Роль микробиоты в патофизиологии диабетической язвы стопы (ДЯС)

Ось кишечно-кожной микробиоты и ее роль в заживлении диабетических ран — обзор, основанный на современной литературе

Резюме

Диабетические язвы стопы (ДЯС) вызывают растущую озабоченность во всем мире, поскольку они вызывают осложнения в рутинной клинической практике, такой как диагностика и лечение. Бактериальные взаимодействия на поверхности кожи чрезвычайно важны в патофизиологии ДЯС и могут контролировать замедленное заживление ран. Микробиота нашей кожи напрямую регулирует здоровье и болезни кожи, взаимодействуя с многочисленными клетками, участвующими в механизме заживления ран. Комменсальная микробиота, в частности, взаимодействует с клетками кожи, восстанавливающими раны, для усиления регенерации барьера. Наблюдаемые микробы в ДЯС включают Staphylococcus, Streptococcus, Corynebacterium, Pseudomonas и несколько анаэробов. Комменсальные микробы кожи, а именно S. epidermidis, могут регулировать гамма-дельта Т-клетки и индуцировать экспрессию перфорина-2. Повышенная экспрессия перфорина-2 клетками кожи разрушает S. aureus (золотистый стафилококк) внутри клеток, способствуя заживлению ран. Возможные перекрестные взаимодействия между комменсальным микробиомом человека и различными типами клеток, участвующими в заживлении кожных ран, способствуют иммунному ответу и помогают поддерживать барьерную функцию у людей. Заживление ран - это очень хорошо скоординированный, сложный механизм; он может быть разрушительным, если его прервать. Микробиомы кожи изучаются в связи с осью "кишечник-кожа", а также их влиянием на дерматологические заболевания. Ось "кишечник-кожа" иллюстрирует связь, в которой кишечник может влиять на здоровье кожи благодаря своим иммунологическим и метаболическим свойствам. Точный механизм, лежащий в основе взаимодействия микробов кишечника и кожи, до сих пор не определен, но, вероятно, в нем задействованы пути иммунной и эндокринной систем. Секвенирование следующего поколения и развитие биоинформатических конвейеров могут значительно улучшить понимание оси "микробиом-кожа", участвующей гораздо более сложным способом в заживлении диабетических ран. Мы стремимся пролить свет на важность указанных путей в патомеханизмах наиболее распространенных воспалительных состояний, включая заживление ран при диабете, а также на то, как пробиотики могут вмешиваться в ось "кишечник-кожа".

1. Введение

Мы живем в космосе микробиома, состоящем из тысяч бактерий, процветающих как в нашем теле, так и вне его [1]. Бактерии, вирусы, грибы, простейшие и многие другие формы жизни теперь классифицируются как микробы. Примечательно, что эти различные микроорганизмы выживали на Земле сотни тысяч лет, являясь предшественниками человека [1]. Бактерии, вирусы, грибки, членистоногие и простейшие обитают в нашем пищеварительном тракте, в котором насчитывается около 100 триллионов микроорганизмов. Микробиом, который теперь считается виртуальным органом, управляет разными системами человека [2]. Невероятно, но эти микроорганизмы обитают в наших телах до нашего рождения, живут в симбиотической ассоциации с нами до самой смерти и защищают нас всех от целого ряда болезней. Помимо метаболизма питательных веществ, кишечная микробиота играет еще важнейшую роль в здоровье [3].

Взрослые люди имеют разнообразную микробиоту, причем Firmicutes и Bacteroidetes составляют 70% от общей микробиоты. Proteobacteria, Verrucomicrobia, Actinobacteria, Fusobacteria и Cyanobacteria — это некоторые из других основных встречающихся микробных видов [4,5].

Фактически, у каждого здорового взрослого человека действительно существует неоднородность разнообразия кишечной микробиоты как в просвете кишечника, так и на поверхности слизистой оболочки [6]. Bacteroides, Bifidobacterium, Streptococcus, Enterobacteriaceae, Enterococcus, Clostridium, Lactobacillus и Ruminococcus являются одними из наиболее распространенных родов, обнаруживаемых в просвете кишечника. Clostridium, Lactobacillus, Enterococcus и Akkermansia, с другой стороны, являются наиболее распространенными микробами на слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта человека [7]. Благодаря своей доступности к слизистой оболочке кишечника и сопутствующей иммунной системе слизистой оболочки микробиота, связанная со слизистой оболочкой, играет ключевую роль в сохранении клеточного гомеостаза хозяина или провоцировании воспалительных реакций [8].

Микроорганизмы колонизируют слизистые оболочки желудочно-кишечного тракта, особенно в толстой кишке, и общаются с ними. Именно так микробы могут эффективно вносить свой вклад в управление целым рядом важнейших физиологических функций. Во-первых, было обнаружено, что они играют роль в синтезе жизненно важных питательных веществ, метаболизме лекарств и образовании витаминов. Микробы дополнительно синтезируют короткоцепочечные жирные кислоты (SCFAs) посредством ферментации пищи, в том числе ​​масляную кислоту, которая оказывает питательное воздействие на клетки эпителия желудочно-кишечного тракта [9]. Из-за своих антигенных свойств кишечная флора, по-видимому, хорошо известна своей способностью стимулировать иммунную систему хозяина. Было высказано предположение, что взаимосвязи между нашей кишечной микробиотой, клетками слизистой оболочки кишечника и иммунной системой слизистой оболочки способствуют созданию благоприятной среды обитания микробного сообщества, которая помогает свести к минимуму размножение патогенных микроорганизмов [10] и, следовательно, ограничивает колонизацию чужеродных патогенов в кишечном тракте [11,12,13]. Разнообразие кишечных микробов и более высокое бактериальное биоразнообразие, часто называемое эубиозом, характеризует микробиоту кишечника более здоровых людей. Бактерии являются наиболее распространенными микробами в экосистеме, и именно они являются абсолютно анаэробными и экстремофилами. Firmicutes и Bacteroidetes, безусловно, являются наиболее преобладающими типами бактерий, на которые приходится около 85–90% всех микробов; Актинобактерии и протеобактерии распространены гораздо меньше, составляя до 10% от общего количества микроорганизмов [14]. Когда комменсальные бактерии в ЖКТ превосходят числом патогенные бактерии, это условие, при котором нарушается равновесие экосистемы из-за использования антибиотиков, трудностей с подвижностью, питания или генетической предрасположенности хозяина; возникающая в результате ситуация называется дисбактериозом кишечника [15]. Это подчеркивается уменьшением разнообразия видов бактерий, а также увеличением численности патогенных бактерий, что приводит к потере физиологических функций микробиома [15,16]. Это наблюдаемое явление часто называется «дырявой кишкой», и оно способствует транслокации бактерий и их токсинов в кровоток, а также играет центральную роль в росте желудочно-кишечных и системных расстройств [13,17].

Наша кожа, как и микробиота желудочно-кишечного тракта человека, является средой обитания миллионов бактерий, грибков и вирусов. Кроме того, оценка микробиома человека с использованием различных технологий, а именно независимого от культуры высокопроизводительного секвенирования гена 16S рРНК, установила разнообразие микробиома кишечника в разных местах на теле и на разной глубине кожи [18]. На коже человека насчитывается около 1200 различных видов бактерий. Propionibacterium, Staphylococcus и Corynebacterium являются наиболее известными таксонами, встречающимися на коже [18] (не путать кожные Propionibacterium и молочные – ред.). Имеются также некоторые свидетельства того, что еще больше видов бактерий, таких как Cutibacterium, Staphylococcus, Micrococcus, Bacillus, Roseomonas и Paenibacillus, повсеместно распространены и функционируют в микробиоме кожи [19].

Основными известными важными функциями микробиома кожи являются иммунные взаимодействия, заживление ран, устойчивость к колонизации и различные кожные заболевания. Хотя многое еще предстоит открыть и идентифицировать с точки зрения путей хозяина, на которые влияют микроорганизмы кожи, и свойств кожи более высокого уровня, на которые влияют эти взаимодействия микроб-хозяин [20]. Имеются сообщения, в которых постулируется жизненно важная роль микробиома при различных кожных заболеваниях. Недавно доступные исследовательские ресурсы благодаря некоторым научным открытиям описали, что не только различные кожные расстройства, которые играют значительную роль в изменении нашего кишечного микробиома, но и существование вариантов различных кожных заболеваний связаны с измененным кишечным микробиомом [21].

Диабет II типа, метаболическое заболевание, определяемое повышенным уровнем глюкозы в крови, является одним из самых быстрорастущих хронических заболеваний в мире. Ученые-клиницисты и врачи прогнозируют, что мировая распространенность этого состояния действительно вырастет с 382 миллионов в 2013 году до 592 миллионов к 2035 году [22]. Более того, утверждается, что почти 10% взрослых аборигенов во всем мире больны диабетом или подвержены высокому риску его развития. Диабетическая язва стопы на сегодняшний день является наиболее типичным тяжелым осложнением у людей с диабетом, и на это влияет множество состояний, включая заболевания периферических сосудов, сенсорно-моторную и вегетативную невропатию, среди многих других [23].

Живые микроорганизмы, используемые в биоактивных агентах, таких как пробиотики, при введении в правильной дозировке человеку, также могут иметь многочисленные преимущества для здоровья [24]. В результате любое вмешательство, изменяющее микробиом кишечника, потенциально может улучшить метаболический контроль у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, по крайней мере, до некоторой степени [25]. Как нечто большее, чем просто причина, эти биологически активные вещества вполне могут иметь жизненно важное значение для лечения и профилактики диабета. Ранее уже было показано, что прием пробиотиков улучшает здоровье кишечника, уменьшает признаки непереносимости лактозы, препятствует росту патогенных бактерий, способствует выработке короткоцепочечных жирных кислот (SCFAs), улучшает работу желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), поддерживает рН, активирует иммунную систему, а также сводит к минимуму риск различных видов заболеваний. Согласно предварительному отчету [26], изменения в микробиоте кишечника, вызванные добавками пробиотиков, также могут оказывать антидиабетическое действие. Пробиотики потенциально могут играть значительную роль в обмене веществ, иммуномодуляции, заживлении ран и влиять на различные воспалительные и инфекционные расстройства и заболевания, согласно множеству доказательств. Несмотря на свои физические различия, кожа и кишечник имеют много общих физиологических особенностей и выполняют ряд функций посредством взаимодействия между обоими двумя отделами [27]. Кроме того, пробиотики также можно использовать в качестве современных терапевтических стратегий или в качестве дополнений к рутинным терапевтическим подходам при лечении широкого спектра заболеваний человека. На сегодняшний день для поддержки клинических испытаний требуется больше данных исследований, подтверждающих клиническое применение пероральных или местных пробиотиков при лечении кожных и кишечных заболеваний [27]. Известно, что микробная бионагрузка способствует ухудшению заживления раневой инфекции. Более 50% ДЯС инфицируются при появлении [28]; однако инфекции трудно диагностировать из-за уменьшенных или отсутствующих клинических признаков при ДЯС, вызванных периферической невропатией и/или сосудистым заболеванием [29]. Как и у пациентов с диабетом, наиболее терапевтическими проблемами, связанными с ДЯС, являются замедленное заживление ран и инфекции диабетической стопы [30]. Из-за растущих проблем с устойчивостью к противомикробным препаратам среди людей с ДЯС во всем мире ученые-клиницисты также настоятельно рекомендовали совмещение использования пробиотиков с современными терапевтическими средствами для пациентов с диабетом. Поскольку пробиотики могут укреплять иммунную систему и обладают противовоспалительными свойствами, они вполне могут способствовать заживлению ран у пациентов с ДЯС [31]. Пробиотики также могут помочь в контроле обмена веществ. В результате творческий подход, такой как потребление пробиотиков, действительно может устранить вредные микроорганизмы и даже улучшить процесс заживления [31].

