Корреляция между кишечным дисбиозом и заболеваниями поджелудочной железы

ВЛИЯНИЕ КИШЕЧНОЙ МИКРОБИОТЫ НА ЗДОРОВЬЕ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Влияние перекрестной связи в системе кишечной микробиоты и иммунитета на расстройства поджелудочной железы

СОДЕРЖАНИЕ:

• Резюме
• 1. Вступление
• 2. Воспалительные заболевания поджелудочной железы
• 2.1. Острый панкреатит
• Рисунок 1. Роль «дырявой кишки» в воспалении поджелудочной железы и канцерогенезе
• 2.2. Хронический панкреатит
• 2.3. Аутоиммунный панкреатит
• 3. Сахарный диабет
• 3.1. Диабет 1 типа
• 3.2. Метаболический синдром и сахарный диабет 2 типа
• 4. Рак поджелудочной железы
• Таблица 1: Изменения микробиоты кишечника при патологии поджелудочной железы
• 5. Выводы
• Дополнительная информация
• Литература

Резюме. Микробиота кишечника играет ключевую роль в развитии и модуляции иммунной системы слизистой оболочки. Она играет центральную роль в нескольких физиологических функциях, в модуляции воспалительной сигнализации и в защите от инфекций. В здоровых состояниях существует идеальный баланс между комменсальными и патогенными микроорганизмами, а микробиота и иммунная система взаимодействуют для поддержания гомеостаза кишечника. Нарушение такого баланса, называемое дисбактериозом (дисбиозом), определяет кишечное бактериальное разрастание, которое приводит к разрушению кишечного барьера с системной транслокацией патогенов.  Поджелудочная железа не обладает собственной микробиотой, и считается, что воспалительные и опухолевые процессы, поражающие железу, могут быть связаны с дисбактериозом кишечника. Все больше научных данных свидетельствует о корреляции между дисбактериозом кишечника и различными заболеваниями поджелудочной железы, но остается неясным, является ли дисбиоз причиной или следствием. Анализ специфических изменений в профиле микробиома может позволить разработать новые инструменты для раннего выявления нескольких заболеваний поджелудочной железы, используя образцы, такие как кровь, слюна и стул. Будущие исследования должны будут прояснить механизмы, с помощью которых модулируется кишечная микробиота и как она настраивает иммунную систему, чтобы иметь возможность разрабатывать инновационные стратегии лечения заболеваний поджелудочной железы.

1. Вступление

Желудочно-кишечный тракт человека содержит более 10¹⁴ микроорганизмов, число которых в 10-20 раз превышает общее число клеток человеческого организма, и включает не менее 1000 различных видов микроорганизмов, включая бактерии, грибы, дрожжи, вирусы и археи [1-3]. Совокупность этих популяций составляет так называемую кишечную микробиоту. Вместо этого совокупность всей последовательности генома видов кишечной микробиоты называется микробиомом и состоит из более чем 5 000 000 генов [4-7].

Микробиота кишечника играет центральную роль в развитии и модуляции врожденной и адаптивной иммунной системы слизистой оболочки и играет важную роль в защите от патогенных микробов, поддерживая целостность кишечника и регулируя проницаемость кишечного барьера. Она весит около 900-1200 г и участвует в нескольких физиологических функциях. Действительно, кишечная микробиота постоянно участвует в облегчении пищеварения, хранении питательных веществ, выделении витаминов, активации метаболических функций и формировании архитектуры кишечника [8]. Она состоит из различных микробных популяций, наиболее распространенными из которых являются типы Firmicutes и Bacteroidetes (фирмикуты и бактероидеты), которые вместе составляют около 80-90% всей микробиоты кишечника [9]. Эти микробные популяции отделены от эпителиальных клеток кишечника физико-химическим барьером, состоящим из слизи, муциновых гликопротеинов и множества антибактериальных молекул, включая альфа-дефензины, лектины С-типа, лизоцим, фосфолипазу А2 и секреторный иммуноглобулин IgA [10]. В здоровых условиях все виды кишечных микробов находятся в мутуалистическом или комменсально-симбиотическом состоянии, способствующем совершенному и постоянному гомеостазу [11]. В таком состоянии взаимодействие между микробиотой кишечника, клетками кишечного эпителия и иммунной системой слизистой оболочки создает среду, которая контролирует избыточный рост патогенной флоры хозяина [12] и ограничивает колонизацию кишечного тракта чужеродными патогенами [13-16].

2. Воспалительные заболевания поджелудочной железы

---

Острый панкреатит - это воспалительное заболевание, часто связанное с желчными камнями или употреблением алкоголя, с высоким риском смертности.

Хронический панкреатит, напротив, является давним воспалительным заболеванием, приводящим к серьезным изменениям структуры и функции поджелудочной железы. Типичными клиническими проявлениями являются рецидивирующие эпизоды острого панкреатита в ранее скомпрометированной поджелудочной железе или экзокринная недостаточность поджелудочной железы из-за постоянного хронического повреждения [26].

При остром или хроническом панкреатите сообщалось о нескольких изменениях состава кишечной микробиоты [27].

2.1. Острый панкреатит.

Отличительной чертой острого панкреатита является воспалительное состояние [28, 29] из-за дисбаланса между про- и противовоспалительными цитокинами. Недавно Chen et al. На модели мышей с некротическим панкреатитом продемонстрировали сверхэкспрессию некоторых провоспалительных цитокинов и хемокинов, таких как TNF-альфа, IL-1-бета, IL-6, IL-17A, CXCL1 и IL-18, и параллельное снижение количества антибактериальных пептидов, связанных с клетками Панета, таких как альфа-дефензины и лизоцим [30, 31].

В самом деле, антимикробные пептиды, связанные с панкреатическими ацинарными клетками и клетками Панета, необходимы для гомеостаза кишечника, целостности кишечного иммунитета и даже для контроля состава микробиома [32]. Недавно в мышиной модели Ahuja et al. показали, что делеция Са²⁺ -канала Orai1 в ацинарных клетках поджелудочной железы (мыши Orai1^-/-) вызывает несколько признаков воспаления кишечника и бактериального разрастания, что приводит к транслокации бактерий, системной инфекции и смерти [33]. Эти экспериментальные данные также подтверждают критическую роль, которую играет антимикробная секреция поджелудочной железы в модулировании кишечного / панкреатического гомеостаза и целостности кишечной иммунной системы.

Как ответ на опосредованное воспалением повреждение ткани, ацинарные клетки поджелудочной железы продуцируют несколько молекул, которые могут иметь функцию связанных с повреждением молекулярных паттернов (DAMPs) [34], таких как белок 1 группы высокой подвижности (HMGB1), белок теплового шока 70 (Hsp70), цитозольная протеаза - каспаза 1, нуклеотидсвязывающий домен (NLRP3), аденозинтрифосфат (АТФ) и ДНК [35–37] (прим. ред.: Ацинарные клетки - это экзокринные (экзо=наружные) клетки поджелудочной железы, которые производят и транспортируют ферменты, которые передаются в двенадцатиперстную кишку, где они помогают в переваривании пищи). DAMPs способствуют активации Toll-подобных рецепторов (TLRs), кодируемых зародышевой линией трансмембранных рецепторов типа I, присутствующих на эпителиальных клетках, иммунных клетках, макрофагах и других клетках. TLR действуют как рецепторы распознавания образов (PRRs) и способны идентифицировать патоген-ассоциированные молекулярные паттерны (PAMPs) [38]. На сегодняшний день у человека было распознано в общей сложности не менее 10 различных TLRs [39].

Наиболее часто к взаимодействиям с кишечными бактериями причастны TLR2 и TLR4, но в патогенезе острого панкреатита могут быть причастны и некоторые другие TLRs [38, 40]. Nishio et al. продемонстрировали, что у мышей, генетически дефицитных по противовоспалительному цитокину IL-10, повторное введение лигандов TLR4 и TLR9 способно вызывать повреждение поджелудочной железы [41]. Matas-Cobos et al. провели исследование, где сравнение 269 больных острым панкреатитом с 269 здоровыми контрольными группами показало, что полиморфизмы в генах TLR3 и TLR6 ассоциированы с повышенной тяжестью панкреатита [42].

Каждый TLR реагирует на различные демпферы, приводя к активации специфических внутриклеточных сигнальных путей и к продукции воспалительных цитокинов и хемокинов [43]. В частности, в крови больных тяжелым острым панкреатитом было зарегистрировано повышение уровня TNF-альфа, IL-1, IL-6 и IL-10 [28, 29]. Однако активация TLRs также связана с транскрипцией нескольких генов, связанных с некоторыми ядерными факторами, такими как ядерный фактор «капа-би» (NF-kB), MAP-киназа p38, JNK и IRF-3, играющие решающую роль в контроле инфекции и воспаления [11]. Таким образом, TLRs могут быть изначально ответственны за воспалительное состояние, но впоследствии они защищают хозяина, восстанавливают поврежденные ткани и способствуют иммунному ответу слизистой оболочки [38].

Недавно Watanabe et al. предложили рассматривать панкреатит как уникальную форму иммунно-опосредованного воспаления [44]. В этой модели ключевую роль играют TLRs (активируемые патогенами, связанными с DAMPs), индуцирующие NF-kB-родственные адаптивные цитокины иммунной системы. В этом провоспалительном контексте поврежденные ацинарные клетки начинают вырабатывать провоспалительный цитокин IL-33, который, в свою очередь, определяет активацию и рекрутирование субпопуляций Т-клеток, участвующих в воспалении поджелудочной железы.

В контексте острого панкреатита воспаление вызывает повреждение кишечника несколькими сопутствующими патогенными механизмами, такими как изменения в микроциркуляции, вазоконстрикция в висцеральной области и ишемия-реперфузионное повреждение [45, 46]. Это, в свою очередь, изменяет кишечную проницаемость и приводит к состоянию, известному как синдром «дырявой кишки» (рисунок 1). При чрезмерном росте бактерий такая повышенная проницаемость кишечника облегчает перемещение бактерий и токсинов в поджелудочную железу. Это ухудшает воспаление поджелудочной железы, приводя к дальнейшему повреждению, ведущему к фиброзу или даже, в тяжелых случаях, к некрозу. Транслокация бактерий также может быть ответственна за вторичные инфекции, связанные с высоким риском смерти [47].

Рисунок 1: Роль «дырявой кишки» в воспалении поджелудочной железы и канцерогенезе. Нарушение взаимосвязи между физиологическими и патогенными бактериями, иммунной системой и кишечным эпителиальным барьером приводит к дисбактериозу. Поджелудочная железа не обладает собственной микробиотой, и поэтому воспалительные и опухолевые процессы, поражающие железу, могут быть связаны с дисбактериозом кишечника. Таким образом, во время бактериального перерастяжения, протекающая кишка ответственна за транслокацию бактерий и токсинов в поджелудочную железу. Бактериальная транслокация участвует в воспалении поджелудочной железы из-за диффузии токсинов и осложнений, таких как фиброз, расстройства пищеварения и всасывания, диабет или рак. TLR: Toll-подобные рецепторы; NLRs: NOD-подобные рецепторы; IL: интерлейкин; IFN: интерферон; TNF: фактор некроза опухоли; ROR-γt: связанный с рецептором ретиноевой кислоты орфанный ядерный рецептор гамма t; NF-kB: ядерный фактор «каппа-би».

---

Более того, в нескольких исследованиях была исследована связь между процессами воспаления и составом микробиоты при остром панкреатите. В целом, во время острого панкреатита наблюдается увеличение количества патогенных бактерий из семейства Enterobacteriaceae и Firmicutes и уменьшение количества полезных Bacteroidetes и Lactobacillales [28]. Gerritsen et al.  на мышиной модели задокументировали, что нормальная кишечная флора заменена «микробиотой, ассоциированной с острым панкреатитом» [30]. В 2015 году Tan et al. опубликовали результаты многоцентрового проспективного клинического исследования с участием 108 пациентов с острым панкреатитом по сравнению со здоровыми контролями [28]. Авторы проанализировали 10 преобладающих бактерий и измерили несколько сывороточных маркеров системного воспаления, таких как эндотоксин в плазме, TNF-альфа, IL-1, IL-6 и IL-10. Полученные данные показали, что патогенетический энтерококк из типа Firmicutes (отряда Lactobacillales) увеличивается, тогда как Bifidobacterium, из типа Actinobacteria (отряда Bifidobacteriales), уменьшается. Кроме того, уровни IL-6 в сыворотке напрямую коррелировали с числом энтеробактерий и энтерококков и обратно с числом кластеров бифидобактерий и клостридий кластера XI. Исследование Tan et al. также продемонстрировало, что степень изменения микробиоты кишечника предсказывает тяжесть панкреатита и возникновение системных осложнений.

