Роль микробиоты кишечника в развитии болезни Альцгеймера

Роль оси микробиота-кишечник-мозг в развитии болезни Альцгеймера

СОДЕРЖАНИЕ

• Резюме
• 1. Введение
• 2. Лечение болезни Альцгеймера
• 3. Изменения микробиоты при болезни Альцгеймера
• 4. Ось микробиота-кишечник-мозг
• 4.1. Нейротрансмиттеры
• 4.2. Короткоцепочечные жирные кислоты
• 4.3. Проводимость блуждающего нерва
• 4.4. Проницаемость гематоэнцефалического барьера
• 4.5. Бактериальные амилоиды
• 4.6. Фрагменты бактериальных клеток
• 5. Инфекции и развитие болезни Альцгеймера
• Таблица 1. Типы микроорганизмов, вызывающих инфекцию, и их влияние на развитие заболевания
• Нейровоспаление
• Рис. 1. Процесс нейровоспаления
• 6. Стратегия профилактики и лечения болезни Альцгеймера
• 6.1. Исследования на животных моделях
• 6.2. Влияние диеты
• 6.3. Пробиотическая терапия БА у людей
• 7. Выводы
• Рис. 2. Патогенез нейродегенеративных заболеваний и предохраняющие от их возникновения факторы, тормозящие их прогрессирование
• Дополнительная информация
• Литература

Резюме

Наряду с увеличением продолжительности жизни населения развитых и развивающихся стран в результате улучшения доступа и улучшения медицинского обслуживания растет число пациентов с деменцией, в том числе с болезнью Альцгеймера (БА). Заболевание впервые было диагностировано и описано в начале 20 века. Однако до сих пор не существует эффективной этиотропной терапии, а симптоматическое лечение зачастую улучшает качество жизни пациентов лишь на короткое время. Современные фармакологические терапии базируются в основном на древнейших гипотезах заболевания — холинергической (имеются препараты, влияющие на холинергическую систему), гипотезе агрегации β-амилоида (Aβ) (антиамилоидный препарат условно одобрен FDA в 2020 г.) и, в т.ч., одно лекарство представляет собой антагонист рецептора N-метил-D-аспартата (NMDAR) (мемантин). Гипотезы о патогенезе БА сосредоточены на нервной системе и головном мозге. По мере развития исследований стало известно, что болезнь Альцгеймера может быть вызвана заболеваниями, перенесенными в течение жизни, которые также могут поражать другие органы. В этом обзоре мы сосредоточимся на потенциальной связи БА с пищеварительной системой, в первую очередь с микробиотой кишечника. Также обсуждается роль качества питания в предотвращении и облегчении болезни Альцгеймера. Описана также проблема нейровоспаления, которое может быть следствием нарушения микробиоты. Важным аспектом работы является глава о лечебных стратегиях изменения микробиоты, потенциально защищающих от заболевания и облегчающих его течение на начальных стадиях.

1. Введение

Самым большим резервуаром бактерий в организме человека является кишечная микробиота, с наибольшей численностью в толстой кишке. Количество генов, кодируемых бактериальными клетками, более чем в сто раз превышает количество генов клеток-хозяев [1]. Общая масса кишечных микробов сравнима с массой человеческого мозга. Подавляющее большинство микробиоты составляют анаэробные бактерии, в том числе грибы, протисты, архебактерии, вирусы, гельминты и другие микроорганизмы. Наиболее многочисленны виды Firmicutes и Bacteroidetes, которые составляют 80% микроорганизмов, обитающих в желудочно-кишечном тракте. Они держат под постоянным контролем количество других микроорганизмов, что оказывает сильнейшее влияние на здоровье хозяина [2,3,4,5,6,7,8,9,10].

Получение знаний о взаимодействии микробиоты с организмом хозяина и влиянии изменений микробиоты на его здоровье возможно в основном благодаря исследованиям на животных, не колонизированных микроорганизмами, так называемых «безмикробных» (GF). Часто это грызуны, размножающиеся в стерильных условиях. После экспериментальной колонизации специфическими микроорганизмами можно оценить их влияние на различные процессы в организме хозяина [5,11]. Модификация микробиоты также достигается введением антибиотиков, фекальной трансплантацией и преднамеренным заражением специфическими микроорганизмами [11].

