Главная \ 5. Новости и обзор литературы

Кишечный микробиом и заболевания почек

« Назад

11.09.2021 16:37

Взаимосвязь кишечной микробиоты со здоровьем почек

Микробиом–метаболом раскрывает вклад оси кишечник–почки в заболевание почек

Yuan-Yuan Chen, et al.

Microbiome–metabolome reveals the contribution of gut–kidney axis on kidney disease

Journal of Translational Medicine volume17, Article number: 5 (2019)

Реюме

Дисбиоз кишечника представляет собой изменения в составе и структуре сообщества микробиома кишечника (микробиома), которые могут определять физиологический фенотип (здоровье или болезнь). Недавние технологические достижения и усилия в метагеномном и метаболомном анализах привели к резкому росту нашего понимания микробиома, но все же механизмы, лежащие в основе взаимодействий кишечного микробиома и хозяина в здоровом или болезненном состоянии, остаются неуловимыми, и их выяснение находится в зачаточном состоянии. Нарушение нормальной микробиоты кишечника может привести к дисбактериозу кишечника, дисфункции кишечного барьера и бактериальной транслокации. Избыточные уремические токсины вырабатываются в результате изменения микробиоты кишечника, включая индоксилсульфат, п-крезилсульфат (п-Крезол) и триметиламин-N-оксид (ТМАО), которые участвуют в различных процессах развития заболеваний почек. В этом обзоре основное внимание уделяется патогенетической связи между микробиотой кишечника и заболеваниями почек (ось кишечник – почки), включая хроническую болезнь почек (ХБП), IgA-нефропатию, нефролитиаз (почечно-каменная болезнь), гипертензию, острое повреждение почек (ОПП), гемодиализ и перитонеальный диализ в клинике. Целенаправленные вмешательства, включая пробиотические, пребиотические и симбиотические меры, обсуждаются с учетом их потенциала восстановления симбиоза, и предлагаются более эффективные стратегии лечения пациентов с заболеваниями почек. Новое понимание дисбиоза кишечной микробиоты при заболеваниях почек помогает разработать новые терапевтические стратегии для предотвращения или ослабления заболеваний и осложнений почек.

Фон

Микробиота здорового кишечника человека представляет собой сложное сообщество, состоящее из более чем 100 триллионов микробных клеток, среди которых более 1000 различных видов [1]. В здоровом состоянии эти микробы живут в комменсальных отношениях со своим хозяином, модулируя иммунную систему, защищая от патогенов и регулируя эндогенный метаболизм углеводов и липидов, тем самым способствуя питательному балансу [2]. Изменения микробиома все чаще связаны с развитием различных заболеваний, таких как ожирение, рак, диабет, воспалительные заболевания кишечника, сердечно-сосудистые заболевания и заболевания почек [3]. На рисунке 1 представлен дисбактериоз микробиома кишечника под влиянием различных заболеваний. Дисбиоз микробиоты кишечника вовлечен в прогрессирование различных заболеваний почек [4,5,6,7,8,9,10]. Фактически, дисбактериоз часто наблюдается при уремических состояниях, характерных для удержания уремических токсинов, большая часть которых возникает из-за несбалансированной ферментации метаболитов азота. Эти уремические токсины способствуют прогрессированию и осложнениям ХБП [11,12,13,14,15].

Рисунок 1. Вклад дисбиоза кишечного микробиома в различные заболевания. Изменения микробиома кишечника и неплотный эпителиальный барьер кишечника связаны с хроническим заболеванием почек, сердечным заболеванием, ожирением, неалкогольной жировой болезнью печени, ревматоидным артритом и депрессией.

Этот обзор фокусируется на патогенетической связи между микробиотой кишечника и заболеваниями почек (ось кишечник – почки), затрагивая ХБП, гемодиализ, перитонеальный диализ, иммуноглобулиновую нефропатию (IgAN), нефролитиаз, гипертензию и пациентов с острым повреждением почек (ОПП). Обдумывая соответствующие исследования и обобщая полученные результаты, мы приходим к выводу, что пребиотики и пробиотики, а также их комбинация являются важными вспомогательными методами лечения ХБП. Дисбиотическая микробиота кишечника представляет собой потенциальную терапевтическую мишень для предотвращения или устранения осложнений.

Применение подходов микробиома-метаболома кишечника к изучению микробиоты кишечника

Внедрение передовых технологий секвенирования следующего поколения, включая метагеномику и анализ последовательности (секвенирование) 16S рибосомной РНК (рРНК), облегчило анализ гораздо большего числа кишечных микроорганизмов. Оба подхода имеют свои уникальные преимущества. Метагеномное секвенирование направлено на определение того, «что они могут делать» путем случайного секвенирования всей выделенной ДНК в образце [16], тогда как анализ 16S рРНК был более полезен для определения «кто там?» путем секвенирования консервативного гена 16S рРНК, который присутствует во всех бактериях [17]. Функциональный анализ с помощью метагеномики дробовика в значительной степени зависит от наших основных знаний о том, как последовательности генов кодируют ферментативные или другие функции, и метаболические базы данных, такие как KEGG и MetaCyc, являются большими ресурсами в этом отношении. На рисунке 2 приведены некоторые методологии, используемые для изучения микробиома. Несмотря на некоторые успехи в рабочих процессах секвенирования микробиома, исследования микробиома кишечника сталкиваются со многими проблемами. Ограниченное понимание микробной функции в причинно-следственной связи заболевания серьезно препятствует выработке гипотез о сложных механистических связях между микробиомом кишечника и заболеваниями. Метаболомика может предоставить важную информацию в микробиоме кишечника.

Рисунок 2. Рабочие потоки для подходов на основе 16S и метагеномики. Образцы микробного сообщества содержат различные виды бактерий и других микроорганизмов, которые здесь обозначены различными цветами и формами. После полной экстракции ДНК состав сообщества был определен путем амплификации и секвенирования гена 16S рРНК. Очень похожие последовательности сгруппированы в OTUs, которые были помечены путем сравнения с базами данных признанных организмов. OTUs обеспечивали наличие/отсутствие, обилие или филогенетическое разнообразие. Общая метагеномная ДНК может быть секвенирована и сопоставлена с функционально-ориентированными базами данных для анализа биомолекулярных и метаболических функций, присутствующих в сообществе. Кроме того, секвенированную ДНК сообщества можно сравнить с эталонными геномами. Они могут идентифицировать варианты микробных последовательностей и полиморфизмы и обеспечивают альтернативный метод определения присутствия и численности конкретных организмов.

Метаболомика была определена как «количественное измерение динамического многопараметрического метаболического ответа живых организмов на патофизиологическую стимуляцию или генетические модификации» [18,19,20,21]. В качестве важного инструмента для понимания функции микробиоты кишечника метаболомика возникла как систематический подход к низкомолекулярным эндогенным метаболитам и может исследовать их изменения после болезни, токсического воздействия или генетической изменчивости [22,23,24]. Протонная спектроскопия ядерного магнитного резонанса и подход, основанный на масс-спектрометрии, являются основными аналитическими инструментами для метаболомных исследований [24, 25]. В качестве мощной аналитической платформы в последнее время метаболомика широко применяется для облегчения диагностики и прогноза различных заболеваний, открытия биомаркеров, разработки фармацевтических препаратов и оценки эффективности / токсичности лекарств [26,27,28,29,30,31]. Метаболомика широко используется при изучении различных заболеваний почек [18,19,20]. Тем не менее, применение метаболомики к образцам кишечного микробиома, полученным при заболеваниях почек, редко. Такое исследование важно для понимания связи между микробиотой кишечника и заболеваниями почек.

В целом, зарождение данных как о микробиоме кишечника, так и о метаболоме требует дальнейшего углубления нашего понимания механизмов и фенотипов в связях между микробиотой кишечника и заболеваниями почек с помощью комплексных исследований.

Перекрестные помехи, лежащие в основе оси кишечник – почки

Микробиом кишечника как потенциальный источник уремических токсинов

Уремические токсины традиционно классифицируются на основе физико-химических характеристик, влияющих на их выведение во время диализа. Они содержали молекулы с низкой растворимостью в воде (молекулярная масса <500 Да), более крупные средние молекулы (молекулярная масса > 500 Да) и молекулы, связанные с белками. Уремические токсины также можно классифицировать в зависимости от места их происхождения: эндогенные (метаболизм млекопитающих), экзогенные (диета) или микробные. В настоящее время известные уремические токсины кишечного происхождения включают индоксилсульфат, п-крезилсульфат (п-Крезол), индол-3-уксусную кислоту, ТМАО и фенилацетилглутамин; Установлено, что они связаны с сердечно-сосудистыми заболеваниями, смертностью при ХБП и другой токсичностью для конечных органов.

