Композиционные и функциональные характеристики микробиома кишечника при ССЗ

Кишечный микробиом и сердечно-сосудистые заболевания

Резюме: Последние данные свидетельствуют о том, что кишечный микробиом участвует в здоровье человека и таких заболеваниях, как воспалительные заболевания кишечника, цирроз печени, ревматоидный артрит и диабет 2 типа. Сердечно-сосудистые заболевания, которые связаны с высокой заболеваемостью и смертностью во всем мире, не являются исключением. Все больше данных свидетельствуют о тесной взаимосвязи между микробиомом кишечника и развитием сердечно-сосудистых заболеваний. Мы впервые сообщили о такой связи с ишемической болезнью сердца два года назад. Методы секвенирования следующего поколения вместе с технологией биоинформатики постоянно и значительно расширяют наши знания о сложной бактериальной экосистеме кишечника человека и раскрывают точную роль этой бактериальной экосистемы в сердечно-сосудистых заболеваниях посредством функционального анализа микробиома кишечника. Такие знания могут проложить путь для развития дальнейшей диагностики и терапии для профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний. Целью настоящего обзора является освещение взаимосвязи между микробиомом кишечника и их метаболитами, а также развитием сердечно-сосудистых заболеваний путем углубления понимания недавних исследований.

1. Введение

Желудочно-кишечный тракт человека содержит несколько сотен триллионов бактерий, которые в совокупности называются кишечным микробиомом, который называют «забытым органом» из-за его важной роли, помимо пищеварения и метаболизма [1,2]. Появляется все больше свидетельств того, что кишечный микробиом связан с патогенезом как кишечных, так и внеклеточных расстройств, таких как ожирение и другие сопутствующие заболевания обмена веществ, воспалительные заболевания кишечника и, среди прочих, неалкогольный стеатогепатит [3,4,5]. Методы секвенирования следующего поколения и подходы с несколькими омиками постоянно и значительно расширяют наши знания о мире микробов. Наступает новая эра с признанием кишечного микробиома как «многофункционального органа». Неудивительно, что сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) не являются исключением из этой ассоциации [6].

Сердечно-сосудистые заболевания являются основными причинами смертности и заболеваемости во многих развитых и развивающихся странах, несмотря на широкое использование медикаментозной терапии в последнее десятилетие [7,8,9]. От сердечно-сосудистых заболеваний ежегодно умирает 17,7 миллиона человек (31% всех случаев смерти в мире), в том числе один из каждых трех случаев смерти в Соединенных Штатах и ​​один из каждых четырех случаев смерти в Европе и Японии [8]. К 2030 году 40,5% населения США, по прогнозам, будут страдать от сердечно-сосудистых заболеваний. По прогнозам, в период между 2010 и 2030 годами реальные общие прямые затраты на лечение сердечно-сосудистых заболеваний утроятся с 273 до 818 миллиардов долларов США, а реальные косвенные расходы (из-за потери производительности) по всем сердечно-сосудистым заболеваниям возрастут на 61% (172 миллиарда долларов США) до 276 млрд. долл. США) [10]. Эти данные убедительно подтверждают идею, что эффективные и недорогие профилактические и терапевтические стратегии необходимы для пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Микробиом кишечника способствует метаболизму человека и иммунной системе, и в настоящее время исследуется в качестве диагностической и терапевтической мишени для ССЗ. Таким образом, целью настоящего обзора является обсуждение фактических данных о взаимосвязи между микробиомом кишечника и ССЗ для содействия пониманию последних перспектив роли микробиома кишечника в ССЗ. Кроме того, мы подняли несколько вопросов, которые следует учитывать при интерпретации предыдущих доказательств.

