Главная \ Новости и обзор литературы

Микробиота кишечника и неврологические травмы

« Назад

24.02.2022 19:17

Желудочно-кишечный микробиом и неврологическая травма 

Желудочно-кишечный микробиом и неврологическая травма

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Eric J. Panther, William Dodd, Alec Clark and Brandon Lucke-Wold
Gastrointestinal Microbiome and Neurologic Injury
Biomedicines 2022, 10(2), 500

СОДЕРЖАНИЕ

Резюме

Связь между энтеральной нервной системой (ЭНС) желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и центральной нервной системой (ЦНС) жизненно важна для поддержания системного гомеостаза. Внутренние и внешние неврологические входы кишечника регулируют кровоток, перистальтику, высвобождение гормонов и иммунологическую функцию. Здоровье кишечного микробиома играет жизненно важную роль в регулировании общей функции и благополучия человека. Микробы высвобождают короткоцепочечные жирные кислоты (SCFAs), которые регулируют рецепторы, связанные с G-белком (GPCRs), для обеспечения высвобождения гормонов, высвобождения нейротрансмиттеров (например, серотонина, дофамина, норадреналина, γ-аминомасляной кислоты (ГАМК), ацетилхолина и гистамина) и регулируют воспаление и настроение. Другие газообразные факторы (например, монооксид азота) играют важную роль в регуляции воспаления и реагируют на повреждение. Неврологические повреждения, такие как ишемический инсульт, повреждение спинного мозга, черепно-мозговая травма и геморрагические цереброваскулярные поражения, могут привести к дисбактериозу кишечника. Кроме того, неблагоприятные изменения в составе микробиоты могут быть связаны с повышенным риском этих неврологических повреждений из-за увеличения количества провоспалительных молекул (цитокинов) и факторов свертывания крови. Было показано, что такие вмешательства, как пробиотики, трансплантация фекальной микробиоты и пероральные SCFAs, стабилизируют и улучшают состав микробиома. Тем не менее, эффект, который это оказывает на профилактику неврологических травм и восстановление, широко не изучался. Цель этого обзора — подробно рассказать о сложной взаимосвязи между нервной системой и микробиомом и сообщить, как неврологическая травма модулирует состояние микробиома. Наконец, мы предложим различные вмешательства, которые могут быть полезны при восстановлении после неврологической травмы.

1. Введение

Сложная связь между энтеральной нервной системой (ЭНС) желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и центральной нервной системой (ЦНС) создает уникальную динамику, не похожую ни на какую другую систему периферических органов. Вместе внутренние и внешние неврологические входы желудочно-кишечного тракта влияют на его модели движений, кровоток, рефлексы и взаимодействие с иммунной и эндокринной системами кишечника [1]. В то время как внутренние нервные сплетения желудочно-кишечного тракта обеспечивают системе определенную степень автономии при выполнении многих из этих функций, ЦНС играет неотъемлемую роль в регулировании и модуляции их в ответ на внешние раздражители [1,2].

Внешняя нейронная связь с желудочно-кишечным трактом осуществляется через блуждающую, спинно-грудопоясничную и спинно-пояснично-крестцовую иннервацию [1,2]. Эфференты блуждающего нерва, отходящие от дорсального моторного ядра (DMN), состоят как из возбуждающих, так и из тормозных нижних моторных нейронов (LMNs), а также из преганглионарных парасимпатических волокон [3]. Влияние блуждающего нерва на желудочно-кишечный тракт наиболее заметно в пищеводе и желудке, в функции которых входит сокращение верхнего пищеводного сфинктера (UES), перистальтика поперечно-полосатой и гладкой мускулатуры и регуляция выброса гормонов [1,3]. Без блуждающих эфферентов верхний и нижний отделы пищевода больше не могут продвигать свое содержимое вперед [4,5]. Сенсорные нейроны блуждающего нерва, или афференты, на уровне пищевода, желудка и проксимального отдела тонкой кишки взаимодействуют с ЦНС, опосредуя многочисленные вазовагальные рефлексы в дополнение к ощущению сытости [6,7]. Подобно иннервации блуждающего нерва в верхних отделах ЖКТ, грудопоясничная иннервация в среднем отделе ЖКТ состоит как из эфферентов, так и из афферентов. Грудопоясничные преганглионарные симпатические эфференты иннервируют свои постганглионарные аналоги в чревном, верхнем брыжеечном и нижнем брыжеечном ганглиях. В дополнение к их значительному влиянию на сосудистую сеть желудочно-кишечного тракта, эти волокна функционируют в замедлении времени прохождения содержимого тракта непосредственно через сокращение сфинктера и косвенно через ингибирование миэнтеральных и подслизистых ганглиев [1,2,8]. Грудопоясничные афференты нарушают большую часть грудопоясничной иннервации желудочно-кишечного тракта. Сенсибилизация грудопоясничных афферентов через воспаление кишечника, хотя она в первую очередь неактивна при непатологических состояниях, играет роль в болевом ощущении [1,6]. Пояснично-крестцовый вход в желудочно-кишечный тракт в основном осуществляется в форме парасимпатических нервов, которые иннервируют соответствующие тела постганглионарных клеток в тазовом сплетении или действуют косвенно через миентериальное сплетение ЭНС [2,9]. Подобно блуждающим нервам в верхних отделах желудочно-кишечного тракта, пояснично-крестцовые парасимпатические эфференты обеспечивают возбуждающую и тормозную иннервацию дистального отдела толстой кишки для увеличения или уменьшения моторики соответственно [2,10]. Пояснично-крестцовые афференты передают напряжение и боль в ЦНС, а именно в ядро ​​Баррингтона [2,11,12,13]. Пояснично-крестцовые сенсорные и моторные нейроны также участвуют в важных нижних желудочно-кишечных рефлексах, таких как дефекация [1,14,15].

Несмотря на важность иннервации ЦНС для правильного функционирования пищеварительной системы, описанной выше, ЭНС дает желудочно-кишечному тракту возможность поддерживать многие из своих функций независимо от внешней поддержки [16,17,18,19]. ЭНС состоит примерно из 20 подтипов нейронов, рассеянных по двум основным ганглиям: мышечно-кишечному, простирающемуся от пищевода до ануса, и подслизистому в тонком и толстом кишечнике [1]. В пищеводе кишечные нейроны, продуцирующие оксид азота, обеспечивают расслабление сфинктера независимо от ингибирования блуждающего нерва [1,20]. Иннервация ЭНС в желудке отвечает за секрецию желудочного сока посредством прямой иннервации G-клеток, высвобождающих гастрин [5,20,21]. В тонком и толстом кишечнике кишечные нейроны функционируют в движении жидкости и равновесии; кровотоке; обработке питательных веществ; целостности стенки кишечника; и общении с местными и периферическими нервными, эндокринными и иммунными клетками [1,5,22]. Через внутренние сенсорные нейроны, интернейроны и двигательные нейроны ЭНС отвечает за контроль моторики и продвижения тонкой кишки [5,23,24]. Точно так же мигрирующий двигательный комплекс (MMC), феномен тонкой кишки, важный для предотвращения избыточного бактериального роста, полностью зависит от нейронов ЭНС [25,26]. Энтеральные ноцицептивные нейроны важны для ретропульсивных рефлексов, таких как рвота в тонкой кишке, а также для пропульсивных сокращений и обильной секреции жидкости в толстой кишке [5, 27, 28]. При поддержке симпатических путей секретомоторные нейроны тонкой кишки регулируют движение жидкости и секрецию электролитов между просветом кишечника и жидкостными отсеками организма [1,29,30,31,32,33]. В толстой кишке ЭНС способна воспроизводить рефлекс дефекации с пояснично-крестцовой стимуляцией независимо от центральной команды [34].

2. Неврологический контроль микробиома кишечника

Микробиом кишечника содержит триллионы бактерий, вирусов и грибков, которые имеют решающее значение для здоровья организма. Большинство этих микробов являются симбиотическими; однако патогенные бактерии могут проникать в кишечник и приводить к таким заболеваниям, как рак, аутоиммунитет и рассеянный склероз [35]. Таким образом, жесткий нейрональный контроль этой системы имеет решающее значение для поддержания гомеостаза и предотвращения заболеваний. Этот контроль достигается за счет внутренней (энтеральной) и внешней иннервации кишечника.

2.1. Внутренняя (энтеральная) нервная система

Внутренние, или энтеральные, нейроны функционируют для регуляции подвижности, секреции и иммунологической защиты кишечника, в значительной степени независимо от контроля ЦНС [36]. В гладких мышцах желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), происходящих из мышечно-кишечных и подслизистых сплетений, насчитывается около 600 миллионов кишечных нейронов [37,38]. Эти нейроны взаимодействуют с кишечными глиальными клетками, чтобы контролировать энтероэндокринные клетки на эпителиальной выстилке, которые ответственны за секрецию пептидных гормонов, регулирующих воспаление, секрецию и подвижность ЖКТ [38,39]. Одним из таких гормонов является глюкагоноподобный пептид 2 (GLP-2), который уменьшает воспаление кишечника [40]. Внутри ЭНС имеются афферентные нейроны, интернейроны и мотонейроны [41]. Афферентные нейроны или внутренние первичные афферентные нейроны (IPANs) отвечают за передачу стимулов из кишечника в ЭНС [42]. IPANs передают информацию интернейронам. Интернейроны ЭНС подразделяются на восходящие и нисходящие интернейроны [43]. Восходящие интернейроны - это те, которые проецируются орально и выделяют ацетилхолин (Ach), а нисходящие интернейроны - это те, которые проецируются анально и сгруппированы в три класса на основе сигнальной молекулы, которую они продуцируют/высвобождают. Нисходящие интернейроны могут высвобождать (1) ацетилхолин, оксид азота (NO) и вазоактивный интестинальный пептид (VIP); (2) ацетилхолин и соматостатин; или (3) ацетилхолин и серотонин [44,45]. Затем интернейроны передают сигнал мотонейронам, которые иннервируют мускулатуру желудочно-кишечного тракта. Различают возбуждающие мотонейроны, секретирующие Ach и вещество Р (SP), и тормозные мотонейроны, секретирующие NO и VIP. Посредством мышечной иннервации эти нейроны направляют моторику ЖКТ от рта к анусу (рис. 1).

