Функция пробиотиков в профилактике атопического дерматита у детей

Функция пробиотиков в профилактике атопического дерматита у детей

СОДЕРЖАНИЕ

• Резюме
• 1. Введение
• Методы
• 2. Атопический дерматит
• 2.1. Патофизиология
• Рисунок 1. Патофизиология атопического дерматита.
• Рисунок 2. Дисбактериоз кишечника при атопическом дерматите.
• 2.2. Клинические аспекты и диагностика
• 2.3. Лечение
• 3. Пробиотики
• 3.1. Усиление барьерной функции
• 3.2. Подавление патогенов
• 4. Функция пробиотиков в предотвращении атопического дерматита
• Рисунок 3. Иммуномодулирующее действие пробиотиков.
• 5. Исследования человека
• Таблица 1. Основные клинические исследования пероральных пробиотиков для профилактики атопического дерматита у детей.
• 5.1. Моноштаммовые пробиотики
• 5.2. Мультиштаммовые пробиотики
• 5.3. Обзор и метаанализ
• 6. Выводы
• Дополнительная информация
• Литература

Резюме

Атопический дерматит (AD) — хроническое воспалительное заболевание кожи, характеризующееся рецидивирующими экзематозными поражениями и сильным зудом. В последние несколько лет распространенность AD увеличивается, достигая 20% у детей и 10% у взрослых в странах с высоким уровнем дохода. В последнее время значительный интерес вызывает потенциальная роль пробиотиков в профилактике AD. Как показывают многие клинические исследования, микробиота кишечника способна модулировать системные воспалительные и иммунные реакции, влияя на развитие сенсибилизации и аллергии. Пробиотики все чаще используются против AD. Однако молекулярные механизмы, лежащие в основе опосредованного пробиотиками противоаллергического эффекта, остаются неясными, и существуют разногласия по поводу их эффективности. В этом описательном обзоре мы изучаем фактические данные о влиянии добавок пробиотиков на профилактику AD у детей, а также обсуждаем потенциальные биологические механизмы действия в этом отношении.

1. Введение

В настоящее время широко продемонстрировано, что кишечная микробиота играет ключевую роль в состоянии здоровья, способствуя поддержанию сильной и высокофункциональной иммунной системы и стабильности кишечного барьера. Современные данные свидетельствуют о том, что дисбиоз кишечника, особенно если он возникает в раннем возрасте, способствует развитию воспалительных состояний, включая аллергии. Колонизация кишечника младенцев микробами начинается до рождения и продолжается в детстве под воздействием факторов окружающей среды. В настоящее время известно, что мать передает микроорганизмы новорожденному через плаценту, кишечник, меконий и влагалище [1]. На микробиоту плаценты и пуповины влияет питание и состояние здоровья матери [2]. На микробиоту кишечника младенцев влияют различные перинатальные условия, включая способ родоразрешения, питание и использование антибиотиков. Новорожденные от вагинальных родов имеют большее разнообразие бактериальной флоры и большее количество Bifidobacterium, Bacteroides и Lactobacillus по сравнению с новорожденными путем кесарева сечения [3,4,5]. Более того, что касается детей, находящихся на грудном вскармливании, их кишечная микробиота менее разнообразна и в ней преобладают бифидобактерии по сравнению с детьми на искусственном вскармливании, демонстрирущими более высокую долю Firmicutes [6]. Кроме того, грудное вскармливание играет основную роль в формировании микробиоты кишечника младенцев благодаря содержанию биоактивных соединений, в том числе олигосахаридов грудного молока (HMO). Было замечено, что эти особенности регулируют пролиферацию и зрелость клеток желудочно-кишечного тракта и, как правило, обеспечивают питательными веществами, пробиотиками и IgA, которые укрепляют иммунную систему [7]. В первый год жизни микробиом кишечника быстро меняется и обогащается за счет взаимодействия с внешней средой. Со второго года жизни и старше микробиом кишечника ребенка начинает стабилизироваться и все больше напоминает микробиом взрослого человека, достигая профиля микробиома, подобного взрослому, в более позднем детстве [8]. Риск развития аллергии был связан с дисбактериозом кишечника из-за раннего нарушения состава и/или функции кишечной микробиоты, уже существующей в первые месяцы жизни. Субъекты с аллергией обнаруживают другой состав кишечника по сравнению с младенцами, не страдающими аллергией, и уменьшенное микробное разнообразие, включая уменьшение лактобацилл и бифидобактерий [9,10]. Более того, подчеркивалось, что в последнее время рост распространенности аллергических заболеваний, в том числе AD, может быть результатом раннего дисбактериоза кишечника [11]. AD является наиболее частым хроническим рецидивирующим кожным заболеванием с широким клиническим спектром, часто связанным с другими аллергиями, такими как пищевая аллергия (ПА), астма и аллергический ринит (АР). Изменения микробной флоры, наряду с дефектами эпителиального барьера и нарушением иммунного ответа, участвуют в патогенезе этого заболевания. Данные свидетельствуют о том, что AD возникает из-за дисбаланса Т-клеток с преобладанием Т-хелперных клеток 2-го типа (Th2), дифференцировки наивных CD4+ Т-клеток, что приводит к большей выработке интерлейкинов IL-4, IL-5 и IL-13, которые могут локально воздействовать как на активацию IgE, так и на эозинофилы. Недавно сообщалось, что пробиотики могут быть потенциальной профилактической стратегией аллергии, включая AD, путем улучшения целостности эпителиального барьера, а также модуляции иммунной системы путем восстановления баланса Th1 и Th2-ответа [12]. В этом описательном обзоре мы представили обновленный обзор последних фактических данных об использовании пробиотиков для профилактики AD у детей, проанализировали результаты недавно проведенных клинических вмешательств и кратко обсудили возможные биологические механизмы, связывающие действие пробиотиков и профилактику AD.

Методы

В настоящем обзоре представлен обзор недавней литературы об эффективности пробиотиков для профилактики AD. Данные, опубликованные за последние десять лет, были найдены с использованием библиотек PUBMED и SCOPUS. В качестве стратегии исследования мы включили следующие ключевые слова: Профилактика атопического дерматита И пробиотики у детей. Мы также вставили эти фильтры: Полный текст, 10 лет, Люди, Английский язык, Ребенок: рождение-18 лет, РКИ, Метаанализ, Обзор.

Систематический обзор литературы выявил 46 потенциальных статей на PubMed и 66 на Scopus. После исключения общих статей общее количество статей составило 88, а 60 статей были исключены после проверки названий или тезисов из-за несоответствия нашей теме. Таким образом, фактический обзор включает в себя 28 статей, отбирая самые последние и актуальные для аргументации.

2. Атопический дерматит

AD или атопическая экзема является наиболее распространенным хроническим и рецидивирующим воспалительным заболеванием кожи у детей [13]. Распространенность AD возросла за последние несколько лет, особенно в промышленно развитых странах, достигнув 20% среди детей раннего возраста во всем мире [14].

AD возникает в любом возрасте, хотя 45% всех случаев начинаются в течение шести месяцев жизни, причем у 80–90% первые симптомы развиваются к пяти годам [15]. Младенцы с атопическим дерматитом предрасположены к развитию пищевой аллергии, аллергического ринита и астмы в более позднем возрасте, процесс, называемый атопическим маршем [16,17].

2.1. Патофизиология

Патогенез заболевания сложен и многофакторен, включая недостаточность кожного барьера, местную и системную иммунную дисрегуляцию, дисбактериоз кишечника и кожи, а также взаимодействующие друг с другом генетические факторы [18,19]. Дефекты кожного барьера могут быть связаны с мутациями гена филаггрина, структурного белка, экспрессируемого в роговом слое кожи [20]. В частности, гомозиготные мутации гена филаггрина связаны с повышенным риском тяжелого течения AD, более ранним началом и более длительным течением заболевания [21]. Более того, другие факторы, такие как снижение кожных церамидов, приводят к трансэпидермальной потере воды (TEWL) и усиленному проникновению в кожу раздражителей, аллергенов и микробов [22]. Нарушение кожного барьера вызывает хроническое воспаление с эпидермальной гиперплазией и клеточными инфильтратами (дендритными клетками, эозинофилами и Т-клетками) [23]. В частности, сверхэкспрессия Т-клеток приводит к высвобождению хемокинов и провоспалительных цитокинов, что способствует продукции IgE, а также локальному и системному воспалению (рис. 1) [24].

Рисунок 1. Патофизиология атопического дерматита

Наконец, у пациентов с AD наблюдаются нарушения микробиоты, свидетельствующие о низкой степени диверсификации с точки зрения бактериальной колонизации [25]. Кроме того, было продемонстрировано, что наблюдается чрезмерный рост кожных бактерий, таких как золотистый стафилококк [26], который колонизирует около 90% этих пациентов, и видов Corynebacterium в сочетании с уменьшением количества Streptococcus, Acinetobacter, Corynebacterium и Propionibacterium [27]. Кроме того, у пациентов с AD наблюдаются изменения микробного состава кишечника, проявляющиеся увеличением количества кишечной палочки, Clostridium difficile и золотистого стафилококка, а также снижением количества полезных микробов, таких как лактобациллы и бифидобактерии (рис. 2) [28].

Рисунок 2. Дисбактериоз кишечника при атопическом дерматите. На изображении показаны изменения микробного состава кишечника у пациентов с AD. По-видимому, у них наблюдается уменьшение количества полезных микробов, таких как Lactobacillus, Bifidobacterium (A), и увеличение доли E. coli, C. difficile и S. aureus (B). Метаболиты бифидобактерий, лактобацилл и др. способны подавлять экспрессию Th2-ассоциированных цитокинов. Уменьшение количества бактерий, продуцирующих SCFAs, приводит к недостаточной выработке Treg-клеток. E. coli может стимулировать воспалительную реакцию кишечника благодаря LPS. C. difficile и золотистый стафилококк могут быть связаны с повышением проницаемости кишечника и эозинофильным воспалением. AD: атопический дерматит; SCFAs: короткоцепочечные жирные кислоты; Treg: регуляторная Т-клекта; TLR4: toll-подобный рецептор 4; LPS: липополисахарид.

