболеваний щитовидной железы (AITD) доказательства в пользу этого утверждения основаны на ретроспективных измерениях бактериальных антител у пациентов с AITD [57].

Прим. ред.: Болезнь Грейвса (GD) и тиреоидит Хашимото (HT) определяются, как аутоиммунные заболевания щитовидной железы (AITD).

В доступной литературе отсутствуют клинические испытания, изучающие эти проблемы одновременно с начальными симптомами инфекции и продолжающейся инфекцией, что очевидно при рассмотрении практических задач. AITD чаще всего связаны с наличием anti-TPO, anti-TG и рецептора тиреотропного гормона (TSHR). Гораздо реже выявляются антитела против тироидных антигенов, таких как карбоангидраза 2, мегалин, Т3 и Т4, симпортер йодида натрия и пендрин [28]. Отсутствие цитотоксичности при GD является одним из основных отличий HT [58]. При GD воспалительный процесс в основном затрагивает саму щитовидную железу, но также распространяется на жировую ткань, кожу и кости, в то время как состояние гипертиреоза влияет на метаболизм всего тела. Интересно отметить, что помимо характерной лимфоцитарной инфильтрации у пациентов с HT, наблюдались также ультраструктурные морфологические изменения энтероцитов дистального отдела двенадцатиперстной кишки, которые потенциально могут указывать на дисбактериоз кишечника [59].

6.1. Механизм, способствующий развитию AITD при инфицировании

Механизмы, приводящие к аутоиммунитету после бактериальной инфекции, включают молекулярную мимикрию, распространение эпитопа, активацию стороннего наблюдателя и презентацию криптических антигенов [60]. Развитие аутоиммунных заболеваний щитовидной железы чаще всего объясняется механизмами молекулярной мимикрии, то есть возникновением аутореактивных клонов Т- и В-лимфоцитов в результате перекрестного иммунного ответа на гомологичные бактериальные или вирусные антигены [13]. Бактериальные инфекции, которые открывают путь к молекулярной мимикрии, распространению эпитопов и активации антигенов, являются ключевым триггером аутоиммунных процессов.

Группа микроорганизмов, которые, как считается, ответственны за развитие аутоиммунных заболеваний щитовидной железы, включает Yersinia enterocolitica, Helicobacter pylori и Borrelia burgdorferi, а также Clostridium botulinum и Rickettsia prowazekii [58,61,62]. Данные также предполагают потенциальную патогенную роль Toxoplasma gondii, некоторых штаммов Bifidobacteria и Lactobacilli, Candida albicans и Treponema pallidum, а также вируса гепатита C (HCV) [28,58,63]. Более того, некоторые из этих микроорганизмов принадлежат к физиологической микробиоте человека; следовательно, можно ожидать, что аутоиммунные заболевания возникают в результате их чрезмерного роста, как в случае Candida albicans после лечения антибиотиками. Однако на данном этапе это скорее гипотеза, чем установленный научный факт. Для Borrelia burgdorferi была продемонстрирована гомология общей аминокислотной последовательности с аутоантигенами щитовидной железы человека (рецептор тиреотропина человека (hTSHR), тиреоглобулин (hTg), тиреопероксидаза (hTPO), симпортер йодида натрия (hNIS)), а также между hTSHR и Yersinia enterocolitica. Белки Borrelia и Yersinia могут иметь потенциал запускать AITD у людей с определенными аллелями HLA-DR [62]. Патогенез склеротического лишая (LS) и HT включает взаимодействие между генетическими факторами и факторами окружающей среды. LS связан с наличием других аутоиммунных заболеваний, включая ревматоидный артрит, системную красную волчанку, пернициозную анемию, инсулинозависимый диабет, аутоиммунное заболевание щитовидной железы, очаговую алопецию, витилиго и целиакию. Около 40% пациентов с LS имеют аутоантитела, специфичные к одному или нескольким из следующих органов-мишеней: щитовидной железе, желудку, париетальным клеткам или семенникам; следовательно, его следует рассматривать как полиорганное заболевание. Было диагностировано несколько аутоиммунных полиэндокринных синдромов, из которых тип 3 является наименее распространенным, но патогенез всех из них остается неясным [63].

6.2. Изменения микробиома кишечника, ведущие к усилению иммунного ответа

Микробиом кишечника может одновременно модулировать интеграцию иммунной, метаболической и эндокринной системы через ось кишечник-мозг [64]. Как HT, так и GD показали связь с микробиомом кишечника [22,65]. Анализ кишечного микробиома у пациентов с гипертиреозом показывает значительное сокращение популяций Bifidobacterium и Lactobacillus и увеличение штаммов Enterococcus, что может способствовать дисбактериозу [66]. Микробиота влияет на энтерогепатический цикл гормонов щитовидной железы и биодоступность левотироксина. Таким образом, измененный состав микробиоты кишечника способствует развитию аутоимуных заболеваний за счет продукции аутоантигенов путем посттрансляционной модификации белков, активации Toll-подобного рецептора 4 (TLR4), индуцированного липополисахаридами (LPS), или индукции сдвига в клетках-помощниках типа 1 (Th1) к типу 2 (Th2), уменьшая целостность межклеточных соединений и индуцируя транскриптомные, протеомные и метаболические изменения. Toll-подобные рецепторы являются элементом ответа врожденной иммунной системы на распознавание вирулентных патогенов. Они играют ключевую роль в производстве аутореактивных В- и Т-лимфоцитов, что приводит к сенсибилизации и развитию аутоиммунных заболеваний [67,68]. Данные о биохимии и механизмах, инициируемых активацией TLR, могут иметь большое значение в свете потенциальных методов лечения аутоиммунитета [69,70].

