Кишечная микробиота и неврологические расстройства

Кишечные микробы и невропатология: есть ли причинно-следственная связь?

Резюме

Микробиота кишечника - это виртуальный орган, который производит множество молекул, необходимых мозгу и другим органам. Люди и микробы находятся в симбиотических отношениях, мы кормим микробы, а они, в свою очередь, обеспечивают нас необходимыми молекулами. На долю Bacteroidetes и Firmicutes приходится около 80% от общей микробиоты кишечника человека, и в кишечнике человека идентифицировано около 1000 видов бактерий. У взрослых основными факторами, влияющими на структуру микробиоты, являются диета, физические упражнения, стресс, болезни и лекарства. В этом описательном обзоре мы исследуем участие кишечной микробиоты в развитии болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера, рассеянного склероза и аутизма, поскольку это распространенные расстройства в плане нейропатологии (невропатологии). Мы фокусируемся на доклинических исследованиях, которые расширяют понимание патофизиологии заболеваний. Мы изучаем потенциал воздействия на кишечную микробиоту при разработке новых методов лечения и ограничения опубликованных в настоящее время клинических исследований. Мы пришли к выводу, что, хотя область показывает огромные перспективы, необходимы дальнейшие крупномасштабные исследования, чтобы окончательно установить причинно-следственную связь между этими расстройствами и кишечными микробами.

1. Введение

Мозг взрослого человека весит около 1,5 кг, примерно столько же, сколько микробиота кишечника. Количество бактерий в микробиоте аналогично количеству клеток в организме человека [1]. Однако в микробиоте содержится больше ДНК с большим количеством генов, чем в клетке человека. Люди и микробы эволюционировали в симбиотических отношениях, и пока мы кормим микробы, они, в свою очередь, производят молекулы, необходимые нашему мозгу и другим органам для выживания. Если бы вся необходимая нам микробная ДНК была непосредственно встроена в наши клетки, для такого материала не хватило бы места. Таким образом, симбиотические отношения необходимы для нашего физиологического функционирования. Любое значительное нарушение архитектуры кишечной микробиоты может повлиять на функцию мозга и привести к невропатологии [2].

2. Структура микробиоты

Достижения в области секвенирования ДНК и биоинформатики позволили лучше понять архитектуру и функции кишечной микробиоты [3]. Бактерии на сегодняшний день являются доминирующими микробами в архитектуре микробиоты, но другие микробы включают вирусы, грибы и археи [4]. В настоящее время известно 25 типов бактерий, в том числе Firmicutes, Bacteroidetes, Actinobacteria, Cyanobacteria, Fusobacteria, Proteobacteria и Verrucomicrobia. Подсчитано, что типы Bacteroidetes и Firmicutes составляют около 80% всей микробиоты кишечника человека. Роды внутри типа Firmicutes включают Clostridium, Lactobacillus, Bacillus, Clostridium, Enterococcus и Ruminicoccus. Тип Bacteroidetes преимущественно состоит из Bacteroides и Prevotella. В типе Actinobacterium преобладают Bifidobacterium [5].

В кишечнике человека обнаружено около 1000 видов бактерий. По-прежнему отсутствует консенсус относительно структуры нормальной микробиоты кишечника и, следовательно, определения дисбактериоза [6]. Это отсутствие консенсуса связано со значительными межиндивидуальными различиями, наблюдаемыми в структуре микробиоты. Однако общепризнано, что большее микробное разнообразие во взрослом возрасте вместе с высоким уровнем резистентности и жизнестойкости связаны со здоровым состоянием. Кроме того, некоторые роды классифицируются как полезные симбионты, в то время как другие классифицируются как потенциальные патогены. Измененное соотношение симбионтов и патогенов может повысить уязвимость к болезням. Бифидобактерии и лактобактерии обычно рассматриваются как полезные бактерии и часто продаются в качестве пробиотических добавок (живые биотерапевтические средства). Штаммы рода Clostridium или таксоны, образующие липополисахариды (LPS), такие как Enterobacteriaceae, связаны с болезненными состояниями [7]. Хотя это несколько спорно, изменение соотношения Firmicutes/Bacteroidetes, показывающее взаимосвязь между двумя доминирующими типами, было связано с различными патологиями [8]. Утверждалось, что изучение функционального состояния кишечной микробиоты имеет большее значение при изучении заболеваний, чем описание общей архитектуры.

Во взрослом возрасте основная кишечная микробиота относительно стабильна. Основными факторами, влияющими на ее структуру, являются диета, физические упражнения, стресс, болезни и лекарства [9]. Общепризнано, что средиземноморская диета, богатая фруктами, овощами, орехами, ферментированными продуктами и рыбой, обеспечивает оптимальную микробиоту [10]. До 80% лекарств, назначаемых клиницистами, влияют на микробиоту кишечника, и многие из них оказывают негативное влияние [11]. Антибиотики широкого спектра действия оказывают сильное воздействие, но после такого лечения микробиота постепенно возвращается в доантибиотическое состояние. Это может занять до двенадцати недель.

С возрастом разнообразие кишечной микробиоты уменьшается [12]. Здоровые пожилые люди, как правило, сохраняют микробное разнообразие, в отличие от тех, кто стареет нездоровым образом. Эти значительные сдвиги в составе микробиоты могут лежать в основе многих заболеваний пожилых людей, в том числе связанных с головным мозгом.

3. Связь между микробами и мозгом

Все важные нейротрансмиттеры могут производиться микробами [13]. Эти нейротрансмиттеры включают ГАМК, норадреналин, дофамин, серотонин и гистамин. ГАМК, например, вырабатывается в разной степени всеми лактобациллами [14]. Однако, даже если эти нейротрансмиттеры производятся кишечными бактериями, маловероятно, что эти нейротрансмиттеры попадают в мозг и влияют на него. Однако они могут воздействовать на энтеральную нервную систему и другие коммуникационные сети головного мозга, такие как блуждающий нерв. В случае серотонина было показано, что бифидобактерии повышают уровень триптофана в плазме [15]. Последний является строительным блоком серотонина, а человеческий мозг обладает ограниченными возможностями для его хранения. Вполне вероятно, что диета и синтез бифидобактерий играют важную роль в поддержании нормальной центральной серотонинергической функции. Если бы диета была единственным источником триптофана, вполне вероятно, что несколько дней голодания оказали бы сильное влияние на настроение. В таких обстоятельствах микробное производство является важной альтернативой пищевому триптофану.

Пути связи между кишечными микробами и мозгом полностью не выяснены, но включают нервные, эндокринные, иммунные и метаболические пути (рис. 1) [16]. Блуждающий нерв, длинный извилистый нерв, является основным путем двунаправленной передачи информации между кишечником и мозгом [17]. Несколько важных химических веществ вырабатываются в кишечнике и попадают в мозг через кровоток. Многие из них производятся кишечными микробами или регулируются ими. К ним относятся короткоцепочечные жирные кислоты (SCFAs), триптофан, лептин и грелин. Жирные кислоты с короткой цепью включают бутират, пропионат и ацетат. Бутират является известным ингибитором гистоновых деацетилаз (HDAC) и тем самым действует как эпигенетический регулятор [18]. Он также обладает способностью влиять на рецепторы, связанные с G-белком, а именно на рецепторы свободных жирных кислот (FFARs) [19], хотя они редко распространены в мозге млекопитающих. Цитокины, ключевые иммунорегуляторные молекулы, вырабатываемые на уровне кишечника, могут перемещаться по кровотоку и влиять на функцию мозга, особенно в областях мозга, где отсутствует гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), таких как гипоталамус.

Рисунок 1. Связи внутри оси мозг-кишечник-микробиота, включая блуждающий нерв и SCFAs, такие как бутират, цитокины и триптофан. Изменено из Ref. [20] Springer Nature, 2015 г.: Больше, чем просто интуиция: микробиота регулирует развитие нервной системы и поведение. Нейропсихофармакология 2015; 40: 241–242. Сокращения: ось HPA, гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая ось; CRH, кортикотропин-высвобождающий гормон; ACTH, адренокортикотропный гормон; ГАМК, гамма-аминомасляная кислота; SCFAs, короткоцепочечные жирные кислоты.