Иннервация кишечника через энтеральную нервную систему (ЭНС)

Рисунок 1. Иннервация кишечника через энтеральную нервную систему (ЭНС). Механическая и химическая сенсорная информация обнаруживается внутренними первичными афферентными нейронами (IPANs). Микробиота кишечника секретирует короткоцепочечные жирные кислоты (SCFAs), нейротрансмиттеры и газообразные факторы (например, NO). Затем сигнал транспортируется восходящими (проецируется орально) и нисходящими (проецируется анально) интернейронами. Сигнал передается на возбуждающие мотонейроны (высвобождающие ацетилхолин (Ach) и вещество Р (SP) для сокращения кишечной мускулатуры) и тормозные мотонейроны (выделяющие вазоактивный интестинальный пептид (VIP) и оксид азота (NO)) [41].

2.2. Влияние микробиома на кишечную нервную систему

Микробы, составляющие кишечный микробиом, способны высвобождать короткоцепочечные жирные кислоты (SCFAs), нейротрансмиттеры, газообразные факторы и липополисахариды, которые влияют на функции ЭНС [41]. Было показано, что липополисахариды действуют на толл-подобные рецепторы (TLRs) 2 и 9 в ЭНС, что приводит к противовоспалительным эффектам [46]. Точно так же SCFAs являются естественными побочными продуктами микробного метаболизма, которые, как было показано, связываются с рецепторами, связанными с G-белками (GPCRs), расположенными на энтероэндокринных клетках, что приводит к гормональной модуляции и подвижным эффектам [47]. Кроме того, известно, что многие штаммы бактерий выделяют нейротрансмиттеры серотонин, дофамин, норадреналин, γ-аминомасляную кислоту (ГАМК), ацетилхолин и гистамин [48]. Эти нейротрансмиттеры обладают широким эффектом, включая противовоспалительное действие гистамина, влияние на настроение и поведение посредством серотонина и триптамина, а также увеличение моторики и опорожнения желудка посредством ГАМК.

2.3. Внешняя иннервация кишечника

Внешняя иннервация кишечника описывает сообщение от мозга к кишечнику (ось мозг-кишка) через вегетативные нейроны и от кишечника к мозгу (ось кишечник-мозг) через соматосенсорные нейроны. Внешние соматосенсорные нейроны содержат нервные окончания в кишечнике, которые проецируются в центральную нервную систему [41]. Это обеспечивает связь между кишечником и ЦНС, которая дает информацию о состоянии кишечника. Связь осуществляется через блуждающий и спинальный пути [49]. Холецистокинин (CCK) является еще одним важным медиатором желудочно-кишечной обратной связи с центральной нервной системой через афферентный компонент блуждающего нерва [37].

Как упоминалось ранее, кишечная микробиота способна потреблять и высвобождать нейротрансмиттеры, такие как γ-аминомасляная кислота (ГАМК), серотонин, глутамат, дофамин и норадреналин [50]. Было показано, что присутствие ГАМК-продуцирующих бактерий отрицательно коррелируют с мозговыми сигнатурами, связанными с депрессией, демонстрируя связь между микробиомом кишечника и ЦНС [51].

3. Механизмы нарушения микробиома при неврологических заболеваниях.

Ось мозг-кишка [52] представляет собой хорошо охарактеризованное разнонаправленное взаимодействие между желудочно-кишечной, иммунной и нервной системами. Травма, заболевание или другое нарушение этих систем влияет на функцию других [53,54]. Например, активация определенных нейронных цепей может усилить иммунный ответ на бактериальную инфекцию, а у мышей с истощенной микробиотой наблюдаются измененные модели поведения и структура ЦНС [55,56,57]. Точные механизмы, с помощью которых эти системы взаимодействуют в норме и при болезни, все еще находятся в стадии изучения. Ведущие гипотезы предполагают, что образование и развитие иммунных клеток в кишечнике и ЦНС изменяют характер транспорта и активацию провоспалительного пути после повреждения. Иммунные клетки, которые постоянно наблюдают как за кишечником, так и за ЦНС, реагируют на нейротрансмиттеры, обеспечивая прямой механизм активности нейронов для изменения функции иммунных клеток [58, 59, 60].

Другим возможным механизмом является функция метаболитов кишечной микробиоты. Истощение микробиоты нарушает развитие и функцию микроглии; однако лечение короткоцепочечными жирными кислотами микробиоты (SCFAs) может восстановить эти фенотипы. Кроме того, нокаут SCFA-рецептора (такого как FFA2) вызывает фенотипы микроглии, подобные тем, которые наблюдаются у мышей с истощением микробиоты [61]. Другие метаболиты, связанные с кишечной флорой, особенно метаболиты триптофана, связаны с регуляцией ЦНС, возможно, действуя через рецепторы арильных углеводородов [62,63,64]. В следующих разделах мы рассмотрим, как эти механизмы изменяют ось мозг-кишечник во время определенных процессов неврологических заболеваний.

Был проведен всесторонний поиск литературы с использованием PubMed.gov (по состоянию на 23 января 2022 г.) с наиболее распространенными поисковыми терминами «микробиом или микробиота», «неврологическое повреждение», «ишемический инсульт», «повреждение спинного мозга», «черепно-мозговая травма» и «геморрагические цереброваскулярные поражения».

3.1. Ишемический инсульт

Вклад микробиоты кишечника в развитие ишемического инсульта уникален тем, что он влияет как на риск, так и на исход. Поперечные клинические исследования показывают, что у пациентов с наиболее известными факторами риска ишемического инсульта значительно изменен состав микробиоты [65]. Кроме того, у пациентов с высоким риском снижено количество бактерий, продуцирующих бутират, и снижена концентрация бутирата в кале. Другие исследования на людях, оценивающие исход после ишемического инсульта, также обнаруживают снижение концентрации SCFAs у пациентов с инсультом по сравнению со здоровыми людьми [66]. Концентрация SCFAs в кале также обратно пропорциональна функциональному исходу через 90 дней после инсульта. Однако важно отметить, что эти изменения могут быть эпифеноменом болезни, а не ее причиной. Плохая диета и способность к мобилизации после ишемического инсульта могут привести к ухудшению здоровья микробиома. Тем не менее, эти данные свидетельствуют о том, что не только ось мозг-кишка является значимым фактором риска и исхода инсульта, но и метаболиты, такие как SCFAs, могут быть функциональным механизмом в этой взаимосвязи.

Одним из основных различий между микробиотой молодых и старых мышей является уменьшение количества бактерий, продуцирующих SCFAs, с течением времени [67]. Когда старым мышам пересаживают фекальный трансплантат от молодых мышей после окклюзии средней мозговой артерии, они демонстрируют лучшее функциональное восстановление, чем те, которые получали фекальный трансплантат от мышей более старшего возраста [68]. Изменения в конкретных родах бактерий также согласуются с наблюдением, что разные экспериментальные режимы антибиотиков по-разному влияют на исход инсульта. Лечение мышей амоксициллином и клавулановой кислотой (аугментин) уменьшает объем инфаркта после инсульта, тогда как коктейль широкого спектра действия из ампициллина, ципрофлоксацина, метронидазола, ванкомицина и имипенема снижает выживаемость [69,70]. Эти исследования показывают, что не просто присутствие, отсутствие или общее количество кишечных микроорганизмов регулируют ось кишечник-мозг, а скорее относительное количество групп бактерий и взаимодействие между ними.

3.2. Травмы спинного мозга

Состав кишечной микробиоты значительно изменяется после травмы спинного мозга у человека [71]. Тяжесть поражения спинного мозга также предсказывает тяжесть последующего наблюдаемого дисбиоза кишечника [72]. Как и в случае с инсультом, специфическое снижение количества SCFA-продуцирующих бактерий может быть особенно вредным [71,72]. Эти данные свидетельствуют о том, что «ось кишечник-мозг» может фактически выходить за пределы черепа и влиять на всю ЦНС.

Точные механизмы того, как микробиота кишечника может влиять на патологию повреждения спинного мозга (SCI), остаются неясными, но явно существует функциональная роль микробиоты в прогрессировании заболевания. У мышей, как и у людей, после SCI развивается дисбактериоз кишечника, который можно уменьшить с помощью фекальной трансплантации [73]. Трансплантация фекалий и лечение пробиотиками также улучшают некоторые параметры поведенческих и функциональных результатов после SCI у мышей, предполагая, что дисбиоз кишечника действительно усугубляет патофизиологический процесс [73,74]. С другой стороны, истощение широкого спектра микроорганизмов ухудшает выздоровление [74]. Более целенаправленный подход к манипулированию микробиотой может дополнительно прояснить механизмы, с помощью которых микробиота регулирует патологию SCI.

3.3. Травматическое повреждение мозга

Как и при ишемическом инсульте, ось мозг-кишка функционально двунаправлена ​​после черепно-мозговой травмы (TBI); в недавних исследованиях на мышах неврологическое повреждение, по-видимому, вызывает дисбиоз кишечника, который, в свою очередь, усугубляет нейровоспаление и ухудшает исход [54,75]. Нейровоспаление, вызванное дисбиозом кишечника, по-видимому, по крайней мере частично опосредовано микроглией и астроцитами, которые, как было показано, также регулируются кишечными метаболитами [54,61,64]. Восстановление здоровой микробиоты может прервать этот процесс и улучшить неврологический дефицит после TBI [76]. В соответствии с общей моделью оси кишечник-мозг, метаболизм SCFAs, по-видимому, является критическим элементом дисбиоза кишечника, вызванного TBI. Обилие бактерий, продуцирующих SCFAs, снижается после TBI, а добавки SCFAs достаточно для улучшения неврологической функции [77].

Роль микробиоты кишечника после TBI отличается от роли других ранее обсуждавшихся неврологических повреждений по нескольким параметрам. Во-первых, лечение антибиотиками широкого спектра действия оказывает нейропротекторное действие после TBI [78]. Сходные схемы антибиотикотерапии, используемые в моделях ишемического инсульта и SCI, ухудшают гистологическую и/или поведенческую патологию [70,74]. Еще одним уникальным элементом патологии TBI является то, что ее связь с микробиотой кишечника зависит от механизма повреждения. В то время как в большинстве исследований используется модель однократного серьезного воздействия на кору головного мозга, в других используется легкая повторяющаяся TBI в качестве модели спортивной или военной травмы. Когда мышей подвергают этой модели TBI, их микробиота изменяется минимально [79]. Кроме того, неврологический дефицит, по-видимому, не зависит от изменений микробиоты кишечника. Эти исследования показывают, что, хотя ишемический инсульт, SCI и TBI в некоторых отношениях патологически схожи, существуют важные различия, влияющие на их влияние на ось кишечник-мозг.