Знание состава микробиоты конкретного человека, которая связана с конкретным состоянием здоровья стало возможным благодаря развитию методов секвенирования фрагмента гена 16S рибосомальной РНК (16S рРНК). Его полиморфизм позволяет провести филогенетическую принадлежность бактерий, обнаруженных, например, в фекалиях, и оценить их влияние на метаболизм и функционирование хозяина [5]. Идентификация кишечных микробов с помощью молекулярной биологии работает намного лучше, чем классические методы. Это позволяет гораздо быстрее и точнее отнести их к конкретным филогенетическим группам, тем более что большинство бактерий, составляющих микробиоту, являются облигатными анаэробами [9].

Микробиота в организме человека представляет собой динамическую сущность и в то же время специфичную для данного человека. Она меняется с течением времени, с момента колонизации ребенка вскоре после рождения, при отказе от грудного молока в пользу другой пищи, в период полового созревания, а также в связи с заболеваниями, диетой, приемом антибиотиков, стрессом, старением. Изменению подвержен как состав микробиоты, так и численность микробов отдельных групп, а также их взаимные пропорции [6,9,11-19]. Эти процессы могут протекать без серьезного воздействия на организм хозяина, но они также могут приводить к серьезным системным и метаболическим изменениям, в том числе влияя на проницаемость гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) [18,20]. 

2. Лечение болезни Альцгеймера (БА)

Несмотря на более чем 100-летнее исследование патомеханизма болезни Альцгеймера, до сих пор нет эффективных лекарств. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило лишь несколько соединений для использования у людей с БА [21]. Большинство из них касается древнейшей гипотезы этого заболевания — холинергической, и эти препараты являются ингибиторами холинэстеразы [22]. Одним из первых соединений, ингибирующих ацетилхолинэстеразу, был такрин, но из-за сильного гепатотоксического действия его применение было приостановлено [23]. В настоящее время в этой области используются такие соединения, как донепезил и ривастигмин [22, 24]. Несмотря на одинаковый механизм фармакологического действия, они используются взаимозаменяемо — если один препарат не действует, второй назначают через несколько недель. Реже применяется препарат из группы парасимпатомиметиков — галантамин, улучшающий нервную проводимость и повышающий концентрацию ацетилхолина [22].

При необходимости добавляется второй препарат, мемантин, для ингибирования другого нейротрансмиттера, глутамата, и тем самым ингибирования эксайтотоксичности N-метил-D-аспартата (NMDA) [25]. Однако эти препараты только замедляют прогрессирование болезни Альцгеймера и не останавливают болезнь.

Наблюдая за недостаточной эффективностью этих препаратов, затем был поиск антиамилоидных веществ, а также препаратов, ограничивающих гиперфосфорилирование тау-белка. Следует отметить, что после почти 20-летнего перерыва весной 2021 г. был условно одобрен новый препарат адуканумаб для применения при БА — с антиамилоидным действием. Однако принятая теория, признающая отложения β-амилоида основным источником поражения головного мозга, представляется ошибочной в контексте терапии. Попытки лечения анти-Аβ антителами приводили к развитию менингита, повышению риска инфекций верхних дыхательных путей и повышению проницаемости ГЭБ, что проявлялось отеком головного мозга и микрокровоизлияниями [26]. Поэтому можно предположить, что удаление всего амилоида не является идеальным решением. Как показано в других исследованиях, амилоид в физиологических концентрациях обладает многими полезными свойствами, включая антиоксидантную, противовоспалительную и противомикробную [27,28]. Накопление избыточного количества может происходить в ситуациях борьбы с воспалением, а превышение определенного уровня также нарушает уровень микроглии, функция которой заключается в его удалении, и поэтому хроническое воспаление сохраняется.

3. Изменения микробиоты при болезни Альцгеймера

Связь между составом микробиоты и развитием патологии Альцгеймера неоднократно наблюдалась и демонстрировалась на животных моделях.