За последнее десятилетие несколько групп исследовали микробиоту кишечника при различных неврологических расстройствах, рассматривая такие состояния как нарушения в оси «мозг-кишечник-микробиота», и было опубликовано несколько обзоров [21,22,23,24]. Однако ограничением в большинстве этих клинических исследований является неспособность контролировать соответствующие переменные, такие как диета, уровни физических упражнений и использование лекарств. Влияние диеты на микробиоту кишечника может быть серьезным препятствием, если его не контролировать должным образом. Это было ясно продемонстрировано в недавнем исследовании аутизма Yap et al. [25]. Здесь мы рассмотрим результаты, полученные при некоторых основных неврологических состояниях. Большинство опубликованных обзоров исходят из доклинической точки зрения. Напротив, текущий обзор начинается с точки зрения клинициста и возвращается к доклиническим данным. Мы фокусируемся на болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера, рассеянном склерозе и аутизме (общ. РАС) из-за их высокой распространенности в западном обществе. Такой акцент не означает уменьшения исследований в других терапевтических областях, таких как болезни двигательных нейронов и болезнь Гентингтона.

Выбранные исследования были основаны на поиске в PubMed следующих терминов: микробиота кишечника, ось мозг-кишечник-микробиота, и каждое из отдельных заболеваний. Анализ основан на статьях, опубликованных до июня 2022 года. Доклинические исследования были выбраны на том основании, что они предоставили потенциальные данные для клинической патофизиологии.

4. Болезнь Паркинсона (БП)

Болезнь Паркинсона (БП), «дрожательный паралич», названа в честь Джеймса Паркинсона, хирурга из Восточного Лондона, который впервые подробно описал болезнь в 1817 году в своей статье «Эссе о дрожательном параличе». Вероятно, он был не первым, кто описал болезнь, которая, возможно, первоначально была обнаружена римским врачом Галеном. Термин «болезнь Паркинсона» ввел невролог Жан-Мартен Шарко. Состояние характеризуется медленными движениями (брадикинезией), тремором в покое, ригидностью и постуральной неустойчивостью и может сильно влиять на качество жизни. В основе патологии лежит дегенерация дофаминовых нейронов в компактной зоне черной субстанции (substantia nigra). Современные методы лечения в основном направлены на усиление передачи дофамина по нигростриатальным путям. Однако, хотя изначально такие методы лечения помогают справиться с симптомами, со временем они обычно теряют эффективность. Очевидно, что требуются альтернативные методы лечения, и многие считают кишечную микробиоту подходящей терапевтической мишенью.

Утверждается, что БП возникает из-за токсинов, продуцируемых в кишечнике микробами, или, альтернативно, из-за неспособности микробиоты производить нейрональные дофамин-специфические питательные вещества.

Белок альфа-синуклеин участвует в патогенезе БП. Предполагается, что агрегация альфа-синуклеина занимает центральное место в патофизиологии расстройства и что дофаминергические нейроны в черной субстанции чрезвычайно чувствительны и, как следствие, дегенерируют при таком накоплении [26]. Накапливаются данные, подтверждающие мнение о том, что альфа-синуклеин возникает в кишечнике и распространяется в мозг подобно приону, возможно, по блуждающему нерву. Молекула может образовывать агрегаты, рассматриваемые как биомаркеры заболевания, и может быть средством распространения заболевания от периферических рецепторов к головному мозгу. Кроме того, альфа-синуклеин считается вовлеченным в вегетативную дисфункцию, наблюдаемую у многих пациентов с БП. Это также может играть роль в желудочно-кишечных симптомах, часто наблюдаемых при этом заболевании.

Ваготомия была распространенной хирургической процедурой для лечения пептических язв до введения антагонистов Н₂ и ингибиторов протонной помпы. В качестве лечения этот метод использовался десятилетиями, и у многих пациентов он действительно улучшал симптомы, хотя и не полностью без побочных эффектов. Большинство пациентов, перенесших такую операцию и которые все еще живы, сейчас пожилые люди. В исследовании Swedish register [27] изучался риск развития БП у пациентов, перенесших ваготомию, и была выдвинута гипотеза о том, что транкальная (стволовая) ваготомия связана с защитным эффектом. Они обнаружили, что риск БП действительно снижался у пациентов, перенесших полную стволовую ваготомию, в то время как у пациентов, перенесших суперселективную ваготомию, снижения риска не было. Риск БП также снижается после стволовой ваготомии по сравнению с общей популяцией. Эти эпидемиологические данные важны и поднимают несколько вопросов, требующих дальнейшего изучения. В целом данные подтверждают гипотезу о том, что БП начинается в кишечнике, а не в головном мозге. Это является дополнительным доказательством участия блуждающего нерва в развитии расстройства.

Чтобы охарактеризовать экспрессию альфа-синуклеина в иннервации кишечника, были исследованы как постганглионарные нейроны, так и преганглионарные проекции, с помощью которых постулируется ретроградное проникновение заболевания в мозг [28]. Было обнаружено, что некоторые преганглионарные эфференты блуждающего нерва, экспрессирующие альфа-синуклеин, образуют варикозные концевые кольца, окружающие нейроны миентериального сплетения, которые также были положительными по этому белку. Это фундаментальное открытие обеспечивает вероятный путь экспрессии альфа-синуклеина, обеспечивающий ретроградный перенос патогенов БП из кишечной (энтеральной) нервной системы в мозг.

Микробиом кишечника при БП был исследован в нескольких исследовательских учреждениях. Подробный обзор см. в [29]. Шеперьянс и его коллеги сравнили микробиомы фекалий 72 пациентов с БП и 72 контрольных субъектов с использованием секвенирования 16S рибосомной РНК [30]. Они исследовали связи между клиническими параметрами и биоинформатикой микробиоты. Они обнаружили, что обилие Prevotellaceae в фекалиях пациентов с БП было снижено более чем на 70% по сравнению с контрольной группой. Относительное обилие Prevotellaceae 6,5% или менее имело 86% чувствительности и 39% специфичности для диагностики БП. Дискриминантный анализ, основанный на обилии четырех бактериальных семейств и тяжести запоров, выявил пациентов с БП с чувствительностью 67% и специфичностью 90%. Следует отметить тот факт, что относительное обилие Enterobacteriaceae положительно коррелировало с тяжестью постуральной нестабильности и затруднениями при ходьбе. Эти данные указывают на то, что кишечный микробиом изменяется при БП и связан с двигательным фенотипом. Однако нельзя полностью исключать возможность того, что эти изменения микробиоты носят полностью эпифеноменальный характер. Тем не менее полученные данные открывают захватывающую перспективу, что изменения в микробиоте кишечника являются потенциальным диагностическим маркером.

Группа Мазманяна внесла значительный вклад в литературу. Они использовали мышей со сверхэкспрессией альфа-синуклеина для исследования генеза БП [31]. Эти мыши были генетически модифицированы для сверхэкспрессии альфа-синуклеина, и у них продолжают развиваться основные черты БП. В настоящее время это наиболее широко используемая животная модель расстройства. Удивительно, но когда этих мышей выращивают без микробов, их склонность к развитию двигательных аномалий значительно снижается. Если таким животным давать комбинацию короткоцепочечных жирных кислот, у них наблюдается активация микроглии в головном мозге и агрегация альфа-синуклеина с появлением двигательных признаков. Изменения предотвращаются лечением антибиотиком миноциклином, который действует как на грамположительные, так и на грамотрицательные бактерии. Когда стерильным мышам с гиперэкспрессией альфа-синуклеина дают гуманизированную микробиоту от пациента с БП, возникающая в результате патология сильнее, чем наблюдаемая после трансплантации микробиоты от здорового субъекта. Полученные данные предполагают несколько потенциальных направлений лечения, которые включают антагонисты короткоцепочечных жирных кислот, антибиотики и трансплантацию микробиоты.

В недавно опубликованном исследовании Нишиваки и его коллеги исследовали, каким образом кишечные бактерии, продуцирующие короткоцепочечные жирные кислоты и разрушающие муцин, предсказывают прогрессирование ранней болезни Паркинсона [32]. Они сообщают, что уменьшение количества родов, продуцирующих короткоцепочечные жирные кислоты, Fusicatenibacter, Faecalibacterium и Blautia, а также увеличение числа видов Akkermansia, разлагающих муцин, предсказывают ускоренное прогрессирование заболевания. Это требует повторения, но если оно будет воспроизведено, это может стать важным открытием, помогающим в разработке новых инновационных методов лечения.