2. Триметиламин-N-оксид и ССЗ

Тесная связь между кишечной микроб-зависимой продукцией триметиламин-N-оксида (ТМАО), получаемого из специфических пищевых питательных веществ, таких как холин и карнитин, и будущими сердечно-сосудистыми событиями была широко признана [10]. Триметиламин (ТМА), который вырабатывается кишечными микробными ферментами ТМА-лиазами, является предшественником ТМАО. ТМАО можно измерить методом жидкостной хроматографии-масс-спектрометрии. Повышенные уровни TMAO в крови были напрямую связаны с плохими исходами у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, такими как ишемическая болезнь сердца и острая и хроническая сердечная недостаточность (Таблица 1) [11,12,13,14,15,16]. Tang et al. исследовали взаимосвязь между уровнями TMAO в плазме натощак и частотой серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (смерть, инфаркт миокарда или инсульт) в течение трех лет наблюдения у 4007 пациентов, перенесших плановую катетеризацию сердца [13]. Они обнаружили, что пациенты с самым высоким квартилем циркулирующих уровней ТМАО имели в 2,5 раза повышенный риск основных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, по сравнению с пациентами со значениями в самом низком квартиле. Следует отметить, что даже после корректировки на традиционные факторы риска повышенный уровень ТМАО может предсказать повышенный риск серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий [13]. Кроме того, высокие уровни TMAO наблюдались у пациентов со стабильной сердечной недостаточностью по сравнению со здоровыми субъектами [11]. Этот результат предполагает, что кишечный микробиом может играть роль в развитии и прогрессировании сердечной недостаточности. Они также показали, что повышенные уровни ТМАО были связаны с повышением риска смертности в 2,2 раза после корректировки на традиционные факторы риска и мозговой натрийуретический пептид. Кроме того, уровни ТМАО в крови были связаны с уязвимостью коронарных бляшек, что было оценено с помощью оптической когерентной томографии, и долговременными рисками сердечно-сосудистых событий у пациентов с острым коронарным синдромом [14]. Последнее исследование метагеномной ассоциации продемонстрировало микробную характеристику пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) и показало, что кишечные микробные ферменты, которые продуцируют TMA, были обогащены у пациентов с ИБС по сравнению со здоровыми контролями [17].

Таблица 1. Основные клинические отчеты, демонстрирующие влияние уровней циркулирующего триметиламин-N-оксида (ТМАО) на сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ).

Поскольку разные составы кишечных микробов генерируют разные уровни ТМАО [18], более высокие уровни ТМАО в крови и повышенный риск ССЗ могут быть отнесены к ТМА-продуцирующему микробиому, содержащему ТМА-лиазы. Эти данные подтверждают идею о том, что профилактика сердечно-сосудистых заболеваний возможна посредством микробной модуляции кишечника. Однако площадь под операционной характеристической кривой приемника (или кривой ROC), основанная на ТМА-лиазах, была недостаточной для прогнозирования частоты возникновения ИБС (площадь под кривой = 0,63). Более того, недавнее клиническое исследование показало, что потребление рыбы увеличивает циркулирующие уровни ТМАО, подчеркивая существенные ограничения в нашем современном понимании взаимосвязи между диетой и продукцией ТМАО в кишечнике (18). Кроме того, все доступные клинические исследования представляют собой перекрестные исследования или когортные исследования, а не интервенционные исследования. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы выяснить, вносит ли TMAO непосредственный вклад в прогрессирование сердечно-сосудистых заболеваний или отражает наличие вредного микробного метаболизма в толстой кишке, пищевых привычек или дисфункции почечных канальцев. Кроме того, распределение уровней ТМАО среди населения в целом неизвестно, а стандартные эталонные значения в настоящее время недоступны [19]. Детальное понимание биологической роли ТМАО у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями имеет решающее значение для оценки возможности разработки лекарств, которые влияют на уровни ТМАО или возможность использования ТМАО в качестве маркера сердечно-сосудистых заболеваний.

3. Другие кишечные микробные метаболиты и ССЗ

Существует целый ряд других кишечных микробных метаболитов в дополнение к ТМА. Сообщалось также, что эти метаболиты имеют связь с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Индоксилсульфат вырабатывается кишечными микробными триптофаназами, т.е. ферментами класса лиаз, которые превращают пищевой триптофан в индол, который затем превращается в индоксил и индоксилсульфат в печени в результате последовательного действия ферментов цитохрома P450 и сульфотрансферазы 1A1. Показано, что индоксилсульфат оказывает провоспалительное и прооксидантное действие на кардиомиоциты (мышечные клетки сердца) и сердечные фибробласты. Кроме того, недавние сообщения показали, что индол и индоксилсульфат влияют на артериальное давление через периферические и центральные механизмы, которые зависят от передачи серотонина у крыс [20].

Короткоцепочечные жирные кислоты (SCFAs), продуцируемые бактериальной ферментацией пищевых волокон в толстой кишке, составляют значительную долю суточной потребности в энергии [21]. SCFAs, особенно бутират и пропионат, играют важную роль в регуляции дифференцировки Т-клеток и иммунной регуляции кишечного тракта. Повышенная продукция ацетата кишечной микробиотой грызунов приводит к активации парасимпатической нервной системы, что способствует увеличению секреции инсулина, стимулированной глюкозой, гиперфагии и ожирения. Тем не менее, нет сообщений, описывающих прямое влияние SCFAs на частоту и прогрессирование сердечно-сосудистых заболеваний [22].

