Бактериальные мембранные везикулы в оси микробиота-кишечник-мозг
Бактериальные мембранные везикулы как система передачи сигналов между микробом и хозяином

Продукция бактериальной внеклеточной везикулы из грамположительной сенной палочки (Bacillus subtilis). Масштабные линейки: 100 Нм.
Многообещающая взаимосвязь: бактериальные внеклеточные везикулы в оси микробиота-кишечник-мозг
Sandor Haas-Neill and Paul Forsythe
A Budding Relationship: Bacterial Extracellular Vesicles in the Microbiota-Gut-Brain Axis
Int. J. Mol. Sci. 2020, 21(23), 8899
Резюме
Открытие оси микробиота-кишечник-мозг произвело революцию в нашем понимании системных влияний на функцию мозга и может привести к новым терапевтическим подходам к психическим расстройствам и расстройствам психического развития. Параллельная революция произошла в области межклеточной коммуникации с осознанием того, что эндосомы и другие внеклеточные везикулы конкурируют с эндокринной системой в качестве регуляторов отдаленных тканей. Эти две парадигмы сдвига событий объединяются в недавних наблюдениях о том, что бактериальные мембранные везикулы вносят вклад в передачу сигналов между царствами и могут быть неотъемлемым компонентом связи кишечного микроба с мозгом. В этом кратком обзоре мы обращаемся к текущему пониманию биогенеза бактериальных мембранных пузырьков (везикул) и роли, которую они играют в выживании микробов, а также во взаимодействии внутри и между царствами. Мы выявили недавние наблюдения, указывающие на то, что везикулы бактериальных мембран, особенно полученные из пробиотических организмов, регулируют функцию мозга. Мы обсуждаем механизмы, с помощью которых везикулы бактериальных мембран могут влиять на мозг, включая взаимодействие с периферической нервной системой и модуляцию иммунной активности. Мы также рассматриваем доказательства, свидетельствующие о том, что, в отличие от родительского организма, мембранные везикулы, полученные из кишечных бактерий, способны доставлять грузы, включая нейротрансмиттеры, непосредственно в центральную нервную систему и, таким образом, могут составлять ключевые компоненты оси микробиота-кишечник-мозг.
1. Введение
Ось микробиота – кишечник – мозг относится к широкому спектру взаимодействий между микробиотой кишечника и центральной нервной системой, которые включают эндокринные, иммунные и нервные сигнальные пути [1]. В последнее десятилетие растет интерес к вкладу оси микробиота – кишечник – мозг в развитие нервной системы и психическое здоровье.
Одним из первых указаний на то, что микробиота кишечника может изменять функцию мозга, было наблюдение Sudo et al. [2], что у GF-мышей, у которых отсутствует микробиота, есть гиперактивная HPA-ось с более высокими уровнями гормонов, связанных со стрессом, кортикостерона и адренокортикотропного гормона (АКТГ), выделяемых после стресса ограничения, по сравнению с мышами с обычной микробиотой [2]. В настоящее время проводятся многочисленные исследования, показывающие, что микробиота кишечника играет роль в развитии ЦНС и модулирует системы, связанные со стрессовыми реакциями, тревогой [3,4,5] и памятью [1]. Качественные различия в составе микробиоты кишечника были связаны с расстройствами настроения и поведения, в то время как воздействие определенных непатогенных бактерий может модулировать химию и поведение мозга взрослых животных [3] и изменять депрессивные и тревожные симптомы у людей [6,7]. Воздействие некоторых комменсальных бактерий в раннем возрасте может ослабить воздействие стрессоров на развитие ЦНС [8,9,10,11]. Хотя исследования убедительно подтверждают существование оси микробиота – кишечник – мозг, существует ограниченное понимание того, как сигналы от определенных организмов или групп организмов передаются от кишечника к мозгу. Однако есть свидетельства того, что ряд путей может способствовать способности кишечных микробов модулировать функцию ЦНС:
(I) Кишечные микробы могут задействовать «проводную» нервную сигнализацию между кишечником и мозгом через взаимодействие с кишечной нервной системой (ЭНС) и блуждающим нервом [12,13,14,15,16,17]. Блуждающий нерв является основным афферентным путем между кишечником и ЦНС [18], и ряд исследований показывают, что целостность блуждающих афферентов имеет решающее значение для воздействия специфических кишечных микробов на функцию и поведение мозга [3,16,19,20,21]. Блуждающие афферентные волокна присутствуют во всех слоях стенки пищеварительного тракта, однако эти волокна не пересекают эпителиальный слой кишечника, поэтому люминальная микробиота не может взаимодействовать с ними непосредственно [22]. Однако блуждающие хеморецепторы могут активироваться непосредственно веществами бактериального происхождения, такими как короткоцепочечные жирные кислоты, которые могут переноситься через эпителиальный барьер в портальную циркуляцию, или паракринными факторами, такими как серотонин (5-HT), холецистокинин (CCK), глюкагоноподобный пептид-1 (GLP-1) и пептид YY (PYY), высвобождаемые энтероэндокринными клетками после стимуляции рецепторов распознавания микробного паттерна на их просветной стороне [23,24,25,26]. Есть также свидетельства того, что внутренние первичные афферентные нейроны (IPAN) ЭНС, которые составляют большинство сенсорных волокон, иннервирующих слизистую оболочку кишечника, могут действовать как начальные нейронные детекторы микробных сигналов и, в свою очередь, модулировать активность блуждающего нерва посредством интрамуральной синаптической передачи [ 27].
(II) Кишечные микробы могут модулировать активность периферических и центральных иммунных клеток, что приводит к изменению поведения и стрессовым реакциям [4,28,29,30,31,32,33]. Периферическая иммунная система признана главным модулятором настроения и поведения [34]. Взаимодействие кишечной микробиоты с эпителиальными клетками кишечника может модулировать секрецию IgA, влияя на созревание и фенотип дендритных клеток [31]. Дендритные клетки и микрофибриллярные клетки в кишечнике также могут непосредственно поглощать микробиоту, изменяя презентацию антигена и, следовательно, реакцию Т-клеток [31]. Было показано, что иммуносупрессивные регуляторные Т-клетки, измененные косвенно, индуцированные присутствием специфических кишечных бактерий, вызывают антидепрессивные поведенческие изменения у мышей [33]. Изменения в составе кишечной микробиоты также могут изменять количество активированных моноцитов в периферическом кровообращении [35], и было показано, что миграция этих клеток в мозг регулирует нейрогенез гиппокампа и поведенческие реакции на стресс воспалительных клеток, таких как нейтрофилы, которые могут ингибировать их активацию через короткоцепочечные жирные кислоты, а также через воспалительные моноциты, связанные с микробными лигандами [35,36,37].
(III) Кишечные микробы могут активировать эндокринные реакции хозяина и передавать в мозг сигналы через кровообращение [38,39]. Помимо стимуляции афферентных волокон блуждающего нерва, гормоны, выделяемые энтероэндокринными клетками после микробного взаимодействия (CCK, PYY, 5-HT, GLP-1), также входят в кровообращение и регулируют многие метаболические процессы, не связанные с функцией мозга и / или поведением [ 38]. Комменсальные бактерии также косвенно регулируют высвобождение гормонов HPA, таких как кортизол, изменяя стрессовую реакцию и тревожное поведение [2,40]. Этот контроль достигается за счет микробной секреции короткоцепочечных жирных кислот, которые способны диффундировать мимо кишечного эпителия, индуцируя эпигенетические изменения, а также связываться с G-белковыми рецепторами: GPR43, GPR41 и GPR109A на поверхности клеток для трансдукции нисходящего высвобождения гормонов [41,42].
(IV) Кишечные микробы могут сами выделять метаболиты, включая нейротрансмиттеры, которые перемещаются по кровообращению в центральную нервную систему (ЦНС) [1,43,44]. Нейротрансмиттеры, включая серотонин, дофамин, норадреналин и ГАМК, косвенно регулируются наличием определенных кишечных бактерий и вырабатываются определенными бактериями [45,46,47]. Нейротрансмиттеры и их предшественники, гормоноподобные метаболиты и короткоцепочечные жирные кислоты транспортируются или диффундируют через эпителиальный барьер в кровь, в которой они переносятся по всему телу, в том числе в мозг, где они действуют на соответствующие рецепторы для модуляции нейрональной и микроглиальной функции [41,42,43].
Имеются ограниченные знания о механизмах, лежащих в основе способности микробов задействовать каждую из этих ветвей оси микробиота-кишечник-мозг, но накапливаются доказательства того, что системы, первоначально идентифицированные как способствующие коммуникации между бактериями, участвуют в передаче сигналов между царствами и играют ключевую роль в поддержании отношений между микробиотой и хозяином. В частности, пузырьки, происходящие от грамположительных или грамотрицательных бактерий, все вместе называемые в этом обзоре бактериальными мембранными везикулами (далее, MV - membrane vesicles), становятся потенциальными ключевыми компонентами передачи сигналов микроб-хозяин (см. доп. бактериальные везикулы наружной мембраны).
Изучение бактериальных MV как медиаторов межцарственной коммуникации является относительно новой областью, и до сих пор мало внимания уделялось их потенциальному вкладу в ось кишечник-мозг. В этом обзоре мы обсудим то, что в настоящее время известно о MV, выделяемых микробиотой, и о том, как они могут влиять на поведение и когнитивные функции. Данные свидетельствуют о том, что MV не только могут взаимодействовать со всеми теми же периферическими путями, влияющими на поведение, что и родительские бактерии, но также могут перемещаться в мозг и напрямую взаимодействовать с ЦНС. Таким образом, бактериальные MV могут играть важную роль в модулировании поведения и контроле течения расстройств настроения, включая тревогу и депрессию.
Бактериальные мембранные везикулы (MV)
Когда-то считавшиеся просто механизмом утилизации клеточных отходов, внеклеточные везикулы (EV) теперь признаны важной системой межклеточной коммуникации, эволюционно сохраняющейся во всех археях, бактериях и эукариотах [48].
Бактериальные мембранные везикулы (MV) представляют собой липидные бислойные капсулы, отделяющиеся от мембран бактерий и имеющие диаметр от 20 до 400 Нм [49]. Продуцируемые патогенными и комменсальными организмами, бактериальные MV постоянно генерируются в желудочно-кишечном тракте 1013-1014 бактериями, обитающими в нем [12,44]. И грамотрицательные, и грамположительные бактерии выделяют MV [50,51]. Грамотрицательные MV отделяются от внешней мембраны бактерий и, таким образом, состоят из липополисахаридной мембраны с периплазматическим центром [52]. Состав грамположительных мембран MV не полностью выяснен, но липотейхоевая кислота экспрессируется на их поверхности, и Resch et al. [53] сообщили об изобилии фосфатидилглицерина и нехватке кардиолипина по сравнению с мембраной родительской бактериальной клетки. Существует несколько гипотез биогенеза грамположительных МV, но ни одна из них не является общепринятой на момент написания статьи - однако в целом считается, что в этом участвует модификация клеточной стенки [54]. Было показано, что модификация клеточной стенки происходит у Bacillus subtilis с рекрутированием эндолизина, который расщепляет отверстия в пептидогликане и позволяет клеточной мембране под ним распускаться через них [49,55]. Имеются данные о том, что Staphylococcus aureus также использует эндолизин и, возможно, другой класс ферментов, расщепляющих пептидогликаны, автолизины, чтобы обеспечить почкование мембран [56]. Автолизины были обнаружены внутри MV, происходящих из S. aureus, и нокдаун генов специфического автолизина, Sle1, показал, что он способствует высвобождению MV, особенно вокруг соединений между делящимися клетками [57]. Эти данные свидетельствуют о том, что пункция клеточной стенки является важным шагом в высвобождении грамположительных МV [54,57].
