Микробиота кишечника и неврологические травмы

Желудочно-кишечный микробиом и неврологическая травма 

СОДЕРЖАНИЕ

• Резюме
• 1. Введение
• 2. Неврологический контроль микробиома кишечника
• 2.1. Внутренняя (энтеральная) нервная система
• Рисунок 1. Иннервация кишечника через энтеральную нервную систему (ЭНС)
• 2.2. Влияние микробиома на кишечную нервную систему
• 2.3. Внешняя иннервация кишечника
• 3. Механизмы нарушения микробиома при неврологических заболеваниях
• 3.1. Ишемический инсульт
• 3.2. Травмы спинного мозга
• 3.3. Травматическое повреждение мозга
• 3.4. Геморрагические цереброваскулярные поражения
• 4. Вмешательства
• 4.1. Пробиотики/пребиотики
• 4.2. Трансплантация фекальной микробиоты
• 4.3. Оральные жирные кислоты с короткой цепью (SCFAs)
• 4.4. Другие новые вмешательства
• Таблица 1. Новые терапевтические вмешательства, связанные с микробиомом желудочно-кишечного тракта, влияющие на исходы неврологических повреждений
• 5. Выводы
• Дополнительная информация
• Литература

Резюме

Связь между энтеральной нервной системой (ЭНС) желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и центральной нервной системой (ЦНС) жизненно важна для поддержания системного гомеостаза. Внутренние и внешние неврологические входы кишечника регулируют кровоток, перистальтику, высвобождение гормонов и иммунологическую функцию. Здоровье кишечного микробиома играет жизненно важную роль в регулировании общей функции и благополучия человека. Микробы высвобождают короткоцепочечные жирные кислоты (SCFAs), которые регулируют рецепторы, связанные с G-белком (GPCRs), для обеспечения высвобождения гормонов, высвобождения нейротрансмиттеров (например, серотонина, дофамина, норадреналина, γ-аминомасляной кислоты (ГАМК), ацетилхолина и гистамина) и регулируют воспаление и настроение. Другие газообразные факторы (например, монооксид азота) играют важную роль в регуляции воспаления и реагируют на повреждение. Неврологические повреждения, такие как ишемический инсульт, повреждение спинного мозга, черепно-мозговая травма и геморрагические цереброваскулярные поражения, могут привести к дисбактериозу кишечника. Кроме того, неблагоприятные изменения в составе микробиоты могут быть связаны с повышенным риском этих неврологических повреждений из-за увеличения количества провоспалительных молекул (цитокинов) и факторов свертывания крови. Было показано, что такие вмешательства, как пробиотики, трансплантация фекальной микробиоты и пероральные SCFAs, стабилизируют и улучшают состав микробиома. Тем не менее, эффект, который это оказывает на профилактику неврологических травм и восстановление, широко не изучался. Цель этого обзора — подробно рассказать о сложной взаимосвязи между нервной системой и микробиомом и сообщить, как неврологическая травма модулирует состояние микробиома. Наконец, мы предложим различные вмешательства, которые могут быть полезны при восстановлении после неврологической травмы.

1. Введение

Сложная связь между энтеральной нервной системой (ЭНС) желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и центральной нервной системой (ЦНС) создает уникальную динамику, не похожую ни на какую другую систему периферических органов. Вместе внутренние и внешние неврологические входы желудочно-кишечного тракта влияют на его модели движений, кровоток, рефлексы и взаимодействие с иммунной и эндокринной системами кишечника [1]. В то время как внутренние нервные сплетения желудочно-кишечного тракта обеспечивают системе определенную степень автономии при выполнении многих из этих функций, ЦНС играет неотъемлемую роль в регулировании и модуляции их в ответ на внешние раздражители [1,2].

Внешняя нейронная связь с желудочно-кишечным трактом осуществляется через блуждающую, спинно-грудопоясничную и спинно-пояснично-крестцовую иннервацию [1,2]. Эфференты блуждающего нерва, отходящие от дорсального моторного ядра (DMN), состоят как из возбуждающих, так и из тормозных нижних моторных нейронов (LMNs), а также из преганглионарных парасимпатических волокон [3]. Влияние блуждающего нерва на желудочно-кишечный тракт наиболее заметно в пищеводе и желудке, в функции которых входит сокращение верхнего пищеводного сфинктера (UES), перистальтика поперечно-полосатой и гладкой мускулатуры и регуляция выброса гормонов [1,3]. Без блуждающих эфферентов верхний и нижний отделы пищевода больше не могут продвигать свое содержимое вперед [4,5]. Сенсорные нейроны блуждающего нерва, или афференты, на уровне пищевода, желудка и проксимального отдела тонкой кишки взаимодействуют с ЦНС, опосредуя многочисленные вазовагальные рефлексы в дополнение к ощущению сытости [6,7]. Подобно иннервации блуждающего нерва в верхних отделах ЖКТ, грудопоясничная иннервация в среднем отделе ЖКТ состоит как из эфферентов, так и из афферентов. Грудопоясничные преганглионарные симпатические эфференты иннервируют свои постганглионарные аналоги в чревном, верхнем брыжеечном и нижнем брыжеечном ганглиях. В дополнение к их значительному влиянию на сосудистую сеть желудочно-кишечного тракта, эти волокна функционируют в замедлении времени прохождения содержимого тракта непосредственно через сокращение сфинктера и косвенно через ингибирование миэнтеральных и подслизистых ганглиев [1,2,8]. Грудопоясничные афференты нарушают большую часть грудопоясничной иннервации желудочно-кишечного тракта. Сенсибилизация грудопоясничных афферентов через воспаление кишечника, хотя она в первую очередь неактивна при непатологических состояниях, играет роль в болевом ощущении [1,6]. Пояснично-крестцовый вход в желудочно-кишечный тракт в основном осуществляется в форме парасимпатических нервов, которые иннервируют соответствующие тела постганглионарных клеток в тазовом сплетении или действуют косвенно через миентериальное сплетение ЭНС [2,9]. Подобно блуждающим нервам в верхних отделах желудочно-кишечного тракта, пояснично-крестцовые парасимпатические эфференты обеспечивают возбуждающую и тормозную иннервацию дистального отдела толстой кишки для увеличения или уменьшения моторики соответственно [2,10]. Пояснично-крестцовые афференты передают напряжение и боль в ЦНС, а именно в ядро ​​Баррингтона [2,11,12,13]. Пояснично-крестцовые сенсорные и моторные нейроны также участвуют в важных нижних желудочно-кишечных рефлексах, таких как дефекация [1,14,15].

Несмотря на важность иннервации ЦНС для правильного функционирования пищеварительной системы, описанной выше, ЭНС дает желудочно-кишечному тракту возможность поддерживать многие из своих функций независимо от внешней поддержки [16,17,18,19]. ЭНС состоит примерно из 20 подтипов нейронов, рассеянных по двум основным ганглиям: мышечно-кишечному, простирающемуся от пищевода до ануса, и подслизистому в тонком и толстом кишечнике [1]. В пищеводе кишечные нейроны, продуцирующие оксид азота, обеспечивают расслабление сфинктера независимо от ингибирования блуждающего нерва [1,20]. Иннервация ЭНС в желудке отвечает за секрецию желудочного сока посредством прямой иннервации G-клеток, высвобождающих гастрин [5,20,21]. В тонком и толстом кишечнике кишечные нейроны функционируют в движении жидкости и равновесии; кровотоке; обработке питательных веществ; целостности стенки кишечника; и общении с местными и периферическими нервными, эндокринными и иммунными клетками [1,5,22]. Через внутренние сенсорные нейроны, интернейроны и двигательные нейроны ЭНС отвечает за контроль моторики и продвижения тонкой кишки [5,23,24]. Точно так же мигрирующий двигательный комплекс (MMC), феномен тонкой кишки, важный для предотвращения избыточного бактериального роста, полностью зависит от нейронов ЭНС [25,26]. Энтеральные ноцицептивные нейроны важны для ретропульсивных рефлексов, таких как рвота в тонкой кишке, а также для пропульсивных сокращений и обильной секреции жидкости в толстой кишке [5, 27, 28]. При поддержке симпатических путей секретомоторные нейроны тонкой кишки регулируют движение жидкости и секрецию электролитов между просветом кишечника и жидкостными отсеками организма [1,29,30,31,32,33]. В толстой кишке ЭНС способна воспроизводить рефлекс дефекации с пояснично-крестцовой стимуляцией независимо от центральной команды [34].

2. Неврологический контроль микробиома кишечника

Микробиом кишечника содержит триллионы бактерий, вирусов и грибков, которые имеют решающее значение для здоровья организма. Большинство этих микробов являются симбиотическими; однако патогенные бактерии могут проникать в кишечник и приводить к таким заболеваниям, как рак, аутоиммунитет и рассеянный склероз [35]. Таким образом, жесткий нейрональный контроль этой системы имеет решающее значение для поддержания гомеостаза и предотвращения заболеваний. Этот контроль достигается за счет внутренней (энтеральной) и внешней иннервации кишечника.

2.1. Внутренняя (энтеральная) нервная система

Внутренние, или энтеральные, нейроны функционируют для регуляции подвижности, секреции и иммунологической защиты кишечника, в значительной степени независимо от контроля ЦНС [36]. В гладких мышцах желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), происходящих из мышечно-кишечных и подслизистых сплетений, насчитывается около 600 миллионов кишечных нейронов [37,38]. Эти нейроны взаимодействуют с кишечными глиальными клетками, чтобы контролировать энтероэндокринные клетки на эпителиальной выстилке, которые ответственны за секрецию пептидных гормонов, регулирующих воспаление, секрецию и подвижность ЖКТ [38,39]. Одним из таких гормонов является глюкагоноподобный пептид 2 (GLP-2), который уменьшает воспаление кишечника [40]. Внутри ЭНС имеются афферентные нейроны, интернейроны и мотонейроны [41]. Афферентные нейроны или внутренние первичные афферентные нейроны (IPANs) отвечают за передачу стимулов из кишечника в ЭНС [42]. IPANs передают информацию интернейронам. Интернейроны ЭНС подразделяются на восходящие и нисходящие интернейроны [43]. Восходящие интернейроны - это те, которые проецируются орально и выделяют ацетилхолин (Ach), а нисходящие интернейроны - это те, которые проецируются анально и сгруппированы в три класса на основе сигнальной молекулы, которую они продуцируют/высвобождают. Нисходящие интернейроны могут высвобождать (1) ацетилхолин, оксид азота (NO) и вазоактивный интестинальный пептид (VIP); (2) ацетилхолин и соматостатин; или (3) ацетилхолин и серотонин [44,45]. Затем интернейроны передают сигнал мотонейронам, которые иннервируют мускулатуру желудочно-кишечного тракта. Различают возбуждающие мотонейроны, секретирующие Ach и вещество Р (SP), и тормозные мотонейроны, секретирующие NO и VIP. Посредством мышечной иннервации эти нейроны направляют моторику ЖКТ от рта к анусу (рис. 1).

