Изменения микробиома кожи и кишечника при псориазе и псориатическом артрите

Изменения микробиома кожи и кишечника при псориазе и псориатическом артрите

Резюме

Многочисленные научные исследования последних лет показали значительный дисбактериоз кожи и кишечника у пациентов с псориазом. Значительное уменьшение альфа-разнообразия микробиома (изобилие различных бактериальных таксонов, измеренных в одном образце), а также бета-разнообразия (микробное разнообразие в разных образцах) было отмечено в псориатической коже. Было доказано, что представительство Cutibacterium, Burkholderia spp. и Lactobacilli снижено, а Corynebacterium kroppenstedii, Corynebacterium simulans, Neisseria spp. и Finegoldia spp. увеличивается в псориатической коже по сравнению со здоровой кожей. Изменения микробиома кишечника при псориазе аналогичны изменениям, наблюдаемым у пациентов с воспалительным заболеванием кишечника. Из этих двух болезней F. prausnitzii, Bifidobacterium spp., Lactobacillus spp., Parabacteroides и Coprobacillus были недостаточно представлены, в то время как численность Salmonella sp., Campylobacter sp., Helicobacter sp., Escherichia coli, Alcaligenes sp. и Mycobacterium были увеличены. Несколько исследований предоставили доказательства значительного влияния лечения псориаза на микробиом кожи и кишечника и положительного влияния пероральных пробиотиков на течение этого дерматоза. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить влияние микробиома на развитие воспалительных заболеваний кожи. Изменения микробиома при лечении псориаза могут служить потенциальным биомаркером положительного ответа на проводимую терапию.

1. Введение

Псориаз - хроническое рецидивирующее кожное заболевание, которым страдает около 2% населения мира. Согласно литературным данным, это связано с более высокой распространенностью таких сопутствующих заболеваний, как сердечно-сосудистые заболевания, артериальная гипертензия, ожирение, метаболический синдром и воспалительное заболевание кишечника (ВЗК) [1]. Для лечения этого состояния были предложены различные препараты, такие как препараты местного действия на основе кортикостероидов и производных витамина D, а также системные методы лечения, основанные на подавлении различных воспалительных осей [2,3]. Было показано, что у пациентов с псориазом болезнь Крона развивается в три раза чаще, чем у населения в целом, в то время как у пациентов с болезнью Крона псориаз развивается в семь раз чаще, чем у населения в целом [4,5].

Влияние микробиоты (то есть скопления бактерий, грибов и паразитов, населяющих человеческий организм) в последние годы привлекает внимание ученых. Исследования микробиома, то есть генетического материала, содержащегося в этих организмах, позволили узнать больше о видовом составе микробов в различных частях человеческого тела, а также показать его изменения в течении различных заболеваний.

2. Результаты

2.1. Методы анализа микробиома

При исследовании микробиома использовались различные методы анализа: культивированная бактериальная полимеразная цепная реакция (ПЦР), видоспецифическая ПЦР, фрагмент гена 16S рРНК (рибосомная рибонуклеиновая кислота) или полноразмерная ПЦР, что затрудняло возможность объективного сравнения результатов испытаний [4]. Однако методы, не зависящие от культуры - ДНК (дезоксирибонуклеиновая кислота) и секвенирование рибосомной РНК - привели к развитию исследований микробиома. В самых последних исследованиях микробиома было проведено секвенирование участков V1–3 и V3 – V4 16S рРНК, что более эффективно и дешевле, чем метагеномное секвенирование методом дробовика. В нескольких статьях исследователи указали, что ампликоны V1 – V3 дают более информативные данные при анализе микробиома кожи, тогда как V4 и V3 – V4 более подходят для исследования микробиома кишечника [4]. Проект «Микробиом человека», огромный проект по изучению микробиома человека с использованием секвенирования 16S рРНК, позволил динамично развить дальнейшие исследования конкретной экосистемы, населяющей человеческое тело [6,7].

2.2. Изменения микробиома кожи при псориазе

Согласно литературным данным, в здоровой коже человека преимущественно обитают бактериальные типы - Actinobacteria, Bacteroidetes, Firmicutes и Proteobacteria, а также роды бактерий - Cutibacterium, Corynebacterium и Staphylococcus [8]. Состав микробиоты может значительно различаться в зависимости от места проживания хозяина, площади тела, возраста, наличия сопутствующих заболеваний, уровня гигиены, используемых лекарств и внешних условий [9].

Научные исследования последних лет показали значительный дисбактериоз кожи у больных псориазом. Значительное уменьшение альфа-разнообразия микробиома (численность различных бактериальных таксонов, измеренных в одном образце), а также бета-разнообразия (микробное разнообразие в разных образцах) было отмечено в коже псориаза [10]. Было проведено большое когортное исследование для анализа микробиома мазков с кожи, взятых у 75 пациентов с псориазом (как с пораженной, так и с непораженной кожей) и 124 контрольных пациентов [10,11]. О значительном снижении богатства и разнообразия (выраженном снижением индекса Шеннона) сообщалось в образцах пораженных участков по сравнению с образцами без поражений и контрольными образцами [10,11].

По наблюдениям Fyhrquist et al. [12], представительство Cutibacterium, Burkholderia spp. и Lactobacilli было снижено, а представительство Corynebacterium kroppenstedii, Corynebacterium simulans, Neisseria spp. и Finegoldia spp. было увеличено в коже псориаза по сравнению со здоровой кожей.

Данные литературы показали, что численность Corynebacterium была выше в более воспаленных поражениях кожи [13]. Другое исследование предоставило данные о положительной корреляции между численностью стафилококков и коринебактерий и индексом тяжести псориаза (PASI). Corynebacterium spp. может влиять на сигнальный путь интерферона, что может привести к дисбактериозу кожи и развитию псориатических поражений [6,10,12,13,14,15,16].

В случае псориатического поражения кожи расчесывание, вызванное зудом, может повредить кожу; поэтому некоторые бактерии (колонизаторы эпидермиса и другие бактерии) можно найти в глубоких слоях дермы или даже в периферической крови [16], где они легко встречаются с иммунными клетками и вызывают врожденное и адаптивное воспаление [17,18,19,20]. Это вызывает дисбактериоз микробиоты кожи, наблюдаемый в значительно уменьшенной популяции Corynebacterium spp., Lactobacillus spp., Burkholderis spp. и Cutibacterium acnes в псориатической коже с поражениями по сравнению со здоровой кожей [18].

Некультуральные методы анализа микробиома кожи при псориазе выявили снижение численности Burkholderia spp., Corynebacterium spp., Lactobacillus spp. и Cutibacterium с повышенным образованием Streptococcus по сравнению со здоровым контролем [4,12,17]. Исследования показали противоречивые результаты по численности стафилококков [9,16,21,22,23,24].

Данные литературы показывают, что кожа, пораженная псориатическими поражениями, характеризуется чрезмерной представленностью типа Firmicutes и сниженной популяцией Actinobacteria [16,17].

Было доказано, что Malassezia - распространенный вид грибков кожи человека. Тем не менее, исследования показали, что псориатические поражения представляют большее разнообразие видов грибков, чем здоровая кожа [25]. Роль Malassezia в патогенезе псориаза до сих пор неясна; однако, согласно Watanabe et al. [26], M. sympodialis может увеличивать выработку провоспалительных цитокинов, таких как TNF-α (фактор некроза опухоли альфа), IL-1 (интерлейкин 1), IL-6 (интерлейкин 6) и IL-8 ( интерлейкин 8) в коже и стимулирует пролиферацию кератиноцитов. Другие исследования показали, что этот гриб может усиливать провоспалительное созревание дендритных клеток и пролиферацию мастоцитов, что может стимулировать воспаление, наблюдаемое при псориазе [27,28,29].

Значимые клинические исследования микробиома кожи при псориазе представлены в таблице 1.

Таблица 1. Резюме наиболее актуальных исследований микробиома кожи больных псориазом.

↓—уменьшение; ↑—увеличение; рРНК—рибосомная рибонуклеиновая кислота.

2.3. Роль микробиома кожи в патогенезе псориаза

Взаимодействие между комменсальными организмами и хозяином происходит через распознавание молекулярных паттернов, ассоциированных с микробами (MAMPs), специфическими рецепторами распознавания паттернов (PRRs) [32]. В результате этого взаимодействия микробиота может модулировать постнатальную иммунную систему человека [33].

По мнению Fry et al. [34,35], существует постоянное взаимодействие между Toll-подобными рецепторами, распознающими белками пептидогликана, антимикробными пептидами, цитокинами и микробиотой кожи человека. Было доказано, что кателицидины (LL-37), антимикробные пептиды, продуцируются кератиноцитами в результате контакта с комменсальными микроорганизмами. Они связываются с нуклеиновыми кислотами эпителиальных клеток, которые подверглись воздействию в результате апоптоза внешних факторов (например, бактерий, вирусов, механического стресса) у предрасположенных людей. Собственная ДНК (т.н. само-ДНК), связанная с LL-37, стимулирует выработку интерферонов типа I плазматическими дендритными клетками (pDC), в то время как собственная РНК взаимодействует с LL-37, что вызывает выработку TNF-α и индуцибельной синтазы оксида азота (iNOS) миелоидными дендритными клетками. (mDC) [33]. Эти цитокины влияют на дифференцировку наивных Т-клеток в клетки Th17 (Т-хелперы 17), которые продуцируют интерлейкин IL-17 (интерлейкин 17) и IL-22 (интерлейкин 22), что приводит к развитию псориазных поражений [34].