Сюэ и др. исследовали влияние терапии трансплантацией фекальной микробиоты (FMT) у пациентов с БП [33]. В исследование были включены 15 пациентов с БП: десять получили FMT с помощью колоноскопии и пять получили FMT через назально-тощекишечный зонд. В целом, сообщалось об улучшении как моторных, так и психологических симптомов. Группа толстокишечной FMT показала значительное улучшение и более длительное сохранение эффективности по сравнению с назоинтестинальной FMT. Ни один из пациентов не был удовлетворен назоинтестинальной FMT более трех месяцев. В целом нежелательные явления были легкими. Это было предварительное открытое исследование, которое, безусловно, обеспечивает поддержку более масштабных двойных слепых вмешательств.

Тамтаджи и др. [34] провели рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с участием 60 человек с БП. Испытуемые были случайным образом разделены на две группы. Группа 1 получала пробиотик в количестве 8 × 10⁹ КОЕ/день, а группа 2 — плацебо (n = 30 в каждой группе) в течение 12 недель. Потребление пробиотика уменьшало неврологические симптомы по сравнению с теми, которые наблюдались в группе плацебо. Пробиотические добавки также снижали уровень высокочувствительного С-реактивного белка, инсулина и малонового диальдегида, а также повышали уровень глутатиона. Авторы заключают, что терапия имеет потенциальные преимущества для пациентов с БП.

Таким образом, кишечная микробиота обещает стать потенциальной мишенью для вмешательства у пациентов с БП. См. Таблицу 1.

Таблица 1. Изменения микробиоты при болезни Паркинсона.

5. Болезнь Альцгеймера (БА)

БА является наиболее частой причиной деменции и протекает в сенильной и пресенильной форме. Последнее начинается до шестидесяти пяти лет, а первое — после этого возраста. Первоначально БА была описана в 1906 году патологом Алоисом Альцгеймером, и теперь мы знаем, что нейропатология включает амилоидные бляшки и нейрофибриллярные клубки [44]. По оценкам Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), более 50 миллионов человек во всем мире страдают деменцией, при этом БА составляет 60–70% всех случаев. Только в США это обходится системе здравоохранения более чем в 250 миллиардов долларов США в год.

У стерильных мышей, у которых отсутствует микробиота кишечника, заметно отсутствие амилоидных бляшек и нейровоспаления. Исследования БА на трансгенных мышах показали измененный микробиом [45,46]. Гистологические и когнитивные особенности БА в модели БА на мышах APP/PS1 коррелируют с изменениями микробиома кишечника. В частности, Helicobacteraceae и Desulfovibrionaceae на уровне семейства и Odoribacter и Helicobacter на уровне рода увеличиваются по сравнению с контролем [47].

Когда трансгенных мышей APP/PS1 лечат коктейлем антибиотиков, наблюдается уменьшение накопления микроглии и астроцитов вокруг амилоидных бляшек. Кроме того, модуляция кишечной микробиоты пробиотиком VSL#3 восстанавливает экспрессию генов мозга и устраняет возрастной дефицит [48]. С учетом таких результатов, полученных на животных, в настоящее время все большее внимание уделяется диетическим вмешательствам, направленным на микробиом, для лечения БА. На животной модели БА введение Bifidobacterium bifidum и Lactobacillus plantarum в течение восьми недель с физической подготовкой оказало положительный эффект. Было обнаружено снижение уровня β-амилоидного белка и улучшение пространственного обучения с помощью механизма, опосредованного ацетилхолином.

На сегодняшний день нет опубликованных проспективных исследований микробиоты кишечника у пациентов с БА. Каттанео и др. [49] провели кросс-секционное исследование, в ходе которого было установлено, что таксоны бактерий Escherichia/shigella увеличиваются в образцах фекалий пациентов с БА по сравнению с контрольными субъектами. Данные предполагают, что эти таксоны связаны с воспалением. Следует отметить тот факт, что изменения микробиоты коррелируют с уровнем провоспалительных цитокинов в крови. Авторы предполагают наличие причинно-следственной связи между нарушением регуляции микробиоты и системным воспалением и предполагают, что такие изменения микробиоты инициируют или усугубляют нейродегенерацию при БА. См. Таблицу 2.

В недавнем исследовании Ванг и др. сравнили фекальные микроорганизмы пациентов с БА и здоровых лиц, совместно проживающих с ними [50]. Они обнаружили, что обилие нескольких таксонов бактерий при БА было изменено на уровне рода. Наиболее заметными изменениями были у Anaerostipes, Mitsuokella, Prevotella, Bosea, Fusobacterium, Anaerotruncus, Clostridium и Coprobacillus. Удивительно, но Akkermansia, доступный пробиотик, был повышен у пациентов с БА по сравнению с контрольной группой. Кроме того, были обнаружены повышенные уровни бифидобактерий. Авторы приходят к выводу, что «пациенты с легкой формой БА обладают уникальными микробиологическими характеристиками кишечника». Такие изменения могут представлять новую цель для терапевтического вмешательства.

Асаока и др. [51] провели рандомизированное клиническое исследование с участием 130 пациентов в возрасте от 65 до 88 лет с легкими когнитивными нарушениями. Они получали либо ежедневный пробиотик (B. breve MCC1274, 2 × 10¹⁰ КОЕ), либо плацебо в течение 24 недель. Пробиотическое вмешательство привело к заметным изменениям по сравнению с плацебо. Данные свидетельствуют о том, что вмешательство подавляло прогрессирование атрофии головного мозга и улучшало ухудшение когнитивных функций. Интересно, что состав микробиоты в результате вмешательства не изменился.

Таблица 2. Изменения микробиоты при болезни Альцгеймера.

6. Рассеянный склероз (РС)

РС представляет собой аутоиммунное заболевание, связанное с демиелинизацией нейронов головного и спинного мозга [56]. Наиболее частая картина представляет собой рецидивирующий/ремиттирующий паттерн, но у некоторых пациентов наблюдается более тяжелая форма первично-прогрессирующего заболевания. Симптомы многочисленны, но обычно связаны с движением, ощущением или равновесием. Несмотря на терапевтические достижения, это состояние может иметь серьезные негативные последствия для качества жизни.

У мышей без микробов наблюдается усиление паттернов миелинизации в префронтальной коре, что позволяет предположить, что микробиота кишечника играет роль в контроле миелинизации [57]. Кроме того, стерильные мыши особенно устойчивы к развитию экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита (ЭАЭ), который является хорошо зарекомендовавшей себя моделью рассеянного склероза на животных. Другие исследования показывают, что присутствие определенных грамположительных сегментофиламентозных бактерий, которые, как известно, активируют клетки Th17, значительно изменяет тяжесть ЭАЭ [58].

Наварро-Лопес и др. [59] проанализировали микробиоту кишечника 15 пациентов с рецидивирующим/ремиттирующим рассеянным склерозом и сравнил образцы с образцами здорового контроля, подобранного по диете. Они обнаружили, что микробиота кишечника в группе РС значительно отличалась от здоровых контролей по уровням родов Lachnospiraceae, Ezakiella, Ruminococcaceae, Hungatella, Roseburia, Clostridium, Shuttleworthia, Poephyromonas и Bilophila. Данные подтверждают мнение о том, что рассеянный склероз связан с дисбиозом и что роды Ezakiella и Bilophila, в частности, могут быть фактором риска у пациентов с рецидивирующим/ремиттирующим рассеянным склерозом. См. Таблицу 3.

FMT оценивалась в предварительном исследовании пациентов с РС [60]. Были набраны девять пациентов с РС, которым ежемесячно в течение шести месяцев проводилась FMT. Первичной конечной мерой было изменение цитокинов крови. Вторичными результатами были состав кишечной микробиоты вместе с кишечной проницаемостью. Наблюдалось обогащение микробиоты, и у двух пациентов, у которых исходно была повышена проницаемость кишечника, FMT снизила проницаемость. Исследование было предварительным и, очевидно, ограничивалось небольшим размером выборки. Общий вывод состоит в том, что FMT безопасна для пациентов с РС.