3.4. Геморрагические цереброваскулярные поражения

Сравнительно мало известно о взаимосвязи между сосудистыми поражениями, вызывающими геморрагический инсульт (внутримозговое кровоизлияние и субарахноидальное кровоизлияние), и микробиотой кишечника. Одно из ранних исследований в этой области продемонстрировало, что некоторые виды бактерий увеличивают рост церебральной кавернозной мальформации (CCM) у мышей за счет активации TLR4 [80]. Кроме того, в том же отчете было обнаружено, что безмикробные мыши, выращенные в стерильных условиях, имеют более низкую заболеваемость CCM. Эти результаты были сопоставлены с пациентами с CCM, у которых были обнаружены полиморфизмы, способствующие экспрессии TLR4 [80]. Внутримозговое кровоизлияние (ICH), которое может быть вызвано многими поражениями, в том числе CCMs [81], также связано с дисбиозом кишечника [82]. Трансплантация фекалий способна улучшить неврологический исход после ICH [82], хотя точные бактериальные популяции, ответственные за этот эффект, остаются неопределенными. Насколько нам известно, метаболизм SCFAs не оценивался после ICH у людей, но было показано, что высокая концентрация в плазме другого микробного метаболита, триметиламин-N-оксида (ТМАО), коррелирует с неблагоприятным исходом [83]. Сообщалось также по крайней мере об одном случае успешного лечения полиорганной недостаточности, связанной с кровотечением, с помощью фекального трансплантата от здоровых доноров [84]. В совокупности эти исследования являются прочной основой для дальнейшего изучения дисбиоза кишечника до и после геморрагического инсульта.

Другой тип геморрагического инсульта, спонтанное субарахноидальное кровоизлияние (SAH), в первую очередь вызывается внутричерепными аневризмами [85,86]. Есть некоторые свидетельства того, что микробиота кишечника влияет на формирование аневризмы; истощение кишечных бактерий с помощью пероральных антибиотиков широкого спектра действия снижает образование аневризм у мышей [87]. Механизм может быть подобен другим заболеваниям, при которых иммунные клетки по-разному регулируются в кишечнике в зависимости от местного микробного статуса, а затем циркулируют в ЦНС, опосредуя прогрессирование заболевания. Эти исследования представляют собой интригующие исследования образования поражений, вызывающих SAH, но функция оси кишечник-мозг после SAH остается неясной.

4. Вмешательства

Опубликовано несколько клинических исследований на людях, оценивающих эффективность вмешательств, направленных на ось кишечник-мозг [88,89]. Таким образом, осуществимость таких вмешательств в клинических условиях должна основываться главным образом на доклинических исследованиях с использованием животных моделей. Вмешательства, приобретающие наибольшую популярность в этом контексте, — введение пробиотиков/пребиотиков и трансплантация фекальной микробиоты (FMT). Пероральное введение короткоцепочечных жирных кислот (SCFAs) также показало некоторые перспективы. Также будут обсуждаться другие новые методы на ранних стадиях исследования.

Был проведен всесторонний поиск литературы с использованием PubMed.gov (по состоянию на 23 января 2022 г.) с наиболее распространенными поисковыми терминами «микробиом или микробиота», «неврологический или мозговой», «пробиотики или пребиотики», «трансплантация фекальной микробиоты», и «короткоцепочечные жирные кислоты».

4.1. Пробиотики/пребиотики

Что касается терапевтических методов, направленных на манипулирование микробиомом желудочно-кишечного тракта, введение пробиотиков, возможно, показало на сегодняшний день наиболее многообещающее средство в качестве дополнения к симптоматическому облегчению некоторых процессов неврологических заболеваний [90,91,92]. Кроме того, это единственное актуальное новое вмешательство, эффективность которого у пациентов с неврологическими травмами оценивалась в клинических условиях с участием людей [93,94]. Исследования, связанные с использованием пробиотиков, преобладают над использованием пребиотиков в этой сфере; тем не менее, по этому вопросу были проведены некоторые исследования с использованием пребиотиков, и они включены в этот раздел в организационных целях.

Несколько доклинических исследований в настоящее время продемонстрировали эффективность введения нескольких различных видов пробиотических бактерий, включая лактобациллы и кишечные бактерии, продуцирующие бутират, на моделях неврологических повреждений у животных [95,96]. Сан и др. [97] лечили мышей внутрижелудочным Clostridium butyricum (C. butyricum) в течение 2 недель, прежде чем подвергать мышей церебральной ишемии-реперфузионному повреждению (реперфузионной травме). Результаты показали, что у предварительно обработанных мышей наблюдалось снижение экспрессии каспазы-3 и Bax, что свидетельствует о противодействующих апоптозу (антиапоптопических) механизмах C. butyricum, наряду с улучшением неврологического дефицита. В другом исследовании [98], где мышам, подвергшимся черепно-мозговой травме (TBI), вводили C. butyricum в течение 2 недель до TBI и 2 недели после TBI, было показано, что C. butyricum увеличивает уровень Bcl-2 и снижает уровень Bax, демонстрируя аналогичные антиапоптотические эффекты. Результаты также показали улучшение неврологической функции и уменьшение отека мозга у мышей, получавших C. butyricum, по сравнению с контрольной группой после TBI. В исследовании 2016 года [97] у мышей с диабетом, получавших C. butyricum, также было продемонстрировано снижение уровня каспазы-3, а также повышение уровня p-Akt, что свидетельствует об антиапоптотическом воздействии на нейроны. В другом исследовании [99] у мышей, подвергшихся TBI и получавших Lactobacillus acidophilus (L. acidophilus), было показано снижение маркеров воспаления, включая TNF-α и IL1-β, по сравнению с мышами с TBI, которые не получали пробиотик. Результаты также показали, что введение L. acidophilus способно восстановить состав микробиоты после TBI и нормализовать количество активированной и общей микроглии и астроцитов. Точно так же Ахундзаде и соавт. [100] обнаружили значительное снижение уровня TNF-α (p = 0,004) у мышей с TBI, предварительно получавших пробиотики в течение 2 недель, наряду со значительным уменьшением размера инфаркта (p = 0,001) по сравнению с контрольной группой.

Кроме того, в настоящее время опубликовано несколько клинических исследований на людях, в которых оценивается эффективность пробиотиков/пребиотиков в отношении исходов у пациентов с неврологическими травмами (преимущественно с черепно-мозговой (TBI)) [101]. В РКИ 2004 г. [102] были обследованы 20 пациентов с TBI в отделении интенсивной терапии, рандомизированных в контрольную группу, получавшую только раннее энтеральное питание, или группу вмешательства, получавшую раннее энтеральное питание плюс пробиотики. Результаты показали, что в группе пробиотиков частота инфекций была значительно ниже (p = 0,03), короче пребывание в отделении интенсивной терапии (p < 0,01) и меньше дней искусственной вентиляции легких (p = 0,04), чем в контрольной группе. В простом слепом РКИ 2011 г. [103] оценивалось влияние пробиотиков на исходы у 52 пациентов с тяжелой TBI, в равной степени рандомизированных в контрольную группу и пробиотическую группу. Исследователи отметили снижение частоты внутрибольничных инфекций в группе пробиотиков, а также более короткое пребывание в отделении интенсивной терапии и снижение уровней IL-4 и IL-10. Точно так же в последнем опубликованном РКИ по этой теме Wan et al. [104] рандомизировали 76 пациентов с тяжелой TBI либо в контрольную группу, получающую только энтеральное питание, либо в группу вмешательства, получающую энтеральное питание в дополнение к пробиотикам. Как на 7-й, так и на 15-й день после вмешательства в группе пробиотиков наблюдались значительно более низкие уровни IL-6, IL-10 и фактора некроза опухоли альфа (TNF-α), а также сокращение числа госпитализаций и снижение частоты респираторных инфекций. Однако показатели по шкале комы Глазго в группе пробиотиков были ниже, чем в контрольной группе. В ретроспективном когортном исследовании Painter et al. [105] сравнили исходы у пациентов с TBI, получавших стандартизированную формулу питания, по сравнению с пациентами с TBI, которые получали формулу питания с более высоким уровнем пребиотиков, названную формулой иммуностимулирующего питания (IEN). Результаты показали, что у пациентов, которые получали формулу IEN, были более низкие показатели бактериемии (p < 0,05) и значительно более высокие уровни преальбумина, потенциального маркера улучшения питания, через 2 (p = 0,006) и 3 (p = 0,04) недели после госпитализации, по сравнению с контрольной группой стандартизированной формулы питания. Тем не менее, пациенты из группы IEN дольше находились в отделении интенсивной терапии и чаще пользовались аппаратами ИВЛ.

В целом представляется, что имеются данные о положительном влиянии пробиотиков на исходы неврологических повреждений. Это наблюдение, вероятно, связано с антиапоптотическим эффектом, включая подавление Bax и каспазы-3 и усиление экспрессии Bcl-2, а также другие противовоспалительные механизмы. Похоже, что лечение пробиотиками в клиническом контексте может быть наиболее полезным для снижения уровня инфекций и уменьшения воспаления. Кроме того, в настоящее время пробиотики широко доступны для использования в клинических и неклинических условиях, считаются относительно недорогими и в целом продемонстрировали свою безопасность для потребления человеком [106]. Тем не менее, клинические исследования на людях по этому вопросу по-прежнему относительно редки, и необходимо большее количество исследований, чтобы иметь возможность более точно определить безопасность и эффективность пробиотических/пребиотических вмешательств в этой популяции пациентов, прежде чем можно будет дать рекомендации по клиническому применению.

4.2. Трансплантация фекальной микробиоты

В последнее десятилетие трансплантация фекальной микробиоты (FMT) вызвала значительный интерес в связи с вмешательством микробиома кишечника в исходы неврологических повреждений. Тем не менее, не было никаких контролируемых клинических исследований, оценивающих терапевтические преимущества FMT в отношении исходов у пациентов с неврологическими травмами.

Кишечный дисбактериоз после инсульта и его связь с повышением воспалительных маркеров и некоторыми постинсультными последствиями, такими как постинсультные когнитивные нарушения, в настоящее время хорошо охарактеризованы [107, 108, 109]. Регуляция функции иммунных клеток, по-видимому, играет важную роль в опосредовании микробиотой патологии инсульта. Трансплантация дисбиотической микробиоты от мышей, перенесших инсульт, стерильным мышам вызывает провоспалительную Т-клеточную реакцию в кишечнике, а отслеживание клеток in vivo демонстрирует, что эти кишечные лимфоциты могут затем проникать в мозг [110]. Трансплантация фекалий от здоровых мышей мышам, перенесшим инсульт, защищает от инсульта, но не у мышей Rag1-/- (дефицитных по белку Rag1) с дефицитом Т-клеток [110], что позволяет предположить, что взаимодействие лимфоцитов и микробиоты имеет решающее значение для опосредования оси кишечник-мозг.