Другие исследования подчеркнули роль Candida albicans в патогенезе псориаза. Дендритные клетки, активируемые лигандом этого гриба, β-глюканом, индуцируют продукцию IL-36α (интерлейкин 36 альфа), что приводит к развитию псориазиформного фенотипа [36].

Исследования на мышиной модели псориаза показали, что у животных, получавших антибиотики или содержащихся в среде, свободной от микробов, не развивалось хроническое воспаление кожи, и они показали снижение образования псориазоподобных бляшек [37]. Эти отчеты могут указывать на потенциальную роль микробиома в развитии воспаления кожи и формировании псориаза.

Стоит упомянуть, что M-белок бактерии Streptococcus pyogenes, которая в значительном количестве заселяет псориатическую кожу, демонстрирует молекулярную мимикрию с кератином I типа 50 кДа. Это активирует аутореактивные Т-клетки и стимулирует воспаление, что приводит к развитию псориаза [38,39].

Важная роль кожного микробиома при псориазе может быть доказана также тем, что концентрация бета-дефензина - антимикробного белка в крови и коже больных коррелирует с концентрацией IL-17, который считается основным воспалительным цитокином в патогенезе псориаза. Более того, было показано, что концентрация этого белка снижается после лечения секукинумабом, который является антителом против IL-17 и прямо пропорционален индексу тяжести псориаза PASI [40]. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы выяснить, является ли изменение микробиома кожи при псориазе причиной или следствием эффективного лечения этого дерматоза.

2.4. Дисбактериоз кишечника при псориазе

Микробиота кишечника человека представляет собой уникальную экосистему, состоящую из более чем 100 триллионов клеток, которые кодируются 5 миллионами генов. Она состоит из бактерий (в основном шести типов: Bacteroides, Actinobacteria, Fusobacteria, Firmicutes, Verrucomicrobia и Proteobacteria), грибов, вирусов, простейших и архей [41].

Изменения микробиома кишечника при псориазе аналогичны изменениям, наблюдаемым у пациентов с воспалительным заболеванием кишечника, а также у людей, которым не поставлен диагноз ВЗК [42,43]. Из этих двух болезней F. prausnitzii, Bifidobacterium spp., Lactobacillus spp., Parabacteroide и Coprobacillus были недостаточно представлены, в то время как численность Salmonella sp., Campylobacter sp., Helicobacter sp., Escherichia coli, Alcaligenes sp. и Mycobacterium sp. [42,43] была увеличена. Данные литературы показывают, что чрезмерное заселение кишечника Candida albicans, Malassezia и Staphylococcus aureus может привести к ухудшению фенотипа псориаза [43,44].

Микробиом кишечника при псориазе характеризуется увеличением количества Actinobacteria и Firmicutes, а также соотношением Firmicutes к Bacteroidetes (соотношение F / B), которые представляют собой паттерны нарушения эпителиального барьера кишечника [45,46,47,48,49]. Это приводит к стимуляции регуляторных Т-клеток, транспорта углеводов и бактериального хемотаксиса. С другой стороны, при псориазе в микробиоме недостаточно представлены Ruminococcus и Megasphaera.

Некоторые исследования выявили повышенную численность семейств Lachnospiraceae и Ruminococcaceae, Collinsella aerofaciens, Dorea formicigenerans и Ruminococcus gnavus [50], а также недостаточную представленность Faecalibacterium prausnitzii и Akkermansia muciniphila в микробиоме кишечника [50,52,52]. Faecalibacterium prausnitzii играет важную роль в гомеостазе кишечника, вырабатывая бутираты, обладающие антиоксидантными свойствами, модулируя воспалительный ответ путем ингибирования NF-κB (усилитель легкой цепи каппа ядерного фактора активированных В-клеток) и обеспечивая энергией эпителиальные клетки кишечника (энтероциты) [54,55,56]. Эти отчеты подчеркивают важную роль микробиома в поддержании надлежащего кишечного барьера.

Другое исследование, посвященное анализу микробиома кишечника у пациентов с вульгарным псориазом и псориатическим артритом, показало снижение экспрессии рода Coprococcus по сравнению со здоровым контролем. Кроме того, у больных псориатическим артритом отмечалось снижение численности родов Ruminococcus и Akkermansia. Авторы предполагают, что это доказывает прогрессирующее сокращение разнообразия, сопровождающее развитие заболеваний суставов у пациентов с псориазом [40]. Исследования показали снижение концентрации жирных кислот со средней длиной цепи (MCFAs) - соединений, которые играют роль в поддержании целостности кишечного барьера [57]. Тип Actinobacteria был недостаточно представлен в микробиоме больных псориатическим артритом [40]. С другой стороны, добавление видов Bifidobacterium, которые принадлежат к Actinobacteria, вызывало снижение сывороточной концентрации TNF-α и С-реактивного белка (CRP) у пациентов с псориазом.

Согласно литературным данным, существует тесная связь между усилением колонизации кожи и кишечника Staphylococcus aureus, Candida albicans и Malassezia и обострением псориаза [44].

Значимые клинические исследования кишечного микробиома при псориазе представлены в таблице 2.

Таблица 2. Краткое изложение наиболее актуальных исследований микробиома кишечника пациентов с псориазом.

↓—уменьшение; ↑—увеличение; ПЦР – полимеразная цепная реакция, рРНК—рибосомальная рибонуклеиновая кислота.

2.5. Роль кишечного микробиома в патогенезе псориаза

Многочисленные исследования предоставили доказательства существования оси кишечник – кожа, которая зависит от микробиома.

Okada et al. [63] выявили, что микробиом кишечника в мышиной модели воспалительной кожи характеризовался многочисленной популяцией Staphylococcus aureus и Streptococcus danieliae. Авторы наблюдали обострение кожных поражений, а также повышение концентрации провоспалительных цитокинов: IL-17A, IL-17F, IL-22 и TNF-α после введения S. aureus и S. danieliae. Наличие нарушенного кишечного барьера также было доказано в исследованиях Sikora et al. [64,65], в которых наблюдались повышенные сывороточные концентрации кишечного белка, связывающего жирные кислоты (I-FABP) и клаудина-3 у пациентов с псориазом. Эти сообщения также подтверждают важную роль дисбактериоза кишечника в развитии псориаза.

Эти данные могут быть доказательством существования порочного круга: при дерматите обитают определенные кишечные бактерии, которые сами усугубляют воспаление кожи.

Недавно в литературе сообщалось, что в результате процесса бактериальной транслокации у пациентов с псориазом их ДНК была представлена ​​в крови пациентов с активными поражениями кожи. Кроме того, эти ДНК-положительные люди характеризуются более ранним началом, более длительным течением заболевания и более высокими концентрациями провоспалительных цитокинов [66].

Изменения в микробиоме, связанные с псориазом, могут индуцировать воспалительную реакцию путем активации цитокинов IL-23, IL-17 и IL-22, а также модуляции гамма-интерферона (IFN-γ) и ингибирования продукции Т-регуляторных клеток (Treg). Это приводит к неконтролируемому росту кератиноцитов. Ряд других воспалительных заболеваний также связан с дисбактериозом кишечника, например, ВЗК, болезнь Крона. Интересно, что у больных с сосуществующими ВЗК и псориазом обострения кожных поражений сопровождаются обострениями кишечного заболевания [48,59,67,68].

Снижение количества Faecalibacterium prausnitzii и Akkermansia muciniphila у пациентов с псориазом было выявлено в многочисленных исследованиях [51]. Стоит отметить, что эти бактерии продуцируют короткоцепочечные жирные кислоты (SCFAs), которые проявляют противовоспалительные свойства [69,70]. Они положительно влияют на работу кишечника, защищая от патогенных микроорганизмов и предотвращая развитие воспаления кишечника [71]. Бутират (масляная кислота), ограничивает выработку активных форм кислорода, подавляет адгезию, пролиферацию, транслокацию и продукцию цитокинов клетками иммунного ответа и поддерживает надлежащий кишечный барьер [72,73]. Исследования показали, что SCFAs также обладают способностью ингибировать ответ, опосредованный сигнальными путями NF-κB, блокировать выработку IL-6 и, таким образом, уменьшать воспаление в кишечнике и других органах тела [9,74,75].

Согласно научным данным, псориаз, псориатический артрит, а также ВЗК и ожирение связаны со снижением численности бактерий, продуцирующих SCFAs: Prevotella, Akkermansia, Faecalibacterium и Ruminococcus [42,45,51]. На основании упомянутых исследований можно сделать вывод, что дисбактериоз кишечника при псориазе и псориатическом артрите характеризуется, прежде всего, уменьшением количества бактерий, продуцирующих бутират. Это явление приводит к ослаблению кишечного барьера и нарушению процесса презентации антигена, а также к перемещению бактерий из просвета кишечника за пределы его площади и стимуляции иммунной системы, что приводит к формированию псориатического фенотипа [76, 77]. Кроме того, дисбактериоз, приводящий к системному воспалению, включая суставы, также является предлагаемой моделью патогенеза псориатического артрита [59]. В нескольких исследованиях сообщалось о снижении концентрации ферментов, участвующих в синтезе бутирата, в образцах кала пациентов с псориазом [50]. В других сообщениях указано отсутствие разницы в концентрациях SCFAs в образцах фекалий пациентов с псориазом по сравнению со здоровым контролем, при этом выявлено снижение численности SCFA-продуцирующих бактерий [42].