Рисунок 1. Иннервация кишечника через энтеральную нервную систему (ЭНС). Механическая и химическая сенсорная информация обнаруживается внутренними первичными афферентными нейронами (IPANs). Микробиота кишечника секретирует короткоцепочечные жирные кислоты (SCFAs), нейротрансмиттеры и газообразные факторы (например, NO). Затем сигнал транспортируется восходящими (проецируется орально) и нисходящими (проецируется анально) интернейронами. Сигнал передается на возбуждающие мотонейроны (высвобождающие ацетилхолин (Ach) и вещество Р (SP) для сокращения кишечной мускулатуры) и тормозные мотонейроны (выделяющие вазоактивный интестинальный пептид (VIP) и оксид азота (NO)) [41].

2.2. Влияние микробиома на кишечную нервную систему

Микробы, составляющие кишечный микробиом, способны высвобождать короткоцепочечные жирные кислоты (SCFAs), нейротрансмиттеры, газообразные факторы и липополисахариды, которые влияют на функции ЭНС [41]. Было показано, что липополисахариды действуют на толл-подобные рецепторы (TLRs) 2 и 9 в ЭНС, что приводит к противовоспалительным эффектам [46]. Точно так же SCFAs являются естественными побочными продуктами микробного метаболизма, которые, как было показано, связываются с рецепторами, связанными с G-белками (GPCRs), расположенными на энтероэндокринных клетках, что приводит к гормональной модуляции и подвижным эффектам [47]. Кроме того, известно, что многие штаммы бактерий выделяют нейротрансмиттеры серотонин, дофамин, норадреналин, γ-аминомасляную кислоту (ГАМК), ацетилхолин и гистамин [48]. Эти нейротрансмиттеры обладают широким эффектом, включая противовоспалительное действие гистамина, влияние на настроение и поведение посредством серотонина и триптамина, а также увеличение моторики и опорожнения желудка посредством ГАМК.

2.3. Внешняя иннервация кишечника

Внешняя иннервация кишечника описывает сообщение от мозга к кишечнику (ось мозг-кишка) через вегетативные нейроны и от кишечника к мозгу (ось кишечник-мозг) через соматосенсорные нейроны. Внешние соматосенсорные нейроны содержат нервные окончания в кишечнике, которые проецируются в центральную нервную систему [41]. Это обеспечивает связь между кишечником и ЦНС, которая дает информацию о состоянии кишечника. Связь осуществляется через блуждающий и спинальный пути [49]. Холецистокинин (CCK) является еще одним важным медиатором желудочно-кишечной обратной связи с центральной нервной системой через афферентный компонент блуждающего нерва [37].

Как упоминалось ранее, кишечная микробиота способна потреблять и высвобождать нейротрансмиттеры, такие как γ-аминомасляная кислота (ГАМК), серотонин, глутамат, дофамин и норадреналин [50]. Было показано, что присутствие ГАМК-продуцирующих бактерий отрицательно коррелируют с мозговыми сигнатурами, связанными с депрессией, демонстрируя связь между микробиомом кишечника и ЦНС [51].

3. Механизмы нарушения микробиома при неврологических заболеваниях.

Ось мозг-кишка [52] представляет собой хорошо охарактеризованное разнонаправленное взаимодействие между желудочно-кишечной, иммунной и нервной системами. Травма, заболевание или другое нарушение этих систем влияет на функцию других [53,54]. Например, активация определенных нейронных цепей может усилить иммунный ответ на бактериальную инфекцию, а у мышей с истощенной микробиотой наблюдаются измененные модели поведения и структура ЦНС [55,56,57]. Точные механизмы, с помощью которых эти системы взаимодействуют в норме и при болезни, все еще находятся в стадии изучения. Ведущие гипотезы предполагают, что образование и развитие иммунных клеток в кишечнике и ЦНС изменяют характер транспорта и активацию провоспалительного пути после повреждения. Иммунные клетки, которые постоянно наблюдают как за кишечником, так и за ЦНС, реагируют на нейротрансмиттеры, обеспечивая прямой механизм активности нейронов для изменения функции иммунных клеток [58, 59, 60].

Другим возможным механизмом является функция метаболитов кишечной микробиоты. Истощение микробиоты нарушает развитие и функцию микроглии; однако лечение короткоцепочечными жирными кислотами микробиоты (SCFAs) может восстановить эти фенотипы. Кроме того, нокаут SCFA-рецептора (такого как FFA2) вызывает фенотипы микроглии, подобные тем, которые наблюдаются у мышей с истощением микробиоты [61]. Другие метаболиты, связанные с кишечной флорой, особенно метаболиты триптофана, связаны с регуляцией ЦНС, возможно, действуя через рецепторы арильных углеводородов [62,63,64]. В следующих разделах мы рассмотрим, как эти механизмы изменяют ось мозг-кишечник во время определенных процессов неврологических заболеваний.

Был проведен всесторонний поиск литературы с использованием PubMed.gov (по состоянию на 23 января 2022 г.) с наиболее распространенными поисковыми терминами «микробиом или микробиота», «неврологическое повреждение», «ишемический инсульт», «повреждение спинного мозга», «черепно-мозговая травма» и «геморрагические цереброваскулярные поражения».

3.1. Ишемический инсульт

Вклад микробиоты кишечника в развитие ишемического инсульта уникален тем, что он влияет как на риск, так и на исход. Поперечные клинические исследования показывают, что у пациентов с наиболее известными факторами риска ишемического инсульта значительно изменен состав микробиоты [65]. Кроме того, у пациентов с высоким риском снижено количество бактерий, продуцирующих бутират, и снижена концентрация бутирата в кале. Другие исследования на людях, оценивающие исход после ишемического инсульта, также обнаруживают снижение концентрации SCFAs у пациентов с инсультом по сравнению со здоровыми людьми [66]. Концентрация SCFAs в кале также обратно пропорциональна функциональному исходу через 90 дней после инсульта. Однако важно отметить, что эти изменения могут быть эпифеноменом болезни, а не ее причиной. Плохая диета и способность к мобилизации после ишемического инсульта могут привести к ухудшению здоровья микробиома. Тем не менее, эти данные свидетельствуют о том, что не только ось мозг-кишка является значимым фактором риска и исхода инсульта, но и метаболиты, такие как SCFAs, могут быть функциональным механизмом в этой взаимосвязи.

Одним из основных различий между микробиотой молодых и старых мышей является уменьшение количества бактерий, продуцирующих SCFAs, с течением времени [67]. Когда старым мышам пересаживают фекальный трансплантат от молодых мышей после окклюзии средней мозговой артерии, они демонстрируют лучшее функциональное восстановление, чем те, которые получали фекальный трансплантат от мышей более старшего возраста [68]. Изменения в конкретных родах бактерий также согласуются с наблюдением, что разные экспериментальные режимы антибиотиков по-разному влияют на исход инсульта. Лечение мышей амоксициллином и клавулановой кислотой (аугментин) уменьшает объем инфаркта после инсульта, тогда как коктейль широкого спектра действия из ампициллина, ципрофлоксацина, метронидазола, ванкомицина и имипенема снижает выживаемость [69,70]. Эти исследования показывают, что не просто присутствие, отсутствие или общее количество кишечных микроорганизмов регулируют ось кишечник-мозг, а скорее относительное количество групп бактерий и взаимодействие между ними.

3.2. Травмы спинного мозга

Состав кишечной микробиоты значительно изменяется после травмы спинного мозга у человека [71]. Тяжесть поражения спинного мозга также предсказывает тяжесть последующего наблюдаемого дисбиоза кишечника [72]. Как и в случае с инсультом, специфическое снижение количества SCFA-продуцирующих бактерий может быть особенно вредным [71,72]. Эти данные свидетельствуют о том, что «ось кишечник-мозг» может фактически выходить за пределы черепа и влиять на всю ЦНС.

Точные механизмы того, как микробиота кишечника может влиять на патологию повреждения спинного мозга (SCI), остаются неясными, но явно существует функциональная роль микробиоты в прогрессировании заболевания. У мышей, как и у людей, после SCI развивается дисбактериоз кишечника, который можно уменьшить с помощью фекальной трансплантации [73]. Трансплантация фекалий и лечение пробиотиками также улучшают некоторые параметры поведенческих и функциональных результатов после SCI у мышей, предполагая, что дисбиоз кишечника действительно усугубляет патофизиологический процесс [73,74]. С другой стороны, истощение широкого спектра микроорганизмов ухудшает выздоровление [74]. Более целенаправленный подход к манипулированию микробиотой может дополнительно прояснить механизмы, с помощью которых микробиота регулирует патологию SCI.

3.3. Травматическое повреждение мозга

Как и при ишемическом инсульте, ось мозг-кишка функционально двунаправлена ​​после черепно-мозговой травмы (TBI); в недавних исследованиях на мышах неврологическое повреждение, по-видимому, вызывает дисбиоз кишечника, который, в свою очередь, усугубляет нейровоспаление и ухудшает исход [54,75]. Нейровоспаление, вызванное дисбиозом кишечника, по-видимому, по крайней мере частично опосредовано микроглией и астроцитами, которые, как было показано, также регулируются кишечными метаболитами [54,61,64]. Восстановление здоровой микробиоты может прервать этот процесс и улучшить неврологический дефицит после TBI [76]. В соответствии с общей моделью оси кишечник-мозг, метаболизм SCFAs, по-видимому, является критическим элементом дисбиоза кишечника, вызванного TBI. Обилие бактерий, продуцирующих SCFAs, снижается после TBI, а добавки SCFAs достаточно для улучшения неврологической функции [77].

Роль микробиоты кишечника после TBI отличается от роли других ранее обсуждавшихся неврологических повреждений по нескольким параметрам. Во-первых, лечение антибиотиками широкого спектра действия оказывает нейропротекторное действие после TBI [78]. Сходные схемы антибиотикотерапии, используемые в моделях ишемического инсульта и SCI, ухудшают гистологическую и/или поведенческую патологию [70,74]. Еще одним уникальным элементом патологии TBI является то, что ее связь с микробиотой кишечника зависит от механизма повреждения. В то время как в большинстве исследований используется модель однократного серьезного воздействия на кору головного мозга, в других используется легкая повторяющаяся TBI в качестве модели спортивной или военной травмы. Когда мышей подвергают этой модели TBI, их микробиота изменяется минимально [79]. Кроме того, неврологический дефицит, по-видимому, не зависит от изменений микробиоты кишечника. Эти исследования показывают, что, хотя ишемический инсульт, SCI и TBI в некоторых отношениях патологически схожи, существуют важные различия, влияющие на их влияние на ось кишечник-мозг.