Индоксилсульфат и индол-3-уксусная кислота образуются при метаболизме триптофана с пищей [32, 33]. Триптофан метаболизируется в индол триптофаназой кишечных бактерий, таких как Escherichia coli; после абсорбции в кишечнике индол сульфатируется в печени до индоксилсульфата. Индоксилсульфат обычно выводится с мочой; его нельзя эффективно очистить с помощью обычного гемодиализа из-за его высокого сродства к связыванию с альбумином [34].

п-Крезол / п-крезилсульфат производится анаэробными кишечными бактериями в результате катаболизма фенилаланина и тирозина. п-Крезол конъюгируется кишечными микробами с п-крезилсульфатом и п-крезилглюкуронидом. п-Крезилсульфат является токсином из-за его высокой циркулирующей концентрации и биохимического воздействия на организм [35]. п-Крезол конъюгируется также в печени, а также может конкурировать с ксенобиотиками, которые имеют либо сходную структуру, либо фрагмент в структуре скелета, что, в свою очередь, может влиять на их соответствующие фармакокинетические / фармакодинамические профили (включая токсичность/побочные эффекты) [25].

ТМАО представляет собой токсический метаболит кишечного происхождения, образующийся в результате бактериального метаболизма четвертичных аминов, включая бетаин, L-карнитин или фосфатидилхолин, которые выделяют триметиламин [36]. Триметиламин абсорбируется и превращается в ТМАО ферментами флавинмонооксигеназы в печени. В отличие от связанных с белком токсичных метаболитов, таких как индоксилсульфат и п-крезилсульфат, ТМАО можно эффективно удалить с помощью диализа.

Фенилацетилглутамин - еще один микробный продукт толстой кишки, получаемый в результате ферментации фенилаланина. Микробы метаболизируют фенилаланин до фенилуксусной кислоты, которая подвергается конъюгации с глутамином с образованием фенилацетилглутамина. Как и TMAO, он диализируется. Было продемонстрировано, что уремическое состояние вызывает изменения микробиоты кишечника. Несмотря на отсутствие значительных различий в общем количестве микроорганизмов, описана эрозия аэробных бактерий анаэробными бактериями (особенно Lactobacillus и Bifidobacterium) [37, 38]. Увеличение количества анаэробных бактерий способствовало разложению соединений азота в ухудшающемся уремическом состоянии [39].

Дисбиоз кишечной микробиоты и дисфункция кишечно-эпителиального барьера

Кишечный эпителий представляет собой единственный слой столбчатых эпителиальных клеток, который отделяет просвет кишечника от подлежащей собственной пластинки [40]. Он играет важную роль в усвоении питательных веществ и является естественным барьером, предотвращающим или подавляющим системную транслокацию патогенов и антигенов [40]. Эти клетки связаны между собой плотными контактами, образуя многофункциональный комплекс в виде уплотнения между соседними эпителиальными клетками [40]. Пробиотические бактерии улучшают барьерную функцию кишечного эпителия как у животных, так и у человека [41]. Обработка монослоев эпителиальных клеток человека метаболитами из Bifidobacterium infantis приводила к увеличению белков плотных контактов ZO-1 и окклюдина и уменьшению содержания клаудина-2, что отныне указывает на селективность плотных контактов [42]. Более того, комменсальные бактерии помогают поддерживать эпителиальный барьер кишечника, подавляя воспаление кишечника [43].

Сначала мочевина гидролизуется уреазой с образованием аммиака и карбамата, который самопроизвольно разлагается с образованием второй молекулы аммиака и бикарбоната. Затем аммиак вступает в кислотно-щелочную реакцию с водой с образованием гидроксида аммония. Мочевина крови диффундирует в просвет кишечника и метаболизируется бактериальной уреазой с образованием NH₃, который гидролизуется до NH₄OH, разрушающего эпителиальный барьер [38, 44]. Это дополнительно стимулирует приток лейкоцитов, что вызывает второй механизм, согласно которому местное воспаление и продукция цитокинов вызывают ретракцию и эндоцитоз трансцеллюлярных белков плотных контактов (клаудинов и окклюдина) [45]. Как упоминалось выше, короткоцепочечные жирные кислоты (SCFAs) из кишечных бактерий являются важным источником питательных веществ для энтероцитов, и теоретически изменение бактериальной популяции ставит под угрозу здоровье эпителиального барьера.

Микробиом кишечника у пациентов с заболеваниями почек

Заболевания почек были связаны с закупоркой кишечной стенки, отеком кишечной стенки, медленным прохождением через толстую кишку, метаболическим ацидозом, частым использованием антибиотиков, снижением потребления пищевых волокон и пероральным приемом железа, которые влияют на плотные соединения кишечника, приводят к увеличению кишечной проницаемости и обеспечивают перемещение продуктов метаболизма бактерий через кишечный барьер [46,47,48,49]. Как следствие, вызывается иммунный ответ [46]. Иммунный ответ объясняет системное воспаление, которое способствует ухудшению заболевания почек [3, 50]. Более того, повышенная секреция мочевины в желудочно-кишечном тракте приводила к дисбиозу кишечной микробиоты и повышенному образованию токсичного аммиака. Кроме того, добавление мочевины в питьевую воду способствовало изменению бактериальной микробиоты кишечника [51]. На рис. 3 представлен вклад оси кишечник – почка в почечный фиброз через дисбиоз микробиоты кишечника и нарушение регуляции эндогенных метаболитов.

Рисунок 3. Ось кишечник – почки способствует повреждению почек из-за дисбиоза кишечной микробиоты и нарушения регуляции эндогенных метаболитов. На схематической диаграмме представлены несколько основных метаболитов, участвующих в коммуникации микробиоты кишечника и хозяина, происходящих в результате синтеза в результате микробного преобразования питательных веществ и последующего транспорта и взаимодействия с почками.

Микробиота кишечника при хронической болезни почек (ХБП)

Все больше данных свидетельствует о том, что микробиом кишечника был изменен у пациентов с ХБП. Приблизительно 190 операционных таксономических единиц микробов (OTUs) значительно различались по численности, когда микробиом кишечника пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (ESRD - End-stage renal disease) сравнивался со здоровым контролем [52] (прим. ред.: Терминальная стадия почечной недостаточности определяется как необратимое снижение функции почек у человека, которое является достаточно тяжелым, чтобы быть смертельным в отсутствие диализа или трансплантации). У пациентов с ХБП было определено меньшее количество семейств Lactobacillaceae и Prevotellaceae (оба считаются нормальной микробиотой толстой кишки) и в 100 раз большее количество видов Enterobacteria (энтеробактерий) и Enterococci (энтерококков), которых обычно меньше [52]. Количество аэробных бактерий, включая виды Enterococci и Enterobacteria, было выше у пациентов с ESRD, чем у здоровых людей [53]. Дисбиоз микробиоты кишечника у пациентов с ХБП способствовал повышению концентрации уремического токсина, что, в свою очередь, способствовало прогрессированию ХБП [54, 55]. Дисбаланс кишечной микробиоты при ХБП наблюдается как количественно, так и качественно, часто сопровождается увеличением количества Lachnospiraceae, Enterobacteriaceae и некоторых Ruminococcaceae и снижением некоторых видов Prevotellaceae, Bacteroidaceae и, в частности, видов Lactobacillus и Bifidobacterium [56]. Абсолютное количество общих бактерий было значительно снижено у пациентов с ESRD. Prevotella преобладала у здоровых людей, тогда как Bacteroides были больше у пациентов с ESRD. Бактерии, продуцирующие бутират, включая Roseburia, Faecalibacterium, Clostridium, Coprococcus и Prevotella, были снижены у пациентов с ESRD [57].