Микробиом кишечника использует серосодержащие соединения для производства сероводорода. Сероводород является важным биологическим медиатором, который участвует в различных физиологических процессах, включая регуляцию артериального давления [23]. Кроме того, фенилацетилглутамин является продуктом, который образуется при конъюгации фенилацетата и глютамина. Высокий уровень фенилацетилглутамина в сыворотке был отмечен у пациентов с прогрессирующим хроническим заболеванием почек, а также как сильный и независимый фактор риска для общей смертности и сердечно-сосудистых заболеваний [24]. П-крезилсульфат, вторичный метаболит п-крезола, также является микробным метаболитом. Повышенные уровни п-крезилсульфата связаны с худшими исходами у пациентов с хроническим заболеванием почек [25].

Эти результаты предполагают, что кишечные микробные метаболиты могут играть важную роль в развитии ССЗ. Необходимы дальнейшие исследования для выяснения причинно-следственной связи между этими метаболитами и ССЗ.

4. Изменения микробной структуры кишечника, связанные с сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Было проведено несколько исследований для выяснения того, какие виды бактерий кишечника вовлечены в частоту и прогрессирование ССЗ (Таблица 2) [17,26,27,28]. Мы были первыми, кто сообщил, что заболеваемость ИБС была связана с изменением микробного состава кишечника [28,29]. Мы сообщили о более низком содержании бактерий рода Phylum и более высоком содержании лактобацилл порядка у пациентов с ИБС по сравнению с пациентами без ИБС с факторами коронарного риска, такими как диабет, артериальная гипертензия или дислипидемия, и здоровыми добровольцами, использующими анализ полиморфизма длины терминальных фрагментов рестрикции, который является одним из наиболее известных и надежных методов на основе 16S рРНК. Соотношение Firmicutes/Bacteroidetes, показатель дисбактериоза, увеличивалось у пациентов с ИБС по сравнению с контролем без ИБС. Интересно, что наши данные показали, что пациенты с ИБС были значительно более вероятно отнесены к энтеротипу III, который характеризуется низким уровнем бактероидов по сравнению с контрольной группой без ИБС. В прошлом году было опубликовано исследование метагеномной ассоциации фекальных образцов от 218 пациентов с ИБС и 187 здоровых людей из Китая [17]. Обилие энтеробактерий было значительно выше у пациентов с ИБС по сравнению со здоровыми субъектами. Обилие Streptococcus spp. было также значительно выше у пациентов с ИБС, чем у здоровых людей. Это может быть связано с использованием ингибиторов протонной помпы (ИПП) у пациентов с ИБС [30]. В соответствии с нашими результатами, Bacteroides spp. были значительно истощены у пациентов с ИБС. Учитывая, что Bacteroides spp. играют важную роль в поддержании здоровой кишечной экосистемы [31], и что было обнаружено снижение обилия Bacteroides spp. у пациентов с атеросклеротическим ишемическим инсультом и транзиторной ишемической атакой [27], Bacteroides spp. может иметь потенциал для регулирования прогрессирования атеросклероза. Кроме того, бактерии Faecalibacterium prausnitzii, обладающие противовоспалительным действием [32], также значительно истощились у пациентов с ИБС. Следует отметить, что структура сети совместного изобилия различалась между двумя группами. Негативные корреляции между Streptococcus spp. и Bacteroides spp. наблюдались только у пациентов с ИБС. С другой стороны, положительная корреляция между Bacteroides spp. и Erysipelotrichaceae bacterium была замечена только у здоровых субъектов. Эти результаты подразумевают, что специфические межвидовые отношения в кишечном микробиоме могут существовать у пациентов с ИБС по сравнению со здоровыми субъектами.

Таблица 2. Клинические отчеты, демонстрирующие кишечный микробиом у пациентов с ССЗ.