Хотя SCFAs обладают противовоспалительными свойствами, было доказано, что MCFAs действуют противоположно. Они недостаточно представлены в образцах кала пациентов с псориазом, псориатическим артритом и ВЗК [42,78].

MCFAs проявляют антибактериальные свойства, стимулируют рецепторы, активируемые пероксисомными пролифераторами (PPARs), что приводит, среди прочего, к уменьшению воспаления кишечника у пациентов с болезнью Крона [79,80]. MCFAs стимулируют превращение CD4⁺ лимфоцитов в клетки Th1 и Th17 и ингибируют их превращение в Treg, тогда как SCFAs действуют противоположным образом. Важно отметить, что их влияние на дифференцировку Т-лимфоцитов после перорального приема опосредуется кишечными микробами, что указывает на сложную систему связей в экосистеме кишечника [81]. Дальнейшие исследования позволят лучше понять роль этих частиц в развитии и течении воспалительных заболеваний, включая псориаз. Они могут влиять на разработку эффективных терапевтических стратегий, модифицирующих кишечный микробиом и тем самым влияющих на течение аутоиммунных заболеваний [82].

Есть свидетельства того, что микробиота кишечника способна метаболизировать триптофан, который является незаменимой аминокислотой для синтеза белка. Одним из веществ, образующихся в результате этого процесса, является индол-3-альдегид (IAld), который участвует в местном иммунном ответе за счет своего воздействия на IL-22 и предотвращает чрезмерное размножение Candida albicans в кишечнике. Этот феномен не наблюдался у мышей, выращенных в среде, свободной от микробов [83,84].

Некоторые виды бактерий обладают способностью стимулировать производство регуляторных Т-клеток (Treg), которые проявляют противовоспалительные свойства и участвуют в поддержании иммунной толерантности. Более того, эти бактерии также обладают способностью ингибировать Th17, который является ключевой популяцией клеток, участвующих в развитии псориаза [54,85]. Обсуждаемые Eppinga et al., эти находки предполагают, что виды Faecalibacterium и, вероятно, Akkermansia способны отрицательно, а также системно изменять иммунную систему в кишечнике, когда присутствуют в недостаточных количествах [59]. Несколько исследований показали противовоспалительный эффект Bifidobacterium. В модели колита на мышах бактерии Bifidobacterium индуцировали продукцию Treg [86]. В исследованиях пациентов с псориазом поступление этих бактерий приводило к снижению уровня С-реактивного белка и провоспалительного цитокина TNF-α в сыворотке крови пациентов [87].

При псориазе и псориатическом артрите сообщалось не только о нарушениях микробиома кишечника, но и об изменениях экспрессии компонентов иммунного ответа. Исследования образцов фекалий пациентов выявили повышенную экспрессию растворимого IgA (иммуноглобулин А) и снижение концентрации рецепторного активатора лиганда ядерного фактора каппа-В (RANKL) [42]. Интересно, что этот белок, который сверхэкспрессируется в сыворотке и синовиальной оболочке пациентов с псориатическим артритом, действует как фактор активации остеокластов, способствуя развитию артрита. Однако в кишечнике он отвечает за дифференцировку клеток собственной пластинки, отвечающих за взаимодействие с антигенами просвета кишечника [42]. Эти изменения в концентрации RANKL могут происходить из-за специфического действия бактерий, типичных для пациентов с псориазом и псориатическим артритом, или указывать на модулирующее действие этой молекулы на развитие системного воспаления, типичного для псориаза.

Исследования образцов кала пациентов с псориазом, а также воспалительными заболеваниями кишечника показали повышенную концентрацию IL-1α, который является одним из ключевых цитокинов, участвующих в развитии воспаления [88,89]. При псориазе этот цитокин стимулирует накопление Т-лимфоцитов и активирует процесс презентации антигена, а также участвует в процессе стимуляции лимфоцитов Th-17 в коже пациентов [90,91,92]. Следовательно, повышенная экспрессия IL-1α в просвете кишечника пациентов с псориазом может быть связующим звеном между воспалением кишечника, сопровождающим этот дерматоз, и поражениями кожи [93,94].

Связь между дисбактериозом кишечника при псориазе и развитием сопутствующих псориатических заболеваний.

Было доказано, что повышенное соотношение F / B часто отмечается при псориазе, а также при других состояниях, связанных с системным воспалением, таких как сердечно-сосудистые заболевания, диабет 2 типа и ожирение [58,95,96,97]. Cho et al. отметили, что повышенное соотношение F / B в микробиоте здоровых мужчин связано с повышенным количеством триметиламин-N-оксида (ТМАО), который действует как проатерогенный метаболит [95]. ТМАО, стимулируя активность макрофагов и изменяя процесс метаболизма холестерина, может привести к более высокому риску инфаркта миокарда, сердечно-сосудистых заболеваний и инсульта [98,99]. Первоначальный процесс производства ТМАО - это преобразование карнитина, полученного с пищей, в триметиламин (ТМА), которое осуществляется несколькими бактериями. Повышенное распространение бактерий, способных метаболизировать карнитин до ТМА, коррелирует с соотношением F / B и связано с большей смертностью и заболеваемостью.

Повышенное соотношение F / B может привести к ограничению SCFAs и MCFAs, а также к производству бутирата. Дисбиоз также может приводить к усилению синтеза ацетата, что, как было доказано, связано с чрезмерной выработкой гормона, стимулирующего аппетит, грелина и резистентностью к инсулину [100,101]. Снижение концентрации бутирата также предрасполагает к развитию инсулинорезистентности [72].

Исследования на мышиной модели показали, что добавление бутирата в рацион людей с ожирением приводит к отмене инсулинорезистентности или предотвращает ее развитие [102]. У тучных людей также наблюдалось повышенное соотношение F / B, а снижение концентрации Firmicutes было прямо пропорционально потере массы тела после введения низкокалорийной диеты [103].

Увеличение численности Firmicutes наблюдалось, когда те же люди вернулись к своим прежним диетическим привычкам и, как следствие, прибавили в весе [103]. Исследования показывают, что ожирение может быть результатом дисбактериоза кишечника, а не только его следствием. Наблюдения на мышах показали, что трансплантация фекалий от мышей с ожирением здоровым особям вызвала прибавку в весе последних [104]. На основании литературных данных кажется, что нарушенное соотношение F / B у пациентов с псориазом может быть фактором, предрасполагающим к развитию диабета и ожирения [105,106].

На основании вышеизложенной информации представляется, что воздействие на микрофлору кишечника пациентов может улучшить не только состояние кожных покровов, но и снизить развитие нарушений обмена веществ.

2.6. Роль дисбактериоза кишечника при псориатическом артрите

Исследования генома показали, что полиморфизмы сигнальных путей, включая IL-23 (интерлейкин 23), могут способствовать развитию воспалительных заболеваний, таких как спондилоартропатии (SpA) и воспалительные заболевания кишечника [107,108]. Интересные результаты были получены исследованиями на мышиной модели артрита и энтерита - модели SKG, в которой носитель мутации ZAP70 ассоциирован с нарушениями в сигнальном пути, опосредованном рецептором TCR (T-Cell Antigen Receptors), IL-23/IL-17 [109,110]. В этой модели введение микробного компонента β1,3-глюкана приводило к развитию энтерита и артрита. Однако болезнь не развивалась у людей в условиях, лишенных микробов [111]. Аналогично, у мышей, сверхэкспрессирующих TNF (TNF^∆ARE/+), используемых в научных исследованиях в качестве модели развития SpA и ВЗК, илеит не развивался в условиях, свободных от микробов [112]. Недавно было показано, что у TNF^∆ARE/+ мышей без микробов не развивается Крона-подобный илеит [113].

Баланс между микробами, населяющими кишечник, возможен благодаря богатому представлению клеток, модулирующих иммунный ответ. Среди них выделяют CD4⁺CD25⁺FOXP3⁺ Treg-клетки, обеспечивающие сохранение состояния иммунной толерантности, и врожденные Т-клетки (γδ Т-клетки, инвариантные Т-клетки, ассоциированные со слизистой оболочкой (MAIT-клетки) и инвариантные естественные киллерные Т-клетки (iNKT)) [22,23,114]. Врожденные Т-клетки проявляют способность высвобождать большое количество цитокинов (TNF, INF-γ, IL-4, IL-10, IL-17 и IL-22) в результате активации рецептора TCR, но также и в независимом от него механизме.

Клетки iNKT имеют рецепторы (CD1d), чувствительные к бактериальным гликолипидам, а клетки MAIT стимулируются взаимодействием их рецепторов с метаболитами метаболизма рибофлавина, полученными из бактерий и дрожжей [115]. Эти клетки могут проявлять как противовоспалительные, так и провоспалительные эффекты под действием IL-23 [112]. Их фенотип также может изменяться под влиянием веществ, продуцируемых кишечными бактериями, а также в результате взаимодействия с Treg [112].