Наши исследования также показали, что нарушение регуляции окислительного стресса и воспаления было связано с нарушениями сывороточного аминокислотного, липидного, пуринового и липидного метаболизма при ХБП [58, 59], которые связаны с метаболизмом микробиоты кишечника. Кроме того, недавние клинические исследования показали, что уровень триглицеридов и холестерина ЛПВП в крови и прогнозируемый метаболический ответ на диету и лекарственные препараты были связаны с составом микробиоты кишечника [60]. Нарушение функции почек и дисбиоз кишечной микробиоты способствовали увеличению ТМАО у пациентов с ХБП [61]. Образцы фекалий пациентов с ХБП и здоровых людей из контрольной группы вводили леченным антибиотиками мышам C57BL/6, и мыши, которые получали микробиоту кишечника от пациентов с ХБП, имели значительно более высокий уровень ТМАО в плазме и другой состав микробиоты кишечника, чем мыши сравнения [61]. Кроме того, аммиак из мочевины метаболизируется микробной уреазой. Аммиак может вызвать массивное нарушение структуры и функции кишечного эпителиального барьера, что приведет к перемещению в кровоток уремических токсинов, антигенов, эндотоксинов и кишечных микробных организмов / продуктов кишечного происхождения [44, 62, 63]. Индоксилсульфат и п-крезилсульфат были связаны с повышением уровня воспалительных биомаркеров у пациентов с ХБП 3-4 стадии, таких как глутатионпероксидаза и интерлейкин-6 [64]. Другое исследование показало, что из 19 семейств микробов, которые были доминирующими у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (ESRD), 12 обладали уреазой (Alteromonadaceae, Clostridiaceae, Cellulomonadaceae, Dermabacteraceae, Halomonadaceae, Enterobacteriaceae, Methylococcaceae, Moraxellaceae, Micrococcaceae, Polyangiaceae, Xanthomonadaceae и Pseudomonadaceae), 5 обладали уриказой (Cellulomonadaceae, Micrococcaceae, Dermabacteraceaea, Xanthomonadaceae and Polyangiaceae) и 3 из них обладали индол- и п-крезил-образующими ферментами (т.е. семейства, обладающие триптофаназой: Clostridiaceae, Verrucomicrobiaceae и Enterobacteriaceae) [65]. Prevotellaceae и Lactobacillaceae, два семейства, которые обладают ферментами, образующими SCFAs (бутират), были среди четырех семейств микробов, которые были истощены у пациентов с ESRD [65].

Основываясь на метаболомике, наши предыдущие исследования показали, что нарушения метаболизма аминокислот, липидов, пуринов в сыворотке [66,67,68,69,70], а также метаболизма желчных кислот и фосфолипидов в кале связаны с ХБП крыс [71,72]. Нарушение кишечного барьера при ХБП привело к транслокации бактериальных уремических токсинов в системный кровоток, вызывая воспаление и стимуляцию лейкоцитов. Наши предыдущие исследования с использованием методов метаболомики продемонстрировали, что нарушения регуляции окислительного стресса и воспаления были связаны с нарушениями сывороточного обмена аминокислот, метиламина, пурина и липидов у пациентов с ХБП [31,73,74,75].

Микробиота кишечника у пациентов, находящихся на гемодиализе и перитонеальном диализе

Заменяя выделительную функцию почек, диализ предназначен для устранения симптомокомплекса, известного как уремический синдром. Гемодиализ сделал возможным выживание более миллиона человек во всем мире, страдающих ESRD с ограниченной функцией почек или отсутствием ее [76,77]. С помощью методов метаболомики наши предыдущие исследования показали, что уремические токсины и отходы при гемодиализе удаляют большое количество идентифицированных и пока еще не идентифицированных метаболитов [78]. Филогенетический анализ микрочипов продемонстрировал, что микробиом кишечника пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе, по сравнению со здоровыми людьми, показывает увеличение Proteobacteria (прежде всего Gammaproteobacteria), Actinobacteria и Firmicutes (особенно подтип Clostridia) [52]. Однако пациенты, находящиеся на гемодиализе, показали более высокие воспалительные биомаркеры и уремические токсины, чем пациенты, не находящиеся на диализе [79]. Интерлейкин-6 и МСР-1, два воспалительных биомаркера, положительно коррелировали с индоксилсульфатом и п-крезилсульфатом [79]. Снижение уровня уремических токсинов привело к снижению экспрессии биомаркеров воспаления [80]. Микробиом кишечника педиатрических пациентов, находящихся на гемодиализе, сравнивали с микробиомом здоровых людей [81]. Bacteroidetes были значительно увеличены, в то время как Proteobacteria значительно уменьшились у гемодиализных пациентов по сравнению со здоровыми людьми [81]. Кроме того, анализ кала показал, что у диализных пациентов уменьшилось количество бактерий, способных продуцировать бутират [65].

Одно исследование описало уменьшение кишечных Firmicutes и Actinobacteria, особенно Bifidobacterium catenulatum, Bifidobacterium bifidum, Bifidobacterium longum, Lactobacillus plantarum и Lactobacillus paracasei у пациентов на перитонеальном диализе [82]. В целом у пациентов с ХБП наблюдалась более низкая колонизация кишечника видами Bifidobacterium и Lactobacillus [56]. Таким образом, сокращение популяций и разнообразия Lactobacillus и Bifidobacterium у пациентов на перитонеальном диализе было связано с несколькими побочными эффектами. У педиатрических пациентов, находящихся на перитонеальном диализе, было обнаружено относительно меньшее количество кишечных бактерий среди Firmicutes и Actinobacteria, тогда как количество Proteobacteria значительно увеличилось [81]. Повышенное количество протеобактерий (бактерий, окисляющих железо) было связано с пероральным приемом добавок железа у пациентов на перитонеальном диализе. Кроме того, пациенты, находящиеся на перитонеальном диализе, усиливали всасывание глюкозы в кишечнике из диализата для перитонеального диализа, что стимулировало ферментируемые глюкозой бактерии Enterobacteriaceae [81]. Учитывая транслокацию микробиоты кишечника в брюшную полость, предполагалось, что увеличение количества энтеробактерий (Enterobacteriaceae) было ответственно за развитие перитонита у пациентов, находящихся на перитонеальном диализе, поскольку на семейство энтеробактерий приходилось до 12% всех эпизодов перитонита у этих пациентов [83].

Микробиота кишечника при иммуноглобулиновой нефропатии (IgAN)

Поскольку иммуноглобулин A (IgA) широко обнаружен в иммунной системе слизистой оболочки кишечника, дисбиоз кишечной микробиоты играет роль в патогенезе IgAN [55]. Хронические бактериальные инфекции и дисбиоз кишечной микробиоты увеличивают выделение эпителиальными клетками фактора активации В-клеток и лиганда, индуцирующего пролиферацию, что ускоряет перепроизводство IgA. Кроме того, при IgAN обнаружен дисбиоз кишечной микробиоты [55]. Исключительные различия в микробиоте кишечника и составе метаболома были исследованы у пациентов с IgAN и здоровых контрольных групп [84, 85], а микробиота кишечника и метаболиты мочи (включая свободные аминокислоты и органические летучие метаболиты) были значительно изменены между пациентами с прогрессирующей и не прогрессирующей IgAN [86]. Было высказано предположение, что повышенное содержание свободных аминокислот в сыворотке способствовало развитию патологии IgAN, которая, возможно, связана с пониженным всасыванием желудочно-кишечных белков, что, по-видимому, усиливало микробный протеолиз, изменяло микробиоту и способствовало повышению уровня фекального п-крезола. Потенциальная связь между бактериальными липополисахаридами и гипогалактозилированием IgA существовала. Бактериальный липополисахарид может стимулировать системную воспалительную реакцию, и липополисахариды участвуют в гиперпродукции и гипогалактозилировании IgA1, важном патогенезе IgAN [87].

Микробиота кишечника при нефролитиазе

Нефролитиаз - сложное заболевание, которое может быть вызвано генетическими факторами и различными факторами окружающей среды. Камни в почках - это небольшие отложения, которые накапливаются в почках и состоят из кальция, фосфата и других компонентов пищи. Гипероксалурия - важный фактор риска возникновения почечнокаменной болезни, поскольку 75% камней в почках содержат оксалат кальция [88]. Поскольку человеческий организм полагается в основном на микробиоту кишечника для гомеостаза оксалатов, Oxalobacter formigenes привлек внимание в медицине [89]. Oxalobacter formigenes, как бактерия, разрушающая оксалаты в кишечном тракте, продемонстрировала пользу для здоровья благодаря гомеостазу щавелевой кислоты [90]. Была продемонстрирована обратная зависимость между рецидивирующими почечными камнями и кишечной колонизацией Oxalobacter formigenes, которая снижает концентрацию оксалата, доступного для всасывания с постоянной скоростью в кишечнике. Oxalobacter formigenes может снижать экскрецию оксалатов с мочой и защищать от образования камней из оксалата кальция в почках [91, 92]. Кроме того, микробиом кишечника участвовал в патофизиологии образования камней в почках [92]. Пациенты с нефролитиазом обладали уникальной кишечной микробиотой по сравнению со здоровыми людьми из контрольной группы [93]. Bacteroides spp. был более распространен среди лиц с образующимися камнями в почках, где бактерия Prevotella spp. была более распространена у здоровых контролей [93].

Кроме того, циануровая кислота была получена из меламина в кишечнике путем микробной трансформации и служила неотъемлемым компонентом камней в почках, ответственных за вызванную меламином почечную токсичность у крыс [94]. Впоследствии клебсиелла (Klebsiella) была идентифицирована в фекалиях и могла непосредственно превращать меламин в циануровую кислоту. Крысы, колонизированные Klebsiella terrigena, проявляли повышенную нефротоксичность, вызванную меламином [94]. Имеющиеся в настоящее время данные подтверждают, что манипуляции с кишечными бактериями могут обеспечить новую терапию у пациентов с камнями в почках в будущем.