Кроме того, есть некоторые исследования, которые продемонстрировали связь между кишечным микробиомом и сердечной недостаточностью (СН). Kamo et al. Впервые сообщили о микробном различии кишечника у японских пациентов с сердечной недостаточностью [33]. Они выполнили анализ методом секвенирования генов 16S рРНК фекальных образцов от 12 пациентов с СН и 12 здоровых людей соответствующего возраста. Они также сравнили кишечный микробиом у пациентов с СН по возрасту; кишечный микробиом у 12 пациентов моложе 60 лет с сердечной недостаточностью сравнивался с таковым у 10 пациентов 60 лет и старше с сердечной недостаточностью. Хотя богатство и разнообразие микробиоты кишечника у пациентов с сердечной недостаточностью и у здоровых людей существенно не различалось, у пациентов с сердечной недостаточностью Dorea и Clostridium были менее распространены, чем у здоровых людей. Более того, пожилые пациенты с сердечной недостаточностью имели более низкую численность Bacteroidetes и более высокую концентрацию протеобактерий по сравнению с более молодыми больными сердечной недостаточностью. Также имеется отчет из Китая, в котором показан метагеномный анализ образцов фекалий пациентов с хронической сердечной недостаточностью [34]. Они включили 53 пациента с СН и 41 в контрольную группу с факторами риска и сравнили состав их кишечных микробиомов. Ruminococcus, Acinetobacter и Veillonella увеличились у пациентов с СН, в то время как Alistipes, Faecalibacterium и Oscillibacter уменьшились. В соответствии с предыдущим докладом, Faecalibacterium prausnitzii снизился у пациентов с СН и по сравнению с контрольной группой. Результаты этих исследований показывают, что измененный кишечный микробиом может оказывать влияние на развитие и прогрессирование сердечной недостаточности. Это доказательство открывает путь для дальнейших исследований по изучению кишечного микробиома в профилактике и лечении сердечно-сосудистых заболеваний.

5. Изменения в микробной функции кишечника, связанные с сердечно-сосудистыми заболеваниями.

В дополнение к композиционным характеристикам, функциональные характеристики кишечного микробиома были исследованы с целью определения механизмов, связанных с развитием сердечно-сосудистых заболеваний. Хотя анализ секвенирования генома методом дробовика является основным методом исследования функциональных характеристик, в настоящее время разрабатываются методы прогнозирования функциональных профилей по таксономическим профилям. Филогенетическое исследование сообществ путем реконструкции ненаблюдаемых состояний (PICRUSt) - это программный пакет для биоинформатики, предназначенный для прогнозирования метагеномного функционального содержимого по гену 16S рРНК [35]. Модули Киотской энциклопедии генов и геномов (KEGG) обычно используются для построения функциональной карты кишечного микробиома [36].

Первым секвенированием метагенома кишечника у пациентов с симптоматическими атеросклеротическими бляшками в сонных артериях было исследование с небольшим количеством образцов [27]. Они показали, что гены, которые кодируют белки, участвующие в синтезе пептидогликана, были обогащены, а те, которые кодируют фитоеновые дегидрогеназы (ферменты биосинтеза каротиноидов), у пациентов были истощены по сравнению с этими генами у здоровых субъектов. Учитывая, что бактериальная функция кишечника различается даже в пределах одного и того же штамма, секвенирование методом дробовика должно предоставить нам более подробную информацию. Пять лет спустя, Jie и др., сообщили о метагеномном исследовании секвенирования дробовика с участием 218 пациентов с ИБС и 187 здоровых людей [30]. Они выявили изменения в функциональных модулях микробов кишечника у пациентов с ИБС, таких как фосфотрансферазная система, переносчики аминокислот, метаболизм витаминов, биосинтез липополисахаридов (LPS), а также активность SCFAs и TMA-лиаз.

Что касается сердечной недостаточности, Cui и соавторы исследовали метаболические особенности микробиома кишечника у пациентов с хронической сердечной недостаточностью, чтобы предоставить прямые доказательства и всестороннее понимание микробного дисбактериоза кишечника [34]. В исследование были включены 53 пациента с хронической сердечной недостаточностью (ишемическая кардиомиопатия, n=29; дилатационная кардиомиопатия, n=24) и 41 контрольная группа с факторами риска. Они обнаружили увеличение микробных генов для биосинтеза липополисахаридов (LPS), триптофана и ТМАО у пациентов с хронической сердечной недостаточностью. Этот результат является убедительным объяснением повышенного уровня липополисахаридов в плазме у пациентов с сердечной недостаточностью [37], поскольку основным источником липополисахаридов является кишечный микробиом. Кроме того, у пациентов с сердечной недостаточностью по сравнению с контрольной группой наблюдалось повышение экспрессии генов для систем фосфотрансферазы и снижение экспрессии генов синтеза и транспорта аминокислот, биосинтеза нуклеотидных сахаров и транспортной системы железа. Эти зависимые от заболевания уникальные особенности в функциональных возможностях могут дать нам ключи к новым терапевтическим подходам.