Примечательно, что в контексте острого панкреатита были также выявлены несколько популяций комменсальных бактерий. Они связаны со снижением уровней воспалительных цитокинов, таких как IL-1-бета, TNF-альфа, CXCL1 и IL-18, и обратно коррелируют с тяжестью панкреатита и системными инфекционными осложнениями. Таким образом, можно предположить, что восстановление физиологического состава микробиоты кишечника может быть полезной стратегией для лечения острого панкреатита [48]. Действительно, использование пробиотиков в этих клинических условиях было проверено, но результаты противоречивы [49]. Qin et al. продемонстрировали, что у 76 пациентов с острым панкреатитом, восстановление физиологического соотношения комменсалы / патогены было способно ограничить системные инфекционные осложнения [50]. С другой стороны, в нескольких других исследованиях пероральное введение пробиотиков не показало значительного влияния на исход заболевания или предотвращение осложнений [48, 51, 52].

2.2. Хронический панкреатит.

Хронический панкреатит возникает в результате длительного воспаления, приводящего к хроническому повреждению и тяжелому функциональному нарушению железы [53, 54].

Сообщалось, что около трети пациентов с хроническим панкреатитом страдают кишечным бактериальным разрастанием, но специфические изменения в составе микробиоты еще полностью не известны [55–59]. Некоторые авторы наблюдали увеличение Firmicutes и относительное уменьшение Bacteroidetes [27]. Недавно Jandhyala et al. опубликовал исследование, анализирующее три группы пациентов: хронический панкреатит с диабетом и без него и здоровый контроль. Независимо от диабета, у пациентов с панкреатитом было задокументировано прогрессирующее, зависимое от продолжительности сокращение комменсальных бактерий Faecalibacterium prausnitzii [27].  В частности, Faecalibacterium prausnitzii способствует гомеостазу кишечного эпителия, способствуя выработке муцина и синтезу белка плотного соединения [60], индуцирует противовоспалительный цитокин IL-10 [61] и регулирует Т-клеточные реакции кишечника. Таким образом, наблюдаемое у больных хроническим панкреатитом прогрессирующее снижение Фекалибактерий праусниции свидетельствует о длительно-зависимом нарушении целостности слизистой оболочки кишечника [27]. Кроме того, уровень Фекалибактерий праусници отрицательно коррелировал с уровнем эндотоксинов в плазме крови, а повышение уровня эндотоксинов было связано с нарушением метаболизма глюкозы. Таким образом, снижение Фекалибактерий праусниции, наблюдаемое у больных хроническим панкреатитом, является дополнительным фактором, благоприятствующим возникновению сахарного диабета или ухудшающим его течение. Затем Jandhyala et al. сообщили о снижении Ruminococcus bromii у пациентов с хроническим панкреатитом [27]. Ruminococcus bromii играет важную физиологическую роль в деградации крахмала в толстой кишке человека [62]. Его снижение связано с нарушением барьера слизистой оболочки кишечника и отвечает за изменение метаболизма глюкозы.

В других исследованиях постоянно сообщалось о снижении Bacteroidetes - грамотрицательных бактерий, являющихся источником липополисахаридов (LPS). LPS считается мощным медиатором воспаления. Фактически, связывая TLR4, LPS может активировать продукцию провоспалительных цитокинов, связанных с NF-kB [63]. Пациенты с хроническим панкреатитом имеют более высокие уровни LPS и эндотоксина, чем здоровые контрольные группы, и они коррелируют с длительностью заболевания. LPS может вызывать нарушение бета-клеток поджелудочной железы, что еще более ухудшает метаболизм глюкозы [64]. Воспалительный процесс поражает островки поджелудочной железы, а также происходит рекрутирование Т-клеток. Таким образом, литературные данные свидетельствуют о том, что при хроническом панкреатите происходит увеличение как Th1, так и Th17 клеток [65] и связанных с ними провоспалительных цитокинов, таких как IFN-гамма в панкреатических островках [66].

2.3. Аутоиммунный панкреатит.

Воспаление поджелудочной железы может вызвать иммунный ответ в экзокринной ткани, приводя к острым или хроническим повреждениям. Аутоиммунный панкреатит (AIP) составляет около 5% всех случаев панкреатита, и он обычно ассоциируется с другими аутоиммунными заболеваниями [67]. Повышение сывороточного иммуноглобулина G4 (IgG4) является диагностическим критерием [68]. В то время как были предположены генетические факторы [69], патогенез AIP остается неизвестным [70].

Интересно, что желудочная инфекция Helicobacter pylori, как было показано, связана с AIP [71, 72]. Известно, что эта бактерия запускает иммунные ответы против тканей хозяина через несколько путей молекулярной мимикрии [73]. Guarneri et al. сообщили о гомологии между человеческой карбоангидразой II (CA-II) и альфа-карбоангидразой Helicobacter pylori (HpCA). CA-II является ферментом эпителия поджелудочной железы, специфические сывороточные антитела которого являются характеристиками AIP, а сегменты бактериальных гомологов содержат мотив связывания аллелей HLA-DR высокого риска. Эти данные продемонстрировали, что Helicobacter pylori может вызывать AIP у генетически предрасположенных субъектов [74].

Другие предположения связывают бактериальные инфекции с развитием AIP. В мышиной модели Escherichia coli индуцирует тяжелое панкреатическое воспаление и фиброз, сходные с человеческим AIP [75]. Многочисленные исследования показали, что специфические микробные антигены могут вызывать развитие AIP, активирующего иммунные реакции. Грамотрицательные бактерии, ассоциированные с LPS, способны активировать иммунный ответ через TLRs [41]. Несколько TLR (TLR2, TLR3, TLR4, TLR5 и TLR7) были связаны с развитием AIP [76-78]. Среди них TLR3 обычно распознает микробную dsRNA, активирующую FAS / FasL-опосредованную цитотоксичность, ответственную за хроническое воспаление [79]. Наконец, TLR7 способен распознавать вирусную ssRNA, тем самым активируя провоспалительные сигнальные каскады [80].

3. Сахарный диабет

3.1. Диабет 1 типа.

Диабет типа 1 (СД1) характеризуется потерей секреции инсулина из-за повреждения бета-клеток поджелудочной железы, вызванного аутоиммунным процессом, вызванным микробными инфекциями.

Несколько изменений в составе кишечной микробиоты были связаны с развитием СД1. В недавнем исследовании 76 детей с высоким генетическим риском было продемонстрировано, что ранние изменения в составе кишечного микробиома предсказывают начало СД1 [81]. В частности, в микробиоме этих предрасположенных к СД1 детей Bacteroides dorei и Bacteroides vulgatus повышены. Напротив, у людей с поздним началом СД1 наблюдается не только аналогичное увеличение числа видов Bacteroides, но и уменьшение количества Clostridium leptum [38, 82].

Кроме того, некоторые бактериальные или вирусные антигены, распознанные у детей и подростков, позднее были связаны с развитием СД1 [83], включая антигены из вирусов Коксаки А и В, эховируса, энтеровируса и так далее.

В ходе СД1 происходят глубокие изменения в составе микробиоты кишечника и связанных с ней метаболитов [84, 85]. Важно отметить, что происходят изменения в соотношении бутиратпродуцирующих бактерий Bacteroidetes и Firmicutes [86-88]. Другие производящие бутират и муцин-деградирующие бактерии, такие как Prevotella и Akkermansia muciniphila, уменьшаются [89], в то время как бактерии, продуцирующие короткоцепочечные жирные кислоты (SCFAs), такие как Klebsiella, увеличиваются.

Недавно Семенкович и др. продемонстрированы двунаправленные связи между изменениями микробиоты кишечника и воспалением, связанным с СД1. На самом деле, в модели мышей NOD микробиота кишечника была способна управлять гормональными изменениями в оси тестостерона (у мужчин), которые приводили к восприимчивости к СД1, а гормональные уровни, в свою очередь, были способны изменять микробные ниши в кишечнике. Это явление может быть возможным объяснением различной восприимчивости между полами [84, 90].

На мышиной модели СД1, связанной со снижением видов Lactobacillus и Bifidobacterium [91], была продемонстрирована сосуществующая высокоспецифичная лимфопения [92] и повышенная регуляция клеток Th17 [93]. Эти данные подтверждают гипотезу о том, что изменения в составе микробиоты кишечника связаны с нарушениями иммунной системы слизистой оболочки и что оба механизма участвуют в патогенезе СД1 [94]. Кроме того, синдром «дырявой кишки» (повышенная проницаемость кишечника) обостряет СД1 либо косвенно через повреждение бета-клеток, вследствие бактериальной транслокации и связанной с этим презентацией антигена [95], либо непосредственно через нарушение функции бета-клеток, опосредованное микробными токсинами, такими как стрептозотоцин [94].

Модификация диеты и фармакологическое лечение изучались аналогичным образом. Недавно исследование на мышах с диабетом без ожирения показало, что воздействие подкисленной воды способно увеличить присутствие T-регуляторных клеток слизистой оболочки и селезенки (Tregs) и уменьшить количество клеток Th17, тем самым уменьшая возникновение СД1 [96]. Модель на мышах показала, что лечение инсулином способно несколько восстановить микробные популяции, положительно модулируя состав микробиоты в направлении нормального, здорового состояния [97]. Ксенобиотики также участвуют в патогенезе СД1. В недавно опубликованном исследовании неонатальное пероральное введение ванкомицина у мышей с диабетом без ожирения уменьшало присутствие нескольких основных родов грамположительных и грамотрицательных бактерий, причем один единственный вид (Akkermansia muciniphila) становится доминирующим [98].

Кроме того, в патогенезе СД1 особую роль играет врожденный и адаптивный иммунитет слизистой оболочки. Чтобы выяснить роль врожденного иммунитета в восприимчивости к СД1, в качестве ключевого фактора был идентифицирован нуклеотидсвязывающий белок 2, содержащий домен олигомеризации (Nod2) [99]. Nod2, в основном экспрессируемый в нейтрофилах и моноцитах / макрофагах, распознает бактериальные молекулы, которые обладают фрагментом мурамилдипептида (MDP), и стимулирует иммунную реакцию, индуцируя клетки CD4⁺ Th1 и CD4⁺ Th17 в ткани поджелудочной железы, способствуя выработке аутоантител и повреждению ткани [100, 101].

Недавно Li et al. получили Nod2^−/− мышей с диабетом без ожирения (NOD) с другим составом кишечной микробиоты по сравнению с мышами Nod2^+/+ NOD. Nod2^−/− NOD мыши, по-видимому, в значительной степени защищены от диабета и демонстрируют значительное уменьшение провоспалительных цитокинезо-кодирующих иммунных клеток и увеличение Tregs [99]. Интересно, что когда мышей Nod2^−/− NOD содержали у мышей Nod2^+/+ NOD, они теряли защиту от диабета, и это доказательство подтвердило, что восприимчивость СД1 у Nod2^−/− NOD мышей зависит от изменения кишечной микробиоты, которая модулирует частоту и функцию IgA-секретирующих бета-клеток и IL-10, стимулирующих Т-регуляторные клетки.

В ряде исследований была специально изучена роль адаптивных иммунных клеток в патогенезе СД1. Есть данные, что панкреатические островки, инфильтрирующие лимфоциты, индуцируют повреждение бета-клеток через CD8⁺ цитотоксические Т-клетки. Считается, что эта аномальная активация является следствием механизмов молекулярной мимикрии и микробных инфекций, запускающих иммунный ответ. Недавние исследования были сосредоточены на возможной роли TLRs. Бета-клетки поджелудочной железы экспрессируют TLR4, которые делают их чувствительными к липополисахаридам (LPS), стимулируя и активируя транскрипцию связанных с NF-kB провоспалительных генов, которые опосредуют иммунный ответ против микробной инвазии. Таким образом, повышение уровня TLR4 является еще одним механизмом для понимания патогенеза СД1 [71].

3.2. Метаболический синдром и сахарный диабет 2 типа.

Метаболический синдром определяется сложным кластером различных элементов, включая висцеральное ожирение, нарушение метаболизма глюкозы, дислипидемию и артериальную гипертензию. Метаболический синдром ассоциирован с повышенным риском развития сахарного диабета 2 типа (СД2) и сердечно-сосудистых заболеваний [102]. Заболевание характеризуется повышенной продукцией цитокинов (в основном TNF-α и IL-1β) [103], персистирующим низкодифференцированным воспалением [104].