Основываясь на эмпирических открытиях, касающихся язв диабетической стопы (ДЯС), действительно очевидно, что все эти раны имеют полимикробную природу, которая в конечном итоге выходит далеко за рамки возможностей идентификации бактерий, ранее использовавшихся методами культивирования для хронических ран [32]. На самом деле, необходимо лучше понимать существующие терапевтические стратегии лечения или предотвращения ран, не только для защиты пациентов и членов их семей, но и для защиты экономических систем здравоохранения во всем мире. Основная цель обзора — выяснить, есть ли какие-либо изменения в микробиоме кожи диабетиков, а также какие-либо представители микробиома кожи, связанные с хроническими ранами, связанными с диабетом. Пробиотики считаются безопасными, но необходимы дополнительные исследования, чтобы продемонстрировать меры предосторожности для людей с ослабленным иммунитетом. Недавние исследования оси кишечник-кожа подчеркнули важность пробиотиков для микробиоты кишечника, гомеостаза кожи, а также для заживления ран [27]. Клиницисты столкнутся с дополнительными проблемами понимания, описания и характеристики микробиоты раны от начала до конца. Всесторонняя оценка литературы может в ближайшие годы способствовать разработке более эффективных и стратегических методов лечения в клиниках и больницах за счет микробного введения в существующие медицинские препараты для заживления диабетических ран (например, пробиотические кремы для местного применения или бактериофаговая терапия). В этом обзоре предпринята попытка дать качественное резюме того, как эта область расширила границы нашего понимания оси кишечник-кожа и влияния микробиоты на здоровье и болезни, а также того, что еще предстоит признать, чтобы полностью реализовать перспективы методов лечения на основе микробиоты, полезных для лечения язв на ногах при диабете.

Диабетические язвы стопы (ДЯС)

Многие исследования в основном касаются одного основного состояния у людей с диабетом, требующего значительного внимания, называемого диабетическими язвами стопы (ДЯС), которые являются частыми и являются одним из наиболее тяжелых осложнений этого заболевания. Диабетики чаще сталкиваются с этой проблемой из-за ее высокой частоты и нарушения процесса заживления ран; пожизненный риск развития язвы стопы у диабетиков оценивается в среднем в 25% [33]. Тем не менее, периферическая невропатия, заболевание периферических артерий (PAD) и травма являются наиболее распространенными факторами, связанными с развитием изъязвления стопы. Кроме того, появление нарушений заживления ран является первичным осложнением, приводящим к развитию хронических ран, нередко приводящих к ампутациям. Диабет является одной из наиболее частых причин нетравматической ампутации нижних конечностей, и 15–20% всех язв стопы в конечном итоге требуют ампутации [34]. Дефекты микроциркуляции, которые часто сопровождаются периферической невропатией и заболеванием периферических артерий, способствуют развитию диабетической стопы. Кроме того, несколько анатомических деформаций стопы, которые ухудшают нагрузку на подошвенную поверхность, также клинически связаны с нарушением заживления ран у пациентов с диабетом.

Кроме того, диабет изменяет иммунный ответ и снижает устойчивость пациентов к инфекциям. Таким образом, диабетическая раневая инфекция еще больше ухудшает заживление по нескольким механизмам [33,35]. Очевидно, что раны на диабетической стопе трудно заживают, нелегко поддаются лечению и очень восприимчивы к инфекции. Благодаря передовому развитию высокопроизводительных технологий секвенирования следующего поколения, сопровождающих исследования микробиома, возможные корреляции между микробиомом и началом сахарного диабета 2 типа (СД2) в последние несколько лет стали более влиятельными. Более конкретно, весь фокус на профилировании микробиома пациентов с СД2 начал оцениваться с целью поиска нового варианта лечения. Многие доступные отчеты показали, что существование микробного состава у пациентов с СД2 сильно отличается от лиц без СД2 [36].

Относительно патогенной роли бактерий, наблюдаемых у пациентов с ДЯС, в настоящее время существуют две основные гипотезы [37]. Специфическая бактериальная гипотеза предполагала, что только несколько видов бактерий в гетерогенной полимикробной биопленке участвуют в общем инфекционном процессе. И наоборот, гипотеза неспецифических бактерий (или гипотеза сообщества), которая заключает, что состав бактерий, наблюдаемых в биопленке в целом, составляет функциональную единицу, и не рассматривает роль отдельных патогенных бактерий в отдельности. Эта концепция привела к использованию термина «функционально эквивалентные патогруппы» (FEP) [38]. Наконец, предполагается, что некоторые виды бактерий, которые обычно непатогенны или, в лучшем случае, не способны поддерживать хроническую инфекцию, если присутствуют в одиночку, могут коагрегировать симбиотически в патогенной биопленке и действовать синергетически, усугубляя хронические инфекции [39].

2. На горизонте: ось микробиома кишечника и кожи

Многочисленные исследования показали, что кишечный микробиом играет важную роль в некоторых кожных заболеваниях. Изменяется не только микробиом кожи, но и что удивительно, многие кожные заболевания сопровождаются измененным микробиомом кишечника [21]. В нескольких отчетах описана ось кишечник-кожа, которая показывает взаимосвязь между микробиотой кишечника и кожей. В настоящее время это одна из самых многообещающих областей исследований, направленная на изучение микробиома кожи, который играет решающую роль в контроле кожных процессов, имеющих решающее значение для здоровья и болезней человека [40]. Кроме того, общий состав различных микробных сообществ, наблюдаемых на коже, в первую очередь зависит от физиологии различных участков нашей кожи с изменением относительного количества бактериальных таксонов, связанных с влажной, сухой и сальной микросредой. Важно, что некоторые из липофильных видов Propionibacterium в основном влияли на сальные участки. Микробы, предпочитающие влажную влажную среду, такие как виды Staphylococcus и Corynebacterium, были более распространены в областях с высоким содержанием влаги, таких как локтевые сгибы и ступни [41].

Микробиом кожи - это группа сложных сообществ, содержащих различные виды микробов. Это очень динамичное микробное сообщество, которое помогает поддерживать взаимозависимые отношения с хозяином [42]. Кроме того, кишечник человека наследуется микроорганизмами, а кожный барьер имеет поразительные общие черты с кишечными микробами. Бесчисленные цели и функции кишечных и кожных микробов невероятно схожи, что было обнаружено в ходе исследований микробиома за последние несколько лет. Оба (кишечник и кожа) имеют высокую иннервацию и васкуляризацию. Они (микробы) необходимы для различных иммунных и нейроэндокринных функций и поэтому важны для сборки оси кишечник-кожа [42].

Внутренняя поверхность желудочно-кишечного тракта и наружная поверхность клеток кожи выстланы эпителиальными клетками (ECs), непосредственно связанными с экзогенной средой. Эпителиальные клетки помогают поддерживать важную связь между внутренним телом и внешней средой; таким образом, они действуют как первая линия защиты, предотвращая попадание различных микробов в желудочно-кишечный тракт [43]. Имеются данные, подтверждающие существование двунаправленной связи между кожей и кишечником, которая также сочетает в себе возможную связь между здоровьем желудочно-кишечного тракта и кожным гомеостазом и аллостазом у людей [44]. Более того, иммунная система постоянно настроена различать вредные и полезные соединения в нашем организме; по некоторым данным, существует глубокая двунаправленная связь [45].

Микробы, передающиеся по наследству нашему желудочно-кишечному тракту, играют важную роль в нашей повседневной жизни; кишечник и кожа имеют очень много схожих характеристик. Эти сильно васкуляризированные, хорошо перфузируемые и интенсивно иннервированные структуры колонизированы различимыми микробными популяциями и представляют собой жизненно важные контактные системы органов, с помощью которых организмы млекопитающих общаются с окружающей средой. Кроме того, эти относительно небольшие популяции микробов представляют собой сложные иммунные и нейроэндокринные органы, играющие важную роль в иммунной и эндокринной системах всего организма. Как следствие, как с эволюционной, так и с медицинской точки зрения их правильное функционирование имеет решающее значение для поддержания гомеостаза и выживания. Кишечная микробиота является «виртуальным органом» со значительными иммунологическими и метаболическими последствиями. Он оказывает влияние на несколько систем органов, включая кожу. Другие исследования также предполагают его участие в здоровье кожи в первую очередь из-за изменения иммунной системы человека [46,47,48].

Концепция «кожно-кишечной оси» появилась в последние несколько лет и стала важной научной платформой; тем не менее, все патобиологические понимания все еще страдают от недостатка. Хотя пути, определяющие, насколько хорошо взаимодействуют кишечник и кожа, на самом деле не являются точными, вероятно, речь идет о сложной взаимосвязи между нервной, иммунной и эндокринной системами, а также факторами окружающей среды [42]. Ось кишечник-кожа взаимодействует в основном через метаболиты, нейроэндокринную систему, диету и центральную нервную систему, согласно исследовательским гипотезам. Тем не менее, корреляция между кишечником и кожей в первую очередь определяется модификациями микробиоты кишечника и ее продуктов, а также косвенно изменениями в рационе эпителия кишечника, которые влияют на кишечную флору и кожу [50]. Тесная взаимосвязь между кишечником и кожей не вызывает сомнений. Возможно, как сами кишечные микробы, так и продукты их метаболизма определяют физиологию кожи.

Теории, лежащие в основе того, насколько хорошо функционируют ось кишечник-кожа, все еще изучаются, хотя есть некоторые концепции, которые были рекомендованы: (1) бактериальные продукты, а также диета могут очень сильно изменить физиологию кишечного эпителия, вызывая многочисленные секреторные продукты, которые могут системно циркулировать, достигая кожи; (2) нейротрансмиттеры, гормоны и другие биологически активные химические вещества, полученные из кишечной флоры, включая SCFAs, могут действовать на участках рецепторов в коже и могут эффективно изменять кожу или комменсальные микробы кожи; и (3) проглоченные вещества и химические вещества, сначала при всасывании, действительно могут изменить кожу или изменить функцию [50].

3. Взаимодействие кишечно-кожного микробиома при сложных дерматологических заболеваниях

В настоящее время общепризнано формирование микробиоты кожи человека в интранатальный период. В результате способ рождения матери влияет на общую микробную структуру кожи [51]. Согласно недавнему метагеномному перекрестному исследованию, микробиом определяется генами хозяина. Микробы создают «холобионт» с младенцем, который представляет собой совокупность хозяина и микробных популяций, которые наделяют хозяев дополнительными способностями. Это может играть важную роль в здоровье в раннем возрасте [52]. Другими словами, некоторые формы и поведение кишечной микробиоты могут быть генетически связаны у младенцев, а микробиота, в свою очередь, регулирует экспрессию генов хозяина. Таким образом, сочетание и связь растущей кишечной микробиоты с генетикой хозяина может играть важную роль на ранних стадиях развития новорожденных при индивидуальном вмешательстве в отношении уязвимых детей. Согласно недавним исследованиям, микробиом формирует гены хозяина, а микробиота, в свою очередь, влияет на экспрессию генов хозяина [53].

Различные микробные популяции колонизировали разные эпидермальные ниши, что указывает на то, что колонизация является специфичной для каждого участка. Нормальная микробиота кожи процветает благодаря этой функции [54,55]. Кожа представляет собой многогранный барьерный орган, состоящий из симбиотической ассоциации между бактериями и хозяином, что особенно продемонстрировано прорывами в исследованиях микробиома. Адаптивные и врожденные иммунные устройства передают множественные сигналы, которые поддерживают человеческую кожу в постоянном взаимодействии с ними. Микробиота, которая действительно жизненно важна для здоровья кожи, тщательно контролируется посредством этих мутуалистических отношений. Постоянное воздействие экзогенных и эндогенных факторов окружающей среды на кожу, напротив, может оказывать пагубное воздействие на эту очень хорошую структуру, достигающее кульминации в патологических процессах. При отсутствии эффективных компенсаторных механизмов может возникнуть воспаление кожи [56].