6. Вопросы, которые следует учитывать при интерпретации исследований

Большинство клинических исследований сравнивают микробный состав кишечника между пациентами и здоровыми контрольными группами. Введение лекарственных препаратов оказывает существенное влияние на микробиом кишечника, и для выяснения влияния микробиома кишечника на прогрессирование заболевания требуются соответствующие медикаментозные средства контроля. Кроме того, упомянутые выше исследования предоставили полезную характеристику фекального микробного профиля у пациентов с ССЗ; однако мы все еще боремся с этими описательными данными. Конкретная мишень на основе кишечного микробиома для предотвращения сердечно-сосудистых заболеваний еще не появилась, что является самой большой проблемой, с которой мы сталкиваемся в настоящее время. Может потребоваться немного больше времени для проведения большого когортного исследования или трансляционного исследования, чтобы продвинуться в более глубоком понимании того, как кишечный микробиом непосредственно способствует сердечно-сосудистым заболеваниям. Хотя мы уже знаем, что диета, пребиотики, пробиотики, специфические антитела IgA и ферменты могут модулировать микробиом кишечника и его функцию [38,39], эти вмешательства для пациентов с ССЗ ограничены этическими соображениями или ограничениями финансирования. В таких случаях система ферментации in vitro, имитирующая кишечный тракт человека, может помочь оценить функциональность или безопасность этих вмешательств в условиях высокой воспроизводимости без этических проблем [40]. В частности, мы можем культивировать фекалии пациентов с пребиотиками или пробиотиками в системе ферментации in vitro и анализировать, как изменяется микробиом кишечника, его метаболиты и функции после вмешательства. Следует отметить, что мы наблюдали некоторые расхождения между результатами у людей и мышей. Это может быть связано с различиями в естественном микробиоме кишечника. Важно обратить внимание на сложности перевода результатов с животной модели на человеческую.

7. Выводы

Таким образом, последние данные о потенциальном взаимодействии между микробиомом кишечника и сердечно-сосудистыми заболеваниями интригуют. С повышением осведомленности о взаимосвязи между микробиомом кишечника и ССЗ, мы возлагаем большие надежды на клиническое применение модуляции микробиома кишечника. Дальнейшие исследования, направленные на более конкретное и механистическое понимание микробиома кишечника в патогенезе ССЗ, необходимы для разработки новых диагностических и терапевтических стратегий для ССЗ.

Дополнительно см.:

1. Новая роль кишечного микробиома в сердечно-сосудистых заболеваниях
2. Кишечный микробиом и факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний
3. Дисбиоз кишечника при атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваниях (ACVD)
4. Кишечный микробиом, атеросклероз и кальцификация сосудов
5. Пробиотики и атеросклероз
6. Микробиота кишечника и фиброз органов
7. Бифидобактерии, экзема и гиперхолестеринемия
8. Кишечный микробиом как диагностический инструмент при ССЗ
9. Кишечный микробиом и ишемическая болезнь сердца (ИБС)
10. Микрофлора, ТМАО и атеросклероз
11. Кишечный микробиом влияет на жесткость артерий
12. Здоровье артерий зависит от микрофлоры кишечника
13. Триметиламин N-оксид, вырабатываемый кишечной микробиотой, ассоциируется с воспалением сосудов
14. Микробиота кишечника и ее влияние на развитие атеросклероза и сопутствующих  сердечно-сосудистых заболеваний
15. Пробиотики и атеросклероз
16. Иммунопатология атеросклероза и кишечная микробиота
17. Бактерии из рода Bilophila могут снизить риск ССЗ за счет предотвращения образования ТМАО
18. Кишечный микробиом, болезни легких и сердца и пробиотики

Источник: Naofumi Yoshida,Tomoya Yamashita, Ken-ichi Hirata. Gut Microbiome and Cardiovascular Diseases. Diseases 2018, 6(3), 56