Микробные продукты, особенно короткоцепочечные жирные кислоты (SCFAs), вместе с гормонами щитовидной железы могут способствовать дифференцировке энтероцитов и укреплять межклеточные плотные контакты, последние являются ключевыми компонентами кишечного барьера, обеспечивая его целостность [71]. Исследование фекального анализа показало, что четыре типа кишечных бактерий, а именно Veillonella, Paraprevotella, Neisseria и Rheinheimera, были способны с высочайшей точностью отличить нелеченных пациентов с первичным гипотиреозом от здоровых людей [72]. У пациентов также наблюдается снижение способности нормальной микробиоты продуцировать короткоцепочечные жирные кислоты, что приводит к повышению концентрации LPS в сыворотке и вмешательству в пути эндогенных гормонов [71]. Однако, несмотря на хорошо задокументированную взаимосвязь между составом микробиоты и заболеваниями щитовидной железы, штаммы, которые могли бы быть полезны в поддерживающей терапии, до сих пор не идентифицированы. Кажется, что терапия пробиотиками может быть полезной для пациентов с тиреоидитом Хашимото, сопровождающимся желудочно-кишечными жалобами, например, болью в животе, вздутием живота, диареей или запором, или у пациентов с тиреоидитом Хашимото и сопутствующей аллергией или пищевой непереносимостью, помогая устранить дисбактериоз кишечника [73].

В 2020 году Cornejo-Pareja et al. исследовали взаимосвязь между составом микробиоты кишечника и AITD. Композиционный анализ показал увеличение бактериального богатства при HT и снижение у лиц с GD. По сравнению со здоровыми донорами у пациентов с GD количество Fusobacteriaceae, Fusobacterium и Sutterella снизилось, а количество Victivallaceae увеличилось [74].

Взятые вместе, снижение целостности кишечного барьера заставляет антигены, расположенные в просвете кишечника, претерпевать транслокацию, чтобы активировать GALT. В это время продуцируются эффекторные клетки GALT, включая иммунокомпетентные, а также провоспалительные факторы, вызывающие субклиническое воспаление, которое ограничивается желудочно-кишечным трактом только вначале. Представленные данные подтверждают доказательства того, что бактериальные изменения могут быть факторами риска развития / прогрессирования AITD.

7. Короткоцепочечные жирные кислоты.

Обсуждая концепцию оси кишечник – щитовидная железа, стоит упомянуть SCFAs. Они являются продуктом анаэробной ферментации кишечной микробиотой неперевариваемых углеводов, особенно резистентного крахмала, обнаруженного, например, в овощах и семенах [75]. SCFAs играют важную роль в коммуникации между желудочно-кишечным трактом и телом в целом, прямо или косвенно участвуя в процессах, протекающих по всему телу. Наиболее важными SCFAs являются уксусная, пропионовая и масляная кислоты, которые присутствуют в кишечнике в соотношении 60:25:15 соответственно. Их действие включает прежде всего противовоспалительные механизмы, индукцию процессов регенерации эпителия и поддержку функции толстой кишки, а также косвенную модуляцию липидного, гормонального и энергетического метаболизма [75,76].

Предполагается, что присутствие SCFAs может быть связано с несколькими различными аспектами функции щитовидной железы, хотя точные процессы еще не описаны. С точки зрения щитовидной железы стоит отметить контроль SCFAs над целостностью кишечного барьера и их регенеративное действие на кишечный эпителий [77]. SCFAs являются ценным источником питательных веществ для энтероцитов, дополнительно стимулируя их дифференциацию, вместе с гормонами щитовидной железы (главным образом трийодтиронином) [78,79]. Короткоцепочечные жирные кислоты укрепляют межклеточную целостность, сводя к минимуму риск «дырявого кишечника». Улучшая адгезию кишечных клеток и снижая pH в просвете кишечника, SCFAs дополнительно обеспечивают защиту от вторжения патологических организмов [77]. GD и HT являются аутоиммунными заболеваниями, и было высказано предположение, что их развитие часто связано с нарушением кишечного барьера, через который проходят патогенные микроорганизмы [37]. Как упоминалось ранее, SCFAs модулируют иммунный ответ и обладают противовоспалительными свойствами. В этом контексте присутствие бутирата особенно ценно. Существует документально подтвержденная связь между его повышенными уровнями и увеличением популяции клеток Treg в толстой кишке [80]. Лимфоциты Treg отвечают за подавление чрезмерно тяжелых или аутореактивных иммунных реакций [81]. Кроме того, бутират также связан со снижением провоспалительных факторов [82]. В недавнем исследовании было продемонстрировано, что SCFAs способны регулировать ответ врожденных лимфоидных клеток не только в кишечнике, но также - в зависимости от состояния хозяина - в удаленных тканях [83].

Связь между SCFAs и функцией щитовидной железы подтверждается несколькими сообщениями в научной литературе, описывающими изменения в микробиоте кишечника, включая концентрации короткоцепочечных жирных кислот при нарушении статуса щитовидной железы [57,84,85]. В своем эксперименте Liu et al. сравнили микробиоту кишечника у эутиреоидных и гипотиреозных пациентов [85] и на основании наблюдаемых различий выдвинули гипотезу, что Phascolarctobacterium может участвовать в развитии HT. Что делает это открытие значительным, так это тот факт, что такие бактерии, как Phascolarctobacterium feacium, могут продуцировать пропионат и ацетат. В исследовании влияния дисфункции щитовидной железы на концентрацию ацетата, бутирата и пропионата Dobrowolska-Iwanek et al. наблюдали, что нарушение функции щитовидной железы приводило к снижению уровня исследуемых веществ у крыс по сравнению с контрольной группой [84]. Пониженные уровни SCFAs могут быть результатом меньшего количества субстратов, необходимых для их производства в толстой кишке, в результате задержки кишечного транзита в ходе гипотиреоза.