2.2. Клинические аспекты и диагностика

AD - это хроническое заболевание с различными клиническими фенотипами в зависимости от возраста, тяжести заболевания и этнической принадлежности. Более того, даже более легкие формы оказывают пагубное влияние на качество жизни как пациентов, так и их родственников [29]. Примерно в 60% случаев AD развивается на первом году жизни (раннее начало), и заболевание может быть либо рецидивирующим-ремиттирующим, либо персистирующим. Самыми ранними клиническими признаками являются сухость кожи (ксероз) и шероховатость, поэтому, как правило, зуд. Острые поражения характеризуются диффузными эритематозными пятнами и выделяющимися папулами-пузырьками. Подострые повреждения кажутся красными и сухими. Хронические поражения слабо разграничены и имеют чешуйчатые пятна и бляшки с экскориацией и лихенификацией. Поражения могут возникать в любой части тела, но обычно имеют возрастную морфологию и распределение. У младенцев AD, как правило, протекает остро, с поражениями в основном на лице и разгибательных поверхностях конечностей и туловища, у подростков и взрослых поражения часто представляют собой лихенизированные и раздраженные бляшки на сгибах, запястьях, лодыжках и веках; по типу головы и шеи, поражаются верхняя часть туловища, плечи и волосистая часть головы. Взрослые могут иметь только хроническую экзему рук или иметь зудоподобные поражения [30]. Для измерения тяжести заболевания было разработано несколько методов, определяющих симптомы, объективные признаки, качество жизни и долгосрочный контроль в качестве основных областей, например, индекс тяжести области экземы (EASI), индекс оценки атопического дерматита (SCORAD), числовая рейтинговая шкала (NRS) и индекс качества жизни в дерматологии (DLQI) [31,32,33]. Из-за отсутствия специфических диагностических тестов или лабораторных биомаркеров характерные клинические особенности, эволюция заболевания, а также личный и семейный анамнез имеют решающее значение для диагностики AD [34].

2.3. Лечение

Лечение AD направлено на уменьшение симптомов и улучшение долгосрочного контроля заболевания. Для предотвращения обострений AD важны общие меры, в том числе ношение свободной хлопчатобумажной одежды, избегание чрезмерно нагретых помещений, принятие душа меньшей продолжительности и избегание горячей воды, мытье без использования мыла. Кроме того, регулярное использование смягчающих средств, которые создают окклюзионный слой и тем самым ограничивают испарение, полезно для снижения потребности в местных кортикостероидах. Основными препаратами противовоспалительной терапии являются топические кортикостероиды, которые следует применять до разрешения очагов поражения, ингибиторы кальциневрина (такролимус, эверолимус, пимекролимус), разрешенные у детей старше двух лет с AD средней и тяжелой степени тяжести, и системные иммуносупрессоры, такие как циклоспорин, азатиоприн и метотрексат, используемые у пациентов, не отвечающих на стандартную терапию. Дупилумаб, моноклональное антитело, направленное против рецепторов IL-4α и IL-13, было одобрено FDA для лечения среднетяжелых и тяжелых форм AD у взрослых и детей старше 12 лет, демонстрируя значительное уменьшение клинических проявлений среднетяжелых и тяжелых форм AD [35]. Противоинфекционные меры, такие как антибиотики, часто необходимы для лечения обострений, последствий микробной колонизации кожи. Для предотвращения роли бактерий в патогенезе или в его обострении в недавних исследованиях проверяется эффективность пробиотиков при лечении пациентов с AD [36].

3. Пробиотики

Продовольственная и сельскохозяйственная организация Объединенных Наций (FAO) и Всемирная организация здравоохранения (WHO) определили пробиотики как «живые микроорганизмы, которые при введении в адекватных количествах приносят пользу здоровью хозяина» [37]. Пробиотики включают различные штаммы и виды микроорганизмов с широким и разнообразным спектром клинических и иммунологических возможностей. Lactobacillus и Bifidobacterium являются наиболее часто используемыми штаммами в качестве пробиотиков, но также используются и другие виды, включая дрожжи Saccharomyces Boulardii и некоторые виды E. coli и Bacillus [38]. Способность выживать в кишечнике, прикрепляться к слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта и конкурировать с патогенами являются одними из критериев, необходимых для определения пробиотиков [39]. Диета, условия окружающей среды, воздействие пробиотиков наряду со многими другими факторами хозяина влияют на состав микробиоты, который является одновременно уникальным и динамичным [40]. Кишечный микробиом считается все более важным для поддержания состояния здоровья и для вмешательства при многочисленных заболеваниях, таких как воспалительные заболевания кишечника (ВЗК), синдром раздраженного кишечника (СРК), острая диарея, связанная с антибиотиками и Clostridium difficile, некротизирующий энтероколит (NEC) и инфекция Helicobacter pylori [41]. Биологические механизмы, с помощью которых пробиотики оказывают благотворное воздействие на организм хозяина, включают усиление барьерной функции, подавление патогенов и модуляцию иммунной системы [42].

3.1. Усиление барьерной функции

Пробиотики улучшают барьерную функцию кишечника с помощью различных механизмов. Они включают стимулирование секреции муцина бокаловидными клетками посредством усиления регуляции гликопротеинов муцинового типа (MUC1, MUC2, MUC3) и последующее ограничение движения бактерий через пленку слизи, увеличение секреции и экспрессии антимикробных пептидов (AMPs), таких как α-дефензин и β-дефензин, которые предотвращают бактериальную пролиферацию и повышают стабильность плотного соединения (TJ) за счет усиления регуляции трансмембранных TJ-белков (клаудин-1, окклюдин) и межклеточного TJ-белка (zonula occludens (ZO)), что приводит к снижению проницаемости эпителия для патогенов и их продуктов [43].

3.2. Подавление патогенов

Пробиотики конкурируют с патогенами или комменсалами за места связывания на муцинах или эпителиальных клетках и предотвращают разрастание потенциально патогенных микроорганизмов. Кроме того, пробиотики обеспечивают антимикробный фактор, такой как антимикробные пептиды, короткоцепочечные жирные кислоты (SCFAs) и бактериоцины, которые участвуют в подавлении или уничтожении патогенных организмов. Кроме того, SCFAs, такие как бутират, например, помогают модулировать экспрессию окклюдина и ZO, оба из которых участвуют в повышении целостности эпителиального барьера [44]. Пробиотики также способны увеличивать выработку IgA в желудочно-кишечном тракте хозяина. Секреторные IgA (SIgA) защищают эпителий кишечника от колонизации и/или инвазии, происходящей через связь антигенов патогенов или комменсалов, индуцируя ретротранспорт антигенов к дендритным клеткам (DC) и подавляя провоспалительные ответы [45].

4. Функция пробиотиков в предотвращении атопического дерматита

Иммунная система включает врожденный и адаптивный иммунитет, которые работают вместе. Врожденный иммунитет, представляющий собой первую линию защиты от патогенов, немедленно реагирует на инфекционные агенты. Главными действующими лицами врожденного иммунного ответа являются поверхностные барьеры, специализированные фагоциты (нейтрофилы, моноциты и макрофаги), растворимые факторы, DCs, а также естественные клетки-киллеры (NK), которые быстро реагируют на присутствие инфицированных вирусом клеток, убивая инфицированные клетки-мишени [46]. Патоген-ассоциированные молекулярные паттерны (PAMPs) распознаются клеточными рецепторами на поверхности иммунных клеток, называемыми рецепторами распознавания паттернов (PRRs). К ним относятся Toll-подобные рецепторы (TLRs), экспрессируемые в основном макрофагами и DCs, Nod-подобные рецепторы (NLRs), рецепторы, связанные с G-белком (GPCRs), и арилуглеводородный рецептор (AHR) [47]. Вовлечение PRRs приводит к клеточной активации. Активация DCs вызывает созревание и выработку цитокинов, которые также влияют на адаптивную иммунную систему, особенно на поляризацию Т-клеточных ответов [48]. Адаптивная иммунная система благодаря своей способности распознавать и запоминать внушительное количество антигенов может обеспечить более эффективную защиту от патогенов. Ключевыми игроками в адаптивном иммунитете являются В- и Т-лимфоциты. В-клетки участвуют в иммунном ответе, секретируя антитела (гуморальный иммунитет), тогда как Т-клетки действуют в клеточно-опосредованном иммунитете. Т-клетки включают Т-хелперные клетки (CD4+) и цитотоксические Т-клетки (CD8+) [46]. Адаптивный иммунный ответ индуцируется активацией антигенпрезентирующих клеток (APCs). DCs являются основными APCs и играют центральную роль в регуляции иммунного ответа. Дифференциация незрелых DCs в зрелые или толерогенные DCs происходит в присутствии противовоспалительных стимулов, таких как трансформирующий фактор роста бета (TGF-β), ретиноевая кислота и IL-10. Созревшие DCs способствуют дифференцировке Т-клеток в сторону фенотипов Th1 или Th2 с поляризованной секрецией цитокинов. Созревшие DCs взаимодействуют с наивными Т-клетками (CD4+) и в зависимости от образующегося цитокина, продуцируемого CD4+клетками, они дифференцируются в разные подмножества Th-клеток, способствуя либо воспалительному ответу (Th1, Th2, Th17), либо регуляторному (Treg). Дифференцировка Th1 происходит в присутствии IL-1, IL-6, IL-12, IFN-γ и TNF-α. Эти цитокины активируют макрофаги, индуцируют механизмы уничтожения, включая цитотоксические клетки, повышают опухолевый иммунитет и внутриклеточные патогены, а также участвуют в аутоиммунных процессах. Дифференцировка Th17 происходит в присутствии IL-17A, IL-17F, IL-21, IL-22 и IFN-γ. Дифференцировка Th2 происходит в присутствии IL-4, IL-5, IL-13, IL-9 и IL-6 и участвует в аллергических реакциях, позволяя В-клеткам вырабатывать аллерген-специфический IgE, помогая индуцировать продукцию эозинофилов. [49,50]. В результате прикрепления IgE к Fc-рецептору на поверхности тучных клеток и базофильных клеток происходит дегрануляция последних, что способствует воспалению и симптомам аллергии. Более того, толерогенные DCs стимулируют Treg-клетки в присутствии IL-2 и TGF-β.

