Расшифровка прямого диалога между микробиотой кишечника и мозгом

Бактериальное зондирование через нейрональный рецептор Nod2 регулирует аппетит и температуру тела

Расшифровка прямого диалога между микробиотой кишечника и мозгом

Побочные продукты кишечной микробиоты циркулируют в кровотоке, регулируя физиологические процессы организма, включая иммунитет, обмен веществ и функции мозга. Ученые из Института Пастера (Institut Pasteur/CNRS/Inserm) обнаружили, что гипоталамические нейроны в животной модели непосредственно обнаруживают изменения бактериальной активности и соответственно адаптируют аппетит и температуру тела. Эти результаты демонстрируют, что прямой диалог происходит между микробиотой кишечника и мозгом, открытие, которое может привести к новым терапевтическим подходам для борьбы с метаболическими нарушениями, такими как диабет и ожирение. Результаты опубликованы в журнале Science 15 апреля 2022 года.

Кишечник - это самый большой резервуар бактерий в организме. Растущее количество фактических данных показывает степень взаимозависимости между хозяевами и их кишечной микробиотой и подчеркивает важность оси кишечник-мозг. В Институте Пастера (сотрудники 3-х отделов по направлениям нейробиологии. иммунобиологии и микробиологии) поделились своим опытом в исследовании того, как бактерии в кишечнике непосредственно контролируют активность определенных нейронов в головном мозге.

Ученые сосредоточились на рецепторе Nod2 (домен олигомеризации нуклеотидов), который находится внутри в основном иммунных клеток. Этот рецептор обнаруживает присутствие муропептидов, которые являются строительными блоками клеточной стенки бактерий. Более того, ранее было установлено, что варианты гена, кодирующего рецептор Nod2, связаны с расстройствами пищеварения, в том числе с болезнью Крона, а также с неврологическими заболеваниями и расстройствами настроения. Однако этих данных было недостаточно, чтобы продемонстрировать прямую связь между активностью нейронов в головном мозге и активностью бактерий в кишечнике. Это было выявлено консорциумом ученых в новом исследовании.

Используя методы визуализации мозга, ученые сначала заметили, что рецептор Nod2 у мышей экспрессируется нейронами в различных областях мозга, в частности, в области, известной как гипоталамус. Впоследствии они обнаружили, что электрическая активность этих нейронов подавляется, когда они вступают в контакт с бактериальными муропептидами из кишечника. «Муропептиды в кишечнике, крови и головном мозге считаются маркерами бактериальной пролиферации», — объясняет Иво Г. Бонека (Ivo G. Boneca), руководитель отдела биологии и генетики бактериальной клеточной стенки Института Пастера (CNRS/Inserm). Наоборот, если рецептор Nod2 отсутствует, эти нейроны больше не подавляются муропептидами. Следовательно, мозг теряет контроль над потреблением пищи и температурой тела. Мыши набирают вес и становятся более восприимчивыми к развитию диабета 2 типа, особенно пожилые самки.

В этом исследовании ученые продемонстрировали удивительный факт, что нейроны воспринимают бактериальные муропептиды напрямую, тогда как считалось, что эта задача в первую очередь возложена на иммунные клетки. «Удивительно обнаружить, что бактериальные фрагменты действуют непосредственно на такой стратегический центр мозга, как гипоталамус, который, как известно, управляет жизненно важными функциями, такими как температура тела, размножение, голод и жажда», — комментирует Пьер-Мари Льедо (Pierre-Marie Lledo), ученый CNRS и глава Отдела восприятия и памяти Института Пастера.

Таким образом, нейроны обнаруживают бактериальную активность (пролиферацию и гибель) как прямой показатель влияния приема пищи на кишечную экосистему. «Чрезмерное потребление определенной пищи может стимулировать непропорциональный рост определенных бактерий или патогенов, тем самым нарушая баланс кишечника», — говорит Жерар Эберл (Gérard Eberl), руководитель отдела микросреды и иммунитета Института Пастера (Inserm).