Бактериальные MV, как и эукариотические внеклеточные везикулы (EV), несут и стабильно укрывают разнообразный груз, включая пептидогликан, полисахариды, белки, ДНК, РНК, метаболиты, ферменты и токсины, и экспрессируют многие из тех же белков на своей внешней мембране, что и на поверхности бактерии, которая их сбрасывает [58,59,60,61,62,63] (суммировано на рисунке 1). Хотя MV постоянно сбрасываются комменсальными бактериями, они вырабатываются еще более обильно в ответ на тепловой стресс, что позволяет предположить, что факторы окружающей среды могут влиять на выработку MV [64,65,66].

Рисунок 1. Биогенез бактериальных мембранных везикул (MV) и типы груза, сравнение грамотрицательных и грамположительных бактерий.
MV играют роль в перекрестном взаимодействии между бактериями и облегчают эту коммуникацию, частично укрывая гидрофобные сигнальные молекулы и позволяя усилить сигнал - поскольку пакет может содержать множество копий одной и той же сигнальной молекулы и перемещать их на большие расстояния [52]. Vibrio harveyi, вид морских патогенных бактерий, который выигрывает от обеих этих характеристик MV, может использовать везикулы внешней мембраны для транспортировки молекулы, воспринимающей гидрофобный кворум, CAI-1, между клетками [67]. Бактерии также используют MV как средство изгнания повреждающих молекулярных видов, неправильно свернутых белков или даже вирусных частиц: усиление пузырьков во время литической фазы вирусной инфекции увеличивает выживаемость бактерий [52,64,68]. Бактериальные MV также содержат ферменты для расщепления питательных веществ: MV, полученные из P. aeruginosa, обладают сигналом хинолона псевдомонады (PQS - pseudomonas quinolone signal), небольшой молекулой, которая обладает хелатирующей и связывающей железо активностью, а также участвует в распознавании кворума между бактериями [69,70]. Поглощая железо в MV, которое затем возвращается к бактериям, везикулярный PQS позволяет P. aeruginosa быть жизнеспособным в бедных питательными веществами средах, в которых он в противном случае не смог бы жить [71]. Бактериальные MV могут способствовать формированию биопленок вокруг бактериальных колоний: добавление MV к культуре H. pylori вызывает образование биопленки, и 52% ЛПС в биопленке P. aeruginosa находится в MV, а не в самих бактериях [72,73]. MV, происходящие от Haemophilus influenzae, содержат ДНК, которая, как считается, передается другим бактериям, что позволяет предположить, что MV также может использоваться для передачи генетического материала среди популяции бактерий, способствующих горизонтальному переносу генов [74]. MV также может помочь микробам превзойти другие организмы, например, Solfolobus solfataricus препятствует росту близлежащих бактерий того же рода через упакованные MV-токсины [75].
Важно отметить, что бактериальные MV также участвуют в коммуникации между царствами - проходя через клеточные мембраны в эукариотические клетки, а в случае кишечных микробов - через кишечную стенку и в кровоток [50,76]. Взаимодействие бактериальных MV с хозяином может включать перенос факторов вирулентности и токсинов во время инфекции, перенос генов, антимикробную защиту и поглощение питательных веществ [77].
Патогенные бактерии используют MV для облегчения инфекции и, следовательно, для их выживания рядом способов, включая подавление иммунной системы и доставку РНК, способствующей выживанию, в клетки-хозяева [78,79].
Что касается комменсальных организмов, Bryant et al. [58] выполнили in silico анализ метаболитов MV бактерии, обитающей в кишечнике человека, Bacteroides thetaiotaomicron, и с помощью анализа баланса потоков (FBA) предсказали, предназначены ли метаболиты для хозяина или других бактерий. Хозяин, в данном случае мышь, должен был иметь фермент, способный превращать метаболит в полезный продукт, чтобы этот метаболит считался «предназначенным» для хозяина. Исследователи обнаружили, что B. thetaiotaomicron предпочтительно загружает MV химическими веществами, которые мышь может метаболизировать, но не стремится воздействовать на какой-либо конкретный путь [58]. MV увеличивал количество метаболитов, поглощаемых клетками мыши, примерно на 12% [58].
Считается также, что MV путешествуют по кровообращению хозяина, способны проходить через плотное соединение кишечной стенки - о чем косвенно свидетельствует наличие бактериальной РНК, которая не могла выжить незащищенной в кровообращении, в крови здоровых людей [80,81,82,83]. Как только они попадают в кровь, подразумевается, что они путешествуют по всему телу и могут доставлять груз к нескольким органам, включая мозг.
2. Роль бактериальных MV в микробной коммуникации с мозгом.
2.1. Бактериальные MV модулируют иммунную активность
Имеются убедительные доказательства связи периферической иммунной системы с функционированием ЦНС. Депрессия и тревога были связаны с нарушением иммунной регуляции и воспалительным иммунным профилем [84,85,86] На животных моделях иммунная активация была связана с изменениями в тревожности, памяти, социальном поведении и обучении [87,888,89,90,91], а также с развитием симптомов, связанных с настроением и когнитивными расстройствами [92,93,94,95].
Дефицит тучных клеток и нокдаун воспалительного цитокина IL-4 независимо друг от друга приводят к усилению тревожного поведения [89,91]. IL-4 также играет роль в формировании воспоминаний, как и интерлферон-γ [87,88], тогда как интерлейкин-1 участвует в регуляции социального поведения [90]. Регуляторные Т-клетки (Treg), которые вызывают иммуносупрессивные и противовоспалительные реакции, были зарегистрированы на пониженных уровнях в периферической крови субъектов с большой депрессией [96] и посттравматическим стрессовым расстройством [97], и было продемонстрировано, что они модулируют тревожное и депрессивное поведение у мышей [98]. Более того, мышиные модели также указывают на то, что Treg-клетки играют роль в оси микробиота-кишечник-мозг, что, как было продемонстрировано, опосредует анксиолитические и антидепрессивные эффекты штамма L. rhamnosus [33].
Иммунные клетки на границе с внешней средой, такие как дендритные клетки и эпителиальные клетки кишечника, легко взаимодействуют с комменсальными бактериями и их MV [99,100]. Бактериальные MV экспрессируют концентрированный набор молекулярных паттернов, связанных с микроорганизмами (ДНК, РНК, липопротеины, ЛПС и пептидогликан), которые обеспечивают взаимодействие с рецепторами распознавания паттернов (PRRs) на иммунных клетках хозяина для активации сигнальных каскадов. Было показано, что MV, полученные из нескольких патогенных бактерий, являются сильными активаторами цитоплазматических пептидогликановых сенсоров NOD1 и NOD2, а также Toll-подобных рецепторов (TLRs), приводящих к активации фактора некроза NF-kB [101,102,103,104]. MV-индуцированная активация этого пути в эпителиальных, эндотелиальных и врожденных иммунных клетках приводит к транслокации NF-kB в ядро, что приводит к усилению регуляции продукции цитокинов, а также экспрессии молекул адгезии, которые, в свою очередь, могут модулировать клеточный трафик [101,102,103,104].
MV, полученные из комменсалов / пробиотиков, также может влиять на иммунные ответы. MV из Akkermansia muciniphila может ослаблять продукцию провоспалительных цитокинов в эпителиальных клетках кишечника [105], в то время как MV из Bacteroides fragilis, как было продемонстрировано, ингибируют провоспалительные цитокины и индуцируют продукцию противовоспалительных цитокинов в эпителиальной клеточной линии [106]. MV из Bacteroides fragilis также стимулируют дендритные клетки, чтобы вызвать иммуномодулирующий Treg-ответ, который может подавлять воспаление слизистой оболочки при колите, индуцированном декстрансульфатом натрия (DSS) [107,108]. Точно так же пероральное лечение MV из штамма Lactobacillus rhamnosus усиливало экспрессию иммунорегуляторных маркеров, IL-10 и гемеоксигеназы-1, в дендритных клетках и впоследствии индуцировало Treg-клетки в пейеровых патчах и мезентериальных лимфатических узлах мышей [62], эффекты, которые ранее были выявлены для всего организма [109]. MV, происходящие из Bacteroides vulgatus, также, как было показано, индуцируют толерогенный фенотип в дендритных клетках костного мозга [110].
MV, полученные из штамма Nissle E. coli, может снижать провоспалительные маркеры при DSS-индуцированном колите и активировать IL-22 в эксплантатах толстой кишки [111, 112], в то время как MV, полученные из трех видов Lactobacillus - Lactobacillus kefiri, Lactobacillus kefiranofaciens и Lactobacillus kefirgranum - все ингибируют продукцию провоспалительных цитокинов в модели мышей с ВЗК, индуцированной 2,4,6-тринитробензолсульфоновой кислотой (TNBS) [113]. Везикулы из другого вида - Lactobacillus sakei - увеличивают продукцию IgA в кишечнике [114]. На моделях мышей было обнаружено, что везикулы, полученные из Bifidobacterium longum и Bifidobacterium bifidum, подавляют диарею, связанную с аллергией, за счет индукции апоптоза тучных клеток и способствуют развитию наивных Т-клеток в Tregs, соответственно [115, 116]. В целом, существуют убедительные доказательства того, что микробные бактерии кишечника могут модулировать иммунные ответы, которые связаны с коммуникацией кишечник-мозг, открывая возможность того, что взаимодействия микробов кишечника с иммунной системой вносят вклад в способность кишечных бактерий изменять функцию и поведение мозга хозяина.
2.2. Бактериальные MV стимулируют местную нервную систему
Опубликованные данные о том, что комменсальные бактериальные MV взаимодействуют с периферической нервной системой, ограничены. Однако Al-Nedawi et al. [62] обнаружили, что воздействие MV, полученных из L. rhamnosus, в просвете кишечника мышей увеличивает возбудимость афферентных нейронов в мышечно-кишечном сплетении. Это может иметь значение для передачи сигналов в мозг в кишечнике, поскольку L. rhamnosus передает сигналы блуждающему нерву через внутренние первичные афферентные нейроны в кишечном сплетении [17], а блуждающий нерв имеет решающее значение для воздействия бактерий на активность мозга [117] и поведение [3]. Другие исследователи также продемонстрировали, что кишечные бактерии косвенно стимулируют блуждающий нерв через высвобождаемые метаболиты, взаимодействующие с кишечной нервной системой [12,118]. То, что бактериальные MV могут использовать блуждающий нерв, чтобы обеспечивать коммуникацию между кишечником и мозгом, было предположено в недавнем исследовании Lee et al. [119]. Исследователи провели трансплантацию фекалий как от пожилых людей, так и от старых мышей молодым мышам и изучили изменения в поведении и физиологии, связанные с деменцией. Lee et al. [119] продемонстрировали, что MV, полученные из Paenalcaligenes hominis, вызывают когнитивные нарушения в головном мозге, а также увеличивают количество активированной микроглии в гиппокампе [119]. Когнитивный дефицит значительно снизился, а популяции клеток гиппокампа нормализовались у животных, подвергшихся ваготомии, что позволяет предположить, что взаимодействие MV с блуждающим нервом, по крайней мере, частично отвечает за вызванные MV изменения в головном мозге [119].