Секвенирование бактериальной 16S рРНК в образцах стула показало, что у трансгенных мышей (модель болезни Альцгеймера) повышена численность Rikenellaceae и снижена численность Allobacillum и Akkermansia по сравнению с мышами дикого типа (wt). Количество этих бактерий коррелирует с количеством Aβ42 в головном мозге (прим. ред.: существуют две основные изоформы Aβ: Aβ42 с 42 остатками и Aβ40 с 40 остатками - единственное различие между Aβ42 и Aβ40 заключается в том, что Aβ42 имеет два дополнительных остатка на С-конце) [29,30]. В модели болезни Альцгеймера на животных (APP/PS1) выявлено значительное увеличение содержания бактерий, принадлежащих к Bacteroidetes и Tenericutes, и снижение количества Firmicutes, Verrucomicrobia, Proteobacteria и Actinobacteria по сравнению с мышами дикого типа того же возраста. Эти различия коррелируют с увеличением отложения амилоида в головном мозге мышей APP/PS1 [29]. Состав микробиоты у мышей APP/PS1 и мышей дикого типа начинает различаться в молодом возрасте (1–3 мес) до начала отложения амилоида в сенильных бляшках (амилоидных бляшках) и активации микроглии в области бляшки [31]. В мышиной модели (Tg-AD) у самок (с большей вероятностью развития болезни Альцгеймера) была подтверждена связь между когнитивными функциями и составом микробиоты. Более низкий уровень когнитивных функций был связан со снижением численности Ruminococcaceae, а уровень бутирата положительно коррелировал с умственной работоспособностью [32].

Исследователи, проводившие исследование на мышах 5xFAD, обнаружили экспрессию белка-предшественника β-амилоида (AβPP) не только в головном мозге, но и в тканях кишечника. Они предполагают, что наличие мутированных генов AβPP и PS1, связанных с развитием семейной БА, влияет на функцию кишечника и, следовательно, на состав микробиоты [33].

Кроме того, дисбактериоз, индуцированный антибиотиками широкого спектра действия у самцов мышей, представляющих животную модель БА, влиял на развитие воспаления в нервной системе и уменьшал отложение амилоидных бляшек [10,30,34]. У безмикробных трансгенных APP-мышей (с экспрессией APP, белка-предшественника амилоида человека) перенос микробиоты от трансгенных мышей, выведенных традиционным способом, увеличивал концентрацию Aβ в головном мозге [29].

Болезнь Альцгеймера у людей также имеет очень специфический паттерн микробиоты, который значительно отличается от контрольной группы. У пациентов с БА наблюдалось снижение количества Firmicutes и Actinobacteria и увеличение количества Bacteroidetes [35]. У пациентов с деменцией и амилоидными отложениями наблюдалось снижение количества Eubacterium rectal, продуцирующих бутират, и увеличение количества Escherichia/Shigella, определяемых как провоспалительные [10,36]. Кроме того, существует связь между количеством бактерий в наиболее распространенных типах среди больных и биомаркерами БА (например, уровнем Аβ42/Аβ40 в спинномозговой жидкости) [35]. Исследование небольшой группы, проведенное в Японии, показало, что уменьшенное количество Bacteroidetes и увеличенное количество бактерий, идентифицированных как «другие», являются лучшими индикаторами БА, чем традиционные биомаркеры, такие как система анализа ApoEε4 или VSRAD [37].

Фекалии людей с БА и здоровой контрольной группы также были исследованы, показывая те же изменения, что и у мышей — уменьшенное количество Firmicutes и Bifidobacterium и увеличенное количество Bacteroidetes. Различия в микробиоте коррелировали с уровнями биомаркеров БА в спинномозговой жидкости (CSF) [35]. Интересно, что существует значительная корреляция между частотой синдрома раздраженного кишечника (СРК) у пациентов и риском деменции. Замечено, что если СРК диагностируется до 50 лет, риск развития деменции в будущем возрастает [38]. Нарушение кишечной микрофлоры может влиять не только на накопление амилоида во внеклеточных отложениях в головном мозге, но и на реактивность глии, находящейся в сенильных бляшках. Было замечено, что длительное введение антибиотиков широкого спектра действия мышам APP_SWE/PS1_ΔE9 (модель БА) регулирует амилоидоз, снижает циркулирующие провоспалительные цитокины и влияет на морфологию микроглии [34].

Микробиом кишечника влияет на целостность гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) и нейроиммунный ответ, в том числе через бактериальные метаболиты, особенно SCFAs [9,16,18,39]. Кроме того, некоторые бактерии, такие как Lactobacillus plantarum, E. coli Nissle или Bifidobacterium infantis, могут укреплять барьер, образованный стенкой кишечника [30,39]. Остается открытым вопрос, могут ли изменения в микробиоте точно и избирательно влиять на упомянутые выше аспекты.