Клетки Treg представляют собой детерминанту специализированной субпопуляции Т-клеток для поддержания иммунного гомеостаза, регулирующего баланс Th1/Th2. Они подавляют синтез IgE, уменьшают аллергические реакции и ответственны за состояние невосприимчивости иммунной системы к аутопептидам [51]. Treg-клетки включают «естественные» Treg-клетки (nTreg) и «индуцируемые» Treg-клетки (iTreg), которые подразделяются на: регуляторные T-клетки 1 типа (Tr1), клетки Th3, экспрессирующие TGF-β, клетки FoxP3⁺ Treg, продуцирующие IL-17, клетки CD8⁺ Treg, двойные негативные клетки CD4^-CD8^-TCRαβ⁺ Treg (т.е. Тreg-клетки без CD4 и CD8 с рецептором TCRαβ)  и клетки TCRγδ⁺ Treg [52]. Подмножество DCs, экспрессирующих интегриновую цепь CD103⁺DCs, является основной популяцией DCs, переносящих антиген из кишечника в брыжеечные лимфатические узлы, где они индуцируют дифференцировку наивных Т-клеток в Treg-клетки. CD103⁺ DCs считаются основными факторами толерантности в кишечнике и имеют решающее значение для индукции Treg-клеток. Они особенно эффективны для метаболизма витамина А до ретиноевой кислоты. Конверсия витамина А необходима для CD103⁺ DCs для поддержания их фенотипа, индуцирующего толерантность, в том числе посредством активации, экспансии и хоминга (самонаведения) Treg-клеток в кишечнике [53]. Важным индуктором толерантности к аллергенам является FOXP3, фактор транскрипции, необходимый для функции Treg. Он в основном экспрессируется в субпопуляции CD4⁺ Т-клеток, играющих супрессорную роль в иммунной системе. Многие факторы, такие как цитокины и нецитокиновые факторы, регулируют генерацию FOXP3⁺ Т-клеток. Например, ретиноевая кислота, продуцируемая дендритными клетками и эпителиальными клетками в кишечнике, работает вместе с TGF-β1 и способствует образованию FOXP3⁺ Т-клеток, нацеленных на тонкую кишку, путем усиления экспрессии FOXP3 и рецепторов самонаведения в кишечнике [54], фактора транскрипции, экспрессируемого FOXP3⁺ Treg-клетками вместе с CD25, а также выработкой IL-10 и TGF-β, которые являются цитокинами, которые в целом подавляют иммунные реакции [55]. Нарушение баланса Th1/Th2, приводящее к преобладанию субпопуляции клеток Th2 и их секреторных цитокинов, является причиной развития аллергического заболевания [56]. Пробиотические бактериальные клетки, а также большинство антигенов и комменсальных бактерий достигают просвета кишечника с помощью М-клеток и DCs. Пробиотики оказывают иммуномодулирующее действие на аллергические заболевания, уравновешивая иммунный ответ Th1/Th2, стимулируя Th1-ответ и снижая Th2-ответ за счет секреции различных цитокинов [57]. Они действуют различными путями: (а) способствуют дифференцировке незрелых DCs в зрелые или толерогенные DCs в присутствии противовоспалительных цитокинов, таких как IL-10, TGF-β; б) индуцируют дифференцировку и пролиферацию клеток Tregs посредством индукции CD4⁺ Foxp3⁺ клеток и CD103⁺ DCs в присутствии IL-2 и TGF-β (рис. 3) [58].

Рисунок 3. Иммуномодулирующее действие пробиотиков. Пробиотики регулируют дифференцировку незрелых DCs в зрелые или толерогенные DCs в присутствии провоспалительных стимулов (TNF-α, IL-1, IL-6, LPS) или противовоспалительных стимулов (TGF-β, IL-10) соответственно. Воспалительные Th1-клетки продуцируются в присутствии IL-1, IL-6, IL-12, IFN-γ, TNF-α, вместо противовоспалительных Th2-клеток в присутствии IL-4, IL-5, IL-9, IL-10, IL-13, IL-33. Пробиотики оказывают иммуномодулирующее действие при аллергических заболеваниях, уравновешивая иммунный ответ Th1/Th2, стимулируя Th1-ответ и уменьшая Th2-ответ посредством секреции различных цитокинов и индуцируя полезные Treg-клетки для повышения иммунной толерантности.

Более того, пробиотики действуют на снижение аллерген-специфического IgE, а также способствуют гомеостазу, поддерживая целостность кишечного эпителия, увеличивая выработку противомикробных препаратов, конкурентно ингибируя выживание патогенов и увеличивая выработку секреторного IgA [59]. Кроме того, кишечные микроорганизмы проявляют свое иммуномодулирующее действие через несколько метаболитов, образующихся в результате ферментации комплекса неперевариваемых углеводов, таких как SCFAs, лиганды арилуглеводородного рецептора (AHR) и полиамины. Они имеют решающее значение для сохранения иммунного гомеостаза в кишечнике, регулирующего защитные и воспалительные реакции [60]. Было показано, что SCFAs, включая бутират, пропионат, ацетат и пентаноат, оказывают ингибирующее действие на деацетилазы гистонов (HDAC), модулируя экспрессию различных генов, участвующих в нескольких биологических процессах, таких как пролиферация и дифференцировка клеток, и это может способствовать развитию периферически индуцированных Treg-клеток. Экспансия и дифференцировка Treg-клеток индуцируются SCFAs, особенно бутиратом [61]. Бутират способствует противовоспалительным путям, индуцируя дифференцировку CD4⁺ T-клеток в Treg-клетки, опосредованную HDAC через рецепторы, связанные с G-белком 109A (GPR109A), которые экспрессируются на поверхности этих клеток. Этот рецептор действует на CD103⁺ клетки, способствуя пролиферации и распространению Treg-клеток в брыжеечных лимфатических узлах [62]. Кроме того, SCFAs индуцируют дендритные клетки (DCs) кишечника для экспрессии ретинальдегиддегидрогеназы (RALD), которая продуцирует ретиноевую кислоту из витамина А [63] и будет способствовать дифференцировке Treg-клеток [64]. Наконец, бутират, по-видимому, способен подавлять дегрануляцию, вызванную связыванием IgE с высокоаффинным рецептором IgE тучных клеток, что приводит к снижению высвобождения медиаторов воспаления и гистамина, уменьшая развитие аллергической реакции [65]. Кроме того, SCFAs, усиливая ацетил-КоА и окислительное фосфорилирование, а также синтез гликозила и жирных кислот, увеличивают выработку антител [66]. Доказано, что эмбрион получает материнскую микробиоту, которая транслоцируется через влагалище, материнский кишечник и плаценту. Транслокация из материнского кишечника и плаценты происходит в кровотоке после транслокации, облегчаемой дендритными клетками, через эпителий кишечника, в то время как микробы мекония возникают в результате проглатывания амниотической жидкости [1]. В дальнейшем тип вскармливания (грудное или искусственное) влияет на микробиоту новорожденного. Энтеро-маммарный путь обеспечивает перенос микробов из материнского кишечника в молочную железу. Бактериальная транслокация происходит из желудочно-кишечного тракта в lamina propria (собственную пластинку), а затем в мезентериальные (брыжеечные) лимфатические узлы и кровоток [67]. Пробиотики, вводимые матерям во время беременности и лактации, сначала достигают плода, а затем новорожденного теми же путями, которые описаны выше. Бактериальные штаммы оказывают свое действие после попадания в желудочно-кишечный тракт ребенка.

5. Исследования человека

Несколько исследований были посвящены профилактике AD с помощью пробиотиков у детей с противоречивыми данными относительно результатов (таблица 1) [68-94]. Мы сделали обзор самых актуальных и свежих статей на эту тему.

Таблица 1. Основные клинические исследования пероральных пробиотиков для профилактики атопического дерматита у детей.

RCT: рандомизированное контролируемое исследование; AG: активная группа; CG: контрольная группа (плацебо); AD: атопический дерматит; DBRCT: двойное слепое рандомизированное контролируемое исследование; NA: нет данных.