Воздействие муропептидов на нейроны гипоталамуса и метаболизм ставит вопросы об их потенциальной роли в других функциях мозга и может помочь нам понять связь между некоторыми заболеваниями головного мозга и генетическими вариантами Nod2. Это открытие прокладывает путь к новым междисциплинарным проектам на стыке неврологии, иммунологии и микробиологии и, в конечном счете, к новым терапевтическим подходам к заболеваниям головного мозга и нарушениям обмена веществ, таким как диабет и ожирение.

Источник: Материал предоставлен Institut Pasteur. 

Бактериальное зондирование через нейрональный рецептор Nod2 регулирует аппетит и температуру тела

Аннотация

Рис. 1. Метаболический контроль через ось кишечник-мозг. Потребление пищи вызывает расширение кишечной микробиоты. Это расширение сопровождается увеличением высвобождения муропептидов из кишечных бактерий. Когда они достигают мозга, эти муропептиды нацеливаются на подмножество ингибирующих гипоталамических нейронов. У пожилых самок активация нейрональных рецепторов Nod2 муропептидами снижает активность нейронов, что, в свою очередь, помогает регулировать сытость и температуру тела.

Кишечные бактерии влияют на функции мозга и обмен веществ. Мы исследовали, может ли это влияние быть опосредовано прямым зондированием компонентов бактериальной клеточной стенки нейронами мозга. У мышей мы обнаружили, что бактериальный пептидогликан играет важную роль в опосредовании кишечно-мозговой коммуникации через рецептор Nod2. Пептидогликан-производные муропептиды достигают мозга и изменяют активность подмножества нейронов мозга, которые экспрессируют Nod2. Активация Nod2 в гипоталамических ингибиторных нейронах необходима для правильного контроля аппетита и температуры тела, в первую очередь у женщин. Это исследование идентифицирует механизм восприятия микробов, который регулирует пищевое поведение и метаболизм хозяина.

Отдайте должное Nod2 в перекрестном "разговоре" между кишечником и мозгом

Nod2 - это рецептор распознавания образов (PRR), который помогает иммунной системе распознавать фрагменты бактериальных клеточных стенок, называемые муропептидами. Предыдущая работа на мышах показала, что Nod2 также может играть роль в различных метаболических и неврологических патологиях. Gabanyi et al. сообщают, что Nod2 экспрессируется по всему мозгу у мышей-репортеров, в том числе в гипоталамусе. Когда Nod2 был специально нокаутирован в ингибирующих ГАМКергических нейронах, мыши, особенно пожилые самки, демонстрировали измененную регуляцию температуры и пищевое поведение. Кроме того, муропептиды могут достигать мозга и регулировать нейроны. Эта работа предполагает, что мозг может ощущать изменения в кишечных бактериях в качестве меры потребления пищи и может служить основой для будущих неврологических и метаболических методов лечения.

Примечание редактора: ГАМКергическая система: ГАМК (гамма-аминомасляная кислота) синтезируется из глютаминовой кислоты при участии декарбоксилазы. Этот фермент локализуется в нейронах, использующих ГАМК как тормозящий нейротрансмиттер. К ГАМКергической системе относятся интернейроны коры, афферентные волокна, идущие от полосатого тела к бледному шару и черной субстанции, а также клетки Пуркинье мозжечка. С ГАМКергической системой связано и тормозящее влияние глицина, локализация которого ограничена нейронами ствола мозга и спинного мозга. Быстрое развитие торможения нейрональной активности путем активации глициновых и ГАМКергических рецепторов опосредовано открытием ионных хлорных каналов, что позволяет ионам С1 проникать в нейрон, вызывая их гиперполяризацию. В результате этого они становятся менее чувствительными к стимулам. С функцией ГАМК-рецепторов связано действие бензодиазепинов — их агонистов.