Микробиота кишечника была окончательно связана с патогенезом метаболического синдрома и СД2. Недавно Guo et al. разработали мышиную модель с высоким содержанием жира и продемонстрировали, что диета способна изменять кишечные микробные сообщества, выработку антибактериальных пептидов, связанных с клетками Панета, и даже увеличивать циркулирующие провоспалительные цитокины, такие как TNF-альфа, IL-6 и IL-1бета [108]. Таким образом, именно дисбактериоз кишечника, связанный с питанием, а не жировая ткань как таковая, играет ключевую роль в развитии воспаления кишечника.

Таким образом, микробиота кишечника, воздействуя на выработку и накопление энергии, может влиять на массу тела и ожирение [8], тканевую провоспалительную активность, периферическую инсулинорезистентность, выработку панкреатических кишечных гормонов и, наконец, метаболизм желчных кислот [109]. Следовательно, при метаболическом синдроме увеличение соотношения Firmicutes / Bacteroidetes соответствует массе тела и способствует гидролизу неперевариваемых полисахаридов в кишечнике, что в свою очередь способствует увеличению калорий, извлекаемых из пищи [110, 111]. Несколько метагеномных исследований, проведенных по метаболическому синдрому и стулу пациентов с СД2 по сравнению со здоровыми субъектами, выявили увеличение порядка Lactobacillales с уменьшением Roseburia intestinalis, Faecalibacterium prausnitzii, Bacteroides, Prevotella родов, Bifidobacterium animalis и Methanobrevibacter smithii. С другой стороны, было обнаружено, что Staphylococcus aureus, Escherichia coli и Lactobacillus reuteri повышены и предсказывают развитие ожирения [107].

Некоторые виды бактерий, такие как Tannerella spp., Связаны с инфекциями полости рта и заболеваниями пародонта. Они обычно характеризуются увеличением нескольких провоспалительных цитокинов, таких как TNF-альфа, IL-1бета и IL-6 [112]. Индуцированный грамотрицательными бактериями LPS способен вызывать иммунный ответ через LPS-связывающий белок (LBP), который, в свою очередь, связывает рецептор макрофагов CD14. Комплекс, образованный LPS-LBP и CD14, может активировать провоспалительные гены NF-kB и AP-1 через TLR4 [113]. LPS также может активировать NOD-подобные рецепторы (NLR) макрофагов и дендритных клеток, которые индуцируют NF-kB в ассоциации с TLR4 [114]. Таким образом, мышиная модель продемонстрировала, что отсутствие TLR4 защищает от инсулинорезистентности [115].

Наконец, последние данные показали, что дисбактериоз кишечника также может опосредовать изменения в балансе клеток Th17 / Tregs. Таким образом, нарушение физиологического равновесия между про- и противовоспалительными Т-клеточными субпопуляциями может быть причиной развития и прогрессирования ряда воспалительных заболеваний, как в желудочно-кишечном тракте, так и системных, включая метаболический синдром, связанный с ожирением, и СД2 [104]. Таким образом, дисбактериоз кишечника тесно связан со значительными изменениями баланса Th17 / Tregs, способствующими ожирению, метаболическому синдрому и СД2. Понимание сложных механизмов, ответственных за это изменение, позволит разработать новые трансляционные терапевтические стратегии для потенциального лечения этих широко распространенных заболеваний.

4. Рак поджелудочной железы

Рак поджелудочной железы крайне агрессивен, с очень плохим прогнозом. Только 25% случаев рака поджелудочной железы могут быть удалены хирургическим путем на момент постановки диагноза. Около 95% из них-это аденокарциномы, происходящие из железистых, протоковых или ацинарных клеток экзокринной поджелудочной железы [116].

Хорошо установлена связь между дисбактериозом, хроническим воспалением и раком поджелудочной железы [117-120]. Важно отметить, что дисбактериоз не обладает прямым мутагенным действием, нарушающим контроль клеточного цикла, активирующим онкогенные сигнальные пути и продуцирующим опухолевые метаболиты [121-124]. Однако дисбактериоз кишечника может активировать иммунную систему через несколько путей, включающих опухолевые инфильтрирующие лимфоциты (TILs) и связанные с ними цитокины, врожденные иммунные клетки, TLRs и другие. Таким образом, TILs продуцируют провоспалительные медиаторы, индуцирующие STAT3 и NF-kB пути, которые действуют как онкогенные факторы, усиливая пролиферацию клеток и подавляя апоптоз [125–127].

Несколько безмикробных моделей мышей позволили понять существенное влияние кишечного микробиома на канцерогенез. На самом деле, у свободных от микробов животных наблюдается значительное снижение развития рака, вероятно, из-за снижения дисбактериоза кишечника и связанного с этим хронического воспаления [1, 128]. Таким же образом, у мышей после лечения антибиотиками наблюдается снижение развития рака, что может быть причиной снижения нагрузки патогенов в слизистой оболочке кишечника [117]. Другие экспериментальные данные указывают на тесную связь между диетой, ксенобиотиками, кишечной микробиотой и раком [129]. В одном исследовании у мышей, генетически предрасположенных к колоректальному раку, наблюдалось повышенное развитие опухоли в контексте, характеризующемся специфическим составом микробиоты. Этот предрасполагающий к опухоли фенотип может быть перенесен на здоровых мышей после пересадки микробиоты с использованием образцов кала. Интересно, что у этих мышей антибиотики были способны ограничивать развитие опухоли, вероятно, блокируя кишечную микробиоту кишечника [129]. Тем не менее, антибиотики также могут играть вредную роль. В недавнем исследовании случай-контроль, проведенном на очень большой популяции рака, Boursi et al. показали, что повторное воздействие антибиотиков способно способствовать образованию рака, вероятно, из-за изменения микробиоты [130]. Это исследование показало, что применение пенициллина, в частности, было связано с повышенным риском развития колоректального, пищеводного, желудочного и панкреатического рака [130].

При хроническом панкреатите у людей, носящих мутацию KRAS, существует повышенный риск развития рака [131, 132]. У этих людей дисбактериоз кишечника способен ускорять панкреатический канцерогенез за счет мутированной гиперстимуляции KRAS за счет LPS-управляемого воспаления и TLR-опосредованной транскрипции провоспалительного гена NF-kB [133, 134]. Роль грамотрицательного взаимодействия LPS-TLR4 в индуцировании хронического воспаления и рака была хорошо признана [135]. В недавнем исследовании Ochi et al. специально продемонстрировано их влияние в патогенезе рака поджелудочной железы [136]. В мышиной модели введение LPS было способно значительно ускорить канцерогенную прогрессию. С другой стороны, ингибирование TLR4 ограничивало прогрессирование рака, в то время как ингибирование гена 88 первичной реакции дифференцировки миелоидного белка-адаптера TLR (MyD88) непредсказуемо ухудшало воспаление поджелудочной железы и развитие рака. Проканцерогенетическое и воспалительное действие ингибирования MyD88 опосредовано дендритными клетками (DCs), которые способны индуцировать панкреатические антигенрезистентные Th2-клетки и способствовать переходу от панкреатита к раку поджелудочной железы [136].

Патогены способны действовать как канцерогенные агенты после заражения поджелудочной железы через кишечную транслокацию. Среди них особую роль играет Helicobacter pylori [72]. На самом деле, было хорошо установлено, что она может способствовать канцерогенезу желудка, печени и поджелудочной железы, индуцируя активацию ядерного фактора NF-kB и его провоспалительных цитокинов, таких как IL-1β [137]. Виды Fusobacterium также были связаны с развитием рака поджелудочной железы, и они связаны с худшим прогнозом [138].

Недавно Ren et al. изучили профиль микробиоты у 85 больных раком поджелудочной железы по сравнению с 57 здоровыми людьми [139]. Это исследование показало, что при раке поджелудочной железы значительно снижается микробное разнообразие кишечника, и эта опухоль характеризуется уникальным микробным профилем. В частности, при микробных изменениях при раке поджелудочной железы наблюдалось увеличение количества некоторых патогенов, таких как Veillonella, Klebsiella и Selenomonas, и бактерий, продуцирующих LPS, включая Prevotella, Hallella и Enterobacter, и связанное с этим уменьшение некоторых комменсалов, таких как Bifidobacterium, и некоторых бутират-продуцирующих бактерий, таких как Coprococcus, Clostridium IV, Blautia, Flavonifractor и Anaerostipes [139]. Данные об увеличении числа бактерий, продуцирующих LPS, подтверждают роль дисбактериоза в опосредовании хронического воспаления и окислительного повреждения, активирующего NF-kB путь и связанную с ним продукцию провоспалительных цитокинов. Таким образом, длительное хроническое воспаление и окислительное повреждение участвуют в развитии рака.

Кроме того, было показано, что рак поджелудочной железы связан с изменением физиологического состава микробиоты полости рта [140]. Микробиота полости рта состоит из более чем 700 видов бактерий, которые вносят свой вклад в здоровье и физиологию полости рта, зубов и полости рта [117]. Изменения в доминировании и разнообразии таксонов среди микробных сообществ полости рта, особенно в отношении тех, которые связаны с заболеваниями пародонта, могут быть связаны с повышенным риском развития рака поджелудочной железы [140]. Farrell et al. выполнили исследование, анализирующее микробиоту слюны у нескольких пациентов с раком поджелудочной железы и хроническим панкреатитом по сравнению со здоровыми субъектами [141]. Эти авторы продемонстрировали, что рак поджелудочной железы связан со специфическим изменением состава микробиоты слюны. В частности, было показано, что Neisseria elongata, Corynebacterium spp. и Streptococcus mitis уменьшились, а Granulicatella adiacens и Porphyromonas gingivalis увеличились [140, 141]. Недавно Torres et al. провели перекрестное исследование, показывающее увеличение количества Leptotrichia spp. и сокращение Porphyromonas spp. в слюне больного раком поджелудочной железы; таким образом, более высокое соотношение Leptotrichia / Porphyromonas (L / P) может стать важным биомаркером диагностики рака поджелудочной железы [142]. В противном случае Michaud et al. продемонстрировали, что высокий титр антител против кишечных комменсальных бактерий был связан со снижением на 45% риска рака поджелудочной железы по сравнению с таковыми с более низким титром антител [143]. Таким же образом, эти авторы обнаружили, что самая высокая концентрация сывороточных антител к патогенетическим бактериям Porphyromonas gingivalis (связаны с заболеванием пародонта) была связана с 2-кратным увеличением риска рака поджелудочной железы [143].

В целом, эти свидетельства подчеркивают потенциал для разработки будущих новых диагностических инструментов для выявления раннего рака поджелудочной железы с использованием легко собираемых образцов, таких как кровь, слюна и стул. Однако в настоящее время невозможно определить, оказывают ли эти микробные изменения кишечника причинную роль в возникновении рака поджелудочной железы или, наоборот, являются результатом образования рака.

Важно отметить, что развитие хронического воспалительного рака поджелудочной железы может происходить даже без присутствия бактерий. Этот тип стерильного воспаления может быть вызван отдаленным кишечным дисбиозом или транслокацией компонентов бактерий, таких как LPS, и он определяется активацией иммунной системы через TLRs. Таким образом, недавно было показано, что TLR2, TLR4 и TLR9 связаны с развитием рака поджелудочной железы [144, 145].

Наконец, недавние доказательства показали, что кишечная микробиота и антибиотики могут изменять реакцию опухоли на химиотерапию, модулируя микроокружение опухоли [146, 147]. Следовательно, кишечная микробиота может изменить эффективность традиционной химиотерапии рака, новых лекарств с иммунной мишенью, таких как анти-CTLA4 и анти-CD274, а также рецидив опухоли после операции на поджелудочной железе [121].

В заключение следует отметить, что рак поджелудочной железы считается очень коварным и агрессивным заболеванием, характеризующимся поздней диагностикой и отсутствием эффективных методов скрининга. Таким образом, с одной стороны, может быть слишком рано надеяться на рутинное использование модуляции микробиома кишечника в терапевтических целях, а с другой стороны, профилирование микробиома кишечника может иметь важные диагностические инструменты в прогнозировании развития рака поджелудочной железы, тем самым улучшая показатели выживаемости, связанные с этим заболеванием.