2.3. Бактериальные MV переносят психоактивный груз
Было показано, что некоторые бактерии и другие микроорганизмы продуцируют нейротрансмиттеры, включая ГАМК; норэпинефрин, серотонин и дофамин [44, 120]. Lactobacilli продуцируют ряд нейротрансмиттеров среди различных видов этого рода, при этом некоторые отдельные виды, такие как Lactobacillus plantarum, продуцируют несколько нейромедиаторов [121]. Захаржевская и др. [122] проанализировали MV, выделенные из патогенных и непатогенных штаммов Bacteroides fragilis, и обнаружили, что патогенный штамм содержит гистамин в дополнение к ферменту, катализирующему декарбоксилирование гистидина в гистамин. Гистамин - это нейротрансмиттер, участвующий в регуляции функции кишечника и модуляции местных иммунных ответов, в дополнение к центральному действию, влияющему на функции мозга, связанные со сном и бодрствованием, обучением и памятью, тревогой, передвижением, кормлением и питьем [123]. ГАМК, главный тормозной нейротрансмиттер, и промежуточные продукты его биосинтеза α-кетоглутарат и глутамат также были обнаружены в MV, продуцируемом B. fragilis [122]. Эти данные свидетельствуют о том, что кишечные бактерии не только содержат нейротрансмиттеры, изменяющие мозг и поведение, но и обладают способностью упаковывать и выделять эти молекулы в MV, где они могут быть защищены и перемещаться по организму в концентрированных количествах. Хотя измененные уровни нейромедиаторов были связаны с целым рядом неврологических расстройств (дефицит серотонина и ГАМК, как было предложено, лежит в основе глубокой депрессии [124,125], в то время как потеря продукции дофамина является определяющей характеристикой болезни Паркинсона [126]), потенциальное влияние нейромедиатор-транспортирующих бактериальных MV на такие состояния еще предстоит исследовать.
Еще один предполагаемый способ, с помощью которого бактериальные везикулы могут модулировать функцию мозга, - это доставка в мозг нуклеиновых кислот, полученных из бактерий [76]. Внеклеточные РНК (exRNAs), переносимые бактериальными MV, могут связываться с РНК-индуцированным сайленсинговым комплексом хозяина (RISC), что указывает на то, что микробные exRNAs могут вести себя как регуляторы генов хозяина [127]. Действительно, было продемонстрировано, что бактериальная exRNA подавляет продукцию воспалительных цитокинов в эпителиальных и иммунных клетках [128,129]. Также было высказано предположение, что микробная exRNA может функционировать аналогично эукариотическим длинным некодирующим РНК (LnRNAs) и действовать как эпигенетические регуляторы [130]. Это важно, так как эпигенетическая модификация гистоновыми ацетилазами и деацетилазами модулирует экспрессию генов, участвующих в синаптической пластичности, связанной с развитием мозга, обучением и памятью [131, 132].
Наличие РНК и нуклеиновых кислот является гораздо более сильным доказательством доставки MV, чем белок или небольшие молекулы из бактерий, потому что РНК намного менее стабильна и вряд ли переживет путешествие через циркуляцию, не будучи защищенной. Emery et al. [133] оценивали бактериальную РНК в мозге пациентов с болезнью Альцгеймера посмертно по сравнению с пациентами без болезни Альцгеймера. Было обнаружено, что бактериальная РНК, наиболее распространенная в мозге пациентов с болезнью Альцгеймера, происходит из таких семейств, как Propionibacteriaceae, Staphylococcaceae, Corynebacteriaceae; а также в более общем плане из типов Proteobacteria и Firmicutes [133]. Как часть общей бактериальной РНК, Actinobacteria и Firmicutes были более распространены в мозге при болезни Альцгеймера, чем в нормальном мозге, а Proteobacteria и Bacteroides были более распространены в нормальном мозге, чем в больном [133]. Общепризнано, что большинство бактерий, ассоциированных с болезнью Альцгеймера, происходят из микробиома полости рта, и было проведено несколько корреляций между плохой гигиеной полости рта и деменцией [134,135].
Zhan et al. [136] аналогичным образом обнаружили белок пили из E. coli K99 и липополисахарид (ЛПС) в ткани мозга пациентов с болезнью Альцгеймера. ЛПС присутствовал как в больном, так и в нормальном мозге, но в сером веществе больного мозга ЛПС появлялся в амилоидных бляшках коры головного мозга [136]. Точно так же бактериальный пили-белок наблюдался в нейроноподобных клетках коры головного мозга пациентов с болезнью Альцгеймера, но этого нельзя было сказать о нормальном мозге, в котором эпендимальные клетки содержали этот белок [136]. Экспрессия транскрипта глутаматдекарбоксилазы B была обнаружена как в больном, так и в здоровом мозге, и при поиске в базе данных было обнаружено, что она идентична экспрессии, известной для 115 штаммов E. coli и пяти штаммов Shigella [136].
Следует отметить, что еще одно возможное объяснение этих результатов - прямая колонизация мозга этими бактериями, в отношении чего есть некоторые доказательства [137,138]. Однако следует учитывать возможность того, что бактерии могут напрямую модулировать функцию мозга без колонизации, и многочисленные исследования показывают, что MV, полученные из патогенных бактерий, действительно нарушают и даже пересекают гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) [78,139].
Aggregatibacter actinomycetemcomitans, грамотрицательные оральные патогенные бактерии, которые вызывают пародонтит (а также могут быть причастны к болезни Альцгеймера), продуцируют MV, которые содержат несколько РНК, которые считаются важными для его патогенеза [78]. Han et al. [78] с помощью двумерной световой микроскопии показали, что полученные MV из A. actinomycetemcomitans пересекают гематоэнцефалический барьер, появляются в сосудах головного мозга через 4 часа после сердечной инъекции и через 24 часа после сердечной инъекции они появляются в области коры головного мозга. Было также показано, что MV ответственен за увеличение продукции TNF-α, вероятно, из-за доставки внеклеточной РНК, изменяющей Toll-подобный рецептор 8 (TLR8) и пути передачи сигналов NF-kB [78].
Wispelwey et al. [139] обнаружили, что везикулы, полученные из Himophilus influenzae типа В, значительно повышают проницаемость гематоэнцефалического барьера [139,140]. Установлено, что увеличение проницаемости, индуцируемое MV, близко к увеличению проницаемости, индуцируемому ЛПС [138].
2.4. Бактериальные MV способны изменять поведение и экспрессию генов в головном мозге
Lee et al. [119] обнаружили, что пероральное введение MV, полученного из Paenalcaligenes hominis - бактерии, обнаруженной в кишечнике пожилых мышей в 4,3 раза чаще, - приводило к увеличению бактериальной 16S рДНК, связанной с нарушением когнитивных функций, увеличению активированной микроглии и увеличению воспаления мозга, связанного с деменцией [119]. Эти MV также увеличивали дементоподобное поведение, измеряемое как меньшее время, затрачиваемое на спонтанное чередование ветвей Y-лабиринта [119]. Тот факт, что ваготомия предотвратила многие из этих поведенческих и мозговых изменений, предполагает, что либо MV взаимодействуют с блуждающим нервом, который стимулирует изменения в мозге, либо проходят через блуждающий нерв, чтобы достичь мозга, что может лучше объяснить присутствие бактериальной 16S рДНК [119]. Интактные MV, однако, не были обнаружены в гиппокампе независимо от целостности блуждающего нерва [119]. MV также увеличивали ЛПС крови, предполагая, что они также присутствовали в кровообращении, независимо от целостности блуждающего нерва.
В исследованиях in vitro Choi et al. [141] выявили, что MV из грамположительного пробиотика, нативного для кишечника, Lactobacillus plantarum, повышал экспрессию транскриптов нейротрофического фактора головного мозга (BDNF), а также белка proBDNF (предшественника BDNF) в клетках HT22 гиппокампа после индукции депрессивно-ассоциированных изменений при лечении глюкокортикоидами (GC). Сиртуин 1, деацетилаза, которая способствует клеточной регуляции в ответ на стресс, была идентифицирована как потенциальный медиатор вызванного MV восстановления экспрессии BDNF после обработки GC в клетках HT22, открытие, которое было подтверждено in vivo с использованием мышей, подвергнутых стрессу сдерживания для генерации депрессивного фенотипа [141]. MV, вводимый внутрибрюшинно либо во время сдерживающего стресса, сразу после сдерживающего стресса, либо через 2 недели после воздействия стресса, нормализовал экспрессию BDNF и вызванное стрессом поведение [141] до такого же уровня, как и СИОЗС, имипрамин, что убедительно свидетельствует об антидепрессантном действии MV [141].
Вместе взятые данные свидетельствуют о том, что MV, выделяемые как грамположительными, так и грамотрицательными бактериями, могут играть значительную роль в здоровье мозга, расстройствах настроения и поведении, о которых они информируют.
3. Передача сигналов внеклеточных везикул эукариотических кишечных клеток в ответ на контакт с микробиотой.
Хотя это и не является предметом настоящего обзора, следует отметить, что еще одна возможная роль везикулярной сигнализации в коммуникации микроба с мозгом заключается в том, что клетки кишечника хозяина производят свои собственные везикулы в ответ на контакт со специфическими комменсальными бактериями и что эти везикулы общаются с мозгом.
Клетки млекопитающих могут выделять внеклеточные везикулы (EV) разных типов, включая экзосомы, микровезикулы и апоптотические тельца; классификация, основана на внутриклеточном происхождении [142]. EV млекопитающих имеют размер от 30 до 1000 нм и содержат различные грузы, включая кодирующие и некодирующие РНК (например, мРНК, микроРНК, lncRNA), белки и липиды. Клетки могут упаковывать определенный набор биомолекул в EV посредством эндогенных механизмов сортировки, и EV высвобождаются конститутивно или после стимуляции. EV из клеток млекопитающих способствуют передаче сигналов на локальном и дальнем расстоянии, интернализируясь клетками-реципиентами либо путем слияния с плазматической мембраной, либо посредством эндоцитоза. После доставки груз EV млекопитающих может изменять фенотип реципиентных клеток и тем самым регулировать различные физиологические реакции [142].