Как описано ранее, Lee et al. [68] трансплантировали либо донорский микробиом от молодых мышей, либо донорский микробиом от старых мышей мышам, перенесшим экспериментальный ишемический инсульт за 3 дня до этого. Результаты показали, что у мышей, получавших FMT от молодых доноров, наблюдались более высокие уровни постинсультного поведенческого развития и более низкие уровни церебрального и кишечного воспаления. Кроме того, исследователи определили, что микробиом молодого донора имеет значительно более высокие уровни короткоцепочечных жирных кислот (SCFAs), чем микробиом пожилого донора, что авторы признали причиной этих положительных преимуществ. С тех пор аналогичные результаты были получены у мышей с травмой спинного мозга, при этом метод FMT способствовал функциональному восстановлению и регенерации нейронов, что также коррелировало с повышенным уровнем SCFAs у мышей, получавших FMT [111]. Масляная кислота (бутират) коррелирует с самым высоким уровнем нейропротекции против ишемического инсульта в моделях на мышах [112]. Совсем недавно исследования показали корреляцию более высоких уровней метаболита триметиламин-N-оксида (ТМАО), полученного из кишечной микробиоты, с более обширным размером инфаркта головного мозга и последующим повышенным уровнем постинсультных нарушений [113]. Исследование 2021 года [76] продемонстрировало, что фекальный микробный трансплантант, вводимый крысам после черепно-мозговой травмы, был связан со снижением уровня ТМАО в головном мозге и сыворотке, а также с повышением уровня антиоксидантного фермента метионинсульфоксидредуктазы А (MsrA). Неясно, будут ли эти результаты справедливы для людей, но они, тем не менее, подтверждают влияние кишечной микробиоты на тяжесть и уровень восстановления после неврологического повреждения.

FMT — это новая техника, которая начинает набирать обороты в области восстановления после неврологических повреждений. Преимущества, в том числе ускоренное функциональное и поведенческое восстановление на животных моделях, в значительной степени связаны с увеличением производства SCFAs и снижением метаболитов, таких как TMAO. Отсутствие исследований эффективности этого вмешательства на людях ограничивает его текущую применимость в клинических условиях.

4.3. Оральные жирные кислоты с короткой цепью (SCFA)

Поскольку было показано, что повышенные уровни SCFAs в моделях реципиентов FMT увеличивают положительные результаты при неврологическом повреждении, исследователи недавно начали эксперименты с пероральным введением SCFAs на моделях неврологических повреждений у животных [114, 115, 116]. В 2020 году Сэдлер и соавт. [117] лечили мышей 4-недельным пероральным приемом добавок SCFA до осуществления экспериментального инсульта. По сравнению с контрольной группой, у мышей, получавших перорально добавки SCFAs, наблюдался значительно сниженный двигательный дефицит (p = 0,01), измеренный с помощью автоматизированного теста с высокой пропускной способностью, в котором анализировался двигательный дефицит пораженной передней конечности. Кроме того, они обнаружили более высокий уровень активации циркулирующих лимфоцитов и последующую более высокую степень активации микроглии у мышей, получавших SCFAs, что свидетельствует о потенциальном регенеративном эффекте на нейронную пластичность как механизме, с помощью которого SCFAs могут способствовать восстановлению после инсульта. Кроме того, в 2021 г. Opeyemi et al. [77] рандомизировали 20 мышей с экспериментально индуцированной черепно-мозговой травмой (TBI) в контрольную группу, получавшую стандартную питьевую воду в течение 2 недель до TBI, и группу вмешательства, получавшую добавки SCFAs. Группа, получавшая SCFAs, показала большую способность к пространственному обучению, измеренную через 2 недели после TBI с использованием водного лабиринта Морриса.

Влияние перорально вводимых SCFAs на исходы неврологических повреждений все еще исследуется и не было адекватно проверено на пациентах с неврологическими повреждениями в клинических условиях. Тем не менее, SCFAs, по-видимому, имеют относительно безопасный профиль и могут легко вводиться перорально [118]. Таким образом, хотя необходимы дополнительные исследования для оценки эффективности у людей в этом контексте, пероральные SCFAs могут в конечном итоге служить безопасным и простым в использовании дополнением к терапии после неврологических травм для улучшения результатов лечения пациентов.

4.4. Другие новые вмешательства

За последнее десятилетие было оценено несколько других альтернативных методов лечения с использованием моделей животных с неврологическими повреждениями. Лю и др. [119] продемонстрировали, что введение флавоноида байкалина мышам, перенесшим церебральную ишемию-реперфузию, снижало уровни ТМАО; увеличивало плотность гиппокампа; и улучшало когнитивные способности, память и долгосрочное потенцирование по сравнению с контролем. Кроме того, они отметили снижение этих преимуществ, когда мышей предварительно лечили антибиотиками для истощения кишечной микробиоты, предполагая, что механизм, с помощью которого байкалин оказывает свое положительное действие, проходит через кишечный микробиом. Чжан и др. [120] использовали модели крыс с черепно-мозговой травмой для проверки влияния прямой инъекции в кишечник молекулы, высвобождающей монооксид углерода (CORM-3), на несколько исходов, включая уровни воспалительных цитокинов и функциональные исходы. Результаты показали, что крысы, получавшие CORM-3, продемонстрировали снижение уровней IL-1β и IL-18 в сыворотке через 24 часа после черепно-мозговой травмы и повышение показателей обучения, памяти и исследовательской активности. Панг и др. [121] показали, что крысы, которым перорально вводили растение Dioscorea polystachya (китайский ямс) после церебральной ишемии-реперфузии, демонстрировали повышенные уровни нейротрофического фактора головного мозга (BDNF), что авторы связали с впоследствии измеренным повышением кишечных уровней SCFAs и пробиотических бактерий по сравнению с контролем.

Подводя итог, можно сказать, что введение пробиотиков/пребиотиков и FMT исследуются в качестве потенциальных дополнительных терапевтических вмешательств, способствующих восстановлению после неврологических повреждений. Однако данные об этих вмешательствах с использованием людей в клинических условиях в настоящее время сильно ограничены. Пероральное введение SCFAs и байкалина показало ограниченный потенциал в текущем состоянии. Обзор новых терапевтических вмешательств, связанных с желудочно-кишечным микробиомом, в отношении исходов неврологических повреждений представлен в таблице 1.

Таблица 1. Новые терапевтические вмешательства, связанные с микробиомом желудочно-кишечного тракта, влияющие на исходы неврологических повреждений.

Вмешательство
Тип исследования
Главные находки
Преимущества
Недостатки
Пробиотики
/пребиотики
Клинические, доклинические (мыши)
- Доклинические исследования подчеркивают антиапоптотический и противовоспалительный эффекты, улучшение неврологической функции.
- Клинические исследования подчеркивают снижение частоты инфекций и воспалительных маркеров, смешанные результаты в отношении продолжительности пребывания в больнице и долгосрочных результатов.
- Крупнейшая исследовательская база перечисленных новых вмешательств
- Широкая доступность
- Дешевизна
- Безопасность
- Пероральный прием
- Ограниченная возможность обобщения доклинических данных из-за межвидовых различий в составе микробиома и включения потенциально клинически неэффективных схем предварительной обработки.
FMT
Доклинические (мыши, крысы)
- Повышенный уровень SCFAs
- Облегчение функционального и поведенческого восстановления
- Показано, что снижение уровня кишечного метаболита ТМАО коррелирует с несколькими негативными последствиями после инсульта.
- Становится более широко используемым в клинических условиях по другим показаниям
- Не требует ежедневной добавки
- Отсутствие основанных на вмешательстве клинических данных о результатах с использованием людей
- Более инвазивно, чем пробиотики/пероральные добавки SCFAs
Пероральный прием SCFAs
Доклинические (мыши)
- Уменьшение моторного дефицита после инсульта и улучшение пространственного обучения после черепно-мозговой травмы
- Активация циркулирующих лимфоцитов и резидентной микроглии для индукции регенерации нейронной пластичности
- Неинвазивный
- Безопасно
- Нет основанных на вмешательстве клинических данных о результатах с использованием людей.
- Ограниченные доклинические данные по сравнению с пробиотиками/пребиотиками и FMT
Байкалин
Доклинические (мыши)
- Сниженный уровень ТМАО
- Увеличение постинсультной плотности гиппокампа
- Улучшенное когнитивное восстановление после инсульта
- Может вводиться перорально
- Нет основанных на вмешательстве клинических данных о результатах с использованием людей.
- Данные только одного доклинического исследования
CORM-3
Доклинические (крысы)
- Снижение маркеров воспаления после черепно-мозговой травмы
- Улучшенное когнитивное и функциональное восстановление после черепно-мозговой травмы
- Продемонстрировано положительное влияние как на когнитивные, так и на функциональные домены восстановления
- Нет основанных на вмешательстве клинических данных о результатах с использованием людей.
- Данные только одного доклинического исследования
- Требуется прямая кишечная инъекция
Dioscorea polystachya (китайский ямс)
Доклинические (крысы)
- Повышение кишечных уровней SCFA и пробиотиков после инсульта
- Повышенный постинсультный уровень нейротрофического фактора головного мозга
- Может вводиться перорально
- Отсутствие основанных на вмешательстве клинических данных о результатах с использованием людей
- Данные только одного доклинического исследования

5. Выводы

Связь между кишечником и мозгом представляет собой сложное взаимодействие, которое еще полностью не изучено. Особое внимание уделяется роли микробиоты кишечника в этих отношениях. Неврологическое повреждение может привести к дисбактериозу кишечника, что приведет к проблемам в процессе выздоровления. Кроме того, дисбактериоз кишечника является возможным фактором, способствующим различным неврологическим заболеваниям и травмам. Такие вмешательства, как пробиотики/пребиотики и трансплантация фекальной микробиоты, продемонстрировали многообещающие результаты в процессе восстановления после неврологических повреждений. Необходимы дальнейшие клинические испытания на людях, чтобы понять клинические преимущества и недостатки этих различных вмешательств.