Таблица 1: Изменения микробиоты кишечника при патологии поджелудочной железы
Острый панкреатит [28]	Хронический панкреатит [27]	Аутоиммунный панкреатит (AIP)	Диабет 1-го типа (СД1)	Метаболический синдром и СД 2-го типа	Рак поджелудочной железы
Увеличение типов бактерий ↑
Enterococcus spp. (Firmicutes), Enterobacteriaceae	Firmicutes	Helicobacter pylori (Механизм молекулярной мимикрии) [72–75], Escherichia coli (Спусковой механизм) [75]	Bacteroides dorei и vulgates (Bacteroidetes) [38, 82], Klebsiella spp. (Enterobacteriaceae) [89], Coxsackievirus A и B, Echovirus, Enterovirus [83]	Lactobacillales, Staphylococcus aureus (Firmicutes) [107], Escherichia coli (Proteobacteria) [107], Tannerella spp. (Bacteroidetes) [112]	Helicobacter pylori (Proteobacteria) [72], Fusobacterium [138], Leptotrichia [142] (Fusobacteria), Veillonella spp., Selenomonas spp. (Firmicutes) [139], Klebsiella spp., Enterobacter spp. (Enterobacteriaceae) [139], Prevotella spp., Hallella spp. (Bacteroidetes) [139], Слюнная микробиота: [140, 141] Granulicatella adiacens (Firmicutes), Porphyromonas gingivalis (Bacteroidetes)
Уменьшение типов бактерий ↓
Bacteroidetes, Bifidobacterium spp. (Actinobacteria), Lactobacillus spp., Clostridium cluster XI (Firmicutes)	Bacteroidetes, Faecalibacterium prausnitzii (Firmicutes), Ruminococcus bromii (Firmicutes)	—	Lactobacillus spp., Clostridium leptum (Firmicutes) [38, 82], Bifidobacterium spp. (Actinobacteria) [91], Prevotella spp. (Bacteroidetes) [89], Akkermansia muciniphila (Verrucomicrobia) [89]	Bacteroides, Prevotella (Bacteroidetes) [107], Roseburia intestinalis, Faecalibacterium prausnitzii (Firmicutes) [107], Bifidobacterium animalis (Actinobacteria) [107], Methanobrevibacter smithii (Methanobacteria) [107]	Bifidobacterium spp. (Actinobacteria) [139], Coprococcus spp. Clostridium cluster IV, Blautia spp., Flavinofractor spp. (Firmicutes) [139], Слюнная микробиота: [140, 141] Neisseria elongata (Proteobacteria), Streptococcus mitis (Firmicutes), Corynebacterium spp. (Actinobacteria)

5. Выводы

Кишечная микробиота играет центральную роль в развитии и модуляции гомеостаза кишечника и целостности иммунной системы слизистой оболочки и играет важную роль в защите от патогенных микробов, поддерживая целостность кишечника и регулируя проницаемость кишечного барьера.

Поджелудочная железа не обладает собственной микробиотой, и имеющиеся данные свидетельствуют о том, что изменение микробиоты кишечника, определяющее дисбиоз и бактериальную транслокацию (табл.1), коррелирует с длительностью и прогнозом ряда заболеваний поджелудочной железы, включая панкреатит, диабет и рак. Однако остается неясным, является ли дисбиоз кишечника причиной или следствием таких патологических состояний.

В принципе, фармакологическая модуляция микробиоты кишечника может быть полезной при лечении заболеваний поджелудочной железы и связанных с ними осложнений. Однако использование пребиотиков, пробиотиков, антибиотиков и противовоспалительных препаратов или трансплантации фекальной микробиоты в качестве профилактической или терапевтической стратегии остается спорным. Эти процедуры еще не подвергались строгим испытаниям на эффективность и безопасность, необходимым для того, чтобы рекомендовать их регулярное применение.

В обозримом будущем анализ специфических изменений в профиле микробиома может позволить разработать новые инструменты для раннего выявления ряда заболеваний поджелудочной железы, используя легко собираемые образцы, такие как кровь, слюна и стул.

В заключение следует отметить, что способы модуляции микробиоты кишечника и ее взаимодействия с иммунной системой нуждаются в дальнейшем разъяснении, чтобы вступить в новую эру методов лечения.

См. дополнительно:

• Лактобациллы могут нарушить иммунитет при протоковой аденокарциноме поджелудочной железы
• Микробиота желудочно-кишечного тракта при заболеваниях поджелудочной железы
• Изменения микробиоты и рак поджелудочной железы
• Экзокринная недостаточность поджелудочной железы (ЭкНПЖ)
• Кишечный, оральный и внутриопухолевый микробиом и рак поджелудочной железы
• Пробиотики и пребиотики в лечении диабета 1 типа
• Роль кишечной микробиоты в развитии сахарного диабета 1-го типа
• Микробиом кишечника, PDAC и PanIN

К подразделам:

• Доп. материал к разделу "Дисбактериоз"
• Доп. материал к разделу "Микробиом"

Литература:

1. C. Leal-Lopes, F. J. Velloso, J. C. Campopiano, M. C. Sogayar, and R. G. Correa, “Roles of commensal microbiota in pancreas homeostasis and pancreatic pathologies,” Journal of Diabetes Research, vol. 2015, Article ID 284680, 20 pages, 2015.View at: Publisher Site | Google Scholar
2. D. C. Savage, “Microbial ecology of the gastrointestinal tract,” Annual Review of Microbiology, vol. 31, no. 1, pp. 107–133, 1977.View at: Publisher Site | Google Scholar
3. W. B. Whitman, D. C. Coleman, and W. J. Wiebe, “Prokaryotes: the unseen majority,” Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, vol. 95, no. 12, pp. 6578–6583, 1998.View at: Publisher Site | Google Scholar
4. B. Chen, L. Sun, and X. Zhang, “Integration of microbiome and epigenome to decipher the pathogenesis of autoimmune diseases,” Journal of Autoimmunity, vol. 83, pp. 31–42, 2017.View at: Publisher Site | Google Scholar
5. S. D. Ehrlich, “The human gut microbiome impacts health and disease,” Comptes Rendus Biologies, vol. 339, no. 7-8, pp. 319–323, 2016.View at: Publisher Site | Google Scholar
6. J. D. Forbes, G. Van Domselaar, and C. N. Bernstein, “The gut microbiota in immune-mediated inflammatory diseases,” Frontiers in Microbiology, vol. 7, p. 1081, 2016.View at: Publisher Site | Google Scholar
7. J. Lloyd-Price, G. Abu-Ali, and C. Huttenhower, “The healthy human microbiome,” Genome Medicine, vol. 8, no. 1, p. 51, 2016.View at: Publisher Site | Google Scholar
8. C. Wang and J. Li, “Pathogenic microorganisms and pancreatic cancer,” Gastrointestinal Tumors, vol. 2, no. 1, pp. 41–47, 2015.View at: Publisher Site | Google Scholar
9. R. Lucas López, M. J. Grande Burgos, A. Gálvez, and R. Pérez Pulido, “The human gastrointestinal tract and oral microbiota in inflammatory bowel disease: a state of the science review,” APMIS, vol. 125, no. 1, pp. 3–10, 2017.View at: Publisher Site | Google Scholar
10. R. L. Gallo and L. V. Hooper, “Epithelial antimicrobial defence of the skin and intestine,” Nature Reviews Immunology, vol. 12, no. 7, pp. 503–516, 2012.View at: Publisher Site | Google Scholar
11. S. Frosali, D. Pagliari, G. Gambassi, R. Landolfi, F. Pandolfi, and R. Cianci, “How the intricate interaction among toll-like receptors, microbiota, and intestinal immunity can influence gastrointestinal pathology,” Journal of Immunology Research, vol. 2015, Article ID 489821, 12 pages, 2015.View at: Publisher Site | Google Scholar
12. D. Pagliari, C. A. Piccirillo, A. Larbi, and R. Cianci, “The interactions between innate immunity and microbiota in gastrointestinal diseases,” Journal of Immunology Research, vol. 2015, Article ID 898297, 3 pages, 2015.View at: Publisher Site | Google Scholar
13. L. V. Hooper and A. J. Macpherson, “Immune adaptations that maintain homeostasis with the intestinal microbiota,” Nature Reviews Immunology, vol. 10, no. 3, pp. 159–169, 2010.View at: Publisher Site | Google Scholar
14. R. S. Longman, Y. Yang, G. E. Diehl, S. V. Kim, and D. R. Littman, “Microbiota: host interactions in mucosal homeostasis and systemic autoimmunity,” Cold Spring Harbor Symposia on Quantitative Biology, vol. 78, pp. 193–201, 2013.View at: Publisher Site | Google Scholar
15. J. Macpherson and T. Uhr, “Compartmentalization of the mucosal immune responses to commensal intestinal bacteria,” Annals of the New York Academy of Sciences, vol. 1029, no. 1, pp. 36–43, 2004.View at: Publisher Site | Google Scholar
16. J. Macpherson, M. B. Geuking, and K. D. McCoy, “Innate and adaptive immunity in host-microbiota mutualism,” Frontiers in Bioscience, vol. 4, pp. 685–698, 2012.View at: Publisher Site | Google Scholar
17. L. Lin and J. Zhang, “Role of intestinal microbiota and metabolites on gut homeostasis and human diseases,” BMC Immunology, vol. 18, no. 1, p. 2, 2017.View at: Publisher Site | Google Scholar
18. J. J. Hansen and R. B. Sartor, “Therapeutic manipulation of the microbiome in IBD: current results and future approaches,” Current Treatment Options in Gastroenterology, vol. 13, no. 1, pp. 105–120, 2015.View at: Publisher Site | Google Scholar
19. R. B. Sartor, “Microbial influences in inflammatory bowel diseases,” Gastroenterology, vol. 134, no. 2, pp. 577–594, 2008.View at: Publisher Site | Google Scholar
20. J. M. Uronis, M. Mühlbauer, H. H. Herfarth, T. C. Rubinas, G. S. Jones, and C. Jobin, “Modulation of the intestinal microbiota alters colitis-associated colorectal cancer susceptibility,” PLoS One, vol. 4, no. 6, article e6026, 2009.View at: Publisher Site | Google Scholar
21. E. V. Marietta, A. M. Gomez, C. Yeoman et al., “Low incidence of spontaneous type 1 diabetes in non-obese diabetic mice raised on gluten-free diets is associated with changes in the intestinal microbiome,” PLoS One, vol. 8, no. 11, article e78687, 2013.View at: Publisher Site | Google Scholar
22. J. Yoo and S. Kim, “Probiotics and prebiotics: present status and future perspectives on metabolic disorders,” Nutrients, vol. 8, no. 3, p. 173, 2016.View at: Publisher Site | Google Scholar
23. J. Amar, C. Chabo, A. Waget et al., “Intestinal mucosal adherence and translocation of commensal bacteria at the early onset of type 2 diabetes: molecular mechanisms and probiotic treatment,” EMBO Molecular Medicine, vol. 3, no. 9, pp. 559–572, 2011.View at: Publisher Site | Google Scholar
24. R. Burcelin, M. Serino, C. Chabo, V. Blasco-Baque, and J. Amar, “Gut microbiota and diabetes: from pathogenesis to therapeutic perspective,” Acta Diabetologica, vol. 48, no. 4, pp. 257–273, 2011.View at: Publisher Site | Google Scholar
25. M. Signoretti, R. Roggiolani, C. Stornello, G. Delle Fave, and G. Capurso, “Gut microbiota and pancreatic diseases,” Minerva Gastroenterologica e Dietologica, vol. 63, no. 4, pp. 399–410, 2017.View at: Publisher Site | Google Scholar
26. D. L. Conwell, P. A. Banks, B. S. Sandhu et al., “Validation of demographics, etiology, and risk factors for chronic pancreatitis in the USA: a report of the North American Pancreas Study (NAPS) group,” Digestive Diseases and Sciences, vol. 62, no. 8, pp. 2133–2140, 2017.View at: Publisher Site | Google Scholar
27. S. M. Jandhyala, A. Madhulika, G. Deepika et al., “Altered intestinal microbiota in patients with chronic pancreatitis: implications in diabetes and metabolic abnormalities,” Scientific Reports, vol. 7, article 43640, 2017.View at: Publisher Site | Google Scholar
28. Tan, Z. Ling, Y. Huang et al., “Dysbiosis of intestinal microbiota associated with inflammation involved in the progression of acute pancreatitis,” Pancreas, vol. 44, no. 6, pp. 868–875, 2015.View at: Publisher Site | Google Scholar
29. M. L. Kylanpaa, H. Repo, and P. A. Puolakkainen, “Inflammation and immunosuppression in severe acute pancreatitis,” World Journal of Gastroenterology, vol. 16, no. 23, pp. 2867–2872, 2010.View at: Publisher Site | Google Scholar
30. J. Gerritsen, H. M. Timmerman, S. Fuentes et al., “Correlation between protection against sepsis by probiotic therapy and stimulation of a novel bacterial phylotype,” Applied and Environmental Microbiology, vol. 77, no. 21, pp. 7749–7756, 2011.View at: Publisher Site | Google Scholar
31. J. Chen, C. Huang, J. Wang et al., “Dysbiosis of intestinal microbiota and decrease in paneth cell antimicrobial peptide level during acute necrotizing pancreatitis in rats,” PLoS One, vol. 12, no. 4, article e0176583, 2017.View at: Publisher Site | Google Scholar
32. W. Wong, “Shaping the gut microbiome from the pancreas,” Science Signaling, vol. 10, no. 472, article eaan3016, 2017.View at: Publisher Site | Google Scholar
33. M. Ahuja, D. M. Schwartz, M. Tandon et al., “Orai1-mediated antimicrobial secretion from pancreatic acini shapes the gut microbiome and regulates gut innate immunity,” Cell Metabolism, vol. 25, no. 3, pp. 635–646, 2017.View at: Publisher Site | Google Scholar
34. H. Kono and K. L. Rock, “How dying cells alert the immune system to danger,” Nature Reviews Immunology, vol. 8, no. 4, pp. 279–289, 2008.View at: Publisher Site | Google Scholar
35. F. Q. Bui, L. Johnson, J. A. Roberts et al., “Fusobacterium nucleatum infection of gingival epithelial cells leads to NLRP3 inflammasome-dependent secretion of IL-1β and the danger signals ASC and HMGB1,” Cellular Microbiology, vol. 18, no. 7, pp. 970–981, 2016.View at: Publisher Site | Google Scholar
36. C. Lee and J. Lee, “Cellular and molecular players in adipose tissue inflammation in the development of obesity-induced insulin resistance,” Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease, vol. 1842, no. 3, pp. 446–462, 2014.View at: Publisher Site | Google Scholar
37. P. A. Keyel, “How is inflammation initiated? Individual influences of IL-1, IL-18 and HMGB1,” Cytokine, vol. 69, no. 1, pp. 136–145, 2014.View at: Publisher Site | Google Scholar
38. D. Kramer and C. A. Genco, “Microbiota, immune subversion, and chronic inflammation,” Frontiers in Immunology, vol. 8, p. 255, 2017.View at: Publisher Site | Google Scholar
39. Achek, D. Yesudhas, and S. Choi, “Toll-like receptors: promising therapeutic targets for inflammatory diseases,” Archives of Pharmacal Research, vol. 39, no. 8, pp. 1032–1049, 2016.View at: Publisher Site | Google Scholar
40. R. Hoque, A. F. Malik, F. Gorelick, and W. Z. Mehal, “Sterile inflammatory response in acute pancreatitis,” Pancreas, vol. 41, no. 3, pp. 353–357, 2012.View at: Publisher Site | Google Scholar
41. Nishio, M. Asada, K. Uchida, T. Fukui, T. Chiba, and K. Okazaki, “The role of innate immunity in the pathogenesis of experimental autoimmune pancreatitis in mice,” Pancreas, vol. 40, no. 1, pp. 95–102, 2011.View at: Publisher Site | Google Scholar
42. M. Matas-Cobos, E. Redondo-Cerezo, C. Alegría-Motte et al., “The role of Toll-like receptor polymorphisms in acute pancreatitis occurrence and severity,” Pancreas, vol. 44, no. 3, pp. 1–33, 2015.View at: Publisher Site | Google Scholar
43. L. Evavold and J. C. Kagan, “How inflammasomes inform adaptive immunity,” Journal of Molecular Biology, vol. 430, no. 2, pp. 217–237, 2018.View at: Publisher Site | Google Scholar
44. T. Watanabe, M. Kudo, and W. Strober, “Immunopathogenesis of pancreatitis,” Mucosal Immunology, vol. 10, no. 2, pp. 283–298, 2017.View at: Publisher Site | Google Scholar
45. Lutgendorff, R. M. Nijmeijer, P. A. Sandström et al., “Probiotics prevent intestinal barrier dysfunction in acute pancreatitis in rats via induction of ileal mucosal glutathione biosynthesis,” PLoS One, vol. 4, no. 2, article e4512, 2009.View at: Publisher Site | Google Scholar
46. Capurso, G. Zerboni, M. Signoretti et al., “Role of the gut barrier in acute pancreatitis,” Journal of Clinical Gastroenterology, vol. 46, pp. S46–S51, 2012.View at: Publisher Site | Google Scholar
47. M. S. Petrov, S. Shanbhag, M. Chakraborty, A. R. J. Phillips, and J. A. Windsor, “Organ failure and infection of pancreatic necrosis as determinants of mortality in patients with acute pancreatitis,” Gastroenterology, vol. 139, no. 3, pp. 813–820, 2010.View at: Publisher Site | Google Scholar
48. J. W. Rychter, L. P. van Minnen, A. Verheem et al., “Pretreatment but not treatment with probiotics abolishes mouse intestinal barrier dysfunction in acute pancreatitis,” Surgery, vol. 145, no. 2, pp. 157–167, 2009.View at: Publisher Site | Google Scholar
49. M. C. van Baal, P. Kohout, M. G. Besselink et al., “Probiotic treatment with Probioflora in patients with predicted severe acute pancreatitis without organ failure,” Pancreatology, vol. 12, no. 5, pp. 458–462, 2012.View at: Publisher Site | Google Scholar
50. L. Qin, J. J. Zheng, D. N. Tong et al., “Effect of Lactobacillus plantarum enteral feeding on the gut permeability and septic complications in the patients with acute pancreatitis,” European Journal of Clinical Nutrition, vol. 62, no. 7, pp. 923–930, 2008.View at: Publisher Site | Google Scholar
51. Sharma, S. Srivastava, N. Singh, V. Sachdev, S. Kapur, and A. Saraya, “Role of probiotics on gut permeability and endotoxemia in patients with acute pancreatitis: a double-blind randomized controlled trial,” Journal of Clinical Gastroenterology, vol. 45, no. 5, pp. 442–448, 2011.View at: Publisher Site | Google Scholar
52. M. G. H. Besselink, H. C. van Santvoort, E. Buskens et al., “Probiotic prophylaxis in predicted severe acute pancreatitis: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial,” Lancet, vol. 371, no. 9613, pp. 651–659, 2008.View at: Publisher Site | Google Scholar
53. L. Frulloni, M. Falconi, A. Gabbrielli et al., “Italian consensus guidelines for chronic pancreatitis,” Digestive and Liver Disease, vol. 42, Supplement 6, pp. S381–S406, 2010.View at: Publisher Site | Google Scholar
54. B. Etemad and D. C. Whitcomb, “Chronic pancreatitis: diagnosis, classification, and new genetic developments,” Gastroenterology, vol. 120, no. 3, pp. 682–707, 2001.View at: Publisher Site | Google Scholar
55. Capurso, M. Signoretti, L. Archibugi, S. Stigliano, and G. Delle Fave, “Systematic review and meta-analysis: small intestinal bacterial overgrowth in chronic pancreatitis,” United European Gastroenterology Journal, vol. 4, no. 5, pp. 697–705, 2016.View at: Publisher Site | Google Scholar
56. M. Signoretti, S. Stigliano, R. Valente, M. Piciucchi, G. D. Fave, and G. Capurso, “Small intestinal bacterial overgrowth in patients with chronic pancreatitis,” Journal of Clinical Gastroenterology, vol. 48, pp. S52–S55, 2014.View at: Publisher Site | Google Scholar
57. C. Mancilla, S. A. Madrid, H. C. Hurtado et al., “Small intestine bacterial overgrowth in patients with chronic pancreatitis,” Revista Médica de Chile, vol. 136, no. 8, pp. 976–980, 2008.View at: Publisher Site | Google Scholar
58. Grace, C. Shaw, K. Whelan, and H. J. N. Andreyev, “Review article: small intestinal bacterial overgrowth – prevalence, clinical features, current and developing diagnostic tests, and treatment,” Alimentary Pharmacology and Therapeutics, vol. 38, no. 7, pp. 674–688, 2013.View at: Publisher Site | Google Scholar
59. K. Kumar, U. C. Ghoshal, D. Srivastava, A. Misra, and S. Mohindra, “Small intestinal bacterial overgrowth is common both among patients with alcoholic and idiopathic chronic pancreatitis,” Pancreatology, vol. 14, no. 4, pp. 280–283, 2014.View at: Publisher Site | Google Scholar
60. L. Wrzosek, S. Miquel, M. L. Noordine et al., “Bacteroides thetaiotaomicron and Faecalibacterium prausnitzii influence the production of mucus glycans and the development of goblet cells in the colonic epithelium of a gnotobiotic model rodent,” BMC Biology, vol. 11, no. 1, p. 61, 2013.View at: Publisher Site | Google Scholar
61. O. Rossi, L. A. van Berkel, F. Chain et al., “Faecalibacterium prausnitzii A2-165 has a high capacity to induce IL-10 in human and murine dendritic cells and modulates T cell responses,” Scientific Reports, vol. 6, no. 1, article 18507, 2016.View at: Publisher Site | Google Scholar
62. X. Ze, S. H. Duncan, P. Louis, and H. J. Flint, “Ruminococcus bromii is a keystone species for the degradation of resistant starch in the human colon,” The ISME Journal, vol. 6, no. 8, pp. 1535–1543, 2012.View at: Publisher Site | Google Scholar
63. K. Newton and V. M. Dixit, “Signaling in innate immunity and inflammation,” Cold Spring Harbor Perspectives in Biology, vol. 4, no. 3, 2012.View at: Publisher Site | Google Scholar
64. Amyot, M. Semache, M. Ferdaoussi, G. Fontés, and V. Poitout, “Lipopolysaccharides impair insulin gene expression in isolated islets of Langerhans via Toll-like receptor-4 and NF-κB signalling,” PLoS One, vol. 7, no. 4, article e36200, 2012.View at: Publisher Site | Google Scholar
65. P. Pavan Kumar, G. Radhika, G. V. Rao et al., “Interferon γ and glycemic status in diabetes associated with chronic pancreatitis,” Pancreatology, vol. 12, no. 1, pp. 65–70, 2012.View at: Publisher Site | Google Scholar
66. R. Talukdar, M. Sasikala, P. Pavan Kumar, G. V. Rao, R. Pradeep, and D. N. Reddy, “T-helper cell–mediated islet inflammation contributes to β-cell dysfunction in chronic pancreatitis,” Pancreas, vol. 45, no. 3, pp. 434–442, 2016.View at: Publisher Site | Google Scholar
67. S. Majumder, N. Takahashi, and S. T. Chari, “Autoimmune pancreatitis,” Digestive Diseases and Sciences, vol. 62, no. 7, pp. 1762–1769, 2017.View at: Publisher Site | Google Scholar
68. H. Hamano, S. Kawa, A. Horiuchi et al., “High serum IgG4 concentrations in patients with sclerosing pancreatitis,” The New England Journal of Medicine, vol. 344, no. 10, pp. 732–738, 2001.View at: Publisher Site | Google Scholar
69. G. Klöppel, J. Lüttges, M. Löhr, G. Zamboni, and D. Longnecker, “Autoimmune pancreatitis: pathological, clinical, and immunological features,” Pancreas, vol. 27, no. 1, pp. 14–19, 2003.View at: Publisher Site | Google Scholar
70. T. Watanabe, K. Yamashita, Y. Arai et al., “Chronic fibro-inflammatory responses in autoimmune pancreatitis depend on IFN-α and IL-33 produced by plasmacytoid dendritic cells,” The Journal of Immunology, vol. 198, no. 10, pp. 3886–3896, 2017.View at: Publisher Site | Google Scholar
71. L. Frulloni, C. Lunardi, R. Simone et al., “Identification of a novel antibody associated with autoimmune pancreatitis,” The New England Journal of Medicine, vol. 361, no. 22, pp. 2135–2142, 2009.View at: Publisher Site | Google Scholar
72. M. Rabelo-Goncalves, B. M. Roesler, and J. M. Zeitune, “Extragastric manifestations of Helicobacter pylori infection: possible role of bacterium in liver and pancreas diseases,” World Journal of Hepatology, vol. 7, no. 30, pp. 2968–2979, 2015.View at: Publisher Site | Google Scholar
73. Kountouras, C. Zavos, E. Gavalas, and D. Tzilves, “Challenge in the pathogenesis of autoimmune pancreatitis: potential role of Helicobacter pylori infection via molecular mimicry,” Gastroenterology, vol. 133, no. 1, pp. 368-369, 2007.View at: Publisher Site | Google Scholar