EV, полученные от хозяина, были идентифицированы как потенциально способствующие развитию нескольких нейродегенеративных состояний. Амилоидный β-белок (Аβ), который агрегируется при болезни Альцгеймера (AD), обнаружен в EV, выделенном из плазмы и мозга пациентов с AD. Эти EV могут распространять токсичные олигомеры Аβ и вызывать токсичность в нейронах [143]. Предполагается также, что экзосомы, секретируемые как активированной микроглией, так и нейронами, играют важную роль в развитии болезни Паркинсона (PD), усугубляя тяжесть заболевания и прогрессируя за счет распространения α-синуклеина и усиления нейровоспаления [144]. Экзосомы, выделенные из головного мозга пациентов с боковым амиотрофическим склерозом (БАС), содержат TAR ДНК-связывающий белок 43 (TDP-43), основной патологический белок при этом заболевании [145]. Доказательства того, что эти EV могут играть определенную роль в прогрессировании заболевания, получены из наблюдения за тем, что они потенциально могут распространять патологию TDP-43 на здоровые клетки [145]. Таким образом, появляется все больше доказательств того, что эукариотические EV несут патологические молекулы и тем самым способствуют прогрессированию нейродегенеративных заболеваний. И наоборот, имеются доказательства того, что EV, полученные из специфических клеток-хозяев, в частности мезенхимальных стволовых клеток (МСК), могут быть защитными от нейродегенеративных нарушений. EV, секретируемые МСК, происходящие из жировой ткани человека, обогащены множеством белков, обладающих нейропротекторной и нейрогенной активностью [146]. Было продемонстрировано, что эти полученные из МСК EV проникают в мозг после интраназального введения мышам и уменьшают неврологические повреждения, вызванные токсичностью глутамата [146]. Интраназальное введение EV также увеличивало нейрогенез и спасало дефицит памяти на мышиной модели AD [146]. Точно так же интраназальное введение EV, полученного из МСК, улучшало двигательную функцию у крысиной модели PD [147].
Было показано, что количество и содержание EV, продуцируемых эпителиальными клетками кишечника, вызывают тревогу после инфицирования патогеном [148] или травмы [149]. Вероятно, что состав кишечной микробиоты и / или воздействие определенных комменсальных или пробиотических организмов также влияет на продукцию EV эпителиальными клетками кишечника. Было показано, что комменсальные бактерии влияют на уровень нейрометаболитов в клетках кишечника [150]. Было показано, что воздействие штамма Nissle E. coli стимулирует выработку 5-HT, а также 5-HTP - промежуточного продукта, который позже превращается в 5-HT, в энтерохромаффинных клетках человека [151]. После синтеза 5-НТ накапливается в больших плотных ядрах везикул, которые могут высвобождаться в кровь [152,153]. Выброшенные эукариотические EV также могут пересекать гематоэнцефалический барьер, подразумевая, что эти созданные хозяином внеклеточные везикулы могут быть еще одним механизмом, с помощью которого везикулы опосредуют перекрестные помехи кишечник–мозг [154,155,156].
4. Выводы
Появляется все больше свидетельств того, что мембранные везикулы комменсальных бактерий являются неотъемлемыми компонентами оси микробиота – кишечник – мозг. На уровне кишечника MV участвуют во многих из тех же местных коммуникативных действий, что и родительские бактерии, но, кроме того, имеют больший доступ к кровообращению, чем целые микробы, и способны перемещаться в ЦНС. Таким образом, MV облегчает доставку концентрированных сигнальных молекул и хрупкого груза, такого как РНК, который не может пережить путешествие из кишечника в мозг без защиты (суммировано на рисунке 2).

Рис. 2. Пути, пройденные мембранными везикулами (MV), полученными из комменсальной микробиоты, и способы, которыми они могут влиять на познание и поведение.
Это зарождающаяся область исследований, в которой еще предстоит решить многие вопросы; при этом даже основные аспекты взаимодействия между MV и клетками иммунной, периферической и центральной нервной систем изучены недостаточно.
Известно, что эукариотические внеклеточные везикулы обладают естественным сродством к определенным типам тканей и органов сложным образом, что зависит от их интегринового профиля, тетраспаннинового профиля, экспрессии фибронектина, липидного состава, состава гликанов и заряда [157-163]. Дальнейшие исследования должны определить степень, в которой бактериальные MV нацелены на конкретные клетки-хозяева, и участвуют ли некоторые из этих же механизмов в таком нацеливании. Более того, определение того, как микросреда и экология микробиоты влияют как на продукцию, так и на содержание MV, поможет нам понять роль, которую играет этот сигнальный процесс в оси микробиота-кишечник-мозг.
Учитывая, что во многих случаях показано, что родительские бактерии и MV вызывают одинаковые биологические реакции, будет важно определить относительный вклад всего организма по сравнению с микробными везикулами в передаче сигналов от кишечника к мозгу в физиологических условиях in vivo. Этот вопрос был рассмотрен в отношении межклеточной передачи сигналов млекопитающих посредством использования ингибиторов образования и высвобождения везикул [164]. Лучшее понимание клеточного аппарата, участвующего в генерации бактериальных MV, может позволить разработать аналогичные подходы к изучению коммуникации между микробом и хозяином.
Кроме того, также заслуживает изучения судьба бактериальных MV, как только они достигают мозга, как они высвобождают свой груз при входе, на какие клетки они действуют и почему они, по-видимому, не присутствуют после доставки своего груза, поскольку на сегодняшний день интактные бактериальные MV не были обнаружены в мозге.
До настоящего времени изучение механизмов, лежащих в основе микробного влияния на мозг и поведение, в значительной степени упустило из виду систему связи, которая была сохранена во всех областях жизни и позволяет бактериям непосредственно регулировать биологические реакции хозяина без необходимости контакта между клетками. Прогресс в нашем понимании бактериальных MV как системы передачи сигналов между царствами почти наверняка предоставит ценную информацию об оси микробиота – кишечник – мозг и потенциально приведет к более эффективным подходам к психобиотической терапии. В настоящее время нам не известны какие-либо опубликованные исследования, непосредственно оценивающие терапевтический потенциал MV, полученных из комменсальных или пробиотических бактерий, при неврологических расстройствах, однако ясно, что такие исследования оправданы, и с ростом признания этой формы передачи сигналов между царствами, могут появиться в ближайшем будущем.
Дополнительно по теме см.: Молочные пропионовокислые бактерии смягчают воспаление, модулируя путь ядерного фактора «каппа-би» с помощью внеклеточных везикул
К разделу: Ось кишечник – мозг
Литература
- Forsythe, P.; Kunze, W.; Bienenstock, J. Moody microbes or fecal phrenology: What do we know about the microbiota-gut-brain axis? BMC Med. 2016, 14, 1–14. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
- Sudo, N.; Chida, Y.; Aiba, Y.; Sonoda, J.; Oyama, N.; Yu, X.N.; Kubo, C.; Koga, Y. Postnatal microbial colonization programs the hypothalamic-pituitary-adrenal system for stress response in mice. J. Physiol. 2004, 558, 263–275. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
- Bravo, J.A.; Forsythe, P.; Chew, M.V.; Escaravage, E.; Savignac, H.M.; Dinan, T.G.; Bienenstock, J.; Cryan, J.F. Ingestion of Lactobacillus strain regulates emotional behavior and central GABA receptor expression in a mouse via the vagus nerve. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2011, 108, 16050–16055. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
- Salvo-Romero, E.; Stokes, P.; Gareau, M.G. Microbiota-immune interactions: From gut to brain. Lymphosign J. 2020, 7, 1–23. [Google Scholar] [CrossRef]
- Lyte, M.; Li, W.; Opitz, N.; Gaykema, R.P.; Goehler, L.E. Induction of anxiety-like behavior in mice during the initial stages of infection with the agent of murine colonic hyperplasia Citrobacter rodentium. Physiol. Behav. 2006, 3, 350–357. [Google Scholar] [CrossRef]
- Bajaj, J.S.; Sikaroodi, M.; Fagan, A.; Heuman, D.; Gilles, H.; Gavis, E.A.; Fuchs, M.; Gonzalez-Maeso, J.; Nizam, S.; Gillevet, P.M.; et al. Posttraumatic stress disorder is associated with altered gut microbiota that modulates cognitive performance in veterans with cirrhosis. Am. Psysiological Soc. 2019, 317, G661–G669. [Google Scholar] [CrossRef]
- Nikolova, V.; Zaidi, S.Y.; Young, A.H.; Cleare, A.J.; Stone, J.M. Gut feeling: Randomized controlled trials of probiotics for the treatment of clinical depression: Systematic review and meta-analysis. Ther. Adv. Psychopharmacol. 2019, 9, 2045125319859963. [Google Scholar] [CrossRef]
- Garcia-Rodenas, C.L.; Bergonzelli, G.E.; Nutten, S.; Schumann, A.; Cherbut, C.; Turini, M.; Ornstein, K.; Rochat, F.; Corthésy-Theulaz, I. Nutritional approach to restore impaired intestinal barrier function and growth after neonatal stress in rats. J. Pediatric Gastroenterol. Nutr. 2006, 43, 16–24. [Google Scholar] [CrossRef]
- O’Mahony, S.M.; Marchesi, J.R.; Scully, P.; Codling, C.; Ceolho, A.M.; Quigley, E.M.; Cryan, J.F.; Dinan, T.G. Early life stress alters behavior, immunity, and microbiota in rats: Implications for irritable bowel syndrome and psychiatric illnesses. Biol. Psychiatry 2009, 65, 263–267. [Google Scholar] [CrossRef]
- Desbonnet, L.; Garrett, L.; Clarke, G.; Kiely, B.; Cryan, J.F.; Dinan, T.G. Effects of the probiotic Bifidobacterium infantis in the maternal separation model of depression. Neuroscience 2010, 170, 1179–1188. [Google Scholar] [CrossRef]