4. Ось микробиота-кишечник-мозг

Столь многочисленные и разнообразные микроорганизмы, населяющие внутренности человека, играют значительную роль в пищеварении и снабжении хозяина питательными веществами и необходимыми метаболитами. Тем не менее, они также могут представлять серьезную угрозу при нарушении защитного барьера кишечного эпителия [5,8].

Однако микроорганизмам не обязательно покидать просвет пищеварительного тракта, чтобы влиять на процессы хозяина, такие как, например, метаболизм, поведение и иммунная система, как показано функционированием ”оси микробиота-кишечник-мозг". Нейротрансмиттеры, передача стимулов через блуждающий нерв, секретируемые короткоцепочечные жирные кислоты (SCFA), микроРНК (miRNA), малые некодирующие РНК (sncRNA) и другие активные молекулы отвечают за контакт кишечной микробиоты с центральной нервной системой. Вторым фактором, влияющим на связь кишечной микробиоты с центральной нервной системой (ЦНС), является проницаемость гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) и кишечной стенки, которая увеличивается с возрастом [2,6,7,8,10,16,17,40,41].

4.1. Нейротрансмиттеры

Микробиота стимулирует нейротрансмиттеры и их предшественники. Эта специфическая связь по оси микробиота-кишечник-мозг называется нейроэндокринной системой [42]. Бактерии производят свои метаболиты и могут запускать сигналы, влияющие на синтез и проводимость нейротрансмиттеров. Эта информация может передаваться локально в кишечнике или направляться в мозг через блуждающий нерв [43]. Серотонин, гамма-аминомасляная кислота (ГАМК), глутамат и дофамин являются нейротрансмиттерами, которые не проникают через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), а синтезируются благодаря локальным предшественникам в центральной нервной системе [44]. Для синтеза конкретного нейротрансмиттера нужен предшественник, который часто поступает из пищеварительной системы. Эти предшественники попадают из пищеварительной системы в кровь, затем пересекают ГЭБ и поглощаются клеткой, синтезирующей нейротрансмиттер. Часто трансформация предшественника происходит в несколько стадий, в которых также участвуют ферменты [44].

Серотонин (5-НТ) является нейротрансмиттером, подавляющее большинство которого (около 90%) вырабатывается энтероэндокринными клетками [2,45]. Было показано, что жирные кислоты с короткой цепью (SCFAs), продуцируемые бактериями, могут индуцировать выработку серотонина в кишечнике, а в отсутствие кишечной микробиоты уровни 5-НТ в сыворотке, его метаболитов и предшественников в моче и содержимом кишечника снижаются [45]. Основным предшественником серотонина является триптофан. В отсутствие микробиоты кишечника на ранних стадиях развития мышей GF у взрослых животных наблюдались повышенные уровни триптофана в сыворотке и повышенные уровни 5-НТ в гиппокампе. Однако этот эффект был обратимым при колонизации пробиотиком Bifidobacterium infantis [2,16,17]. Триптофан вырабатывается бактериями, населяющими кишечник, и было показано, что он проходит от периферии к центральной нервной системе через ГЭБ [45]. Например, Clostridium sporogenes и Ruminococcus gnavus продуцируют триптамин, стимулирующий энтероэндокринные клетки к выработке 5-НТ. Было показано, что триптамин может проникать через ГЭБ, но неясно, влияет ли триптамин, полученный из кишечника, на неврологические функции таким же образом [45]. То же самое относится и к тирамину, который продуцируется, в частности, Levilactobacillus brevis или видами, принадлежащими к Enterococcus, прямое влияние которых на нервную систему до сих пор не доказано [45].

Другими нейротрансмиттерами, которые изменяются у безмикробных мышей, являются ГАМК и дофамин. Их концентрация в сыворотке снижается, что сопровождается изменением концентрации предшественников этих нейротрансмиттеров в кишечнике [45]. ГАМК, основной нейротрансмиттер с ингибирующими свойствами при передаче сигнала, продуцируется бактериями, принадлежащими к Lactobacillus и другим видам рода Bifidobacterium [6,17]. Нарушения проводящих путей, связанных с ГАМК, были продемонстрированы, в частности, при когнитивных расстройствах, таких как болезнь Альцгеймера (БА) [6]. Хотя нет данных, указывающих на то, что серотонин или ГАМК пересекают ГЭБ, изменения их уровня в ЦНС могут быть результатом действия этих нейротрансмиттеров на блуждающие и периферические нервы или изменения концентрации их предшественников [45].