Результаты исследований показывают, что дисфункция щитовидной железы может косвенно влиять на концентрацию короткоцепочечных жирных кислот, в то время как, с другой стороны, было обнаружено, что щитовидная железа чувствительна к изменениям микробиоты кишечника. Кроме того, изменения в составе кишечной микробиоты приводят к аномальным метаболическим функциям этого органа, что, следовательно, влияет на синтез SCFAs. Следовательно, необходимы дальнейшие исследования для объяснения феномена взаимных взаимодействий на оси микробиоты щитовидной железы и кишечника, включая роль SCFAs.

8. Вторичные желчные кислоты.

Широко известно, что первичные желчные кислоты, наиболее важными из которых являются холевая кислота (CA) и хенодезоксихолевая кислота (CDCA), продуцируются в печени в результате метаболизма холестерина через цитохром P450 [86]. Затем они выделяются с желчью и участвуют в пищеварении в виде желчных солей. Более 95% реабсорбируется в подвздошной кишке, а оставшиеся около 5% попадают в толстую кишку. Там, благодаря активности микробиоты кишечника, они превращаются деконъюгацией и дегидроксилированием во вторичные желчные кислоты, в том числе дезоксихолевую кислоту (DCA), литохолевую кислоту (LCA) и урсодезоксихолевую кислоту (UDCA) [87,88,89]. Микроорганизмы, ответственные за превращение во вторичные желчные кислоты, представляют, среди прочего, роды Bacteroides, Eubacterium, Bifidobacterium, Ruminococcus и Clostridia, причем последние являются наиболее активными [29].

Вторичные желчные кислоты, по-видимому, являются потенциально мощным инструментом, регулирующим системный гомеостаз. Это связано с тем, что они участвуют в процессах, регулирующих энергетический обмен, а также оказывают эндокринные эффекты, влияющие на уровень ТТГ [79,89]. Их эффекты в основном можно объяснить взаимодействием с двумя ценными рецепторами, а именно с фарнезоидным X рецептором (FXR) и рецептором G-сопряженного белка, который специфичен для рецептора желчной кислоты (TGR5) [90]. TGR5 модулирует энергетический гомеостаз, например, влияя на чувствительность к инсулину [88]. Он отвечает за активацию йодтирониндейодиназы 2 типа (D2), которая катализирует превращение Т4 в Т3 [91]. FXR, с другой стороны, регулирует энтерогепатическую циркуляцию желчных кислот и их биосинтез посредством взаимодействия с CYP7A1 [92]. Следовательно, это механизм саморегуляции, обеспечивающий баланс синтеза этих кислот. Однако необходимо подчеркнуть, что гомеостаз желчных кислот в основном контролируется гормонами щитовидной железы, которые также влияют на печеночный CYP7A1, регулируют скорость синтеза желчных кислот и могут дополнительно увеличивать их отток в печень и кишечник [79,93]. Более того, в клинически стабильных условиях гормоны щитовидной железы могут контролировать распад холестерина, модулируя первичную и вторичную желчные кислоты. Пониженный уровень холестерина низкой плотности (ЛПНП) наблюдается при гипертиреозе, а гипотиреоз сопровождается его повышением [94]. Более того, данные литературы указывают на различия в уровнях как первичных, так и вторичных желчных кислот у пациентов с нарушением функции щитовидной железы [95]. В своем исследовании Song et al. продемонстрировали, что у пациентов с субклиническим гипотиреозом уровень желчных кислот в сыворотке крови снижен [93]. Qi et al. сообщили, что наиболее заметной вторичной желчной кислотой при гипотиреозе является DCA, тогда как CDCA наиболее заметна у пациентов с гипертиреозом [29,96]. Лю и др. задокументировано значительное снижение уровня хенодезоксихолевой, гликодезоксихолевой (GCDA) и дезоксихолевой кислоты у пациентов с гипертиреозом, с повышением уровня холевой кислоты и снижением GCDA у лиц с гипотиреозом [95]. Также было продемонстрировано, что гормон щитовидной железы снижает уровень холестерина ЛПНП при одновременном подавлении пропротеиновой конвертазы субтилизин-кексинового типа 9 (PCSK9) [97]. Более того, предполагается, что одной из причин вторичного синтеза желчных кислот, особенно UDCA, является их антимикробное действие, защищающее кишечник от чрезмерного роста бактерий. Пилотное исследование, проведенное Кимом и др. показано, что кислота уменьшает симптомы функциональной диспепсии, вызванной SIBO, у пациентов с гипотиреозом [87]. Согласно литературным данным, SIBO часто сопровождает гипотиреоз. Предположительно, это может объяснить повышенный уровень вторичных желчных кислот у пациентов с гипотиреозом [98].

Подводя итог, можно сказать, что существуют доказательства того, что дисбаланс гормонов щитовидной железы приводит к нарушению вторичного метаболизма желчных кислот.

9. Выводы

Микробиом влияет на правильное функционирование щитовидной железы, а существование оси кишечник – щитовидная железа обсуждается в контексте как заболеваний щитовидной железы, так и дисбактериоза кишечника. Трудно оценить, является ли дисбактериоз причиной или следствием дисфункции щитовидной железы, но известно, что микробиом кишечника и его метаболиты влияют на функцию щитовидной железы на многих уровнях. Рисунок 2 суммирует взаимосвязь между дисбактериозом и дисфункцией щитовидной железы.

Рисунок 2. Связь между дисбактериозом и дисфункцией щитовидной железы (создано с помощью BioRender.com).