- De Palma, G.; Blennerhassett, P.; Lu, J.; Deng, Y.; Park, A.J.; Green, W.; Denou, E.; Silva, M.A.; Santacruz, A.; Snz, Y.; et al. Microbiota and host determinants of behavioural phenotype in maternally separated mice. Nat. Commun. 2015, 6, 7735. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
- Bonaz, B.; Bazin, T.; Pellissier, S. The vagus nerve at the interface of the microbiota-gut-brain axis. Front. Neurosci. 2018, 12, 49. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
- Goehler, L.E.; Park, S.M.; Opitz, N.; Lyte, M.; Gaykema, R.P.A. Campylobacter jejuni infection increases anxiety-like behaviour in the holeboard: Possible anatomical substrates for viscerosensory modulation of exploratory behavior. Brain Behav. Immun. 2008, 22, 354–366. [Google Scholar]
- Mcvey Neufeld, K.A.; Mao, Y.K.; Bienenstock, J.; Foster, J.A.; Kunze, W.A. The microbiome is essential for normal gut intrinsic primary afferent neuron excitability in the mouse. Neurogastroenterol. Motil. 2013, 25, 183–190. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
- Kunze, W.A.; Mao, Y.K.; Wang, B.; Huizinga, J.D.; Ma, X.; Forsythe, P.; Bienenstock, J. Lactobacillus reuteri enhances excitability of colonic AH neurons by inhibiting calcium-dependent potassium channel opening. J. Cell. Mol. Med. 2009, 13, 2261–2270. [Google Scholar] [CrossRef]
- Brookes, S.J.; Spencer, N.J.; Costa, M.; Zagorodnyuk, V.P. Extrinsic primary afferent signaling in the gut. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2013, 10, 286–296. [Google Scholar] [CrossRef]
- Perez-Burgos, A.; Wang, B.; Mao, Y.K.; Mistry, B.; Neufeld, K.A.M.V.; Bienenstock, J.; Kunze, W. Psychoactive bacteria Lactobacillus rhamnosus (JB-1) elicits rapid frequency facilitation in vagal afferents. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2013, 304, 211–220. [Google Scholar] [CrossRef]
- Forsythe, P.; Bienenstock, J.; Kunze, W.A. Vagal pathways for microbiome-brain-gut axis communication. Adv. Exp. Med. Biol. 2014, 17, 115–133. [Google Scholar]
- Bercik, P.; Park, A.J.; Sinclair, D.; Khoshdel, A.; Lu, J.; Huang, X.; Deng, Y.; Blennerhassett, P.A.; Fahnestock, M.; Moine, D.; et al. The anxiolytic effect of Bifidobacterium longum NCC3001 involves vagal pathways for gut-brain communication. Neurogastroenterol. Motil. 2011, 23, 1132–1139. [Google Scholar] [CrossRef]
- Sgritta, M.; Dooling, S.W.; Buffington, S.A.; Momin, E.N.; Francis, M.B.; Britton, R.A.; Costa-Mattioli, M. Mechanisms Underlying Microbial-Mediated Changes in Social Behavior in Mouse Models of Autism Spectrum Disorder. Neuron 2019, 101, 246–259. [Google Scholar] [CrossRef]
- Malick, M.; Gilbert, K.; Daniel, J.; Arseneault-Breard, J.; Tompkins, T.A.; Godbout, R.; Rousseau, G. Vagotomy prevents the effect of probiotics on caspase activity in a model of postmyocardial infarction depression. Neurogastroenterol. Motil. 2015, 27, 663–671. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
- Wang, F.B.; Powley, T.L. Vagal innervation of intestines: Afferent pathways mapped with new en bloc horseradish peroxidase adaptation. Cell Tissue Res. 2007, 329, 221–230. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
- Li, Y.; Hao, Y.; Zhu, J.; Owyang, C. Serotonin released from intestinal enterochromaffin cells mediates luminal non-cholecystokinin-stimulated pancreatic secretion in rats. Gastroenterology 2000, 118, 1197–1207. [Google Scholar] [CrossRef]
- Strader, A.D.; Woods, S.C. Gastrointestinal hormones and food intake. Gastroenterology 2005, 128, 175–191. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
- Abreu, M.T.; Fukata, M.; Arditi, M. TLR signaling in the gut in health and disease. J. Immunol. 2005, 174, 4453–4460. [Google Scholar] [CrossRef]
- Bogunovic, M.; Davé, S.H.; Tilstra, J.S.; Chang, D.T.; Harpaz, N.; Xiong, H.; Mayer, L.F.; Plevy, S.E. Enteroendocrine cells express functional Toll-like receptors. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2007, 292, G1770-83. [Google Scholar] [CrossRef]
- Perez-Burgos, A.; Mao, Y.K.; Bienenstock, J.; Kunze, W.A. The gut-brain axis rewired: Adding a functional vagal nicotinic “sensory synapse”. FASEB J. 2014, 28, 3064–3074. [Google Scholar] [CrossRef]
- Rea, K.; Dinan, T.G.; Cryan, J.F. The microbiome: A key regulator of stress and neuroinflammation. Neurobiol. Stress 2016, 4, 23–33. [Google Scholar] [CrossRef]
- Liang, S.; Wang, T.; Hu, X.; Luo, J.; Li, W.; Wu, X.; Duan, Y.; Jin, F. Administration of Lactobacillus helveticus NS8 improves behavioral, cognitive, and biochemical aberrations caused by chronic restraint stress. Neuroscience 2015, 310, 561–577. [Google Scholar] [CrossRef]
- De Punder, K.; Pruimboom, L. Stress induces endotoxemia and low-grade inflammation by increasing barrier permeability. Front. Immunol. 2015, 6, 1–12. [Google Scholar] [CrossRef]
- Forsythe, P.; Bienenstock, J. Immunomodulation by commensal and probiotic bacteria. Immunol. Investig. 2010, 39, 429–448. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
- Collins, S.M.; Surette, M.; Bercik, P. The interplay between the intestinal microbiota and the brain. Nat. Rev. Microbiol. 2012, 10, 735–742. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
- Liu, Y.; Mian, F.; Neufeld, K.; Forsythe, P. CD4 + CD25 + T Cells are Essential for Behavioral Effects of Lactobacillus rhamnosus JB-1 in Male BALB/c mice. Brain Behav. Immun. 2020, 88, 451–461. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
- Dantzer, R.; O’Connor, J.C.; Freund, G.G.; Johnson, R.W.; Kelley, K.W. From inflammation to sickness and depression: When the immune system subjugates the brain. Nat. Rev. Neurosci. 2008, 9, 46–56. [Google Scholar] [CrossRef]
- Möhle, L.; Mattei, D.; Heimesaat, M.M.; Bereswill, S.; Fischer, A.; Alutis, M.; French, T.; Hambardzumyan, D.; Matzinger, P.; Dunay, I.R.; et al. Ly6C(hi) Monocytes Provide a Link between Antibiotic-Induced Changes in Gut Microbiota and Adult Hippocampal Neurogenesis. Cell Rep. 2016, 15, 1945–1956. [Google Scholar] [CrossRef]
- Weber, M.D.; Godbout, J.P.; Sheridan, J.F. Repeated Social Defeat, Neuroinflammation, and Behavior: Monocytes Carry the Signal. Neuropsychopharmacology 2017, 42, 46–61. [Google Scholar] [CrossRef]
- Belkaid, Y.; Hand, T.W. Role of the microbiota in immunity and inflammation. Cell 2014, 157, 121–141. [Google Scholar] [CrossRef]
- Martin, A.M.; Sun, E.W.; Rogers, G.B.; Keating, D.J. The Influence of the Gut Microbiome on Host Metabolism Through the Regulation of Gut Hormone Release. Front. Physiol. 2019, 10, 428. [Google Scholar] [CrossRef]
- Clarke, G.; Stilling, R.M.; Kennedy, P.J.; Stanton, C.; Cryan, J.F.; Dinan, T.G. Minireview: Gut Microbiota: The Neglected Endocrine Organ. Mol. Endocrinol. 2014, 28, 1221–1238. [Google Scholar] [CrossRef]
- Dinan, T.G.; Cryan, J.F. Regulation of the stress response by the gut microbiota: Implications for psychoneuroendocrinology. Phychoneuroendocrinology 2012, 37, 1369–1378. [Google Scholar] [CrossRef]
- Erny, D.; Hrabě de Angelis, A.L.; Jaitin, D.; Wieghofer, P.; Staszewski, O.; David, E.; Keren-Shaul, H.; Mahlakoiv, T.; Jakobshagen, K.; Buch, T.; et al. Host microbiota constantly control maturation and function of microglia in the CNS. Nat. Neurosci. 2015, 18, 965–977. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
- Farzi, A.; Fröhlich, E.E.; Holzer, P. Gut Microbiota and the Neuroendocrine System. Neurother. J. Am. Soc. Exp. Neurother. 2018, 15, 5–22. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
- Sarkar, A.; Lehto, S.M.; Harty, S.; Dinan, T.G.; Cryan, J.F.; Burnet, P.W.J. Psychobiotics and the Manipulation of Bacteria-Gut-Brain Signals. Trends Neurosci. 2016, 39, 763–781. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
- Lyte, M. Probiotics function mechanistically as delivery vehicles for neuroactive compounds: Microbial endocrinology in the design and use of probiotics. BioEssays 2011, 33, 574–581. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
- Cryan, J.F.; Dinan, T.G. Mind-altering microorganisms: The impact of the gut microbiota on brain and behaviour. Nat. Rev. Neurosci. 2012, 13, 701–712. [Google Scholar] [CrossRef]
- Dinan, T.G.; Stanton, C.; Cryan, J.F. Psychobiotics: A novel class of psychotropic. Biol. Psychiatry 2013, 74, 720–726. [Google Scholar] [CrossRef]
- Hyland, N.P.; Cryan, J.F. A Gut Feeling about GABA: Focus on GABA(B) Receptors. Front. Pharmacol. 2010, 1, 124. [Google Scholar] [CrossRef]
- Gill, S.; Catchpole, R.; Forterre, P. Extracellular membrane vesicles in the three domains of life and beyond. FEMS Microbiol. Rev. 2019, 43, 273–303. [Google Scholar] [CrossRef]
- Toyofuku, M.; Nomura, N.; Eberl, L. Types and origins of bacterial membrane vesicles. Nat. Rev. Microbiol. 2019, 17, 13–24. [Google Scholar] [CrossRef]
- Jang, S.C.; Kim, S.R.; Yoon, Y.J.; Park, K.S.; Kim, J.H.; Lee, J.; Kim, O.Y.; Choi, E.J.; Kim, D.K.; Choi, D.S.; et al. In vivo kinetic biodistribution of nano-sized outer membrane vesicles derived from bacteria. Small 2015, 11, 456–461. [Google Scholar] [CrossRef]
- Liu, Y.; Defourny, K.A.Y.; Smid, E.J.; Abee, T. Gram-positive bacterial extracellular vesicles and their impact on health and disease. Front. Microbiol. 2018, 9, 1502. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
- Kulp, A.; Kuehn, M.J. Biological Functions and Biogenesis of Secreted Bacterial Outer Membrane Vesicles. Annu. Rev. Microbiol. 2010, 64, 163–184. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
- Resch, U.; Tsatsaronis, J.A.; Le Rhun, A.; Stübiger, G.; Rohde, M.; Kasvandik, S.; Holzmeister, S.; Tinnefeld, P.; Wai, S.N.; Charpentier, E. A two-component regulatory system impacts extracellular membrane-derived vesicle production in Group a Streptococcus. MBio 2016, 7, e00207-16. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