Благодаря передаче сигналов дофамина по оси кишечник-мозг мозг, среди прочего, получает информацию в центре насыщения, чтобы можно было активировать центр вознаграждения. Дофамин является предшественником других катехоламинов — норадреналина и адреналина. Норадреналин связан с активацией реакции возбуждения во время опасности или бодрствования. Тем не менее, недавние сообщения свидетельствуют о том, что он также играет важную роль в когнитивных функциях и функциях памяти. Исследования на животной модели показали, что уровень норадреналина в слепой кишке у мышей, лишенных кишечной микробиоты, снижается [46,47]. Напротив, при колонизации видами Clostridium этот уровень может быть повышен [48]. Также было замечено, что метаболизм и циркуляция норадреналина и адреналина у мышей GF происходят быстрее, чем после колонизации микробиотой, что позволяет предположить, что общее количество этих катехоламинов в системном кровообращении ниже, чем в присутствии микроорганизмов [48].

Согласно теории дисфункции рецепторов NMDA, было проверено, может ли глутамат, метаболизируемый кишечными бактериями, улучшать когнитивные функции у пациентов с БА. Отмечено, что микробиота больных психоневрологическими заболеваниями, содержащая Bacteroides vulgatus и Campylobacter jejuni, влияет на метаболизм глутамата и, как следствие, фиксируется снижение уровня его метаболита — 2-кетоглутараминовой кислоты [49]. Кроме того, Corynebacterium glutamicum, Brevibacterium lactofermentum и Brevibacterium avium влияют на превращение L-глутамата в D-глутамат, что может влиять на когнитивные функции у пациентов с деменцией. Более того, пробиотические штаммы Lactobacillus могут синтезировать глутамат [49]. Было показано, что повышенный уровень D-серина связан с ухудшением когнитивных функций, таких как запоминание слов, понимание слов и поиск слов. В то же время увеличение D-аланина вызывало большие поведенческие трудности. Напротив, снижение уровня D-глутамата повлияло на нарушения в назывании предметов и пальцев, выполнении приказов и понимании [50]. У пациентов с когнитивными нарушениями наблюдалось снижение уровня D-глутамата в плазме крови [51]. В то же время в спинномозговой жидкости (CFS) наблюдалось повышение уровня глутамата по сравнению со здоровыми людьми. Более того, уровни глутамата обратно коррелировали с другими биомаркерами болезни Альцгеймера, оцениваемыми в CFS [52]. На основании результатов, подтверждающих влияние D-глутамата на когнитивную дисфункцию при анализе образцов стула как животных, так и человека, подтверждено, что он может быть потенциальным биомаркером для разграничения тяжести заболевания при легких когнитивных нарушениях и БА. [53].

Несомненно, кишечная флора играет значительную роль в продукции нейромедиаторов. Тем не менее, необходимы дополнительные исследования, чтобы объяснить задействованные механизмы.

4.2. Короткоцепочечные жирные кислоты

Короткоцепочечные жирные кислоты (SCFAs), секретируемые микробиомом кишечника, включают бутират, пропионат и ацетат, продуцируемые, в частности, бактериями Clostridium, Eubacterium и Butyrivibrio.

В исследованиях бутират натрия показал положительное влияние на обучение и память у трансгенных мышей, которые были моделями БА, даже на поздних стадиях заболевания [18,54]. Бутират — это молекула с нейропротекторными свойствами, положительно влияющая на работу мозга. Кроме того, он является важным энергетическим субстратом и увеличивает выработку митохондриями АТФ [18]. Он также может восстановить целостность ГЭБ [45]. Кроме того, он снижает проницаемость кишечника и проявляет противовоспалительные свойства за счет ингибирования секреции провоспалительных цитокинов клетками иммунной системы [19].

Ацетат, другой распространенный вид SCFAs, может проникать через ГЭБ, вызывая чувство сытости и изменяя уровни нейротрансмиттеров. Кроме того, он влияет на функционирование микроглии. Наконец, он снижает проницаемость ГЭБ, что снижает воздействие на центральную нервную систему активных соединений, происходящих из-за пределов ЦНС [18,45]. Это имеет особое значение при повышении проницаемости кишечной стенки с возрастом [3,16] и под влиянием стресса [2,16].