Мирашрафи и др. [61] провели метаанализ испытаний пробиотиков, в которых пробиотики использовались в качестве дополнительной терапии у пациентов с рецидивирующим/ремиттирующим РС. В общей сложности 106 пациентов были рандомизированы для лечения пробиотиками, а 107 — для плацебо. Используемые пробиотики включали Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus casei, Bifidobacterium bifidum и Lactobacillus fermentum, Bifidobacterium infantis, Bifidobacterium lactis и Lactobacillus reuteri. Значительное улучшение с пробиотическими добавками было обнаружено в расширенной шкале статуса инвалидности, а также в психологических показателях. Этот метаанализ представляет интерес, но ограничен большим разнообразием используемых пробиотиков и разной продолжительностью терапии. Необходимо провести крупномасштабное исследование наиболее перспективного пробиотика.

Таблица 3. Изменения микробиоты при рассеянном склерозе.

7. Аутизм

Аутизм — это расстройство с ранним началом, характеризующееся плохо развитыми социальными взаимодействиями, трудностями с рецептивной и экспрессивной коммуникацией и наличием повторяющегося поведения [68]. Эпидемиологические данные свидетельствуют о том, что распространенность расстройства растет, хотя это может свидетельствовать об изменениях в диагностических моделях. Желудочно-кишечные расстройства часто являются сопутствующими заболеваниями. Запор является наиболее распространенным симптомом, за которым следуют боли в животе, диарея и иногда рвота. В целом, это состояние чаще встречается у мужчин, чем у женщин, и в целом аутичные дети вырастают во взрослых аутистов, хотя ранние поведенческие вмешательства могут облегчить симптомы.

В недавней статье Lu и соавт. [69] утверждают, что восстановление баланса кишечной микробиоты является важнейшим шагом в лечении аутизма и более широкого расстройства аутистического спектра (РАС).

Безмикробные исследования подтверждают связь между микробиотой кишечника и аутизмом. У таких животных наблюдаются поведенческие изменения, сходные с таковыми при аутизме [70]. Когда им разрешено взаимодействовать с другой мышью или неодушевленным предметом, стерильные мыши с такой же вероятностью будут взаимодействовать с последним. Такое поведение ненормально для социально интерактивных животных. Если стерильных животных подвергнуть обычной колонизации на ранней стадии, можно предотвратить появление поведенческих изменений. Фактически, введение отдельных бактериальных штаммов, таких как Bacteroides fragilis или Lactobacillus reuteri, может обратить многие поведенческие изменения у этих животных [71].

Для лечения аутизма использовались многочисленные типы диетических вмешательств, включая средиземноморскую диету, безглютеновую диету и кетогенную диету. Обзор см. в [72]. Здесь мы сосредоточим наше внимание на непосредственном влиянии микробных вмешательств, таких как пробиотики, которые иногда называют психобиотиками, когда они связаны с лечением таких синдромов, как этот, с поведенческим компонентом. Психобиотик определяется как бактерия, которая при попадании в организм в адекватных количествах оказывает положительное влияние на психическое здоровье [73]. Интервенционное исследование показало, что Lactobacillus plantarum WCSF1 увеличивает количество бактерий Lactobacillus и Enterococcus при аутизме и значительно снижает уровень кластера Clostridium XIVa, рассматриваемого как вредная бактерия. Что еще более важно, с точки зрения пациента, после пробиотика улучшились показатели деструктивного поведения, беспокойства, эгоцентричного поведения и плохой коммуникации. Было показано, что другой штамм Lactobacillus plantarum (PS128) снижает баллы по шкале социальной реактивности (SRS) и шкале общего клинического впечатления (CGI) [74]. Также обнаружено, что Lactobacillus acidophilus улучшает концентрацию детей с РАС. См. Таблицу 4.

Некоторые группы изучали синбиотики, комбинацию пробиотиков и пребиотических волокон. Последние способствует росту хороших бактерий. Один месяц лечения комбинацией полибиотиков Bifidobacterium infantis Bi-26, Lactobacillus rhamnosus HN001, Bifidobacterium lactis BL-04 и Lactobacillus paracasei LPC-37 вместе с фруктоолигосахаридом привел к улучшению речи/языка и общего социального взаимодействия [75]. Это наблюдение подтверждается недавним систематическим обзором, который показал, что добавление нескольких видов пробиотиков или добавление пребиотической клетчатки дало лучший результат, чем использование одного штамма [76].

Учитывая возможность использования кишечной микробиоты в качестве мишени [77], неудивительно, что FMT используется в качестве потенциальной терапии. Было обнаружено, что FMT улучшает поведенческие проблемы и желудочно-кишечные симптомы у более молодых пациентов, но не у пациентов старше двадцати одного года [69]. В другом исследовании FMT Zhao et al. [53] провели рандомизированное контролируемое исследование 48 пациентов с РАС. Исследование не было двойным слепым. Группа FMT прошла два курса лечения FMT, а контрольная группа получила поведенческое вмешательство. После первого лечения FMT баллы по шкале оценки детского аутизма (CARS) в группе FMT снизились на 10,8% по сравнению с 0,8% в контрольной группе. После второго FMT наблюдалось дальнейшее улучшение. Однако метод FMT был связан с некоторыми временными побочными эффектами, такими как лихорадка.

В дальнейшем исследовании сначала вводили антибиотик ванкомицин, затем препарат для кишечника, а затем FMT [78]. В исследование были включены восемнадцать детей с РАС в возрасте от 7 до 16 лет, которых на начальном этапе сравнивали с двадцатью здоровыми людьми того же возраста из контрольной группы. FMT не только улучшила их поведенческие симптомы, но и увеличила бактериальное разнообразие с уменьшением желудочно-кишечных симптомов. Отмечалось увеличение численности Bifidobacterium, Prevotella и Desulfovibrio. Поведенческие улучшения сохранялись до двух лет. Хотя размер выборки относительно невелик, результаты показывают огромные перспективы для FMT.

Таблица 4. Изменения микробиоты при аутизме.

8. Обсуждение

Область оси «микробиота-кишечник-мозг» и неврологических заболеваний является новой и во многих отношениях находится на ранних стадиях развития. См. рис. 2. По этой причине и из-за сложности проведения хорошо контролируемых клинических исследований в литературе преобладают доклинические исследования. Следовательно, в настоящее время опубликовано больше спекулятивных обзоров, чем статей, посвященных непосредственно тщательно фенотипированным популяциям пациентов. Здесь мы определили клинические исследования, необходимые для развития этой области.

Рисунок 2. Двусторонняя связь между кишечником и мозгом и то, как дисбактериоз кишечника может привести к нескольким центральным патологиям, вызывающим неврологическую дисфункцию. Сокращения: ГЭБ, гематоэнцефалический барьер.

Более глубокое понимание роли кишечных микробов в патогенезе заболеваний повышает возможность вмешательства в питание. Мохан и др., например, исследуют потенциальную роль пищевого глютена в нейродегенерации [85]. Возбудимость коры головного мозга к транскраниальной магнитной стимуляции после длительной безглютеновой диеты модулировала электрокортикальные изменения при целиакии [86]. Однако использование безглютеновых диет для лечения когнитивных нарушений остается весьма спорным.

Однако существует множество других пищевых вмешательств, которые могут быть предприняты для лечения вышеупомянутых заболеваний. Проведение таких исследований в больших масштабах будет дорогостоящим и потребует наличия нескольких исследовательских центров. Чтобы получить значимые результаты, исследование должно проводиться так же, как и в случае фармацевтических вмешательств, и исследования должны быть двойными слепыми, со случайным распределением и дизайном в параллельных группах. Адекватное питание имеет важное значение, но получить такое крупномасштабное финансирование нефармацевтической отрасли будет сложно.