Существуют различные гипотезы, связывающие развитие спондилоартропатий с нарушением микрофлоры кишечника [113,114,115,116]. По одной из них, в детстве развивается дисбактериоз кишечника (что связано с типом родов, приемом антибиотиков на раннем этапе жизни или грудным вскармливанием) [113,114,115,116]. Нарушения микробиома кишечника предполагают аномальное развитие и адаптацию врожденной иммунной системы, что приводит к хроническому воспалению [117]. Эта гипотеза нашла отражение в наблюдениях Praet et al. [118], которые доказали, что мыши, лишенные вторичных лимфоидных органов из-за недостатка лимфотоксина, характеризуются специфическим типом дисбактериоза кишечника. Нарушенная бактериальная микрофлора стимулировала выработку IL-17 и развитие аутоиммунного заболевания [118]. Другая гипотеза признает обратимую связь между генетической предрасположенностью, иммунной системой и микробиомом кишечника. Zanvit at al. [119] исследовали, что терапия антибиотиками у взрослых мышей приводит к снижению тяжести псориазоподобного дерматита, вызванного имиквимодом. Напротив, воздействие тех же препаратов в раннем возрасте привело к более тяжелому течению воспаления (с повышенной экспрессией IL-22-продуцирующих γδ (+) Т-клеток), вызванного воздействием имиквимода или рекомбинантного IL-23 во взрослом возрасте [119]. Эти наблюдения могут указывать на важную роль микробов в развитии аутоиммунных заболеваний.

Аналогичные выводы можно сделать на основании сообщений о том, что пациенты с анкилозирующим спондилитом в младенчестве кормились грудью реже, чем население в целом [120]. С другой стороны, исследования на крысах показали, что экспрессия HLA-B27 (специфического белка, выявляемого на поверхности иммунных клеток) может значительно изменять метаболом кишечника [121].

Исходя из литературных данных, интерстициальный дисбиоз может оказывать существенное влияние на развитие сопутствующих заболеваний псориаза (рис. 1).

Рисунок 1. Влияние дисбактериоза кишечника при псориазе на развитие псориатических поражений, псориатического артрита и сопутствующих заболеваний псориаза (соотношение F / B - соотношение Firmicutes к Bacteroidetes; Treg - регуляторные Т-клетки; TNF-альфа - фактор некроза опухоли альфа). 

2.7. Микробиом и лечение псориаза

Новое исследование предоставило доказательства влияния лечения псориаза на изменения микробиома. Кальципотриол местного применения может подавлять численность популяции Malassezia в псориатической коже, индуцируя выработку антимикробного пептида - кателицидина [122, 123].

Узкополосное ультрафиолетовое излучение (NB-UVB) при псориазе снижает показатели окислительного стресса: малоновый диальдегид (MDA), активные формы кислорода (ROS) и аскорбильные радикалы, а также способствует улучшению микробиома кожи [124, 125]. Исследование Bosman et al. [126] показали, что облучение NB-UVB может (влияя на метаболизм витамина D) оказывать значительное влияние на микрофлору кишечника и подтверждает существование оси кожа-кишечник. Таким образом, можно предположить, что эффективность терапии NB-UVB у пациентов с псориазом может быть результатом не только прямого воздействия этого излучения на кожу, но и косвенного воздействия на микробиом кишечника.

Langan et al. исследовали влияние различных подходов к лечению на соотношение Actinobacteria и Firmicutes. Из проанализированных методов лечения псориаза (традиционное лечение: метотрексат, ретиноиды, циклоспорин А и эфиры фумаровой кислоты; традиционное лечение плюс фототерапия и биологическая терапия анти-TNFα, терапия анти-IL12 / 23), биологическая терапия оказала самое сильное влияние на соотношение Actinobacteria / Firmicutes [127]. Ученые также наблюдали значительную корреляцию показателей PASI обилия стафилококков и коринебактерий.

В другом исследовании лечение секукинумабом - человеческим моноклональным антителом против Th17 приводило к более высокой экспрессии типа Proteobacteria и более низкому содержанию Firmicutes и Bacteroidetes, чем при терапии устекинумабом (ингибитор IL12 / 23) [128]. Более того, наблюдалась более высокая экспрессия Enterobacteriacea и Pseudomonadaceae при терапии секукинумабом. Напротив, при лечении устекинумабом не наблюдалось никаких значительных изменений в микробиоме кишечника, за исключением рода Coprococcus. Также были отмечены значительные различия в исходном микробиоме кишечника между респондентами и лицами, не ответившими на лечение секукинумабом. Авторы пришли к выводу, что микробиом может быть важным биомаркером эффективности терапии секукинумабом [128].

2.8. Пробиотики и диетические подходы при псориазе

Некоторые научные исследования предоставили доказательства того, что использование пробиотиков положительно влияет на течение псориаза [43, 129, 130].

Lactobacillus pentosus GMNL-77 и Bifidobacterium infantis 35, 624 улучшили фенотип псориаза на мышиной модели псориаза, индуцированного имиквимодом, а также у людей [87, 131].

Также описано снижение уровня С-реактивного белка в плазме и провоспалительных цитокинов (например, TNF-α и IL-6), что может указывать на потенциальную противовоспалительную роль пробиотиков. Влияние пробиотиков на иммунную систему, вероятно, происходит из-за подавления активности CD103⁺ дендритных клеток, которые играют роль в антиген-презентирующем процессе, влияя на Т-регуляторные клетки в кишечнике человека [132].

Принимая во внимание эти результаты, кажется, что процедура трансплантации фекалий, которая эффективно используется при лечении инфекции Clostridium difficile и воспалительного заболевания кишечника [133, 134, 135], может быть успешно применена при лечении воспалительных заболеваний кожи, таких как псориаз.

Было показано, что средние значения IgA-антиглиадиновых антител (AGA) выше у пациентов с псориазом, чем в общей популяции. Исследователи оценили влияние безглютеновой диеты у тех, у кого были положительные тесты AGA, на тяжесть псориаза [136,137]. В группе IgA–AGA-позитивных пациентов на безглютеновой диете было отмечено значительное снижение PASI по сравнению с IgA–AGA-негативной группой. Примечательно, что 60% IgA–AGA-позитивных пациентов испытали ухудшение состояния своей кожи после возвращения к нормальному питанию. Ни один из IgA–AGA-негативных пациентов не заметил изменений в состоянии своей кожи после возвращения к регулярному питанию [137]. Интересно отметить более низкую экспрессию клеточной популяции Ki-67⁺ (биомаркера клеточной пролиферации), а также трансглутаминазы дермальной ткани в псориатических поражениях после безглютеновой диеты. Никаких существенных изменений в коже пациентов с отрицательным AGA-тестом после диеты обнаружено не было [138].

3. Материалы и методы.

В базах данных PUBMED и Science Direct был произведен поиск статей, относящихся к этому обзору. В анализе учитывались исследования, опубликованные к марту 2021 года. Поиск в базах данных проводился с использованием терминов «микробиом» или «микробиота» и «псориаз» или «псориатический артрит». Всего было получено 1204 результата поиска. На первом этапе анализа дублированные публикации были исключены (= 50). Впоследствии исследования, написанные на любом языке, кроме английского, выполненные на модели животных, метаанализы, обзорные статьи и отчеты о случаях были исключены (n = 503). После оценки качества были отобраны наиболее актуальные статьи, касающиеся изменений микробиома кожи (Таблица 1) и кишечника (Таблица 2) при псориазе и псориатическом артрите.

4. Выводы

Необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить влияние микробиома на развитие воспалительных заболеваний кожи. Это позволило бы лучше понять патогенез псориаза и, возможно, помочь в разработке целевых методов лечения этого дерматоза. Изменения микробиома при лечении псориаза могут служить потенциальным биомаркером положительного ответа на проводимую терапию.

См. дополнительно:

• Ось кишечник-кожа и псориаз
• Пробиотики, проницаемость кишечника и активность псориатического артрита
• Псориаз, иммунитет и микробиом
• Микробиом кишечника при псориазе
• Питание и псориаз
• Эффекты и механизмы улучшения состояния кожи, опосредованные пробиотиками