Пропионат защищает гематоэнцефалический барьер, уменьшая влияние провоспалительных и окислительных факторов [55].

4.3. Проводимость блуждающего нерва

Блуждающий нерв регулирует работу средней и нижней части пищеварительной системы, влияя на ее подвижность, функцию слизистой оболочки, кровоток и т.д. Однако передача сигналов - это не только один из способов; она также позволяет кишечным раздражителям влиять на функцию мозга. Проводимость блуждающего нерва, по-видимому, имеет важное значение для системных эффектов пробиотической терапии. Например, использование пробиотического штамма Lactobacillus rhamnosus (JB-1) уменьшает поведение, связанное с тревогой и депрессией. Он также уменьшает высвобождение кортикостероидов в ответ на стресс и изменения экспрессии ГАМК-рецепторов только у людей с неповрежденным блуждающим нервом. Однако блуждающий нерв - не единственная связь между микробиотой кишечника и центральной нервной системой. Поведенческие изменения после применения антибиотиков широкого спектра действия также наблюдались у вазэктомированных мышей [2,17,43,45,56].

4.4. Проницаемость гематоэнцефалического барьера

Проницаемость гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), а также проницаемость стенки кишечника увеличивается с возрастом, что повышает подверженность центральной нервной системы потенциально вредным частицам, вырабатываемым физиологической микробиотой и сопутствующими ей патогенами [3,4,16,18,45,57]. Кроме того, целостность ГЭБ зависит от правильного состава кишечной микробиоты, что может быть связано с производимыми ими SCFAs [16,45,58]. У пожилых людей наблюдалось снижение уровня бутирата, вероятно, вызванное недостаточным потреблением клетчатки в ежедневном рационе [12]. Поскольку микробиота меняется с возрастом, выработка SCFAs также снижается [18]. С уменьшением количества Bifidobacteria и Firmicutes и увеличением количества Bacteroidetes и Proteobacteria, включая Enterobacterales, уровень разнообразия микроорганизмов, населяющих желудочно-кишечный тракт, снижается [12,19].

4.5. Бактериальные амилоиды

Бактериальные амилоиды попадают в мозг с повышенной проницаемостью гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) и также могут влиять на развитие болезни Альцгеймера [57]. Наиболее изученные фимбрии curli, продуцируемые Escherichia coli в качестве компонента их биопленки, демонстрируют биохимическое сходство с Aβ. Кроме того, иммунный ответ хозяина на белок curli (особенно его основную субъединицу - CsgA), продуцируемый Salmonella и E. coli, очень похож на ответ на токсичные олигомеры Aβ (путем активации TLR2) [59,60,61,62]. Более того, эти молекулы бактериального происхождения могут вместе с β-амилоидом (Aβ), продуцируемым хозяином, совместно создавать сенильные бляшки [10, 63]. Из-за их сходной структуры бактериальные амилоиды могут индуцировать человеческие белки к принятию патологической структуры β-листа [30].

4.6. Фрагменты бактериальных клеток

Другие бактериальные молекулы, такие как генетический материал и фрагменты их клеточных стенок, включая пептидогликаны, флагеллин и сильно провоспалительный липополисахарид (ЛПС), также могут преодолевать негерметичный гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) [18,30,64]. Более того, ЛПС, как и бактериальные амилоиды, способствует образованию сенильных бляшек [30,40,64,65]. Это может напрямую повлиять на развитие болезни Альцгеймера [57,64].

Согласно одной из гипотез, основной причиной болезни Альцгеймера является чрезмерное накопление β-амилоида (Aβ) в сенильных отложениях в головном мозге. Aβ во многом напоминает биомолекулы, известные под общим названием антимикробные пептиды (AMP), среди которых агрегация является нормальной физиологической реакцией [59,66,67]. Это антибиотики широкого спектра действия, вырабатываемые организмом человека и являющиеся модуляторами иммунного ответа [26,66]. Потенциальный механизм их действия основан на способности агрегировать и интегрироваться с клеточными мембранами (Aβ, как и LL-37, относящийся к AMP, имеет гепарин-связывающий фрагмент). Затем они создают поры, вызывая неконтролируемый поток веществ через мембрану и, как следствие, гибель клеток [26,67,68,69]. Однако Aβ, который до недавнего времени считался только вредным, проявляет несколько положительных свойств при физиологических концентрациях в головном мозге, включая нейротрофические, антиоксидантные или антибактериальные свойства [27, 63, 70]. Существует также теория, что β-амилоид защищает мозг от вредных частиц, пересекающих негерметичный гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), связывая их в нерастворимые отложения [26,67]. Aβ может также участвовать в герметизации ГЭБ — амилоидные бляшки при БА формируются вокруг капилляров [26].