3.4. Геморрагические цереброваскулярные поражения

Сравнительно мало известно о взаимосвязи между сосудистыми поражениями, вызывающими геморрагический инсульт (внутримозговое кровоизлияние и субарахноидальное кровоизлияние), и микробиотой кишечника. Одно из ранних исследований в этой области продемонстрировало, что некоторые виды бактерий увеличивают рост церебральной кавернозной мальформации (CCM) у мышей за счет активации TLR4 [80]. Кроме того, в том же отчете было обнаружено, что безмикробные мыши, выращенные в стерильных условиях, имеют более низкую заболеваемость CCM. Эти результаты были сопоставлены с пациентами с CCM, у которых были обнаружены полиморфизмы, способствующие экспрессии TLR4 [80]. Внутримозговое кровоизлияние (ICH), которое может быть вызвано многими поражениями, в том числе CCMs [81], также связано с дисбиозом кишечника [82]. Трансплантация фекалий способна улучшить неврологический исход после ICH [82], хотя точные бактериальные популяции, ответственные за этот эффект, остаются неопределенными. Насколько нам известно, метаболизм SCFAs не оценивался после ICH у людей, но было показано, что высокая концентрация в плазме другого микробного метаболита, триметиламин-N-оксида (ТМАО), коррелирует с неблагоприятным исходом [83]. Сообщалось также по крайней мере об одном случае успешного лечения полиорганной недостаточности, связанной с кровотечением, с помощью фекального трансплантата от здоровых доноров [84]. В совокупности эти исследования являются прочной основой для дальнейшего изучения дисбиоза кишечника до и после геморрагического инсульта.

Другой тип геморрагического инсульта, спонтанное субарахноидальное кровоизлияние (SAH), в первую очередь вызывается внутричерепными аневризмами [85,86]. Есть некоторые свидетельства того, что микробиота кишечника влияет на формирование аневризмы; истощение кишечных бактерий с помощью пероральных антибиотиков широкого спектра действия снижает образование аневризм у мышей [87]. Механизм может быть подобен другим заболеваниям, при которых иммунные клетки по-разному регулируются в кишечнике в зависимости от местного микробного статуса, а затем циркулируют в ЦНС, опосредуя прогрессирование заболевания. Эти исследования представляют собой интригующие исследования образования поражений, вызывающих SAH, но функция оси кишечник-мозг после SAH остается неясной.

4. Вмешательства

Опубликовано несколько клинических исследований на людях, оценивающих эффективность вмешательств, направленных на ось кишечник-мозг [88,89]. Таким образом, осуществимость таких вмешательств в клинических условиях должна основываться главным образом на доклинических исследованиях с использованием животных моделей. Вмешательства, приобретающие наибольшую популярность в этом контексте, — введение пробиотиков/пребиотиков и трансплантация фекальной микробиоты (FMT). Пероральное введение короткоцепочечных жирных кислот (SCFAs) также показало некоторые перспективы. Также будут обсуждаться другие новые методы на ранних стадиях исследования.

Был проведен всесторонний поиск литературы с использованием PubMed.gov (по состоянию на 23 января 2022 г.) с наиболее распространенными поисковыми терминами «микробиом или микробиота», «неврологический или мозговой», «пробиотики или пребиотики», «трансплантация фекальной микробиоты», и «короткоцепочечные жирные кислоты».

4.1. Пробиотики/пребиотики

Что касается терапевтических методов, направленных на манипулирование микробиомом желудочно-кишечного тракта, введение пробиотиков, возможно, показало на сегодняшний день наиболее многообещающее средство в качестве дополнения к симптоматическому облегчению некоторых процессов неврологических заболеваний [90,91,92]. Кроме того, это единственное актуальное новое вмешательство, эффективность которого у пациентов с неврологическими травмами оценивалась в клинических условиях с участием людей [93,94]. Исследования, связанные с использованием пробиотиков, преобладают над использованием пребиотиков в этой сфере; тем не менее, по этому вопросу были проведены некоторые исследования с использованием пребиотиков, и они включены в этот раздел в организационных целях.

Несколько доклинических исследований в настоящее время продемонстрировали эффективность введения нескольких различных видов пробиотических бактерий, включая лактобациллы и кишечные бактерии, продуцирующие бутират, на моделях неврологических повреждений у животных [95,96]. Сан и др. [97] лечили мышей внутрижелудочным Clostridium butyricum (C. butyricum) в течение 2 недель, прежде чем подвергать мышей церебральной ишемии-реперфузионному повреждению (реперфузионной травме). Результаты показали, что у предварительно обработанных мышей наблюдалось снижение экспрессии каспазы-3 и Bax, что свидетельствует о противодействующих апоптозу (антиапоптопических) механизмах C. butyricum, наряду с улучшением неврологического дефицита. В другом исследовании [98], где мышам, подвергшимся черепно-мозговой травме (TBI), вводили C. butyricum в течение 2 недель до TBI и 2 недели после TBI, было показано, что C. butyricum увеличивает уровень Bcl-2 и снижает уровень Bax, демонстрируя аналогичные антиапоптотические эффекты. Результаты также показали улучшение неврологической функции и уменьшение отека мозга у мышей, получавших C. butyricum, по сравнению с контрольной группой после TBI. В исследовании 2016 года [97] у мышей с диабетом, получавших C. butyricum, также было продемонстрировано снижение уровня каспазы-3, а также повышение уровня p-Akt, что свидетельствует об антиапоптотическом воздействии на нейроны. В другом исследовании [99] у мышей, подвергшихся TBI и получавших Lactobacillus acidophilus (L. acidophilus), было показано снижение маркеров воспаления, включая TNF-α и IL1-β, по сравнению с мышами с TBI, которые не получали пробиотик. Результаты также показали, что введение L. acidophilus способно восстановить состав микробиоты после TBI и нормализовать количество активированной и общей микроглии и астроцитов. Точно так же Ахундзаде и соавт. [100] обнаружили значительное снижение уровня TNF-α (p = 0,004) у мышей с TBI, предварительно получавших пробиотики в течение 2 недель, наряду со значительным уменьшением размера инфаркта (p = 0,001) по сравнению с контрольной группой.

Кроме того, в настоящее время опубликовано несколько клинических исследований на людях, в которых оценивается эффективность пробиотиков/пребиотиков в отношении исходов у пациентов с неврологическими травмами (преимущественно с черепно-мозговой (TBI)) [101]. В РКИ 2004 г. [102] были обследованы 20 пациентов с TBI в отделении интенсивной терапии, рандомизированных в контрольную группу, получавшую только раннее энтеральное питание, или группу вмешательства, получавшую раннее энтеральное питание плюс пробиотики. Результаты показали, что в группе пробиотиков частота инфекций была значительно ниже (p = 0,03), короче пребывание в отделении интенсивной терапии (p < 0,01) и меньше дней искусственной вентиляции легких (p = 0,04), чем в контрольной группе. В простом слепом РКИ 2011 г. [103] оценивалось влияние пробиотиков на исходы у 52 пациентов с тяжелой TBI, в равной степени рандомизированных в контрольную группу и пробиотическую группу. Исследователи отметили снижение частоты внутрибольничных инфекций в группе пробиотиков, а также более короткое пребывание в отделении интенсивной терапии и снижение уровней IL-4 и IL-10. Точно так же в последнем опубликованном РКИ по этой теме Wan et al. [104] рандомизировали 76 пациентов с тяжелой TBI либо в контрольную группу, получающую только энтеральное питание, либо в группу вмешательства, получающую энтеральное питание в дополнение к пробиотикам. Как на 7-й, так и на 15-й день после вмешательства в группе пробиотиков наблюдались значительно более низкие уровни IL-6, IL-10 и фактора некроза опухоли альфа (TNF-α), а также сокращение числа госпитализаций и снижение частоты респираторных инфекций. Однако показатели по шкале комы Глазго в группе пробиотиков были ниже, чем в контрольной группе. В ретроспективном когортном исследовании Painter et al. [105] сравнили исходы у пациентов с TBI, получавших стандартизированную формулу питания, по сравнению с пациентами с TBI, которые получали формулу питания с более высоким уровнем пребиотиков, названную формулой иммуностимулирующего питания (IEN). Результаты показали, что у пациентов, которые получали формулу IEN, были более низкие показатели бактериемии (p < 0,05) и значительно более высокие уровни преальбумина, потенциального маркера улучшения питания, через 2 (p = 0,006) и 3 (p = 0,04) недели после госпитализации, по сравнению с контрольной группой стандартизированной формулы питания. Тем не менее, пациенты из группы IEN дольше находились в отделении интенсивной терапии и чаще пользовались аппаратами ИВЛ.

В целом представляется, что имеются данные о положительном влиянии пробиотиков на исходы неврологических повреждений. Это наблюдение, вероятно, связано с антиапоптотическим эффектом, включая подавление Bax и каспазы-3 и усиление экспрессии Bcl-2, а также другие противовоспалительные механизмы. Похоже, что лечение пробиотиками в клиническом контексте может быть наиболее полезным для снижения уровня инфекций и уменьшения воспаления. Кроме того, в настоящее время пробиотики широко доступны для использования в клинических и неклинических условиях, считаются относительно недорогими и в целом продемонстрировали свою безопасность для потребления человеком [106]. Тем не менее, клинические исследования на людях по этому вопросу по-прежнему относительно редки, и необходимо большее количество исследований, чтобы иметь возможность более точно определить безопасность и эффективность пробиотических/пребиотических вмешательств в этой популяции пациентов, прежде чем можно будет дать рекомендации по клиническому применению.

4.2. Трансплантация фекальной микробиоты

В последнее десятилетие трансплантация фекальной микробиоты (FMT) вызвала значительный интерес в связи с вмешательством микробиома кишечника в исходы неврологических повреждений. Тем не менее, не было никаких контролируемых клинических исследований, оценивающих терапевтические преимущества FMT в отношении исходов у пациентов с неврологическими травмами.