В последние десятилетия большое внимание уделяется изучению микробиома человека. Считается, что и кишечник, и кожа каким-то образом сильно заполнены микробиотой, состоящей из ряда микроорганизмов. Ожидается, что кожа человека содержит 10¹² микробов, тогда как желудок содержит 10¹⁴ бактерий [54]. Staphylococcus epidermidis, Streptococcus luteciae, Bacillus sp., Roseomonas mucosa, Paenibacillus sp., Micrococcus luteus, Corynebacterium sp. и Acinetobacter lwoffi были признаны представителями микробиомов из родов и видов, которые преимущественно обитают в аэробной среде поверхности кожи. Следовательно, кожа служит самым большим и наиболее видимым барьером тела по отношению к внешней среде. Он густо заселен иммунными клетками и широко колонизирован микробными клетками, которые стимулируют иммунные клетки. Это действительно влияет на самочувствие хозяина [57]. Кожному микробиому в последние годы уделяется большое внимание, особенно в области изучения кожных заболеваний и их связи с врожденным иммунитетом и влиянии на него. Кажется, есть исследования, связывающие несколько кожных заболеваний с дисбалансом микробиома в коже. Однако понять, действительно ли измененная микробиота кожи является серьезной причиной или следствием кожного заболевания, сложно [57].

Иммунные системы, в том числе адаптивная и врожденная, модифицируют микробный состав; тем не менее, местный микробиом может регулировать иммунную систему. Основные механизмы того, как микробиом кишечника влияет на иммунную систему кожи и наоборот, в настоящее время оцениваются. Многочисленные кожные заболевания являются сопутствующими заболеваниями кишечника. Несколько более ранних исследований описали четкую связь и механизм между комменсальными кожными бактериями и тканью хозяина при различных кожных заболеваниях. Было обнаружено, что микробные виды, включая Staphylococcus epidermidis и Staphylococcus aureus, индуцируют важные сигнальные пути, что приводит к выраженной модулирующей врожденной иммунной системе. Точно так же компонент клеточной стенки, общий для рода Corynebacterium, модулирует дополнительный особый путь иммунной системы, воспаление, зависимое от интерлейкина-23 (IL-23) [58,59]. Аномальные составы микробиома, которые часто характеризуются снижением микробного разнообразия, также были связаны с диабетом и различными кожными заболеваниями при определенных болезненных состояниях [20]. Микробные сообщества, которые встречаются в раневой ткани, трудно точно определить и на самом деле не связаны с кардинальными симптомами инфекции, что еще больше усложняет прогноз заживления ран [60].

Кожа человека (около 30 м² у взрослых) и кишечник (400 м² кишечного эпителия) в значительной степени взаимодействуют с окружающей средой, что приводит к высокому потенциалу атаки патогенов [61,62,63]. Эти места должны защищать себя от инфекций с помощью различных защитных факторов в сочетании с наличием десятков миллионов комменсальных бактерий. Кожа и кишечник, как правило, имеют химический, бактериологический, а также иммунологический барьер, чтобы избежать агрегации вредных патогенов. Эпидермис и кишечный тракт, оба активных иммунных органа, развили симбиотические отношения с комменсальными бактериями, кульминацией которых стали обширные регуляторные рамки для сохранения уравновешенного гомеостаза, который активно поддерживает комменсальные микробы, защищая от захватчиков. Кроме того, эпителиальные клетки кожи и кишечника продуцируют противомикробные белки (AMPs), которые действуют как эндогенные антибиотики в борьбе с патогенами; эти иммунные клетки также продолжают следить за этими поверхностями, и это может способствовать процессам заживления ран [64].

Благодаря своим иммунологическим и метаболическим возможностям ось кишечник-кожа помогает объяснить общую взаимосвязь между кишечником и кожей, которая оказывает глубокое влияние на общее самочувствие кожи [42]. Тем не менее, необходимо документировать точную причинно-следственную связь как между кишечным микробиомом, так и различными дерматологическими патологиями. По данным многочисленных исследований, существует связь между ними обоими, а также различными кожными заболеваниями, связанными с нарушениями ЖКТ и наоборот [65]. Кроме того, некоторые кожные проявления воспалительного заболевания кишечника вполне могут быть связаны со степенью воспаления кишечника [66].

Возможная основа для этого результата заключается в том, что дисбаланс кишечника провоцирует стимуляцию Т-клеток, а также прерывает выработку иммуносупрессивных цитокинов, а также регуляторных Т-клеток (Treg), которые, по-видимому, отвечают за обеспечение толерантности микробиоты [67]. В результате действительно возникает картина хронического воспаления в кишечнике и на коже, которое не может саморегулироваться стандартной иммунной реакцией. Кишечник идентифицирован как один из наиболее важных иммунных органов с одним из самых сложных иммунных компартментов, кишечно-ассоциированной лимфоидной тканью (GALT). Пейеровы бляшки, состоящие из структурированных лимфоцитов и поэтому известные как первичные индукционные участки иммунитета слизистых оболочек, также являются важным компонентом GALT. Дендритные клетки в Пейеровых бляшках синтезируют и индуцируют IL-10, вызывая деление и пролиферацию Т-хелперных клеток. Цитокины и примированные иммунные клетки могут транспортироваться из Пейеровых бляшек в кожу посредством кровообращения, где они модулируют иммунитет и усиливают защитный механизм, потенциально обеспечивая связь между кишечником и кожей [46,67].

4. Механистический взгляд на заживление диабетических ран

Поиски понимания механизма заживления ран продолжались в последние годы, и в настоящее время выдвинута гипотеза о том, что заживление ран, очень сложный процесс развития, является физиологическим и наблюдается в состоянии, когда целостность кожи практически нарушена. Следовательно, барьерная функция кожи также нарушается. Это явление может возникать довольно часто, поскольку кожа часто подвергается специфическим внешним воздействиям. Необходимо избегать системных инфекций, приводящих в действие механизм быстрой защиты [68]. Нормальное состояние кожи может полностью восстановиться путем физиологического заживления. Однако утверждается, что обычно достигается максимум около 70% предыдущей прочности на растяжение [69]. Пациент с диабетом не следует типичной схеме заживления ран, как средний человек, что является основной проблемой. Обычно при недиабетическом статусе динамический процесс заживления ран включает четыре различные фазы: гемостаз, воспаление, пролиферацию и ремоделирование [70]. На начальном этапе заживления раны происходит репарация клеток, состоящая из активации, агрегации и адгезии тромбоцитов к поврежденному эндотелию, что в целом помогает поддерживать гемостаз. После запуска этого механизма фибриноген становится фибрином, формирующим тромб и временный внеклеточный матрикс (ECM). Несколько других клеток, включая активированные тромбоциты, нейтрофилы и моноциты, также участвуют в высвобождении некоторых белков и различных факторов роста, таких как тромбоцитарный фактор роста (PDGF) и трансформирующий фактор роста β (TGF-β) [70]. При диабете гиперкоагуляция и снижение фибринолиза являются некоторыми из наблюдаемых изменений в фазе гемостаза по сравнению с нормальными субъектами [71]. При повреждении ткани начинается инициация воспалительного процесса; нейтрофилы, макрофаги и тучные клетки продуцируют различные воспалительные цитокины, такие как интерлейкин 1 (IL-1), интерлейкин 6 (IL-6), фактор некроза опухоли-альфа (TNF-α) и интерферон-гамма (IFN-γ). Несколько факторов роста, в том числе тромбоцитарный фактор роста (PDGF), эпидермальный фактор роста (EGF) и инсулиноподобный фактор роста 1 (IGF-1), основные составляющие процесса заживления раны, также вырабатываются во время этого последовательного механизма. заживления ран [72,73]. Однако у пациентов с диабетом нарушение равновесия этих цитокинов приводит к модификации механизма заживления ран [74], а характер измененного высвобождения цитокинов показывает снижение их функциональности, способствуя восприимчивости к раневой инфекции у пациентов с диабетом [75]. Во время фазы пролиферации и миграции уровень воспаления снижается. В месте поражения начинаются различные процессы, вызывающие стягивание раны; ангиогенез восстанавливает поступление кислорода; образуются белки внеклеточного белка (ECM), включая коллагены, фибронектин и витронектин. Все эти компоненты необходимы для дальнейшего движения клеток в дополнение к миграции кератиноцитов — это последовательное явление очень важно для восстановления целостности и функциональности ткани [76]. У пациентов с гипергликемией миграция фибробластов и кератиноцитов и их пролиферативная способность снижены. Таким образом, в целом аномальная миграция клеток приводит к недостаточной реэпителизации диабетической раны, что влияет на процесс заживления [72,77]. Более того, сообщалось, что у больных сахарным диабетом снижение ангиогенеза вызывает снижение кровотока [78]. Последнюю фазу заживления ран называют фазой ремоделирования, когда происходит синтез коллагена в большей степени, чем разрушение коллагена, и происходит замена временного внеклеточного матрикса (ECM), который первоначально был образован фибрином и фибронектином. Эта грануляционная ткань становится более зрелой рубцовой тканью, которая повышает сопротивляемость раны и заканчивается образованием рубца [79]. У больных диабетом происходит изменение функции фибробластов, что способствует неполноценному закрытию раны. Хотя весь механизм не был глубоко исследован, считается, что они не реагируют на действие TGF-β, а также на аберрантную продукцию ECM [80].Общий механизм заживления ран показан на рисунке 1 [81].

Рисунок 1. На этом рисунке показаны различия между нормальной и диабетической фазами заживления ран. Когда происходит повреждение, начинается образование различных факторов роста и цитокинов, таких как трансформирующий фактор роста (TGF-β) и моноцитарный хемоаттрактантный белок 1 (MCP-1) из агрегированных тромбоцитов. Это необходимо для формирования новой ткани на первом этапе. В результате факторы роста, кератиноциты и активированные фибробласты начинают формировать новый внеклеточный матрикс и новые кровеносные сосуды. Сниженные уровни всех факторов роста и цитокинов (таких как TGF-β), MCP-1, а также факторов роста и ангиогенных факторов (VEGF и PDGF) являются основными факторами, способствующими рефрактерности язв диабетической стопы. Короче говоря, закрытие раны серьезно нарушается у пациентов с язвой диабетической стопы; кроме того, наблюдается снижение ангиогенеза из-за гипергликемической фазы, снижение миграции кератиноцитов и фибробластов, что приводит к недостаточной реэпителизации; аналогичным образом, плохая выработка внеклеточного матрикса фибробластами способствует проблеме недостаточного закрытия раны.

5. Микробиота, участвующая в заживлении ран

Нормальное заживление ран происходит как основная биологическая система внутри человеческого тела через четыре точно запрограммированных этапа: гемостаз, воспаление, пролиферацию и ремоделирование. Чтобы любая рана полностью зажила, должны произойти только эти четыре фазы, причем в правильном порядке и в правильном временном масштабе. Нормальные кожные раны заживают примерно через один-два месяца. Это действительно естественный, биологический и сложный процесс, который возникает после повреждения ткани и имеет тенденцию вовлекать клетки крови, соединительную ткань, паренхиматозные клетки, внеклеточный матрикс, а также растворимые медиаторы, такие как цитокины и факторы роста, взаимодействующие друг с другом во время заживления раны [82]. Микробная колонизация происходит в любых и всех типах ран, например, острых и хронических, и нарушение эпителиального барьера, которое характеризует рану, ослабляет факторы, которые влияют и ограничивают микробное сообщество в этом месте. Рана связана с физическим нарушением целостности эпителия, а также с последующим иммунным ответом хозяина, чтобы исправить это нарушение. Любое нарушение эпителиального барьера препятствует событиям, которые формируют и ограничивают кишечную микробиоту вокруг этого участка. Дестабилизация эпителия снижает выработку слизи или липидов, искажает репрезентацию антимикробных пептидов и стимулирует воспалительные каскады. Поскольку поверхности слизистых оболочек подвергаются воздействию окружающей среды, раны позволяют чужеродным микробам колонизировать участок, а также изменяют силы, которые стабилизируют местную микробную колонизацию [83]. За последние несколько лет значительные данные о микробиоме человека уже подтвердили гипотезу о том, что экологическое микробное сообщество внутри / на людях имеет решающее значение для хозяина для поддержания гомеостаза, а также любые внутренние или внешние факторы, которые вызывают дисбактериоз микробиома кожи у больных диабетом, также могут привести к нарушению иммунологической стабилизации внутри кожи и, следовательно, могут способствовать возникновению различных кожных заболеваний [41]. Кроме того, при различных физиологических условиях у здорового человека наблюдаемый механизм восстановления кожного эпидермиса является высокоэффективным; однако, когда этот процесс останавливается из-за различных внешних и внутренних факторов в организме хозяина, функция ткани ухудшается для восстановления структурной и функциональной целостности, что приводит к образованию хронических ран [84]. Предпочтительно стабилизировать сигнальные факторы, которые включают рост для эффективного заживления ран; однако понижающая регуляция таких факторов способствует патофизиологии ДЯСs. Дополнительные факторы, которые, как известно, способствуют задержке заживления ран при диабете, включают нарушенные макро- и микрососудистые, невропатические и иммунные функции, а также нарушения микробиома [85].