Синтетически полученный β-амилоид (Aβ) проявляет антибиотическую активность в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий и грибов Candida albicans [66,71,72]. Более того, наличие отложений Aβ в головном мозге не является патогномоничным признаком БА. Однако амилоидные бляшки в головном мозге были обнаружены при таких заболеваниях, как нейроборрелиоз, деменция, связанная с ВИЧ, и хламидийная инфекция [57,73]. В исследовании, измеряющем антимикробные свойства образцов лобной доли человека, материалы пациентов с БА оказались значительно более эффективными, чем материалы из контрольной группы. Кроме того, этот эффект может быть значительно уменьшен за счет использования антител против Aβ [26,66]. В свою очередь, у трансгенных мышей, инфицированных Salmonella typhimurium путем внутримозговой инъекции, грызуны 5xFAD, демонстрирующие неизменно высокую экспрессию β-амилоида, жили значительно дольше, чем мыши с нокаутом по АРР (отсутствуют предшественники Aβ) [67]. Точно так же трансгенные нематоды Caenorhabditis elegans, экспрессирующие Aβ42 (GMC101), снижали смертность от инфекции C. Albicans по сравнению с нематодами, которые не продуцируют человеческий амилоид (CL2122) [67].

5. Инфекции и развитие болезни Альцгеймера

Микроорганизмы, входящие в состав микробиоты, могут способствовать развитию болезни Альцгеймера. Предшествующие инфекции и встреченные патогены также потенциально важны. Например, множественные инфекции в течение четырех лет удвоили риск развития болезни Альцгеймера (таблица 1) [63,65].

Таблица 1. Типы микроорганизмов, вызывающих инфекцию, и их влияние на развитие заболевания.

Инфекция Porphyromonas gingivalis, вызывающая заболевания пародонта, связана со значительным повышением риска развития БА [3,64,74,75,76]. Это может быть связано с изменением состава микробиоты кишечника у людей, пораженных инфекцией в полости рта. После введения P. gingivalis наблюдалось снижение процента Bacteroidetes и увеличение количества Firmicutes в образцах кала [18]. Кроме того, бактерии, вызывающие периодонтит, также могут быть источником значительных количеств провоспалительных молекул, таких как ЛПС, пептидогликан, флагеллин или бактериальная ДНК [18,64].

Инфекция HSV-1 (вирус простого герпеса 1) увеличивает риск развития БА среди носителей аллеля APOE4 [63]. Активация спящего вируса в нервной ткани может вызывать воспаление, амилоидогенез и нейродегенерацию. Следовательно, это может ускорить или увеличить вероятность развития БА у предрасположенных людей [3,6,57,77]. В свою очередь, гликопротеин вируса герпеса В демонстрирует значительное сходство и структурную гомологию с β-амилоидом и может усиливать амилоидоз [57]. Также наблюдалась специфически повышенная экспрессия некодирующей, провоспалительной, иммуномодулирующей miRNA-146a у лиц, пораженных HSV-1. Сверхэкспрессия этой микроРНК наблюдалась также в мозге пациентов с БА [3,78].

Инфицирование C. pneumoniae у носителей аллеля АРОЕ4 также увеличивает риск развития БА [63]. Более того, хламидии, отложения амилоида и нейрофибриллярные клубки занимают одни и те же места в головном мозге, а антигены C. pneumoniae (как внутри-, так и внеклеточные) обнаруживаются в лобных и височных долях у пациентов с БА [3,57]. В исследовании на мышах ингаляционная инфекция C. pneumoniae стимулировала отложение β-амилоида [57]. Также стоит отметить, что большинство пациентов с БА умирают не от самого заболевания, а от пневмонии [3,57].

Другими инфекционными агентами, связанными с развитием БА, являются Spirochaetales, Helicobacter pylori, Candida glabrata, Toxoplasma gondii, вирусы ВИЧ и ЦМВ [3,30,57,61,65,72]. Кроме того, вакцинация против гриппа и других заболеваний, включая вакцины АКДС, значительно снижает риск развития БА [63,64].