Литература

1. Iannone, L.F.; Bennardo, L.; Palleria, C.; Roberti, R.; De Sarro, C.; Naturale, M.D.; Dastoli, S.; Donato, L.; Manti, A.; Valenti, G.; et al. Safety profile of biologic drugs for psoriasis in clinical practice: An Italian prospective pharmacovigilance study. PLoS ONE 2020, 15, e0241575. [Google Scholar] [CrossRef]
2. Dattola, A.; Silvestri, M.; Bennardo, L.; Passante, M.; Rizzuto, F.; Dastoli, S.; Patruno, C.; Bianchi, L.; Nisticò, S.P. A novel vehicle for the treatment of psoriasis. Dermatol. Ther. 2020, 33, e13185. [Google Scholar] [CrossRef]
3. Dattola, A.; Silvestri, M.; Tamburi, F.; Amoruso, G.F.; Bennardo, L.; Nisticò, S.P. Emerging role of anti-IL23 in the treatment of psoriasis: When humanized is very promising. Dermatol. Ther. 2020, 33, e14504. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
4. Hsu, D.K.; Funga, M.A.; Chen, H.L. Role of skin and gut microbiota in the pathogenesis of psoriasis, an inflammatory skin disease. Med. Microecol. 2020, 100016, 1–8. [Google Scholar] [CrossRef]
5. Oliveira, M.F.; Rocha, B.O.; Duarte, G.V. Psoriasis: Classical and emerging comorbidities. An. Bras. Dermatol. 2015, 90, 9–20. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
6. Langan, E.A.; Griffiths, C.E.M.; Solbach, W.; Knobloch, J.K.; Zillikens, D.; Thaçi, D. The role of the microbiome in psoriasis: Moving from disease description to treatment selection? Br. J. Dermatol. 2018, 178, 1020–1027. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
7. Human Microbiome Project Consortium. Structure, function and diversity of the healthy human microbiome. Nature 2012, 486, 207–214. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
8. Grice, E.A.; Kong, H.H.; Conlan, S.; Deming, C.B.; Davis, J.; Young, A.C.; Bouffard, G.G.; Blakesley, R.W.; Murray, P.R.; Green, E.D.; et al. Topographical and temporal diversity of the human skin microbiome. Science 2009, 324, 1190–1192. [Google Scholar] [CrossRef]
9. Grice, E.A.; Segre, J.A. The skin microbiome. Nat. Rev. Microbiol. 2011, 9, 244–253. [Google Scholar] [CrossRef]
10. Yan, D.; Issa, N.; Afifi, L.; Jeon, C.; Chang, H.W.; Liao, W. The role of the skin and gut microbiome in psoriatic disease. Curr. Dermatol. Rep. 2017, 6, 94–103. [Google Scholar] [CrossRef]
11. Alekseyenko, A.V.; Perez-Perez, G.I.; De Souza, A.; Strober, B.; Gao, Z.; Bihan, M.; Li, K.; Methe, B.A.; Blaser, M.J. Community differentiation of the cutaneous microbiota in psoriasis. Microbiome 2013, 1, 31. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
12. Fyhrquist, N.; Muirhead, G.; Prast-Nielsen, S.; Jeanmougin, M.; Olah, P.; Skoog, T.; Jules-Clement, G.; Feld, M.; Barrientos-Somarribas, M.; Sinkko, H.; et al. Microbe-host interplay in atopic dermatitis and psoriasis. Nat. Commun. 2019, 10, 4703. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
13. Quan, C.; Chen, X.Y.; Li, X.; Xue, F.; Chen, L.H.; Liu, N.; Wang, B.; Wang, L.Q.; Wang, X.P.; Yang, H.; et al. Psoriatic lesions are characterized by higher bacterial load and imbalance between Cutibacterium and Corynebacterium. J. Am. Acad. Dermatol. 2020, 82, 955–961. [Google Scholar] [CrossRef]
14. Visser, M.J.E.; Kell, D.B.; Pretorius, E. Bacterial dysbiosis and translocation in psoriasis vulgaris. Front. Cell Infect. Microbiol. 2019, 9, 7. [Google Scholar] [CrossRef]
15. Thio, H.B. The microbiome in psoriasis and psoriatic arthritis: The skin perspective. J. Rheumatol. Suppl. 2018, 94, 30–31. [Google Scholar] [CrossRef]
16. Gao, Z.; Tseng, C.H.; Strober, B.E.; Pei, Z.; Blaser, M.J. Substantial alterations of the cutaneous bacterial biota in psoriatic lesions. PLoS ONE 2008, 3, e2719. [Google Scholar] [CrossRef]
17. Fahlen, A.; Engstrand, L.; Baker, B.S.; Powles, A.; Fry, L. Comparison of bacterial microbiota in skin biopsies from normal and psoriatic skin. Arch. Dermatol. Res. 2012, 304, 15–22. [Google Scholar] [CrossRef]
18. Lober, C.W.; Belew, P.W.; Rosenberg, E.W.; Bale, G. Patch tests with killed sonicated microflora in patients with psoriasis. Arch. Dermatol. 1982, 118, 322–325. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
19. Engstrand, L.; Fry, L. Investigation of the skin microbiome: Swabs vs. biopsies. Br. J. Dermatol. 2019, 181, 572–579. [Google Scholar] [CrossRef]
20. Dei-Cas, I.; Giliberto, F.; Luce, L. Metagenomic analysis of gut microbiota in non-treated plaque psoriasis patients stratified by disease severity: Development of a new Psoriasis-Microbiome Index. Sci. Rep. 2020, 10, 12754. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
21. Luger, T.A.; Loser, K. Novel insights into the pathogenesis of psoriasis. Clin. Immunol. 2018, 186, 43–45. [Google Scholar] [CrossRef]
22. Elfatoiki, F.Z.; El Azhari, M.; El Kettani, A.; Serhier, Z.; Othmani, M.B.; Timinouni, M.; Benchikhi, H.; Chiheb, S.; Fellah, H. Psoriasis and Staphylococcus aureus skin colonization in Moroccan patients. Pan Afr. Med. J. 2016, 23, 33. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
23. Tett, A.; Pasolli, E.; Farina, S.; Truong, D.T.; Asnicar, F.; Zolfo, M. Unexplored diversity and strain-level structure of the skin microbiome associated with psoriasis. NPJ Biofilms Microbiomes 2017, 3, 14. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
24. Stehlikova, Z.; Kostovcik, M.; Kostovcikova, K.; Kverka, M.; Juzlova, K.; Rob, F.; Hercogova, J. Dysbiosis of Skin Microbiota in Psoriatic Patients: Co-occurrence of Fungal and Bacterial Communities. Front. Microbiol. 2019, 10, 438. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
25. Findley, K.; Oh, J.; Yang, J.; Conlan, S.; Deming, C.; Meyer, J.A. Topographic diversity of fungal and bacterial communities in human skin. Nature 2013, 498, 367–370. [Google Scholar] [CrossRef]
26. Watanabe, S.; Kano, R.; Sato, H.; Nakamura, Y.; Hasegawa, A. The effects of Malassezia yeasts on cytokine production by human keratinocytes. J. Invest. Dermatol. 2001, 116, 769–773. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
27. Fauler, J.; Neumann, C.; Tsikas, D.; Frolich, J. Enhanced synthesis of cysteinyl leukotrienes in psoriasis. J. Invest. Dermatol. 1992, 99, 8–11. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
28. Buentke, E.; Heffler, L.C.; Wilson, J.L.; Wallin, R.P.; Lofman, C.; Chambers, B.J. Natural killer and dendritic cell contact in lesional atopic dermatitis skin–Malassezia-influenced cell interaction. J. Invest. Dermatol. 2002, 119, 850–857. [Google Scholar] [CrossRef]
29. Selander, C.; Engblom, C.; Nilsson, G.; Scheynius, A.; Andersson, C.L. TLR2/MyD88-dependent and -independent activation of mast cell IgE responses by the skin commensal yeast Malassezia sympodialis. J. Immunol. 2009, 182, 4208–4216. [Google Scholar] [CrossRef]
30. Chang, H.W.; Yan, D.; Singh, R.; Liu, J.; Lu, X.; Ucmak, D. Alteration of the cutaneous microbiome in psoriasis and potential role in Th17 polarization. Microbiome 2018, 6, 154. [Google Scholar] [CrossRef]
31. Assarsson, M.; Soderman, J.; Dienus, O.; Seifert, O. Significant differences in the bacterial microbiome of the pharynx and skin in patients with psoriasis compared with healthy controls. Acta Derm. Venereol. 2020, 100, 00273. [Google Scholar] [CrossRef]
32. Chu, H.; Mazmanian, S.K. Innate immune recognition of the microbiota promotes host-microbial symbiosis. Nat. Immunol. 2013, 14, 668–675. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
33. Belkaid, Y.; Hand, T.W. Role of the microbiota in immunity and inflammation. Cell 2014, 157, 121–141. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
34. Fry, L.; Baker, B.S.; Powles, A.V. Is chronic plaque psoriasis triggered by microbiota in the skin? Br. J. Dermatol. 2013, 169, 47–52. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
35. Fry, L.; Baker, B.S.; Powles, A.V.; Engstrand, L. Psoriasis is not an autoimmune disease? Exp. Dermatol. 2015, 24, 241–244. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
36. Hashiguchi, Y.; Yabe, R.; Chung, S.H.; Murayama, M.A.; Yoshida, K. IL-36alpha from skin-resident cells plays an important role in the pathogenesis of imiquimod-induced psoriasiform dermatitis by forming a local autoamplification loop. J. Immunol. 2018, 201, 167–182. [Google Scholar] [CrossRef]