5.1. Моноштаммовые пробиотики

В 2011 г. Boyle и соавт. провели рандомизированное контролируемое исследование, оценивающее влияние Lactobacillus rhamnosus на профилактику атопического дерматита у младенцев при введении беременным женщинам [68]. Пробиотические добавки были связаны только с 250 беременными женщинами с 36 недель беременности до родов, и эти женщины были отобраны в результате высокого риска аллергических заболеваний у их детей. В отличие от большинства других исследований, авторы не обнаружили статистически значимой разницы между группой, получавшей добавки с пробиотиками, и группой, принимавшей плацебо, по кумулятивной частоте развития экземы (34% пробиотиков, 39% плацебо; ОР 0,88; 95% ДИ 0,63, 1,22) или IgE-ассоциированной экземе (18% пробиотик, 19% плацебо; ОР 0,94; 95% ДИ 0,53, 1,68) в течение первого года жизни у потомства. В двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании, опубликованном в 2012 г., Wickens et al. исследовали кумулятивную распространенность экземы у детей в возрасте четырех лет и двух лет после прекращения приема пробиотических добавок с Lactobacillus rhamnosus HN001 (6 × 10⁹ КОЕ/день) или Bifidobacterium animalis subsp lactis HN019 (9 × 10⁹ КОЕ/день) [69]. Они докармливали матерей младенцев с высоким риском от 35 недель беременности до шести месяцев при грудном вскармливании и их новорожденных до двух лет. Они наблюдали за этой когортой младенцев с SCORAD по поводу экземы до четырех лет, показывая, что кумулятивная распространенность экземы была значительно снижена в группе, получавшей штамм HN001 (ОР 0,57, 95% ДИ 0,39–0,83). Enomoto и соавт. в открытом исследовании, опубликованном в 2014 году, подчеркнули, что прием в пренатальный и постнатальный период двух видов бифодобактерий (Bifidobacterium breve M-16V и Bifidobacterium longum BB536) снижает риск развития экземы и атопического дерматита у младенцев. Через 18 месяцев наблюдения авторы наблюдали более низкую частоту атопической экземы в группе пробиотиков (ОШ: 0,304 [95% ДИ: 0,105–0,892] [70]. В 2017 г. Cabana et al. провели исследование, оценивающее влияние пробиотиков в течение первых шести месяцев жизни на детскую экзему. В рандомизированном двойном слепом контролируемом исследовании приняли участие в общей сложности 184 ребенка (92 в группе пробиотиков и 92 в группе плацебо). Эти дети получали добавку Lactobacillus rhamnosus GG (LGG) в течение первых шести месяцев жизни. Целью исследования было определить кумулятивную заболеваемость экземой (первичная конечная точка) у таких детей из группы высокого риска. Авторы наблюдали детей в течение среднего периода наблюдения 4,6 лет и оценили в возрасте двух лет кумулятивную заболеваемость экземой 30,9% (95% ДИ, 21,4–40,4%) в контрольной группе и 28,7% (95% ДИ, 19,4–38,0%) в группе LGG, с ОР 0,95 (95% ДИ, 0,59–1,53) (логарифмический ранг p = 83). Они пришли к выводу, что для детей из группы высокого риска раннее введение моноштаммовых пробиотических добавок не предотвращает развитие DA, когда они были оценены в возрасте двух лет [71]. В двухцентровом двойном слепом рандомизированном клиническом исследовании в 2018 г. Wickens et al. выполнили первое исследование, в котором оценивали раннее пробиотическое вмешательство с положительными результатами, по крайней мере, в течение первого десятилетия жизни у детей. Авторы вводили один штамм пробиотика (Lactobacillus rhamnosus HN001 (HN001) (6 × 10⁹ колониеобразующих единиц [КОЕ]) или Bifidobacterium lactis HN019 (HN019) (9 × 10⁹ КОЕ) беременным женщинам с 35 недель беременности до шести месяцев после родов при грудном вскармливании и с рождения до двухлетнего возраста младенцам. В этом исследовании Wickens et al. наблюдали за своими пациентами в течение 11 лет и продемонстрировали, что Lactobacillus rhamnosus HN001 значительно защищает от развития экземы (относительный риск [ОР] = 0,46, 95% ДИ 0,25–0,86, р = 0,015), в то время как Bifidobacterium lactis HN019 не оказывал защитного эффекта [72].

5.2. Мультиштаммовые пробиотики

Рандомизированное двойное слепое исследование, проведенное Dotterud et al. и опубликованное в 2010 г., показало снижение заболеваемости атопическим дерматитом в возрасте двух лет у детей не отобранных матерей, получавших пробиотическое молоко с 36 недель беременности до трех месяцев после рождения во время грудного вскармливания [73]. Это исследование было направлено на изучение роли пробиотического молока, содержащего Bifidobacterium animalis subsp. lactis BB-12, Lactobacillus rhamnosus GG и L. acidophilus La-5 и для профилактики аллергии. В частности, отношение шансов (ОШ) заболеваемости AD в группе пробиотиков составило 0,51 по сравнению с группой плацебо (95% ДИ 0,30–0,87, р = 0,013). Кроме того, в образцах стула детей было обнаружено только присутствие штамма Lactobacillus rhamnosus GG, несмотря на введение трех штаммов во время беременности и лактации, что свидетельствует о различной способности передачи разных штаммов от матери к ребенку. В когортном исследовании, опубликованном в 2013 г., Randi et al. исследовали связь между потреблением пробиотического молока (молоко, содержащее Bifidobacterium lactis BB-12, Lactobacillus acidophilus LA-5, Lactobacillus rhamnosus) во время беременности и младенческого возраста и относительной частотой аллергических заболеваний у детей [74]. Они рассчитали с помощью анкеты относительный риск атопической экземы, риноконъюнктивита и астмы в большой группе детей. Авторы пришли к выводу, что потребление пробиотического молока было связано со снижением заболеваемости атопической экземой и риноконъюнктивитом без какой-либо связи с аллергическими заболеваниями у матери. В частности, относительный риск (ОР) атопической экземы через шесть месяцев составил 0,94 (95% ДИ, 0,89–0,99), если пробиотическое молоко употреблялось во время беременности. В рандомизированном контролируемом исследовании, опубликованном в 2014 г., Allen et al. оценили профилактическое действие на экзему у детей мультиштаммовой добавки с высокими дозами пробиотиков у беременных женщин и их младенцев [75]. В этом исследовании женщины от 36 недель беременности и их младенцы в возрасте до шести месяцев ежедневно получали смесь пробиотиков (Bifidobacterium animalis subspecies lactis CUL34,  Bifidobacterium bifidum CUL20, Lactobacillus salivarius CUL61 и Lactobacillus paracasei CUL08). Младенцы находились под наблюдением по поводу экземы до достижения ими двухлетнего возраста. Авторы не обнаружили различий в заболеваемости экземой между пробиотиками и плацебо. Однако кумулятивная частота кожной сенсибилизации к распространенным пищевым аллергенам была снижена в группе пробиотиков. В рандомизированном двойном слепом контролируемом исследовании, опубликованном в 2015 году, авторы (Simpson et al.) продемонстрировали, что только добавление пробиотиков матерям может быть достаточным для снижения кумулятивной заболеваемости AD у детей в долгосрочной перспективе. В этом исследовании Simpson и соавт. рандомизировали 450 беременных женщин для получения плацебо или пробиотического молока с 36 недель беременности до трех месяцев после родов. Это было исследование пробиотиков с несколькими штаммами, оценивающее эффект пробиотического молока, содержащего Lactobacillus rhamnosos GG, Lactobacillus acidophilus La-5 и Bifidobacterium animalis subsp. lactis BB-12. После периода наблюдения в течение шести лет детей оценивали на наличие AD. По сравнению с группой плацебо была оценена более низкая кумулятивная заболеваемость AD в группе пробиотиков (ОШ 0,64, 95% ДИ 0,39–1,07, p = 0,086; NNT = 10) [76]. В 2018 году Schmidt и др. опубликовали двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, оценивающее влияние смеси двух пробиотических штаммов (Lactobacillus rhamnosus и Bifidobacterium animalis subsp lactis), применяемых в позднем младенчестве и раннем детстве, на развитие аллергических заболеваний. В общей сложности 290 младенцев (144 в группе пробиотиков и 146 в группе плацебо) были рандомизированы для получения ежедневной смеси пробиотиков или плацебо в течение шести месяцев. Участники ежемесячно оценивались с помощью веб-анкет по аллергическим симптомам, медицинскому диагнозу аллергического заболевания и уровням IgE в сыворотке крови. При последующем наблюдении авторы наблюдали значительно более низкую частоту экземы в группе пробиотиков (4,2%) по сравнению с группой плацебо (11,5%), оценивая защитную роль пробиотиков в развитии AD с относительным риском 0,37 (95% ДИ 0,14–0,98; р = 0,036) [77].