Кишечный дисбактериоз после инсульта и его связь с повышением воспалительных маркеров и некоторыми постинсультными последствиями, такими как постинсультные когнитивные нарушения, в настоящее время хорошо охарактеризованы [107, 108, 109]. Регуляция функции иммунных клеток, по-видимому, играет важную роль в опосредовании микробиотой патологии инсульта. Трансплантация дисбиотической микробиоты от мышей, перенесших инсульт, стерильным мышам вызывает провоспалительную Т-клеточную реакцию в кишечнике, а отслеживание клеток in vivo демонстрирует, что эти кишечные лимфоциты могут затем проникать в мозг [110]. Трансплантация фекалий от здоровых мышей мышам, перенесшим инсульт, защищает от инсульта, но не у мышей Rag1^-/- (дефицитных по белку Rag1) с дефицитом Т-клеток [110], что позволяет предположить, что взаимодействие лимфоцитов и микробиоты имеет решающее значение для опосредования оси кишечник-мозг.

Как описано ранее, Lee et al. [68] трансплантировали либо донорский микробиом от молодых мышей, либо донорский микробиом от старых мышей мышам, перенесшим экспериментальный ишемический инсульт за 3 дня до этого. Результаты показали, что у мышей, получавших FMT от молодых доноров, наблюдались более высокие уровни постинсультного поведенческого развития и более низкие уровни церебрального и кишечного воспаления. Кроме того, исследователи определили, что микробиом молодого донора имеет значительно более высокие уровни короткоцепочечных жирных кислот (SCFAs), чем микробиом пожилого донора, что авторы признали причиной этих положительных преимуществ. С тех пор аналогичные результаты были получены у мышей с травмой спинного мозга, при этом метод FMT способствовал функциональному восстановлению и регенерации нейронов, что также коррелировало с повышенным уровнем SCFAs у мышей, получавших FMT [111]. Масляная кислота (бутират) коррелирует с самым высоким уровнем нейропротекции против ишемического инсульта в моделях на мышах [112]. Совсем недавно исследования показали корреляцию более высоких уровней метаболита триметиламин-N-оксида (ТМАО), полученного из кишечной микробиоты, с более обширным размером инфаркта головного мозга и последующим повышенным уровнем постинсультных нарушений [113]. Исследование 2021 года [76] продемонстрировало, что фекальный микробный трансплантант, вводимый крысам после черепно-мозговой травмы, был связан со снижением уровня ТМАО в головном мозге и сыворотке, а также с повышением уровня антиоксидантного фермента метионинсульфоксидредуктазы А (MsrA). Неясно, будут ли эти результаты справедливы для людей, но они, тем не менее, подтверждают влияние кишечной микробиоты на тяжесть и уровень восстановления после неврологического повреждения.

FMT — это новая техника, которая начинает набирать обороты в области восстановления после неврологических повреждений. Преимущества, в том числе ускоренное функциональное и поведенческое восстановление на животных моделях, в значительной степени связаны с увеличением производства SCFAs и снижением метаболитов, таких как TMAO. Отсутствие исследований эффективности этого вмешательства на людях ограничивает его текущую применимость в клинических условиях.

4.3. Оральные жирные кислоты с короткой цепью (SCFA)

Поскольку было показано, что повышенные уровни SCFAs в моделях реципиентов FMT увеличивают положительные результаты при неврологическом повреждении, исследователи недавно начали эксперименты с пероральным введением SCFAs на моделях неврологических повреждений у животных [114, 115, 116]. В 2020 году Сэдлер и соавт. [117] лечили мышей 4-недельным пероральным приемом добавок SCFA до осуществления экспериментального инсульта. По сравнению с контрольной группой, у мышей, получавших перорально добавки SCFAs, наблюдался значительно сниженный двигательный дефицит (p = 0,01), измеренный с помощью автоматизированного теста с высокой пропускной способностью, в котором анализировался двигательный дефицит пораженной передней конечности. Кроме того, они обнаружили более высокий уровень активации циркулирующих лимфоцитов и последующую более высокую степень активации микроглии у мышей, получавших SCFAs, что свидетельствует о потенциальном регенеративном эффекте на нейронную пластичность как механизме, с помощью которого SCFAs могут способствовать восстановлению после инсульта. Кроме того, в 2021 г. Opeyemi et al. [77] рандомизировали 20 мышей с экспериментально индуцированной черепно-мозговой травмой (TBI) в контрольную группу, получавшую стандартную питьевую воду в течение 2 недель до TBI, и группу вмешательства, получавшую добавки SCFAs. Группа, получавшая SCFAs, показала большую способность к пространственному обучению, измеренную через 2 недели после TBI с использованием водного лабиринта Морриса.

Влияние перорально вводимых SCFAs на исходы неврологических повреждений все еще исследуется и не было адекватно проверено на пациентах с неврологическими повреждениями в клинических условиях. Тем не менее, SCFAs, по-видимому, имеют относительно безопасный профиль и могут легко вводиться перорально [118]. Таким образом, хотя необходимы дополнительные исследования для оценки эффективности у людей в этом контексте, пероральные SCFAs могут в конечном итоге служить безопасным и простым в использовании дополнением к терапии после неврологических травм для улучшения результатов лечения пациентов.

4.4. Другие новые вмешательства

За последнее десятилетие было оценено несколько других альтернативных методов лечения с использованием моделей животных с неврологическими повреждениями. Лю и др. [119] продемонстрировали, что введение флавоноида байкалина мышам, перенесшим церебральную ишемию-реперфузию, снижало уровни ТМАО; увеличивало плотность гиппокампа; и улучшало когнитивные способности, память и долгосрочное потенцирование по сравнению с контролем. Кроме того, они отметили снижение этих преимуществ, когда мышей предварительно лечили антибиотиками для истощения кишечной микробиоты, предполагая, что механизм, с помощью которого байкалин оказывает свое положительное действие, проходит через кишечный микробиом. Чжан и др. [120] использовали модели крыс с черепно-мозговой травмой для проверки влияния прямой инъекции в кишечник молекулы, высвобождающей монооксид углерода (CORM-3), на несколько исходов, включая уровни воспалительных цитокинов и функциональные исходы. Результаты показали, что крысы, получавшие CORM-3, продемонстрировали снижение уровней IL-1β и IL-18 в сыворотке через 24 часа после черепно-мозговой травмы и повышение показателей обучения, памяти и исследовательской активности. Панг и др. [121] показали, что крысы, которым перорально вводили растение Dioscorea polystachya (китайский ямс) после церебральной ишемии-реперфузии, демонстрировали повышенные уровни нейротрофического фактора головного мозга (BDNF), что авторы связали с впоследствии измеренным повышением кишечных уровней SCFAs и пробиотических бактерий по сравнению с контролем.

Подводя итог, можно сказать, что введение пробиотиков/пребиотиков и FMT исследуются в качестве потенциальных дополнительных терапевтических вмешательств, способствующих восстановлению после неврологических повреждений. Однако данные об этих вмешательствах с использованием людей в клинических условиях в настоящее время сильно ограничены. Пероральное введение SCFAs и байкалина показало ограниченный потенциал в текущем состоянии. Обзор новых терапевтических вмешательств, связанных с желудочно-кишечным микробиомом, в отношении исходов неврологических повреждений представлен в таблице 1.

Таблица 1. Новые терапевтические вмешательства, связанные с микробиомом желудочно-кишечного тракта, влияющие на исходы неврологических повреждений.

5. Выводы

Связь между кишечником и мозгом представляет собой сложное взаимодействие, которое еще полностью не изучено. Особое внимание уделяется роли микробиоты кишечника в этих отношениях. Неврологическое повреждение может привести к дисбактериозу кишечника, что приведет к проблемам в процессе выздоровления. Кроме того, дисбактериоз кишечника является возможным фактором, способствующим различным неврологическим заболеваниям и травмам. Такие вмешательства, как пробиотики/пребиотики и трансплантация фекальной микробиоты, продемонстрировали многообещающие результаты в процессе восстановления после неврологических повреждений. Необходимы дальнейшие клинические испытания на людях, чтобы понять клинические преимущества и недостатки этих различных вмешательств.

Дополнительная информация

• Роль кишечной микробиоты в регуляции дофаминергической передачи сигналов
• «Ось кишечник-мозг» как мишень при нейродегенеративных заболеваниях
• Микробиота кишечника и неврологические заболевания
• Влияние кишечной микробиоты на развитие нейродегенеративных заболеваний
• Микрофлора и мозг
• Кишечный микробный метаболит (4-этилфенилсульфат) изменяет мозговую активность и тревожное поведение у мышей
• Связь между болезнями Альцгеймера и Паркинсона, кишечным микробиомом и диетой
• Растительная диета в сочетании со здоровым микробиомом может защитить от рассеянного склероза
• Микробы в кишечнике матери влияют на развитие нервной системы плода (исследование на мышах)
• Микробиом кишечника с преобладанием Bacteroidetes в позднем младенчестве связан с усиленным развитием нервной системы
• Как кишечные микробы взаимодействуют с кишечной (энтеральной) нервной системой (ЭНС)
• Бактериальные мембранные везикулы в оси микробиота-кишечник-мозг
• ГАМК-продуцирующие кишечные бактерии как потенциальные психобиотики
• Изменения в микробиоте кишечника способствуют когнитивным нарушениям
• Кишечный микробиом и большое депрессивное расстройство (БДР)
• Связь между микробиомом кишечника, старением, образом жизни и болезнью Альцгеймера
• Пробиотики полезны для пациентов с болезнью Альцгеймера
• Терапевтический потенциал пропионовой кислоты при нейродегенеративных заболеваниях
• Микробиом при рассеянном склерозе
• Кишечный микробиом и нервная анорексия
• Нарушения микрофлоры и болезнь Паркинсона
• Миниобзор о взаимодействии кишечного микробиома и болезни Паркинсона
• Влияние микрофлоры на развитие рассеянного склероза
• Кишечные бактерии защищают от вирусов, вызывающих рассеянный склероз
• Польза бактериального витамина К2 в лечении болезни Альцгеймера
• Кишечные бактерии участвуют в развитии рассеянного склероза
• Кишечные бактерии, такие как Klebsiella, влияют на развитие мозга крайне недоношенных детей
• Почему кишечный микробиом влияет на поведение?
• Роль микробиома, пищевых добавок и пробиотиков в развитии расстройств аутистического спектра
• Революционизирующий подход к расстройству аутистического спектра с использованием микробиома
• Как микробы управляют нами?
• Микрофлора, мозг и антибиотики
• Влияние газотрасмиттеров микрофлоры на мозговые процессы
• Пробиотики и печёночная энцефалопатия
• Пробиотики как психобиотики
• Микрофлора кишечника влияет на социальное поведение
• Лечение дисбактериоза кишечника снимает симптомы Aутизма
• Бактерии помогают производить серотонин в кишечнике
• Доказано влияние бактерий на эмоции человека
• Роль кишечного микробиома в патогенезе диабета, рассеянного склероза и ревматоидного артрита
• Миалгический энцефаломиелит / синдром хронической усталости и кишечный микробиом
• Микробиом, нервная система и канцерогенез
• Нацеливание на микробиоту в здравоохранительной практике
• Микробиом кишечника и Синдром Прадера-Вилли