Дополнительная информация

Литература

  1. Furness, J.B.; Callaghan, B.P.; Rivera, L.R.; Cho, H.-J. The Enteric Nervous System and Gastrointestinal Innervation: Integrated Local and Central Control. In Microbial Endocrinology: The Microbiota-Gut-Brain Axis in Health and Disease; Lyte, M., Cryan, J.F., Eds.; Springer: New York, NY, USA, 2014; pp. 39–71. ISBN 978-1-4939-0897-4. [Google Scholar]
  2. Browning, K.N.; Travagli, R.A. Central Nervous System Control of Gastrointestinal Motility and Secretion and Modulation of Gastrointestinal Functions. In Comprehensive Physiology; Terjung, R., Ed.; Wiley: Hoboken, NJ, USA, 2014; pp. 1339–1368. ISBN 978-0-470-65071-4. [Google Scholar]
  3. Chang, H.Y.; Mashimo, H.; Goyal, R.K., IV. Current Concepts of Vagal Efferent Projections to the Gut. Am. J. Physiol.-Gastrointest. Liver Physiol. 2003, 284, G357–G366. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  4. Cannon, W.B. Oesophageal Peristalsis after Bilateral Vagotomy. Am. J. Physiol.-Leg. Content 1907, 19, 436–444. [Google Scholar] [CrossRef]
  5. Furness, J.B. The Enteric Nervous System and Neurogastroenterology. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2012, 9, 286–294. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  6. Berthoud, H.R.; Blackshaw, L.A.; Brookes, S.J.H.; Grundy, D. Neuroanatomy of Extrinsic Afferents Supplying the Gastrointestinal Tract. Neurogastroenterol. Motil. 2004, 16, 28–33. [Google Scholar] [CrossRef]
  7. Le Roux, C.W.; Neary, N.M.; Halsey, T.J.; Small, C.J.; Martinez-Isla, A.M.; Ghatei, M.A.; Theodorou, N.A.; Bloom, S.R. Ghrelin Does Not Stimulate Food Intake in Patients with Surgical Procedures Involving Vagotomy. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2005, 90, 4521–4524. [Google Scholar] [CrossRef]
  8. Jänig, W. 3 Integration of Gut Function by Sympathetic Reflexes. Baillière’s Clin. Gastroenterol. 1988, 2, 45–62. [Google Scholar] [CrossRef]
  9. Garry, R.C. The Nervous Control of the Caudal Region of the Large Bowel in the Cat. J. Physiol. 1933, 77, 422–431. [Google Scholar] [CrossRef]
  10. King, B.F.; Townsend-Nicholson, A. Involvement of P2Y 1 and P2Y 11 Purinoceptors in Parasympathetic Inhibition of Colonic Smooth Muscle. J. Pharm. Exp. 2008, 324, 1055–1063. [Google Scholar] [CrossRef]
  11. Kyloh, M.; Nicholas, S.; Zagorodnyuk, V.P.; Brookes, S.J.; Spencer, N.J. Identification of the Visceral Pain Pathway Activated by Noxious Colorectal Distension in Mice. Front. Neurosci. 2011, 5, 16. [Google Scholar] [CrossRef]
  12. Valentino, R.J.; Page, M.E.; Luppi, P.-H.; Zhu, Y.; Van Bockstaele, E.; Aston-Jones, G. Evidence for Widespread Afferents to Barrington’s Nucleus, a Brainstem Region Rich in Corticotropin-Releasing Hormone Neurons. Neuroscience 1994, 62, 125–143. [Google Scholar] [CrossRef]
  13. Ding, Y.-Q.; Zheng, H.-X.; Gong, L.-W.; Lu, Y.; Zhao, H.; Qin, B.-Z. Direct Projections from the Lumbosacral Spinal Cord to Barrington’s Nucleus in the Rat: A Special Reference to Micturition Reflex. J. Comp. Neurol. 1997, 389, 149–160. [Google Scholar] [CrossRef]
  14. De Groat, W.C.; Krier, J. The Sacral Parasympathetic Reflex Pathway Regulating Colonic Motility and Defaecation in the Cat. J. Physiol. 1978, 276, 481–500. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  15. De Groat, W.C.; Nadelhaft, I.; Milne, R.J.; Booth, A.M.; Morgan, C.; Thor, K. Organization of the Sacral Parasympathetic Reflex Pathways to the Urinary Bladder and Large Intestine. J. Auton. Nerv. Syst. 1981, 3, 135–160. [Google Scholar] [CrossRef]
  16. Pavlov, I.P. The Work of the Digestive Glands; C. Griffin & Company Limited: London, UK, 1910. [Google Scholar]
  17. Cannon, W.B.; Newton, H.F.; Bright, E.M.; Menkin, V.; Moore, R.M. Some Aspects of the Physiology of Animals Surviving Complete Exclusion of Sympathetic Nerve Impulses. Am. J. Physiol.-Leg. Content 1929, 89, 84–107. [Google Scholar] [CrossRef]
  18. Bingham, J.R.; Ingelfinger, F.J.; Smithwick, R.H. The Effects of Sympathectomy on Abdominal Pain in Man. Gastroenterology 1950, 15, 18–33. [Google Scholar] [CrossRef]
  19. Kang, C.M.; Lee, H.Y.; Yang, H.J.; Jang, H.J.; Chun Gil, Y.; Kim, K.S.; Choi, J.S.; Lee, W.J.; Kim, B.R. Bilateral Thoracoscopic Splanchnicectomy with Sympathectomy for Managing Abdominal Pain in Cancer Patients. Am. J. Surg. 2007, 194, 23–29. [Google Scholar] [CrossRef]
  20. Rivera, L.R.; Poole, D.P.; Thacker, M.; Furness, J.B. The Involvement of Nitric Oxide Synthase Neurons in Enteric Neuropathies: NOS Neurons in Enteric Neuropathology. Neurogastroenterol. Motil. 2011, 23, 980–988. [Google Scholar] [CrossRef]
  21. Schubert, M.L.; Peura, D.A. Control of Gastric Acid Secretion in Health and Disease. Gastroenterology 2008, 134, 1842–1860. [Google Scholar] [CrossRef]
  22. Toumi, F.; Neunlist, M.; Cassagnau, E.; Parois, S.; Laboisse, C.L.; Galmiche, J.-P.; Jarry, A. Human Submucosal Neurones Regulate Intestinal Epithelial Cell Proliferation: Evidence from a Novel Co-Culture Model. Neurogastroenterol. Motil. 2003, 15, 239–242. [Google Scholar] [CrossRef]
  23. Bayliss, W.M.; Starling, E.H. The Movements and Innervation of the Small Intestine. J. Physiol. 1899, 24, 99–143. [Google Scholar] [CrossRef]
  24. Gwynne, R.M.; Thomas, E.A.; Goh, S.M.; Sjövall, H.; Bornstein, J.C. Segmentation Induced by Intraluminal Fatty Acid in Isolated Guinea-Pig Duodenum and Jejunum: Nutrient-Induced Segmentation in vitro. J. Physiol. 2004, 556, 557–569. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  25. El-Sharkawy, T.Y.; Markus, H.; Diamant, N.E. Neural Control of the Intestinal Migrating Myoelectric Complex. A Pharmacological Analysis. Can. J. Physiol. Pharmacol. 1982, 60, 794–804. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  26. Sarna, S.; Stoddard, C.; Belbeck, L.; McWade, D. Intrinsic Nervous Control of Migrating Myoelectric Complexes. Am. J. Physiol.-Gastrointest. Liver Physiol. 1981, 241, G16–G23. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  27. Ehrlein, H.J. Retroperistaltism and Duodenogastric Reflux in Dogs. Scand. J. Gastroenterol. Suppl. 1981, 67, 29–32. [Google Scholar]
  28. Vallance, B.A.; Blennerhassett, P.A.; Collins, S.M. Increased Intestinal Muscle Contractility and Worm Expulsion in Nematode-Infected Mice. Am. J. Physiol.-Gastrointest. Liver Physiol. 1997, 272, G321–G327. [Google Scholar] [CrossRef]
  29. Lundgren, O. Enteric Nerves and Diarrhoea: Enteric Nerves, Secretion and Diarrhoea. Pharmacol. Toxicol. 2002, 90, 109–120. [Google Scholar] [CrossRef]
  30. Sjovall, H.; Abrahamsson, H.; Westlander, G.; Gillberg, R.; Redfors, S.; Jodal, M.; Lundgren, O. Intestinal Fluid and Electrolyte Transport in Man during Reduced Circulating Blood Volume. Gut 1986, 27, 913–918. [Google Scholar] [CrossRef]
  31. Shirazi-Beechey, S.P.; Moran, A.W.; Batchelor, D.J.; Daly, K.; Al-Rammahi, M. Glucose Sensing and Signalling; Regulation of Intestinal Glucose Transport. Proc. Nutr. Soc. 2011, 70, 185–193. [Google Scholar] [CrossRef]
  32. Gwynne, R.M.; Ellis, M.; Sjövall, H.; Bornstein, J.C. Cholera Toxin Induces Sustained Hyperexcitability in Submucosal Secretomotor Neurons in Guinea Pig Jejunum. Gastroenterology 2009, 136, 299–308.e4. [Google Scholar] [CrossRef]
  33. Sayegh, A.I.; Covasa, M.; Ritter, R.C. Intestinal Infusions of Oleate and Glucose Activate Distinct Enteric Neurons in the Rat. Auton. Neurosci. 2004, 115, 54–63. [Google Scholar] [CrossRef]
  34. Ferens, D.M.; Habgood, M.D.; Saunders, N.R.; Tan, Y.H.; Brown, D.J.; Brock, J.A.; Furness, J.B. Stimulation of Defecation in Spinal Cord-Injured Rats by a Centrally Acting Ghrelin Receptor Agonist. Spinal Cord 2011, 49, 1036–1041. [Google Scholar] [CrossRef]
  35. Brody, H. The Gut Microbiome. Nature 2020, 577, S5. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  36. Margolis, K.G.; Cryan, J.F.; Mayer, E.A. The Microbiota-Gut-Brain Axis: From Motility to Mood. Gastroenterology 2021, 160, 1486–1501. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  37. Giuffrè, M.; Moretti, R.; Campisciano, G.; da Silveira, A.B.M.; Monda, V.M.; Comar, M.; Di Bella, S.; Antonello, R.M.; Luzzati, R.; Crocè, L.S. You Talking to Me? Says the Enteric Nervous System (ENS) to the Microbe. How Intestinal Microbes Interact with the ENS. J. Clin. Med. 2020, 9, 3705. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  38. Radocchia, G.; Neroni, B.; Marazzato, M.; Capuzzo, E.; Zuccari, S.; Pantanella, F.; Zenzeri, L.; Evangelisti, M.; Vassallo, F.; Parisi, P.; et al. Chronic Intestinal Pseudo-Obstruction: Is There a Connection with Gut Microbiota? Microorganisms 2021, 9, 2549. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  39. Worthington, J.J.; Reimann, F.; Gribble, F.M. Enteroendocrine Cells-Sensory Sentinels of the Intestinal Environment and Orchestrators of Mucosal Immunity. Mucosal Immunol. 2018, 11, 3–20. [Google Scholar] [CrossRef]
  40. Sigalet, D.L.; Wallace, L.E.; Holst, J.J.; Martin, G.R.; Kaji, T.; Tanaka, H.; Sharkey, K.A. Enteric Neural Pathways Mediate the Anti-Inflammatory Actions of Glucagon-like Peptide 2. Am. J. Physiol.-Gastrointest. Liver Physiol. 2007, 293, G211–G221. [Google Scholar] [CrossRef]
  41. Fried, S.; Wemelle, E.; Cani, P.D.; Knauf, C. Interactions between the Microbiota and Enteric Nervous System during Gut-Brain Disorders. Neuropharmacology 2021, 197, 108721. [Google Scholar] [CrossRef]
  42. Furness, J.B.; Jones, C.; Nurgali, K.; Clerc, N. Intrinsic Primary Afferent Neurons and Nerve Circuits within the Intestine. Prog. Neurobiol. 2004, 72, 143–164. [Google Scholar] [CrossRef]
  43. Fung, C.; Vanden Berghe, P. Functional Circuits and Signal Processing in the Enteric Nervous System. Cell. Mol. Life Sci. 2020, 77, 4505–4522. [Google Scholar] [CrossRef]
  44. Natale, G.; Ryskalin, L.; Morucci, G.; Lazzeri, G.; Frati, A.; Fornai, F. The Baseline Structure of the Enteric Nervous System and Its Role in Parkinson’s Disease. Life 2021, 11, 732. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  45. Furness, J.B. Types of Neurons in the Enteric Nervous System. J. Auton. Nerv. Syst. 2000, 81, 87–96. [Google Scholar] [CrossRef]