Дополнительная информация:

• Лечение тиреоидита Хашимото (АИТ) и функциональное питание с пробиотиками
• Как микробиота влияет на функцию щитовидной железы?
• Роль селена в лечении аутоиммунного тиреоидита и болезни Грейвса
• Роль селена в физиологии и патологии щитовидной железы (метаболизм тиреоидных гормонов и функциональное состояние щитовидной железы)
• Селен в медицинской практике (аутоиммунный тиреоидит, диффузный и узловой зоб, рак щитовидной железы)
• Здоровье щитовидной железы и кишечный микробиом
• Микроэлемент Йод и Йододефицит

Литература

1. Cuan-Baltazar, Y.; Soto-Vega, E. Microorganisms associated to thyroid autoimmunity. Autoimmun. Rev. 2020, 19, 102614. [Google Scholar] [CrossRef]
2. Vanderpump, M.P.J. The epidemiology of thyroid disease. Br. Med. Bull. 2011, 99, 39–51. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
3. Weetman, A.; DeGroot, L.J. Autoimmunity to the Thyroid Gland. In Endotext; Feingold, K.R., Anawalt, B., Boyce, A., Chrousos, G., de Herder, W.W., Dhatariya, K., Dungan, K., Grossman, A., Hershman, J.M., Hofland, J., et al., Eds.; MDText.com, Inc.: South Dartmouth, MA, USA, 2000. [Google Scholar]
4. Ralli, M.; Angeletti, D.; Fiore, M.; D’Aguanno, V.; Lambiase, A.; Artico, M.; de Vincentiis, M.; Greco, A. Hashimoto’s thyroiditis: An update on pathogenic mechanisms, diagnostic protocols, therapeutic strategies, and potential malignant transformation. Autoimmun. Rev. 2020, 19, 102649. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
5. Daly, M.C.; Paquette, I.M. Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) and SEER-Medicare Databases: Use in Clinical Research for Improving Colorectal Cancer Outcomes. Clin. Colon Rectal Surg. 2019, 32, 61–68. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
6. Rothschild, D.; Weissbrod, O.; Barkan, E.; Kurilshikov, A.; Korem, T.; Zeevi, D.; Costea, P.I.; Godneva, A.; Kalka, I.N.; Bar, N.; et al. Environment dominates over host genetics in shaping human gut microbiota. Nature 2018, 555, 210–215. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
7. Marlicz, W.; Yung, D.E.; Skonieczna-Żydecka, K.; Loniewski, I.; van Hemert, S.; Loniewska, B.; Koulaouzidis, A. From clinical uncertainties to precision medicine: The emerging role of the gut barrier and microbiome in small bowel functional diseases. Expert Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2017, 11, 961–978. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
8. Mori, K.; Nakagawa, Y.; Ozaki, H. Does the gut microbiota trigger Hashimoto’s thyroiditis? Discov. Med. 2012, 14, 321–326. [Google Scholar] [PubMed]
9. Heintz-Buschart, A.; Wilmes, P. Human Gut Microbiome: Function Matters. Trends Microbiol. 2018, 26, 563–574. [Google Scholar] [CrossRef]
10. Zheng, D.; Liwinski, T.; Elinav, E. Interaction between microbiota and immunity in health and disease. Cell Res. 2020, 30, 492–506. [Google Scholar] [CrossRef]
11. Wang, G.; Huang, S.; Wang, Y.; Cai, S.; Yu, H.; Liu, H.; Zeng, X.; Zhang, G.; Qiao, S. Bridging intestinal immunity and gut microbiota by metabolites. Cell. Mol. Life Sci. 2019, 76, 3917–3937. [Google Scholar] [CrossRef]
12. Levy, M.; Thaiss, C.A.; Elinav, E. Metabolites: Messengers between the microbiota and the immune system. Genes Dev. 2016, 30, 1589–1597. [Google Scholar] [CrossRef]
13. Zhao, F.; Feng, J.; Li, J.; Zhao, L.; Liu, Y.; Chen, H.; Jin, Y.; Zhu, B.; Wei, Y. Alterations of the Gut Microbiota in Hashimoto’s Thyroiditis Patients. Thyroid 2018, 28, 175–186. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
14. Drossman, D.A.; Hasler, W.L. Rome IV—Functional GI Disorders: Disorders of Gut-Brain Interaction. Gastroenterology 2016, 150, 1257–1261. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
15. El Hage, R.; Hernandez-Sanabria, E.; Calatayud Arroyo, M.; Props, R.; Van de Wiele, T. Propionate-Producing Consortium Restores Antibiotic-Induced Dysbiosis in a Dynamic in vitro Model of the Human Intestinal Microbial Ecosystem. Front. Microbiol. 2019, 10, 1206. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
16. Chen, J.; Vitetta, L. The Role of Butyrate in Attenuating Pathobiont-Induced Hyperinflammation. Immune Netw. 2020, 20, e15. [Google Scholar] [CrossRef]
17. Li, J.; Sung, C.Y.J.; Lee, N.; Ni, Y.; Pihlajamäki, J.; Panagiotou, G.; El-Nezami, H. Probiotics modulated gut microbiota suppresses hepatocellular carcinoma growth in mice. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2016, 113, E1306–E1315. [Google Scholar] [CrossRef]
18. Berding, K.; Donovan, S.M. Diet Can Impact Microbiota Composition in Children With Autism Spectrum Disorder. Front. Neurosci. 2018, 12, 515. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