Во многих предыдущих исследованиях изучался задействованный механизм, связанный с заживлением ран, и признавалось, что вся структура, вообще говоря, не проста. Этот механизм включает взаимодействие между несколькими типами клеток, в первую очередь эпидермальными кератиноцитами, нейтрофилами и макрофагами, и унаследованной резидентной комменсальной микробиотой желудочно-кишечного тракта. Колонизация ран наблюдалась в более позднем механизме, ускоряющем заживление ран за счет воздействия на врожденную иммунную систему хозяина. Кератиноциты расширились и мигрировали как часть механизма, и фибробласты также вышли и накопили внеклеточный матрикс (ECM) во время этой стадии заживления раны. Во время фазы пролиферации происходит ангиогенез. Во время фазы ремоделирования всего этого механизма внеклеточный матрикс (ECM) восстанавливает внешний вид образования рубцов с последующим восстановлением эпидермального кожного барьера. Эпителиальный барьер не будет полностью заживать, когда одна из фаз прерывается практически любым способом, что приводит к образованию хронической раны. Кроме того, раны предоставляют желаемый момент возможности для микробиоты получить доступ к подлежащим тканям, чтобы колонизировать и расти дальше [86,87].

Ученые также расширили понимание текущей связи между кожными и желудочно-кишечными микробами, утверждая, что любые изменения в местной кожной и желудочно-кишечной микрофлоре могут положительно или отрицательно влиять на заживление ран различными путями. Одним из таких путей является то, что микробы в первую очередь влияют на хозяина за счет производства антимикробных молекул и регуляции воспалительного иммунного ответа хозяина [88,89,90,91]. Кроме того, клиническая оценка ясно показывает, что затрудненное заживление ран является сильным предиктором смертности и заболеваемости у значительного числа людей с диабетом во всем мире [92].

Микробы также могут оказывать неблагоприятное воздействие на процесс заживления ран. Определенные бактерии, такие как золотистый стафилококк, связаны с раневыми инфекциями и осложнениями. В частности, известные микробы, такие как Staphylococcus, Anaerococcus, Corynebacterium, Porphyromonas и Streptococcus, широко распространены в микробиоте хронической раны. [93,94]. В дополнение к кожной микрофлоре кишечная микрофлора влияет на заживление ран, прямо или косвенно пытаясь воздействовать на различные факторы заживления, включая уровни оксигенации тканей, кровяное давление, воспаление и иммунную систему [93]. Несмотря на высокий уровень кислорода в хронических ранах, анаэробы, такие как Fingelodia, Prevotella, Peptonipihlus, Peptostreptococcus и Anaerococcus, стали серьезной угрозой [95].

6. Измененная микробиота в диабетической ране

По данным исследований, ампутации нижних конечностей по поводу диабетических язв стопы составляют 40–70% всех нетравматических ампутаций. Язвы стопы возникают примерно в 85% случаев ампутации у диабетиков. Когда язва прогрессирует до самой сложной формы, лечение становится более трудным; во многих случаях больных диабетом необходимо госпитализировать [96]. Удивительно, но в одном из результатов была обнаружена значительная разница в количестве микробных сообществ в здоровой коже стопы и предплечья 30 больных диабетом по сравнению с 30 здоровыми людьми. Результаты выявили статистически значимое изменение микробного сообщества, а также разнообразие кожи на предплечьях больных диабетом, но не на предплечьях здоровых людей. Тип Firmicutes более распространен в коже недиабетической стопы, тогда как актинобактерии, особенно виды Corynebacterium, более распространены в коже диабетической стопы и связаны с более высокой частотой носительства Staphylococcus aureus [97].

Бактериальные взаимодействия на поверхности кожи играют решающую роль в патофизиологии диабетических язв стопы (ДЯС). Это играет важную роль в механизме заживления ран и может способствовать задержке заживления при наличии многочисленных неблагоприятных условий [98]. Взаимодействие «хозяин-микроб» часто называют критическим моментом в развитии раневых инфекций. Клиническое суждение, однако, пришло к выводу, что наблюдаемое количество патогенных микробных видов на этой границе раздела ниже по сравнению с присутствием многих комменсальных бактерий. Кроме того, многие из видов, обнаруженных в хронических ранах, являются комменсалами здоровой кожи, и существуют явные различия в составе и разнообразии микробиоты при диабетических язвах стопы и микробиоте здоровой кожи [99].

Крайне важно поместить недавнее признание воздействия микробиома на здоровье в эволюционный контекст. С развитием исследований микробиома различные группы ученых выявили возможную связь между измененной микробиотой и различными заболеваниями. Однако остается загадкой, являются ли такие изменения причиной или результатом различных заболеваний, или же различные заболевания вызывают изменение состава микробиоты. Микробный состав кожи человека не всегда статичен; присутствие и обилие различных типов микробов в кожных ранах в первую очередь определяются типом наблюдаемой раны. Однако известно, что представители трех основных типов, выявленных при пролежнях, а именно Firmicutes, Proteobacteria и Actinobacteria, очень похожи на те, которые обнаруживаются среди здоровых комменсалов [100].

Доклинические исследования все чаще демонстрируют убедительные доказательства и согласие в том, что микроорганизмы в кишечнике влияют на многие полезные функции человека. Кроме того, Ammons et al. провел исследование присутствия микробов у пациентов с диабетом [100], и исследования расширили его концепцию таким образом, что, хотя разнообразие бактерий не зависело от типа хронической раны, у пациентов с диабетической стопой было выявлено более распространенное количество бактерий, таких как S. epidermidis, идентифицированных у пациентов с диабетическими язвами стопы, и Pseudomonas aeruginosa с более высокой относительной численностью в целом у пациентов с хроническими ранами, демонстрирующими образование биопленки [101].

Было проведено много других исследований для определения типов микробов, обнаруженных в ДЯС. В целом, в ДЯС идентифицируется от трех до пяти видов микроорганизмов, которые состоят в основном из грамположительных аэробов (Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Corynebacterium spp.); грамположительных анаэробов (Enterococcus spp., Propionibacterium spp., Streptococcus spp., Peptostreptococcus spp., Peptococcus spp.); грамотрицательных аэробных микробов (Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp.); грамотрицательных анаэробов (Proteus mirabilis, Escherichia coli, Bacteroides spp.); и грибков, включая Candida spp. [102, 103]. Исследования также показали более высокую распространенность грамотрицательных патогенов в странах с низким уровнем дохода; наиболее распространенной бактерией, наблюдаемой в ДЯС, является синегнойная палочка (Pseudomonas aeruginosa) [104, 105].

Пиросеквенирование 16SрДНК было выполнено Wolcott et al. [32]. Из 2963 больных было 910 больных с хроническими диабетическими язвами стопы. Результаты этого исследования показывают, что хронические раны у пациентов с диабетом имели значительно более высокую распространенность видов Staphylococcus. Кроме того, в образцах хронических ран было большое количество видов Pseudomonas, включая множество других видов, таких как P. aeruginosa. Однако Corynebacterium — традиционный комменсал, составлял более 1% от общей популяции бактерий в более чем одной трети образцов. Несмотря на то, что хронические кожные раны подвержены относительно высокому уровню оксигенации, в образцах ран было обнаружено большое количество анаэробных бактерий. Finegoldia spp. были обнаружены в 25% ран, а Prevotella spp., Peptoniphilus spp., Anaerococcus spp. были обнаружены в 12, 16 и 18% ран соответственно [32].

Многочисленные независимые культуральные исследования показали, что грамположительные кокки (GPC) являются наиболее последовательно выделяемыми микробами у пациентов с ДЯС. Кроме того, Staphylococcus aureus является наиболее часто наблюдаемым видом, на долю которого приходится более 50% всех ран, за которым следуют коагулазонегативные Staphylococci spp. и Streptococcus spp. [106,107,108,109]. Дополнительные данные свидетельствуют о том, что Staphylococcus spp. и Corynebacterium spp. распространены в ранах, за которыми следует множество разнообразных анаэробных сообществ у пациентов с ДЯС [110,111]. В исследовании, проведенном Каланом (Kalan) и его коллегами, наиболее распространенными родами, исследованными в порядке убывания, были Staphylococcus (18,95%), Corynebacterium (14,64%), Pseudomonas (9,37%) и Streptococcus (7,32%) [111].

Метагеномный анализ пациентов с ДЯС показал, что S. aureus является основным видом стафилококка, и в нем доминирует один штамм, S. aureus 7372, из видов стафилококков, представленных в меньшем количестве, включая коагулазонегативные виды, такие как S. pettenkoferi, S. epidermidis, S. simulans и S. lugdunensis. Corynebacterium striatum, бактерия, которая была связана с инфекцией и множественной лекарственной устойчивостью [112], была наиболее распространенной Corynebacterium spp., классифицированной в ДЯС, и показала положительную корреляцию с продолжительностью язвы, в то время как C. jeikeium, C. amycolatum, C. pseudogenitalium, C. tuberculostearicum и C. resistens присутствовали в меньшем количестве. Pseudomonas spp. были третьими по численности обнаруженными родами, при этом самые многочисленные виды были идентифицированы как P. aeruginosa, за которыми следует P. alcaliphila. Бактерия P. aeruginosa, широко известный патоген, связанный с ДЯС, поскольку его часто выделяют культуральными методами. Streptococcus был четвертым по распространенности родом с S. agalactiae, S. dysgalactiae и S. anginosus, присутствующими у пациентов с ДЯС [111]. В последние годы различными группами ученых было проведено множество экспериментов, чтобы лучше понять роль микробиоты в ранах пациентов с ДЯС. Согласно некоторым исследованиям, когда биопленка возникает у пациентов с ДЯС, наиболее распространенными наблюдаемыми компонентами являются различные виды стафилококков, а также некоторые разнообразные анаэробы; некоторые группы ученых также сообщили о преобладании Pseudomonas aeruginosa у пациентов с ДЯС. Мы суммировали наблюдаемые микробы в кишечнике, коже, ранах и ДЯС, упомянутые в рукописи, в таблице 1. На основании существующих знаний о микробиоте ран у пациентов с ДЯС более высокое или более низкое содержание микробов, таких как различные штаммы Staphylococcus spp. с некоторыми другими анаэробами, упомянутыми выше, может позволить клиницистам и ученым провести тщательную диагностику отдельных ран, что может привести к улучшению прогнозов пациентов за счет выбора оптимальных стратегий лечения, которые можно было бы использовать в больницах. На рисунке 2 описана измененная микробиота при заживлении диабетических ран [111,113], а на рисунке 3 описана наблюдаемая микробиота, присутствующая в коже, ранах и ДЯС.

Рисунок 2. Этот рисунок объясняет измененную микробиоту при диабетическом заживлении ран. В целом раны диабетической стопы осложняются различными факторами, способствующими нарушению регенерации тканей. Несколько факторов, ухудшающих заживление ран, и сопутствующие факторы включают гипергликемию, периферическую невропатию, заболевание сосудов и сложный микробиом. Трудно идентифицировать микробные сообщества, которые собираются в ткани раны и не обязательно связаны с кардинальными признаками инфекции. Санация выявила снижение разнообразия бактерий, обусловленное снижением численности анаэробных бактерий в сообществе в целом. Одна подгруппа ран достигла полной реэпителизации в течение 12 недель. Калан и др. [111] исследовали роль колонизирующей микробиоты в заживлении ран, клинических исходах и реакции на терапию у пациентов с хроническими диабетическими ранами. Штаммы раневого возбудителя S. aureus ассоциировались с неблагоприятными исходами, а острая санация ран истощала анаэробные бактерии с благоприятными исходами.

Рисунок 3. На этой диаграмме Венна изображены все микробы (комменсалы, роды, а также виды), присутствующие в кишечнике, коже, ране и ДЯС.