  46. Brun, P.; Giron, M.C.; Qesari, M.; Porzionato, A.; Caputi, V.; Zoppellaro, C.; Banzato, S.; Grillo, A.R.; Spagnol, L.; De Caro, R.; et al. Toll-like Receptor 2 Regulates Intestinal Inflammation by Controlling Integrity of the Enteric Nervous System. Gastroenterology 2013, 145, 1323–1333. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  47. Kim, M.H.; Kang, S.G.; Park, J.H.; Yanagisawa, M.; Kim, C.H. Short-Chain Fatty Acids Activate GPR41 and GPR43 on Intestinal Epithelial Cells to Promote Inflammatory Responses in Mice. Gastroenterology 2013, 145, 396–406.e10. [Google Scholar] [CrossRef]
  48. Clarke, G.; Stilling, R.M.; Kennedy, P.J.; Stanton, C.; Cryan, J.F.; Dinan, T.G. Minireview: Gut Microbiota: The Neglected Endocrine Organ. Mol. Endocrinol. 2014, 28, 1221–1238. [Google Scholar] [CrossRef]
  49. Brierley, S.M.; Linden, D.R. Neuroplasticity and Dysfunction after Gastrointestinal Inflammation. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2014, 11, 611–627. [Google Scholar] [CrossRef]
  50. Ojeda, J.; Ávila, A.; Vidal, P.M. Gut Microbiota Interaction with the Central Nervous System throughout Life. J. Clin. Med. 2021, 10, 1299. [Google Scholar] [CrossRef]
  51. Strandwitz, P.; Kim, K.H.; Terekhova, D.; Liu, J.K.; Sharma, A.; Levering, J.; McDonald, D.; Dietrich, D.; Ramadhar, T.R.; Lekbua, A.; et al. GABA-Modulating Bacteria of the Human Gut Microbiota. Nat. Microbiol. 2019, 4, 396–403. [Google Scholar] [CrossRef]
  52. Collins, S.M.; Surette, M.; Bercik, P. The Interplay between the Intestinal Microbiota and the Brain. Nat. Rev. Microbiol. 2012, 10, 735–742. [Google Scholar] [CrossRef]
  53. Fung, T.C.; Olson, C.A.; Hsiao, E.Y. Interactions between the Microbiota, Immune and Nervous Systems in Health and Disease. Nat. Neurosci. 2017, 20, 145–155. [Google Scholar] [CrossRef]
  54. Ma, E.L.; Smith, A.D.; Desai, N.; Cheung, L.; Hanscom, M.; Stoica, B.A.; Loane, D.J.; Shea-Donohue, T.; Faden, A.I. Bidirectional Brain-Gut Interactions and Chronic Pathological Changes after Traumatic Brain Injury in Mice. Brain Behav. Immun. 2017, 66, 56–69. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  55. Ben-Shaanan, T.L.; Azulay-Debby, H.; Dubovik, T.; Starosvetsky, E.; Korin, B.; Schiller, M.; Green, N.L.; Admon, Y.; Hakim, F.; Shen-Orr, S.S.; et al. Activation of the Reward System Boosts Innate and Adaptive Immunity. Nat. Med. 2016, 22, 940–944. [Google Scholar] [CrossRef]
  56. Braniste, V.; Al-Asmakh, M.; Kowal, C.; Anuar, F.; Abbaspour, A.; Tóth, M.; Korecka, A.; Bakocevic, N.; Guan, N.L.; Kundu, P.; et al. The Gut Microbiota Influences Blood-Brain Barrier Permeability in Mice. Sci. Transl. Med. 2014, 6, 263ra158. [Google Scholar] [CrossRef]
  57. Neufeld, K.M.; Kang, N.; Bienenstock, J.; Foster, J.A. Reduced Anxiety-like Behavior and Central Neurochemical Change in Germ-Free Mice. Neurogastroenterol. Motil. Off. J. Eur. Gastrointest. Motil. Soc. 2011, 23, 255-e119. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  58. Ahern, G.P. 5-HT and the Immune System. Curr. Opin. Pharmacol. 2011, 11, 29–33. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  59. Barragan, A.; Weidner, J.M.; Jin, Z.; Korpi, E.R.; Birnir, B. GABAergic Signalling in the Immune System. Acta Physiol. 2015, 213, 819–827. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  60. Islas Weinstein, L.; Revuelta, A.; Pando, R.H. Catecholamines and Acetylcholine Are Key Regulators of the Interaction between Microbes and the Immune System. Ann. N. Y. Acad. Sci. 2015, 1351, 39–51. [Google Scholar] [CrossRef]
  61. Erny, D.; Angelis, A.L.H.; Jaitin, D.; Wieghofer, P.; Staszewski, O.; David, E.; Keren-Shaul, H.; Mahlakoiv, T.; Jakobshagen, K.; Buch, T.; et al. Host Microbiota Constantly Control Maturation and Function of Microglia in the CNS. Nat. Neurosci. 2015, 18, 965–977. [Google Scholar] [CrossRef]
  62. Zelante, T.; Iannitti, R.G.; Cunha, C.; DeLuca, A.; Giovannini, G.; Pieraccini, G.; Zecchi, R.; D’Angelo, C.; Massi-Benedetti, C.; Fallarino, F.; et al. Tryptophan Catabolites from Microbiota Engage Aryl Hydrocarbon Receptor and Balance Mucosal Reactivity via Interleukin-22. Immunity 2013, 39, 372–385. [Google Scholar] [CrossRef]
  63. Wikoff, W.R.; Anfora, A.T.; Liu, J.; Schultz, P.G.; Lesley, S.A.; Peters, E.C.; Siuzdak, G. Metabolomics Analysis Reveals Large Effects of Gut Microflora on Mammalian Blood Metabolites. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2009, 106, 3698–3703. [Google Scholar] [CrossRef]
  64. Rothhammer, V.; Mascanfroni, I.D.; Bunse, L.; Takenaka, M.C.; Kenison, J.E.; Mayo, L.; Chao, C.C.; Patel, B.; Yan, R.; Blain, M.; et al. Type I Interferons and Microbial Metabolites of Tryptophan Modulate Astrocyte Activity and Central Nervous System Inflammation via the Aryl Hydrocarbon Receptor. Nat. Med. 2016, 22, 586–597. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  65. Zeng, X.; Gao, X.; Peng, Y.; Wu, Q.; Zhu, J.; Tan, C.; Xia, G.; You, C.; Xu, R.; Pan, S.; et al. Higher Risk of Stroke Is Correlated with Increased Opportunistic Pathogen Load and Reduced Levels of Butyrate-Producing Bacteria in the Gut. Front. Cell. Infect. Microbiol. 2019, 9, 4. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  66. Tan, C.; Wu, Q.; Wang, H.; Gao, X.; Xu, R.; Cui, Z.; Zhu, J.; Zeng, X.; Zhou, H.; He, Y.; et al. Dysbiosis of Gut Microbiota and Short-Chain Fatty Acids in Acute Ischemic Stroke and the Subsequent Risk for Poor Functional Outcomes. JPEN J. Parenter. Enter. Nutr. 2021, 45, 518–529. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  67. Coman, V.; Vodnar, D.C. Gut Microbiota and Old Age: Modulating Factors and Interventions for Healthy Longevity. Exp. Gerontol. 2020, 141, 111095. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  68. Lee, J.; D’Aigle, J.; Atadja, L.; Quaicoe, V.; Honarpisheh, P.; Ganesh, B.P.; Hassan, A.; Graf, J.; Petrosino, J.; Putluri, N.; et al. Gut Microbiota-Derived Short-Chain Fatty Acids Promote Poststroke Recovery in Aged Mice. Circ. Res. 2020, 127, 453–465. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  69. Benakis, C.; Brea, D.; Caballero, S.; Faraco, G.; Moore, J.; Murphy, M.; Sita, G.; Racchumi, G.; Ling, L.; Pamer, E.G.; et al. Commensal Microbiota Affects Ischemic Stroke Outcome by Regulating Intestinal Γδ T Cells. Nat. Med. 2016, 22, 516–523. [Google Scholar] [CrossRef]
  70. Winek, K.; Engel, O.; Koduah, P.; Heimesaat, M.M.; Fischer, A.; Bereswill, S.; Dames, C.; Kershaw, O.; Gruber, A.D.; Curato, C.; et al. Depletion of Cultivatable Gut Microbiota by Broad-Spectrum Antibiotic Pretreatment Worsens Outcome After Murine Stroke. Stroke 2016, 47, 1354–1363. [Google Scholar] [CrossRef]
  71. Gungor, B.; Adiguzel, E.; Gursel, I.; Yilmaz, B.; Gursel, M. Intestinal Microbiota in Patients with Spinal Cord Injury. PLoS ONE 2016, 11, e0145878. [Google Scholar] [CrossRef]
  72. Bazzocchi, G.; Turroni, S.; Bulzamini, M.C.; D’Amico, F.; Bava, A.; Castiglioni, M.; Cagnetta, V.; Losavio, E.; Cazzaniga, M.; Terenghi, L.; et al. Changes in Gut Microbiota in the Acute Phase after Spinal Cord Injury Correlate with Severity of the Lesion. Sci. Rep. 2021, 11, 12743. [Google Scholar] [CrossRef]
  73. Schmidt, E.K.A.; Torres-Espin, A.; Raposo, P.J.F.; Madsen, K.L.; Kigerl, K.A.; Popovich, P.G.; Fenrich, K.K.; Fouad, K. Fecal Transplant Prevents Gut Dysbiosis and Anxiety-like Behaviour after Spinal Cord Injury in Rats. PLoS ONE 2020, 15, e0226128. [Google Scholar] [CrossRef]
  74. Kigerl, K.A.; Hall, J.C.E.; Wang, L.; Mo, X.; Yu, Z.; Popovich, P.G. Gut Dysbiosis Impairs Recovery after Spinal Cord Injury. J. Exp. Med. 2016, 213, 2603–2620. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  75. Hanscom, M.; Loane, D.J.; Shea-Donohue, T. Brain-Gut Axis Dysfunction in the Pathogenesis of Traumatic Brain Injury. J. Clin. Investig. 2021, 131, e143777. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  76. Du, D.; Tang, W.; Zhou, C.; Sun, X.; Wei, Z.; Zhong, J.; Huang, Z. Fecal Microbiota Transplantation Is a Promising Method to Restore Gut Microbiota Dysbiosis and Relieve Neurological Deficits after Traumatic Brain Injury. Oxidative Med. Cell. Longev. 2021, 2021, 5816837. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  77. Opeyemi, O.M.; Rogers, M.B.; Firek, B.A.; Janesko-Feldman, K.; Vagni, V.; Mullett, S.J.; Wendell, S.G.; Nelson, B.P.; New, L.A.; Mariño, E.; et al. Sustained Dysbiosis and Decreased Fecal Short-Chain Fatty Acids after Traumatic Brain Injury and Impact on Neurologic Outcome. J. Neurotrauma 2021, 38, 2610–2621. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  78. Simon, D.W.; Rogers, M.B.; Gao, Y.; Vincent, G.; Firek, B.A.; Janesko-Feldman, K.; Vagni, V.; Kochanek, P.M.; Ozolek, J.A.; Mollen, K.P.; et al. Depletion of Gut Microbiota Is Associated with Improved Neurologic Outcome Following Traumatic Brain Injury. Brain Res. 2020, 1747, 147056. [Google Scholar] [CrossRef]
  79. Angoa-Pérez, M.; Zagorac, B.; Anneken, J.H.; Briggs, D.I.; Winters, A.D.; Greenberg, J.M.; Ahmad, M.; Theis, K.R.; Kuhn, D.M. Repetitive, Mild Traumatic Brain Injury Results in a Progressive White Matter Pathology, Cognitive Deterioration, and a Transient Gut Microbiota Dysbiosis. Sci. Rep. 2020, 10, 8949. [Google Scholar] [CrossRef]
  80. Tang, A.T.; Choi, J.P.; Kotzin, J.J.; Yang, Y.; Hong, C.C.; Hobson, N.; Girard, R.; Zeineddine, H.A.; Lightle, R.; Moore, T.; et al. Endothelial TLR4 and the Microbiome Drive Cerebral Cavernous Malformations. Nature 2017, 545, 305–310. [Google Scholar] [CrossRef]
  81. Mouchtouris, N.; Chalouhi, N.; Chitale, A.; Starke, R.M.; Tjoumakaris, S.I.; Rosenwasser, R.H.; Jabbour, P.M. Management of Cerebral Cavernous Malformations: From Diagnosis to Treatment. Sci. World J. 2015, 2015, 808314. [Google Scholar] [CrossRef]
  82. Yu, X.; Zhou, G.; Shao, B.; Zhou, H.; Xu, C.; Yan, F.; Wang, L.; Chen, G.; Li, J.; Fu, X. Gut Microbiota Dysbiosis Induced by Intracerebral Hemorrhage Aggravates Neuroinflammation in Mice. Front. Microbiol. 2021, 12, 876. [Google Scholar] [CrossRef]