5.3. Обзор и метаанализ 

В 2011 году Doege и соавт. опубликовали метаанализ, оценивающий роль добавок пробиотиков во время беременности в развитии экземы у детей. Авторы рассмотрели в общей сложности семь рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований, опубликованных в период с 2001 по 2009 год. Завершенный метаанализ подчеркивает значительное снижение риска атопической экземы у детей в возрасте 2–7 лет после того, как их матери получали добавки с пробиотиками во время беременности (снижение на 5,7%; p = 0,022). В частности, этот эффект был значим для лактобацилл (уменьшение на 10,6%; p = 0,045). С другой стороны, смесь разных бактериальных штаммов в качестве пробиотиков не оказывает одинакового действия на профилактику экземы у детей (разница 3,06%, p = 0,204) [78]. В 2012 году Pelucchi и соавт. опубликовали метаанализ, поддерживающий использование пробиотиков во время беременности или в раннем возрасте у детей для профилактики AD и IgE-ассоциированного AD, у младенцев [79]. В частности, авторы проанализировали рандомизированные контролируемые исследования, обновленные по состоянию на октябрь 2011 г., и сообщили о снижении примерно на 20% заболеваемости AD и IgE-ассоциированного AD у младенцев и детей младшего возраста после применения пробиотиков. В 14 исследованиях, изученных с помощью систематического поиска литературы, пробиотики давали в соответствии с несколькими схемами вмешательства, беременным женщинам в некоторых исследованиях и младенцам при отлучении от груди в других исследованиях. Первичным результатом исследования была демонстрация снижения частоты как AD с ОР 0,79 (95% ДИ 0,71–0,88), так и IgE-ассоциированного AD с ОР 0,80 (95% ДИ 0,66–0,96). В 2014 году Mansfield и соавт. провели обзор для анализа влияния пренатальных и постнатальных добавок пробиотиков на профилактику экземы в младенчестве и детстве. Авторы пришли к выводу, что применение пробиотических добавок во время беременности и/или в течение первых шести месяцев жизни значительно снижает заболеваемость экземой у младенцев и детей. В частности, было показано, что пробиотики снижают заболеваемость экземой у младенцев на 26% (18–33%). Мета-анализ внутриутробного введения пробиотиков показал статистическую значимость с ОР 0,77 (95% ДИ 0,64, 0,93), в то время как исследования с постнатальным воздействием были менее убедительными, что ограничивало статистическую мощность сравнения. В защите от экземы наиболее эффективными штаммами пробиотиков были Bifidobacterium, но штаммы Lactobacillus также проявляли защитный эффект [80]. Метаанализ, опубликованный в 2015 году Cao et al. оценил долгосрочный (не менее пяти лет) эффект на предотвращение AD, если пробиотики вводили в раннем возрасте, оцениваемый как 14% по сравнению с плацебо (p = 0,005) [81]. Всего в исследование было включено шесть рандомизированных, двойных слепых и плацебо-контролируемых исследований (включая 1955 подходящих пациентов). Метаанализ подтвердил доказательства сильной связи между потреблением пробиотиков в раннем возрасте и профилактикой AD в долгосрочной перспективе с ОР 0,86 (95% ДИ 0,77–0,96, р = 0,005). Субанализ подчеркнул важную роль как пренатального, так и постнатального введения (p = 0,002), а не только постнатального введения (p = 0,89), в снижении кумулятивной заболеваемости атопической экземой. Систематический обзор и метаанализ Zuccotti et al., опубликованные в 2015 г., изучали рандомизированные контролируемые исследования, в которых оценивали назначение пробиотиков беременным женщинам и/или младенцам в первые три месяца жизни, а также влияние их введения на профилактику аллергических заболеваний у детей из группы высокого риска [82]. Авторы проанализировали в общей сложности 17 исследований, включая данные 4755 детей (2381 в группе пробиотиков и 2374 в контрольной группе). Это исследование показало, что у младенцев, получавших пробиотики, была снижена частота экземы в первые 24 месяца жизни по сравнению с контрольной группой (28,22% против 35,67%; ОР 0,78; 95% ДИ 0,69–0,89; р = 0,0003) с частичной потерей эффективности после двух лет жизни. Более того, субмета-анализ показал, что те, кто принимал пробиотические смеси, а не только лактобациллы или только бифидобактерии, имели лучшие результаты в предотвращении экземы (ОР 0,54; 95% ДИ: 0,43–0,68; р <0,00001). В 2015 году Всемирная организация по аллергии (WAO) присоединилась к группе ученых для разработки научно обоснованных рекомендаций по предотвращению аллергии с помощью пробиотиков. Авторы рассмотрели 23 рандомизированных контролируемых исследования, включающих использование пробиотиков только у младенцев, у беременных женщин и младенцев и, наконец, у беременных женщин, кормящих матерей и младенцев [83]. Согласно проанализированным исследованиям, руководство WAO пришло к выводу, что пробиотики, принимаемые беременной женщиной, обеспечивают явное преимущество, особенно для профилактики экземы у младенцев из группы высокого риска, хотя доказательств было мало; равным образом пробиотики снижали частоту развития экземы по сравнению с плацебо (ОР 0,61, 95% ДИ от 0,50 до 0,64), если их вводили кормящим матерям и детям (ОР 0,81, 95% ДИ от 0,71 до 0,94). В своем систематическом обзоре, опубликованном в 2015 г., Cuello-Garcia et al. оценили рандомизированные контролируемые испытания, в которых анализировали пробиотические добавки у беременных женщин, кормящих матерей, младенцев и детей [84]. В этом систематическом обзоре, включавшем в общей сложности 29 рандомизированных исследований, в которых сравнивали по крайней мере один пробиотик с плацебо, оценивали снижение риска развития экземы у младенцев при использовании пробиотиков во время беременности (ОР 0,72; 95% ДИ 0,61–0,85), во время грудного вскармливания (ОР 0,61; 95% ДИ: 0,50–0,74) и в младенчестве (ОР 0,81; ДИ: 0,70–0,94). Hulshof и др. опубликовал обзор, в который вошли все клинические испытания с 2008 по 2017 год с целью определения роли микробной модуляции в лечении AD. Однако, несмотря на огромное количество оцененных исследований, их широкая неоднородность затрудняла достижение основной цели [85]. Другой обзор, был проведен в 2018 году Sharma и соавт., которые хотели оценить иммуномодулирующий потенциал пробиотиков при аллергических заболеваниях. В итоге авторы усилили данные о положительном влиянии пробиотиков на профилактику AD, однако не написали окончательных выводов [86].

В 2018 году Lin Li и др. в своем систематическом обзоре и метаанализе, включающем 28 статей, обнаружили, что добавки с пробиотиками как в пренатальный, так и в постнатальный период снижают заболеваемость атопическим дерматитом у младенцев и детей. Таким образом, польза в профилактике AD связана с использованием пробиотиков во время беременности и в первые шесть месяцев жизни ребенка [87].

Они заметили, что использование смесей пробиотиков, включая штаммы Lactobacillus, Bifidobacterium и Propionibacterium, по-видимому, снижает заболеваемость AD как в пренатальный, так и в постнатальный период, от рождения до шестимесячного возраста (ОШ 0,67; 95% ДИ: 0,59–1,01) или только в послеродовом использовании (ОШ 0,66; 95% ДИ: 0,37–1,15). Кроме того, было показано, что прием пробиотиков не более чем через шесть месяцев после рождения снижает заболеваемость AD (ОШ 0,61; 95% ДИ 0,48–0,76), но прием пробиотиков в течение более 12 месяцев не оказывал никакого эффекта на профилактику AD по сравнению с контрольной группой. Более поздний систематический обзор, посвященный функции кишечной микробиоты при AD, был проведен в 2019 году Petersen и др. в соответствии с рекомендациями PRISMA. Проанализировав 44 исследования, они пришли к выводу о противоречивой роли кишечного микробиома в возникновении и тяжести AD [88]. В 2019 году Yang и соавт. провели мета-анализ для оценки правила приема пробиотиков в профилактике экземы у детей, если их принимать во время беременности и в младенчестве. Это исследование пришло к выводу, что все еще существуют разногласия относительно использования пробиотиков у беременных женщин или детей с экземой высокого риска, в частности, относительно того, какие пробиотики играют основную роль в предотвращении экземы, дозы эффективного пробиотика и наилучшего времени введения [89].

Amalia et al. в 2019 году разработали систематический обзор и метаанализ использования пробиотических добавок у беременных и кормящих матерей, а также для профилактики атопического дерматита у детей. После рассмотрения 21 статьи они показали, что смесь пробиотических добавок, назначаемая матери во время беременности и продолжающаяся во время грудного вскармливания, а также младенцам из группы высокого риска, была наиболее эффективной стратегией снижения риска атопического дерматита у детей [90].

В 2020 году Jiang et al. в своем систематическом обзоре и мета-анализе РКИ, проанализировав 14 исследований по профилактике, пришли к выводу, что пробиотики, назначаемые только младенцам, не предотвращают AD. Они наблюдали эффект при введении как беременным матерям, так и их младенцам или только беременным матерям [91].

В 2020 г. метаанализ, проведенный Tan-Lim et al. с учетом 21 рандомизированного контролируемого исследования, показал, что лучшими пробиотическими препаратами, способными снизить риск AD, являются Mix 8 (Lactobacillus paracasei ST11, Bifidobacterium longum BL999) (ОР = 0,46,53 95% ДИ 0,25–0,85) и Mix3 (Lactobacillus rhamnosus GG, Bifidobacterium animalis ssp lactis BB-12) (ОР = 0,50, 95% ДИ 0,27–0,94). Кроме того, Lactobacillus rhamnosus HN001, вводимый во время беременности и в раннем детстве, по-видимому, снижает риск AD (ОР = 0,54,64 95% ДИ 0,26–1,11) [93]. Недавний метаанализ, опубликованный в 2021 году Sun et al. исследовал влияние смешанного пробиотика (штаммы Lactobacillus и Bifidobacterium) на экзему у детей младше трех лет [94]. Авторы отобрали девять рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых испытаний, в которых приняли участие в общей сложности 2093 младенца, в которых беременным женщинам и/или кормящим матерям или младенцам в возрасте до трех лет вводили перорально смешанные штаммы Lactobacillus и Bifidobacterium для профилактики экземы. Они эффективно продемонстрировали, что смесь штаммов Lactobacillus и Bifidobacterium может предотвратить экзему по сравнению с плацебо. Анализ в подгруппах показал, что смесь двух пробиотических штаммов оказывала профилактическое воздействие как на младенцев с положительным (ОР = 0,53; р < 0,001), так и с отрицательным (ОР = 0,69; р: 0,02) семейным анамнезом. Эффект смеси пробиотиков на ранних сроках беременности был более значительным (ОР = 0,59; p < 0,001) по сравнению с вмешательством только у новорожденных. Кроме того, авторы подчеркнули, что суточные дозы пробиотиков ≤ 1 × 10⁹ и > 1 × 10⁹ КОЕ – все эффективно снижают заболеваемость AD (p < 0,01). 