Таблица 1. Комменсальные микробы, различные роды и виды микробов, наблюдаемые в кишечнике, коже, ране и ДЯС.

7. Терапия пробиотиками при диабетическом заживлении ран

Поскольку пробиотики представляют собой живые микроорганизмы, они представляют собой непатогенные бактериальные штаммы, которые обладают многими полезными эффектами, такими как улучшение нормальной микробиоты желудочно-кишечного тракта у хозяина, особенно при употреблении в необходимых пропорциях [24]. В последние годы появилось больше данных, связанных с использованием пробиотиков для заживления ран и борьбы с инфекциями при различных заболеваниях, включая ДЯС [24].

Choundappan и др. [114] показали, что местное введение пробиотиков, особенно штамма Lactobacillus plantarum (5 миллиардов КОЕ), улучшало заживление ран у 36 пациентов с ДЯС. В этом эксперименте раствор пробиотиков наносили на рану во время перевязки каждый день. Культуру мазка из раны исследовали несколько раз, включая день 0, день 5 и день 10. Результаты этого исследования были многообещающими: количество ран с положительным статусом уменьшалось по мере прогрессирования заболевания в обеих группах пациентов. В конце 5-го дня у восьми человек в группе вмешательства были отрицательные культуры мазка из раны, в то время как только у шести человек в контрольной группе были отрицательные культуры мазка из раны. На 10-й день у 12 пациентов в группе вмешательства были отрицательные культуры ран, тогда как у 10 в контрольной группе были положительные культуры ран. В этом исследовании был сделан вывод о том, что пробиотики можно безопасно использовать при лечении инфицированных диабетических ран, ускоряя процесс заживления ран, о чем свидетельствует значительная разница в показателях раневого ложа на 7-й день [114].

Другое клиническое исследование с использованием пробиотиков у пациентов с ДЯС было проведено Mohseni et al. [115]. Исследование включало рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование добавок пробиотиков у 60 пациентов с ДЯС. Пациенты были случайным образом разделены на две разные группы для ежедневного получения либо капсул пробиотиков, состоящих из Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus casei, Lactobacillus Fermentum и Bifidobacterium bifidum (2 × 10⁹ КОЕ/г каждого), либо плацебо (n = 30) в течение 12 недель. Результат исследования был многообещающим, и он показал значительное положительное влияние, в частности, на размер язвы, уровень гликемического контроля, уровень холестерина и оксида азота в плазме, общую антиоксидантную способность, которая поддерживает механизм заживления ран при диабете.

Mohtashami и др. [116] опубликовали исследование, в котором продемонстрировано использование пробиотиков и их благотворное влияние на механизм заживления ран при диабете. Оно было проведено на крысах Wistar, и в нем утверждалось, что процесс заживления ран у животных ускорялся по сравнению с необработанными ранами. Штаммы бактерий Lactobacillus bulgaricus и Lactobacillus plantarum использовали в качестве пробиотиков при лечении диабетических ран. Продолжительность заживления диабетических ран составляла 94–98% примерно за 14 дней, наблюдаемых в группе лечения пробиотиками, что согласуется с продолжительностью заживления ран, наблюдаемой в других исследованиях.

Campos и др. также провели исследование по оценке влияния периоперационного введения пробиотиков на процесс заживления кожи у крыс с диабетом. Крысам в этом исследовании давали пробиотики (Probiatop^®) перорально [117]. Probiatop^® состоит из смеси четырех различных штаммов бактерий, таких как Lactobacillus paracasei LPC-37, Bifidobacterium lactis HN0019, Lactobacillus rhamnosus HN001 и Lactobacillus acidophilus NCFM в дозах 1 × 10⁹ КОЕ/г. План эксперимента состоял из двух отдельных групп: группам давали смесь пробиотиков или мальтодекстрин в течение пяти дней до создания кожной раны. Потребление продолжалось до дня эвтаназии. Многообещающий результат показал, что введение пробиотиков в периоперационный период у крыс с диабетом способствует улучшению заживления кожи, ослаблению воспалительной реакции, ускоренной неоваскуляризации раны, усилению отложения коллагена I типа в ране и предотвращению потери веса. Было показано, что гликемический контроль у животных улучшился. Положительный эффект Lactobacilli был протестирован на мышиной модели, где бактерии Lactobacilli трансформировали в векторы, продуцирующие CXCL12, для биоинженерии микроокружения раны после местного применения. Lactobacillus reuteri, которые экспрессировали CXCL12, стимулировали иммунные клетки. Процесс заживления стимулируется иммунными клетками [118]. В целом, связь по оси кишечник–мозг–кожа может представлять собой прочную связь между микробиомом кишечника и здоровьем кожи. Однако эта связь, а также точный задействованный механизм все еще плохо изучены. Пробиотики могут обеспечить потенциально полезный терапевтический подход, который может безопасно действовать по оси кишечник–кожа и изменять системное здоровье у пациентов с нарушениями заживления ран. Кроме того, необходимо понимать взаимодействие между соответствующими путями хозяина и полезной микробиотой. Также было бы полезно подробно описать терапевтический потенциал местных пробиотиков и то, как полезные бактерии могут действовать по оси кишечник-кожа, изменяя системное здоровье у пациентов, страдающих различными расстройствами. Учитывая расширение исследований пробиотиков и важную роль, которую они играют в здоровье человека, их использование в качестве комплексного лечения открывает новые возможности для лечения пациентов с нарушениями заживления ран [119]. Обзор, опубликованный Wang et al. [120] резюмирует возможную связь между микробной флорой кишечника, пробиотиками и диабетом, концентрируясь на процедуре, с помощью которой пробиотики явно облегчают диабет, воздействуя на кишечную микробиоту с различных аспектов окислительного стресса, иммунных реакций, метаболизма аминокислот, проницаемости кишечника и короткоцепочечных жирных кислот (SCFAs). В целом, результаты исследования заложили основу для будущих клинических разработок по выявлению возможной группы микробов с антидиабетическим эффектом, которые можно использовать в качестве пробиотиков для улучшения гомеостаза кишечника и облегчения метаболических заболеваний, таких как диабет. Однако в настоящее время эти эффекты были определены только для микробных видов Lactobacillus. Необходимы дальнейшие исследования для изучения ряда эффективных бактериальных штаммов, которые можно использовать в качестве пробиотиков для снижения уровня глюкозы при диабете и которые могут быть еще одним фактором, который следует учитывать при профилактике хронических ран и, таким образом, способствовать более быстрому заживлению ран при ДЯС [121]. Однако причинно-следственная связь между дисбалансом кишечной флоры и диабетом, а также лежащий в еe основе механизм (механизмы) полностью не установлены; необходимы дальнейшие клинические испытания у пациентов с ДЯС.

Нередко внешние или внутренние факторы изменяют баланс между кожей и микробиомом кожи, вызывая кожные заболевания, инфекции и нарушение заживления ран. Раневые микробы и патогены подвергаются воздействию широкого спектра микроокружения в процессе образования и заживления раны. По мере заживления ран микроокружение все больше меняется. Следовательно, микробы физиологически реагируют на усиление врожденной иммунной системы хозяина или на предотвращение патогенной инфекции от первичных или условно-патогенных микроорганизмов. Стресс подавляет выработку и локализацию AMPs, увеличивает проницаемость барьера и повышает восприимчивость к инфекциям; исследователи уже опубликовали доказательства, подтверждающие этот вывод. Возможно, это может задержать заживление ран, в том числе ДЯС. Основываясь на описании, приведенном в этом обзоре, добавление полезных микробов, например, пробиотиков, во время стресса или в случае дисбактериоза кожи может способствовать заживлению ран.

В этом обзоре мы обсудили, как пробиотики, как перорально, так и местно, влияют на заживление ран при ДЯС. Известно, что пробиотики способствуют заживлению ран, стимулируя выработку иммунных клеток, а также обладают антагонистическим действием против патогенов посредством конкурентного исключения патогенов [124]. Согласно недавней публикации [27], кожа и кишечник имеют разную морфологию, но имеют общие физиологические характеристики. Взаимодействие между кишечником и кожей сосредоточено на микробиоте и выделяемых ею метаболитах, которые могут вмешиваться в биологические процессы, регулирующие обмен веществ, иммунитет, воспаление, окислительный стресс и нейроэндокринную функцию. Механизм действия, с помощью которого здоровье кишечника влияет на здоровье кожи (изнутри наружу), имеет решающее значение для определения перекрестной связи между двумя частями. Это открытие выявило важный аспект микробиоты кишечника, гомеостаза кожи и заживления кожных ран с помощью пробиотиков по оси кишечник-кожа. Основываясь на вышеупомянутых исследованиях, этот обзор также подтверждает роль оси кишечник-кожа в заживлении ран при ДЯС. Поэтому, основываясь на имеющейся в настоящее время литературе, хорошо продуманных клинических испытаниях, результатах систематического обзора и различных экспериментальных результатах, для врачей-клиницистов и исследователей было бы идеально сосредоточиться на клинических испытаниях, специально предназначенных для пациентов с ДЯС, чтобы исследовать влияние пробиотиков на заживление ран. Это также требует понимания роли полезных бактериальных штаммов в механизмах заживления ран, идентификации штаммов, определения оптимальной дозировки и продолжительности периоперационной добавки. В результате использование этих смесей бактериальных штаммов (пробиотиков) можно рассматривать как сложный терапевтический подход для лечения диабетических ран. В таблице 2 представлены сводные данные о пробиотиках, использованных при лечении ДЯС за последние 10 лет.

Таблица 2. Списки пробиотиков, используемых при лечении ДЯС

8. Выводы и будущие направления

По мере роста глобальной популяции диабетиков растет и число хронических незаживающих ран, что создает значительную нагрузку на врачей, систему здравоохранения и общество. Весь механизм заживления ран сложен, и если его нарушить, это может привести к катастрофе. Бактерии в раневом ложе в сочетании со многими переменными хозяина могут препятствовать заживлению ран и приводить к отсроченным хроническим ранам. Считается, что раневая микробиота остается в хронических ранах в виде биопленки, устойчивой к антибиотикам и механической обработке.

Пробиотики продемонстрировали эффективность в различных моделях человека и животных для улучшения многих аспектов заживления ран у пациентов с диабетом, но все еще остается много нерешенных проблем. Мы надеемся, что этот обзор послужит стимулом для начала проведения проспективных исследований для определения роли пробиотиков в обеспечении эффективного, безопасного и воспроизводимого заживления ран, а также потенциальных клинических испытаний.

Даже при значительных успехах в исследованиях микробиома нам все еще нужно больше исследований, чтобы определить, как микробиом влияет на заживление ран и наоборот. В конечном счете, цель состоит в том, чтобы использовать полученные знания о микробиоме кожи для ускорения заживления острых и хронических ран у больных диабетом. Наконец, изменяемое влияние микробиоты кишечника человека на развитие метаболического синдрома делает манипуляции с нею многообещающим терапевтическим подходом. Кроме того, более подробная информация с использованием дополнительного метода идентификации бактерий и четко определенных групп населения с язвами диабетической стопы в сочетании со стандартизированными методами отбора проб может быть лучшим вариантом для понимания бактериального разнообразия, что может дать новые идеи для перенаправления методов лечения в клинической практике для улучшения потенциальных результатов в будущем. Кроме того, микробиом является терапевтической мишенью, которую можно модифицировать; фундаментальное понимание его компонентов позволит выявить новые цели для лечения диабетических ран. Основываясь на обсуждении в этом обзоре, следует провести дополнительные клинические испытания для подтверждения потенциальных преимуществ лечения пробиотиками для лечения хронического заживления ран при диабете. Добавление пробиотиков к современным терапевтическим средствам может улучшить заживление ран, способствовать выздоровлению и помочь подавить инвазию патогенов (увеличение количества Pseudomonas spp. и Staphylococcus spp.) в микробиоме кожи, поскольку любое изменение в кожном покрове оказывает значительное влияние на процесс заживления кожных ран. Кроме того, благодаря своей центральной роли в микробиоте ось кишечник-кожа представляет собой захватывающую область исследований с широким спектром терапевтических применений, включая заживление ран при диабете. Кроме того, требуется глубокое понимание сложного механизма оси кишечник-кожа, а также единый методологический подход к решению проблемы заживления ран у пациентов с ДЯС. Кроме того, недавнее исследование, опубликованное Tembhre et al., 2022, подтвердило идею о том, что пробиотики полезны в механизме заживления ран.