  83. Zhai, Q.; Sun, T.; Sun, C.; Yan, L.; Wang, X.; Wang, Y.; Sun, J.; Zhao, Y. High Plasma Levels of Trimethylamine N-Oxide Are Associated with Poor Outcome in Intracerebral Hemorrhage Patients. Neurol. Sci. Off. J. Ital. Neurol. Soc. Ital. Soc. Clin. Neurophysiol. 2021, 42, 1009–1016. [Google Scholar] [CrossRef]
  84. Wei, Y.; Yang, J.; Wang, J.; Yang, Y.; Huang, J.; Gong, H.; Cui, H.; Chen, D. Successful Treatment with Fecal Microbiota Transplantation in Patients with Multiple Organ Dysfunction Syndrome and Diarrhea Following Severe Sepsis. Crit. Care 2016, 20. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  85. Vivancos, J.; Gilo, F.; Frutos, R.; Maestre, J.; García-Pastor, A.; Quintana, F.; Roda, J.M.; Ximénez-Carrillo, A.; Díez Tejedor, E.; Fuentes, B.; et al. Clinical Management Guidelines for Subarachnoid Haemorrhage. Diagnosis and Treatment. Neurología 2014, 29, 353–370. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  86. Macdonald, R.L.; Schweizer, T.A. Spontaneous Subarachnoid Haemorrhage. Lancet 2017, 389, 655–666. [Google Scholar] [CrossRef]
  87. Shikata, F.; Shimada, K.; Sato, H.; Ikedo, T.; Kuwabara, A.; Furukawa, H.; Korai, M.; Kotoda, M.; Yokosuka, K.; Makino, H.; et al. Potential Influences of Gut Microbiota on the Formation of Intracranial Aneurysm. Hypertension 2019, 73, 491–496. [Google Scholar] [CrossRef]
  88. Vendrik, K.E.W.; Ooijevaar, R.E.; de Jong, P.R.C.; Laman, J.D.; van Oosten, B.W.; van Hilten, J.J.; Ducarmon, Q.R.; Keller, J.J.; Kuijper, E.J.; Contarino, M.F. Fecal Microbiota Transplantation in Neurological Disorders. Front. Cell. Infect. Microbiol. 2020, 10, 98. [Google Scholar] [CrossRef]
  89. Yuan, B.; Lu, X.-J.; Wu, Q. Gut Microbiota and Acute Central Nervous System Injury: A New Target for Therapeutic Intervention. Front. Immunol. 2021, 12, 800796. [Google Scholar] [CrossRef]
  90. Barrio, C.; Arias-Sánchez, S.; Martín-Monzón, I. The Gut Microbiota-Brain Axis, Psychobiotics and Its Influence on Brain and Behaviour: A Systematic Review. Psychoneuroendocrinology 2021, 137, 105640. [Google Scholar] [CrossRef]
  91. Kesika, P.; Suganthy, N.; Sivamaruthi, B.S.; Chaiyasut, C. Role of Gut-Brain Axis, Gut Microbial Composition, and Probiotic Intervention in Alzheimer’s Disease. Life Sci. 2021, 264, 118627. [Google Scholar] [CrossRef]
  92. Pluta, R.; Januszewski, S.; Czuczwar, S.J. The Role of Gut Microbiota in an Ischemic Stroke. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 915. [Google Scholar] [CrossRef]
  93. Baldi, S.; Mundula, T.; Nannini, G.; Amedei, A. Microbiota Shaping–The Effects of Probiotics, Prebiotics, and Fecal Microbiota Transplant on Cognitive Functions: A Systematic Review. World J. Gastroenterol. 2021, 27, 6715–6732. [Google Scholar] [CrossRef]
  94. Setbo, E.; Campbell, K.; O’Cuiv, P.; Hubbard, R. Utility of Probiotics for Maintenance or Improvement of Health Status in Older People–A Scoping Review. J. Nutr. Health Aging 2019, 23, 364–372. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  95. George, A.K.; Behera, J.; Homme, R.P.; Tyagi, N.; Tyagi, S.C.; Singh, M. Rebuilding Microbiome for Mitigating Traumatic Brain Injury: Importance of Restructuring the Gut-Microbiome-Brain Axis. Mol. Neurobiol. 2021, 58, 3614–3627. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  96. Rice, M.W.; Pandya, J.D.; Shear, D.A. Gut Microbiota as a Therapeutic Target to Ameliorate the Biochemical, Neuroanatomical, and Behavioral Effects of Traumatic Brain Injuries. Front. Neurol. 2019, 10, 875. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  97. Sun, J.; Wang, F.; Ling, Z.; Yu, X.; Chen, W.; Li, H.; Jin, J.; Pang, M.; Zhang, H.; Yu, J.; et al. Clostridium Butyricum Attenuates Cerebral Ischemia/Reperfusion Injury in Diabetic Mice via Modulation of Gut Microbiota. Brain Res. 2016, 1642, 180–188. [Google Scholar] [CrossRef]
  98. Li, H.; Sun, J.; Du, J.; Wang, F.; Fang, R.; Yu, C.; Xiong, J.; Chen, W.; Lu, Z.; Liu, J. Clostridium Butyricum Exerts a Neuroprotective Effect in a Mouse Model of Traumatic Brain Injury via the Gut-Brain Axis. Neurogastroenterol. Motil. 2018, 30, e13260. [Google Scholar] [CrossRef]
  99. Ma, Y.; Liu, T.; Fu, J.; Fu, S.; Hu, C.; Sun, B.; Fan, X.; Zhu, J. Lactobacillus Acidophilus Exerts Neuroprotective Effects in Mice with Traumatic Brain Injury. J. Nutr. 2019, 149, 1543–1552. [Google Scholar] [CrossRef]
  100. Akhoundzadeh, K.; Vakili, A.; Shadnoush, M.; Sadeghzadeh, J. Effects of the Oral Ingestion of Probiotics on Brain Damage in a Transient Model of Focal Cerebral Ischemia in Mice. Iran. J. Med. Sci. 2018, 43, 32–40. [Google Scholar]
  101. Brenner, L.A.; Stearns-Yoder, K.A.; Hoffberg, A.S.; Penzenik, M.E.; Starosta, A.J.; Hernández, T.D.; Hadidi, D.A.; Lowry, C.A. Growing Literature but Limited Evidence: A Systematic Review Regarding Prebiotic and Probiotic Interventions for Those with Traumatic Brain Injury and/or Posttraumatic Stress Disorder. Brain Behav. Immun. 2017, 65, 57–67. [Google Scholar] [CrossRef]
  102. Falcão de Arruda, I.S.; de Aguilar-Nascimento, J.E. Benefits of Early Enteral Nutrition with Glutamine and Probiotics in Brain Injury Patients. Clin. Sci. 2004, 106, 287–292. [Google Scholar] [CrossRef]
  103. Tan, M.; Zhu, J.-C.; Du, J.; Zhang, L.-M.; Yin, H.-H. Effects of Probiotics on Serum Levels of Th1/Th2 Cytokine and Clinical Outcomes in Severe Traumatic Brain-Injured Patients: A Prospective Randomized Pilot Study. Crit. Care 2011, 15, R290. [Google Scholar] [CrossRef]
  104. Wan, G.; Wang, L.; Zhang, G.; Zhang, J.; Lu, Y.; Li, J.; Yi, X. Effects of Probiotics Combined with Early Enteral Nutrition on Endothelin-1 and C-Reactive Protein Levels and Prognosis in Patients with Severe Traumatic Brain Injury. J. Int. Med. Res. 2020, 48. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  105. Painter, T.J.; Rickerds, J.; Alban, R.F. Immune Enhancing Nutrition in Traumatic Brain Injury–A Preliminary Study. Int. J. Surg. 2015, 21, 70–74. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  106. Snydman, D.R. The Safety of Probiotics. Clin. Infect. Dis. 2008, 46 (Suppl. 2), S104–S111. [Google Scholar] [CrossRef]
  107. Dang, Y.; Zhang, X.; Zheng, Y.; Yu, B.; Pan, D.; Jiang, X.; Yan, C.; Yu, Q.; Lu, X. Distinctive Gut Microbiota Alteration Is Associated with Poststroke Functional Recovery: Results from a Prospective Cohort Study. Neural Plast. 2021, 2021, 1469339. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  108. Feng, R.-J.; Yu, Q.; Li, Y.; Feng, D.; Li, Y.-M. Dysbiosis of Gut Microbiota in Patients with Post-Stroke Cognitive Impairment. Sichuan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban 2021, 52, 966–974. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  109. Huang, Y.; Shen, Z.; He, W. Identification of Gut Microbiome Signatures in Patients With Post-Stroke Cognitive Impairment and Affective Disorder. Front. Aging Neurosci. 2021, 13, 706765. [Google Scholar] [CrossRef]
  110. Singh, V.; Roth, S.; Llovera, G.; Sadler, R.; Garzetti, D.; Stecher, B.; Dichgans, M.; Liesz, A. Microbiota Dysbiosis Controls the Neuroinflammatory Response after Stroke. J. Neurosci. Off. J. Soc. Neurosci. 2016, 36, 7428–7440. [Google Scholar] [CrossRef]
  111. Jing, Y.; Yu, Y.; Bai, F.; Wang, L.; Yang, D.; Zhang, C.; Qin, C.; Yang, M.; Zhang, D.; Zhu, Y.; et al. Effect of Fecal Microbiota Transplantation on Neurological Restoration in a Spinal Cord Injury Mouse Model: Involvement of Brain-Gut Axis. Microbiome 2021, 9, 59. [Google Scholar] [CrossRef]
  112. Chen, R.; Xu, Y.; Wu, P.; Zhou, H.; Lasanajak, Y.; Fang, Y.; Tang, L.; Ye, L.; Li, X.; Cai, Z.; et al. Transplantation of Fecal Microbiota Rich in Short Chain Fatty Acids and Butyric Acid Treat Cerebral Ischemic Stroke by Regulating Gut Microbiota. Pharm. Res. 2019, 148, 104403. [Google Scholar] [CrossRef]
  113. Zhu, W.; Romano, K.A.; Li, L.; Buffa, J.A.; Sangwan, N.; Prakash, P.; Tittle, A.N.; Li, X.S.; Fu, X.; Androjna, C.; et al. Gut Microbes Impact Stroke Severity via the Trimethylamine N-Oxide Pathway. Cell Host Microbe 2021, 29, 1199–1208.e5. [Google Scholar] [CrossRef]
  114. Delgado Jiménez, R.; Benakis, C. The Gut Ecosystem: A Critical Player in Stroke. Neuromol. Med. 2021, 23, 236–241. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  115. Rahman, Z.; Dandekar, M.P. Crosstalk between Gut Microbiome and Immunology in the Management of Ischemic Brain Injury. J. Neuroimmunol. 2021, 353, 577498. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  116. Li, J.-M.; Yu, R.; Zhang, L.-P.; Wen, S.-Y.; Wang, S.-J.; Zhang, X.-Y.; Xu, Q.; Kong, L.-D. Dietary Fructose-Induced Gut Dysbiosis Promotes Mouse Hippocampal Neuroinflammation: A Benefit of Short-Chain Fatty Acids. Microbiome 2019, 7, 98. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  117. Sadler, R.; Cramer, J.V.; Heindl, S.; Kostidis, S.; Betz, D.; Zuurbier, K.R.; Northoff, B.H.; Heijink, M.; Goldberg, M.P.; Plautz, E.J.; et al. Short-Chain Fatty Acids Improve Poststroke Recovery via Immunological Mechanisms. J. Neurosci. 2020, 40, 1162–1173. [Google Scholar] [CrossRef]
  118. Tsuchiya, Y.; Ban, M.; Kishi, M.; Ono, T. Safety Evaluation of the Excessive Intake of Ceramide-Containing Acetic Acid Bacteria–A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study Over a 4-Week Period. J. Oleo Sci. 2021, 70, 417–430. [Google Scholar] [CrossRef]
  119. Liu, J.; Zhang, T.; Wang, Y.; Si, C.; Wang, X.; Wang, R.-T.; Lv, Z. Baicalin Ameliorates Neuropathology in Repeated Cerebral Ischemia-Reperfusion Injury Model Mice by Remodeling the Gut Microbiota. Aging 2020, 12, 3791–3806. [Google Scholar] [CrossRef]
  120. Zhang, L.-M.; Zhang, D.-X.; Zheng, W.-C.; Hu, J.-S.; Fu, L.; Li, Y.; Xin, Y.; Wang, X.-P. CORM-3 Exerts a Neuroprotective Effect in a Rodent Model of Traumatic Brain Injury via the Bidirectional Gut-Brain Interactions. Exp. Neurol. 2021, 341, 113683. [Google Scholar] [CrossRef]
  121. Pang, S.Q.; Luo, Z.T.; Wang, C.C.; Hong, X.P.; Zhou, J.; Chen, F.; Ge, L.; Li, X.; Dai, Y.L.; Wu, Y.L.; et al. Effects of Dioscorea Polystachya “yam Gruel” on the Cognitive Function of Diabetic Rats with Focal Cerebral Ischemia-Reperfusion Injury via the Gut-Brain Axis. J. Integr. Neurosci. 2020, 19, 273–283. [Google Scholar] [CrossRef]