СТРУКТУРИРОВАННЫЙ РЕФЕРАТ

Бактериальное восприятие через нейрональный рецептор Nod2 регулирует аппетит и температуру тела

ВВЕДЕНИЕ

Соединения, выделяемые микробиотой, находятся в кровотоке и могут модулировать физиологические процессы в организме хозяина, такие как иммунитет, обмен веществ и функции мозга. Микробные метаболиты, включая короткоцепочечные жирные кислоты и производные триптофана, регулируют многие процессы через рецепторы, которые широко выражены. Однако структурные компоненты микробов обнаруживаются рецепторами распознавания образов (PRRs), которые сигнализируют о присутствии вирусов, бактерий или грибов на поверхностях слизистой оболочки, в тканях и клетках. Было обнаружено, что бактериальные компоненты модулируют активность мозга, а PRRs связаны с нарушениями мозга. Могут ли нейроны мозга непосредственно ощущать бактериальные компоненты и могут ли бактерии регулировать физиологические процессы через регуляцию нейронов мозга, еще предстоит продемонстрировать.

ОБОСНОВАНИЕ

У мышей, у которых отсутствует нейрональная экспрессия Nod2 — PRR, распознающего фрагменты бактериальной клеточной стенки, называемые муропептидами, — развиваются изменения в потреблении пищи, гнездовом поведении (строительстве гнезд) и контроле температуры тела. Мы использовали визуализацию головного мозга для выявления областей, затронутых пероральным введением муропептидов, и измерили модуляцию активности нейронов муропептидами. Мы также разработали мышей, у которых отсутствует экспрессия Nod2 в подмножествах нейронов и в областях гипоталамуса, которые регулируют пищевое поведение и температуру тела, чтобы оценить влияние оси кишечник-мозг на регуляцию метаболизма хозяина. Наконец, мы использовали записи патч-зажима, чтобы оценить, непосредственно ли нейроны реагируют на муропептиды.

ПОЛУЧЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ

Используя репортерных мышей и методы гибридизации in situ, мы обнаружили, что Nod2 экспрессируется в нейронах нескольких областей мозга, включая гипоталамус. Пожилые самки мышей, у которых отсутствует экспрессия Nod2 в ингибирующих ГАМК-транспортер-позитивных (ГАМКергических) нейронах, ели больше и, следовательно, набирали больше веса, чем нормальные мыши. Пероральное введение мурамилдипептида (MDP), муропептидного лиганда Nod2, уменьшало питание, но только при активации Nod2 в ГАМКергических нейронах. Эти мыши также показали пониженную склонность к строительству гнезд, поведенческую черту, связанную с сохранением тепла, а также сниженную регуляцию температуры в ответ на циркадный ритм, голодание и адренергическую стимуляцию.

MDP, вводимый перорально или в виде нейропептидов, продуцируемых кишечными бактериями, достиг мозга и регулировал нейроны в различных областях мозга пожилых самок мышей, включая дугообразное (аркуатное) ядро гипоталамуса, которое участвует в регуляции пищевого поведения и температуры тела. Активность ГАМКергических нейронов дугообразного ядра была подавлена при кормлении и была аналогично подавлена при пероральном введении MDP. Инфузия MDP в одиночные нейроны и запись возбудимости нейронов с помощью патч-зажима продемонстрировали, что MDP-опосредованный контроль ГАМКергических нейронов был клеточно-автономным.

Затем мы проверили, необходима ли экспрессия Nod2 в гипоталамических ГАМКергических нейронах для контроля потребления пищи и температуры тела. Действительно, абляция гена Nod2 только в гипоталамических нейронах с использованием локальной инъекции Cre-экспрессирующего вируса привела к увеличению веса у пожилых мышей. Кроме того, эта обработка изменила поведение строительства гнезда и контроль температуры тела. Кишечная микробиота является наиболее вероятным источником лиганда Nod2 в этом контексте, поскольку пероральное лечение антибиотиками отменяло Nod2-опосредованный контроль над кормлением.