37. Zakostelska, Z.; Malkova, J.; Klimesova, K.; Rossmann, P.; Hornova, M.; Novosadova, I.; Stehlíkova, Z. Intestinal microbiota promotes psoriasis-like skin inflammation by enhancing Th17 response. PLoS ONE 2015, 11, e0159539. [Google Scholar] [CrossRef]
38. Valdimarsson, H.; Baker, B.S.; Jonsdottir, I.; Powles, A.; Fry, L. Psoriasis: A T-cell-mediated autoimmune disease induced by streptococcal superantigens? Immunol. Today 1995, 16, 145–149. [Google Scholar] [CrossRef]
39. Leung, D.Y.; Travers, J.B.; Giorno, R.; Norris, D.A.; Skinner, R.; Aelion, J.; Kazemi, L.V.; Kim, M.H.; Trumble, A.E.; Kotb, M.; et al. Evidence for a streptococcal superantigendriven process in acute guttate psoriasis. J. Clin. Invest. 1995, 96, 2106–2112. [Google Scholar] [CrossRef]
40. Kolbinger, F.; Loesche., C.; Valentin, M.A. b-Defensin 2 is a responsive biomarker of IL-17A-driven skin pathology in patients with psoriasis. J. Allergy. Clin. Immunol. 2017, 139, 923–932. [Google Scholar] [CrossRef]
41. Komine, M. Recent Advances in Psoriasis Research; the Clue to Mysterious Relation to Gut Microbiome. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 2582. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
42. Scher, J.U.; Ubeda, C.; Artacho, A.; Attur, M.; Isaac, S.; Reddy, S.M. Decreased bacterial diversity characterizes the altered gut microbiota in patients with psoriatic arthritis, resembling dysbiosis in inflammatory bowel disease. Arthritis. Rheumatol. 2015, 67, 128–139. [Google Scholar] [CrossRef]
43. Alesa, D.I.; Alshamrani, H.M.; Alzahrani, Y.A.; Alamssi, D.N.; Alzahrani, N.S.; Almohammadi, M.E. The role of gut microbiome in the pathogenesis of psoriasis and the therapeutic effects of probiotics. J. Family Med. Prim. Care 2019, 8, 3496–3503. [Google Scholar] [CrossRef]
44. Fry, L.; Baker, B.S. Triggering psoriasis: The role of infections and medications. Clin. Dermatol. 2007, 25, 606–615. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
45. Chen, Y.J.; Ho, H.J.; Tseng, C.H.; Lai, Z.L.; Shieh, J.J.; Wu, C.Y. Intestinal microbiota profiling and predicted metabolic dysregulation in psoriasis patients. Exp. Dermatol. 2018, 27, 1336–1343. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
46. McKenzie, C.; Tan, J.; Macia, L.; Mackay, C.R. The nutrition-gut microbiome-physiology axis and allergic diseases. Immunol. Rev. 2017, 278, 277–295. [Google Scholar] [CrossRef]
47. Mazidi, M.; Rezaie, P.; Kengne, A.P.; Mobarhan, M.G.; Ferns, G.A. Gut microbiome and metabolic syndrome. Diabetes Metab. Syndr. 2016, 10, 150–157. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
48. Santoru, M.L.; Piras, C.; Murgia, A.; Palmas, V.; Camboni, T.; Liggi, S.; Ibba, I.; Lai, M.A.; Orru, S.; Blois, S.; et al. Cross sectional evaluation of the gut-microbiome metabolome axis in an Italian cohort of IBD patients. Sci. Rep. 2017, 7, 9523. [Google Scholar] [CrossRef]
49. Pascal, V.; Pozuelo, M.; Borruel, N.; Casellas, F.; Campos, D.; Santiago, A.; Martinez, X.; Varela, E.; Sarrabayrouse, G.; Machiels, K.; et al. A microbial signature for Crohn’s disease. Gut 2017, 66, 813–822. [Google Scholar] [CrossRef]
50. Shapiro, J.; Cohen, N.A.; Shalev, V.; Uzan, A.; Koren, O.; Maharshak, N. Psoriatic patients have a distinct structural and functional fecal microbiota compared with controls. J. Dermatol. 2019, 46, 595–603. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
51. Tan, L.; Zhao, S.; Zhu, W.; Wu, L.; Li, J.; Shen, M.; Lei, L.; Chen, X.; Peng, C. The Akkermansia muciniphila is a gut microbiota signature in psoriasis. Exp. Dermatol. 2018, 27, 144–149. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
52. Scher, J.U. The microbiome in psoriasis and psoriatic arthritis: Joints. J. Rheumatol. Suppl. 2018, 94, 32–35. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
53. Sikora, M.; Stec, A.; Chrabaszcz, M.; Knot, A.; Waskiel-Burnat, A.; Rakowska, A.; Olszewska, M.; Rudnicka, L. Gut Microbiome in Psoriasis: An Updated Review. Pathogens 2020, 9, 463. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
54. Zhou, L.; Zhang, M.; Wang, Y.; Dorfman, R.G.; Liu, H.; Yu, T.; Chen, X.; Tang, D.; Xu, L.; Yin, Y.; et al. Faecalibacterium prausnitzii produces butyrate to maintain Th17/treg balance and to ameliorate colorectal colitis by inhibiting histone deacetylase 1. Inflamm. Bowel. Dis. 2018, 24, 1926–1940. [Google Scholar] [CrossRef]
55. Huang, X.L.; Zhang, X.; Fei, X.Y.; Chen, Z.G.; Hao, Y.P.; Zhang, S.; Zhang, M.M.; Yu, Y.Q.; Yu, C.G. Faecalibacterium prausnitzii supernatant ameliorates dextran sulfate sodium induced colitis by regulating Th17 cell differentiation. World J. Gastroenterol. 2016, 22, 5201–5210. [Google Scholar] [CrossRef]
56. Stefia, L.V.; Lee, J.; Patel, J.; de Sousa, S.R.; Legrand, J.; Rodero, M.; Burman, S.; Linedale, R.; Morrison, M.; Khosrotehrani, K. Secretome components from Faecalibacterium prausnitzii strains A2-165 and AHMP21 Modulate Cutaneous Wound Inflammation. J. Investig. Dermatol. 2020, 140, 2312–2315.e6. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
57. Anbazhagan, A.N.; Priyamvada, S.; Gujral, T.; Bhattacharyya, S.; Alrefai, W.A.; Dudeja, P.K. A novel anti-inflammatory role of GPR120 in intestinal epithelial cells. Am. J. Physiol. Cell Physiol. 2016, 310, C612–C621. [Google Scholar] [CrossRef]
58. Masallat, D.; Moemen, D. State A. Gut bacterial microbiota in psoriasis: A case control study. Afr. J. Microbiol. Res. 2016, 7, 1337–1343. [Google Scholar] [CrossRef]
59. Eppinga, H.; Sperna Weiland, C.J.; Thio, H.B.; van der Woude, C.J.; Nijsten, T.E.C.; Peppelenbosch, M.P.; Konstantinov, S.R. Similar depletion of protective Faecalibacterium prausnitzii in psoriasis and inflammatory bowel disease, but not in hidradenitis suppurativa. J. Crohns Colitis 2016, 10, 1067–1075. [Google Scholar] [CrossRef]
60. Hidalgo-Cantabrana, C.; Gomez, J.; Delgado, S. Gut microbiota dysbiosis in a cohort of patients with psoriasis. Br. J. Dermatol. 2019, 181, 1287–1295. [Google Scholar] [CrossRef]
61. Zhang, X.; Shi, L.; Sun, T.; Guo, K.; Geng, S. Dysbiosis of gut microbiota and its correlation with dysregulation of cytokines in psoriasis patients. BMC Microbiol. 2021, 21, 78. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
62. Valentini, V.; Silvestri, V.; Marraffa, F.; Greco, G.; Bucalo, A.; Grassi, S.; Gagliardi, A.; Mazzotta, A.; Ottini, L.; Richetta, A.G. Gut microbiome profile in psoriatic patients treated and untreated with biologic therapy. J. Dermatol. 2021. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
63. Okada, K.; Matsushima, Y.; Mizutani, K.; Yamanaka, K. The Role of Gut Microbiome in Psoriasis: Oral Administration of Staphylococcus aureus and Streptococcus danieliae Exacerbates Skin Inflammation of Imiquimod-Induced Psoriasis-Like Dermatitis. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 3303. [Google Scholar] [CrossRef]
64. Sikora, M.; Chrabaszcz, M.; Maciejewski, C.; Zaremba, M.; Waskiel, A.; Olszewska, M. Intestinal barrier integrity in patients with plaque psoriasis. J. Dermatol. 2018, 45, 1468–1470. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
65. Sikora, M.; Stec, A.; Chrabaszcz, M.; Waskiel-Burnat, A.; Zaremba, M.; Olszewska, M. Intestinal fatty acid binding protein, a biomarker of intestinal barrier, is associated with severity of psoriasis. J. Clin. Med. 2019, 8, 1021. [Google Scholar] [CrossRef]
66. Ramírez-Boscá, A.; Navarro-López, V.; Martínez-Andrés, A.; Such, J.; Francés, R.; Horga de la Parte, J.; Asín-Llorca, M. Identification of Bacterial DNA in the Peripheral Blood of Patients with Active Psoriasis. JAMA Derm. 2015, 151, 670–671. [Google Scholar] [CrossRef]
67. Fu, Y.; Lee, C.H.; Chi, C.C. Association of psoriasis with inflammatory bowel disease: A systematic review and meta-analysis. JAMA Dermatol. 2018, 154, 1417–1423. [Google Scholar] [CrossRef]
68. Ely, P.H. Is psoriasis a bowel disease? Successful treatment with bile acids and bioflavonoids suggests it is. Clin. Dermatol. 2018, 36, 376–389. [Google Scholar] [CrossRef]
69. Sitkin, S.; Pokrotnieks, J. Clinical potential of anti-inflammatory effects of Faecalibacterium prausnitzii and butyrate in inflammatory bowel disease. Inflamm. Bowel. Dis. 2019, 25, 40–41. [Google Scholar] [CrossRef]
70. Bian, X.; Wu, W.; Yang, L.; Lv, L.; Wang, Q.; Li, Y.; Ye, J.; Fang, D.; Wu, J.; Jiang, X.; et al. Administration of Akkermansia muciniphila ameliorates dextran sulfate sodiuminduced ulcerative colitis in mice. Front. Microbiol. 2019, 10, 2259. [Google Scholar] [CrossRef]