Литература

1. Turnbaugh, P.J.; Ley, R.E.; Mahowald, M.A.; Magrini, V.; Mardis, E.R.; Gordon, J.I. An obesity-associated gut microbiome with increased capacity for energy harvest. Nature2006, 444, 1027. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
2. Macpherson, A.J.; Harris, N.L. Interactions between commensal intestinal bacteria and the immune system. Nat. Rev. Immunol. 2004, 4, 478–485. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
3. Zhao, L. The gut microbiota and obesity: From correlation to causality. Nat. Rev. Microbiol.2013, 11, 639–647. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
4. Imajo, K.; Fujita, K.; Yoneda, M.; Nozaki, Y.; Ogawa, Y.; Shinohara, Y.; Kato, S.; Mawatari, H.; Shibata, W.; Kitani, H.; et al. Hyperresponsivity to low-dose endotoxin during progression to nonalcoholic steatohepatitis is regulated by leptin-mediated signaling. Cell Metab. 2012, 16, 44–54. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
5. Gevers, D.; Kugathasan, S.; Denson, L.A.; Vázquez-Baeza, Y.; Van Treuren, W.; Ren, B.; Schwager, E.; Knights, D.; Song, S.J.; Yassour, M.; et al. The treatment-naïve microbiome in new-onset Crohn’s disease. Cell Host Microbe 2014, 15, 382–392. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
6. Tang, W.H.W.; Kitai, T.; Hazen, S.L. Gut Microbiota in Cardiovascular Health and Disease. Circ. Res. 2017, 120, 1183–1196. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed][Green Version]
7. Ridker, P.M.; Danielson, E.; Fonseca, F.A.H.; Genest, J.; Gotto, A.M.J.; Kastelein, J.J.P.; Koenig, W.; Libby, P.; Lorenzatti, A.J.; MacFadyen, J.G.; et al. Rosuvastatin to Prevent Vascular Events in Men and Women with Elevated C-Reactive Protein. N. Engl. J. Med.2008, 359, 2195–2207. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed][Green Version]
8. Benjamin, E.J.; Virani, S.S.; Callaway, C.W.; Chang, A.R.; Cheng, S.; Chiuve, S.E.; Cushman, M.; Delling, F.N.; Deo, R.; de Ferranti, S.D.; et al. Heart Disease and Stroke Statistics—2018 Update: A Report From the American Heart Association. Circulation2018. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
9. Shimokawa, H.; Miura, M.; Nochioka, K.; Sakata, Y. Heart failure as a general pandemic in Asia. Eur. J. Heart Fail. 2015, 17, 884–892. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed][Green Version]
10. Heidenreich, P.A.; Trogdon, J.G.; Khavjou, O.A.; Butler, J.; Dracup, K.; Ezekowitz, M.D.; Finkelstein, E.A.; Hong, Y.; Johnston, S.C.; Khera, A.; et al. Forecasting the Future of Cardiovascular Disease in the United States: A Policy Statement From the Am. Heart Association. Circulation 2011, 123, 933–944. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
11. Tang, W.H.; Wang, Z.; Fan, Y.; Levison, B.; Hazen, J.E.; Donahue, L.M.; Wu, Y.; Hazen, S.L. Prognostic value of elevated levels of intestinal microbe-generated metabolite trimethylamine-N-oxide in patients with heart failure: Refining the gut hypothesis. J. Am. Coll. Cardiol. 2014, 64, 1908–1914. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
12. Suzuki, T.; Heaney, L.M.; Bhandari, S.S.; Jones, D.J.L.; Ng, L.L. Trimethylamine N-oxide and prognosis in acute heart failure. Heart 2016, 102, 841–848. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
13. Tang, W.H.; Wang, Z.; Levison, B.S.; Koeth, R.A.; Britt, E.B.; Fu, X.; Wu, Y.; Hazen, S.L. Intestinal microbial metabolism of phosphatidylcholine and cardiovascular risk. N. Engl. J. Med. 2013, 368, 1575–1584. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
14. Fu, Q.; Zhao, M.; Wang, D.; Hu, H.; Guo, C.; Chen, W.; Li, Q.; Zheng, L.; Chen, B. Coronary Plaque Characterization Assessed by Optical Coherence Tomography and Plasma Trimethylamine-N-oxide Levels in Patients With Coronary Artery Disease. Am. J. Cardiol. 2016, 118, 1311–1315. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