9. Выводы

За последние десятилетие или два был достигнут огромный прогресс в изучении влияния кишечной микробиоты на функции мозга. Как и в любой развивающейся области, существует гораздо больше данных, полученных в результате доклинических, чем клинических исследований, и последние в значительной степени носят межсекторальный характер. Что сейчас требуется, так это проспективные, лонгитюдные исследования, изучающие микробиоту у хорошо фенотипированных пациентов. Являются ли изменения микробиоты причиной или следствием заболевания, еще предстоит окончательно доказать. Кроме того, нам требуются крупномасштабные интервенционные исследования с параллельными группами, двойные слепые, плацебо-контролируемые исследования для изучения воздействия мероприятий, направленных на микробиоту, включая пробиотики, пребиотики и FMT.

Дополнительная информация:

• Ось Кишечник-мозг
• Кишечный микробиом - ключевая цель для изучения болезни Альцгеймера
• Роль микробиоты кишечника в развитии болезни Альцгеймера
• Роль кишечной микробиоты в регуляции дофаминергической передачи сигналов
• «Ось кишечник-мозг» как мишень при нейродегенеративных заболеваниях
• Микробиота кишечника и неврологические травмы
• Микробиота кишечника и неврологические заболевания
• Влияние кишечной микробиоты на развитие нейродегенеративных заболеваний
• Микрофлора и мозг
• Бактериальное восприятие через нейрональный рецептор Nod2 регулирует аппетит и температуру тела
• Кишечный микробный метаболит (4-этилфенилсульфат) изменяет мозговую активность и тревожное поведение у мышей
• Связь между болезнями Альцгеймера и Паркинсона, кишечным микробиомом и диетой
• Болезнь Паркинсона может быть вызвана сероводородом, генерируемым кишечными бактериями
• Рассеянный склероз и микробиом кишечника
• Растительная диета в сочетании со здоровым микробиомом может защитить от рассеянного склероза
• Микробы в кишечнике матери влияют на развитие нервной системы плода (исследование на мышах)
• Микробиом кишечника с преобладанием Bacteroidetes в позднем младенчестве связан с усиленным развитием нервной системы
• Как кишечные микробы взаимодействуют с кишечной (энтеральной) нервной системой (ЭНС)
• Бактериальные мембранные везикулы в оси микробиота-кишечник-мозг
• ГАМК-продуцирующие кишечные бактерии как потенциальные психобиотики
• Изменения в микробиоте кишечника способствуют когнитивным нарушениям
• Микробиота кишечника, аминокислота пролин и депрессия
• Кишечный микробиом и большое депрессивное расстройство (БДР)
• Связь между микробиомом кишечника, старением, образом жизни и болезнью Альцгеймера
• Пробиотики полезны для пациентов с болезнью Альцгеймера
• Терапевтический потенциал пропионовой кислоты при нейродегенеративных заболеваниях
• Микробиом при рассеянном склерозе
• Кишечный микробиом и нервная анорексия
• Нарушения микрофлоры и болезнь Паркинсона
• Миниобзор о взаимодействии кишечного микробиома и болезни Паркинсона
• Влияние микрофлоры на развитие рассеянного склероза
• Кишечные бактерии защищают от вирусов, вызывающих рассеянный склероз
• Польза бактериального витамина К2 в лечении болезни Альцгеймера
• Кишечные бактерии участвуют в развитии рассеянного склероза
• Кишечные бактерии, такие как Klebsiella, влияют на развитие мозга крайне недоношенных детей
• Почему кишечный микробиом влияет на поведение?
• Роль микробиома, пищевых добавок и пробиотиков в развитии расстройств аутистического спектра
• Революционизирующий подход к расстройству аутистического спектра с использованием микробиома
• Как микробы управляют нами?
• Микрофлора, мозг и антибиотики
• Влияние газотрасмиттеров микрофлоры на мозговые процессы
• Пробиотики и печёночная энцефалопатия
• Пробиотики как психобиотики
• Микрофлора кишечника влияет на социальное поведение
• Лечение дисбактериоза кишечника снимает симптомы Aутизма
• Бактерии помогают производить серотонин в кишечнике
• Доказано влияние бактерий на эмоции человека
• Роль кишечного микробиома в патогенезе диабета, рассеянного склероза и ревматоидного артрита
• Миалгический энцефаломиелит / синдром хронической усталости и кишечный микробиом
• Микробиом, нервная система и канцерогенез
• Нацеливание на микробиоту в здравоохранительной практике
• Микробиом кишечника и Синдром Прадера-Вилли