- Nagakubo, T.; Nomura, N.; Toyofuku, M. Cracking Open Bacterial Membrane Vesicles. Front. Microbiol. 2020, 10, 9. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
- Toyofuku, M.; Cárcamo-Oyarce, G.; Yamamoto, T.; Eisenstein, F.; Hsiao, C.C.; Kurosawa, M.; Gademann, K.; Pilhofer, M.; Nomura, N.; Eberl, L. Prophage-triggered membrane vesicle formation through peptidoglycan damage in Bacillus subtilis. Nat. Commun. 2017, 8, 481. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
- Andreoni, F.; Toyofuku, M.; Menzi, C.; Kalawong, R.; Shambat, S.M.; François, P.; Zinkernagal, A.S.; Eberl, L. Antibiotics stimulate formation of vesicles in staphylococcus aureus in both phage-dependent and -independent fashions and via different routes. Antimicrob. Agents Chemother. 2019, 63, e1439. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
- Wang, X.; Thompson, C.D.; Weidenmaier, C.; Lee, J.C. Release of Staphylococcus aureus extracellular vesicles and their application as a vaccine platform. Nat. Commun. 2018, 9, 1379. [Google Scholar] [CrossRef]
- Bryant, W.A.; Stentz, R.; Le Gall, G.; Sternberg, M.J.; Carding, S.R.; Wilhelm, T. In Silico analysis of the small molecule content of outer membrane vesicles produced by Bacteroides thetaiotaomicron indicates an extensive metabolic link between microbe and host. Front. Microbiol. 2017, 8, 2440. [Google Scholar] [CrossRef]
- Nicole, C.; Kesty, M.J.K. Incorporation of Heterologous Outer Membrane and Periplasmic Proteins into Escherichia coli Outer Membrane Vesicles. J. Biol. Chem. 2004, 279, 2069–2076. [Google Scholar]
- Kaparakis-Liaskos, M.; Ferrero, R.L. Immune modulation by bacterial outer membrane vesicles. Nat. Rev. Immunol. 2015, 15, 375–387. [Google Scholar] [CrossRef]
- Liao, S.; Klein, M.I.; Heim, K.P.; Fan, Y.; Bitoun, J.P.; Ahn, S.J.; Burne, R.A.; Koo, H.; Brady, L.J.; Wen, Z.T. Streptococcus mutans extracellular DNA is upregulated during growth in biofilms, actively released via membrane vesicles, and influenced by components of the protein secretion machinery. J. Bacteriol. 2014, 196, 2355–2366. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
- Al-Nedawi, K.; Mian, M.F.; Hossain, N.; Karimi, K.; Mao, Y.K.; Forsythe, P.; Min, K.K.; Stanisz, A.M.; Kunze, W.A.; Bienenstock, J. Gut commensal microvesicles reproduce parent bacterial signals to host immune and enteric nervous systems. FASEB J. 2015, 29, 684–695. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
- Uddin, J.; Dawan, J.; Jeon, G.; Yu, T.; He, X.; Ahn, J. The Role of Bacterial Membrane Vesicles in theDissemination of Antibiotic Resistance and asPromising Carriers for Therapeutic Agent Delivery. Microorganisms 2020, 8, 670. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
- McBroom, A.J.; Kuehn, M.J. Release of outer membrane vesicles by Gram-negative bacteria is a novel envelope stress response. Mol. Microbiol. 2007, 63, 545–558. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
- Maredia, R.; Devineni, N.; Lentz, P.; Dallo, S.F.; Yu, J.; Guentzel, N.; Chambers, J.; Arulanandam, B.; Haskins, W.E.; Weitao, T. Vesiculation from Pseudomonas aeruginosa under SOS. Sci. World J. 2012, 2012, 18. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
- MacDonald, I.A.; Kuehna, M.J. Stress-induced outer membrane vesicle production by Pseudomonas aeruginosa. J. Bacteriol. 2013, 195, 2971–2981. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
- Brameyer, S.; Plener, L.; Müller, A.; Klingl, A.; Wanner, G.; Jung, K. Outer membrane vesicles facilitate trafficking of the hydrophobic signaling molecule CAI-1 between Vibrio harveyi cells. J. Bacteriol. 2018, 200, 1–13. [Google Scholar] [CrossRef]
- Loeb, M.R.; Kilner, J. Release of a special fraction of the outer membrane from both growing and phage T4-infected Escherichia coli B. Biochim. Biophys. Acta 1978, 514, 117–127. [Google Scholar] [CrossRef]
- Gorby, Y.; Mclean, J.; Korenevsky, A.; Rosso, K.; El-Naggar, M.Y.; Beveridge, T.J. Redox-reactive membrane vesicles produced by Shewanella. Geobiology 2008, 6, 232–241. [Google Scholar] [CrossRef]
- Mashburn, L.M.; Whiteley, M. Membrane vesicles traffic signals and facilitate group activities in a prokaryote. Nature 2005, 437, 422–425. [Google Scholar] [CrossRef]
- Dubern, J.; Diggle, S.P. Quorum sensing by 2-alkyl-4-quinolones in Pseudomonas aeruginosa and other bacterial species. Mol. Biosyst. 2008, 4, 882–888. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
- Schooling, S.R.; Beveridge, T.J. Membrane vesicles: An overlooked component of the matrices of biofilms. J. Bacteriol. 2006, 188, 5945–5957. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
- Yonezawa, H.; Osaki, T.; Kurata, S.; Fukuda, M.; Kawakami, H.; Ochiai, K.; Hanawa, T.; Kamiya, S. Outer membrane vesicles of Helicobacter pylori TK1402 are involved in biofilm formation. BMC Microbiol. 2009, 9, 197. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
- Kahn, M.E.; Barany, F.; Smith, H.O. Transformasomes: Specialized membranous structures that protect DNA during Haemophilus transformation. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1983, 80, 6927–6931. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
- Prangishvili, D.; Holz, I.; Stieger, E.; Nickell, S.; Kristjansson, J.K.; Zillig, W. Sulfolobicins, specific proteinaceous toxins produced by strains of the extremely thermophilic archaeal genus Sulfolobus. J. Bacteriol. 2000, 182, 2985–2988. [Google Scholar] [CrossRef]
- Stentz, R.; Carvalho, A.L.; Jones, E.J.; Carding, S.R. Fantastic voyage: The journey of intestinal microbiota-derived microvesicles through the body. Biochem. Soc. Trans. 2018, 46, 1021–1027. [Google Scholar] [CrossRef]
- Jan, A.T. Outer Membrane Vesicles (OMVs) of gram-negative bacteria: A perspective update. Front. Microbiol. 2017, 8, 1053. [Google Scholar] [CrossRef]
- Han, E.C.; Choi, S.Y.; Lee, Y.; Park, J.W.; Hong, S.H.; Lee, H.J. Extracellular RNAs in periodontopathogenic outer membrane vesicles promote TNF-α production in human macrophages and cross the blood-brain barrier in mice. FASEB J. 2019, 33, 13412–13422. [Google Scholar] [CrossRef]
- Kuehn, M.J.; Kesty, N.C. Bacterial outer membrane vesicles and the host-pathogen interaction. Genes Dev. 2005, 19, 2645–2655. [Google Scholar] [CrossRef]
- Park, J.Y.; Choi, J.; Lee, Y.; Lee, J.E.; Lee, E.H.; Kwon, H.J.; Yang, J.; Jeong, B.; Kim, Y.; Han, P.L. Metagenome analysis of bodily microbiota in a mouse model of Alzheimer disease using bacteria-derived membrane vesicles in blood. Exp. Neurobiol. 2017, 26, 369–379. [Google Scholar] [CrossRef]
- Nikkari, S.; Laughlin, I.A.N.J.M.C.; Bi, W.; Dodge, D.E. Does Blood of Healthy Subjects Contain Bacterial Ribosomal DNA? J. Clin. Microbiol. 2001, 39, 1956–1959. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
- Païssé, S.; Valle, C.; Servant, F.; Courtney, M.; Burcelin, R.; Amar, J.; Lelouvier, B. Comprehensive description of blood microbiome from healthy donors assessed by 16S targeted metagenomic sequencing. Transfusion 2016, 56, 1138–1147. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
- Gosiewski, T.; Ludwig-Galezowska, A.H.; Huminska, K.; Sroka-Oleksiak, A.; Radkowski, P.; Salamon, D.; Wojciechowicz, J.; Kus-Slowinska, M.; Bulanda, M.; Wolkow, P.P. Comprehensive detection and identification of bacterial DNA in the blood of patients with sepsis and healthy volunteers using next-generation sequencing method—The observation of DNAemia. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 2017, 36, 329–336. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
- Gibney, S.M.; Drexhage, H.A. Evidence for a dysregulated immune system in the etiology of psychiatric disorders. J. Neuroimmune Pharmacol. 2013, 8, 900–920. [Google Scholar] [CrossRef]
- Bennett, F.C.; Molofsky, A.V. The immune system and psychiatric disease: A basic science perspective. Clin. Exp. Immunol. 2019, 197, 294–307. [Google Scholar] [CrossRef]
- Kirsten, K.; Fior, D.; Kreutz, L.C.; Barcellos, L.J.G. First description of behavior and immune system relationship in fish. Sci. Rep. 2018, 8, 1–7. [Google Scholar] [CrossRef]
- Avital, A.; Goshen, I.; Kamsler, A.; Segal, M.; Iverfeldt, K.; Richter-Levin, G.; Yirmiya, R. Impaired interleukin-1 signaling is associated with deficits in hippocampal memory processes and neural plasticity. Hippocampus 2003, 13, 826–834. [Google Scholar] [CrossRef]
- Derecki, N.C.; Cardani, A.N.; Yang, C.H.; Quinnies, K.M.; Crihfield, A.; Lynch, K.R.; Kipnis, J. Regulation of learning and memory by meningeal immunity: A key role for IL-4. J. Exp. Med. 2010, 207, 1067–1080. [Google Scholar] [CrossRef]
- Nautiyal, K.M.; Ribeiro, A.C.; Pfaff, D.W.; Silver, R. Brain mast cells link the immune system to anxiety-like behavior. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2008, 105, 5. [Google Scholar] [CrossRef]
- Filiano, A.J.; Xu, Y.; Tustison, N.J.; Marsh, R.L.; Baker, W.; Smirnov, I.; Overall, C.C.; Gadani, S.P.; Turner, S.D.; Weng, Z.; et al. Unexpected role of interferon-γ in regulating neuronal connectivity and social behavior. Nature 2013, 535, 425–429. [Google Scholar] [CrossRef]
- Moon, M.L.; Joesting, J.J.; Blevins, N.A.; Lawson, M.A.; Gainey, S.J.; Towers, A.E.; McNeil, L.K.; Freund, G.G. IL-4 Knock Out Mice Display Anxiety-Like Behavior. Behav. Genet. 2015, 45, 451–460. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
- Dantzer, R. Cytokine, sickness behavior, and depression. Immunol. Allergy Clin. North Am. 2009, 29, 247–264. [Google Scholar] [CrossRef]
- Godbout, J.P.; Moreau, M.; Lestage, J.; Chen, J.; Sparkman, N.L.; O’ Connor, J.; Castanon, N.; Kelley, K.W.; Dantzer, R.; Johnson, R.W. Aging exacerbates depressive-like behavior in mice in response to acti- vation of the peripheral innate immune system. Neuropsychopharmacology 2008, 33, 2341–2351. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