К разделам: Ось кишечник-кожа и Микробиом и диабет

Литература

1. Ursell, L.K.; Metcalf, J.L.; Parfrey, L.W.; Knight, R. Defining the human microbiome. Nutr. Rev. 2012, 70, S38–S44. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
2. Rath, C.M.; Dorrestein, P.C. The bacterial chemical repertoire mediates metabolic exchange within gut microbiomes. Curr. Opin. Microbiol. 2012, 15, 147–154. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
3. Maranduba, C.M.; De Castro, S.B.; de Souza, G.T.; Rossato, C.; da Guia, F.C.; Valente, M.A.; Rettore, J.V.; Maranduba, C.P.; de Souza, C.M.; do Carmo, A.M.; et al. Intestinal microbiota as modulators of the immune system and neuroimmune system: Impact on the host health and homeostasis. J. Immunol. Res. 2015, 2015, 931574. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
4. Eckburg, P.B.; Bik, E.M.; Bernstein, C.N.; Purdom, E.; Dethlefsen, L.; Sargent, M.; Gill, S.R.; Nelson, K.E.; Relman, D.A. Diversity of the Human Intestinal Microbial Flora. Science 2005, 308, 1635–1638. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
5. Frank, D.N.; St Amand, A.L.; Feldman, R.A.; Boedeker, E.C.; Harpaz, N.; Pace, N.R. Molecular-phylogenetic characterization of microbial community imbalances in human inflammatory bowel diseases. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2007, 104, 13780–13785. [Google Scholar] [CrossRef]
6. Zoetendal, E.G.; von Wright, A.; Vilpponen-Salmela, T.; Ben-Amor, K.; Akkermans, A.D.L.; de Vos, W.M. Mucosa-Associated Bacteria in the Human Gastrointestinal Tract Are Uniformly Distributed along the Colon and Differ from the Community Recovered from Feces. Appl. Environ. Microbiol. 2002, 68, 3401–3407. [Google Scholar] [CrossRef]
7. Swidsinski, A.; Loening-Baucke, V.; Lochs, H.; Hale, L.P. Spatial organization of bacterial flora in normal and inflamed intestine: A fluorescence in situ hybridization study in mice. World J. Gastroenterol. 2005, 11, 1131–1140. [Google Scholar] [CrossRef]
8. Schippa, S.; Conte, M.P. Dysbiotic Events in Gut Microbiota: Impact on Human Health. Nutrients 2014, 6, 5786–5805. [Google Scholar] [CrossRef]
9. Le Gall, M.; Gallois, M.; Sève, B.; Louveau, I.; Holst, J.J.; Oswald, I.P.; Lallès, J.-P.; Guilloteau, P. Comparative effect of orally administered sodium butyrate before or after weaning on growth and several indices of gastrointestinal biology of piglets. Br. J. Nutr. 2009, 102, 1285–1296. [Google Scholar] [CrossRef]
10. Pagliari, D.; Piccirillo, C.A.; Larbi, A.; Cianci, R. The Interactions between Innate Immunity and Microbiota in Gastrointestinal Diseases. J. Immunol. Res. 2015, 2015, 1–3. [Google Scholar] [CrossRef]
11. Hooper, L.V.; Macpherson, A.J. Immune adaptations that maintain homeostasis with the intestinal microbiota. Nat. Rev. Immunol. 2010, 10, 159–169. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
12. McCoy, K.D.; Macpherson, A.J.; Geuking, M.B. Innate and adaptive immunity in host-microbiota mutualism. Front. Biosci. 2012, S4, 685–698. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
13. Caviglia, G.P.; Rosso, C.; Ribaldone, D.G.; Dughera, F.; Fagoonee, S.; Astegiano, M.; Pellicano, R. Physiopathology of intestinal barrier and the role of zonulin. Minerva Biotecnol. 2019, 31, 83–92. [Google Scholar] [CrossRef]
14. Rinninella, E.; Raoul, P.; Cintoni, M.; Franceschi, F.; Miggiano, G.A.D.; Gasbarrini, A.; Mele, M.C. What is the Healthy Gut Microbiota Composition? A Changing Ecosystem across Age, Environment, Diet, and Diseases. Microorganisms 2019, 7, 14. [Google Scholar] [CrossRef]
15. Zhang, Y.-J.; Li, S.; Gan, R.-Y.; Zhou, T.; Xu, D.-P.; Li, H.-B. Impacts of Gut Bacteria on Human Health and Diseases. Int. J. Mol. Sci. 2015, 16, 7493–7519. [Google Scholar] [CrossRef]
16. Forbes, J.D.; Van Domselaar, G.; Bernstein, C.N. The Gut Microbiota in Immune-Mediated Inflammatory Diseases. Front. Microbiol. 2016, 7, 1081. [Google Scholar] [CrossRef]
17. Camilleri, M. Leaky gut: Mechanisms, measurement and clinical implications in humans. Gut 2019, 68, 1516–1526. [Google Scholar] [CrossRef]
18. Grice, E.A.; Kong, H.H.; Renaud, G.; Young, A.C.; Bouffard, G.G.; Blakesley, R.W.; Wolfsberg, T.G.; Turner, M.L.; Segre, J.A. A diversity profile of the human skin microbiota. Genome Res. 2008, 18, 1043–1050. [Google Scholar] [CrossRef]
19. Timm, C.M.; Loomis, K.; Stone, W.; Mehoke, T.; Brensinger, B.; Pellicore, M.; Staniczenko, P.P.; Charles, C.; Nayak, S.; Karig, D.K. Isolation and characterization of diverse microbial representatives from the human skin microbiome. Microbiome 2020, 8, 1–12. [Google Scholar] [CrossRef]
20. Loomis, K.H.; Wu, S.K.; Ernlund, A.; Zudock, K.; Reno, A.; Blount, K.; Karig, D.K. A mixed community of skin microbiome representatives influences cutaneous processes more than individual members. Microbiome 2021, 9, 1–17. [Google Scholar] [CrossRef]
21. De Pessemier, B.; Grine, L.; Debaere, M.; Maes, A.; Paetzold, B.; Callewaert, C. Gut–Skin Axis: Current Knowledge of the Interrelationship between Microbial Dysbiosis and Skin Conditions. Microorganisms 2021, 9, 353. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
22. Guariguata, L.; Whiting, D.R.; Hambleton, I.; Beagley, J.; Linnenkamp, U.; Shaw, J.E. Global estimates of diabetes prevalence for 2013 and projections for 2035. Diabetes Res. Clin. Pract. 2014, 103, 137–149. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
23. Edwards, J.; Stapley, S. Debridement of diabetic foot ulcers. Cochrane Database Syst. Rev. 2010, 2010, CD003556. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
24. Hill, C.; Guarner, F.; Reid, G.; Gibson, G.R.; Merenstein, D.J.; Pot, B.; Morelli, L.; Canani, R.B.; Flint, H.J.; Salminen, S.; et al. Expert consensus document: The International Scientific Association for Probiotics and Prebiotics consensus statement on the scope and appropriate use of the term probiotic. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2014, 11, 506–514. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
25. Leylabadlo, H.E.; Sanaie, S.; Heravi, F.S.; Ahmadian, Z.; Ghotaslou, R. From role of gut microbiota to microbial-based therapies in type 2-diabetes. Infect. Genet. Evol. 2020, 81, 104268. [Google Scholar] [CrossRef]
26. Kim, Y.A.; Keogh, J.; Clifton, P.M. Probiotics, prebiotics, synbiotics and insulin sensitivity. Nutr. Res. Rev. 2018, 31, 35–51. [Google Scholar] [CrossRef]
27. Tembhre, M.K.; Chawla, M.K.; Berthiaume, F.; Kumar, S. Relationship Between Probiotics and Gut-Skin Axis in Skin Wound Healing: A Recent Update. Probiotic Res. Ther. 2021, 173–196. [Google Scholar] [CrossRef]
28. Prompers, L.; Huijberts, M.; Apelqvist, J.; Jude, E.; Piaggesi, A.; Bakker, K.; Edmonds, M.; Holstein, P.; Jirkovska, A.; Mauricio, D.; et al. High prevalence of ischaemia, infection and serious comorbidity in patients with diabetic foot disease in Europe. Baseline results from the Eurodiale study. Diabetologia 2007, 50, 18–25. [Google Scholar] [CrossRef]
29. Glaudemans, A.W.J.M.; Uckay, I.; Lipsky, B.A. Challenges in diagnosing infection in the diabetic foot. Diabet. Med. 2015, 32, 748–759. [Google Scholar] [CrossRef]
30. Sekhar, M.S.; Unnikrishnan, M.K.; Vijayanarayana, K.; Rodrigues, G.; Mukhopadhyay, C. Topical application/formulation of probiotics: Will it be a novel treatment approach for diabetic foot ulcer? Med. Hypotheses 2014, 82, 86–88. [Google Scholar] [CrossRef]
31. Oelschlaeger, T.A. Mechanisms of probiotic actions—A review. Int. J. Med. Microbiol. 2010, 300, 57–62. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
32. Wolcott, R.D.; Hanson, J.D.; Rees, E.J.; Koenig, L.D.; Phillips, C.; Wolcott, R.A.; Cox, S.B.; White, J.S. Analysis of the chronic wound microbiota of 2,963 patients by 16S rDNA pyrosequencing. Wound Repair Regen. 2016, 24, 163–174. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
33. Boulton, A.J. The Pathway to Foot Ulceration in Diabetes. Med. Clin. N. Am. 2013, 97, 775–790. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
34. Mulder, G.D.; Patt, L.M.; Sanders, L.; Rosenstock, J.; Altman, M.I.; Hanley, M.E.; Duncan, G.W. Enhanced healing of ulcers in patients with diabetes by topical treatment with glycyl-l-histidyl-l-lysine copper. Wound Repair Regen. 1994, 2, 259–269. [Google Scholar] [CrossRef]
35. Dinh, T.L.; Veves, A. A Review of the Mechanisms Implicated in the Pathogenesis of the Diabetic Foot. Int. J. Low. Extrem. Wounds 2005, 4, 154–159. [Google Scholar] [CrossRef]
36. Sikalidis, A.K.; Maykish, A. The Gut Microbiome and Type 2 Diabetes Mellitus: Discussing A Complex Relationship. Biomedicines 2020, 8, 8. [Google Scholar] [CrossRef]
37. Percival, S.L.; Thomas, J.G.; Williams, D.W. Biofilms and bacterial imbalances in chronic wounds: Anti-Koch. Int. Wound J. 2010, 7, 169–175. [Google Scholar] [CrossRef]
38. Dowd, S.E.; Wolcott, R.D.; Sun, Y.; McKeehan, T.; Smith, E.; Rhoads, D. Polymicrobial Nature of Chronic Diabetic Foot Ulcer Biofilm Infections Determined Using Bacterial Tag Encoded FLX Amplicon Pyrosequencing (bTEFAP). PLoS ONE 2008, 3, e3326. [Google Scholar] [CrossRef]
39. Richard, J.-L.; Lavigne, J.-P.; Sotto, A. Diabetes and foot infection: More than double trouble. Diabetes Metab. Res. Rev. 2012, 28, 46–53. [Google Scholar] [CrossRef]
40. Belkaid, Y.; Segre, J.A. Dialogue between skin microbiota and immunity. Science 2014, 346, 954–959. [Google Scholar] [CrossRef]
41. Byrd, A.L.; Belkaid, Y.; Segre, J.A. The human skin microbiome. Nat. Rev. Microbiol. 2018, 16, 143–155. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