71. Smith, P.M.; Howitt, M.R.; Panikov, N.; Michaud, M.; Gallini, C.A.; Bohlooly, Y.M.; Glickman, J.N.; Garrett, W.S. The microbial metabolites, short-chain fatty acids, regulate colonic Treg cell homeostasis. Science 2013, 341, 569–573. [Google Scholar] [CrossRef]
72. Vinolo, M.A.R.; Rodrigues, H.G.; Nachbar, R.T.; Curi, R. Regulation of inflammation by short chain fatty acids. Nutrients 2011, 3, 858–876. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
73. Plöger, S.; Stumpff, F.; Penner, G.B.; Schulzke, J.D.; Gäbel, G.; Martens, H.; Shen, Z.; Günzel, D.; Aschenbach, J.R. Microbial butyrate, and its role for barrier function in the gastrointestinal tract. Ann. N. Y. Acad. Sci. 2012, 1258, 52–59. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
74. Meijer, K.; de Vos, P.; Priebe, M.G. Butyrate and other short-chain fatty acids as modulators of immunity: What relevance for health? Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care 2010, 13, 715–721. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
75. Schwarz, A.; Bruhs, A.; Schwarz, T. The short-chain fatty acid sodium butyrate functions as a regulator of the skin immune system. J. Invest. Dermatol. 2017, 137, 855–864. [Google Scholar] [CrossRef]
76. Codoner, F.M.; Ramírez-Bosca, A.; Climent, E. Gut microbial composition in patients with psoriasis. Sci. Rep. 2018, 8, 1–7. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
77. Bischoff, S.C.; Barbara, G.; Buurman, W. Intestinal permeability e a new target for disease prevention and therapy. BMC Gastroenterol. 2014, 18, 189. [Google Scholar] [CrossRef]
78. De Preter, V.; Machiels, K.; Joossens, M.; Arijs, I.; Matthys, C.; Vermeire, S.; Rutgeerts, P.; Verbeke, K. Faecal metabolite profiling identifies medium-chain fatty acids as discriminating compounds in IBD. Gut 2015, 64, 447–458. [Google Scholar] [CrossRef]
79. Liberato, M.V.; Nascimento, A.S.; Ayers, S.D.; Lin, J.Z.; Cvoro, A.; Silveira, R.L.; Martínez, L.; Souza, P.C.; Saidemberg, D.; Deng, T.; et al. Medium chain fatty acids are selective peroxisome proliferator activated receptor (PPAR) γ activators and pan-PPAR partial agonists. PLoS ONE 2012, 7, e36297. [Google Scholar] [CrossRef]
80. Bassaganya-Riera, J.; Hontecillas, R.; Horne, W.T.; Sandridge, M.; Herfarth, H.H.; Bloomfeld, R.; Isaacs, K.L. Conjugated linoleic acid modulates immune responses in patients with mild to moderately active Crohn’s disease. Clin. Nutr. 2012, 31, 721–727. [Google Scholar] [CrossRef]
81. Haghikia, A.; Jörg, S.; Duscha, A.; Berg, J.; Manzel, A.; Waschbisch, A.; Hammer, A.; Lee, D.H.; May, C.; Wilck, N.; et al. Dietary Fatty Acids Directly Impact Central Nervous System Autoimmunity via the Small Intestine. Immunity 2015, 43, 817–829. [Google Scholar] [CrossRef]
82. Bhutia, Y.D.; Ganapathy, V. Short, but smart: SCFAs train T cells in the gut to fight autoimmunity in the brain. Immunity 2015, 43, 629–631. [Google Scholar] [CrossRef]
83. Zelante, T.; Iannitti, R.G.; Cunha, C.; De Luca, A.; Giovannini, G.; Pieraccini, G. Tryptophan catabolites from microbiota engage aryl hydrocarbon receptor and balance mucosal reactivity via interleukin-22. Immunity 2013, 39, 372–385. [Google Scholar] [CrossRef]
84. Rothhammer, V.; Mascanfroni, I.D.; Bunse, L.; Takenaka, M.C.; Kenison, J.E.; Mayo, L. Type I interferons and microbial metabolites of tryptophan modulate astrocyte activity and central nervous system inflammation via the aryl hydrocarbon receptor. Nat. Med. 2016, 22, 586–597. [Google Scholar] [CrossRef]
85. Zhai, R.; Xue, X.; Zhang, L.; Yang, X.; Zhao, L.; Zhang, C. Strain-Specific Anti-inflammatory Properties of Two Akkermansia muciniphila Strains on Chronic Colitis in Mice. Front. Cell. Infect. Microbiol. 2019, 9, 239. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
86. Giacinto, C.D.; Marinaro, M.; Sanchez, M. Probiotics ameliorate recurrent Th1-mediated murine colitis by inducing IL-10 and IL-10-dependent TGF-b-bearing regulatory cells. J. Immunol. 2005, 174, 3237–3246. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
87. Groeger, D.; O’Mahony, L.; Murphy, E.F. Bifidobacterium infantis 35624 modulates host inflammatory processes beyond the gut. Gut Microb. 2013, 4, 325–339. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
88. Wedrychowicz, A.; Tomasik, P.; Zajac, A.; Fyderek, K. Prognostic value of assessment of stool and serum IL-1beta, IL-1ra and IL 6 concentrations in children with active and inactive ulcerative colitis. Arch. Med. Sci. 2018, 14, 107–114. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
89. Enocksson, A.; Lundberg, J.; Weitzberg, E.; Norrby-Teglund, A.; Svenungsson, B. Rectal nitric oxide gas and stool cytokine levels during the course of infectious gastroenteritis. Clin. Diagnos. Lab. Immunol. 2004, 11, 250–254. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
90. Natsuaki, Y.; Egawa, G.; Nakamizo, S.; Ono, S.; Hanakawa, S.; Okada, T. Perivascular leukocyte clusters are essential for efficient activation of effector T cells in the skin. Nat. Immunol. 2014, 15, 1064–1069. [Google Scholar] [CrossRef]
91. Kryczek, I.; Bruce, A.T.; Gudjonsson, J.E.; Johnston, A.; Aphale, A.; Vatan, L. Induction of IL-17+ T cell trafficking and development by IFN-gamma: Mechanism and pathological relevance in psoriasis. J. Immunol. 2008, 181, 4733–4741. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
92. Baliwag, J.; Barnes, D.H.; Johnston, A. Cytokines in psoriasis. Cytokine 2015, 73, 342–350. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
93. Di Paolo, N.C.; Shayakhmetov, D.M. Interleukin 1alpha and the inflammatory process. Nat. Immunol. 2016, 17, 906–913. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
94. O’Neill, C.A.; Monteleone, G.; McLaughlin, J.T.; Paus, R. The gut-skin axis in health and disease: A paradigm with therapeutic implications. Bioessays 2016, 38, 1167–1176. [Google Scholar] [CrossRef]
95. Cho, C.E.; Taesuwan, S.; Malysheva, O.V. Trimethylamine-N-oxide (TMAO) response to animal source foods varies among healthy young men and is influenced by their gut microbiota composition: A randomized controlled trial. Mol. Nutr. Food Res. 2017, 61, 1600324. [Google Scholar] [CrossRef]
96. Qin, J.; Li, Y.; Cai, Z. A metagenome-wide association study of gut microbiota in type 2 diabetes. Nature 2012, 490, 55–60. [Google Scholar] [CrossRef]
97. Benhadou, F.; Mintoff, D.; Schnebert, B.; Thio, H.B. Psoriasis and Microbiota: A Systematic Review. Diseases 2018, 6, 47. [Google Scholar] [CrossRef]
98. Wang, Z.; Klipfell, E.; Bennett, B.J. Gut flora metabolism of phosphatidylcholine promotes cardiovascular disease. Nature 2011, 472, 57–63. [Google Scholar] [CrossRef]
99. Koeth, R.A.; Wang, Z.; Levison, B.S. Intestinal microbiota metabolism of L-carnitine, a nutrient in red meat, promotes atherosclerosis. Nat. Med. 2013, 19, 576–585. [Google Scholar] [CrossRef]
100. Komaroff, A.L. The microbiome and risk for obesity and diabetes. J. Am. Med. Assoc. 2017, 317, 355–356. [Google Scholar] [CrossRef]
101. Perry, R.J.; Peng, L.; Barry, N.A. Acetate mediates a microbiome-brain-b cell axis promoting metabolic syndrome. Nature 2016, 534, 213–217. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
102. Gao, Z.; Yin, J.; Zhang, J. Butyrate improves insulin sensitivity and increases energy expenditure in mice. Diabetes 2009, 58, 1509–1517. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
103. Ley, R.E.; Backhed, F.; Turnbaugh, P. Obesity alters gut microbial ecology. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2005, 102, 11070–11075. [Google Scholar] [CrossRef]
104. Rosenbaum, M.; Knight, R.; Leibel, R.L. The gut microbiota in human energy homeostasis and obesity. Trends Endocrinol. Metab. TEM 2015, 26, 93–501. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
105. Rodríguez-Cerdeira, C.; Cordeiro-Rodríguez, M.; Carnero-Gregorio, M.; López-Barcenas, A.; Martínez-Herrera, E.; Fabbrocini, G.; Sinani, A.; Arenas-Guzmán, R.; González-Cespón, J.L. Biomarkers of Inflammation in Obesity-Psoriatic Patients. Mediators Inflamm. 2019, 7353420. [Google Scholar] [CrossRef]