- Miller, A.H.; Raison, C.L. The role of inflammation in depression: From evolutionary imperative to modern treatment target. Nat. Rev. Immunol. 2016, 16, 22–34. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
- Wilson, C.J.; Finch, C.E.; Cohen, H.J. Cytokines and cognition--the case for a head-to-toe inflammatory paradigm. J. Am. Geriatr. Soc. 2002, 50, 2041–2056. [Google Scholar] [CrossRef]
- Li, Y.; Xiao, B.; Qiu, W.; Yang, L.; Hu, B.; Tian, X.; Yang, H. Altered expression of CD4(+)CD25(+) regulatory T cells and its 5-HT(1a) receptor in patients with major depression disorder. J. Affect. Disord. 2010, 124, 68–75. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
- Sommershof, A.; Aichinger, H.; Engler, H.; Adenauer, H.; Catani, C.; Boneberg, E.M.; Elbert, T.; Groettrup, M.; Kolassa, I.T. Substantial reduction of naïve and regulatory T cells following traumatic stress. Brain Behav. Immun. 2009, 23, 1117–1124. [Google Scholar] [CrossRef]
- Kim, S.J.; Lee, H.; Lee, G.; Oh, S.J.; Shin, M.K.; Shim, I.; Bae, H. Cd4+cd25+ regulatory t cell depletion modulates anxiety and depression-like behaviors in mice. PLoS ONE 2012, 7, e42054. [Google Scholar] [CrossRef]
- Molina-Tijeras, J.A.; Gálvez, J.; Rodríguez-Cabezas, M.E. The immunomodulatory properties of extracellular vesicles derived from probiotics: A novel approach for the management of gastrointestinal diseases. Nutrients 2019, 11, 1038. [Google Scholar] [CrossRef]
- Leeber, S.; Vanderleyden, J.; De Keersmaecker, S.C.J. Host interactions of probiotic bacterial surface molecules: Comparison with commensals and pathogens. Nat. Rev. Microbiol. 2010, 8, 171–184. [Google Scholar] [CrossRef]
- Soult, M.C.; Lonergan, N.E.; Shah, B.; Kim, W.K.; Britt, L.D.; Sullivan, C.J. Outer membrane vesicles from pathogenic bacteria initiate an inflammatory response in human endothelial cells. J. Surg. Res. 2013, 184, 458–466. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
- Kaparakis, M.; Turnbull, L.; Carneiro, L.; Firth, S.; Coleman, H.A.; Parkington, H.C.; Le Bourhis, L.; Karrar, A.; Viala, J.; Mak, J.; et al. Bacterial membrane vesicles deliver peptidoglycan to NOD1 in epithelial cells. Cell Microbiol. 2010, 12, 372–385. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
- Meganathan, V.; Moyana, R.; Natarajan, K.; Kujur, W.; Kusampudi, S.; Mulik, S.; Boggaram, V. Bacterial extracellular vesicles isolated from organic dust induce neutrophilic inflammation in the lung. Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol. 2020. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
- Bielaszewska, M.; Marejková, M.; Bauwens, A.; Kunsmann-Prokscha, L.; Mellmann, A.; Karch, H. Enterohemorrhagic Escherichia coli O157 outer membrane vesicles induce interleukin 8 production in human intestinal epithelial cells by signaling via Toll-like receptors TLR4 and TLR5 and activation of the nuclear factor NF-κB. Int. J. Med Microbiol. 2018, 308, 882–889. [Google Scholar] [CrossRef]
- Kang, C.S.; Ban, M.; Choi, E.J.; Moon, H.G.; Jeon, J.S.; Kim, D.K.; Park, S.K.; Jeon, S.G.; Roh, T.Y.; Myung, S.J.; et al. Extracellular vesicles derived from gut microbiota, especially Akkermansia muciniphila, protect the progression of dextran sulfate sodium-induced colitis. PLoS ONE 2013, 8, e76520. [Google Scholar] [CrossRef]
- Badi, S.A.; Khatami, S.; Irani, S.; Siadat, S.D. Induction effects of bacteroides fragilis derived outer membrane vesicles on toll like receptor 2, toll like receptor 4 genes expression and cytokines concentration in human intestinal epithelial cells. Cell J. 2019, 21, 57–61. [Google Scholar]
- Shen, Y.; Letizia, M.; Torchia, G.; Lawson, G.W.; Karp, C.L.; Ashwell, J.D.; Mazmanian, S.K. Outer Membrane Vesicles of a Human Commensal Mediate Immune Regulation and Disease Protection. Cell Host Microbe 2012, 12, 509–520. [Google Scholar] [CrossRef]
- Hiutung, C.; Khosravi, A.; Kusumawardhani, I.P.; Kwon, A.H.K. Gene-Microbiota Interactions Contribute to the Pathogenesis of Inflammatory Bowel Disease. Science 2016, 352, 1116–1120. [Google Scholar]
- Karimi, K.; Kandiah, N.; Chau, J.; Bienenstock, J.; Forsythe, P. A Lactobacillus rhamnosus Strain Induces a Heme Oxygenase Dependent Increase in Foxp3+ Regulatory T Cells. PLoS ONE 2012, 7, 1–12. [Google Scholar] [CrossRef]
- Maerz, J.K.; Steimle, A.; Lange, A.; Bender, A.; Fehrenbacher, B.; Frick, J.S. Outer membrane vesicles blebbing contributes to B. vulgatus mpk-mediated immune response silencing. Gut Microbes 2018, 9, 1–12. [Google Scholar] [CrossRef]
- Fábrega, M.J.; Rodríguez-Nogales, A.; Garrido-Mesa, J.; Algieri, F.; Badía, J.; Giménez, R.; Gálvez, J.; Baldomà, L. Intestinal Anti-inflammatory Effects of Outer Membrane Vesicles from Escherichia coli Nissle 1917 in DSS-Experimental Colitis in Mice. Front. Microbiol. 2017, 8, 1274. [Google Scholar] [CrossRef]
- Fábrega, M.J.; Aguilera, L.; Giménez, R.; Varela, E.; Alexandra Cañas, M.; Antolín, M.; Badía, J.; Baldomà, L. Activation of Immune and Defense Responses in the Intestinal Mucosa by Outer Membrane Vesicles of Commensal and Probiotic Escherichia coli Strains. Front. Microbiol. 2016, 7, 705. [Google Scholar] [CrossRef]
- Seo, M.K.; Park, E.J.; Ko, S.Y.; Choi, E.W.; Kim, S. Therapeutic effects of kefir grain Lactobacillus-derived extracellular vesicles in mice with 2,4,6-trinitrobenzene sulfonic acid-induced inflammatory bowel disease. J. Dairy Sci. 2018, 101, 8662–8671. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
- Yamasaki-Yashiki, S.; Miyoshi, Y.; Nakayama, T.; Kunisawa, J.; Katakura, Y. IgA-enhancing effects of membrane vesicles derived from Lactobacillus sakei subsp. sakei NBRC15893. Biosci. Microbiota Food Health 2019, 38, 23–29. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
- Kim, J.H.; Jeun, E.J.; Hong, C.P.; Kim, S.H.; Jang, M.S.; Lee, E.J.; Moon, S.J.; Yun, C.H.; Im, S.H.; Jeong, S.G.; et al. Extracellular vesicle-derived protein from Bifidobacterium longum alleviates food allergy through mast cell suppression. J. Allergy Clin. Immunol. 2016, 137, 507–516. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
- López, P.; González-Rodríguez, I.; Sánchez, B.; Ruas-Madiedo, P.; Suárez, A.; Margolles, A.; Gueimonde, M. Interaction of Bifidobacterium bifidum LMG13195 with HT29 cells influences regulatory-T-cell-associated chemokine receptor expression. Appl. Environ. Microbiol. 2012, 78, 2850–2857. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
- Bharwani., A.; West, C.; Champagne-Jorgensen, K.; Neufeld, K.; Ruberto, J.; Kunze, W.A.; Bienenstock, J.; Forsythe, P. The vagus nerve is necessary for the rapid and widespread neuronal activation in the brain following oral administration of psychoactive bacteria. Neuropharmacology 2020, 15, 108067. [Google Scholar] [CrossRef]
- Raybould, H.E. Gut Chemosensing: Interactions between Gut Endocrine Cells and Visceral Afferents. Auton. Neurosci. 2010, 153, 11. [Google Scholar] [CrossRef]
- Lee, K.; Kim, J.; Han, S.; Lee, D.Y.; Lee, H.; Yim, S.; Kim, D. The extracellular vesicle of gut microbial Paenalcaligenes hominis is a risk factor for vagus nerve-mediated cognitive impairment. Microbiome 2020, 8, 107. [Google Scholar] [CrossRef]
- Roshchina, V.V. Evolutionary Considerations of Neurotransmitters in Microbial, Plant, and Animal Cells. In Microbial Endocrinology: Interkingdom Signaling in Infectious Disease and Health; Lyte, M., Freestone, P.P.E., Eds.; Springer: New York, NY, USA, 2020; pp. 17–52. [Google Scholar]
- Yong, S.J.; Tong, T.; Chew, J.; Lim, W.L. Antidepressive Mechanisms of Probiotics and Their Therapeutic Potential. Front. Neurosci. 2020, 13, 29. [Google Scholar] [CrossRef]
- Zakharzhevskaya, N.B.; Vanyushkina, A.A.; Altukhov, I.A.; Shavarda, A.L.; Butenko, I.O.; Rakitina, D.V.; Nikitina, A.S.; Manolov, A.I.; Egorova, A.N.; Kulikov, E.E.; et al. Outer membrane vesicles secreted by pathogenic and nonpathogenic Bacteroides fragilis represent different metabolic activities. Sci. Rep. 2017, 7, 5008. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
- Passani, M.B.; Giannoni, P.; Bucherelli, C.; Baldi, E.; Blandina, P. Histamine in the brain: Beyond sleep and memory. Biochem. Pharmacol. 2007, 73, 1113–1122. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
- Möhler, H. The GABA system in anxiety and depression and its therapeutic potential. Neuropharmacology 2012, 62, 42–53. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
- Liu, B.; Liu, J.; Wang, M.; Zhang, Y.; Li, L. From Serotonin to Neuroplasticity: Evolvement of Theories for Major Depressive Disorder. Front. Cell. Neurosci. 2017, 11, 305. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
- Paolone, G. From the Gut to the Brain and Back: Therapeutic Approaches for the Treatment of Network Dysfunction in Parkinson’s Disease. Front. Neurol. 2020, 11, 557928. [Google Scholar] [CrossRef]
- Lee, H.J. Microbial extracellular RNAs and their roles in human diseases. Exp. Biol. Med. 2020, 245, 845–850. [Google Scholar] [CrossRef]
- Koeppen, K.; Hampton, T.H.; Jarek, M.; Scharfe, M.; Gerber, S.A.; Mielcarz, D.W.; Demers, E.G.; Dolben, E.L.; Hammond, J.H.; Hogan, D.A.; et al. A Novel Mechanism of Host-Pathogen Interaction through sRNA in Bacterial Outer Membrane Vesicles. PLoS Pathogogy 2016, 12, e1005672. [Google Scholar] [CrossRef]
- Choi, J.W.; Kim, S.C.; Hong, S.H.; Lee, H.J. Secretable Small RNAs via Outer Membrane Vesicles in Periodontal Pathogens. J. Dent. Res. 2017, 96, 458–466. [Google Scholar] [CrossRef]
- Celluzzi, A.; Masotti, A. How Our Other Genome Controls Our Epi-Genome. Trends Microbiol. 2016, 24, 777–787. [Google Scholar] [CrossRef]