Литература

1. Furness, J.B.; Callaghan, B.P.; Rivera, L.R.; Cho, H.-J. The Enteric Nervous System and Gastrointestinal Innervation: Integrated Local and Central Control. In Microbial Endocrinology: The Microbiota-Gut-Brain Axis in Health and Disease; Lyte, M., Cryan, J.F., Eds.; Springer: New York, NY, USA, 2014; pp. 39–71. ISBN 978-1-4939-0897-4. [Google Scholar]
2. Browning, K.N.; Travagli, R.A. Central Nervous System Control of Gastrointestinal Motility and Secretion and Modulation of Gastrointestinal Functions. In Comprehensive Physiology; Terjung, R., Ed.; Wiley: Hoboken, NJ, USA, 2014; pp. 1339–1368. ISBN 978-0-470-65071-4. [Google Scholar]
3. Chang, H.Y.; Mashimo, H.; Goyal, R.K., IV. Current Concepts of Vagal Efferent Projections to the Gut. Am. J. Physiol.-Gastrointest. Liver Physiol. 2003, 284, G357–G366. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
4. Cannon, W.B. Oesophageal Peristalsis after Bilateral Vagotomy. Am. J. Physiol.-Leg. Content 1907, 19, 436–444. [Google Scholar] [CrossRef]
5. Furness, J.B. The Enteric Nervous System and Neurogastroenterology. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2012, 9, 286–294. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
6. Berthoud, H.R.; Blackshaw, L.A.; Brookes, S.J.H.; Grundy, D. Neuroanatomy of Extrinsic Afferents Supplying the Gastrointestinal Tract. Neurogastroenterol. Motil. 2004, 16, 28–33. [Google Scholar] [CrossRef]
7. Le Roux, C.W.; Neary, N.M.; Halsey, T.J.; Small, C.J.; Martinez-Isla, A.M.; Ghatei, M.A.; Theodorou, N.A.; Bloom, S.R. Ghrelin Does Not Stimulate Food Intake in Patients with Surgical Procedures Involving Vagotomy. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2005, 90, 4521–4524. [Google Scholar] [CrossRef]
8. Jänig, W. 3 Integration of Gut Function by Sympathetic Reflexes. Baillière’s Clin. Gastroenterol. 1988, 2, 45–62. [Google Scholar] [CrossRef]
9. Garry, R.C. The Nervous Control of the Caudal Region of the Large Bowel in the Cat. J. Physiol. 1933, 77, 422–431. [Google Scholar] [CrossRef]
10. King, B.F.; Townsend-Nicholson, A. Involvement of P2Y ₁ and P2Y ₁₁ Purinoceptors in Parasympathetic Inhibition of Colonic Smooth Muscle. J. Pharm. Exp. 2008, 324, 1055–1063. [Google Scholar] [CrossRef]
11. Kyloh, M.; Nicholas, S.; Zagorodnyuk, V.P.; Brookes, S.J.; Spencer, N.J. Identification of the Visceral Pain Pathway Activated by Noxious Colorectal Distension in Mice. Front. Neurosci. 2011, 5, 16. [Google Scholar] [CrossRef]
12. Valentino, R.J.; Page, M.E.; Luppi, P.-H.; Zhu, Y.; Van Bockstaele, E.; Aston-Jones, G. Evidence for Widespread Afferents to Barrington’s Nucleus, a Brainstem Region Rich in Corticotropin-Releasing Hormone Neurons. Neuroscience 1994, 62, 125–143. [Google Scholar] [CrossRef]
13. Ding, Y.-Q.; Zheng, H.-X.; Gong, L.-W.; Lu, Y.; Zhao, H.; Qin, B.-Z. Direct Projections from the Lumbosacral Spinal Cord to Barrington’s Nucleus in the Rat: A Special Reference to Micturition Reflex. J. Comp. Neurol. 1997, 389, 149–160. [Google Scholar] [CrossRef]
14. De Groat, W.C.; Krier, J. The Sacral Parasympathetic Reflex Pathway Regulating Colonic Motility and Defaecation in the Cat. J. Physiol. 1978, 276, 481–500. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
15. De Groat, W.C.; Nadelhaft, I.; Milne, R.J.; Booth, A.M.; Morgan, C.; Thor, K. Organization of the Sacral Parasympathetic Reflex Pathways to the Urinary Bladder and Large Intestine. J. Auton. Nerv. Syst. 1981, 3, 135–160. [Google Scholar] [CrossRef]
16. Pavlov, I.P. The Work of the Digestive Glands; C. Griffin & Company Limited: London, UK, 1910. [Google Scholar]
17. Cannon, W.B.; Newton, H.F.; Bright, E.M.; Menkin, V.; Moore, R.M. Some Aspects of the Physiology of Animals Surviving Complete Exclusion of Sympathetic Nerve Impulses. Am. J. Physiol.-Leg. Content 1929, 89, 84–107. [Google Scholar] [CrossRef]
18. Bingham, J.R.; Ingelfinger, F.J.; Smithwick, R.H. The Effects of Sympathectomy on Abdominal Pain in Man. Gastroenterology 1950, 15, 18–33. [Google Scholar] [CrossRef]
19. Kang, C.M.; Lee, H.Y.; Yang, H.J.; Jang, H.J.; Chun Gil, Y.; Kim, K.S.; Choi, J.S.; Lee, W.J.; Kim, B.R. Bilateral Thoracoscopic Splanchnicectomy with Sympathectomy for Managing Abdominal Pain in Cancer Patients. Am. J. Surg. 2007, 194, 23–29. [Google Scholar] [CrossRef]
20. Rivera, L.R.; Poole, D.P.; Thacker, M.; Furness, J.B. The Involvement of Nitric Oxide Synthase Neurons in Enteric Neuropathies: NOS Neurons in Enteric Neuropathology. Neurogastroenterol. Motil. 2011, 23, 980–988. [Google Scholar] [CrossRef]
21. Schubert, M.L.; Peura, D.A. Control of Gastric Acid Secretion in Health and Disease. Gastroenterology 2008, 134, 1842–1860. [Google Scholar] [CrossRef]
22. Toumi, F.; Neunlist, M.; Cassagnau, E.; Parois, S.; Laboisse, C.L.; Galmiche, J.-P.; Jarry, A. Human Submucosal Neurones Regulate Intestinal Epithelial Cell Proliferation: Evidence from a Novel Co-Culture Model. Neurogastroenterol. Motil. 2003, 15, 239–242. [Google Scholar] [CrossRef]
23. Bayliss, W.M.; Starling, E.H. The Movements and Innervation of the Small Intestine. J. Physiol. 1899, 24, 99–143. [Google Scholar] [CrossRef]
24. Gwynne, R.M.; Thomas, E.A.; Goh, S.M.; Sjövall, H.; Bornstein, J.C. Segmentation Induced by Intraluminal Fatty Acid in Isolated Guinea-Pig Duodenum and Jejunum: Nutrient-Induced Segmentation in vitro. J. Physiol. 2004, 556, 557–569. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
25. El-Sharkawy, T.Y.; Markus, H.; Diamant, N.E. Neural Control of the Intestinal Migrating Myoelectric Complex. A Pharmacological Analysis. Can. J. Physiol. Pharmacol. 1982, 60, 794–804. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
26. Sarna, S.; Stoddard, C.; Belbeck, L.; McWade, D. Intrinsic Nervous Control of Migrating Myoelectric Complexes. Am. J. Physiol.-Gastrointest. Liver Physiol. 1981, 241, G16–G23. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
27. Ehrlein, H.J. Retroperistaltism and Duodenogastric Reflux in Dogs. Scand. J. Gastroenterol. Suppl. 1981, 67, 29–32. [Google Scholar]
28. Vallance, B.A.; Blennerhassett, P.A.; Collins, S.M. Increased Intestinal Muscle Contractility and Worm Expulsion in Nematode-Infected Mice. Am. J. Physiol.-Gastrointest. Liver Physiol. 1997, 272, G321–G327. [Google Scholar] [CrossRef]
29. Lundgren, O. Enteric Nerves and Diarrhoea: Enteric Nerves, Secretion and Diarrhoea. Pharmacol. Toxicol. 2002, 90, 109–120. [Google Scholar] [CrossRef]
30. Sjovall, H.; Abrahamsson, H.; Westlander, G.; Gillberg, R.; Redfors, S.; Jodal, M.; Lundgren, O. Intestinal Fluid and Electrolyte Transport in Man during Reduced Circulating Blood Volume. Gut 1986, 27, 913–918. [Google Scholar] [CrossRef]
31. Shirazi-Beechey, S.P.; Moran, A.W.; Batchelor, D.J.; Daly, K.; Al-Rammahi, M. Glucose Sensing and Signalling; Regulation of Intestinal Glucose Transport. Proc. Nutr. Soc. 2011, 70, 185–193. [Google Scholar] [CrossRef]
32. Gwynne, R.M.; Ellis, M.; Sjövall, H.; Bornstein, J.C. Cholera Toxin Induces Sustained Hyperexcitability in Submucosal Secretomotor Neurons in Guinea Pig Jejunum. Gastroenterology 2009, 136, 299–308.e4. [Google Scholar] [CrossRef]
33. Sayegh, A.I.; Covasa, M.; Ritter, R.C. Intestinal Infusions of Oleate and Glucose Activate Distinct Enteric Neurons in the Rat. Auton. Neurosci. 2004, 115, 54–63. [Google Scholar] [CrossRef]
34. Ferens, D.M.; Habgood, M.D.; Saunders, N.R.; Tan, Y.H.; Brown, D.J.; Brock, J.A.; Furness, J.B. Stimulation of Defecation in Spinal Cord-Injured Rats by a Centrally Acting Ghrelin Receptor Agonist. Spinal Cord 2011, 49, 1036–1041. [Google Scholar] [CrossRef]
35. Brody, H. The Gut Microbiome. Nature 2020, 577, S5. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
36. Margolis, K.G.; Cryan, J.F.; Mayer, E.A. The Microbiota-Gut-Brain Axis: From Motility to Mood. Gastroenterology 2021, 160, 1486–1501. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
37. Giuffrè, M.; Moretti, R.; Campisciano, G.; da Silveira, A.B.M.; Monda, V.M.; Comar, M.; Di Bella, S.; Antonello, R.M.; Luzzati, R.; Crocè, L.S. You Talking to Me? Says the Enteric Nervous System (ENS) to the Microbe. How Intestinal Microbes Interact with the ENS. J. Clin. Med. 2020, 9, 3705. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
38. Radocchia, G.; Neroni, B.; Marazzato, M.; Capuzzo, E.; Zuccari, S.; Pantanella, F.; Zenzeri, L.; Evangelisti, M.; Vassallo, F.; Parisi, P.; et al. Chronic Intestinal Pseudo-Obstruction: Is There a Connection with Gut Microbiota? Microorganisms 2021, 9, 2549. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
39. Worthington, J.J.; Reimann, F.; Gribble, F.M. Enteroendocrine Cells-Sensory Sentinels of the Intestinal Environment and Orchestrators of Mucosal Immunity. Mucosal Immunol. 2018, 11, 3–20. [Google Scholar] [CrossRef]
40. Sigalet, D.L.; Wallace, L.E.; Holst, J.J.; Martin, G.R.; Kaji, T.; Tanaka, H.; Sharkey, K.A. Enteric Neural Pathways Mediate the Anti-Inflammatory Actions of Glucagon-like Peptide 2. Am. J. Physiol.-Gastrointest. Liver Physiol. 2007, 293, G211–G221. [Google Scholar] [CrossRef]
41. Fried, S.; Wemelle, E.; Cani, P.D.; Knauf, C. Interactions between the Microbiota and Enteric Nervous System during Gut-Brain Disorders. Neuropharmacology 2021, 197, 108721. [Google Scholar] [CrossRef]
42. Furness, J.B.; Jones, C.; Nurgali, K.; Clerc, N. Intrinsic Primary Afferent Neurons and Nerve Circuits within the Intestine. Prog. Neurobiol. 2004, 72, 143–164. [Google Scholar] [CrossRef]
43. Fung, C.; Vanden Berghe, P. Functional Circuits and Signal Processing in the Enteric Nervous System. Cell. Mol. Life Sci. 2020, 77, 4505–4522. [Google Scholar] [CrossRef]
44. Natale, G.; Ryskalin, L.; Morucci, G.; Lazzeri, G.; Frati, A.; Fornai, F. The Baseline Structure of the Enteric Nervous System and Its Role in Parkinson’s Disease. Life 2021, 11, 732. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
45. Furness, J.B. Types of Neurons in the Enteric Nervous System. J. Auton. Nerv. Syst. 2000, 81, 87–96. [Google Scholar] [CrossRef]
