Кишечный микробиом и большое депрессивное расстройство (БДР)

Отчетливый микробиом и метаболиты, связанные с депрессией

Ландшафты бактериальных и метаболических сигнатур и их взаимодействие при основных депрессивных расстройствах

Желудочно-кишечный тракт людей с тяжелым (большим) депрессивным расстройством (БДР или англ. MDD - major depressive disorder) содержит характерный состав вирусов, бактерий и продуктов их метаболизма, согласно наиболее полному на сегодняшний день геномному и метаболомному анализу депрессии.

Микробиом кишечника человека - это мир в миниатюре, населенный болтливым сообществом бактерий, вирусов, грибов и простейших, расположенных в различных желудочно-кишечных нишах. За последнее десятилетие исследователи связали нарушения в этом сложном микробном сообществе с целым рядом заболеваний. Одним из таких состояний является большое депрессивное расстройство (БДР / MDD) но исследования были небольшими, а результаты неточными. Исследование, опубликованное 2 декабря в журнале Science Advances, меняет все это своим ярким описанием отчетливого микробиома, связанного с серьезным депрессивным расстройством, а также профилем молекул, которые производят эти организмы. Исследователи смогли использовать этот микробный “отпечаток пальца”, чтобы различать людей с БДР и здоровых контролей (HCs - healthy controls) исключительно по составу нескольких микробов и соединений в их фекалиях.

«Эта статья делает акцент на сложности экологии микробиома, - говорит нейробиолог Джон Крайан (John Cryan) из APC Microbiome Ireland и Университетского колледжа Корка (University College Cork), который не входил в исследовательскую группу. «Это долгожданное дополнение к этой области».

«Сила статьи заключается в двойном подходе как к метагеномике, так и к идентификации ключевых таксонов, а также метаболитов, потому что, в конце концов, нам нужно связать биосигнатуру таксонов с хозяином», - говорит Джейн Фостер (Jane Foster), адъюнкт-профессор кафедры психиатрии и поведенческой неврологии Университета Макмастера в Нью-Йорке, которая не участвовала в исследовании. Она добавляет, что это одно из первых исследований по метагеномике и метаболомике депрессии на одной и той же выборке.

Исследователи микробиома, изучающие БДР, использовали неточный метод, называемый 16S-рибосомальным секвенированием РНК, который может идентифицировать бактерии только до уровня рода в группе микроорганизмов, и он исключает вирусы. Но психиатр Шаохуа Ху (Shaohua Hu) из Медицинской школы Чжэцзянского университета в Китае и его группа хотели получить более точную картину присутствующих организмов, поэтому они собрали образцы фекалий у 236 человек, половина из которых имела диагноз БДР и не лечилась, а половина была здорова. Они секвенировали общую геномную ДНК всех бактерий и вирусов в образцах, а затем использовали статистические программы для анализа различий и сходств между людьми с БДР и здоровыми контрольными группами.

Они обнаружили, что 18 видов бактерий были более многочисленны у людей с БДР (в основном принадлежали к роду Bacteroides) и 29 были менее распространены (в первую очередь роды Blautia и Eubacterium) по сравнению с группой здорового контроля (HC). Ху и его команда также обнаружили три бактериофага (вирусы, поражающие бактерии), уровни которых были разными при БДР по сравнению со здоровыми людьми в контрольной группе (т.е. виром впервые был изучен при БДР).

Секвенирование целых микробных геномов позволило команде различать организмы, которые генетически похожи, но функционально очень уникальны, пишет исследователь Мельбурнского университета Карра Симпсон (Carra Simpson) в электронном письме. «По сравнению с обычно используемыми подходами к секвенированию маркерных генов [авторы] имеют большую разрешающую способность для различения этих видов и в пределах сравнительно большого размера выборки». Это помогает «выяснить функциональные последствия бактериальных изменений для хозяина».

Симптомы депрессии могут влиять на наше диетическое поведение, поэтому они могут влиять на характеристики и состав кишечника, а также, с другой стороны, наши бактерии могут вырабатывать некоторые особые метаболиты и иметь особый путь, который может влиять на функцию нашего мозга.

 - Шаохуа Ху, Медицинский факультет Чжэцзянского университета

Чтобы определить эффект этих изменений, Ху и группа проанализировали так называемые «функциональные данные» - молекулы, которые производят микроорганизмы - всего микробиома кишечника с помощью газовой хроматографии-масс-спектрометрии (ГХ-МС). Оказалось, что группа пациентов с БДР показала обогащение в 16 метаболитах и истощение в 34 метаболитах (из 50 фекальных метаболитов) по сравнению с контрольной группой здоровых людей; эти метаболиты в основном участвуют в аминокислотном, нуклеотидном, углеводном и липидном обмене. Три наиболее важных пути были связаны с метаболизмом гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК), метаболизмом фенилаланина и метаболизмом триптофана.

Затем команда Ху создала панель биомаркеров, состоящую из двух видов бактерий, двух типов вирусов бактериофагов и двух различных метаболитов. В отдельной группе из 75 субъектов (половина с БДР, половина из контрольной группы) панель биомаркеров смогла точно выделить людей с депрессией примерно в 90 процентах случаев.