42. O’Neill, C.A.; Monteleone, G.; McLaughlin, J.T.; Paus, R. The gut-skin axis in health and disease: A paradigm with therapeutic implications. BioEssays 2016, 38, 1167–1176. [Google Scholar] [CrossRef]
43. Shaykhiev, R.; Bals, R. Interactions between epithelial cells and leukocytes in immunity and tissue homeostasis. J. Leukoc. Biol. 2007, 82, 1–15. [Google Scholar] [CrossRef]
44. Levkovich, T.; Poutahidis, T.; Smillie, C.; Varian, B.J.; Ibrahim, Y.M.; Lakritz, J.R.; Alm, E.J.; Erdman, S.E. Probiotic bacteria induce a ‘glow of health’. PLoS ONE 2013, 8, e53867. [Google Scholar]
45. Guéniche, A.; Benyacoub, J.; Buetler, T.M.; Smola, H.; Blum, S. Supplementation with oral probiotic bacteria maintains cutaneous immune homeostasis after UV exposure. Eur. J. Dermatol. 2006, 16, 511–517. [Google Scholar] [PubMed]
46. Benyacoub, J.; Bosco, N.; Blanchard, C.; Demont, A.; Philippe, D.; Castiel-Higounenc, I.; Gueniche, A. Immune modulation property of Lactobacillus paracasei NCC2461 (ST11) strain and impact on skin defences. Benef. Microbes 2014, 5, 129–136. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
47. Floch, M.H.; Walker, W.A.; Madsen, K.; Sanders, M.E.; Macfarlane, G.T.; Flint, H.J.; Dieleman, L.A.; Ringel, Y.; Guandalini, S.; Kelly, C.P.; et al. Recommendations for Probiotic Use—2011 Update. J. Clin. Gastroenterol. 2011, 45, S168–S171. [Google Scholar] [CrossRef]
48. Guéniche, A.; Bastien, P.; Ovigne, J.M.; Kermici, M.; Courchay, G.; Chevalier, V.; Breton, L.; Castiel-Higounenc, I. Bifidobacterium longum lysate, a new ingredient for reactive skin. Exp. Dermatol. 2009, 19, e1–e8. [Google Scholar] [CrossRef]
49. Gallo, R.L.; Nakatsuji, T. Microbial Symbiosis with the Innate Immune Defense System of the Skin. J. Investig. Dermatol. 2011, 131, 1974–1980. [Google Scholar] [CrossRef]
50. Vaughn, A.R.; Notay, M.; Clark, A.K.; Sivamani, R.K. Skin-gut axis: The relationship between intestinal bacteria and skin health. World J. Dermatol. 2017, 6, 52–58. [Google Scholar] [CrossRef]
51. Dominguez-Bello, M.G.; Costello, E.K.; Contreras, M.; Magris, M.; Hidalgo, G.; Fierer, N.; Knight, R. Delivery mode shapes the acquisition and structure of the initial microbiota across multiple body habitats in newborns. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2010, 107, 11971–11975. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
52. Gilbert, S.F. A holobiont birth narrative: The epigenetic transmission of the human microbiome. Front. Genet. 2014, 5, 282. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
53. Levy, M.; Thaiss, C.A.; Elinav, E. Metagenomic cross-talk: The regulatory interplay between immunogenomics and the microbiome. Genome Med. 2015, 7, 1–13. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
54. Grice, E.A.; Kong, H.H.; Conlan, S.; Deming, C.B.; Davis, J.; Young, A.C.; NISC Comparative Sequencing Program; Bouffard, G.G.; Blakesley, R.W.; Murray, P.R.; et al. Topographical and Temporal Diversity of the Human Skin Microbiome. Science 2009, 324, 1190–1192. [Google Scholar] [CrossRef]
55. SanMiguel, A.; Grice, E.A. Interactions between host factors and the skin microbiome. Cell Mol. Life Sci. 2014, 72, 1499–1515. [Google Scholar] [CrossRef]
56. Dréno, B.; Araviiskaia, E.; Berardesca, E.; Gontijo, G.; Sanchez Viera, M.; Xiang, L.F.; Martin, R.; Bieber, T. Microbiome in healthy skin, update for dermatologists. J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. 2016, 30, 2038–2047. [Google Scholar] [CrossRef]
57. Belkaid, Y.; Tamoutounour, S. The influence of skin microorganisms on cutaneous immunity. Nat. Rev. Immunol. 2016, 16, 353–366. [Google Scholar] [CrossRef]
58. Wanke, I.; Steffen, H.; Christ, C.; Krismer, B.; Götz, F.; Peschel, A.; Schaller, M.; Schittek, B. Skin Commensals Amplify the Innate Immune Response to Pathogens by Activation of Distinct Signaling Pathways. J. Investig. Dermatol. 2011, 131, 382–390. [Google Scholar] [CrossRef]
59. Ridaura, V.K.; Bouladoux, N.; Claesen, J.; Chen, Y.E.; Byrd, A.L.; Constantinides, M.G.; Merrill, E.; Tamoutounour, S.; Fischbach, M.A.; Belkaid, Y. Contextual control of skin immunity and inflammation by Corynebacterium. J. Exp. Med. 2018, 215, 785–799. [Google Scholar] [CrossRef]
60. Lipsky, B.A.; Berendt, A.R.; Cornia, P.B.; Pile, J.C.; Peters, E.J.; Armstrong, D.G.; Deery, H.G.; Embil, J.M.; Joseph, W.S.; Karchmer, A.W.; et al. Executive summary: 2012 Infectious Diseases Society of America clinical practice guideline for the diagnosis and treatment of diabetic foot infections. Clin. Infect. Dis. 2012, 54, 1679–1684. [Google Scholar] [CrossRef]
61. Eyerich, S.; Eyerich, K.; Traidl-Hoffmann, C.; Biedermann, T. Cutaneous Barriers and Skin Immunity: Differentiating A Connected Network. Trends Immunol. 2018, 39, 315–327. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
62. Peterson, L.W.; Artis, D. Intestinal epithelial cells: Regulators of barrier function and immune homeostasis. Nat. Rev. Immunol. 2014, 14, 141–153. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
63. Gallo, R.L. Human Skin Is the Largest Epithelial Surface for Interaction with Microbes. J. Investig. Dermatol. 2017, 137, 1213–1214. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
64. Coates, M.; Lee, M.J.; Norton, D.; MacLeod, A.S. The Skin and Intestinal Microbiota and Their Specific Innate Immune Systems. Front. Immunol. 2019, 10, 2950. [Google Scholar] [CrossRef]
65. Saarialho-Kere, U. The Gut-Skin Axis. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2004, 39, S734–S735. [Google Scholar] [CrossRef]
66. Huang, B.L.; Chandra, S.; Shih, D.Q. Skin Manifestations of Inflammatory Bowel Disease. Front. Physiol. 2012, 3, 13. [Google Scholar] [CrossRef]
67. Iwasaki, A.; Kelsall, B.L. Freshly Isolated Peyer’s Patch, but Not Spleen, Dendritic Cells Produce Interleukin 10 and Induce the Differentiation of T Helper Type 2 Cells. J. Exp. Med. 1999, 190, 229–240. [Google Scholar] [CrossRef]
68. Eming, S.A.; Martin, P.; Tomic-Canic, M. Wound repair and regeneration: Mechanisms, signaling, and translation. Sci. Transl. Med. 2014, 6, 265. [Google Scholar] [CrossRef]
69. Stadelmann, W.K.; Digenis, A.G.; Tobin, G.R. Physiology and healing dynamics of chronic cutaneous wounds. Am. J. Surg. 1998, 176, 26S–38S. [Google Scholar] [CrossRef]
70. Santoro, M.M.; Gaudino, G. Cellular and molecular facets of keratinocyte reepithelization during wound healing. Exp. Cell Res. 2005, 304, 274–286. [Google Scholar] [CrossRef]
71. Erem, C.; Hacıhasanoğlu, A.; Çelik, Ş.; Ovalı, E.; Ersöz, H.Ö.; Ukinç, K.; Deger, O.; Telatar, M. Coagulation and Fibrinolysis Parameters in Type 2 Diabetic Patients with and without Diabetic Vascular Complications. Med. Princ. Pr. 2005, 14, 22–30. [Google Scholar] [CrossRef]
72. Chhabra, S.; Chhabra, N.; Kaur, A.; Gupta, N. Wound Healing Concepts in Clinical Practice of OMFS. J. Maxillofac. Oral Surg. 2016, 16, 403–423. [Google Scholar] [CrossRef]
73. Werner, S.; Grose, R. Regulation of Wound Healing by Growth Factors and Cytokines. Physiol. Rev. 2003, 83, 835–870. [Google Scholar] [CrossRef]
74. Xiao, J.; Li, J.; Cai, L.; Chakrabarti, S.; Li, X. Cytokines and Diabetes Research. J. Diabetes Res. 2014, 2014, 920613. [Google Scholar] [CrossRef]
75. Pradhan, L.; Nabzdyk, C.; Andersen, N.D.; LoGerfo, F.W.; Veves, A. Inflammation and neuropeptides: The connection in diabetic wound healing. Expert Rev. Mol. Med. 2009, 11, e2. [Google Scholar] [CrossRef]
76. Falanga, V. Wound healing and its impairment in the diabetic foot. Lancet 2005, 366, 1736–1743. [Google Scholar] [CrossRef]
77. Lan, C.-C.; Liu, I.-H.; Fang, A.-H.; Wen, C.-H.; Wu, C.-S. Hyperglycaemic conditions decrease cultured keratinocyte mobility: Implications for impaired wound healing in patients with diabetes. Br. J. Dermatol. 2008, 159, 1103–1115. [Google Scholar] [CrossRef]
78. Galiano, R.D.; Tepper, O.M.; Pelo, C.R.; Bhatt, K.A.; Callaghan, M.; Bastidas, N.; Bunting, S.; Steinmetz, H.G.; Gurtner, G.C. Topical Vascular Endothelial Growth Factor Accelerates Diabetic Wound Healing through Increased Angiogenesis and by Mobilizing and Recruiting Bone Marrow-Derived Cells. Am. J. Pathol. 2004, 164, 1935–1947. [Google Scholar] [CrossRef]
79. Lobmann, R.; Schultz, G.; Lehnert, H. Proteases and the Diabetic Foot Syndrome: Mechanisms and Therapeutic Implications. Diabetes Care 2005, 28, 461–471. [Google Scholar] [CrossRef]
80. Maione, A.G.; Smith, A.; Kashpur, O.; Yanez, V.; Knight, E.; Mooney, D.J.; Veves, A.; Tomic-Canic, M.; Garlick, J.A. Altered ECM deposition by diabetic foot ulcer-derived fibroblasts implicates fibronectin in chronic wound repair. Wound Repair Regen. 2016, 24, 630–643. [Google Scholar] [CrossRef]
81. Xu, Z.; Han, S.; Gu, Z.; Wu, J. Advances and Impact of Antioxidant Hydrogel in Chronic Wound Healing. Adv. Heal. Mater. 2020, 9, 1901502. [Google Scholar] [CrossRef]
82. Maheswary, T.; Nurul, A.; Fauzi, M. The Insights of Microbes’ Roles in Wound Healing: A Comprehensive Review. Pharmaceutics 2021, 13, 981. [Google Scholar] [CrossRef]
83. Scales, B.S.; Huffnagle, G.B. The microbiome in wound repair and tissue fibrosis. J. Pathol. 2013, 229, 323–331. [Google Scholar] [CrossRef]
84. Lindley, L.E.; Stojadinovic, O.; Pastar, I.; Tomic-Canic, M. Biology and Biomarkers for Wound Healing. Plast. Reconstr. Surg. 2016, 138, 18S–28S. [Google Scholar] [CrossRef]
85. Pastar, I.; Ojeh, N.; Glinos, G.D.; Stojadinovic, O.; Tomic-Canic, M. Physiology and Pathophysiology of Wound Healing in Diabetes. In The Diabetic Foot; Springer Science and Business Media LLC: Berlin/Heidelberg, Germany, 2018; pp. 109–130. [Google Scholar]