46. Brun, P.; Giron, M.C.; Qesari, M.; Porzionato, A.; Caputi, V.; Zoppellaro, C.; Banzato, S.; Grillo, A.R.; Spagnol, L.; De Caro, R.; et al. Toll-like Receptor 2 Regulates Intestinal Inflammation by Controlling Integrity of the Enteric Nervous System. Gastroenterology 2013, 145, 1323–1333. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
47. Kim, M.H.; Kang, S.G.; Park, J.H.; Yanagisawa, M.; Kim, C.H. Short-Chain Fatty Acids Activate GPR41 and GPR43 on Intestinal Epithelial Cells to Promote Inflammatory Responses in Mice. Gastroenterology 2013, 145, 396–406.e10. [Google Scholar] [CrossRef]
48. Clarke, G.; Stilling, R.M.; Kennedy, P.J.; Stanton, C.; Cryan, J.F.; Dinan, T.G. Minireview: Gut Microbiota: The Neglected Endocrine Organ. Mol. Endocrinol. 2014, 28, 1221–1238. [Google Scholar] [CrossRef]
49. Brierley, S.M.; Linden, D.R. Neuroplasticity and Dysfunction after Gastrointestinal Inflammation. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2014, 11, 611–627. [Google Scholar] [CrossRef]
50. Ojeda, J.; Ávila, A.; Vidal, P.M. Gut Microbiota Interaction with the Central Nervous System throughout Life. J. Clin. Med. 2021, 10, 1299. [Google Scholar] [CrossRef]
51. Strandwitz, P.; Kim, K.H.; Terekhova, D.; Liu, J.K.; Sharma, A.; Levering, J.; McDonald, D.; Dietrich, D.; Ramadhar, T.R.; Lekbua, A.; et al. GABA-Modulating Bacteria of the Human Gut Microbiota. Nat. Microbiol. 2019, 4, 396–403. [Google Scholar] [CrossRef]
52. Collins, S.M.; Surette, M.; Bercik, P. The Interplay between the Intestinal Microbiota and the Brain. Nat. Rev. Microbiol. 2012, 10, 735–742. [Google Scholar] [CrossRef]
53. Fung, T.C.; Olson, C.A.; Hsiao, E.Y. Interactions between the Microbiota, Immune and Nervous Systems in Health and Disease. Nat. Neurosci. 2017, 20, 145–155. [Google Scholar] [CrossRef]
54. Ma, E.L.; Smith, A.D.; Desai, N.; Cheung, L.; Hanscom, M.; Stoica, B.A.; Loane, D.J.; Shea-Donohue, T.; Faden, A.I. Bidirectional Brain-Gut Interactions and Chronic Pathological Changes after Traumatic Brain Injury in Mice. Brain Behav. Immun. 2017, 66, 56–69. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
55. Ben-Shaanan, T.L.; Azulay-Debby, H.; Dubovik, T.; Starosvetsky, E.; Korin, B.; Schiller, M.; Green, N.L.; Admon, Y.; Hakim, F.; Shen-Orr, S.S.; et al. Activation of the Reward System Boosts Innate and Adaptive Immunity. Nat. Med. 2016, 22, 940–944. [Google Scholar] [CrossRef]
56. Braniste, V.; Al-Asmakh, M.; Kowal, C.; Anuar, F.; Abbaspour, A.; Tóth, M.; Korecka, A.; Bakocevic, N.; Guan, N.L.; Kundu, P.; et al. The Gut Microbiota Influences Blood-Brain Barrier Permeability in Mice. Sci. Transl. Med. 2014, 6, 263ra158. [Google Scholar] [CrossRef]
57. Neufeld, K.M.; Kang, N.; Bienenstock, J.; Foster, J.A. Reduced Anxiety-like Behavior and Central Neurochemical Change in Germ-Free Mice. Neurogastroenterol. Motil. Off. J. Eur. Gastrointest. Motil. Soc. 2011, 23, 255-e119. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
58. Ahern, G.P. 5-HT and the Immune System. Curr. Opin. Pharmacol. 2011, 11, 29–33. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
59. Barragan, A.; Weidner, J.M.; Jin, Z.; Korpi, E.R.; Birnir, B. GABAergic Signalling in the Immune System. Acta Physiol. 2015, 213, 819–827. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
60. Islas Weinstein, L.; Revuelta, A.; Pando, R.H. Catecholamines and Acetylcholine Are Key Regulators of the Interaction between Microbes and the Immune System. Ann. N. Y. Acad. Sci. 2015, 1351, 39–51. [Google Scholar] [CrossRef]
61. Erny, D.; Angelis, A.L.H.; Jaitin, D.; Wieghofer, P.; Staszewski, O.; David, E.; Keren-Shaul, H.; Mahlakoiv, T.; Jakobshagen, K.; Buch, T.; et al. Host Microbiota Constantly Control Maturation and Function of Microglia in the CNS. Nat. Neurosci. 2015, 18, 965–977. [Google Scholar] [CrossRef]
62. Zelante, T.; Iannitti, R.G.; Cunha, C.; DeLuca, A.; Giovannini, G.; Pieraccini, G.; Zecchi, R.; D’Angelo, C.; Massi-Benedetti, C.; Fallarino, F.; et al. Tryptophan Catabolites from Microbiota Engage Aryl Hydrocarbon Receptor and Balance Mucosal Reactivity via Interleukin-22. Immunity 2013, 39, 372–385. [Google Scholar] [CrossRef]
63. Wikoff, W.R.; Anfora, A.T.; Liu, J.; Schultz, P.G.; Lesley, S.A.; Peters, E.C.; Siuzdak, G. Metabolomics Analysis Reveals Large Effects of Gut Microflora on Mammalian Blood Metabolites. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2009, 106, 3698–3703. [Google Scholar] [CrossRef]
64. Rothhammer, V.; Mascanfroni, I.D.; Bunse, L.; Takenaka, M.C.; Kenison, J.E.; Mayo, L.; Chao, C.C.; Patel, B.; Yan, R.; Blain, M.; et al. Type I Interferons and Microbial Metabolites of Tryptophan Modulate Astrocyte Activity and Central Nervous System Inflammation via the Aryl Hydrocarbon Receptor. Nat. Med. 2016, 22, 586–597. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
65. Zeng, X.; Gao, X.; Peng, Y.; Wu, Q.; Zhu, J.; Tan, C.; Xia, G.; You, C.; Xu, R.; Pan, S.; et al. Higher Risk of Stroke Is Correlated with Increased Opportunistic Pathogen Load and Reduced Levels of Butyrate-Producing Bacteria in the Gut. Front. Cell. Infect. Microbiol. 2019, 9, 4. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
66. Tan, C.; Wu, Q.; Wang, H.; Gao, X.; Xu, R.; Cui, Z.; Zhu, J.; Zeng, X.; Zhou, H.; He, Y.; et al. Dysbiosis of Gut Microbiota and Short-Chain Fatty Acids in Acute Ischemic Stroke and the Subsequent Risk for Poor Functional Outcomes. JPEN J. Parenter. Enter. Nutr. 2021, 45, 518–529. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
67. Coman, V.; Vodnar, D.C. Gut Microbiota and Old Age: Modulating Factors and Interventions for Healthy Longevity. Exp. Gerontol. 2020, 141, 111095. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
68. Lee, J.; D’Aigle, J.; Atadja, L.; Quaicoe, V.; Honarpisheh, P.; Ganesh, B.P.; Hassan, A.; Graf, J.; Petrosino, J.; Putluri, N.; et al. Gut Microbiota-Derived Short-Chain Fatty Acids Promote Poststroke Recovery in Aged Mice. Circ. Res. 2020, 127, 453–465. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
69. Benakis, C.; Brea, D.; Caballero, S.; Faraco, G.; Moore, J.; Murphy, M.; Sita, G.; Racchumi, G.; Ling, L.; Pamer, E.G.; et al. Commensal Microbiota Affects Ischemic Stroke Outcome by Regulating Intestinal Γδ T Cells. Nat. Med. 2016, 22, 516–523. [Google Scholar] [CrossRef]
70. Winek, K.; Engel, O.; Koduah, P.; Heimesaat, M.M.; Fischer, A.; Bereswill, S.; Dames, C.; Kershaw, O.; Gruber, A.D.; Curato, C.; et al. Depletion of Cultivatable Gut Microbiota by Broad-Spectrum Antibiotic Pretreatment Worsens Outcome After Murine Stroke. Stroke 2016, 47, 1354–1363. [Google Scholar] [CrossRef]
71. Gungor, B.; Adiguzel, E.; Gursel, I.; Yilmaz, B.; Gursel, M. Intestinal Microbiota in Patients with Spinal Cord Injury. PLoS ONE 2016, 11, e0145878. [Google Scholar] [CrossRef]
72. Bazzocchi, G.; Turroni, S.; Bulzamini, M.C.; D’Amico, F.; Bava, A.; Castiglioni, M.; Cagnetta, V.; Losavio, E.; Cazzaniga, M.; Terenghi, L.; et al. Changes in Gut Microbiota in the Acute Phase after Spinal Cord Injury Correlate with Severity of the Lesion. Sci. Rep. 2021, 11, 12743. [Google Scholar] [CrossRef]
73. Schmidt, E.K.A.; Torres-Espin, A.; Raposo, P.J.F.; Madsen, K.L.; Kigerl, K.A.; Popovich, P.G.; Fenrich, K.K.; Fouad, K. Fecal Transplant Prevents Gut Dysbiosis and Anxiety-like Behaviour after Spinal Cord Injury in Rats. PLoS ONE 2020, 15, e0226128. [Google Scholar] [CrossRef]
74. Kigerl, K.A.; Hall, J.C.E.; Wang, L.; Mo, X.; Yu, Z.; Popovich, P.G. Gut Dysbiosis Impairs Recovery after Spinal Cord Injury. J. Exp. Med. 2016, 213, 2603–2620. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
75. Hanscom, M.; Loane, D.J.; Shea-Donohue, T. Brain-Gut Axis Dysfunction in the Pathogenesis of Traumatic Brain Injury. J. Clin. Investig. 2021, 131, e143777. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
76. Du, D.; Tang, W.; Zhou, C.; Sun, X.; Wei, Z.; Zhong, J.; Huang, Z. Fecal Microbiota Transplantation Is a Promising Method to Restore Gut Microbiota Dysbiosis and Relieve Neurological Deficits after Traumatic Brain Injury. Oxidative Med. Cell. Longev. 2021, 2021, 5816837. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
77. Opeyemi, O.M.; Rogers, M.B.; Firek, B.A.; Janesko-Feldman, K.; Vagni, V.; Mullett, S.J.; Wendell, S.G.; Nelson, B.P.; New, L.A.; Mariño, E.; et al. Sustained Dysbiosis and Decreased Fecal Short-Chain Fatty Acids after Traumatic Brain Injury and Impact on Neurologic Outcome. J. Neurotrauma 2021, 38, 2610–2621. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
78. Simon, D.W.; Rogers, M.B.; Gao, Y.; Vincent, G.; Firek, B.A.; Janesko-Feldman, K.; Vagni, V.; Kochanek, P.M.; Ozolek, J.A.; Mollen, K.P.; et al. Depletion of Gut Microbiota Is Associated with Improved Neurologic Outcome Following Traumatic Brain Injury. Brain Res. 2020, 1747, 147056. [Google Scholar] [CrossRef]
79. Angoa-Pérez, M.; Zagorac, B.; Anneken, J.H.; Briggs, D.I.; Winters, A.D.; Greenberg, J.M.; Ahmad, M.; Theis, K.R.; Kuhn, D.M. Repetitive, Mild Traumatic Brain Injury Results in a Progressive White Matter Pathology, Cognitive Deterioration, and a Transient Gut Microbiota Dysbiosis. Sci. Rep. 2020, 10, 8949. [Google Scholar] [CrossRef]
80. Tang, A.T.; Choi, J.P.; Kotzin, J.J.; Yang, Y.; Hong, C.C.; Hobson, N.; Girard, R.; Zeineddine, H.A.; Lightle, R.; Moore, T.; et al. Endothelial TLR4 and the Microbiome Drive Cerebral Cavernous Malformations. Nature 2017, 545, 305–310. [Google Scholar] [CrossRef]
81. Mouchtouris, N.; Chalouhi, N.; Chitale, A.; Starke, R.M.; Tjoumakaris, S.I.; Rosenwasser, R.H.; Jabbour, P.M. Management of Cerebral Cavernous Malformations: From Diagnosis to Treatment. Sci. World J. 2015, 2015, 808314. [Google Scholar] [CrossRef]
82. Yu, X.; Zhou, G.; Shao, B.; Zhou, H.; Xu, C.; Yan, F.; Wang, L.; Chen, G.; Li, J.; Fu, X. Gut Microbiota Dysbiosis Induced by Intracerebral Hemorrhage Aggravates Neuroinflammation in Mice. Front. Microbiol. 2021, 12, 876. [Google Scholar] [CrossRef]