19. Kang, D.-W.; Park, J.G.; Ilhan, Z.E.; Wallstrom, G.; LaBaer, J.; Adams, J.B.; Krajmalnik-Brown, R. Reduced Incidence of Prevotella and Other Fermenters in Intestinal Microflora of Autistic Children. PLoS ONE 2013, 8, e68322. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
20. Bajaj, J.S.; Hylemon, P.B.; Ridlon, J.M.; Heuman, D.M.; Daita, K.; White, M.B.; Monteith, P.; Noble, N.A.; Sikaroodi, M.; Gillevet, P.M. Colonic mucosal microbiome differs from stool microbiome in cirrhosis and hepatic encephalopathy and is linked to cognition and inflammation. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2012, 303, G675–G685. [Google Scholar] [CrossRef]
21. Hoskins, L.C.; Agustines, M.; McKee, W.B.; Boulding, E.T.; Kriaris, M.; Niedermeyer, G. Mucin degradation in human colon ecosystems. Isolation and properties of fecal strains that degrade ABH blood group antigens and oligosaccharides from mucin glycoproteins. J. Clin. Investig. 1985, 75, 944–953. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
22. Ishaq, H.M.; Mohammad, I.S.; Guo, H.; Shahzad, M.; Hou, Y.J.; Ma, C.; Naseem, Z.; Wu, X.; Shi, P.; Xu, J. Molecular estimation of alteration in intestinal microbial composition in Hashimoto’s thyroiditis patients. Biomed. Pharmacother. 2017, 95, 865–874. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
23. Smyk, D.S.; Koutsoumpas, A.L.; Mytilinaiou, M.G.; Rigopoulou, E.I.; Sakkas, L.I.; Bogdanos, D.P. Helicobacter pylori and autoimmune disease: Cause or bystander. World J. Gastroenterol. WJG 2014, 20, 613–629. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
24. Aghili, R.; Jafarzadeh, F.; Ghorbani, R.; Khamseh, M.E.; Salami, M.A.; Malek, M. The association of Helicobacter pylori infection with Hashimoto’s thyroiditis. Acta Med. Iran. 2013, 51, 293–296. [Google Scholar]
25. Bertalot, G.; Montresor, G.; Tampieri, M.; Spasiano, A.; Pedroni, M.; Milanesi, B.; Favret, M.; Manca, N.; Negrini, R. Decrease in thyroid autoantibodies after eradication of Helicobacter pylori infection. Clin. Endocrinol. 2004, 61, 650–652. [Google Scholar] [CrossRef]
26. Hou, Y.; Sun, W.; Zhang, C.; Wang, T.; Guo, X.; Wu, L.; Qin, L.; Liu, T. Meta-analysis of the correlation between Helicobacter pylori infection and autoimmune thyroid diseases. Oncotarget 2017, 8, 115691–115700. [Google Scholar] [CrossRef]
27. Koppel, N.; Rekdal, V.M.; Balskus, E.P. Chemical transformation of xenobiotics by the human gut microbiota. Science 2017, 356, eaag2770. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
28. Carmody, R.N.; Turnbaugh, P.J. Host-microbial interactions in the metabolism of therapeutic and diet-derived xenobiotics. J. Clin. Investig. 2014, 124, 4173–4181. [Google Scholar] [CrossRef]
29. Fröhlich, E.; Wahl, R. Microbiota and Thyroid Interaction in Health and Disease. Trends Endocrinol. Metab. 2019, 30, 479–490. [Google Scholar] [CrossRef]
30. DiStefano, J.J.; de Luze, A.; Nguyen, T.T. Binding and degradation of 3,5,3′-triiodothyronine and thyroxine by rat intestinal bacteria. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 1993, 264, E966–E972. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
31. Bianco, A.C.; Kim, B.W. Deiodinases: Implications of the local control of thyroid hormone action. J. Clin. Investig. 2006, 116, 2571–2579. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
32. Virili, C.; Centanni, M. Does microbiota composition affect thyroid homeostasis? Endocrine 2014, 49, 583–587. [Google Scholar] [CrossRef]
33. Nguyen, T.T.; DiStefano, J.J.; Yamada, H.; Yen, Y.M. Steady state organ distribution and metabolism of thyroxine and 3,5,3′-triiodothyronine in intestines, liver, kidneys, blood, and residual carcass of the rat in vivo. Endocrinology 1993, 133, 2973–2983. [Google Scholar] [CrossRef]
34. Sabatino, L.; Iervasi, G.; Ferrazzi, P.; Francesconi, D.; Chopra, I.J. A study of iodothyronine 5′-monodeiodinase activities in normal and pathological tissues in man and their comparison with activities in rat tissues. Life Sci. 2000, 68, 191–202. [Google Scholar] [CrossRef]
35. Stuss, M.; Michalska-Kasiczak, M.; Sewerynek, E. The role of selenium in thyroid gland pathophysiology. Endokrynol. Pol. 2017, 68, 440–465. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
36. Triggiani, V.; Tafaro, E.; Giagulli, V.A.; Sabbà, C.; Resta, F.; Licchelli, B.; Guastamacchia, E. Role of iodine, selenium and other micronutrients in thyroid function and disorders. Endocr. Metab. Immune Disord. Drug Targets 2009, 9, 277–294. [Google Scholar] [CrossRef]
37. Knezevic, J.; Starchl, C.; Tmava Berisha, A.; Amrein, K. Thyroid-Gut-Axis: How Does the Microbiota Influence Thyroid Function? Nutrients 2020, 12, 1769. [Google Scholar] [CrossRef]