Микробиом кишечника при гипертонии

У пациентов с повышенным систолическим артериальным давлением и ХБП выявлен измененный бактериальный состав и снижение бактериального богатства [95]. Изобилие кишечных микробов, Firmicutes и Bacteroidetes, связано с повышенным кровяным давлением в некоторых моделях гипертонии [96]. Сообщалось, что основным компонентом обонятельного пути в почках, был обонятельный рецептор Olf78, экспрессируемый в юкстагломерулярном аппарате почек, где он опосредовал секрецию ренина в ответ на SCFAs. SCFAs были конечными продуктами ферментации кишечной микробиотой и всасывались в кровоток [97]. Другой возможной связью между кишечной микробиотой и гипертензией был метаболизм холина и фосфатидилхолина в кишечной микробиоте, который превращал триметиламин в ТМАО. Триметиламин содержится в большом количестве в красном мясе и может метаболизироваться кишечной микробиотой из диетического L-карнитина, а затем может метаболизироваться в ТМАО и способствовать развитию атеросклероза у мышей [98].

Микробиом кишечника при остром повреждении почек (ОПП)

Недавно несколько исследований показали, что кишечная микробиота может регулировать ОПП. Одним из возможных механизмов было ренопротекторное действие SCFAs против ишемически–реперфузионного повреждения на моделях. SCFAs с противовоспалительными свойствами были продуцированы микробиотой кишечника [99]. Лечение тремя основными SCFAs (ацетатом, пропионатом и бутиратом) улучшило почечную дисфункцию и уменьшило воспаление. Кроме того, микробиота кишечника продемонстрировала более широкое влияние и роль в аутоиммунных заболеваниях почек благодаря своим иммуномодулирующим эффектам, известным по влиянию на поляризацию подмножеств Т-клеток и естественных клеток-киллеров [32].

Пробиотические, пребиотические и синбиотические вмешательства для ослабления нарушений микробиома кишечника при заболеваниях почек

Пробиотики и пребиотики являются обычными терапевтическими средствами. Пробиотики - это живые организмы, попадающие в организм с пищей или добавками, которые могут способствовать здоровью хозяина. Пробиотики состоят из живых бактерий, таких как виды лактобацилл, стрептококков и бифидобактерий, которые могут изменять микробиоту кишечника и влиять на воспалительное состояние, вызывая менее патогенную микрофлору и тем самым снижая образование уремических токсинов. Пилотное многонациональное исследование у пациентов с 3 и 4 стадиями ХБП показало значительное снижение уровня мочевины в крови и улучшение качества жизни после лечения препаратом Renadyl (Bifidobacterium longum, Lactobacillus acidophilus и Streptococcus thermophilus) в течение 6 месяцев [100]. Однако в последующем рандомизированном контролируемом исследовании с участием 22 пациентов не удалось достаточно снизить уремические токсины в плазме и улучшить качество жизни [101]. Немногочисленные преимущества пробиотиков могут быть объяснены стойкими изменениями, вызванными уремией, в биохимической среде кишечника, а также диетическими и лекарственными режимами, которые привели к неблагоприятной среде для симбиотической микробиоты [102]. Чтобы устранить этот дефицит, в одном исследовании изучалась комбинация пробиотической и пребиотической терапии в течение 6 недель у пациентов с ХБП, находящихся на преддиализе, и было показано снижение уровня п-крезилсульфата в сыворотке крови и изменения микробиома кишечника [103]. Поэтому выбор пробиотического микроба имеет важное значение. Включение бактерий, которые экспрессировали уреазу с целью метаболизма мочевины кишечника, вызывало повышенное количество последующих продуктов NH₃ и NH₄OH и способствовало воспалению кишечной стенки [102, 104].

Пребиотики - это неперевариваемые углеводы, которые избирательно стимулируют рост и активность полезных кишечных бактерий в толстой кишке, таких как бифидобактерии [105]. Пребиотики способствуют росту видов бифидобактерий и лактобацилл за счет других групп бактерий в кишечнике [105]. Пребиотик п-инулин (р-inulin - инулин, обогащенный олигофруктозой – ред.) также регулировал потерю веса, подавлял воспаление и улучшал метаболическую функцию [105]. Уровень п-крезола и индоксилсульфата в сыворотке снижается при пероральном приеме п-инулина у пациентов, находящихся на гемодиализе [106]. Однако кормление уремических крыс, обработанных кукурузо-резистентным крахмалом, может улучшить клиренс креатинина и снизить воспаление и почечный фиброз [107]. Полуочищенная диета с низким содержанием клетчатки или диета с высоким содержанием клетчатки значительно улучшают метаболомы в сыворотке, моче и кишечной жидкости, что сопровождается снижением дисбиоза кишечной микробиоты [108]. Устойчивые крахмалы попадают в толстую кишку непереваренными и метаболизируются бактериями до SCFAs, которые являются важными питательными веществами для энтероцитов. Добавки олигофруктоза-инулина или резистентного крахмала значительно снижали циркуляцию индоксилсульфата и п-крезилсульфата у пациентов, находящихся на гемодиализе [106, 109].

Синбиотики - это комбинация пребиотиков и пробиотиков. Лечение синбиотиком Probinul-Neutro^®, показало снижение общего содержания п-крезола в плазме без улучшения желудочно-кишечных симптомов у 30 пациентов с ХБП 3-4 стадии в течение 4 недель [110]. Исследование SINERGY показало снижение уровня п-крезилсульфата в сыворотке крови, но не индоксилсульфата, и благоприятное изменение микробиома стула у 37 пациентов с ХБП 4–5 стадий [103]. Лечение комбинацией штамма Lactobacillus casei Shirota и штамма Bifidobacterium breve Yakult плюс галактоолигосахариды показало значительное снижение уровня п-крезола в сыворотке и улучшение количества и качества стула у девяти пациентов, находящихся на гемодиализе, в течение 2 недель [39]. Совсем недавно многоцентровое исследование с участием 42 пациентов, находящихся на гемодиализе, показало улучшение желудочно-кишечных симптомов и снижение С-реактивного белка после 2 месяцев лечения [111].

Заключительные замечания

Все больше доказательств свидетельствует о существовании двунаправленной взаимосвязи между микробиомом хозяина и кишечника у пациентов с различными заболеваниями почек. Существует острая необходимость в дополнительных исследованиях для дальнейшей характеристики микробиома кишечника при заболеваниях почек и изучения взаимосвязи между различными заболеваниями почек и микробиомом кишечника. Воспаление кишечника и разрушение эпителиального барьера ускоряют системную транслокацию уремических токсинов бактериального происхождения, включая индоксилсульфат, пара-крезилсульфат и ТМАО, и вызывают повреждение почек, сердечно-сосудистой и эндокринной систем вследствие окислительного стресса. Недавно исследование оси кишечник – почка открыло новые терапевтические возможности для лечения воспаления, повреждения почек и уремии и для предотвращения неблагоприятных исходов у пациентов с ХБП. Были предприняты многочисленные многообещающие вмешательства, чтобы обратить вспять дисбаланс кишечной микробиоты и замедлить прогрессирование заболеваний почек. Пробиотики или их побочные продукты использовались для разработки инновационных вмешательств, направленных на передачу сигналов, которые превосходят традиционные лекарства с очевидными побочными эффектами. Выбор конкретных видов пробиотиков с хорошо известными метаболическими функциями может облегчить различные болезненные состояния. Например, Streptococcus thermophiles (термофильные стрептококки) могут быть использованы для снижения мочевины при уремии. В будущем внимание и изучение этих вмешательств необходимы для того, чтобы знания о микробиоте принесли практическую пользу пациентам с ХБП. Однако вмешательства должны быть дополнительно изучены в ходе крупных испытаний, прежде чем они смогут стать основной терапией для пациентов с заболеваниями почек.