Литература

1. Dinan, T.G.; Butler, M.I.; Cryan, J.F. Psychobiotics: Evolution of Novel Antidepressants. Mod. Trends Psychiatry 2021, 32, 134–143. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
2. Dinan, T.G.; Cryan, J.F. Gut microbiota: A missing link in psychiatry. World Psychiatry 2020, 19, 111–112. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
3. Shi, H.; Grodner, B.; De Vlaminck, I. Recent advances in tools to map the microbiome. Curr. Opin. Biomed. Eng. 2021, 19, 100289. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
4. Schwartz, D.J.; Langdon, A.E.; Dantas, G. Understanding the impact of antibiotic perturbation on the human microbiome. Genome Med. 2020, 12, 82. [Google Scholar] [CrossRef]
5. Wang, W.J.; Zhou, Y.L.; He, J.; Feng, Z.Q.; Zhang, L.; Lai, X.B.; Zhou, J.X.; Wang, H. Characterising the composition of intestinal microflora by. World J. Gastroenterol. 2020, 26, 614–626. [Google Scholar] [CrossRef]
6. Shanahan, F.; Ghosh, T.S.; O’Toole, P.W. The Healthy Microbiome-What Is the Definition of a Healthy Gut Microbiome? Gastroenterology 2021, 160, 483–494. [Google Scholar] [CrossRef]
7. Chia, J.H.; Feng, Y.; Su, L.H.; Wu, T.L.; Chen, C.L.; Liang, Y.H.; Chiu, C.H. Clostridium innocuum is a significant vancomycin-resistant pathogen for extraintestinal clostridial infection. Clin. Microbiol. Infect. 2017, 23, 560–566. [Google Scholar] [CrossRef]
8. Wu, N.; Zhou, J.; Mo, H.; Mu, Q.; Su, H.; Li, M.; Yu, Y.; Liu, A.; Zhang, Q.; Xu, J.; et al. The Gut Microbial Signature of Gestational Diabetes Mellitus and the Association With Diet Intervention. Front. Cell. Infect. Microbiol. 2021, 11, 800865. [Google Scholar] [CrossRef]
9. Weiss, G.A.; Hennet, T. Mechanisms and consequences of intestinal dysbiosis. Cell. Mol. Life Sci. 2017, 74, 2959–2977. [Google Scholar] [CrossRef]
10. Rejeski, J.J.; Wilson, F.M.; Nagpal, R.; Yadav, H.; Weinberg, R.B. The Impact of a Mediterranean Diet on the Gut Microbiome in Healthy Human Subjects: A Pilot Study. Digestion 2022, 103, 133–140. [Google Scholar] [CrossRef]
11. Liu, J.; Lahousse, L.; Nivard, M.G.; Bot, M.; Chen, L.; van Klinken, J.B.; Thesing, C.S.; Beekman, M.; van den Akker, E.B.; Slieker, R.C.; et al. Integration of epidemiologic, pharmacologic, genetic and gut microbiome data in a drug-metabolite atlas. Nat. Med. 2020, 26, 110–117. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
12. Claesson, M.J.; Jeffery, I.B.; Conde, S.; Power, S.E.; O’Connor, E.M.; Cusack, S.; Harris, H.M.; Coakley, M.; Lakshminarayanan, B.; O’Sullivan, O.; et al. Gut microbiota composition correlates with diet and health in the elderly. Nature 2012, 488, 178–184. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
13. Chen, M.; Ruan, G.; Chen, L.; Ying, S.; Li, G.; Xu, F.; Xiao, Z.; Tian, Y.; Lv, L.; Ping, Y.; et al. Neurotransmitter and Intestinal Interactions: Focus on the Microbiota-Gut-Brain Axis in Irritable Bowel Syndrome. Front. Endocrinol. 2022, 13, 817100. [Google Scholar] [CrossRef]
14. Patterson, E.; Ryan, P.M.; Wiley, N.; Carafa, I.; Sherwin, E.; Moloney, G.; Franciosi, E.; Mandal, R.; Wishart, D.S.; Tuohy, K.; et al. Gamma-aminobutyric acid-producing lactobacilli positively affect metabolism and depressive-like behaviour in a mouse model of metabolic syndrome. Sci. Rep. 2019, 9, 16323. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
15. Desbonnet, L.; Garrett, L.; Clarke, G.; Bienenstock, J.; Dinan, T.G. The probiotic Bifidobacteria infantis: An assessment of potential antidepressant properties in the rat. J. Psychiatr. Res. 2008, 43, 164–174. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
16. Dinan, T.G.; Cryan, J.F. Brain-Gut-Microbiota Axis and Mental Health. Psychosom. Med. 2017, 79, 920–926. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
17. Bravo, J.A.; Forsythe, P.; Chew, M.V.; Escaravage, E.; Savignac, H.M.; Dinan, T.G.; Bienenstock, J.; Cryan, J.F. Ingestion of Lactobacillus strain regulates emotional behavior and central GABA receptor expression in a mouse via the vagus nerve. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2011, 108, 16050–16055. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
18. Maejima, H.; Kitahara, M.; Takamatsu, Y.; Mani, H.; Inoue, T. Effects of exercise and pharmacological inhibition of histone deacetylases (HDACs) on epigenetic regulations and gene expressions crucial for neuronal plasticity in the motor cortex. Brain Res. 2021, 1751, 147191. [Google Scholar] [CrossRef]
19. Kimura, I.; Ichimura, A.; Ohue-Kitano, R.; Igarashi, M. Free Fatty Acid Receptors in Health and Disease. Physiol. Rev. 2020, 100, 171–210. [Google Scholar] [CrossRef]
20. Cryan, J.F.; Dinan, T.G. More than a gut feeling: The microbiota regulates neurodevelopment and behavior. Neuropsychopharmacology 2015, 40, 241–242. [Google Scholar]
21. Castillo-Álvarez, F.; Marzo-Sola, M.E. Role of the gut microbiota in the development of various neurological diseases. Neurologia 2022, 37, 492–498. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
22. Cryan, J.F.; O’Riordan, K.J.; Sandhu, K.; Peterson, V.; Dinan, T.G. The gut microbiome in neurological disorders. Lancet Neurol. 2020, 19, 179–194. [Google Scholar] [CrossRef]
23. Korf, J.M.; Ganesh, B.P.; McCullough, L.D. Gut dysbiosis and age-related neurological diseases in females. Neurobiol. Dis. 2022, 168, 105695. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
24. Gubert, C.; Kong, G.; Renoir, T.; Hannan, A.J. Exercise, diet and stress as modulators of gut microbiota: Implications for neurodegenerative diseases. Neurobiol. Dis. 2020, 134, 104621. [Google Scholar] [CrossRef]
25. Yap, C.X.; Henders, A.K.; Alvares, G.A.; Wood, D.L.A.; Krause, L.; Tyson, G.W.; Restuadi, R.; Wallace, L.; McLaren, T.; Hansell, N.K.; et al. Autism-related dietary preferences mediate autism-gut microbiome associations. Cell 2021, 184, 5916–5931.e17. [Google Scholar] [CrossRef]
26. Just, M.K.; Gram, H.; Theologidis, V.; Jensen, P.H.; Nilsson, K.P.R.; Lindgren, M.; Knudsen, K.; Borghammer, P.; Van Den Berge, N. Alpha-Synuclein Strain Variability in Body-First and Brain-First Synucleinopathies. Front. Aging Neurosci. 2022, 14, 907293. [Google Scholar] [CrossRef]
27. Liu, B.; Fang, F.; Pedersen, N.L.; Tillander, A.; Ludvigsson, J.F.; Ekbom, A.; Svenningsson, P.; Chen, H.; Wirdefeldt, K. Vagotomy and Parkinson disease: A Swedish register-based matched-cohort study. Neurology 2017, 88, 1996–2002. [Google Scholar] [CrossRef]
28. Phillips, R.J.; Walter, G.C.; Wilder, S.L.; Baronowsky, E.A.; Powley, T.L. Alpha-synuclein-immunopositive myenteric neurons and vagal preganglionic terminals: Autonomic pathway implicated in Parkinson’s disease? Neuroscience 2008, 153, 733–750. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
29. Huang, Y.; Liao, J.; Liu, X.; Zhong, Y.; Cai, X.; Long, L. Review: The Role of Intestinal Dysbiosis in Parkinson’s Disease. Front. Cell. Infect. Microbiol. 2021, 11, 615075. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
30. Scheperjans, F.; Aho, V.; Pereira, P.A.; Koskinen, K.; Paulin, L.; Pekkonen, E.; Haapaniemi, E.; Kaakkola, S.; Eerola-Rautio, J.; Pohja, M.; et al. Gut microbiota are related to Parkinson’s disease and clinical phenotype. Mov. Disord. 2015, 30, 350–358. [Google Scholar] [CrossRef]
31. Sampson, T.R.; Debelius, J.W.; Thron, T.; Janssen, S.; Shastri, G.G.; Ilhan, Z.E.; Challis, C.; Schretter, C.E.; Rocha, S.; Gradinaru, V.; et al. Gut Microbiota Regulate Motor Deficits and Neuroinflammation in a Model of Parkinson’s Disease. Cell 2016, 167, 1469–1480.e1412. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