106. Abuabara, K.; Azfar, R.S.; Shin, D.B. Cause-specific mortality in patients with severe psoriasis: A population-based cohort study in the United Kingdom. Br. J. Dermatol. 2010, 163, 586–592. [Google Scholar] [CrossRef]
107. Gilis, E.; Mortier, C.; Venken, K.; Debusschere, K.; Vereecke, L.; Elewaut, D. The Role of the Microbiome in Gut and Joint Inflammation in Psoriatic Arthritis and Spondyloarthritis. J. Rheumatol. Suppl. 2018, 94, 36–39. [Google Scholar] [CrossRef]
108. Van Praet, L.; Jacques, P.; Van den Bosch, F.; Elewaut, D. The transition of acute to chronic bowel inflammation in spondyloarthritis. Nat. Rev. Rheumatol. 2012, 85, 288–295. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
109. Benham, H.; Rehaume, L.M.; Hasnain, S.Z.; Velasco, J.; Baillet, A.C.; Ruutu, M. Interleukin-23 mediates the intestinal response to microbial β-1,3-glucan, and the development of spondyloarthritis pathology in SKG mice. Arthritis. Rheumatol. 2014, 66, 1755–1767. [Google Scholar] [CrossRef]
110. Rehaume, L.M.; Mondot, S.; Aguirre de Carcer, D.; Velasco, J.; Benham, H.; Hasnain, S.Z. ZAP-70 genotype disrupts the relationship between microbiota and host, leading to spondyloarthritis and ileitis in SKG mice. Arthritis. Rheumatol. 2014, 66, 2780–2792. [Google Scholar] [CrossRef]
111. Ruutu, M.; Thomas, G.; Steck, R.; Degli-Esposti, M.A.; Zinkernagel, M.S.; Alexander, K. β-glucan triggers spondylarthritis and Crohn’s disease-like ileitis in SKG mice. Arthritis. Rheum. 2012, 64, 2211–2222. [Google Scholar] [CrossRef]
112. Jacques, P.; Venken, K.; Van Beneden, K.; Hammad, H.; Seeuws, S.; Drennan, M.B. Invariant natural killer T cells are natural regulators of murine spondylarthritis. Arthritis. Rheum. 2010, 62, 988–999. [Google Scholar] [CrossRef]
113. Schaubeck, M.; Clavel, T.; Calasan, J.; Lagkouvardos, I.; Haange, S.B.; Jehmlich, N. Dysbiotic gut microbiota causes transmissible Crohn’s disease-like ileitis independent of failure in antimicrobial defence. Gut 2016, 65, 225–237. [Google Scholar] [CrossRef]
114. Honda, K.; Littman, D.R. The microbiome in infectious disease and inflammation. Annu. Rev. Immunol. 2012, 30, 759–795. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
115. Salio, M.; Silk, J.D.; Jones, E.Y.; Cerundolo, V. Biology of CD1- and MR1-restricted T cells. Annu. Rev. Immunol. 2014, 32, 323–366. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
116. Eken, A.; Singh, A.K.; Oukka, M. Interleukin 23 in Crohn’s disease. Inflamm. Bowel. Dis. 2014, 20, 587–595. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
117. Van de Wiele, T.; Van Praet, J.T.; Marzorati, M.; Drennan, M.B.; Elewaut, D. How the microbiota shapes rheumatic diseases. Nat. Rev. Rheumatol. 2016, 12, 398–411. [Google Scholar] [CrossRef]
118. Van Praet, J.T.; Donovan, E.; Vanassche, I.; Drennan, M.B.; Windels, F.; Dendooven, A. Commensal microbiota influence systemic autoimmune responses. EMBO J. 2015, 34, 466–474. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
119. Zanvit, P.; Konkel, J.E.; Jiao, X.; Kasagi, S.; Zhang, D.; Wu, R. Antibiotics in neonatal life increase murine susceptibility to experimental psoriasis. Nat. Commun. 2015, 6, 8424. [Google Scholar] [CrossRef]
120. Montoya, J.; Matta, N.B.; Suchon, P.; Guzian, M.C.; Lambert, N.C.; Mattei, J.P. Patients with ankylosing spondylitis have been breast fed less often than healthy controls: A case-control retrospective study. Ann. Rheum. Dis. 2016, 75, 879–882. [Google Scholar] [CrossRef]
121. Asquith, M.; Davin, S.; Stauffer, P.; Michell, C.; Janowitz, C.; Lin, P. Intestinal metabolites are profoundly altered in the context of HLA-B27 expression and functionally modulate disease in a rat model of spondyloarthritis. Arthritis Rheumatol. 2017, 69, 1984–1995. [Google Scholar] [CrossRef]
122. Peric, M.; Koglin, S.; Dombrowski, Y.; Groß, K.; Bradac, E.; Büchau, A.; Steinmeyer, A.; Zügel, U.; Ruzicka, T.; Schauber, J. Vitamin D analogs differentially control antimicrobial peptide/ “Alarmin” expression in psoriasis. PLoS ONE 2009, 4, e6340. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
123. López-García, B.; Lee, P.H.; Gallo, R.L. Expression, and potential function of cathelicidin antimicrobial peptides in dermatophytosis and tinea versicolor. J. Antimicrob. Chemother. 2006, 57, 877–882. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
124. Assarsson, M.; Duvetorp, A.; Dienus, O.; Söderman, J.; Seifert, O. Significant Changes in the Skin Microbiome in Patients with Chronic Plaque Psoriasis after Treatment with Narrowband Ultraviolet B. Acta Dermato. Venereol. 2018, 98, 428–436. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
125. Darlenski, R.; Hristakieva, E.; Aydin, U.; Gancheva, D.; Gancheva, T.; Zheleva, A.; Gadjeva, V.; Fluhr, J.W. Epidermal barrier and oxidative stress parameters improve during in 311 nm narrow band UVB phototherapy of plaque type psoriasis. J. Dermatol. Sci. 2018, 91, 28–34. [Google Scholar] [CrossRef]
126. Bosman, E.S.; Albert, A.Y.; Lui, H.; Dutz, J.P.; Vallance, B.A. Skin Exposure to Narrow, Band Ultraviolet (UVB) Light Modulates the Human Intestinal Microbiome. Front. Microbiol. 2019, 10, 2410. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
127. Langan, E.A.; Künstner, A.; Miodovnik, M.; Zillikens, D.; Thaçi, D.; Baines, J.F.; Ibrahim, S.M.; Solbach, W.; Knobloch, J.K. Combined culture and metagenomic analyses reveal significant shifts in the composition of the cutaneous microbiome in psoriasis. Br. J. Dermatol. 2019, 181, 1254–1264. [Google Scholar] [CrossRef]
128. Yeh, N.L.; Hsu, C.Y.; Tsai, T.F.; Chiu, H.Y. Gut Microbiome in Psoriasis is Perturbed Differently During Secukinumab and Ustekinumab Therapy and Associated with Response to Treatment. Clin. Drug Investig. 2019, 39, 1195–1203. [Google Scholar] [CrossRef]
129. Nermes, M.; Kantele, J.M.; Atosuo, T.J.; Salminen, S.; Isolauri, E. Interaction of orally administered Lactobacillus rhamnosus GG with skin and gut microbiota and humoral immunity in infants with atopic dermatitis. Clin. Exp. Allergy 2011, 41, 370–377. [Google Scholar] [CrossRef]
130. Vijayashankar, M.; Raghunath, N. Pustular psoriasis responding to probiotics–A new insight. Our Dermatol. Online 2012, 3, 326. [Google Scholar] [CrossRef]
131. Chen, Y.H.; Wu, C.S.; Chao, Y.H.; Lin, C.C.; Tsai, H.Y.; Li, Y.R.; Chen, Y.Z.; Tsai, W.H.; Chen, Y.K. Lactobacillus pentosus GMNL-77 inhibits skin lesions in imiquimod-induced psoriasis-like mice. J. Food Drug Anal. 2017, 25, 559–566. [Google Scholar] [CrossRef]
132. Suarez-Farinas, M.; Li, K.; Fuentes-Duculan, J.; Hayden, K.; Brodmerkel, C.; Krueger, J.G. Expanding the psoriasis disease profile: Interrogation of the skin and serum of patients with moderate-to-severe psoriasis. J. Invest. Dermatol. 2012, 132, 2552–2564. [Google Scholar] [CrossRef]
133. Aroniadis, O.C.; Brandt, L.J. Fecal microbiota transplantation: Past, present, and future. Curr. Opin. Gastroenterol. 2013, 29, 79–84. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
134. Glassner, K.L.; Abraham, B.P.; Quigley, E.M.M. The microbiome and inflammatory bowel disease. J. Allergy Clin. Immunol. 2020, 145, 16–27. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
135. Kelly, C.R.; Ihunnah, C.; Fischer, M.; Khoruts, A.; Surawicz, C.; Afzali, A.; Aroniadis, O.; Barto, A.; Borody, T.; Giovanelli, A.; et al. Fecal microbiota transplant for treatment of Clostridium difficile infection in immunocompromised patients. Am. J. Gastroenterol. 2014, 109, 1065–1071. [Google Scholar] [CrossRef]
136. Michaelsson, G.; Gerden, B.; Ottosson, M.; Parra, A.; Sjöberg, O.; Hjelmquist, G.; Lööf, L. Patients with psoriasis often have increased serum levels of IgA antibodies to gliadin. Br. J. Dermatol. 1993, 129, 667–673. [Google Scholar] [CrossRef]
137. Michaëlsson, G.; Gerden, B.; Hagforsen, E.; Nilsson, B.; Pihl-Lundin, I.; Kraaz, W.; Hjelmquist, G.; Lööf, L. Psoriasis patients with antibodies to gliadin can be improved by a gluten-free diet. Br. J. Dermatol. 2000, 142, 44–51. [Google Scholar] [CrossRef]
138. Michaëlsson, G.; Åhs, S.; Hammarström, I.; Lundin, I.P.; Hagforsen, E. Gluten-free diet in psoriasis patients with antibodies to gliadin results in decreased expression of tissue transglutaminase and fewer Ki67+ cells in the dermis. Acta Dermato. Venereol. 2003, 83, 425–429. [Google Scholar] [CrossRef]