6. Выводы

Было проведено несколько исследований по профилактике атопического дерматита (AD) у детей с помощью пробиотиков, назначаемых как матери во время беременности, так и ребенку в первые месяцы жизни. Результаты обнадеживают, даже если их нельзя легко сравнивать, учитывая разнообразие типов, доз и сроков введения пробиотиков, а также период последующего наблюдения после лечения. Хотя показания к назначению пробиотиков для профилактики AD в настоящее время одобрены WAO, необходимы дальнейшие тщательные последующие исследования, которые являются более качественными и долгосрочными, чтобы подтвердить текущие данные, прежде чем рекомендовать рутинное использование таких пробиотиков.

Дополнительная информация:

• Эффекты и механизмы улучшения состояния кожи, опосредованные пробиотиками
• Ось кишечник-кожа
• Атопический дерматит, микробиота и пробиотики
• Микробиом и кожные заболевания
• Бифидобактерии, экзема и гиперхолестеринемия
• Рыбий жир и пробиотики во время беременности могут снизить риск детской пищевой аллергии и экземы
• Функциональная роль про- и пребиотиков в здоровье и заболевании кожи
• Пробиотическое лечение при атопическом дерматите
• Атопический дерматит, пробиотики и кишечный микробиом
• Синбиотики в профилактике и лечении атопического дерматита
• Рекомендации Всемирной организации по аллергии и Университета Макмастера по профилактике аллергических заболеваний (GLAD-P): Пробиотики