83. Zhai, Q.; Sun, T.; Sun, C.; Yan, L.; Wang, X.; Wang, Y.; Sun, J.; Zhao, Y. High Plasma Levels of Trimethylamine N-Oxide Are Associated with Poor Outcome in Intracerebral Hemorrhage Patients. Neurol. Sci. Off. J. Ital. Neurol. Soc. Ital. Soc. Clin. Neurophysiol. 2021, 42, 1009–1016. [Google Scholar] [CrossRef]
84. Wei, Y.; Yang, J.; Wang, J.; Yang, Y.; Huang, J.; Gong, H.; Cui, H.; Chen, D. Successful Treatment with Fecal Microbiota Transplantation in Patients with Multiple Organ Dysfunction Syndrome and Diarrhea Following Severe Sepsis. Crit. Care 2016, 20. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
85. Vivancos, J.; Gilo, F.; Frutos, R.; Maestre, J.; García-Pastor, A.; Quintana, F.; Roda, J.M.; Ximénez-Carrillo, A.; Díez Tejedor, E.; Fuentes, B.; et al. Clinical Management Guidelines for Subarachnoid Haemorrhage. Diagnosis and Treatment. Neurología 2014, 29, 353–370. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
86. Macdonald, R.L.; Schweizer, T.A. Spontaneous Subarachnoid Haemorrhage. Lancet 2017, 389, 655–666. [Google Scholar] [CrossRef]
87. Shikata, F.; Shimada, K.; Sato, H.; Ikedo, T.; Kuwabara, A.; Furukawa, H.; Korai, M.; Kotoda, M.; Yokosuka, K.; Makino, H.; et al. Potential Influences of Gut Microbiota on the Formation of Intracranial Aneurysm. Hypertension 2019, 73, 491–496. [Google Scholar] [CrossRef]
88. Vendrik, K.E.W.; Ooijevaar, R.E.; de Jong, P.R.C.; Laman, J.D.; van Oosten, B.W.; van Hilten, J.J.; Ducarmon, Q.R.; Keller, J.J.; Kuijper, E.J.; Contarino, M.F. Fecal Microbiota Transplantation in Neurological Disorders. Front. Cell. Infect. Microbiol. 2020, 10, 98. [Google Scholar] [CrossRef]
89. Yuan, B.; Lu, X.-J.; Wu, Q. Gut Microbiota and Acute Central Nervous System Injury: A New Target for Therapeutic Intervention. Front. Immunol. 2021, 12, 800796. [Google Scholar] [CrossRef]
90. Barrio, C.; Arias-Sánchez, S.; Martín-Monzón, I. The Gut Microbiota-Brain Axis, Psychobiotics and Its Influence on Brain and Behaviour: A Systematic Review. Psychoneuroendocrinology 2021, 137, 105640. [Google Scholar] [CrossRef]
91. Kesika, P.; Suganthy, N.; Sivamaruthi, B.S.; Chaiyasut, C. Role of Gut-Brain Axis, Gut Microbial Composition, and Probiotic Intervention in Alzheimer’s Disease. Life Sci. 2021, 264, 118627. [Google Scholar] [CrossRef]
92. Pluta, R.; Januszewski, S.; Czuczwar, S.J. The Role of Gut Microbiota in an Ischemic Stroke. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 915. [Google Scholar] [CrossRef]
93. Baldi, S.; Mundula, T.; Nannini, G.; Amedei, A. Microbiota Shaping–The Effects of Probiotics, Prebiotics, and Fecal Microbiota Transplant on Cognitive Functions: A Systematic Review. World J. Gastroenterol. 2021, 27, 6715–6732. [Google Scholar] [CrossRef]
94. Setbo, E.; Campbell, K.; O’Cuiv, P.; Hubbard, R. Utility of Probiotics for Maintenance or Improvement of Health Status in Older People–A Scoping Review. J. Nutr. Health Aging 2019, 23, 364–372. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
95. George, A.K.; Behera, J.; Homme, R.P.; Tyagi, N.; Tyagi, S.C.; Singh, M. Rebuilding Microbiome for Mitigating Traumatic Brain Injury: Importance of Restructuring the Gut-Microbiome-Brain Axis. Mol. Neurobiol. 2021, 58, 3614–3627. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
96. Rice, M.W.; Pandya, J.D.; Shear, D.A. Gut Microbiota as a Therapeutic Target to Ameliorate the Biochemical, Neuroanatomical, and Behavioral Effects of Traumatic Brain Injuries. Front. Neurol. 2019, 10, 875. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
97. Sun, J.; Wang, F.; Ling, Z.; Yu, X.; Chen, W.; Li, H.; Jin, J.; Pang, M.; Zhang, H.; Yu, J.; et al. Clostridium Butyricum Attenuates Cerebral Ischemia/Reperfusion Injury in Diabetic Mice via Modulation of Gut Microbiota. Brain Res. 2016, 1642, 180–188. [Google Scholar] [CrossRef]
98. Li, H.; Sun, J.; Du, J.; Wang, F.; Fang, R.; Yu, C.; Xiong, J.; Chen, W.; Lu, Z.; Liu, J. Clostridium Butyricum Exerts a Neuroprotective Effect in a Mouse Model of Traumatic Brain Injury via the Gut-Brain Axis. Neurogastroenterol. Motil. 2018, 30, e13260. [Google Scholar] [CrossRef]
99. Ma, Y.; Liu, T.; Fu, J.; Fu, S.; Hu, C.; Sun, B.; Fan, X.; Zhu, J. Lactobacillus Acidophilus Exerts Neuroprotective Effects in Mice with Traumatic Brain Injury. J. Nutr. 2019, 149, 1543–1552. [Google Scholar] [CrossRef]
100. Akhoundzadeh, K.; Vakili, A.; Shadnoush, M.; Sadeghzadeh, J. Effects of the Oral Ingestion of Probiotics on Brain Damage in a Transient Model of Focal Cerebral Ischemia in Mice. Iran. J. Med. Sci. 2018, 43, 32–40. [Google Scholar]
101. Brenner, L.A.; Stearns-Yoder, K.A.; Hoffberg, A.S.; Penzenik, M.E.; Starosta, A.J.; Hernández, T.D.; Hadidi, D.A.; Lowry, C.A. Growing Literature but Limited Evidence: A Systematic Review Regarding Prebiotic and Probiotic Interventions for Those with Traumatic Brain Injury and/or Posttraumatic Stress Disorder. Brain Behav. Immun. 2017, 65, 57–67. [Google Scholar] [CrossRef]
102. Falcão de Arruda, I.S.; de Aguilar-Nascimento, J.E. Benefits of Early Enteral Nutrition with Glutamine and Probiotics in Brain Injury Patients. Clin. Sci. 2004, 106, 287–292. [Google Scholar] [CrossRef]
103. Tan, M.; Zhu, J.-C.; Du, J.; Zhang, L.-M.; Yin, H.-H. Effects of Probiotics on Serum Levels of Th1/Th2 Cytokine and Clinical Outcomes in Severe Traumatic Brain-Injured Patients: A Prospective Randomized Pilot Study. Crit. Care 2011, 15, R290. [Google Scholar] [CrossRef]
104. Wan, G.; Wang, L.; Zhang, G.; Zhang, J.; Lu, Y.; Li, J.; Yi, X. Effects of Probiotics Combined with Early Enteral Nutrition on Endothelin-1 and C-Reactive Protein Levels and Prognosis in Patients with Severe Traumatic Brain Injury. J. Int. Med. Res. 2020, 48. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
105. Painter, T.J.; Rickerds, J.; Alban, R.F. Immune Enhancing Nutrition in Traumatic Brain Injury–A Preliminary Study. Int. J. Surg. 2015, 21, 70–74. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
106. Snydman, D.R. The Safety of Probiotics. Clin. Infect. Dis. 2008, 46 (Suppl. 2), S104–S111. [Google Scholar] [CrossRef]
107. Dang, Y.; Zhang, X.; Zheng, Y.; Yu, B.; Pan, D.; Jiang, X.; Yan, C.; Yu, Q.; Lu, X. Distinctive Gut Microbiota Alteration Is Associated with Poststroke Functional Recovery: Results from a Prospective Cohort Study. Neural Plast. 2021, 2021, 1469339. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
108. Feng, R.-J.; Yu, Q.; Li, Y.; Feng, D.; Li, Y.-M. Dysbiosis of Gut Microbiota in Patients with Post-Stroke Cognitive Impairment. Sichuan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban 2021, 52, 966–974. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
109. Huang, Y.; Shen, Z.; He, W. Identification of Gut Microbiome Signatures in Patients With Post-Stroke Cognitive Impairment and Affective Disorder. Front. Aging Neurosci. 2021, 13, 706765. [Google Scholar] [CrossRef]
110. Singh, V.; Roth, S.; Llovera, G.; Sadler, R.; Garzetti, D.; Stecher, B.; Dichgans, M.; Liesz, A. Microbiota Dysbiosis Controls the Neuroinflammatory Response after Stroke. J. Neurosci. Off. J. Soc. Neurosci. 2016, 36, 7428–7440. [Google Scholar] [CrossRef]
111. Jing, Y.; Yu, Y.; Bai, F.; Wang, L.; Yang, D.; Zhang, C.; Qin, C.; Yang, M.; Zhang, D.; Zhu, Y.; et al. Effect of Fecal Microbiota Transplantation on Neurological Restoration in a Spinal Cord Injury Mouse Model: Involvement of Brain-Gut Axis. Microbiome 2021, 9, 59. [Google Scholar] [CrossRef]
112. Chen, R.; Xu, Y.; Wu, P.; Zhou, H.; Lasanajak, Y.; Fang, Y.; Tang, L.; Ye, L.; Li, X.; Cai, Z.; et al. Transplantation of Fecal Microbiota Rich in Short Chain Fatty Acids and Butyric Acid Treat Cerebral Ischemic Stroke by Regulating Gut Microbiota. Pharm. Res. 2019, 148, 104403. [Google Scholar] [CrossRef]
113. Zhu, W.; Romano, K.A.; Li, L.; Buffa, J.A.; Sangwan, N.; Prakash, P.; Tittle, A.N.; Li, X.S.; Fu, X.; Androjna, C.; et al. Gut Microbes Impact Stroke Severity via the Trimethylamine N-Oxide Pathway. Cell Host Microbe 2021, 29, 1199–1208.e5. [Google Scholar] [CrossRef]
114. Delgado Jiménez, R.; Benakis, C. The Gut Ecosystem: A Critical Player in Stroke. Neuromol. Med. 2021, 23, 236–241. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
115. Rahman, Z.; Dandekar, M.P. Crosstalk between Gut Microbiome and Immunology in the Management of Ischemic Brain Injury. J. Neuroimmunol. 2021, 353, 577498. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
116. Li, J.-M.; Yu, R.; Zhang, L.-P.; Wen, S.-Y.; Wang, S.-J.; Zhang, X.-Y.; Xu, Q.; Kong, L.-D. Dietary Fructose-Induced Gut Dysbiosis Promotes Mouse Hippocampal Neuroinflammation: A Benefit of Short-Chain Fatty Acids. Microbiome 2019, 7, 98. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
117. Sadler, R.; Cramer, J.V.; Heindl, S.; Kostidis, S.; Betz, D.; Zuurbier, K.R.; Northoff, B.H.; Heijink, M.; Goldberg, M.P.; Plautz, E.J.; et al. Short-Chain Fatty Acids Improve Poststroke Recovery via Immunological Mechanisms. J. Neurosci. 2020, 40, 1162–1173. [Google Scholar] [CrossRef]
118. Tsuchiya, Y.; Ban, M.; Kishi, M.; Ono, T. Safety Evaluation of the Excessive Intake of Ceramide-Containing Acetic Acid Bacteria–A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study Over a 4-Week Period. J. Oleo Sci. 2021, 70, 417–430. [Google Scholar] [CrossRef]
119. Liu, J.; Zhang, T.; Wang, Y.; Si, C.; Wang, X.; Wang, R.-T.; Lv, Z. Baicalin Ameliorates Neuropathology in Repeated Cerebral Ischemia-Reperfusion Injury Model Mice by Remodeling the Gut Microbiota. Aging 2020, 12, 3791–3806. [Google Scholar] [CrossRef]
120. Zhang, L.-M.; Zhang, D.-X.; Zheng, W.-C.; Hu, J.-S.; Fu, L.; Li, Y.; Xin, Y.; Wang, X.-P. CORM-3 Exerts a Neuroprotective Effect in a Rodent Model of Traumatic Brain Injury via the Bidirectional Gut-Brain Interactions. Exp. Neurol. 2021, 341, 113683. [Google Scholar] [CrossRef]
121. Pang, S.Q.; Luo, Z.T.; Wang, C.C.; Hong, X.P.; Zhou, J.; Chen, F.; Ge, L.; Li, X.; Dai, Y.L.; Wu, Y.L.; et al. Effects of Dioscorea Polystachya “yam Gruel” on the Cognitive Function of Diabetic Rats with Focal Cerebral Ischemia-Reperfusion Injury via the Gut-Brain Axis. J. Integr. Neurosci. 2020, 19, 273–283. [Google Scholar] [CrossRef]