74. Guarneri, C. Guarneri, and S. Benvenga, “Helicobacter pylori and autoimmune pancreatitis: role of carbonic anhydrase via molecular mimicry?” Journal of Cellular and Molecular Medicine, vol. 9, no. 3, pp. 741–744, 2005.View at: Publisher Site | Google Scholar
75. N. Yanagisawa, I. Haruta, K. Shimizu et al., “Identification of commensal flora-associated antigen as a pathogenetic factor of autoimmune pancreatitis,” Pancreatology, vol. 14, no. 2, pp. 100–106, 2014.View at: Publisher Site | Google Scholar
76. T. Umemura, Y. Katsuyama, H. Hamano et al., “Association analysis of Toll-like receptor 4 polymorphisms with autoimmune pancreatitis,” Human Immunology, vol. 70, no. 9, pp. 742–746, 2009.View at: Publisher Site | Google Scholar
77. Y. Fukui, K. Uchida, Y. Sakaguchi et al., “Possible involvement of Toll-like receptor 7 in the development of type 1 autoimmune pancreatitis,” Journal of Gastroenterology, vol. 50, no. 4, pp. 435–444, 2015.View at: Publisher Site | Google Scholar
78. T. Watanabe, K. Yamashita, S. Fujikawa et al., “Involvement of activation of toll-like receptors and nucleotide-binding oligomerization domain–like receptors in enhanced IgG4 responses in autoimmune pancreatitis,” Arthritis & Rheumatism, vol. 64, no. 3, pp. 914–924, 2012.View at: Publisher Site | Google Scholar
79. Y. Soga, H. Komori, T. Miyazaki et al., “Toll-like receptor 3 signaling induces chronic pancreatitis through the Fas/Fas ligand-mediated cytotoxicity,” The Tohoku Journal of Experimental Medicine, vol. 217, no. 3, pp. 175–184, 2009.View at: Publisher Site | Google Scholar
80. Ochi, C. S. Graffeo, C. P. Zambirinis et al., “Toll-like receptor 7 regulates pancreatic carcinogenesis in mice and humans,” The Journal of Clinical Investigation, vol. 122, no. 11, pp. 4118–4129, 2012.View at: Publisher Site | Google Scholar
81. G. Davis-Richardson, A. N. Ardissone, R. Dias et al., “Bacteroides dorei dominates gut microbiome prior to autoimmunity in Finnish children at high risk for type 1 diabetes,” Frontiers in Microbiology, vol. 5, p. 678, 2014.View at: Publisher Site | Google Scholar
82. M. Sysi-Aho, A. Ermolov, P. V. Gopalacharyulu et al., “Metabolic regulation in progression to autoimmune diabetes,” PLoS Computational Biology, vol. 7, no. 10, article e1002257, 2011.View at: Publisher Site | Google Scholar
83. Frisk, E. Nilsson, T. Tuvemo, G. Friman, and H. Diderholm, “The possible role of Coxsackie A and echo viruses in the pathogenesis of type I diabetes mellitus studied by IgM analysis,” The Journal of Infection, vol. 24, no. 1, pp. 13–22, 1992.View at: Publisher Site | Google Scholar
84. F. Semenkovich, J. Danska, T. Darsow et al., “American Diabetes Association and JDRF research symposium: diabetes and the microbiome,” Diabetes, vol. 64, no. 12, pp. 3967–3977, 2015.View at: Publisher Site | Google Scholar
85. Paun, C. Yau, and J. S. Danska, “The influence of the microbiome on type 1 diabetes,” The Journal of Immunology, vol. 198, no. 2, pp. 590–595, 2017.View at: Publisher Site | Google Scholar
86. Giongo, K. A. Gano, D. B. Crabb et al., “Toward defining the autoimmune microbiome for type 1 diabetes,” The ISME Journal, vol. 5, no. 1, pp. 82–91, 2011.View at: Publisher Site | Google Scholar
87. M. Knip and H. Siljander, “The role of the intestinal microbiota in type 1 diabetes mellitus,” Nature Reviews Endocrinology, vol. 12, no. 3, pp. 154–167, 2016.View at: Publisher Site | Google Scholar
88. Lernmark, S. B. Johnson, K. Vehik et al., “Enrollment experiences in a pediatric longitudinal observational study: The Environmental Determinants of Diabetes in the Young (TEDDY) study,” Contemporary Clinical Trials, vol. 32, no. 4, pp. 517–523, 2011.View at: Publisher Site | Google Scholar
89. T. Brown, A. G. Davis-Richardson, A. Giongo et al., “Gut microbiome metagenomics analysis suggests a functional model for the development of autoimmunity for type 1 diabetes,” PLoS One, vol. 6, no. 10, article e25792, 2011.View at: Publisher Site | Google Scholar
90. G. M. Markle, D. N. Frank, S. Mortin-Toth et al., “Sex differences in the gut microbiome drive hormone-dependent regulation of autoimmunity,” Science, vol. 339, no. 6123, pp. 1084–1088, 2013.View at: Publisher Site | Google Scholar
91. F. W. Roesch, G. L. Lorca, G. Casella et al., “Culture-independent identification of gut bacteria correlated with the onset of diabetes in a rat model,” The ISME Journal, vol. 3, no. 5, pp. 536–548, 2009.View at: Publisher Site | Google Scholar
92. S. Brugman, F. A. Klatter, J. T. J. Visser et al., “Antibiotic treatment partially protects against type 1 diabetes in the bio-breeding diabetes-prone rat. Is the gut flora involved in the development of type 1 diabetes?” Diabetologia, vol. 49, no. 9, pp. 2105–2108, 2006.View at: Publisher Site | Google Scholar
93. K. Lau, P. Benitez, A. Ardissone et al., “Inhibition of type 1 diabetes correlated to a Lactobacillus johnsonii N6.2-mediated Th17 bias,” The Journal of Immunology, vol. 186, no. 6, pp. 3538–3546, 2011.View at: Publisher Site | Google Scholar
94. W. Aw and S. Fukuda, “Understanding the role of the gut ecosystem in diabetes mellitus,” Journal of Diabetes Investigation, vol. 9, no. 1, pp. 5–12, 2018.View at: Publisher Site | Google Scholar
95. P. Concannon, S. S. Rich, and G. T. Nepom, “Genetics of type 1A diabetes,” The New England Journal of Medicine, vol. 360, no. 16, pp. 1646–1654, 2009.View at: Publisher Site | Google Scholar
96. K. J. Wolf, J. G. Daft, S. M. Tanner, R. Hartmann, E. Khafipour, and R. G. Lorenz, “Consumption of acidic water alters the gut microbiome and decreases the risk of diabetes in NOD mice,” The Journal of Histochemistry & Cytochemistry, vol. 62, no. 4, pp. 237–250, 2014.View at: Publisher Site | Google Scholar
97. R. Wirth, N. Bódi, G. Maróti et al., “Regionally distinct alterations in the composition of the gut microbiota in rats with streptozotocin-induced diabetes,” PLoS One, vol. 9, no. 12, article e110440, 2014.View at: Publisher Site | Google Scholar
98. H. F. Hansen, L. Krych, D. S. Nielsen et al., “Early life treatment with vancomycin propagates Akkermansia muciniphila and reduces diabetes incidence in the NOD mouse,” Diabetologia, vol. 55, no. 8, pp. 2285–2294, 2012.View at: Publisher Site | Google Scholar
99. Y. Y. Li, J. A. Pearson, C. Chao et al., “Nucleotide-binding oligomerization domain-containing protein 2 (Nod2) modulates T1DM susceptibility by gut microbiota,” Journal of Autoimmunity, vol. 82, pp. 85–95, 2017.View at: Publisher Site | Google Scholar
100. R. C. Costa, M. C. S. Françozo, G. G. de Oliveira et al., “Gut microbiota translocation to the pancreatic lymph nodes triggers NOD2 activation and contributes to T1D onset,” The Journal of Experimental Medicine, vol. 213, no. 7, pp. 1223–1239, 2016.View at: Publisher Site | Google Scholar
101. Wen, R. E. Ley, P. Y. Volchkov et al., “Innate immunity and intestinal microbiota in the development of type 1 diabetes,” Nature, vol. 455, no. 7216, pp. 1109–1113, 2008.View at: Publisher Site | Google Scholar
102. K. G. Alberti, R. H. Eckel, S. M. Grundy et al., “Harmonizing the metabolic syndrome: a joint interim statement of the International Diabetes Federation Task Force on Epidemiology and Prevention; National Heart, Lung, and Blood Institute; American Heart Association; World Heart Federation; International Atherosclerosis Society; and International Association for the Study of Obesity,” Circulation, vol. 120, no. 16, pp. 1640–1645, 2009.View at: Publisher Site | Google Scholar
103. T. M. Nordmann, E. Dror, F. Schulze et al., “The role of inflammation in β-cell dedifferentiation,” Scientific Reports, vol. 7, no. 1, p. 6285, 2017.View at: Publisher Site | Google Scholar
104. Luo, S. T. Leach, R. Barres, L. B. Hesson, M. C. Grimm, and D. Simar, “The microbiota and epigenetic regulation of T helper 17/regulatory T cells: in search of a balanced immune system,” Frontiers in Immunology, vol. 8, p. 417, 2017.View at: Publisher Site | Google Scholar
105. Sell, C. Habich, and J. Eckel, “Adaptive immunity in obesity and insulin resistance,” Nature Reviews Endocrinology, vol. 8, no. 12, pp. 709–716, 2012.View at: Publisher Site | Google Scholar
106. Ray, S. K. Mahata, and R. K. De, “Obesity: an immunometabolic perspective,” Frontiers in Endocrinology, vol. 7, p. 157, 2016.View at: Publisher Site | Google Scholar
107. Million, M. Maraninchi, M. Henry et al., “Obesity-associated gut microbiota is enriched in Lactobacillus reuteri and depleted in Bifidobacterium animalis and Methanobrevibacter smithii,” International Journal of Obesity, vol. 36, no. 6, pp. 817–825, 2012.View at: Publisher Site | Google Scholar
108. X. Guo, J. Li, R. Tang et al., “High fat diet alters gut microbiota and the expression of Paneth cell-antimicrobial peptides preceding changes of circulating inflammatory cytokines,” Mediators of Inflammation, vol. 2017, Article ID 9474896, 9 pages, 2017.View at: Publisher Site | Google Scholar
109. L. Han and H. L. Lin, “Intestinal microbiota and type 2 diabetes: from mechanism insights to therapeutic perspective,” World Journal of Gastroenterology, vol. 20, no. 47, pp. 17737–17745, 2014.View at: Publisher Site | Google Scholar
110. J. Turnbaugh, R. E. Ley, M. A. Mahowald, V. Magrini, E. R. Mardis, and J. I. Gordon, “An obesity-associated gut microbiome with increased capacity for energy harvest,” Nature, vol. 444, no. 7122, pp. 1027–1131, 2006.View at: Publisher Site | Google Scholar
111. N. Zmora, S. Bashiardes, M. Levy, and E. Elinav, “The role of the immune system in metabolic health and disease,” Cell Metabolism, vol. 25, no. 3, pp. 506–521, 2017.View at: Publisher Site | Google Scholar
112. Stafford, S. Roy, K. Honma, and A. Sharma, “Sialic acid, periodontal pathogens and Tannerella forsythia: stick around and enjoy the feast!,” Molecular Oral Microbiology, vol. 27, no. 1, pp. 11–22, 2012.View at: Publisher Site | Google Scholar
113. M. D. Neal, C. Leaphart, R. Levy et al., “Enterocyte TLR4 mediates phagocytosis and translocation of bacteria across the intestinal barrier,” The Journal of Immunology, vol. 176, no. 5, pp. 3070–3079, 2006.View at: Publisher Site | Google Scholar
114. L. Boulangé, A. L. Neves, J. Chilloux, J. K. Nicholson, and M. E. Dumas, “Impact of the gut microbiota on inflammation, obesity, and metabolic disease,” Genome Medicine, vol. 8, no. 1, p. 42, 2016.View at: Publisher Site | Google Scholar
115. Shi, M. V. Kokoeva, K. Inouye, I. Tzameli, H. Yin, and J. S. Flier, “TLR4 links innate immunity and fatty acid–induced insulin resistance,” The Journal of Clinical Investigation, vol. 116, no. 11, pp. 3015–3025, 2006.View at: Publisher Site | Google Scholar
116. Bailey, D. K. Chang, K. Nones et al., “Genomic analyses identify molecular subtypes of pancreatic cancer,” Nature, vol. 531, no. 7592, pp. 47–52, 2016.View at: Publisher Site | Google Scholar
117. F. Schwabe and C. Jobin, “The microbiome and cancer,” Nature Reviews Cancer, vol. 13, no. 11, pp. 800–812, 2013.View at: Publisher Site | Google Scholar
118. P. Zambirinis, S. Pushalkar, D. Saxena, and G. Miller, “Pancreatic cancer, inflammation, and microbiome,” The Cancer Journal, vol. 20, no. 3, pp. 195–202, 2014.View at: Publisher Site | Google Scholar
119. Balkwill and A. Mantovani, “Inflammation and cancer: back to Virchow?” Lancet, vol. 357, no. 9255, pp. 539–545, 2001.View at: Publisher Site | Google Scholar
120. D. Malka, P. Hammel, F. Maire et al., “Risk of pancreatic adenocarcinoma in chronic pancreatitis,” Gut, vol. 51, no. 6, pp. 849–852, 2002.View at: Publisher Site | Google Scholar
121. Mima, S. Nakagawa, H. Sawayama et al., “The microbiome and hepatobiliary-pancreatic cancers,” Cancer Letters, vol. 402, pp. 9–15, 2017.View at: Publisher Site | Google Scholar
122. W. S. Garrett, “Cancer and the microbiota,” Science, vol. 348, no. 6230, pp. 80–86, 2015.View at: Publisher Site | Google Scholar
123. V. García-Castillo, E. Sanhueza, E. McNerney, S. A. Onate, and A. García, “Microbiota dysbiosis: a new piece in the understanding of the carcinogenesis puzzle,” Journal of Medical Microbiology, vol. 65, no. 12, pp. 1347–1362, 2016.View at: Publisher Site | Google Scholar
124. I. Grivennikov, F. R. Greten, and M. Karin, “Immunity, inflammation, and cancer,” Cell, vol. 140, no. 6, pp. 883–899, 2010.View at: Publisher Site | Google Scholar
125. Cianci, D. Pagliari, V. Pietroni, R. Landolfi, and F. Pandolfi, “Tissue infiltrating lymphocytes: the role of cytokines in their growth and differentiation,” Journal of Biological Regulators & Homeostatic Agents, vol. 24, no. 3, pp. 239–249, 2010.View at: Google Scholar
126. R. Francescone, V. Hou, and S. I. Grivennikov, “Microbiome, inflammation, and cancer,” The Cancer Journal, vol. 20, no. 3, pp. 181–189, 2014.View at: Publisher Site | Google Scholar
127. Pandolfi, R. Cianci, D. Pagliari et al., “The immune response to tumors as a tool toward immunotherapy,” Clinical and Developmental Immunology, vol. 2011, Article ID 894704, 12 pages, 2011.View at: Publisher Site | Google Scholar
128. Y. Li, P. Kundu, S. W. Seow et al., “Gut microbiota accelerate tumor growth via c-jun and STAT3 phosphorylation in APC ^Min/+ mice,” Carcinogenesis, vol. 33, no. 6, pp. 1231–1238, 2012.View at: Publisher Site | Google Scholar
129. D. Schulz, C. Atay, J. Heringer et al., “High-fat-diet-mediated dysbiosis promotes intestinal carcinogenesis independently of obesity,” Nature, vol. 514, no. 7523, pp. 508–512, 2014.View at: Publisher Site | Google Scholar
130. B. Boursi, R. Mamtani, K. Haynes, and Y. X. Yang, “Recurrent antibiotic exposure may promote cancer formation – another step in understanding the role of the human microbiota?” European Journal of Cancer, vol. 51, no. 17, pp. 2655–2664, 2015.View at: Publisher Site | Google Scholar
131. C. Guerra, A. J. Schuhmacher, M. Cañamero et al., “Chronic pancreatitis is essential for induction of pancreatic ductal adenocarcinoma by K-Ras oncogenes in adult mice,” Cancer Cell, vol. 11, no. 3, pp. 291–302, 2007.View at: Publisher Site | Google Scholar
132. P. di Magliano and C. D. Logsdon, “Roles for KRAS in pancreatic tumor development and progression,” Gastroenterology, vol. 144, no. 6, pp. 1220–1229, 2013.View at: Publisher Site | Google Scholar
133. J. Daniluk, Y. Liu, D. Deng et al., “An NF-κB pathway–mediated positive feedback loop amplifies Ras activity to pathological levels in mice,” The Journal of Clinical Investigation, vol. 122, no. 4, pp. 1519–1528, 2012.View at: Publisher Site | Google Scholar
134. Huang, J. Daniluk, Y. Liu et al., “Oncogenic K-Ras requires activation for enhanced activity,” Oncogene, vol. 33, no. 4, pp. 532–535, 2014.View at: Publisher Site | Google Scholar
135. Kojima, T. Morisaki, K. Izuhara et al., “Lipopolysaccharide increases cyclo-oxygenase-2 expression in a colon carcinoma cell line through nuclear factor-κB activation,” Oncogene, vol. 19, no. 9, pp. 1225–1231, 2000.View at: Publisher Site | Google Scholar
136. Ochi, A. H. Nguyen, A. S. Bedrosian et al., “MyD88 inhibition amplifies dendritic cell capacity to promote pancreatic carcinogenesis via Th2 cells,” The Journal of Experimental Medicine, vol. 209, no. 9, pp. 1671–1687, 2012.View at: Publisher Site | Google Scholar
137. W. Wang, J. L. Abbruzzese, D. B. Evans, L. Larry, K. R. Cleary, and P. J. Chiao, “The nuclear factor-κB RelA transcription factor is constitutively activated in human pancreatic adenocarcinoma cells,” Clinical Cancer Research, vol. 5, no. 1, pp. 119–127, 1999.View at: Google Scholar
138. K. Mitsuhashi, K. Nosho, Y. Sukawa et al., “Association of Fusobacterium species in pancreatic cancer tissues with molecular features and prognosis,” Oncotarget, vol. 6, no. 9, pp. 7209–7220, 2015.View at: Publisher Site | Google Scholar
139. Z. Ren, J. Jiang, H. Xie et al., “Gut microbial profile analysis by MiSeq sequencing of pancreatic carcinoma patients in China,” Oncotarget, vol. 8, no. 56, pp. 95176–95191, 2017.View at: Publisher Site | Google Scholar
140. Ertz-Archambault, P. Keim, and D. Von Hoff, “Microbiome and pancreatic cancer: a comprehensive topic review of literature,” World Journal of Gastroenterology, vol. 23, no. 10, pp. 1899–1908, 2017.View at: Publisher Site | Google Scholar
141. J. J. Farrell, L. Zhang, H. Zhou et al., “Variations of oral microbiota are associated with pancreatic diseases including pancreatic cancer,” Gut, vol. 61, no. 4, pp. 582–588, 2012.View at: Publisher Site | Google Scholar
142. J. Torres, E. M. Fletcher, S. M. Gibbons, M. Bouvet, K. S. Doran, and S. T. Kelley, “Characterization of the salivary microbiome in patients with pancreatic cancer,” PeerJ, vol. 3, article e1373, 2015.View at: Publisher Site | Google Scholar
143. D. S. Michaud, J. Izard, C. S. Wilhelm-Benartzi et al., “Plasma antibodies to oral bacteria and risk of pancreatic cancer in a large European prospective cohort study,” Gut, vol. 62, no. 12, pp. 1764–1770, 2013.View at: Publisher Site | Google Scholar
144. Grimmig, R. Moench, J. Kreckel et al., “Toll like receptor 2, 4, and 9 signaling promotes autoregulative tumor cell growth and VEGF/PDGF expression in human pancreatic cancer,” International Journal of Molecular Sciences, vol. 17, no. 12, 2016.View at: Publisher Site | Google Scholar
145. D. S. Michaud and J. Izard, “Microbiota, oral microbiome, and pancreatic cancer,” The Cancer Journal, vol. 20, no. 3, pp. 203–206, 2014.View at: Publisher Site | Google Scholar
146. M. Vetizou, J. M. Pitt, R. Daillere et al., “Anticancer immunotherapy by CTLA-4 blockade relies on the gut microbiota,” Science, vol. 350, no. 6264, pp. 1079–1084, 2015.View at: Publisher Site | Google Scholar
147. N. Iida, A. Dzutsev, C. A. Stewart et al., “Commensal bacteria control cancer response to therapy by modulating the tumor microenvironment,” Science, vol. 342, no. 6161, pp. 967–970, 2013.View at: Publisher Site | Google Scholar