38. Vought, R.L.; Brown, F.A.; Sibinovic, K.H.; Mc Daniel, E.G. Effect of Changing Intestinal Bacterial Flora on Thyroid Function in the Rat. Horm. Metab. Res. 1972, 4, 43–47. [Google Scholar] [CrossRef]
39. Navarro, A.M.; Suen, V.M.M.; Souza, I.M.; De Oliveira, J.E.D.; Marchini, J.S. Patients with severe bowel malabsorption do not have changes in iodine status. Nutrition 2005, 21, 895–900. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
40. Michalaki, M.; Volonakis, S.; Mamali, I.; Kalfarentzos, F.; Vagenakis, A.G.; Markou, K.B. Dietary iodine absorption is not influenced by malabsorptive bariatric surgery. Obes. Surg. 2014, 24, 1921–1925. [Google Scholar] [CrossRef]
41. Virili, C.; Centanni, M. “With a little help from my friends”-The role of microbiota in thyroid hormone metabolism and enterohepatic recycling. Mol. Cell. Endocrinol. 2017, 458, 39–43. [Google Scholar] [CrossRef]
42. Skrypnik, K.; Suliburska, J. Association between the gut microbiota and mineral metabolism. J. Sci. Food Agric. 2018, 98, 2449–2460. [Google Scholar] [CrossRef]
43. Ren, G.; Yu, M.; Li, K.; Hu, Y.; Wang, Y.; Xu, X.; Qu, J. Seleno-lentinan prevents chronic pancreatitis development and modulates gut microbiota in mice. J. Funct. Foods 2016, 22, 177–188. [Google Scholar] [CrossRef]
44. Lavu, R.V.S.; Van De Wiele, T.; Pratti, V.L.; Tack, F.; Du Laing, G. Selenium bioaccessibility in stomach, small intestine and colon: Comparison between pure Se compounds, Se-enriched food crops and food supplements. Food Chem. 2016, 197, 382–387. [Google Scholar] [CrossRef]
45. Sandström, B.; Cederblad, A. Zinc absorption from composite meals II. Influence of the main protein source. Am. J. Clin. Nutr. 1980, 33, 1778–1783. [Google Scholar] [CrossRef]
46. August, D.; Janghorbani, M.; Young, V.R. Determination of zinc and copper absorption at three dietary Zn-Cu ratios by using stable isotope methods in young adult and elderly subjects. Am. J. Clin. Nutr. 1989, 50, 1457–1463. [Google Scholar] [CrossRef]
47. Iftikhar, A.; Khaliq, T.; Khan, J.; Rahman, Z.; Rahman, S.; Anwar, H.; Javed, I.; Muzaffar, H.; Mahmood, A. Efficacy of Vitamins, Probiotics and Protein Supplementation on Serum Health Biomarkers of Molted Male Layer Breeders. Pak. Vet. J. 2015, 35, 519–521. [Google Scholar]
48. Reed, S.; Neuman, H.; Moscovich, S.; Glahn, R.P.; Koren, O.; Tako, E. Chronic Zinc Deficiency Alters Chick Gut Microbiota Composition and Function. Nutrients 2015, 7, 9768–9784. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
49. Dai, J.; Yang, X.; Yuan, Y.; Jia, Y.; Liu, G.; Lin, N.; Xiao, H.; Zhang, L.; Chen, J. Toxicity, gut microbiota and metabolome effects after copper exposure during early life in SD rats. Toxicology 2020, 433–434, 152395. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
50. Natividad, J.M.M.; Verdu, E.F. Modulation of intestinal barrier by intestinal microbiota: Pathological and therapeutic implications. Pharmacol. Res. 2013, 69, 42–51. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
51. Virili, C.; Bassotti, G.; Santaguida, M.G.; Iuorio, R.; Del Duca, S.C.; Mercuri, V.; Picarelli, A.; Gargiulo, P.; Gargano, L.; Centanni, M. Atypical Celiac Disease as Cause of Increased Need for Thyroxine: A Systematic Study. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2012, 97, E419–E422. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
52. Santaguida, M.G.; Virili, C.; Del Duca, S.C.; Cellini, M.; Gatto, I.; Brusca, N.; De Vito, C.; Gargano, L.; Centanni, M. Thyroxine softgel capsule in patients with gastric-related T4 malabsorption. Endocrine 2015, 49, 51–57. [Google Scholar] [CrossRef]
53. Brechmann, T.; Sperlbaum, A.; Schmiegel, W. Levothyroxine therapy and impaired clearance are the strongest contributors to small intestinal bacterial overgrowth: Results of a retrospective cohort study. World J. Gastroenterol. 2017, 23, 842–852. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
54. Yao, Z.; Zhao, M.; Gong, Y.; Chen, W.; Wang, Q.; Fu, Y.; Guo, T.; Zhao, J.; Gao, L.; Bo, T. Relation of Gut Microbes and L-Thyroxine Through Altered Thyroxine Metabolism in Subclinical Hypothyroidism Subjects. Front. Cell. Infect. Microbiol. 2020, 10, 495. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
55. Smith, J.W.; Evans, A.T.; Costall, B.; Smythe, J.W. Thyroid hormones, brain function and cognition: A brief review. Neurosci. Biobehav. Rev. 2002, 26, 45–60. [Google Scholar] [CrossRef]
56. Fu The Synthetic Thyroid Hormone, Levothyroxine, Protects Cholinergic Neurons in the Hippocampus of Naturally Aged Mice. Available online: https://www.nrronline.org/article.asp?issn=1673-5374;year=2014;volume=9;issue=8;spage=864;epage=871;aulast=Fu (accessed on 17 June 2021).