Будьте здоровы!

ССЫЛКИ К РАЗДЕЛУ О ПРЕПАРАТАХ ПРОБИОТИКАХ

1. ПРОБИОТИКИ
2. ПРОБИОТИКИ И ПРЕБИОТИКИ
3. СИНБИОТИКИ
4. ДОМАШНИЕ ЗАКВАСКИ
5. КОНЦЕНТРАТ БИФИДОБАКТЕРИЙ ЖИДКИЙ
6. ПРОПИОНИКС
7. ЙОДПРОПИОНИКС
8. СЕЛЕНПРОПИОНИКС
9. БИФИКАРДИО
10. ПРОБИОТИКИ С ПНЖК
11. МИКРОЭЛЕМЕНТНЫЙ СОСТАВ
12. БИФИДОБАКТЕРИИ
13. ПРОПИОНОВОКИСЛЫЕ БАКТЕРИИ
14. МИКРОБИОМ ЧЕЛОВЕКА
15. МИКРОФЛОРА ЖКТ
16. ДИСБИОЗ КИШЕЧНИКА
17. МИКРОБИОМ и ВЗК
18. МИКРОБИОМ И РАК
19. МИКРОБИОМ, СЕРДЦЕ И СОСУДЫ
20. МИКРОБИОМ И ПЕЧЕНЬ
21. МИКРОБИОМ И ПОЧКИ
22. МИКРОБИОМ И ЛЕГКИЕ
23. МИКРОБИОМ И ПОДЖЕЛУДОЧНАЯ ЖЕЛЕЗА
24. МИКРОБИОМ И ЩИТОВИДНАЯ ЖЕЛЕЗА
25. МИКРОБИОМ И КОЖНЫЕ БОЛЕЗНИ
26. МИКРОБИОМ И КОСТИ
27. МИКРОБИОМ И ОЖИРЕНИЕ
28. МИКРОБИОМ И САХАРНЫЙ ДИАБЕТ
29. МИКРОБИОМ И ФУНКЦИИ МОЗГА
30. АНТИОКСИДАНТНЫЕ СВОЙСТВА
31. АНТИОКСИДАНТНЫЕ ФЕРМЕНТЫ
32. АНТИМУТАГЕННАЯ АКТИВНОСТЬ
33. МИКРОБИОМ и ИММУНИТЕТ
34. МИКРОБИОМ И АУТОИММУННЫЕ БОЛЕЗНИ
35. ПРОБИОТИКИ и ГРУДНЫЕ ДЕТИ
36. ПРОБИОТИКИ, БЕРЕМЕННОСТЬ, РОДЫ
37. ВИТАМИННЫЙ СИНТЕЗ
38. АМИНОКИСЛОТНЫЙ СИНТЕЗ
39. АНТИМИКРОБНЫЕ СВОЙСТВА
40. КОРОТКОЦЕПОЧЕЧНЫЕ ЖИРНЫЕ КИСЛОТЫ
41. СИНТЕЗ БАКТЕРИОЦИНОВ
42. АЛИМЕНТАРНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ
43. МИКРОБИОМ И ПРЕЦИЗИОННОЕ ПИТАНИЕ
44. ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ ПИТАНИЕ
45. ПРОБИОТИКИ ДЛЯ СПОРТСМЕНОВ
46. ПРОИЗВОДСТВО ПРОБИОТИКОВ
47. ЗАКВАСКИ ДЛЯ ПИЩЕВОЙ ПРОМЫШЛЕННОСТИ
48. НОВОСТИ