Метагеномика и метаболомика были использованы для исследования функции основных низкомолекулярных эндогенных метаболитов, происходящих из микробиома кишечника, при заболеваниях почек. Понимание метаболических возможностей кишечной микробиоты очень важно для выяснения функций микробиоты в отношении здоровья и болезней. Хотя анализ секвенирования 16S рРНК использовался для удобного изучения состава и структуры микробиома кишечника, информация об эффектах микробных метаболитов была ограничена неполными данными в базах данных бактериального генома. Метагеномное секвенирование позволяет получить больше информации о существующих генах, но функции большинства из этих генов остаются неизвестными. KEGG и MetaCyc - наиболее полные базы данных для связывания групп ортологичных генов с реакциями и метаболитами. Для достижения более эффективной комбинации микробиома и метаболома для понимания метаболизма кишечных микробов в контексте заболевания почек необходимо разработать передовые методы многомерной (мульти-омической) интеграции. Чтобы углубить наше понимание функционального потенциала кишечной микробиоты, ассоциированной с хозяином, мы можем заполнить пробелы в вышеупомянутых базах данных с помощью секвенирования генома, нецелевой биохимии и функциональных исследований. Таким образом, даже несмотря на эти огромные проблемы, все больше исследований показывают, что ключевые микробы и их ферменты/метаболиты являются потенциальными целями медицинских вмешательств в контексте заболеваний почек. С улучшением понимания метаболического взаимодействия между микробиомом и организмом-хозяином могут быть изучены новые пребиотики и пробиотики, и станет возможным персонализированное лечение ХБП, в котором используются знания о микробиоме кишечника и их взаимодействии с организмом-хозяином.

Дополнительная информация:

Литература

1. De Sordi L, Khanna V, Debarbieux L. The gut microbiota facilitates drifts in the genetic diversity and infectivity of bacterial viruses. Cell Host Microbe. 2017;22(801–808):e803. [PubMed] [Google Scholar]

2. Rooks MG, Garrett WS. Gut microbiota, metabolites and host immunity. Nat Rev Immunol. 2016;16:341–352. doi: 10.1038/nri.2016.42. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

3. Li DY, Tang WHW. Contributory role of gut microbiota and their metabolites toward cardiovascular complications in chronic kidney disease. Semin Nephrol. 2018;38:193–205. doi: 10.1016/j.semnephrol.2018.01.008. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

4. Afsar B, Vaziri ND, Aslan G, Tarim K, Kanbay M. Gut hormones and gut microbiota: implications for kidney function and hypertension. J Am Soc Hypertens. 2016;10:954–961. doi: 10.1016/j.jash.2016.10.007. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

5. Liu R, Hong J, Xu X, Feng Q, Zhang D, Gu Y, Shi J, Zhao S, Liu W, Wang X, et al. Gut microbiome and serum metabolome alterations in obesity and after weight-loss intervention. Nat Med. 2017;23:859–868. doi: 10.1038/nm.4358. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

6. Wu H, Esteve E, Tremaroli V, Khan MT, Caesar R, Manneras-Holm L, Stahlman M, Olsson LM, Serino M, Planas-Felix M, et al. Metformin alters the gut microbiome of individuals with treatment-naive type 2 diabetes, contributing to the therapeutic effects of the drug. Nat Med. 2017;23:850–858. doi: 10.1038/nm.4345. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

7. Imhann F, Vich Vila A, Bonder MJ, Fu J, Gevers D, Visschedijk MC, Spekhorst LM, Alberts R, Franke L, van Dullemen HM, et al. Interplay of host genetics and gut microbiota underlying the onset and clinical presentation of inflammatory bowel disease. Gut. 2018;67:108–119. doi: 10.1136/gutjnl-2016-312135. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

8. Böhm M, Schumacher H, Teo KK, Lonn EM, Mahfoud F, Mann JFE, Mancia G, Redon J, Schmieder RE, Sliwa K, et al. Achieved blood pressure and cardiovascular outcomes in high-risk patients: results from ONTARGET and TRANSCEND trials. Lancet. 2017;389:2226–2237. doi: 10.1016/S0140-6736(17)30754-7. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

9. Levin A, Tonelli M, Bonventre J, Coresh J, Donner J-A, Fogo AB, Fox CS, Gansevoort RT, Heerspink HJL, Jardine M, et al. Global kidney health 2017 and beyond: a roadmap for closing gaps in care, research, and policy. Lancet. 2017;390:1888–1917. doi: 10.1016/S0140-6736(17)30788-2. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

10. Al Khodor S, Shatat IF. Gut microbiome and kidney disease: a bidirectional relationship. Pediatr Nephrol. 2017;32:921–931. doi: 10.1007/s00467-016-3392-7. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

11. Nallu A, Sharma S, Ramezani A, Muralidharan J, Raj D. Gut microbiome in chronic kidney disease: challenges and opportunities. Transl Res. 2017;179:24–37. doi: 10.1016/j.trsl.2016.04.007. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

12. Ramezani A, Massy ZA, Meijers B, Evenepoel P, Vanholder R, Raj DS. Role of the gut microbiome in uremia: a potential therapeutic target. Am J Kidney Dis. 2016;67:483–498. doi: 10.1053/j.ajkd.2015.09.027. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

13. Di Iorio BR, Marzocco S, Nardone L, Sirico M, De Simone E, Di Natale G, Di Micco L. Urea and impairment of the gut–kidney axis in chronic kidney disease. G Ita Nefrol. 2017;34:1–11. [PubMed] [Google Scholar]

14. Ma SX, Shang YQ, Zhang HQ, Su W. Action mechanisms and therapeutic targets of renal fibrosis. J Nephrol Adv. 2018;1:4–14. doi: 10.14302/issn.2574-4488.jna-18-2443. [CrossRef] [Google Scholar]

15. Chen DQ, Hu HH, Wang YN, Feng YL, Cao G, Zhao YY. Natural products for the prevention and treatment of kidney disease. Phytomedicine. 2018;50:50–60. doi: 10.1016/j.phymed.2018.09.182. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

16. Lepage P, Leclerc MC, Joossens M, Mondot S, Blottiere HM, Raes J, Ehrlich D, Dore J. A metagenomic insight into our gut’s microbiome. Gut. 2013;62:146–158. doi: 10.1136/gutjnl-2011-301805. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

17. Cole JR, Chai B, Farris RJ, Wang Q, Kulam-Syed-Mohideen AS, McGarrell DM, Bandela AM, Cardenas E, Garrity GM, Tiedje JM. The ribosomal database project (RDP-II): introducing myRDP space and quality controlled public data. Nucleic Acids Res. 2007;35:D169–D172. doi: 10.1093/nar/gkl889. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

18. Zhao YY, Lin RC. Metabolomics in nephrotoxicity. Adv Clin Chem. 2014;65:69–89. doi: 10.1016/B978-0-12-800141-7.00003-6. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

19. Zhao YY, Vaziri ND, Lin RC. Lipidomics: new insight into kidney disease. Adv Clin Chem. 2015;68:153–175. doi: 10.1016/bs.acc.2014.11.002. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

20. Zhao YY. Metabolomics in chronic kidney disease. Clin Chim Acta. 2013;422:59–69. doi: 10.1016/j.cca.2013.03.033. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

21. Eghbalnia HR, Romero PR, Westler WM, Baskaran K, Ulrich EL, Markley JL. Increasing rigor in NMR-based metabolomics through validated and open source tools. Curr Opin Biotechnol. 2017;43:56–61. doi: 10.1016/j.copbio.2016.08.005. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

22. Zhao YY, Lin RC. UPLC-MS^E application in disease biomarker discovery: the discoveries in proteomics to metabolomics. Chem Biol Interact. 2014;215:7–16. doi: 10.1016/j.cbi.2014.02.014. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

23. Zhao YY, Wu SP, Liu S, Zhang Y, Lin RC. Ultra-performance liquid chromatography-mass spectrometry as a sensitive and powerful technology in lipidomic applications. Chem Biol Interact. 2014;220:181–192. doi: 10.1016/j.cbi.2014.06.029. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

24. Zhao YY, Cheng XL, Vaziri ND, Liu S, Lin RC. UPLC-based metabonomic applications for discovering biomarkers of diseases in clinical chemistry. Clin Biochem. 2014;47:16–26. doi: 10.1016/j.clinbiochem.2014.07.019. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

25. Clayton TA, Baker D, Lindon JC, Everett JR, Nicholson JK. Pharmacometabonomic identification of a significant host-microbiome metabolic interaction affecting human drug metabolism. Proc Natl Acad Sci. 2009;106:14728. doi: 10.1073/pnas.0904489106. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

26. Zhao YY, Cheng XL, Lin RC, Wei F. Lipidomics applications for disease biomarker discovery in mammal models. Biomark Med. 2015;9:153–168. doi: 10.2217/bmm.14.81. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

27. Chen H, Miao H, Feng YL, Zhao YY, Lin RC. Metabolomics in dyslipidemia. Adv Clin Chem. 2014;66:101–119. doi: 10.1016/B978-0-12-801401-1.00004-9. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

28. Zhao YY, Cheng XL, Lin RC. Lipidomics applications for discovering biomarkers of diseases in clinical chemistry. Int Rev Cell Mol Biol. 2014;313:1–26. doi: 10.1016/B978-0-12-800177-6.00001-3. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