Возможное микробное воздействие на депрессию - и наоборот

Исследователи отмечают, что ГАМК является нейротрансмиттером в головном мозге, но она также производится кишечными микробами; фекальные уровни ГАМК и некоторых ее метаболитов в кале были снижены у пациентов с БДР, и команда также обнаружила, что у пациентов с БДР были изменены гены микробов, связанных с ГАМК, что позволяет предположить, что микробы модулируют уровни ГАМК. Ху и его команда предполагают, что это может нарушить регуляцию функции ГАМК в мозге и привести к депрессивным симптомам.

Кроме того, ученые предполагают, что, возможно, увеличение количества бактерий Bacteroides, которые индуцируют выработку цитокинов, может усилить воспаление, состояние, которое было связано с БДР. Кроме того, снижение уровня Блаутии (Blautia), которая, как было показано, обладает противовоспалительным действием, может способствовать развитию БДР. Другие исследования также показали, что, когда ученые трансплантируют всю микробиоту человека с БДР стерильной (безмикрбной) крысе, крыса начинает вести себя подавленно.

Это спекулятивные утверждения, и Ху говорит, что это одно перекрестное исследование не может определить причинно-следственную связь, и, скорее, «Я думаю, что это двунаправленная ось. Симптомы депрессии могут влиять на наше диетическое поведение, поэтому они могут влиять на характеристики и состав кишечника, а также, с другой стороны, наши бактерии могут производить некоторые особые метаболиты и иметь особый путь, который может влиять на функцию нашего мозга ».

«Это создает основу для гораздо большей работы, чтобы проверить, действительно ли какие-либо из этих путей причинно связаны с депрессией», - говорит нейробиолог Джон Крайан, который получает финансирование исследований от Dupont Nutrition, Cremo SA и Nutricia Danone. «В настоящее время в т.н. «пищевой психиатрии» возникает целая новая область. Можем ли мы облегчить некоторые последствия депрессии?»

Дополнение

из подробной статьи об исследовании в журнале Science Advances

Нарушения микробиома кишечника связаны с большим депрессивным расстройством (БДР или англ. MDD). Однако мало что известно о том, как изменяются виром кишечника, микробиом и фекальный метаболом и как они взаимодействуют при БДР. Здесь, используя полногеномные метагеномные и нецелевые метаболомные методы, мы идентифицировали 3 бактериофага, 47 видов бактерий и 50 фекальных метаболитов, показывающих заметные различия в количестве между пациентами с MDD и здоровыми людьми из контрольной группы (HC). Пациенты с MDD в основном характеризовались повышенной численностью рода Bacteroides и пониженной численностью родов Blautia и Eubacterium. Эти многоуровневые омические изменения породили характерную сеть коэкспрессии MDD. Нарушенные микробные гены и фекальные метаболиты последовательно сопоставлялись с метаболизмом аминокислот (ГАМК, фенилаланина и триптофана). Кроме того, мы идентифицировали комбинаторную маркерную панель, которая надежно отличала больных MDD от HC-индивидуумов как в наборах обнаружения, так и в наборах проверки. Наши результаты дают глубокое понимание роли нарушенной экосистемы кишечника у пациентов с MDD.

Рис. 1. Бактериофаги, бактериальные виды и фекальные метаболиты, которые отличают группу пациентов с БДР (MDD) от группы здоровых контролей (HC).

(А) Относительное содержание 47 видов бактерий, ответственных за различение групп MDD и HC. Таксономическое назначение каждого вида показано слева. На уровне рода испытуемые MDD выявили 18 обогащенных видов, главным образом относящихся к роду Bacteroides (10 видов), и 29 обедненных видов, главным образом относящихся к родам Blautia (5 видов), Eubacterium (5 видов) и Clostridium (3 вида). (B) Три бактериофага, главным образом отнесенные к Подовиридам (Podoviridae) на семейном уровне, были дифференцированно экспрессированы у лиц с MDD по отношению к HCs. (C) Относительное содержание 50 фекальных метаболитов, дифференцирующихся между этими двумя группами. По сравнению с HC, группа MDD характеризовалась 16 регулируемыми вверх метаболитами и 34 регулируемыми вниз метаболитами. Эти метаболиты в основном участвуют в аминокислотном, нуклеотидном, углеводном и липидном обмене. Дискриминационные варианты (кишечные бактериофаги, виды бактерий и фекальные метаболиты) были идентифицированы на основании оценки LDA > 2,5. Набор Discovery: HC, n = 118; MDD, n = 118.

Источник: Rachael Moeller Gorman, «Distinct Microbiome and Metabolites Linked with Depression», The-scientis,t.com, 09.12.2020

Статья об исследовании: J. Yang et al., “Landscapes of bacterial and metabolic signatures and their interaction in major depressive disorders,” Science Advances, 6:eaba8555, 2020.

К разделу: Ось кишечник – мозг