- Zimmer-Bensch, G. Emerging Roles of Long Non-Coding RNAs as Drivers of Brain Evolution. Cells 2019, 8, 1399. [Google Scholar] [CrossRef]
- Borodinova, A.A.; Balaban, P.M. Epigenetic Regulation as a Basis for Long-Term Changes in the Nervous System: In Search of Specificity Mechanisms. Biochemistry (Moscow) 2020, 85, 994–1010. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
- Emery, D.C.; Shoemark, D.K.; Batstone, T.E.; Waterfall, C.M.; Coghill, J.A.; Cerajewska, T.L.; Davies, M.; West, N.X.; Allen, S.J. 16S rRNA next generation sequencing analysis shows bacteria in Alzheimer’s Post-Mortem Brain. Front. Aging Neurosci. 2017, 9, 195. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
- Paganini-Hill, A.; White, S.C.; Atchison, K.A. Dentition, dental health habits, and dementia: The Leisure World cohort study. J. Am. Geriatr. Soc. 2012, 60, 1556–1563. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
- Kamer, A.R.; Craig, R.G.; Pirraglia, E.; Dasanayake, A.P.; Norman, G.; Boylan, R.J.; Nehorayoff, A.; Glodzik, L.; Brys, M.; De Leon, M.J. TNF-α and antibodies to periodontal bacteria discriminate between Alzheimer’s disease patients and normal subjects. J. Neuroimmunol. 2009, 216, 92–97. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
- Zhan, X.; Stamova, B.; Jin, L.W.; DeCarli, C.; Phinney, B.; Sharp, F.R. Gram-negative bacterial molecules associate with Alzheimer disease pathology. Neurology 2016, 87, 2324–2332. [Google Scholar] [CrossRef]
- Branton, W.G.; Ellestad, K.K.; Maingat, F.; Wheatley, B.M.; Rud, E.; Warren, R.L.; Holt, R.A.; Surette, M.G.; Power, C. Brain Microbial Populations in HIV/AIDS: α-Proteobacteria Predominate Independent of Host Immune Status. PLoS ONE 2013, 8, 16. [Google Scholar] [CrossRef]
- Dominy, S.S.; Lynch, C.; Ermini, F.; Benedyk, M.; Marczyk, A.; Konradi, A.; Nguyen, M.; Haditsch, U.; Raha, D.; Griffin, C.; et al. Porphyromonas gingivalis in Alzheimer’s disease brains: Evidence for disease causation and treatment with small-molecule inhibitors. Sci. Adv. 2019, 5, eaau3333. [Google Scholar] [CrossRef]
- Wispelwey, B.; Hansen, E.J.; Scheld, M. Haemophilus influenzae Outer Membrane Vesicle-Induced Blood-Brain Barrier Permeability during Experimental Meningitis. Infect. Immun. 1989, 57, 2559–2562. [Google Scholar] [CrossRef]
- Quagliarello, V.J.; Long, W.J.; Scheld, W.M. Morphologic alterations of the blood-brain barrier with experimental meningitis in the rat. Temporal sequence and role of encapsulation. J. Clin. Investig. 1986, 77, 1084–1095. [Google Scholar] [CrossRef]
- Choi, J.; Kim, Y.K.; Han, P.L. Extracellular vesicles derived from Lactobacillus plantarum increase BDNF expression in cultured hippocampal neurons and produce antidepressant-like effects in mice. Exp. Neurobiol. 2019, 28, 158–171. [Google Scholar] [CrossRef]
- van Niel, G.; D’Angelo, G.; Raposo, G. Shedding light on the cell biology of extracellular vesicles. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2018, 19, 213–228. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
- Sardar, S.M.; Ansell-Schultz, A.; Civitelli, L.; Hildesjö, C.; Larsson, M.; Lannfelt, L.; Ingelsson, M.; Hallbeck, M. Alzheimer’s disease pathology propagation by exosomes containing toxic amyloid-beta oligomers. Acta Neuropathol. 2018, 136, 41–56. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
- Porro, C.; Panaro, M.A.; Lofrumento, D.D.; Hasalla, E.; Trotta, T. The multiple roles of exosomes in Parkinson’s disease: An overview. Immunopharmacol. Immunotoxicol. 2019, 41, 469–476. [Google Scholar] [CrossRef]
- Basso, M.; Pozzi, S.; Tortarolo, M.; Fiordaliso, F.; Bisighini, C.; Pasetto, L.; Spaltro, G.; Lidonnici, D.; Gensano, F.; Battaglia, E.; et al. Mutant copper-zinc superoxide dismutase (SOD1) induces protein secretion pathway alterations and exosome release in astrocytes: Implications for disease spreading and motor neuron pathology in amyotrophic lateral sclerosis. J. Biol. Chem. 2013, 288, 15699–15711. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
- Ma, X.; Huang, M.; Zheng, M.; Dai, C.; Song, Q.; Zhang, Q.; Li, Q.; Gu, X.; Chen, H.; Jiang, G.; et al. ADSCs-derived extracellular vesicles alleviate neuronal damage, promote neurogenesis and rescue memory loss in mice with Alzheimer’s disease. J. Control. Release 2020, 327, 688–702. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
- Narbute, K.; Piļipenko, V.; Pupure, J.; Dzirkale, Z.; Jonavičė, U.; Tunaitis, V.; Kriaučiūnaitė, K.; Jarmalavičiūtė, A.; Jansone, B.; Kluša, V.; et al. Intranasal Administration of Extracellular Vesicles Derived from Human Teeth Stem Cells Improves Motor Symptoms and Normalizes Tyrosine Hydroxylase Expression in the Substantia Nigra and Striatum of the 6-Hydroxydopamine-Treated Rats. Stem Cells Transl. Med. 2019, 8, 490–499. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
- Wang, Y.; Shen, Y.; Liu, H.; Yin, J.; Zhang, X.T.; Gong, A.Y.; Chen, X.; Chen, S.; Mathy, N.W.; Cao, J.; et al. Induction of Inflammatory Responses in Splenocytes by Exosomes Released from Intestinal Epithelial Cells following Cryptosporidium parvum Infection. Infection Immun. 2019, 87, e00705-18. [Google Scholar] [CrossRef]
- Kojima, M.; Costantini, T.W.; Eliceiri, B.P.; Chan, T.W.; Baird, A.; Coimbra, R. Gut epithelial cell-derived exosomes trigger posttrauma immune dysfunction. J. Trauma Acute Care Surg. 2018, 84, 257–264. [Google Scholar] [CrossRef]
- Yano, J.M.; Yu, K.; Donaldson, G.P.; Shastri, G.G.; Ann, P.; Ma, L.; Nagler, C.R.; Ismagilov, R.F.; Mazmanian, S.K.; Hsiao, E.Y. Indigenous bacteria from the gut microbiota regulate host serotonin biosynthesis. Cell 2015, 161, 264–276. [Google Scholar] [CrossRef]
- Nzakizwanayo, J.; Dedi, C.; Standen, G.; Macfarlane, W.M.; Patel, B.A.; Jones, B.V. Escherichia coli Nissle 1917 enhances bioavailability of serotonin in gut tissues through modulation of synthesis and clearance. Sci. Rep. 2015, 5, 13. [Google Scholar] [CrossRef]
- Lund, M.L.; Egerod, K.L.; Engelstoft, M.S.; Dmytriyeva, O.; Theodorsson, E.; Patel, B.A.; Schwartz, T.W. Enterochromaffin 5-HT cells—A major target for GLP-1 and gut microbial metabolites. Mol. Metab. 2018, 11, 70–83. [Google Scholar] [CrossRef]
- Raghupathi, R.; Duffield, M.D.; Zelkas, L.; Meedeniya, A.; Brookes, S.J.H.; Sia, T.C.; Wattchow, D.A.; Spencer, N.J.; Keating, D.J. Identification of unique release kinetics of serotonin from guinea-pig and human enterochromaffin cells. J. Physiol. 2013, 591, 5959–5975. [Google Scholar] [CrossRef]
- Saeedi, S.; Israel, S.; Nagy, C.; Turecki, G. The emerging role of exosomes in mental disorders. Transl. Psychiatry 2019, 9, 11. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
- Matsumoto, J.; Stewart, T.; Sheng, L.; Li, N.; Bullock, K.; Song, N.; Shi, M.; Banks, W.A.; Zhang, J. Transmission of α-synuclein-containing erythrocyte-derived extracellular vesicles across the blood-brain barrier via adsorptive mediated transcytosis: Another mechanism for initiation and progression of Parkinson’s disease? Acta Neuropathol. Commun. 2017, 5, 16. [Google Scholar] [CrossRef]
- Yang, T.; Martin, P.; Fogarty, B.; Brown, A.; Schurman, K.; Phipps, R.; Yin, V.P.; Lockman, P.; Bai, S. Exosome Delivered Anticancer Drugs Across the Blood-Brain Barrier for Brain Cancer Therapy in Danio Rerio. Pharm. Res. 2015, 32, 2003–2014. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
- Hoshino, A.; Costa-Silva, B.; Shen, T.L.; Rodrigues, G.; Hashimoto, A.; Mark, M.T.; Molina, H.; Kohsaka, S.; Di Giannatale, A.; Ceder, S.; et al. Tumour exosome integrins determine organotropic metastasis. Nature 2015, 527, 329–335. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
- Rana, S.; Yue, S.; Stadel, D.; Zöller, M. Toward tailored exosomes: The exosomal tetraspanin web contributes to target cell selection. Int. J. Biochem. Cell Biol. 2012, 44, 1574–1584. [Google Scholar] [CrossRef]
- Laulagnier, K.; Javalet, C.; Hemming, F.J.; Chivet, M.; Lachenal, G.; Blot, B.; Chatellard, C.; Sadoul, R. Amyloid precursor protein products concentrate in a subset of exosomes specifically endocytosed by neurons. Cell. Mol. Life Sci. 2018, 75, 757–773. [Google Scholar] [CrossRef]
- Osawa, S.; Kurachi, M.; Yamamoto, H.; Yoshimoto, Y.; Ishizaki, Y. Fibronectin on extracellular vesicles from microvascular endothelial cells is involved in the vesicle uptake into oligodendrocyte precursor cells. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2017, 488, 232–238. [Google Scholar] [CrossRef]
- Flannagan, R.S.; Canton, J.; Furuya, W.; Glogauer, M.; Grinstein, S. The phosphatidylserine receptor TIM4 utilizes integrins as coreceptors to effect phagocytosis. Mol. Biol. Cell 2014, 25, 1511–1522. [Google Scholar] [CrossRef]
- Matsumoto, A.; Takahashi, Y.; Nishikawa, M.; Sano, K.; Morishita, M.; Charoenviriyakul, C.; Saji, H.; Takakura, Y. Role of phosphatidylserine-derived negative surface charges in the recognition and uptake of intravenously injected B16BL6-derived exosomes by macrophages. J. Pharmalogical Sci. 2017, 106, 168–175. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
- Berenguer, J.; Lagerweij, T.; Zhao, X.W.; Dusoswa, S.; van der Stoop, P.; Westerman, B.; de Gooijer, M.C.; Zoetemelk, M.; Zomer, A.; Crommentuijn, M.; et al. Glycosylated extracellular vesicles released by glioblastoma cells are decorated by CCL18 allowing for cellular uptake via chemokine receptor CCR8. J. Extracell. Vesicles 2018, 7, 1446660. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
- Catalano, M.; O’Driscoll, L. Inhibiting extracellular vesicles formation and release: A review of EV inhibitors. J. Extracell. Vesicles 2019, 9, 1703244. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
Будьте здоровы!
Перейти к ссылкам к основным разделам