57. Virili, C.; Fallahi, P.; Antonelli, A.; Benvenga, S.; Centanni, M. Gut microbiota and Hashimoto’s thyroiditis. Rev. Endocr. Metab. Disord. 2018, 19, 293–300. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
58. Fröhlich, E.; Wahl, R. Thyroid Autoimmunity: Role of Anti-thyroid Antibodies in Thyroid and Extra-Thyroidal Diseases. Front. Immunol. 2017, 8, 521. [Google Scholar] [CrossRef]
59. Sasso, F.C.; Carbonara, O.; Torella, R.; Mezzogiorno, A.; Esposito, V.; Demagistris, L.; Secondulfo, M.; Carratu’, R.; Iafusco, D.; Cartenì, M. Ultrastructural changes in enterocytes in subjects with Hashimoto’s thyroiditis. Gut 2004, 53, 1878–1880. [Google Scholar] [CrossRef]
60. Ercolini, A.M.; Miller, S.D. The role of infections in autoimmune disease. Clin. Exp. Immunol. 2009, 155, 1–15. [Google Scholar] [CrossRef]
61. Benvenga, S.; Guarneri, F. Molecular mimicry and autoimmune thyroid disease. Rev. Endocr. Metab. Disord. 2016, 17, 485–498. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
62. Benvenga, S.; Santarpia, L.; Trimarchi, F.; Guarneri, F. Human Thyroid Autoantigens and Proteins of Yersinia and Borrelia Share Amino Acid Sequence Homology That Includes Binding Motifs to HLA-DR Molecules and T-Cell Receptor. Thyroid 2006, 16, 225–236. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
63. Gobaru, M.; Ashida, K.; Yoshinobu, S.; Nagayama, A.; Kabashima, M.; Iwata, S.; Hasuzawa, N.; Tsuruta, M.; Wada, N.; Nakayama, H.; et al. Human Leukocyte Antigen (HLA) Subtype-Dependent Development of Myasthenia Gravis, Type-1 Diabetes Mellitus, and Hashimoto Disease: A Case Report of Autoimmune Polyendocrine Syndrome Type 3. Am. J. Case Rep. 2019, 20, 1709–1714. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
64. Jašarević, E.; Morrison, K.E.; Bale, T.L. Sex differences in the gut microbiome–brain axis across the lifespan. Philos. Trans. R. Soc. B Biol. Sci. 2016, 371, 20150122. [Google Scholar] [CrossRef]
65. Covelli, D.; Ludgate, M. The thyroid, the eyes and the gut: A possible connection. J. Endocrinol. Investig. 2017, 40, 567–576. [Google Scholar] [CrossRef]
66. Zhou, L.; Li, X.; Ahmed, A.; Wu, D.; Liu, L.; Qiu, J.; Yan, Y.; Jin, M.; Xin, Y. Gut microbe analysis between hyperthyroid and healthy individuals. Curr. Microbiol. 2014, 69, 675–680. [Google Scholar] [CrossRef]
67. Hosseini, A.M.; Majidi, J.; Baradaran, B.; Yousefi, M. Toll-Like Receptors in the Pathogenesis of Autoimmune Diseases. Adv. Pharm. Bull. 2015, 5, 605–614. [Google Scholar] [CrossRef]
68. Wallukat, G.; Schimke, I. Lethal immunoglobulins: Autoantibodies and sudden cardiac death. Autoimmun. Rev. 2019, 18, 749–750. [Google Scholar] [CrossRef]
69. Dvornikova, K.A.; Bystrova, E.Y.; Platonova, O.N.; Churilov, L.P. Polymorphism of toll-like receptor genes and autoimmune endocrine diseases. Autoimmun. Rev. 2020, 19, 102496. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
70. Farrugia, M.; Baron, B. The Role of Toll-Like Receptors in Autoimmune Diseases through Failure of the Self-Recognition Mechanism. Int. J. Inflamm. 2017, 2017, 8391230. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
71. Kunc, M.; Gabrych, A.; Witkowski, J.M. Microbiome impact on metabolism and function of sex, thyroid, growth and parathyroid hormones. Acta Biochim. Pol. 2016, 63, 189–201. [Google Scholar] [CrossRef]
72. Su, X.; Zhao, Y.; Li, Y.; Ma, S.; Wang, Z. Gut dysbiosis is associated with primary hypothyroidism with interaction on gut-thyroid axis. Clin. Sci. 2020, 134, 1521–1535. [Google Scholar] [CrossRef]
73. Dolan, K.; Finley, H.; Gasta, M.; Houseman, S. Managing Hashimoto’s Thyroiditis Through Personalized Care: A Case Report. Altern. Ther. Health Med. 2018, 24, 56–61. [Google Scholar]
74. Cornejo-Pareja, I.; Ruiz-Limón, P.; Gómez-Pérez, A.M.; Molina-Vega, M.; Moreno-Indias, I.; Tinahones, F.J. Differential Microbial Pattern Description in Subjects with Autoimmune-Based Thyroid Diseases: A Pilot Study. J. Pers. Med. 2020, 10, 192. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
75. Kuczyńska, B.; Wasilewska, A.; Biczysko, M.; Banasiewicz, T.; Drews, M. Krótkołańcuchowe kwasy Tłuszczowe–Mechanizmy działania, potencjalne zastosowania kliniczne oraz zalecenia dietetyczne. Now. Lek. 2011, 80, 299–304. [Google Scholar]
76. Kumar, J.; Rani, K.; Datt, C. Molecular link between dietary fibre, gut microbiota and health. Mol. Biol. Rep. 2020, 47, 6229–6237. [Google Scholar] [CrossRef]
77. Memba, R.; Duggan, S.N.; Chonchubhair, H.M.N.; Griffin, O.M.; Bashir, Y.; O’Connor, D.B.; Murphy, A.; McMahon, J.; Volcov, Y.; Ryan, B.M.; et al. The potential role of gut microbiota in pancreatic disease: A systematic review. Pancreatology 2017, 17, 867–874. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