Литература

1. Milani, C.; Duranti, S.; Bottacini, F.; Casey, E.; Turroni, F.; Mahony, J.; Belzer, C.; Delgado Palacio, S.; Arboleya Montes, S.; Mancabelli, L.; et al. The First Microbial Colonizers of the Human Gut: Composition, Activities, and Health Implications of the Infant Gut Microbiota. Microbiol. Mol. Biol. Rev. 2017, 81, e00036-17. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
2. Antony, K.M.; Ma, J.; Mitchell, K.B.; Racusin, D.A.; Versalovic, J.; Aagaard, K. The preterm placental microbiome varies in association with excess maternal gestational weight gain. Am. J. Obstet. Gynecol. 2015, 212, 653.e1–653.e16. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
3. Jakobsson, H.E.; Abrahamsson, T.R.; Jenmalm, M.C.; Harris, K.; Quince, C.; Jernberg, C.; Björkstén, B.; Engstrand, L.; Andersson, A.F. Decreased gut microbiota diversity, delayed Bacteroidetes colonisation and reduced Th1 responses in infants delivered by Caesarean section. Gut 2014, 63, 559–566. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
4. Brumbaugh, D.E.; Arruda, J.; Robbins, K.; Ir, D.; Santorico, S.A.; Robertson, C.E.; Frank, D.N. Mode of Delivery Determines Neonatal Pharyngeal Bacterial Composition and Early Intestinal Colonization. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2016, 63, 320–328. [Google Scholar] [CrossRef]
5. Francino, M.P. Birth Mode-Related Differences in Gut Microbiota Colonization and Immune System Development. Ann. Nutr. Metab. 2018, 73 (Suppl. 3), 12–16. [Google Scholar] [CrossRef]
6. Cerdó, T.; Diéguez, E.; Campoy, C. Early nutrition and gut microbiome: Interrelationship between bacterial metabolism, immune system, brain structure, and neurodevelopment. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2019, 317, E617–E630. [Google Scholar] [CrossRef]
7. Zhang, B.; Li, L.-Q.; Liu, F.; Wu, J.-Y. Human milk oligosaccharides and infant gut microbiota: Molecular structures, utilization strategies and immune function. Carbohydr. Polym. 2022, 276, 118738. [Google Scholar] [CrossRef]
8. Hu, T.; Dong, Y.; Yang, C.; Zhao, M.; He, Q. Pathogenesis of Children’s Allergic Diseases: Refocusing the Role of the Gut Microbiota. Front. Physiol. 2021, 12, 749544. [Google Scholar] [CrossRef]
9. Kalliomäki, M.; Kirjavainen, P.; Eerola, E.; Kero, P.; Salminen, S.; Isolauri, E. Distinct patterns of neonatal gut microflora in infants in whom atopy was and was not developing. J. Allergy Clin. Immunol. 2001, 107, 129–134. [Google Scholar] [CrossRef]
10. Sjögren, Y.M.; Jenmalm, M.C.; Böttcher, M.F.; Björkstén, B.; Sverremark-Ekström, E. Altered early infant gut microbiota in children developing allergy up to 5 years of age. Clin. Exp. Allergy 2009, 39, 518–526. [Google Scholar] [CrossRef]
11. West, C.E.; Jenmalm, M.C.; Prescott, S.L. The gut microbiota and its role in the development of allergic disease: A wider perspective. Clin. Exp. Allergy 2015, 45, 43–53. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
12. Galli, E.; Cinicola, B.; Carello, R.; Caimmi, S.; Brindisi, G.; De Castro, G.; Zicari, A.M.; Tosca, M.A.; Manti, S.; Martelli, A.; et al. Atopic Dermatitis. Acta Biomed. 2020, 15, e2020011. [Google Scholar]
13. Weidinger, S.; Beck, L.A.; Bieber, T.; Kabashima, K.; Irvine, A.D. Atopic dermatitis. Nat. Rev. Dis. Primers 2018, 4, 1. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
14. Nutten, S. Atopic Dermatitis: Global Epidemiology and Risk Factors. Ann. Nutr. Metab. 2015, 66 (Suppl. 1), 8–16. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
15. Boguniewicz, M.; Alexis, A.F.; Beck, L.A.; Block, J.; Eichenfield, L.F.; Fonacier, L.; Guttman-Yassky, E.; Paller, A.S.; Pariser, D.; Silverberg, J.I.; et al. Expert Perspectives on Management of Moderate-to-Severe Atopic Dermatitis: A Multidisciplinary Consensus Addressing Current and Emerging Therapies. J. Allergy Clin. Immunol. Pract. 2017, 5, 1519–1531. [Google Scholar] [CrossRef]
16. Elakovská, J.; Bukač, R.; Vaňková, J.; Andrýs, C. The relation between the sensitization to molecular components of inhalant allergens and food reactions in patients suffering from atopic dermatitis. Food Agric. Immunol. 2021, 32, 33–53. [Google Scholar] [CrossRef]
17. Čelakovská, J.; Krcmova, I.; Bukac, J.; Vaneckova, J. Sensitivity and specificity of specific IgE, skin prick test and atopy patch test in examination of food allergy. Food Agric. Immunol. 2017, 28, 238–247. [Google Scholar] [CrossRef]
18. Kantor, R.; Silverberg, J.I. Environmental risk factors and their role in the management of atopic dermatitis. Expert Rev. Clin. Immunol. 2017, 13, 15–26. [Google Scholar] [CrossRef]
19. Kim, J.; Kim, B.E.; Leung, D.Y.M. Pathophysiology of atopic dermatitis: Clinical implications. Allergy Asthma Proc. 2019, 40, 84–92. [Google Scholar] [CrossRef]
20. Kaufman, B.P.; Guttman-Yassky, E.; Alexis, A.F. Atopic dermatitis in diverse racial and ethnic groups—variations in epidemiology, genetics, clinical presentation and treatment. Exp. Dermatol. 2018, 27, 340–357. [Google Scholar] [CrossRef]
21. Irvine, A.; McLean, W.H.I.; Leung, D.Y. Filaggrin Mutations Associated with Skin and Allergic Diseases. N. Engl. J. Med. 2011, 365, 1315–1327. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
22. Li, S.; Villarreal, M.; Stewart, S.; Choi, J.; Ganguli-Indra, G.; Babineau, D.; Philpot, C.; David, G.; Yoshida, T.; Boguniewicz, M.; et al. Altered composition of epidermal lipids correlates with Staphylococcus aureus colonization status in atopic dermatitis. Br. J. Dermatol. 2017, 177, e125–e127. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
23. Egawa, G.; Kabashima, K. Barrier dysfunction in the skin allergy. Allergol. Int. 2018, 67, 3–11. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
24. Suzuki, H.; Makino, Y.; Nagata, M.; Furuta, J.; Enomoto, H.; Hirota, T.; Tamari, M.; Noguchi, E. A rare variant in CYP27A1 and its association with atopic dermatitis with high serum total IgE. Allergy 2016, 71, 1486–1489. [Google Scholar] [CrossRef]
25. Bjerre, R.; Bandier, J.; Skov, L.; Engstrand, L.; Johansen, J.D. The role of the skin microbiome in atopic dermatitis: A systematic review. Br. J. Dermatol. 2017, 177, 1272–1278. [Google Scholar] [CrossRef]
26. Brauweiler, A.M.; Hall, C.F.; Goleva, E.; Leung, D.Y. Staphylococcus aureus Lipoteichoic Acid Inhibits Keratinocyte Differentiation through a p63-Mediated Pathway. J. Investig. Dermatol. 2017, 137, 2030–2033. [Google Scholar] [CrossRef]
27. Kong, H.H.; Oh, J.; Deming, C.; Conlan, S.; Grice, E.A.; Beatson, M.A.; Nomicos, E.; Polley, E.C.; Komarow, H.D.; Murray, P.R.; et al. Temporal shifts in the skin microbiome associated with disease flares and treatment in children with atopic dermatitis. Genome Res. 2012, 22, 850–859. [Google Scholar] [CrossRef]
28. Fang, Z.; Li, L.; Zhang, H.; Zhao, J.; Lu, W.; Chen, W. Gut Microbiota, Probiotics, and Their Interactions in Prevention and Treatment of Atopic Dermatitis: A Review. Front. Immunol. 2021, 12, 720393. [Google Scholar] [CrossRef]
29. Paller, A.; Jaworski, J.C.; Simpson, E.L.; Boguniewicz, M.; Russell, J.J.; Block, J.K.; Tofte, S.; Dunn, J.D.; Feldman, S.R.; Clark, A.R.; et al. Major Comorbidities of Atopic Dermatitis: Beyond Allergic Disorders. Am. J. Clin. Dermatol. 2018, 19, 821–838. [Google Scholar] [CrossRef]
30. Weidinger, S.; Novak, N. Atopic dermatitis. Lancet 2016, 387, 1109–1122. [Google Scholar] [CrossRef]
31. Schmitt, J.; Langan, S.; Williams, H.C. What are the best outcome measurements for atopic eczema? A systematic review. J. Allergy Clin. Immunol. 2007, 120, 1389–1398. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
32. Ali, F.; Vyas, J.; Finlay, A. Counting the Burden: Atopic Dermatitis and Health-related Quality of Life. Acta Derm. Venereol. 2020, 100, adv00161. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
33. Pucci, N.; Novembre, E.; Cammarata, M.G.; Bernardini, R.; Monaco, M.G.; Calogero, C.; Vierucci, A. Scoring atopic dermatitis in infants and young children: Distinctive features of the SCORAD index. Allergy 2005, 60, 113–116. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
34. Kulthanan, K.; Tuchinda, P.; Nitiyarom, R.; Chunharas, A.; Chantaphakul, H.; Aunhachoke, K.; Chularojanamontri, L.; Rajatanavin, N.; Jirapongsananuruk, O.; Vichyanond, P.; et al. Clinical practice guidelines for the diagnosis and management of atopic dermatitis. Asian Pac. J. Allergy Immunol. 2021, 39, 145–155. [Google Scholar] [CrossRef]
35. Licari, A.; Castagnoli, R.; Marseglia, A.; Olivero, F.; Votto, M.; Ciprandi, G.; Marseglia, G.L. Dupilumab to Treat Type 2 Inflammatory Diseases in Children and Adolescents. Pediatr. Drugs 2020, 22, 295–310. [Google Scholar] [CrossRef]
36. Fanfaret, I.S.; Boda, D.; Ion, L.M.; Hosseyni, D.; Leru, P.; Ali, S.; Corcea, S.; Bumbacea, R. Probiotics and prebiotics in atopic dermatitis: Pros and cons (Review). Exp. Ther. Med. 2021, 22, 1376. [Google Scholar] [CrossRef]
37. Food and Agriculture Organization of the United Nations; World Health Organization. Guidelines for Evaluation of Probiotics in Food; World Health Organization: London, ON, Canada, 2002. [Google Scholar]
38. Wieërs, G.; Belkhir, L.; Enaud, R.; Leclercq, S.; De Foy, J.-M.P.; Dequenne, I.; De Timary, P.; Cani, P.D. How Probiotics Affect the Microbiota. Front. Cell. Infect. Microbiol. 2020, 9, 454. [Google Scholar] [CrossRef]
39. Borchers, A.T.; Selmi, C.; Meyers, F.J.; Keen, C.L.; Gershwin, M.E. Probiotics and immunity. J. Gastroenterol. 2009, 44, 26–46. [Google Scholar] [CrossRef]
40. Zhang, C.; Derrien, M.; Levenez, F.; Brazeilles, R.; Ballal, S.A.; Kim, J.; Degivry, M.-C.; Quéré, G.; Garault, P.; Vlieg, J.E.T.V.H.; et al. Ecological robustness of the gut microbiota in response to ingestion of transient food-borne microbes. ISME J. 2016, 10, 2235–2245. [Google Scholar] [CrossRef]
41. Sniffen, J.C.; McFarland, L.V.; Evans, C.T.; Goldstein, E.J.C. Choosing an appropriate probiotic product for your patient: An evidence-based practical guide. PLoS ONE 2018, 13, e0209205. [Google Scholar] [CrossRef]
42. Suez, J.; Zmora, N.; Segal, E.; Elinav, E. The pros, cons, and many unknowns of probiotics. Nat. Med. 2019, 25, 716–729. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
43. Ohland, C.L.; Macnaughton, W.K. Probiotic bacteria and intestinal epithelial barrier function. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2010, 298, G807–G819. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
44. Eslami, M.; Bahar, A.; Keikha, M.; Karbalaei, M.; Kobyliak, N.; Yousefi, B. Probiotics function and modulation of the immune system in allergic diseases. Allergol. Immunopathol. 2020, 48, 771–788. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
45. Mantis, N.J.; Rol, N.; Corthésy, B. Secretory IgA’s complex roles in immunity and mucosal homeostasis in the gut. Mucosal. Immunol. 2011, 4, 603–611. [Google Scholar] [CrossRef]
46. Delcenserie, V.; Marte, L.; Lamourex, M.; Amiot, J.; Boutin, Y.; Roy, D. Immunomodulator effects of probiotics in the intestinal tract. Curr. Issue Mol. Biol. 2008, 10, 37–54. [Google Scholar]
47. Medzhitov, R. Toll-like receptors and innate immunity. Nat. Rev. Immunol. 2001, 1, 135–145. [Google Scholar] [CrossRef]
48. Ricciardi-Castagnoli, P.; Granucci, F. Opinion: Interpretation of the complexity of innate immune responses by functional genomics. Nat. Rev. Immunol. 2002, 2, 881–889. [Google Scholar] [CrossRef]
49. Bodera, P.; Chcialowski, A. Immunomodulatory effect of probiotic bacteria. Recent Pat. Inflamm. Allergy Drug Discov. 2009, 3, 58–64. [Google Scholar] [CrossRef]