32. Nishiwaki, H.; Ito, M.; Hamaguchi, T.; Maeda, T.; Kashihara, K.; Tsuboi, Y.; Ueyama, J.; Yoshida, T.; Hanada, H.; Takeuchi, I.; et al. Short chain fatty acids-producing and mucin-degrading intestinal bacteria predict the progression of early Parkinson’s disease. NPJ Parkinson’s Dis. 2022, 8, 65. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
33. Xue, L.J.; Yang, X.Z.; Tong, Q.; Shen, P.; Ma, S.J.; Wu, S.N.; Zheng, J.L.; Wang, H.G. Fecal microbiota transplantation therapy for Parkinson’s disease: A preliminary study. Medicine 2020, 99, e22035. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
34. Tamtaji, O.R.; Taghizadeh, M.; Daneshvar Kakhaki, R.; Kouchaki, E.; Bahmani, F.; Borzabadi, S.; Oryan, S.; Mafi, A.; Asemi, Z. Clinical and metabolic response to probiotic administration in people with Parkinson’s disease: A randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Clin. Nutr. 2019, 38, 1031–1035. [Google Scholar] [CrossRef]
35. Petrov, V.A.; Saltykova, I.V.; Zhukova, I.A.; Alifirova, V.M.; Zhukova, N.G.; Dorofeeva, Y.B.; Tyakht, A.V.; Kovarsky, B.A.; Alekseev, D.G.; Kostryukova, E.S.; et al. Analysis of Gut Microbiota in Patients with Parkinson’s Disease. Bull. Exp. Biol. Med. 2017, 162, 734–737. [Google Scholar] [CrossRef]
36. Vidal-Martinez, G.; Chin, B.; Camarillo, C.; Herrera, G.V.; Yang, B.; Sarosiek, I.; Perez, R.G. A Pilot Microbiota Study in Parkinson’s Disease Patients versus Control Subjects, and Effects of FTY720 and FTY720-Mitoxy Therapies in Parkinsonian and Multiple System Atrophy Mouse Models. J. Parkinson’s Dis. 2020, 10, 185–192. [Google Scholar] [CrossRef]
37. Hasegawa, S.; Goto, S.; Tsuji, H.; Okuno, T.; Asahara, T.; Nomoto, K.; Shibata, A.; Fujisawa, Y.; Minato, T.; Okamoto, A.; et al. Intestinal Dysbiosis and Lowered Serum Lipopolysaccharide-Binding Protein in Parkinson’s Disease. PLoS ONE 2015, 10, e0142164. [Google Scholar] [CrossRef]
38. Aho, V.T.E.; Pereira, P.A.B.; Voutilainen, S.; Paulin, L.; Pekkonen, E.; Auvinen, P.; Scheperjans, F. Gut microbiota in Parkinson’s disease: Temporal stability and relations to disease progression. EBioMedicine 2019, 44, 691–707. [Google Scholar] [CrossRef]
39. Manfready, R.A.; Forsyth, C.B.; Voigt, R.M.; Hall, D.A.; Goetz, C.G.; Keshavarzian, A. Gut-Brain Communication in Parkinson’s Disease: Enteroendocrine Regulation by GLP-1. Curr. Neurol. Neurosci. Rep. 2022, 22, 335–342. [Google Scholar] [CrossRef]
40. Hopfner, F.; Künstner, A.; Müller, S.H.; Künzel, S.; Zeuner, K.E.; Margraf, N.G.; Deuschl, G.; Baines, J.F.; Kuhlenbäumer, G. Gut microbiota in Parkinson disease in a northern German cohort. Brain Res. 2017, 1667, 41–45. [Google Scholar] [CrossRef]
41. Li, W.; Wu, X.; Hu, X.; Wang, T.; Liang, S.; Duan, Y.; Jin, F.; Qin, B. Structural changes of gut microbiota in Parkinson’s disease and its correlation with clinical features. Sci. China Life Sci. 2017, 60, 1223–1233. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
42. Baldini, F.; Hertel, J.; Sandt, E.; Thinnes, C.C.; Neuberger-Castillo, L.; Pavelka, L.; Betsou, F.; Krüger, R.; Thiele, I.; Consortium, N.-P. Parkinson’s disease-associated alterations of the gut microbiome predict disease-relevant changes in metabolic functions. BMC Biol. 2020, 18, 62. [Google Scholar] [CrossRef]
43. Lin, A.; Zheng, W.; He, Y.; Tang, W.; Wei, X.; He, R.; Huang, W.; Su, Y.; Huang, Y.; Zhou, H.; et al. Gut microbiota in patients with Parkinson’s disease in southern China. Parkinsonism Relat. Disord. 2018, 53, 82–88. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
44. Schneider, J.A. Neuropathology of Dementia Disorders. Continuum 2022, 28, 834–851. [Google Scholar] [CrossRef]
45. Harach, T.; Marungruang, N.; Duthilleul, N.; Cheatham, V.; Mc Coy, K.D.; Frisoni, G.; Neher, J.J.; Fåk, F.; Jucker, M.; Lasser, T.; et al. Reduction of Abeta amyloid pathology in APPPS1 transgenic mice in the absence of gut microbiota. Sci. Rep. 2017, 7, 41802. [Google Scholar] [CrossRef]
46. Brandscheid, C.; Schuck, F.; Reinhardt, S.; Schäfer, K.H.; Pietrzik, C.U.; Grimm, M.; Hartmann, T.; Schwiertz, A.; Endres, K. Altered Gut Microbiome Composition and Tryptic Activity of the 5xFAD Alzheimer’s Mouse Model. J. Alzheimer’s Dis. 2017, 56, 775–788. [Google Scholar] [CrossRef]
47. Shen, T.; Yue, Y.; He, T.; Huang, C.; Qu, B.; Lv, W.; Lai, H.Y. The Association Between the Gut Microbiota and Parkinson’s Disease, a Meta-Analysis. Front. Aging Neurosci. 2021, 13, 636545. [Google Scholar] [CrossRef]
48. Distrutti, E.; O’Reilly, J.A.; McDonald, C.; Cipriani, S.; Renga, B.; Lynch, M.A.; Fiorucci, S. Modulation of intestinal microbiota by the probiotic VSL#3 resets brain gene expression and ameliorates the age-related deficit in LTP. PLoS ONE 2014, 9, e106503. [Google Scholar] [CrossRef]
49. Cattaneo, A.; Cattane, N.; Galluzzi, S.; Provasi, S.; Lopizzo, N.; Festari, C.; Ferrari, C.; Guerra, U.P.; Paghera, B.; Muscio, C.; et al. Association of brain amyloidosis with pro-inflammatory gut bacterial taxa and peripheral inflammation markers in cognitively impaired elderly. Neurobiol. Aging 2017, 49, 60–68. [Google Scholar] [CrossRef]
50. Wang, Y.; Li, L.; Zhao, X.; Sui, S.; Wang, Q.; Shi, G.; Xu, H.; Zhang, X.; He, Y.; Gu, J. Intestinal Microflora Changes in Patients with Mild Alzheimer’s Disease in a Chinese Cohort. J. Alzheimer’s Dis. 2022. pre-press. [Google Scholar] [CrossRef]
51. Asaoka, D.; Xiao, J.; Takeda, T.; Yanagisawa, N.; Yamazaki, T.; Matsubara, Y.; Sugiyama, H.; Endo, N.; Higa, M.; Kasanuki, K.; et al. Effect of Probiotic Bifidobacterium breve in Improving Cognitive Function and Preventing Brain Atrophy in Older Patients with Suspected Mild Cognitive Impairment: Results of a 24-Week Randomised, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial. J. Alzheimer’s Dis. 2022, 88, 75–95. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
52. Zhuang, Z.Q.; Shen, L.L.; Li, W.W.; Fu, X.; Zeng, F.; Gui, L.; Lü, Y.; Cai, M.; Zhu, C.; Tan, Y.L.; et al. Gut Microbiota is Altered in Patients with Alzheimer’s Disease. J. Alzheimer’s Dis. 2018, 63, 1337–1346. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
53. Li, B.; He, Y.; Ma, J.; Huang, P.; Du, J.; Cao, L.; Wang, Y.; Xiao, Q.; Tang, H.; Chen, S. Mild cognitive impairment has similar alterations as Alzheimer’s disease in gut microbiota. Alzheimer’s Dement. 2019, 15, 1357–1366. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
54. Liu, P.; Wu, L.; Peng, G.; Han, Y.; Tang, R.; Ge, J.; Zhang, L.; Jia, L.; Yue, S.; Zhou, K.; et al. Altered microbiomes distinguish Alzheimer’s disease from amnestic mild cognitive impairment and health in a Chinese cohort. Brain Behav. Immun. 2019, 80, 633–643. [Google Scholar] [CrossRef]
55. Vogt, N.M.; Kerby, R.L.; Dill-McFarland, K.A.; Harding, S.J.; Merluzzi, A.P.; Johnson, S.C.; Carlsson, C.M.; Asthana, S.; Zetterberg, H.; Blennow, K.; et al. Gut microbiome alterations in Alzheimer’s disease. Sci. Rep. 2017, 7, 13537. [Google Scholar] [CrossRef]
56. Talanki Manjunatha, R.; Habib, S.; Sangaraju, S.L.; Yepez, D.; Grandes, X.A. Multiple Sclerosis: Therapeutic Strategies on the Horizon. Cureus 2022, 14, e24895. [Google Scholar] [CrossRef]
57. Hoban, A.E.; Stilling, R.M.; Ryan, F.J.; Shanahan, F.; Dinan, T.G.; Claesson, M.J.; Clarke, G.; Cryan, J.F. Regulation of prefrontal cortex myelination by the microbiota. Transl. Psychiatry 2016, 6, e774. [Google Scholar] [CrossRef]
58. Lee, Y.K.; Menezes, J.S.; Umesaki, Y.; Mazmanian, S.K. Proinflammatory T-cell responses to gut microbiota promote experimental autoimmune encephalomyelitis. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2011, 108 (Suppl. S1), 4615–4622. [Google Scholar] [CrossRef]