78. Meng, S.; Wu, J.T.; Archer, S.Y.; Hodin, R.A. Short-chain fatty acids and thyroid hormone interact in regulating enterocyte gene transcription. Surgery 1999, 126, 293–298. [Google Scholar] [CrossRef]
79. Cayres, L.C.d.F.; de Salis, L.V.V.; Rodrigues, G.S.P.; Lengert, A.V.H.; Biondi, A.P.C.; Sargentini, L.D.B.; Brisotti, J.L.; Gomes, E.; de Oliveira, G.L.V. Detection of Alterations in the Gut Microbiota and Intestinal Permeability in Patients With Hashimoto Thyroiditis. Front. Immunol. 2021, 12, 579140. [Google Scholar] [CrossRef]
80. Smith, P.M.; Howitt, M.R.; Panikov, N.; Michaud, M.; Gallini, C.A.; Bohlooly-Y, M.; Glickman, J.N.; Garrett, W.S. The Microbial Metabolites, Short-Chain Fatty Acids, Regulate Colonic Treg Cell Homeostasis. Science 2013, 341, 569–573. [Google Scholar] [CrossRef]
81. Czajkowska, A.; Szponar, B. Short Chain Fatty Acids (SCFA), the Products of Gut Bacteria Metabolism and Their Role in the Host. Available online: https://phmd.pl/resources/html/article/details?id=168203&language=en (accessed on 9 May 2021).
82. Köhling, H.L.; Plummer, S.F.; Marchesi, J.R.; Davidge, K.S.; Ludgate, M. The microbiota and autoimmunity: Their role in thyroid autoimmune diseases. Clin. Immunol. 2017, 183, 63–74. [Google Scholar] [CrossRef]
83. Sepahi, A.; Liu, Q.; Friesen, L.; Kim, C.H. Dietary fiber metabolites regulate innate lymphoid cell responses. Mucosal Immunol. 2021, 14, 317–330. [Google Scholar] [CrossRef]
84. Dobrowolska-Iwanek, J.; Zagrodzki, P.; Prochownik, E.; Jarkiewicz, A.; Paśko, P. Influence of brassica sprouts on short chain fatty acids concentration in stools of rats with thyroid dysfunction. Acta Pol. Pharm. Drug Res. 2019, 76, 1005–1014. [Google Scholar] [CrossRef]
85. Liu, S.; An, Y.; Cao, B.; Sun, R.; Ke, J.; Zhao, D. The Composition of Gut Microbiota in Patients Bearing Hashimoto’s Thyroiditis with Euthyroidism and Hypothyroidism. Int. J. Endocrinol. 2020, 2020, 1–9. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
86. Skonieczna-Żydecka, K.; Jakubczyk, K.; Maciejewska-Markiewicz, D.; Janda, K.; Kaźmierczak-Siedlecka, K.; Kaczmarczyk, M.; Łoniewski, I.; Marlicz, W. Gut Biofactory—Neurocompetent Metabolites within the Gastrointestinal Tract. A Scoping Review. Nutrients 2020, 12, 3369. [Google Scholar] [CrossRef]
87. Kim, B.-T.; Kim, K.-M.; Kim, K.-N. The Effect of Ursodeoxycholic Acid on Small Intestinal Bacterial Overgrowth in Patients with Functional Dyspepsia: A Pilot Randomized Controlled Trial. Nutrients 2020, 12, 1410. [Google Scholar] [CrossRef]
88. Chiang, J.Y.L. Regulation of bile acid synthesis: Pathways, nuclear receptors, and mechanisms. J. Hepatol. 2004, 40, 539–551. [Google Scholar] [CrossRef]
89. Majewska, K.; Szulińska, M.; Michałowska, J.; Markuszewski, L.; Bogdański, P. Flora bakteryjna przewodu pokarmowego a choroby układu sercowo-naczyniowego. Forum Zaburzeń Metab. 2017, 8, 1–6. [Google Scholar]
90. Pols, T.W.; Noriega, L.G.; Nomura, M.; Auwerx, J.; Schoonjans, K. The bile acid membrane receptor TGR5: A valuable metabolic target. Dig. Dis. 2011, 29, 37–44. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
91. Thomas, C.; Auwerx, J.; Schoonjans, K. Bile acids and the membrane bile acid receptor TGR5—Connecting nutrition and metabolism. Thyroid 2008, 18, 167–174. [Google Scholar] [CrossRef]
92. Sonne, D.P. MECHANISMS IN ENDOCRINOLOGY: FXR signalling: A novel target in metabolic diseases. Eur. J. Endocrinol. 2021, 184, R193–R205. [Google Scholar] [CrossRef]
93. Song, Y.; Zhao, M.; Zhang, H.; Zhang, X.; Zhao, J.; Xu, J.; Gao, L. Thyroid-Stimulating hormone levels are inversely associated with serum total bile acid levels: A Cross-Sectional study. Endocr. Pract. 2016, 22, 420–426. [Google Scholar] [CrossRef]
94. Rizos, C.V.; Elisaf, M.S.; Liberopoulos, E.N. Effects of Thyroid Dysfunction on Lipid Profile. Open Cardiovasc. Med. J. 2011, 5, 76–84. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
95. Liu, J.; Fu, J.; Jia, Y.; Yang, N.; Li, J.; Wang, G. Serum metabolomic patterns in patients with autoimmune thyroid disease. Endocr. Pract. 2020, 26, 82–96. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
96. Qi, X.; Yun, C.; Pang, Y.; Qiao, J. The impact of the gut microbiota on the reproductive and metabolic endocrine system. Gut Microbes 2021, 13, 1–21. [Google Scholar] [CrossRef]
97. Bonde, Y.; Breuer, O.; Lütjohann, D.; Sjöberg, S.; Angelin, B.; Rudling, M. Thyroid hormone reduces PCSK9 and stimulates bile acid synthesis in humans. J. Lipid Res. 2014, 55, 2408–2415. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
98. Gérard, P. Metabolism of Cholesterol and Bile Acids by the Gut Microbiota. Pathogens 2013, 3, 14–24. [Google Scholar] [CrossRef]

Будьте здоровы!