Будьте здоровы!

 

ССЫЛКИ К РАЗДЕЛУ О ПРЕПАРАТАХ ПРОБИОТИКАХ

  1. ПРОБИОТИКИ
  2. ПРОБИОТИКИ И ПРЕБИОТИКИ
  3. СИНБИОТИКИ
  4. ДОМАШНИЕ ЗАКВАСКИ
  5. КОНЦЕНТРАТ БИФИДОБАКТЕРИЙ ЖИДКИЙ
  6. ПРОПИОНИКС
  7. ЙОДПРОПИОНИКС
  8. СЕЛЕНПРОПИОНИКС
  9. БИФИКАРДИО
  10. ПРОБИОТИКИ С ПНЖК
  11. МИКРОЭЛЕМЕНТНЫЙ СОСТАВ
  12. БИФИДОБАКТЕРИИ
  13. ПРОПИОНОВОКИСЛЫЕ БАКТЕРИИ
  14. МИКРОБИОМ ЧЕЛОВЕКА
  15. МИКРОФЛОРА ЖКТ
  16. ДИСБИОЗ КИШЕЧНИКА
  17. МИКРОБИОМ и ВЗК
  18. МИКРОБИОМ И РАК
  19. МИКРОБИОМ, СЕРДЦЕ И СОСУДЫ
  20. МИКРОБИОМ И ПЕЧЕНЬ
  21. МИКРОБИОМ И ПОЧКИ
  22. МИКРОБИОМ И ЛЕГКИЕ
  23. МИКРОБИОМ И ПОДЖЕЛУДОЧНАЯ ЖЕЛЕЗА
  24. МИКРОБИОМ И ЩИТОВИДНАЯ ЖЕЛЕЗА
  25. МИКРОБИОМ И КОЖНЫЕ БОЛЕЗНИ
  26. МИКРОБИОМ И КОСТИ
  27. МИКРОБИОМ И ОЖИРЕНИЕ
  28. МИКРОБИОМ И САХАРНЫЙ ДИАБЕТ
  29. МИКРОБИОМ И ФУНКЦИИ МОЗГА
  30. АНТИОКСИДАНТНЫЕ СВОЙСТВА
  31. АНТИОКСИДАНТНЫЕ ФЕРМЕНТЫ
  32. АНТИМУТАГЕННАЯ АКТИВНОСТЬ
  33. МИКРОБИОМ и ИММУНИТЕТ
  34. МИКРОБИОМ И АУТОИММУННЫЕ БОЛЕЗНИ
  35. ПРОБИОТИКИ и ГРУДНЫЕ ДЕТИ
  36. ПРОБИОТИКИ, БЕРЕМЕННОСТЬ, РОДЫ
  37. ВИТАМИННЫЙ СИНТЕЗ
  38. АМИНОКИСЛОТНЫЙ СИНТЕЗ
  39. АНТИМИКРОБНЫЕ СВОЙСТВА
  40. КОРОТКОЦЕПОЧЕЧНЫЕ ЖИРНЫЕ КИСЛОТЫ
  41. СИНТЕЗ БАКТЕРИОЦИНОВ
  42. АЛИМЕНТАРНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ
  43. МИКРОБИОМ И ПРЕЦИЗИОННОЕ ПИТАНИЕ
  44. ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ ПИТАНИЕ
  45. ПРОБИОТИКИ ДЛЯ СПОРТСМЕНОВ
  46. ПРОИЗВОДСТВО ПРОБИОТИКОВ
  47. ЗАКВАСКИ ДЛЯ ПИЩЕВОЙ ПРОМЫШЛЕННОСТИ
  48. НОВОСТИ

Комментарии


Комментариев пока нет

Пожалуйста, авторизуйтесь, чтобы оставить комментарий.
Также Вы можете войти через:
При входе и регистрации вы принимаете пользовательское соглашение
Пожалуйста, авторизуйтесь, чтобы оставить комментарий.

Авторизация
Введите Ваш логин или e-mail:

Пароль :
запомнить

Этот сайт использует файлы cookie и метаданные. Продолжая просматривать его, вы соглашаетесь на использование нами файлов cookie и метаданных в соответствии с Политикой конфиденциальности.
Продолжить