29. Zhao YY, Miao H, Cheng XL, Wei F. Lipidomics: novel insight into the biochemical mechanism of lipid metabolism and dysregulation-associated disease. Chem Biol Interact. 2015;240:220–238. doi: 10.1016/j.cbi.2015.09.005. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

30. Wang M, Chen L, Liu D, Chen H, Tang DD, Zhao YY. Metabolomics highlights pharmacological bioactivity and biochemical mechanism of traditional Chinese medicine. Chem Biol Interact. 2017;273:133–141. doi: 10.1016/j.cbi.2017.06.011. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

31. Chen DQ, Chen H, Chen L, Tang DD, Miao H, Zhao YY. Metabolomic application in toxicity evaluation and toxicological biomarker identification of natural product. Chem Biol Interact. 2016;252:114–130. doi: 10.1016/j.cbi.2016.03.028. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

32. Rossi M, Johnson DW, Xu H, Carrero JJ, Pascoe E, French C, Campbell KL. Dietary protein-fiber ratio associates with circulating levels of indoxyl sulfate and p-cresyl sulfate in chronic kidney disease patients. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2015;25:860–865. doi: 10.1016/j.numecd.2015.03.015. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

33. Liang H, Dai Z, Liu N, Ji Y, Chen J, Zhang Y, Yang Y, Li J, Wu Z, Wu G. Dietary l-tryptophan modulates the structural and functional composition of the intestinal microbiome in weaned piglets. Front Microbiol. 2018;9:1736. doi: 10.3389/fmicb.2018.01736. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

34. Vanholder R, De Smet R, Glorieux G, Argiles A, Baurmeister U, Brunet P, Clark W, Cohen G, De Deyn PP, Deppisch R, et al. Review on uremic toxins: classification, concentration, and interindividual variability. Kidney Int. 2003;63:1934–1943. doi: 10.1046/j.1523-1755.2003.00924.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

35. Maciel RA, Rempel LC, Bosquetti B, Finco AB, Pecoits-Filho R, Souza WM, Stinghen AE. p-cresol but not p-cresyl sulfate stimulate MCP-1 production via NF-kappaB p65 in human vascular smooth muscle cells. J Bras Nefrol. 2016;38:153–160. doi: 10.5935/0101-2800.20160024. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

36. Zeisel SH, Warrier M. Trimethylamine N-oxide, the microbiome, and heart and kidney disease. Annu Rev Nutr. 2017;37:157–181. doi: 10.1146/annurev-nutr-071816-064732. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

37. Vaziri ND. CKD impairs barrier function and alters microbial flora of the intestine: a major link to inflammation and uremic toxicity. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2012;21:587–592. doi: 10.1097/MNH.0b013e328358c8d5. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

38. Vaziri ND, Goshtasbi N, Yuan J, Jellbauer S, Moradi H, Raffatellu M, Kalantar-Zadeh K. Uremic plasma impairs barrier function and depletes the tight junction protein constituents of intestinal epithelium. Am J Nephrol. 2012;36:438–443. doi: 10.1159/000343886. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

39. Nakabayashi I, Nakamura M, Kawakami K, Ohta T, Kato I, Uchida K, Yoshida M. Effects of synbiotic treatment on serum level of p-cresol in haemodialysis patients: a preliminary study. Nephrol Dial Transplant. 2011;26:1094–1098. doi: 10.1093/ndt/gfq624. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

40. Odenwald MA, Turner JR. The intestinal epithelial barrier: a therapeutic target? Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2017;14:9–21. doi: 10.1038/nrgastro.2016.169. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

41. Ulluwishewa D, Anderson RC, McNabb WC, Moughan PJ, Wells JM, Roy NC. Regulation of tight junction permeability by intestinal bacteria and dietary components. J Nutr. 2011;141:769–776. doi: 10.3945/jn.110.135657. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

42. Ramezani A, Raj DS. The gut microbiome, kidney disease, and targeted interventions. J Am Soc Nephrol. 2014;25:657–670. doi: 10.1681/ASN.2013080905. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

43. Cario E, Gerken G, Podolsky DK. Toll-like receptor 2 controls mucosal inflammation by regulating epithelial barrier function. Gastroenterology. 2007;132:1359–1374. doi: 10.1053/j.gastro.2007.02.056. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

44. Vaziri ND, Yuan J, Norris K. Role of urea in intestinal barrier dysfunction and disruption of epithelial tight junction in chronic kidney disease. Am J Nephrol. 2013;37:1–6. doi: 10.1159/000345969. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

45. Al-Sadi R, Boivin M, Ma T. Mechanism of cytokine modulation of epithelial tight junction barrier. Front Biosci. 2009;14:2765–2778. doi: 10.2741/3413. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

46. Sabatino A, Regolisti G, Brusasco I, Cabassi A, Morabito S, Fiaccadori E. Alterations of intestinal barrier and microbiota in chronic kidney disease. Nephrol Dial Transplant. 2015;30:924–933. doi: 10.1093/ndt/gfu287. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

47. Xu X, Su J, Diao Z, Wei W. Reduction in estimated glomerular filtration gate in patients with elevated blood urea nitrogen but normal for any other markers of kidney damage. J Nephrol Adv. 2015;1:58–61. [Google Scholar]

48. Ehsan A, Lone A, Sabir O, Tareef N, Riaz S, Tanvir I. Refractory anaemia with hyperoxalurea. J Nephrol Adv. 2015;1:1–5. doi: 10.14302/issn.2574-4488.jna-14-614. [CrossRef] [Google Scholar]

49. Chen DQ, Feng YL, Cao G, Zhao YY. Natural products as a source for antifibrosis therapy. Trends Pharmacol Sci. 2018;39:937–952. doi: 10.1016/j.tips.2018.09.002. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

50. Wing MR, Patel SS, Ramezani A, Raj DS. Gut microbiome in chronic kidney disease. Exp Physiol. 2016;101:471–477. doi: 10.1113/EP085283. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

51. Chaves LD, McSkimming DI, Bryniarski MA, Honan AM, Abyad S, Thomas SA, Wells S, Buck M, Sun Y, Genco RJ, et al. Chronic kidney disease, uremic milieu, and its effects on gut bacterial microbiota dysbiosis. Am J Physiol Renal Physiol. 2018;315:F487–F502. doi: 10.1152/ajprenal.00092.2018. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

52. Vaziri ND, Wong J, Pahl M, Piceno YM, Yuan J, DeSantis TZ, Ni Z, Nguyen TH, Andersen GL. Chronic kidney disease alters intestinal microbial flora. Kidney Int. 2013;83:308–315. doi: 10.1038/ki.2012.345. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

53. Hida M, Aiba Y, Sawamura S, Suzuki N, Satoh T, Koga Y. Inhibition of the accumulation of uremic toxins in the blood and their precursors in the feces after oral administration of Lebenin, a lactic acid bacteria preparation, to uremic patients undergoing hemodialysis. Nephron. 1996;74:349–355. doi: 10.1159/000189334. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

54. Lau WL, Savoj J, Nakata MB, Vaziri ND. Altered microbiome in chronic kidney disease: systemic effects of gut-derived uremic toxins. Clin Sci. 2018;132:509–522. doi: 10.1042/CS20171107. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

55. Mahmoodpoor F, Rahbar Saadat Y, Barzegari A, Ardalan M, Zununi Vahed S. The impact of gut microbiota on kidney function and pathogenesis. Biomed Pharmacother. 2017;93:412–419. doi: 10.1016/j.biopha.2017.06.066. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

56. Sampaio-Maia B, Simoes-Silva L, Pestana M, Araujo R, Soares-Silva IJ. The role of the gut microbiome on chronic kidney disease. Adv Appl Microbiol. 2016;96:65–94. doi: 10.1016/bs.aambs.2016.06.002. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

57. Jiang S, Xie S, Lv D, Wang P, He H, Zhang T, Zhou Y, Lin Q, Zhou H, Jiang J, et al. Alteration of the gut microbiota in Chinese population with chronic kidney disease. Sci Rep. 2017;7:2870. doi: 10.1038/s41598-017-02989-2. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

58. Zhao YY, Wang HL, Cheng XL, Wei F, Bai X, Lin RC, Vaziri ND. Metabolomics analysis reveals the association between lipid abnormalities and oxidative stress, inflammation, fibrosis, and Nrf2 dysfunction in aristolochic acid-induced nephropathy. Sci Rep. 2015;5:12936. doi: 10.1038/srep12936. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

59. Chen DQ, Chen H, Chen L, Vaziri ND, Wang M, Li XR, Zhao YY. The link between phenotype and fatty acid metabolism in advanced chronic kidney disease. Nephrol Dial Transplant. 2017;32:1154–1166. doi: 10.1093/ndt/gfw415. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