15. Tang, W.H.W.; Wang, Z.; Shrestha, K.; Borowski, A.G.; Wu, Y.; Troughton, R.W.; Klein, A.L.; Hazen, S.L. Intestinal Microbiota-Dependent Phosphatidylcholine Metabolites, Diastolic Dysfunction, and Adverse Clinical Outcomes in Chronic Systolic Heart Failure. J. Card. Fail. 2015, 21, 91–96. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed][Green Version]
16. Suzuki, T.; Heaney, L.M.; Jones, D.J.; Ng, L.L. Trimethylamine N-oxide and Risk Stratification after Acute Myocardial Infarction. Clin. Chem. 2017, 63, 420–428. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
17. Jie, Z.; Xia, H.; Zhong, S.-L.; Feng, Q.; Li, S.; Liang, S.; Zhong, H.; Liu, Z.; Gao, Y.; Zhao, H.; et al. The gut microbiome in atherosclerotic cardiovascular disease. Nat. Commun.2017, 8, 845. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed][Green Version]
18. Cho, C.E.; Taesuwan, S.; Malysheva, O.V.; Bender, E.; Tulchinsky, N.F.; Yan, J.; Sutter, J.L.; Caudill, M.A. Trimethylamine-N-oxide (TMAO) response to animal source foods varies among healthy young men and is influenced by their gut microbiota composition: A randomized controlled trial. Mol. Nutr. Food Res. 2017, 61. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
19. Schiattarella, G.G.; Sannino, A.; Toscano, E.; Giugliano, G.; Gargiulo, G.; Franzone, A.; Trimarco, B.; Esposito, G.; Perrino, C. Gut microbe-generated metabolite trimethylamine-N-oxide as cardiovascular risk biomarker: A systematic review and dose-response meta-analysis. Eur. Heart J. 2017, 38, 2948–2956. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
20. Huć, T.; Nowinski, A.; Drapala, A.; Konopelski, P.; Ufnal, M. Indole and indoxyl sulfate, gut bacteria metabolites of tryptophan, change arterial blood pressure via peripheral and central mechanisms in rats. Pharmacol. Res. 2018, 130, 172–179. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
21. Kimura, I.; Inoue, D.; Maeda, T.; Hara, T.; Ichimura, A.; Miyauchi, S.; Kobayashi, M.; Hirasawa, A.; Tsujimoto, G. Short-chain fatty acids and ketones directly regulate sympathetic nervous system via G protein-coupled receptor 41 (GPR41). Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2011, 108, 8030–8035. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed][Green Version]
22. Ohira, H.; Tsutsui, W.; Fujioka, Y. Are Short Chain Fatty Acids in Gut Microbiota Defensive Players for Inflammation and Atherosclerosis? J. Atheroscler. Thromb. 2017, 24, 660–672. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed][Green Version]
23. Tomasova, L.; Dobrowolski, L.; Jurkowska, H.; Wróbel, M.; Huc, T.; Ondrias, K.; Ostaszewski, R.; Ufnal, M. Intracolonic hydrogen sulfide lowers blood pressure in rats. Nitric Oxide 2016, 60, 50–58. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
24. Poesen, R.; Claes, K.; Evenepoel, P.; de Loor, H.; Augustijns, P.; Kuypers, D.; Meijers, B. Microbiota-Derived Phenylacetylglutamine Associates with Overall Mortality and Cardiovascular Disease in Patients with CKD. J. Am. Soc. Nephrol.: JASN 2016, 27, 3479–3487. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed][Green Version]
25. Gryp, T.; Vanholder, R.; Vaneechoutte, M.; Glorieux, G. p-Cresyl Sulfate. Toxins 2017, 9, 52. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
26. Karlsson, F.H.; Fåk, F.; Nookaew, I.; Tremaroli, V.; Fagerberg, B.; Petranovic, D.; Bäckhed, F.; Nielsen, J. Symptomatic atherosclerosis is associated with an altered gut metagenome. Nat. Commun. 2012, 3, 1245. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed][Green Version]
27. Yin, J.; Liao, S.X.; He, Y.; Wang, S.; Xia, G.H.; Liu, F.T.; Zhu, J.J.; You, C.; Chen, Q.; Zhou, L.; et al. Dysbiosis of Gut Microbiota With Reduced Trimethylamine-N-Oxide Level in Patients With Large-Artery Atherosclerotic Stroke or Transient Ischemic Attack. J. Am. Heart Assoc. 2015, 4, e002699. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
28. Emoto, T.; Yamashita, T.; Sasaki, N.; Hirota, Y.; Hayashi, T.; So, A.; Kasahara, K.; Yodoi, K.; Matsumoto, T.; Mizoguchi, T.; et al. Analysis of Gut Microbiota in Coronary Artery Disease Patients: A Possible Link between Gut Microbiota and Coronary Artery Disease. J. Atheroscler. Thromb. 2016, 23, 908–921. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