Дополнительная информация

Из материала статьи «Ожирение и рак поджелудочной железы: понимание механизмов» - Guido Eibl and Enrique Rozengurt. Obesity and Pancreatic Cancer: Insight into Mechanisms. Cancers 2021, 13, 5067.

Микробиом кишечника

(к таким темам, как протоковая аденокарцинома поджелудочной железы (PDAC) и панкреатическая интраэпителиальная неоплазия (PanIN)).

Исследования на людях и животных моделях показали, что микробиота кишечника изменяется при ожирении [1-3]. Как правило, микробное разнообразие, наблюдаемое у здоровых людей, уменьшается у лиц с ожирением. В частности, обилие Firmicutes (увеличение соотношения Firmicutes : Bacteroidetes) было обнаружено у мышей с вызванным диетой и генетическим ожирением [4-6]. Кроме того, исследования на животных свидетельствуют о том, что изменения микрофлоры кишечника причинно связаны с развитием ожирения и СД2 [3, 7, 8]. Кроме того, имеются убедительные доказательства того, что измененная микробиота кишечника имеет решающее значение для развития колоректального рака [9]. В другом исследовании диетическое или генетическое ожирение вызывало изменения в микробиоте кишечника, что способствовало развитию гепатоцеллюлярной карциномы у мышей за счет увеличения дезоксихолевой кислоты [10]. Микробиом кишечника также был вовлечен в протоковую аденокарциному поджелудочной железы (PDAC) [11-13]. Важно отметить, что сообщалось о наличии и значении внутрипанкреатического, внутриопухолевого микробиома, который пересекается с микробиомом кишечника [14-16]. В дополнение к микробиому, недавно было показано, что грибковый микобиом способствует канцерогенезу поджелудочной железы [17]. Наши собственные исследования показали, что пероральное введение метформина мышам KC, которых кормили пищей с высоким содержанием жиров, нормализовало дисбиоз кишечника, вызванный диетой [18]. (Примечание ред.: мышь KC - генетически модифицированная модель мыши, которая приводит к предрасположенности к раку поджелудочной железы). Мы обнаружили, что пероральное введение метформина мышам KC с ожирением снижало численность рода Clostridium (sensu stricto) и значительно повышало уровни аккермансии [18]. Akkermansia muciniphila, кишечная симбиотическая бактерия, играет важную роль в поддержании функционирующего кишечного барьера [19-21]. Данные исследований на людях подтвердили, что обилие Akkermansia muciniphila коррелирует с более низкой частотой ожирения и других метаболических заболеваний [22, 23].

Считается, что изменения в микробиоме кишечника, вызванные генетическими, экологическими или пищевыми факторами, влияют на развитие метаболических заболеваний и рака несколькими механизмами. К ним относятся метаболиты, полученные из микробиоты, например, короткоцепочечные жирные кислоты (в основном ацетат, пропионат и бутират), активация кишечных GPCR или транслокация бактерий или бактериальных компонентов, например, липополисахарида (LPS), что обеспечивается увеличением проницаемости кишечника, что приводит к системному провоспалительному состоянию [3]. Хорошо известно, что ожирение связано с повышенным уровнем циркулирующего LPS (метаболическая эндотоксемия) [24-26]. Модели на животных показали, что метаболическая эндотоксемия, связанная с ожирением, индуцируется при воспалении через механизм, опосредованный LPS/toll-подобным рецептором 4 (TLR4) [5, 26, 27]. Микробные изменения в PDAC характеризовались увеличением количества определенных патогенов и бактерий, продуцирующих LPS [28]. Хотя, насколько нам известно, не было опубликовано исследований, в которых непосредственно измерялись уровни LPS в поджелудочной железе у лиц с ожирением с PDAC, в других отчетах с использованием крыс с ожирением с дефицитом TLR4 указывалась важная роль LPS для функции β-клеток поджелудочной железы [29]. Кроме того, экзогенное введение LPS мышам с экспрессией онкогенного Kras в ацинарных клетках поджелудочной железы приводило к хроническому панкреатиту и неопластическому образованию PanIN [31]. Кроме того, помимо прямого действия LPS на клетки PDAC [30], повышенные уровни LPS во время ожирения также могут индуцировать сдвиг резидентных макрофагов внутри поджелудочной железы и/или рекрутированных моноцитов в провоспалительные макрофаги, подобные M1, что может способствовать развитию PanIN [32].