60. Wang Z, Koonen D, Hofker M, Fu JY. Gut microbiome and lipid metabolism: from associations to mechanisms. Curr Opin Lipidol. 2016;27:216–224. doi: 10.1097/MOL.0000000000000308. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

61. Xu KY, Xia GH, Lu JQ, Chen MX, Zhen X, Wang S, You C, Nie J, Zhou HW, Yin J. Impaired renal function and dysbiosis of gut microbiota contribute to increased trimethylamine-N-oxide in chronic kidney disease patients. Sci Rep. 2017;7:1445. doi: 10.1038/s41598-017-01387-y. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

62. Vaziri ND, Yuan J, Nazertehrani S, Ni Z, Liu S. Chronic kidney disease causes disruption of gastric and small intestinal epithelial tight junction. Am J Nephrol. 2013;38:99–103. doi: 10.1159/000353764. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

63. Vaziri ND, Yuan J, Rahimi A, Ni Z, Said H, Subramanian VS. Disintegration of colonic epithelial tight junction in uremia: a likely cause of CKD-associated inflammation. Nephrol Dial Transplant. 2012;27:2686–2693. doi: 10.1093/ndt/gfr624. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

64. Rossi M, Campbell KL, Johnson DW, Stanton T, Vesey DA, Coombes JS, Weston KS, Hawley CM, McWhinney BC, Ungerer JP, Isbel N. Protein-bound uremic toxins, inflammation and oxidative stress: a cross-sectional study in stage 3–4 chronic kidney disease. Arch Med Res. 2014;45:309–317. doi: 10.1016/j.arcmed.2014.04.002. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

65. Wong J, Piceno YM, DeSantis TZ, Pahl M, Andersen GL, Vaziri ND. Expansion of urease- and uricase-containing, indole- and p-cresol-forming and contraction of short-chain fatty acid-producing intestinal microbiota in ESRD. Am J Nephrol. 2014;39:230–237. doi: 10.1159/000360010. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

66. Zhao YY, Cheng XL, Wei F, Xiao XY, Sun WJ, Zhang Y, Lin RC. Serum metabonomics study of adenine-induced chronic renal failure in rats by ultra performance liquid chromatography coupled with quadrupole time-of-flight mass spectrometry. Biomarkers. 2012;17:48–55. doi: 10.3109/1354750X.2011.637180. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

67. Zhao YY, Cheng XL, Cui JH, Yan XR, Wei F, Bai X, Lin RC. Effect of ergosta-4,6,8(14),22-tetraen-3-one (ergone) on adenine-induced chronic renal failure rat: a serum metabonomic study based on ultra performance liquid chromatography/high-sensitivity mass spectrometry coupled with MassLynx i-FIT algorithm. Clin Chim Acta. 2012;413:1438–1445. doi: 10.1016/j.cca.2012.06.005. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

68. Zhao YY, Feng YL, Bai X, Tan XJ, Lin RC, Mei Q. Ultra performance liquid chromatography-based metabonomic study of therapeutic effect of the surface layer of Poria cocos on adenine-induced chronic kidney disease provides new insight into anti-fibrosis mechanism. PLoS ONE. 2013;8:e59617. doi: 10.1371/journal.pone.0059617. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

69. Zhang ZH, Vaziri ND, Wei F, Cheng XL, Bai X, Zhao YY. An integrated lipidomics and metabolomics reveal nephroprotective effect and biochemical mechanism of Rheum officinale in chronic renal failure. Sci Rep. 2016;6:22151. doi: 10.1038/srep22151. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

70. Dou F, Miao H, Wang JW, Chen L, Wang M, Chen H, Wen AD, Zhao YY. An integrated lipidomics and phenotype study reveals protective effect and biochemical mechanism of traditionally used Alisma orientale Juzepzuk in chronic renal disease. Front Pharmacol. 2018;9:53. doi: 10.3389/fphar.2018.00053. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

71. Zhao YY, Zhang L, Long FY, Cheng XL, Bai X, Wei F, Lin RC. UPLC-Q-TOF/HSMS/MS^E-based metabonomics for adenine-induced changes in metabolic profiles of rat faeces and intervention effects of ergosta-4,6,8(14),22-tetraen-3-one. Chem Biol Interact. 2013;201:31–38. doi: 10.1016/j.cbi.2012.12.002. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

72. Zhao YY, Feng YL, Du X, Xi ZH, Cheng XL, Wei F. Diuretic activity of the ethanol and aqueous extracts of the surface layer of Poria cocos in rat. J Ethnopharmacol. 2012;144:775–778. doi: 10.1016/j.jep.2012.09.033. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

73. Chen H, Cao G, Chen DQ, Wang M, Vaziri ND, Zhang ZH, Mao JR, Bai X, Zhao YY. Metabolomics insights into activated redox signaling and lipid metabolism dysfunction in chronic kidney disease progression. Redox Biol. 2016;10:168–178. doi: 10.1016/j.redox.2016.09.014. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

74. Zhang ZH, Chen H, Vaziri ND, Mao JR, Zhang L, Bai X, Zhao YY. Metabolomic signatures of chronic kidney disease of diverse etiologies in the rats and humans. J Proteome Res. 2016;15:3802–3812. doi: 10.1021/acs.jproteome.6b00583. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

75. Chen H, Chen L, Liu D, Chen DQ, Vaziri ND, Yu XY, Zhang L, Su W, Bai X, Zhao YY. Combined clinical phenotype and lipidomic analysis reveals the impact of chronic kidney disease on lipid metabolism. J Proteome Res. 2017;16:1566–1578. doi: 10.1021/acs.jproteome.6b00956. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

76. Himmelfarb J, Ikizler TA. Hemodialysis. N Engl J Med. 2010;363:1833–1845. doi: 10.1056/NEJMra0902710. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

77. El Bardai G, Dami F, Hanin H, Kabbali N, Arrayhani M, Sqalli HT. Bedside lung ultrasound in the assessment of volume status in chronic hemodialysis patients. J Nephrol Adv. 2015;1:48–57. [Google Scholar]

78. Zhang ZH, Mao JR, Chen H, Su W, Zhang Y, Zhang L, Chen DQ, Zhao YY, Vaziri ND. Removal of uremic retention products by hemodialysis is coupled with indiscriminate loss of vital metabolites. Clin Biochem. 2017;50:1078–1086. doi: 10.1016/j.clinbiochem.2017.09.012. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

79. Borges NA, Barros AF, Nakao LS, Dolenga CJ, Fouque D, Mafra D. Protein-bound uremic toxins from gut microbiota and inflammatory markers in chronic kidney disease. J Ren Nutr. 2016;26:396–400. doi: 10.1053/j.jrn.2016.07.005. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

80. Shen W-C, Liang C-J, Huang T-M, Liu C-W, Wang S-H, Young G-H, Tsai J-S, Tseng Y-C, Peng Y-S, Wu V-C, Chen Y-L. Indoxyl sulfate enhances IL-1β-induced E-selectin expression in endothelial cells in acute kidney injury by the ROS/MAPKs/NFκB/AP-1 pathway. Arch Toxicol. 2016;90:2779–2792. doi: 10.1007/s00204-015-1652-0. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

81. Crespo-Salgado J, Vehaskari VM, Stewart T, Ferris M, Zhang Q, Wang G, Blanchard EE, Taylor CM, Kallash M, Greenbaum LA, Aviles DH. Intestinal microbiota in pediatric patients with end stage renal disease: a Midwest Pediatric Nephrology Consortium study. Microbiome. 2016;4:50. doi: 10.1186/s40168-016-0195-9. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

82. Wang IK, Lai HC, Yu CJ, Liang CC, Chang CT, Kuo HL, Yang YF, Lin CC, Lin HH, Liu YL, et al. Real-time PCR analysis of the intestinal microbiotas in peritoneal dialysis patients. Appl Environ Microbiol. 2012;78:1107–1112. doi: 10.1128/AEM.05605-11. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

83. Szeto CC, Chow VC, Chow KM, Lai RW, Chung KY, Leung CB, Kwan BC, Li PK. Enterobacteriaceae peritonitis complicating peritoneal dialysis: a review of 210 consecutive cases. Kidney Int. 2006;69:1245–1252. doi: 10.1038/sj.ki.5000037. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

84. De Angelis M, Montemurno E, Piccolo M, Vannini L, Lauriero G, Maranzano V, Gozzi G, Serrazanetti D, Dalfino G, Gobbetti M, Gesualdo L. Microbiota and metabolome associated with immunoglobulin A nephropathy (IgAN) PLoS ONE. 2014;9:e99006. doi: 10.1371/journal.pone.0099006. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