50. Hajavi, J.; Esmaeili, S.; Varasteh, A.; Vazini, H.; Atabati, H.; Mardani, F.; Momtazi-Borojeni, A.A.; Hashemi, M.; Sankian, M.; Sahebkar, A. The immunomodulatory role of probiotics in allergy therapy. J. Cell. Physiol. 2019, 234, 2386–2398. [Google Scholar] [CrossRef]
51. Yao, Y.; Chen, C.; Yu, D.; Liu, Z. Roles of follicular helper and regulatory T cells in allergic diseases and allergen immunotherapy. Allergy 2021, 76, 456–470. [Google Scholar] [CrossRef]
52. Siegmund, K.; Rückert, B.; Ouaked, N.; Bürgler, S.; Speiser, A.; Akdis, C.A. Unique phenotype of human tonsillar and in vitro-induced FOXP3+CD8+ T cells. J. Immunol. 2009, 182, 2124–2130. [Google Scholar] [CrossRef]
53. Iwata, M.; Hirakiyama, A.; Eshima, Y.; Kagechika, H.; Kato, C.; Song, S.-Y. Retinoic Acid Imprints Gut-Homing Specificity on T Cells. Immunity 2004, 21, 527–538. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
54. Kim, G.H. FOXP3 and its role in immune system. Adv. Exp. Med. Biol. 2009, 665, 17–29. [Google Scholar] [PubMed]
55. Dargahi, N.; Katsara, M.; Tselios, T.; Androutsou, M.-E.; De Courten, M.; Matsoukas, J.; Apostolopoulos, V. Multiple Sclerosis: Immunopathology and Treatment Update. Brain Sci. 2017, 7, 78. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
56. Umetsu, D.T.; DeKruyff, R.H. The regulation of allergy and asthma. Immunol. Rev. 2006, 212, 238–255. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
57. Feleszko, W.; Jaworska, J.; Rha, R.D.; Steinhausen, S.; Avagyan, A.; Jaudszus, A. Probiotic-induced suppression of allergic sensitizazion and airway inflammation is associated with an increase of T regulatory-dependent mechanisms in a murine model of asthma. Clin. Exp. Allergy 2007, 37, 498–505. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
58. Foligne, B.; Zoumpopoulou, G.; Dewulf, J.; Ben Younes, A.; Chareyre, F.; Sirard, J.-C.; Pot, B.; Grangette, C. A Key Role of Dendritic Cells in Probiotic Functionality. PLoS ONE 2007, 2, e313. [Google Scholar] [CrossRef]
59. Boirivant, M.; Strober, W. The mechanism of action of probiotics. Curr. Opin. Gastroenterol. 2007, 23, 679–692. [Google Scholar] [CrossRef]
60. Parada Venegas, D.; De la Fuente, M.K.; Landskron, G.; González, M.J.; Quera, R.; Dijkstra, G.; Harmsen, H.J.M.; Faber, K.N.; Hermoso, M.A. Short Chaun Fatty Acids (SCFAs)-mediated gut epithelial and immune regulation and its relevance for inflammatory bowel diseases. Front. Immunol. 2019, 10, 277. [Google Scholar] [CrossRef]
61. Atarashi, K.; Tanoue, T.; Oshima, K.; Suda, W.; Nagano, Y.; Nishikawa, H.; Fukuda, S.; Saito, T.; Narushima, S.; Hase, K.; et al. Treg induction by a rationally selected mixture of Clostridia strains from the human microbiota. Nature 2013, 500, 232–236. [Google Scholar] [CrossRef]
62. Singh, N.; Gurav, A.; Sivaprakasam, S.; Brady, E.; Padia, R.; Shi, H.; Thangaraju, M.; Prasad, P.D.; Manicassamy, S.; Munn, D.H.; et al. Activation of Gpr109a, Receptor for Niacin and the Commensal Metabolite Butyrate, Suppresses Colonic Inflammation and Carcinogenesis. Immunity 2014, 40, 128–139. [Google Scholar] [CrossRef]
63. Bakdash, G.; Vogelpoel, L.T.C.; van Capel, T.M.M.; Kapsenberg, M.L.; De Jong, E.C. Retinoic acid primes human dendritic cells to induce gut-homing, IL-10-producing regulatory T cells. Mucosal Immunol. 2015, 8, 265–278. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
64. Tan, J.; McKenzie, C.; Vuillermin, P.J.; Goverse, G.; Vinuesa, C.G.; Mebius, R.E.; Macia, L.; Mackay, C.R. Dietary Fiber and Bacterial SCFA Enhance Oral Tolerance and Protect against Food Allergy through Diverse Cellular Pathways. Cell Rep. 2016, 15, 2809–2824. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
65. Luu, M.; Monning, H.; Visekruna, A. Exploring the Molecular Mechanisms Underlying the Protective Effects of Microbial SCFAs on Intestinal Tolerance and Food Allergy. Front. Immunol. 2020, 11, 1225. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
66. Zhang, M.; Wang, H.; Tracey, K.J. Regulation of macrophage activation and inflammation by spermine: A new chapter in an old story. Crit. Care Med. 2000, 28, N60–N66. [Google Scholar] [CrossRef]
67. Rodriguez, J.M. The origin of human milk bacteria: Is there a bacterial entero-mammary pathway during late pregnancy and lactation? Adv. Nutr. 2014, 5, 779–784. [Google Scholar] [CrossRef]
68. Boyle, R.J.; Ismail, I.H.; Kivivuori, S.; Licciardi, P.V.; Robins-Browne, R.M.; Mah, L.-J.; Axelrad, C.; Moore, S.; Donath, S.; Carlin, J.B.; et al. Lactobacillus GG treatment during pregnancy for the prevention of eczema: A randomized controlled trial. Allergy 2011, 66, 509–516. [Google Scholar] [CrossRef]
69. Wickens, K.; Black, P.; Stanley, T.V.; Mitchell, E.; Barthow, C.; Fitzharris, P.; Purdie, G.; Crane, J. A protective effect of Lactobacillus rhamnosus HN001 against eczema in the first 2 years of life persists to age 4 years. Clin. Exp. Allergy 2012, 42, 1071–1079. [Google Scholar] [CrossRef]
70. Enomoto, T.; Sowa, M.; Nishimori, K. Effects of Bifidobacterial supplementation to pregnant woman and infants in the prevention of allergy development in infants and on fecal microbiota. Allergol. Int. 2014, 63, 575–585. [Google Scholar] [CrossRef]
71. Cabana, M.D.; McKean, M.; Caughey, A.B.; Fong, L.; Lynch, S.; Wong, A.; Leong, R.; Boushey, H.A.; Hilton, J.F. Early Probiotic Supplementation for Eczema and Asthma Prevention: A Randomized Controlled Trial. Pediatrics 2017, 140, e20163000. [Google Scholar] [CrossRef]
72. Wickens, K.; Barthow, C.; Mitchell, E.A.; Kang, J.; van Zyl, N.; Purdie, G.; Stanley, T.; Fitzharris, P.; Murphy, R.; Crane, J. Effects of Lactobacillus rhamnosus HN001 in early life on the cumulative prevalence of allergic disease to 11 years. Pediatr. Allergy Immunol. 2018, 29, 808–814. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
73. Dotterud, C.K.; Storrø, O.; Johnsen, R. Probiotics in pregnant woman to prevent allergic disease: A randomized, double-blind trial. Br. J. Dermatol. 2010, 163, 616–623. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
74. Randi, J.; Bratsæter, A.L.; Magnus, M.C. Probiotic milk consumption in pregnancy and infancy and the subsequent childhood allergic disease. J. Allergy Clin. Immunol. 2014, 133, 165–171. [Google Scholar]
75. Allen, S.J.; Jordan, S.; Storey, M. Probiotic in the prevention of eczema: A randomized controlled trial. Arch. Dis. Child. 2014, 99, 1014–1019. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
76. Simpson, M.R.; Dotterud, C.K.; Storrø, O.; Johnsen, R.; Øien, T. Perinatal probiotic supplementation in the prevention of allergy related disease: 6 year follow up of a randomised controlled trial. BMC Dermatol. 2015, 15, 13. [Google Scholar] [CrossRef]
77. Schmidt, R.M.; Laursen, R.P.; Bruun, S.; Larnkjær, A.; Mølgaard, C.; Michaelsen, K.F.; Høst, A.; Larnkjaer, A. Probiotics in late infancy reduce the incidence of eczema: A randomized controlled trial. Pediatr. Allergy Immunol. 2019, 30, 335–340. [Google Scholar] [CrossRef]
78. Doege, K.; Grajecki, D.; Zyriax, B.C.; Detinkina, E.; Zu Eulenburg, C.; Buhling, K.J. Impact of maternal supplementation with probiotics during pregnancy on atopic eczema in childhood—A metanalysis. Br. J. Nutr. 2012, 107, 1–6. [Google Scholar] [CrossRef]
79. Pelucchi, C.; Chatenoud, L.; Turati, F.; Galeone, C.; Moja, L.; Bach, J.-F.; La Vecchia, C. Probiotics Supplementation During Pregnancy or Infancy for the Prevention of Atopic Dermatitis: A meta-analysis. Epidemiology 2012, 23, 402–414. [Google Scholar] [CrossRef]
80. Mansfield, J.A.; Bergin, S.W.; Cooper, J.R.; Olsen, C.H. Comparative Probiotic Strain Efficacy in the Prevention of Eczema in Infants and Children: A Systematic Review and Meta-Analysis. Mil. Med. 2014, 179, 580–592. [Google Scholar] [CrossRef]
81. Cao, L.; Wang, L.; Yang, L.; Tao, S.; Xia, R.; Fan, W. Long-term effect of early-life supplementation with probiotics on preventing atopic dermatitis: A meta-analysis. J. Dermatol. Treat. 2015, 26, 537–540. [Google Scholar] [CrossRef]
82. Zuccotti, G.V.; Meneghin, F.; Aceti, A.; Barone, G.; Callegari, M.L.; Di Mauro, A.; Fantini, M.P.; Gori, D.; Indrio, F.; Maggio, L.; et al. Probiotics for prevention of atopic diseases in infants: Systematic review and meta-analysis. Allergy 2015, 70, 1356–1371. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
83. Fiocchi, A.; Pawankar, R.; Cuello Garcia, C.; Ahn, K.; Al-Hammadi, S.; Agarwal, A.; Beyer, K.; Burks, W.; Spigler, M.; Terracciano, L.; et al. World Allergy Organization-McMaster University Giodelines for Allergic Disease Prevention (GLAD-P): Probiotics. World Allergy Organ. J. 2015, 8, 4. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
84. Cuello-Garcia, C.; Brożek, J.L.; Fiocchi, A.; Pawankar, R.; Yepes-Nuñez, J.J.; Terracciano, L.; Gandhi, S.; Agarwal, A.; Zhang, Y.; Schünemann, H.J. Probiotics for the prevention of allergy: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. J. Allergy Clin. Immunol. 2015, 136, 952–961. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
85. Hulshof, L.; Land, B.V.; Sprikkelman, A.B.; Garssen, J. Role of Microbial Modulation in Management of Atopic Dermatitis in Children. Nutrients 2017, 9, 854. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
86. Sharma, G.; Im, S.-H. Probiotics as a Potential Immunomodulating Pharmabiotics in Allergic Diseases: Current Status and Future Prospects. Allergy Asthma Immunol. Res. 2018, 10, 575–590. [Google Scholar] [CrossRef]
87. Li, L.; Han, Z.; Niu, X.; Zhang, G.; Jia, Y.; Zhang, S.; He, C. Probiotic supplementation for prevention of atopic dermatitis in infants and children: A sistematic review and meta-analysis. Am. J. Clin. Dermatol. 2019, 20, 367–377. [Google Scholar] [CrossRef]
88. Pedersen, E.; Skov, L.; Thyssen, J.; Jensen, P. Role of the Gut Microbiota in Atopic Dermatitis: A Systematic Review. Acta Derm. Venereol. 2019, 99, 5–11. [Google Scholar] [CrossRef]
89. Yang, W.; Tu, R.; Hu, Y.; He, T.; Zhang, W.; Gu, L.; Liu, H. Probiotics supplement for the prevention of eczema in children: Study protocol for a meta-analysis and systematic review. Medicine 2019, 98, e16957. [Google Scholar] [CrossRef]
90. Amalia, N.; Orchard, D.; Francis, K.L.; King, E. Systematic review and meta-analysis on the use of probiotic supplementation in pregnant mother, breastfeeding mother and infant for the prevention of atopic dermatitis in children. Australas. J. Dermatol. 2020, 61, e158–e173. [Google Scholar] [CrossRef]
91. Jiang, W.; Ni, B.; Liu, Z.; Liu, X.; Xie, W.; Wu, I.X.Y.; Li, X. The Role of Probiotics in the Prevention and Treatment of Atopic Dermatitis in Children: An Updated Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Pediatr. Drugs 2020, 22, 535–549. [Google Scholar] [CrossRef]
92. De Silva, D.; Halken, S.; Singh, C.; Muraro, A.; Angier, E.; Arasi, S.; Arshad, H.; Beyer, K.; Boyle, R.; Du Toit, G.; et al. Preventing food allergy in infancy and childhood: Systematic review of randomised controlled trials. Pediatr. Allergy Immunol. 2020, 31, 813–826. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
93. Tan-Lim, C.S.C.; Esteban-Ipac, N.A.R.; Recto, M.S.T.; Castor, M.A.R.; Casis-Hao, R.J.; Nano, A.L.M. Comparative effectiveness of probiotic strains on the prevention of pediatric atopic dermatitis: A systematic review and network meta-analysis. Pediatr. Allergy Immunol. 2021, 32, 1255–1270. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
94. Sun, M.; Luo, J.; Liu, H.; Xi, Y.; Lin, Q. Can Mixed Strains of Lactobacillus and Bifidobacterium Reduce Eczema in Infants under Three Years of Age? A Meta-Analysis. Nutrients 2021, 13, 1461. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]

Будьте здоровы!