29. Emoto, T.; Yamashita, T.; Kobayashi, T.; Sasaki, N.; Hirota, Y.; Hayashi, T.; So, A.; Kasahara, K.; Yodoi, K.; Matsumoto, T.; et al. Characterization of gut microbiota profiles in coronary artery disease patients using data mining analysis of terminal restriction fragment length polymorphism: Gut microbiota could be a diagnostic marker of coronary artery disease. Heart Vessels 2017, 32, 39–46. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
30. Jackson, M.A.; Goodrich, J.K.; Maxan, M.-E.; Freedberg, D.E.; Abrams, J.A.; Poole, A.C.; Sutter, J.L.; Welter, D.; Ley, R.E.; Bell, J.T.; et al. Proton pump inhibitors alter the composition of the gut microbiota. Gut 2016, 65, 749–756. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed][Green Version]
31. Wexler, A.G.; Goodman, A.L. An insider’s perspective: Bacteroides as a window into the microbiome. Nat. Microbiol. 2017, 2, 17026. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
32. Sokol, H.; Pigneur, B.; Watterlot, L.; Lakhdari, O.; Bermúdez-Humarán, L.G.; Gratadoux, J.-J.; Blugeon, S.; Bridonneau, C.; Furet, J.-P.; Corthier, G.; et al. Faecalibacterium prausnitzii is an anti-inflammatory commensal bacterium identified by gut microbiota analysis of Crohn disease patients. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2008, 105, 16731–16736. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed][Green Version]
33. Kamo, T.; Akazawa, H.; Suda, W.; Saga-Kamo, A.; Shimizu, Y.; Yagi, H.; Liu, Q.; Nomura, S.; Naito, A.T.; Takeda, N.; et al. Dysbiosis and compositional alterations with aging in the gut microbiota of patients with heart failure. PLoS ONE 2017, 12, e0174099. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
34. Cui, X.; Ye, L.; Li, J.; Jin, L.; Wang, W.; Li, S.; Bao, M.; Wu, S.; Li, L.; Geng, B.; et al. Metagenomic and metabolomic analyses unveil dysbiosis of gut microbiota in chronic heart failure patients. Sci. Rep. 2018, 8, 635. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed][Green Version]
35. Langille, M.G.; Zaneveld, J.; Caporaso, J.G.; McDonald, D.; Knights, D.; Reyes, J.A.; Clemente, J.C.; Burkepile, D.E.; Vega Thurber, R.L.; Knight, R.; et al. Predictive functional profiling of microbial communities using 16S rRNA marker gene sequences. Nat. Biotechnol. 2013, 31, 814–821. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed][Green Version]
36. Kanehisa, M.; Furumichi, M.; Tanabe, M.; Sato, Y.; Morishima, K. KEGG: New perspectives on genomes, pathways, diseases and drugs. Nucleic Acids Res. 2017, 45, D353–D361. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
37. Sharma, R.; Haehling, S.; Rauchhaus, M.; Bolger, A.P.; Genth-Zotz, S.; Doehner, W.; Oliver, B.; Poole-Wilson, P.A.; Hans-Dieter, V.; Coats, A.J.S.; et al. Whole blood endotoxin responsiveness in patients with chronic heart failure: The importance of serum lipoproteins. Eur. J. Heart Fail. 2005, 7, 479–484. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
38. Okai, S.; Usui, F.; Yokota, S.; Hori, I.Y.; Hasegawa, M.; Nakamura, T.; Kurosawa, M.; Okada, S.; Yamamoto, K.; Nishiyama, E.; et al. High-affinity monoclonal IgA regulates gut microbiota and prevents colitis in mice. Nat. Microbiol. 2016, 1, 16103. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
39. Mizoguchi, T.; Kasahara, K.; Yamashita, T.; Sasaki, N.; Yodoi, K.; Matsumoto, T.; Emoto, T.; Hayashi, T.; Kitano, N.; Yoshida, N.; et al. Oral administration of the lactic acid bacterium Pediococcus acidilactici attenuates atherosclerosis in mice by inducing tolerogenic dendritic cells. Heart Vessels 2017, 32, 768–776. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
40. Wilson, B.A.; Takagi, R.; Sasaki, K.; Sasaki, D.; Fukuda, I.; Tanaka, K.; Yoshida, K.-I.; Kondo, A.; Osawa, R. A Single-Batch Fermentation System to Simulate Human Colonic Microbiota for High-Throughput Evaluation of Prebiotics. PLoS ONE 2016, 11, e0160533. [Google Scholar]

Будьте здоровы!