85. Piccolo M, De Angelis M, Lauriero G, Montemurno E, Di Cagno R, Gesualdo L, Gobbetti M. Salivary microbiota associated with immunoglobulin A nephropathy. Microb Ecol. 2015;70:557–565. doi: 10.1007/s00248-015-0592-9. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

86. Brito JS, Borges NA, Dolenga CJ, Carraro-Eduardo JC, Nakao LS, Mafra D. Is there a relationship between tryptophan dietary intake and plasma levels of indoxyl sulfate in chronic kidney disease patients on hemodialysis? J Bras Nefrol. 2016;38:396–402. doi: 10.5935/0101-2800.20160064. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

87. Han L, Fang X, He Y, Ruan XZ. ISN forefronts symposium 2015: IgA nephropathy, the gut microbiota, and gut–kidney crosstalk. Kidney International Reports. 2016;1:189–196. doi: 10.1016/j.ekir.2016.08.002. [CrossRef] [Google Scholar]

88. Suryavanshi MV, Bhute SS, Jadhav SD, Bhatia MS, Gune RP, Shouche YS. Hyperoxaluria leads to dysbiosis and drives selective enrichment of oxalate metabolizing bacterial species in recurrent kidney stone endures. Sci Rep. 2016;6:34712. doi: 10.1038/srep34712. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

89. Siva S, Barrack ER, Reddy GP, Thamilselvan V, Thamilselvan S, Menon M, Bhandari M. A critical analysis of the role of gut Oxalobacter formigenes in oxalate stone disease. BJU Int. 2009;103:18–21. doi: 10.1111/j.1464-410X.2008.08122.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

90. Jalanka-Tuovinen J, Salonen A, Nikkila J, Immonen O, Kekkonen R, Lahti L, Palva A, de Vos WM. Intestinal microbiota in healthy adults: temporal analysis reveals individual and common core and relation to intestinal symptoms. PLoS ONE. 2011;6:e23035. doi: 10.1371/journal.pone.0023035. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

91. Ivanovski O, Drueke TB. A new era in the treatment of calcium oxalate stones? Kidney Int. 2013;83:998–1000. doi: 10.1038/ki.2013.41. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

92. Siener R, Bangen U, Sidhu H, Honow R, von Unruh G, Hesse A. The role of Oxalobacter formigenes colonization in calcium oxalate stone disease. Kidney Int. 2013;83:1144–1149. doi: 10.1038/ki.2013.104. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

93. Stern JM, Moazami S, Qiu Y, Kurland I, Chen Z, Agalliu I, Burk R, Davies KP. Evidence for a distinct gut microbiome in kidney stone formers compared to non-stone formers. Urolithiasis. 2016;44:399–407. doi: 10.1007/s00240-016-0882-9. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

94. Zheng X, Zhao A, Xie G, Chi Y, Zhao L, Li H, Wang C, Bao Y, Jia W, Luther M, et al. Melamine-induced renal toxicity is mediated by the gut microbiota. Sci Transl Med. 2013;5:172ra122. [PubMed] [Google Scholar]

95. Yang T, Santisteban MM, Rodriguez V, Li E, Ahmari N, Carvajal JM, Zadeh M, Gong M, Qi Y, Zubcevic J, et al. Gut dysbiosis is linked to hypertension. Hypertension. 2015;65:1331–1340. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.115.05315. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

96. Li J, Zhao F, Wang Y, Chen J, Tao J, Tian G, Wu S, Liu W, Cui Q, Geng B, et al. Gut microbiota dysbiosis contributes to the development of hypertension. Microbiome. 2017;5:14. doi: 10.1186/s40168-016-0222-x. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

97. Wanchai K, Pongchaidecha A, Chatsudthipong V, Chattipakorn SC, Chattipakorn N, Lungkaphin A. Role of gastrointestinal microbiota on kidney injury and the obese condition. Am J Med Sci. 2017;353:59–69. doi: 10.1016/j.amjms.2016.11.019. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

98. Poesen R, Windey K, Neven E, Kuypers D, De Preter V, Augustijns P, D’Haese P, Evenepoel P, Verbeke K, Meijers B. The influence of CKD on colonic microbial metabolism. J Am Soc Nephrol. 2016;27:1389–1399. doi: 10.1681/ASN.2015030279. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

99. Mafra D, Barros AF, Fouque D. Dietary protein metabolism by gut microbiota and its consequences for chronic kidney disease patients. Future Microbiol. 2013;8:1317–1323. doi: 10.2217/fmb.13.103. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

100. Ranganathan N, Ranganathan P, Friedman EA, Joseph A, Delano B, Goldfarb DS, Tam P, Rao AV, Anteyi E, Musso CG. Pilot study of probiotic dietary supplementation for promoting healthy kidney function in patients with chronic kidney disease. Adv Ther. 2010;27:634–647. doi: 10.1007/s12325-010-0059-9. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

101. Natarajan R, Pechenyak B, Vyas U, Ranganathan P, Weinberg A, Liang P, Mallappallil MC, Norin AJ, Friedman EA, Saggi SJ. Randomized controlled trial of strain-specific probiotic formulation (Renadyl) in dialysis patients. Biomed Res Int. 2014;2014:568571. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

102. Vaziri ND, Zhao YY, Pahl MV. Altered intestinal microbial flora and impaired epithelial barrier structure and function in CKD: the nature, mechanisms, consequences and potential treatment. Nephrol Dial Transplant. 2016;31:737–746. doi: 10.1093/ndt/gfv095. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

103. Rossi M, Johnson DW, Morrison M, Pascoe EM, Coombes JS, Forbes JM, Szeto CC, McWhinney BC, Ungerer JP, Campbell KL. Synbiotics easing renal failure by improving gut microbiology (SYNERGY): a randomized trial. Clin J Am Soc Nephrol. 2016;11:223–231. doi: 10.2215/CJN.05240515. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

104. Lau WL, Kalantar-Zadeh K, Vaziri ND. The gut as a source of inflammation in chronic kidney disease. Nephron. 2015;130:92–98. doi: 10.1159/000381990. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

105. Hutkins RW, Krumbeck JA, Bindels LB, Cani PD, Fahey G, Jr, Goh YJ, Hamaker B, Martens EC, Mills DA, Rastal RA, et al. Prebiotics: why definitions matter. Curr Opin Biotechnol. 2016;37:1–7. doi: 10.1016/j.copbio.2015.09.001. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

106. Meijers BK, De Preter V, Verbeke K, Vanrenterghem Y, Evenepoel P. p-Cresyl sulfate serum concentrations in haemodialysis patients are reduced by the prebiotic oligofructose-enriched inulin. Nephrol Dial Transplant. 2010;25:219–224. doi: 10.1093/ndt/gfp414. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

107. Vaziri ND, Liu SM, Lau WL, Khazaeli M, Nazertehrani S, Farzaneh SH, Kieffer DA, Adams SH, Martin RJ. High amylose resistant starch diet ameliorates oxidative stress, inflammation, and progression of chronic kidney disease. PLoS ONE. 2014;9:e114881. doi: 10.1371/journal.pone.0114881. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

108. Kieffer DA, Piccolo BD, Vaziri ND, Liu S, Lau WL, Khazaeli M, Nazertehrani S, Moore ME, Marco ML, Martin RJ, Adams SH. Resistant starch alters gut microbiome and metabolomic profiles concurrent with amelioration of chronic kidney disease in rats. Am J Physiol Renal Physiol. 2016;310:F857–F871. doi: 10.1152/ajprenal.00513.2015. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

109. Sirich TL, Plummer NS, Gardner CD, Hostetter TH, Meyer TW. Effect of increasing dietary fiber on plasma levels of colon-derived solutes in hemodialysis patients. Clin J Am Soc Nephrol. 2014;9:1603–1610. doi: 10.2215/CJN.00490114. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

110. Guida B, Germano R, Trio R, Russo D, Memoli B, Grumetto L, Barbato F, Cataldi M. Effect of short-term synbiotic treatment on plasma p-cresol levels in patients with chronic renal failure: a randomized clinical trial. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2014;24:1043–1049. doi: 10.1016/j.numecd.2014.04.007. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

111. Viramontes-Horner D, Marquez-Sandoval F, Martin-del-Campo F, Vizmanos-Lamotte B, Sandoval-Rodriguez A, Armendariz-Borunda J, Garcia-Bejarano H, Renoirte-Lopez K, Garcia-Garcia G. Effect of a symbiotic gel (Lactobacillus acidophilus + Bifidobacterium lactis + inulin) on presence and severity of gastrointestinal symptoms in hemodialysis patients. J Ren Nutr. 2015;25:284–291. doi: 10.1053/j.jrn.2014.09.008. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

Будьте здоровы!

Перейти к ссылкам к основным разделам