ВЫВОД

Наше исследование показывает, что структурные компоненты бактериальной микробиоты могут напрямую восприниматься нейронами гипоталамуса для регулирования пищевого поведения, гнездового поведения и температуры тела. Таким образом, кишечные бактерии могут использоваться мозгом как косвенная мера потребления пищи или как прямая мера бактериальной экспансии или гибели, связанных с приемом пищи. В последнем сценарии экспансия или гибель бактерий могут быть связаны с нарушением гомеостаза кишечника или риском патогенеза. В качестве альтернативы резидентные бактерии могут регулировать потребление пищи, чтобы защитить свою кишечную нишу.

Дополнительная информация:

К разделу: Ось кишечник – мозг

• Роль кишечной микробиоты в регуляции дофаминергической передачи сигналов
• «Ось кишечник-мозг» как мишень при нейродегенеративных заболеваниях
• Микробиота кишечника и неврологические травмы
• Микробиота кишечника и неврологические заболевания
• Влияние кишечной микробиоты на развитие нейродегенеративных заболеваний
• Микрофлора и мозг
• Кишечный микробный метаболит (4-этилфенилсульфат) изменяет мозговую активность и тревожное поведение у мышей
• Связь между болезнями Альцгеймера и Паркинсона, кишечным микробиомом и диетой
• Болезнь Паркинсона может быть вызвана сероводородом, генерируемым кишечными бактериями
• Рассеянный склероз и микробиом кишечника
• Растительная диета в сочетании со здоровым микробиомом может защитить от рассеянного склероза
• Микробы в кишечнике матери влияют на развитие нервной системы плода (исследование на мышах)
• Микробиом кишечника с преобладанием Bacteroidetes в позднем младенчестве связан с усиленным развитием нервной системы
• Как кишечные микробы взаимодействуют с кишечной (энтеральной) нервной системой (ЭНС)
• Бактериальные мембранные везикулы в оси микробиота-кишечник-мозг
• ГАМК-продуцирующие кишечные бактерии как потенциальные психобиотики
• Изменения в микробиоте кишечника способствуют когнитивным нарушениям
• Кишечный микробиом и большое депрессивное расстройство (БДР)
• Связь между микробиомом кишечника, старением, образом жизни и болезнью Альцгеймера
• Пробиотики полезны для пациентов с болезнью Альцгеймера
• Терапевтический потенциал пропионовой кислоты при нейродегенеративных заболеваниях
• Микробиом при рассеянном склерозе
• Кишечный микробиом и нервная анорексия
• Нарушения микрофлоры и болезнь Паркинсона
• Миниобзор о взаимодействии кишечного микробиома и болезни Паркинсона
• Влияние микрофлоры на развитие рассеянного склероза
• Кишечные бактерии защищают от вирусов, вызывающих рассеянный склероз
• Польза бактериального витамина К2 в лечении болезни Альцгеймера
• Кишечные бактерии участвуют в развитии рассеянного склероза
• Кишечные бактерии, такие как Klebsiella, влияют на развитие мозга крайне недоношенных детей
• Почему кишечный микробиом влияет на поведение?
• Роль микробиома, пищевых добавок и пробиотиков в развитии расстройств аутистического спектра
• Революционизирующий подход к расстройству аутистического спектра с использованием микробиома
• Как микробы управляют нами?
• Микрофлора, мозг и антибиотики
• Влияние газотрасмиттеров микрофлоры на мозговые процессы
• Пробиотики и печёночная энцефалопатия
• Пробиотики как психобиотики
• Микрофлора кишечника влияет на социальное поведение
• Лечение дисбактериоза кишечника снимает симптомы Aутизма
• Бактерии помогают производить серотонин в кишечнике
• Доказано влияние бактерий на эмоции человека
• Роль кишечного микробиома в патогенезе диабета, рассеянного склероза и ревматоидного артрита
• Миалгический энцефаломиелит / синдром хронической усталости и кишечный микробиом
• Микробиом, нервная система и канцерогенез
• Нацеливание на микробиоту в здравоохранительной практике
• Микробиом кишечника и Синдром Прадера-Вилли

Будьте здоровы!