59. Navarro-López, V.; Méndez-Miralles, M.; Vela-Yebra, R.; Fríes-Ramos, A.; Sánchez-Pellicer, P.; Ruzafa-Costas, B.; Núñez-Delegido, E.; Gómez-Gómez, H.; Chumillas-Lidón, S.; Picó-Monllor, J.A.; et al. Gut Microbiota as a Potential Predictive Biomarker in Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis. Genes 2022, 13, 930. [Google Scholar] [CrossRef]
60. Al, K.F.; Craven, L.J.; Gibbons, S.; Parvathy, S.N.; Wing, A.C.; Graf, C.; Parham, K.A.; Kerfoot, S.M.; Wilcox, H.; Burton, J.P.; et al. Fecal microbiota transplantation is safe and tolerable in patients with multiple sclerosis: A pilot randomised controlled trial. Mult. Scler. J. Exp. Transl. Clin. 2022, 8. [Google Scholar] [CrossRef]
61. Mirashrafi, S.; Hejazi Taghanaki, S.Z.; Sarlak, F.; Moravejolahkami, A.R.; Hojjati Kermani, M.A.; Haratian, M. Effect of probiotics supplementation on disease progression, depression, general health, and anthropometric measurements in relapsing-remitting multiple sclerosis patients: A systematic review and meta-analysis of clinical trials. Int. J. Clin. Pract. 2021, 75, e14724. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
62. Boussamet, L.; Rajoka, M.S.R.; Berthelot, L. Microbiota, IgA and Multiple Sclerosis. Microorganisms 2022, 10, 617. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
63. Jangi, S.; Gandhi, R.; Cox, L.M.; Li, N.; von Glehn, F.; Yan, R.; Patel, B.; Mazzola, M.A.; Liu, S.; Glanz, B.L.; et al. Alterations of the human gut microbiome in multiple sclerosis. Nat. Commun. 2016, 7, 12015. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
64. Oezguen, N.; Yalcinkaya, N.; Kücükali, C.I.; Dahdouli, M.; Hollister, E.B.; Luna, R.A.; Türkoglu, R.; Kürtüncü, M.; Eraksoy, M.; Savidge, T.C.; et al. Microbiota stratification identifies disease-specific alterations in neuro-Behçet’s disease and multiple sclerosis. Clin. Exp. Rheumatol. 2019, 37 (Suppl. S121), 58–66. [Google Scholar]
65. Zeng, Q.; Gong, J.; Liu, X.; Chen, C.; Sun, X.; Li, H.; Zhou, Y.; Cui, C.; Wang, Y.; Yang, Y.; et al. Gut dysbiosis and lack of short chain fatty acids in a Chinese cohort of patients with multiple sclerosis. Neurochem. Int. 2019, 129, 104468. [Google Scholar] [CrossRef]
66. Grassi, D.; Marraudino, M.; Garcia-Segura, L.M.; Panzica, G.C. The hypothalamic paraventricular nucleus as a central hub for the estrogenic modulation of neuroendocrine function and behavior. Front. Neuroendocrinol. 2022, 65, 100974. [Google Scholar] [CrossRef]
67. Castillo-Álvarez, F.; Pérez-Matute, P.; Oteo, J.A.; Marzo-Sola, M.E. The influence of interferon β-1b on gut microbiota composition in patients with multiple sclerosis. Neurologia 2021, 36, 495–503. [Google Scholar] [CrossRef]
68. Tang, J.W.; Li, J.W.; Baulderstone, D.; Jeyaseelan, D. Presenting age and features of females diagnosed with autism spectrum disorder. J. Paediatr. Child Health 2021, 57, 1182–1189. [Google Scholar] [CrossRef]
69. Lu, C.; Rong, J.; Fu, C.; Wang, W.; Xu, J.; Ju, X.D. Overall Rebalancing of Gut Microbiota Is Key to Autism Intervention. Front. Psychol. 2022, 13, 862719. [Google Scholar] [CrossRef]
70. Desbonnet, L.; Clarke, G.; Shanahan, F.; Dinan, T.G.; Cryan, J.F. Microbiota is essential for social development in the mouse. Mol. Psychiatry 2014, 19, 146–148. [Google Scholar] [CrossRef]
71. Desbonnet, L.; Clarke, G.; Traplin, A.; O’Sullivan, O.; Crispie, F.; Moloney, R.D.; Cotter, P.D.; Dinan, T.G.; Cryan, J.F. Gut microbiota depletion from early adolescence in mice: Implications for brain and behaviour. Brain Behav. Immun. 2015, 48, 165–173. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
72. Yu, Y.; Huang, J.; Chen, X.; Fu, J.; Wang, X.; Pu, L.; Gu, C.; Cai, C. Efficacy and Safety of Diet Therapies in Children With Autism Spectrum Disorder: A Systematic Literature Review and Meta-Analysis. Front. Neurol. 2022, 13, 844117. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
73. Dinan, T.G.; Stanton, C.; Cryan, J.F. Psychobiotics: A novel class of psychotropic. Biol. Psychiatry 2013, 74, 720–726. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
74. Liu, Y.W.; Liong, M.T.; Chung, Y.E.; Huang, H.Y.; Peng, W.S.; Cheng, Y.F.; Lin, Y.S.; Wu, Y.Y.; Tsai, Y.C. Effects of. Nutrients 2019, 11, 820. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
75. Fang, X.; Wang, Y.; Huang, Z. Oxytocin Neurons Are Essential in the Social Transmission of Maternal Behavior. Front. Behav. Neurosci. 2022, 16, 847396. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
76. Davies, C.; Mishra, D.; Eshraghi, R.S.; Mittal, J.; Sinha, R.; Bulut, E.; Mittal, R.; Eshraghi, A.A. Altering the gut microbiome to potentially modulate behavioral manifestations in autism spectrum disorders: A systematic review. Neurosci. Biobehav. Rev. 2021, 128, 549–557. [Google Scholar] [CrossRef]
77. Liu, J.; Gao, Z.; Liu, C.; Liu, T.; Gao, J.; Cai, Y.; Fan, X. Alteration of Gut Microbiota: New Strategy for Treating Autism Spectrum Disorder. Front. Cell. Dev. Biol. 2022, 10, 792490. [Google Scholar] [CrossRef]
78. Kang, D.W.; Adams, J.B.; Vargason, T.; Santiago, M.; Hahn, J.; Krajmalnik-Brown, R. Distinct Fecal and Plasma Metabolites in Children with Autism Spectrum Disorders and Their Modulation after Microbiota Transfer Therapy. mSphere 2020, 5, e00314-20. [Google Scholar] [CrossRef]
79. Finegold, S.M.; Molitoris, D.; Song, Y.; Liu, C.; Vaisanen, M.L.; Bolte, E.; McTeague, M.; Sandler, R.; Wexler, H.; Marlowe, E.M.; et al. Gastrointestinal microflora studies in late-onset autism. Clin. Infect. Dis. 2002, 35 (Suppl. S1), S6–S16. [Google Scholar] [CrossRef]
80. Finegold, S.M.; Dowd, S.E.; Gontcharova, V.; Liu, C.; Henley, K.E.; Wolcott, R.D.; Youn, E.; Summanen, P.H.; Granpeesheh, D.; Dixon, D.; et al. Pyrosequencing study of fecal microflora of autistic and control children. Anaerobe 2010, 16, 444–453. [Google Scholar] [CrossRef]
81. Zou, R.; Xu, F.; Wang, Y.; Duan, M.; Guo, M.; Zhang, Q.; Zhao, H.; Zheng, H. Changes in the Gut Microbiota of Children with Autism Spectrum Disorder. Autism. Res. 2020, 13, 1614–1625. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
82. Ding, X.; Xu, Y.; Zhang, X.; Zhang, L.; Duan, G.; Song, C.; Li, Z.; Yang, Y.; Wang, Y.; Wang, X.; et al. Gut microbiota changes in patients with autism spectrum disorders. J. Psychiatr. Res. 2020, 129, 149–159. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
83. Williams, B.L.; Hornig, M.; Buie, T.; Bauman, M.L.; Cho Paik, M.; Wick, I.; Bennett, A.; Jabado, O.; Hirschberg, D.L.; Lipkin, W.I. Impaired carbohydrate digestion and transport and mucosal dysbiosis in the intestines of children with autism and gastrointestinal disturbances. PLoS ONE 2011, 6, e24585. [Google Scholar] [CrossRef]
84. Wan, Y.; Zuo, T.; Xu, Z.; Zhang, F.; Zhan, H.; Chan, D.; Leung, T.F.; Yeoh, Y.K.; Chan, F.K.L.; Chan, R.; et al. Underdevelopment of the gut microbiota and bacteria species as non-invasive markers of prediction in children with autism spectrum disorder. Gut 2022, 71, 910–918. [Google Scholar] [CrossRef]
85. Mohan, M.; Okeoma, C.M.; Sestak, K. Dietary Gluten and Neurodegeneration: A Case for Preclinical Studies. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 5407. [Google Scholar] [CrossRef]
86. Pennisi, M.; Bramanti, A.; Cantone, M.; Pennisi, G.; Bella, R.; Lanza, G. Neurophysiology of the “Celiac Brain”: Disentangling Gut-Brain Connections. Front. Neurosci. 2017, 11, 498. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]

Будьте здоровы!