Литература

1. Boulange, C.L.; Neves, A.L.; Chilloux, J.; Nicholson, J.K.; Dumas, M.E. Impact of the gut microbiota on inflammation, obesity, and metabolic disease. Genome Med. 2016, 8, 42, https://doi.org/10.1186/s13073-016-0303-2.
2. Maruvada, P.; Leone, V.; Kaplan, L.M.; Chang, E.B. The Human Microbiome and Obesity: Moving beyond Associations. Cell Host Microbe 2017, 22, 589–599, https://doi.org/10.1016/j.chom.2017.10.005.
3. Bouter, K.E.; van Raalte, D.H.; Groen, A.K.; Nieuwdorp, M. Role of the Gut Microbiome in the Pathogenesis of Obesity and Obesity-Related Metabolic Dysfunction. Gastroenterology 2017, 152, 1671–1678, https://doi.org/10.1053/j.gastro.2016.12.048.
4. Turnbaugh, P.J.; Ley, R.E.; Mahowald, M.A.; Magrini, V.; Mardis, E.R.; Gordon, J.I. An obesity-associated gut microbiome with increased capacity for energy harvest. Nature 2006, 444, 1027–1031, https://doi.org/10.1038/nature05414.
5. Cani, P.D.; Bibiloni, R.; Knauf, C.; Waget, A.; Neyrinck, A.M.; Delzenne, N.M.; Burcelin, R. Changes in gut microbiota control metabolic endotoxemia-induced inflammation in high-fat diet-induced obesity and diabetes in mice. Diabetes 2008, 57, 1470– 1481, https://doi.org/10.2337/db07-1403.
6. Ley, R.E.; Backhed, F.; Turnbaugh, P.; Lozupone, C.A.; Knight, R.D.; Gordon, J.I. Obesity alters gut microbial ecology. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2005, 102, 11070–11075, https://doi.org/10.1073/pnas.0504978102.
7. Ussar, S.; Griffin, N.W.; Bezy, O.; Fujisaka, S.; Vienberg, S.; Softic, S.; Deng, L.; Bry, L.; Gordon, J.I.; Kahn, C.R. Interactions between Gut Microbiota, Host Genetics and Diet Modulate the Predisposition to Obesity and Metabolic Syndrome. Cell Metab. 2015, 22, 516–530, https://doi.org/10.1016/j.cmet.2015.07.007.
8. Ridaura, V.K.; Faith, J.J.; Rey, F.E.; Cheng, J.; Duncan, A.E.; Kau, A.L.; Griffin, N.W.; Lombard, V.; Henrissat, B.; Bain, J.R.; et al. Gut microbiota from twins discordant for obesity modulate metabolism in mice. Science 2013, 341, 1241214, https://doi.org/10.1126/science.1241214.
9. Chen, J.; Pitmon, E.; Wang, K. Microbiome, inflammation and colorectal cancer. Semin. Immunol. 2017, 32, 43–53, https://doi.org/10.1016/j.smim.2017.09.006.
10. Yoshimoto, S.; Loo, T.M.; Atarashi, K.; Kanda, H.; Sato, S.; Oyadomari, S.; Iwakura, Y.; Oshima, K.; Morita, H.; Hattori, M.; et al. Obesity-induced gut microbial metabolite promotes liver cancer through senescence secretome. Nature 2013, 499, 97–101, https://doi.org/10.1038/nature12347.
11. Thomas, R.M.; Gharaibeh, R.Z.; Gauthier, J.; Beveridge, M.; Pope, J.L.; Guijarro, M.V.; Yu, Q.; He, Z.; Ohland, C.; Newsome, R.; et al. Intestinal microbiota enhances pancreatic carcinogenesis in preclinical models. Carcinogenesis 2018, 39, 1068–1078, https://doi.org/10.1093/carcin/bgy073.
12. Cani, P.D.; Jordan, B.F. Gut microbiota-mediated inflammation in obesity: A link with gastrointestinal cancer. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2018, 15, 671–682, https://doi.org/10.1038/s41575-018-0025-6.
13. Sethi, V.; Kurtom, S.; Tarique, M.; Lavania, S.; Malchiodi, Z.; Hellmund, L.; Zhang, L.; Sharma, U.; Giri, B.; Garg, B.; et al. Gut Microbiota Promotes Tumor Growth in Mice by Modulating Immune Response. Gastroenterology 2018, 155, 33–37 e36, https://doi.org/10.1053/j.gastro.2018.04.001.
14. McAllister, F.; Khan, M.A.W.; Helmink, B.; Wargo, J.A. The Tumor Microbiome in Pancreatic Cancer: Bacteria and Beyond. Cancer Cell 2019, 36, 577–579, https://doi.org/10.1016/j.ccell.2019.11.004.
15. Riquelme, E.; Zhang, Y.; Zhang, L.; Montiel, M.; Zoltan, M.; Dong, W.; Quesada, P.; Sahin, I.; Chandra, V.; San Lucas, A.; et al. Tumor Microbiome Diversity and Composition Influence Pancreatic Cancer Outcomes. Cell 2019, 178, 795–806.e12, https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.07.008.
16. Pushalkar, S.; Hundeyin, M.; Daley, D.; Zambirinis, C.P.; Kurz, E.; Mishra, A.; Mohan, N.; Aykut, B.; Usyk, M.; Torres, L.E.; et al. The Pancreatic Cancer Microbiome Promotes Oncogenesis by Induction of Innate and Adaptive Immune Suppression. Cancer Discov. 2018, 8, 403–416, https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-17-1134.
17. Aykut, B.; Pushalkar, S.; Chen, R.; Li, Q.; Abengozar, R.; Kim, J.I.; Shadaloey, S.A.; Wu, D.; Preiss, P.; Verma, N.; et al. The fungal mycobiome promotes pancreatic oncogenesis via activation of MBL. Nature 2019, 574, 264–267, https://doi.org/10.1038/s41586- 019-1608-2.
18. Dong, T.S.; Chang, H.H.; Hauer, M.; Lagishetty, V.; Katzka, W.; Rozengurt, E.; Jacobs, J.P.; Eibl, G. Metformin alters the duodenal microbiome and decreases the incidence of pancreatic ductal adenocarcinoma promoted by diet-induced obesity. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2019, 317, G763–G772, https://doi.org/10.1152/ajpgi.00170.2019.
19. Ouyang, J.; Lin, J.; Isnard, S.; Fombuena, B.; Peng, X.; Marette, A.; Routy, B.; Messaoudene, M.; Chen, Y.; Routy, J.P. The Bacterium Akkermansia muciniphila: A Sentinel for Gut Permeability and Its Relevance to HIV-Related Inflammation. Front. Immunol. 2020, 11, 645, https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.00645.
20. Fujisaka, S.; Usui, I.; Nawaz, A.; Igarashi, Y.; Okabe, K.; Furusawa, Y.; Watanabe, S.; Yamamoto, S.; Sasahara, M.; Watanabe, Y.; et al. Bofutsushosan improves gut barrier function with a bloom of Akkermansia muciniphila and improves glucose metabolism in mice with diet-induced obesity. Sci. Rep. 2020, 10, 5544, https://doi.org/10.1038/s41598-020-62506-w.
21. Chelakkot, C.; Choi, Y.; Kim, D.K.; Park, H.T.; Ghim, J.; Kwon, Y.; Jeon, J.; Kim, M.S.; Jee, Y.K.; Gho, Y.S.; et al. Akkermansia muciniphila-derived extracellular vesicles influence gut permeability through the regulation of tight junctions. Exp. Mol. Med. 2018, 50, e450, https://doi.org/10.1038/emm.2017.282.
22. Dao, M.C.; Everard, A.; Aron-Wisnewsky, J.; Sokolovska, N.; Prifti, E.; Verger, E.O.; Kayser, B.D.; Levenez, F.; Chilloux, J.; Hoyles, L.; et al. Akkermansia muciniphila and improved metabolic health during a dietary intervention in obesity: Relationship with gut microbiome richness and ecology. Gut 2016, 65, 426–436, https://doi.org/10.1136/gutjnl-2014-308778.
23. Yassour, M.; Lim, M.Y.; Yun, H.S.; Tickle, T.L.; Sung, J.; Song, Y.M.; Lee, K.; Franzosa, E.A.; Morgan, X.C.; Gevers, D.; et al. Sub- clinical detection of gut microbial biomarkers of obesity and type 2 diabetes. Genome Med. 2016, 8, 17, https://doi.org/10.1186/s13073-016-0271-6.
24. Boutagy, N.E.; McMillan, R.P.; Frisard, M.I.; Hulver, M.W. Metabolic endotoxemia with obesity: Is it real and is it relevant? Biochimie 2016, 124, 11–20, https://doi.org/10.1016/j.biochi.2015.06.020.
25. Neves, A.L.; Coelho, J.; Couto, L.; Leite-Moreira, A.; Roncon-Albuquerque, R., Jr. Metabolic endotoxemia: A molecular link between obesity and cardiovascular risk. J. Mol. Endocrinol. 2013, 51, R51-64, https://doi.org/10.1530/JME-13-0079.
26. Cani, P.D.; Amar, J.; Iglesias, M.A.; Poggi, M.; Knauf, C.; Bastelica, D.; Neyrinck, A.M.; Fava, F.; Tuohy, K.M.; Chabo, C.; et al. Metabolic endotoxemia initiates obesity and insulin resistance. Diabetes 2007, 56, 1761–1772, https://doi.org/10.2337/db06-1491.
27. Osto, M.; Zini, E.; Franchini, M.; Wolfrum, C.; Guscetti, F.; Hafner, M.; Ackermann, M.; Reusch, C.E.; Lutz, T.A. Subacute endotoxemia induces adipose inflammation and changes in lipid and lipoprotein metabolism in cats. Endocrinology 2011, 152, 804–815, https://doi.org/10.1210/en.2010-0999.
28. Ren, Z.; Jiang, J.; Xie, H.; Li, A.; Lu, H.; Xu, S.; Zhou, L.; Zhang, H.; Cui, G.; Chen, X.; et al. Gut microbial profile analysis by MiSeq sequencing of pancreatic carcinoma patients in China. Oncotarget 2017, 8, 95176–95191, https://doi.org/10.18632/oncotarget.18820.
29. Yan, S.; Jiang, Z.; Cheng, L.; Lin, Y.; Fan, B.; Luo, L.; Yan, Y.; Yang, L.; Shen, X. TLR4 knockout can improve dysfunction of beta- cell by rebalancing proteomics disorders in pancreas of obese rats. Endocrine 2020, 67, 67–79, https://doi.org/10.1007/s12020-019- 02106-5.
30. Massoumi, R.L.; Teper, Y.; Ako, S.; Ye, L.; Wang, E.; Hines, O.J.; Eibl, G. Direct Effects of Lipopolysaccharide on Human Pancreatic Cancer Cells. Pancreas 2021, 50, 524–528, https://doi.org/10.1097/MPA.0000000000001790.
31. Daniluk, J.; Liu, Y.; Deng, D.; Chu, J.; Huang, H.; Gaiser, S.; Cruz-Monserrate, Z.; Wang, H.; Ji, B.; Logsdon, C.D. An NF-kappaB pathway-mediated positive feedback loop amplifies Ras activity to pathological levels in mice. J. Clin. Investig. 2012, 122, 1519– 1528, https://doi.org/10.1172/JCI59743.
32. Teper, Y.; Eibl, G. Pancreatic Macrophages: Critical Players in Obesity-Promoted Pancreatic Cancer. Cancers 2020, 12, https://doi.org/10.3390/cancers12071946.

Будьте здоровы!