86. Zeeuwen, P.L.; Boekhorst, J.; van den Bogaard, E.H.; de Koning, H.D.; van de Kerkhof, P.M.; Saulnier, D.M.; van Swam, I.I.; van Hijum, S.A.; Kleerebezem, M.; Schalkwijk, J.; et al. Microbiome dynamics of human epidermis following skin barrier disruption. Genome Biol. 2012, 13, R101. [Google Scholar] [CrossRef]
87. Pastar, I.; Nusbaum, A.G.; Gil, J.; Patel, S.B.; Chen, J.; Valdes, J.; Stojadinovic, O.; Plano, L.R.; Tomic-Canic, M.; Davis, S.C. Interactions of Methicillin Resistant Staphylococcus aureus USA300 and Pseudomonas aeruginosa in Polymicrobial Wound Infection. PLoS ONE 2013, 8, e56846. [Google Scholar] [CrossRef]
88. Linehan, J.L.; Belkaid, Y. Cutaneous commensal bacteria drive an unconventional T cell response that accelerates wound healing. J. Immunol. 2017, 198, 149.19. [Google Scholar]
89. Peral, M.C.; Huaman Martinez, M.A.; Valdez, J.C. Bacteriotherapy with Lactobacillus plantarum in burns. Int. Wound J. 2009, 6, 73–81. [Google Scholar] [CrossRef]
90. Poutahidis, T.; Kearney, S.M.; Levkovich, T.; Qi, P.; Varian, B.J.; Lakritz, J.; Ibrahim, Y.M.; Chatzigiagkos, A.; Alm, E.J.; Erdman, S.E. Microbial Symbionts Accelerate Wound Healing via the Neuropeptide Hormone Oxytocin. PLoS ONE 2013, 8, e78898. [Google Scholar] [CrossRef]
91. Rahimzadeh, G.; Seyedi, D.S.; Fallah, R.F. Comparison of two types of gels in improving burn wound. Crescent J. Med Biol. Sci. 2014, 1, 28–32. [Google Scholar]
92. Menke, N.B.; Ward, K.R.; Witten, T.M.; Bonchev, D.G.; Diegelmann, R.F. Impaired wound healing. Clin. Dermatol. 2007, 25, 19–25. [Google Scholar] [CrossRef]
93. Tsiouris, C.G.; Tsiouri, M. Human microflora, probiotics and wound healing. Wound Med. 2017, 19, 33–38. [Google Scholar] [CrossRef]
94. Misic, A.M.; Gardner, S.E.; Grice, E.A. The Wound Microbiome: Modern Approaches to Examining the Role of Microorganisms in Impaired Chronic Wound Healing. Adv. Wound Care 2014, 3, 502–510. [Google Scholar] [CrossRef]
95. Johnson, T.R.; Gómez, B.I.; McIntyre, M.K.; Dubick, M.A.; Christy, R.J.; Nicholson, S.E.; Burmeister, D.M. The Cutaneous Microbiome and Wounds: New Molecular Targets to Promote Wound Healing. Int. J. Mol. Sci. 2018, 19, 2699. [Google Scholar] [CrossRef]
96. Moxey, P.W.; Gogalniceanu, P.; Hinchliffe, R.J.; Loftus, I.M.; Jones, K.J.; Thompson, M.M.; Holt, P.J. Lower extremity amputations–a review of global variability in incidence. Diabet. Med. 2011, 28, 1144–1153. [Google Scholar] [CrossRef]
97. Redel, H.; Gao, Z.; Li, H.; Alekseyenko, A.V.; Zhou, Y.; Perez-Perez, G.I.; Weinstock, G.; Sodergren, E.; Blaser, M.J. Quantitation and Composition of Cutaneous Microbiota in Diabetic and Nondiabetic Men. J. Infect. Dis. 2013, 207, 1105–1114. [Google Scholar] [CrossRef]
98. Lavigne, J.-P.; Sotto, A.; Dunyach-Remy, C.; Lipsky, B.A. New Molecular Techniques to Study the Skin Microbiota of Diabetic Foot Ulcers. Adv. Wound Care 2015, 4, 38–49. [Google Scholar] [CrossRef]
99. Grice, E.A.; Segre, J.A. Interaction of the Microbiome with the Innate Immune Response in Chronic Wounds. In Advances in Experimental Medicine and Biology; Springer Science and Business Media LLC: Berlin/Heidelberg, Germany, 2011; Volume 946, pp. 55–68. [Google Scholar]
100. Ammons, M.C.B.; Morrissey, K.; Tripet, B.P.; Van Leuven, J.T.; Han, A.; Lazarus, G.S.; Zenilman, J.M.; Stewart, P.S.; James, G.A.; Copié, V. Biochemical Association of Metabolic Profile and Microbiome in Chronic Pressure Ulcer Wounds. PLoS ONE 2015, 10, e0126735. [Google Scholar] [CrossRef]
101. James, G.A.; Swogger, E.; Wolcott, R.; de Lancey Pulcini, E.; Secor, P.; Sestrich, J.; Costerton, J.W.; Stewart, P.S. Biofilms in chronic wounds. Wound Repair Regen. 2008, 16, 37–44. [Google Scholar] [CrossRef]
102. Grigoropoulou, P.; Eleftheriadou, I.; Jude, E.B.; Tentolouris, N. Diabetic Foot Infections: An Update in Diagnosis and Management. Curr. Diabetes Rep. 2017, 17, 3. [Google Scholar] [CrossRef]
103. Nelson, A.E.; O’Meara, S.; Craig, D.; Iglesias, C.; Golder, S.; Dalton, J.; Claxton, K.; Bell-Syer, S.E.M.; Jude, E.; Dowson, C.; et al. A series of systematic reviews to inform a decision analysis for sampling and treating infected diabetic foot ulcers. Health Technol. Assess. 2006, 10. [Google Scholar] [CrossRef]
104. Moffarah, A.S.; Al Mohajer, M.; Hurwitz, B.L.; Armstrong, D.G. Skin and soft tissue infections. Microbiol. Spectr. 2016, 4, 14. [Google Scholar] [CrossRef]
105. Rahim, K.; Saleha, S.; Zhu, X.; Huo, L.; Basit, A.; Franco, O.L. Bacterial Contribution in Chronicity of Wounds. Microb. Ecol. 2016, 73, 710–721. [Google Scholar] [CrossRef]
106. Lebowitz, D.; Gariani, K.; Kressmann, B.; von Dach, E.; Huttner, B.; Bartolone, P.; Lê, N.; Mohamad, M.; Lipsky, B.A.; Uçkay, I. Are antibiotic-resistant pathogens more common in subsequent episodes of diabetic foot infection? Int. J. Infect. Dis. 2017, 59, 61–64. [Google Scholar] [CrossRef]
107. Malone, M.; Bowling, F.L.; Gannass, A.; Jude, E.B.; Boulton, A. Deep wound cultures correlate well with bone biopsy culture in diabetic foot osteomyelitis. Diabetes Metab. Res. Rev. 2013, 29, 546–550. [Google Scholar]
108. Gardner, S.E.; Haleem, A.; Jao, Y.-L.; Hillis, S.L.; Femino, J.E.; Phisitkul, P.; Heilmann, K.P.; Lehman, S.M.; Franciscus, C.L. Cultures of Diabetic Foot Ulcers Without Clinical Signs of Infection Do Not Predict Outcomes. Diabetes Care 2014, 37, 2693–2701. [Google Scholar] [CrossRef]
109. Gardner, S.E.; Frantz, R.A.; Saltzman, C.L.; Hillis, S.; Park, H.; Scherubel, M. Diagnostic validity of three swab techniques for identifying chronic wound infection. Wound Repair Regen. 2006, 14, 548–557. [Google Scholar] [CrossRef]
110. Loesche, M.; Gardner, S.E.; Kalan, L.; Horwinski, J.; Zheng, Q.; Hodkinson, B.P.; Tyldsley, A.S.; Franciscus, C.L.; Hillis, S.; Mehta, S.; et al. Temporal Stability in Chronic Wound Microbiota Is Associated with Poor Healing. J. Investig. Dermatol. 2017, 137, 237–244. [Google Scholar] [CrossRef]
111. Kalan, L.R.; Brennan, M.B. The role of the microbiome in nonhealing diabetic wounds. Ann. N. Y. Acad. Sci. 2019, 1435, 79–92. [Google Scholar] [CrossRef]
112. Hahn, W.O.; Werth, B.J.; Butler-Wu, S.M.; Rakita, R.M. Multidrug-ResistantCorynebacterium striatumAssociated with Increased Use of Parenteral Antimicrobial Drugs. Emerg. Infect. Dis. 2016, 22, 1908–1914. [Google Scholar] [CrossRef]
113. Pereira, S.G.; Moura, J.; Carvalho, E.; Empadinhas, N. Microbiota of Chronic Diabetic Wounds: Ecology, Impact, and Potential for Innovative Treatment Strategies. Front. Microbiol. 2017, 8, 1791. [Google Scholar] [CrossRef]
114. Choundappan, M. Madras Medical College, Chennai, 2017.
115. Mohseni, S.; Bayani, M.; Bahmani, F.; Tajabadi-Ebrahimi, M.; Bayani, M.A.; Jafari, P.; Asemi, Z. The beneficial effects of probiotic administration on wound healing and metabolic status in patients with diabetic foot ulcer: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Diabetes Metab. Res. Rev. 2018, 34, e2970. [Google Scholar] [CrossRef]
116. Mohtashami, M.; Mohamadi, M.; Azimi-Nezhad, M.; Saeidi, J.; Nia, F.F.; Ghasemi, A. Lactobacillus bulgaricus and Lactobacillus plantarum improve diabetic wound healing through modulating inflammatory factors. Biotechnol. Appl. Biochem. 2020. [Google Scholar] [CrossRef]
117. Campos, L.F.; Tagliari, E.; Casagrande, T.A.C.; De Noronha, L.; Campos, A.C.L.; Matias, J.E.F. Effects of probiotics supplementation on skin wound healing in diabetic rats. ABCD. Arq. Bras. Cir. Dig. 2020, 33, e1498. [Google Scholar] [CrossRef]
118. Vågesjö, E.; Öhnstedt, E.; Mortier, A.; Lofton, H.; Huss, F.; Proost, P.; Roos, S.; Phillipson, M. Accelerated wound healing in mice by on-site production and delivery of CXCL12 by transformed lactic acid bacteria. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2018, 115, 1895–1900. [Google Scholar] [CrossRef]
119. Lukic, J.; Chen, V.; Strahinic, I.; Begovic, J.; Lev-Tov, H.; Bs, S.C.D.; Tomic-Canic, M.; Pastar, I. Probiotics or pro-healers: The role of beneficial bacteria in tissue repair. Wound Repair Regen. 2017, 25, 912–922. [Google Scholar] [CrossRef]
120. Wang, G.; Liu, J.; Xia, Y.; Ai, L. Probiotics-based interventions for diabetes mellitus: A review. Food Biosci. 2021, 43, 101172. [Google Scholar] [CrossRef]
121. Kocsis, T.; Molnár, B.; Németh, D.; Hegyi, P.; Szakács, Z.; Bálint, A.; Garami, A.; Soós, A.; Márta, K.; Solymár, M. Probiotics have beneficial metabolic effects in patients with type 2 diabetes mellitus: A meta-analysis of randomized clinical trials. Sci. Rep. 2020, 10, 11787. [Google Scholar] [CrossRef]
122. Curtis, B.J.; Plichta, J.; Blatt, H.; Droho, S.; Griffin, T.; Radek, K.A. Nicotinic acetylcholine receptor stimulation impairs epidermal permeability barrier function and recovery and modulates cornified envelope proteins. Life Sci. 2012, 91, 1070–1076. [Google Scholar] [CrossRef]
123. Radek, K.A.; Elias, P.M.; Taupenot, L.; Mahata, S.K.; O’Connor, D.T.; Gallo, R.L. Neuroendocrine nicotinic receptor activation increases susceptibility to bacterial infections by suppressing antimicrobial peptide production. Cell Host Microbe 2010, 7, 277–289. [Google Scholar] [CrossRef]
124. Fijan, S.; Frauwallner, A.; Langerholc, T.; Krebs, B.; ter Haar née Younes, J.A.; Heschl, A.; Mičetić Turk, D.; Rogelj, I. Efficacy of using probiotics with antagonistic activity against pathogens of wound infections: An integrative review of literature. BioMed Res. Int. 2019, 2019, 7585486. [Google Scholar] [CrossRef]

Будьте здоровы!