Нейровоспаление

Биологическая реакция, которая может связывать инфекцию, изменения в микробиоте, молекулы, секретируемые и продуцируемые микроорганизмами, и изменения в головном мозге, ведущие к развитию симптомов БА, представляет собой воспаление, точнее нейровоспаление (рис. 1) [70,79]. В отложениях амилоида наблюдается повышенное количество астроцитов и микроглии и повышенный уровень провоспалительных цитокинов — сам Алоис Альцгеймер первым упомянул о воспалительном компоненте картины заболевания [36,70,79,80].

Рисунок 1. Процесс нейровоспаления

Микроглия представляет собой клетки, происходящие из линии моноцитов, способные к фагоцитозу и продукции цитокинов. При активации они могут находиться в состоянии М1 (провоспалительные, стимулирующие секрецию активных молекул) или в состоянии М2 (противовоспалительные, стимулирующие фагоцитоз) [39]. В зависимости от фенотипа и обстоятельств, сопровождающих активацию, они могут оказывать защитное или деструктивное действие на нейрональные клетки. Инородные частицы, попадающие в головной мозг в результате инфекции или через прорыв гематоэнцефалического барьера, а также обломки клеток, поврежденных патогенами и другими деструктивными факторами, стимулируют клетки микроглии к переходу в состояние, определяемое как М1. Они действуют через провоспалительные цитокины, такие как TNF-α и IFNγ, и активируются посредством стимуляции Toll-подобных рецепторов (TLR) [39]. Сам β-амилоид через TLR и RAGE также стимулирует активацию микроглии M1 [8]. Это физиологически недолговечный фенотип, предназначенный для борьбы с инфекционным агентом и восстановления тканей. Однако при БА наблюдается хроническое воспаление, вызванное постоянной стимуляцией провоспалительными агентами. Это вызывает нейродегенеративное действие микроглии с неконтролируемой продукцией провоспалительных цитокинов за счет активации NF-κB и неэффективного фагоцитоза, предотвращая эффективный клиренс и способствуя продукции и отложению β-амилоида. В результате нарушается дифференцировка и созревание нервных клеток-предшественников, тормозится образование новых синапсов и снижается пластичность нейронов [8,57,64,79,80,82].

Однако стоит отметить, что активация Toll-подобных рецепторов на разных стадиях заболевания может иметь и другие эффекты. Было показано, что на начальных стадиях это снижает агрегацию амилоида. На более поздних стадиях это приводит к развитию воспаления и нейротоксичности [57]. Ранняя стимуляция микроглии с помощью TLR2 и TLR4 приводит к переходу клеток в противовоспалительное состояние M2, связанное с уменьшением бета-амилоидных бляшек, улучшением пластичности нейронов и усилением когнитивных способностей. Стимуляция лигандами TLR2 и TLR4 на ранней стадии развития патологии у крыс, получавших β-амилоид (Aβ), приводила к терапевтическому эффекту, заключавшемуся в улучшении когнитивных способностей и уменьшении отложений амилоида [84]. Однако растворимые олигомеры Aβ сами по себе не могут активировать микроглию до агрегации в бляшки, и они нейротоксичны [84]. На более поздней стадии белок рецептора TREM2 на поверхности микроглии снижает активацию TLR2 и TLR4, действуя нейропротекторным и противовоспалительным образом, играя защитную роль в патогенезе БА. Метаанализ нескольких полногеномных ассоциативных исследований (GWAS) показал связь между мутацией в гене, кодирующем TREM2, приводящей к замене R47H, и повышенным риском развития БА [82,83].

У свободных от микробов трансгенных мышей с белком-предшественником Aβ (APP), микроглия демонстрирует снижение продукции провоспалительных цитокинов [17,29,41]. При этом концентрация Аβ в их мозгу ниже, чем у колонизированных мышей [29]. Кроме того, трансгенные животные, неспособные продуцировать провоспалительный IL-1β, обнаруживают уменьшенные амилоидные бляшки за счет активации микроглии, что способствует фагоцитозу [29].

Другие воспалительные клетки — астроциты — играют решающую роль в поддержании целостности ГЭБ. Они способны обнаруживать отложения Aβ и реагировать на них продуцированием провоспалительных цитокинов. В то же время воздействие на астроциты непрерывного действия TNF-α и IL-1β оказывает деструктивное действие на поддержание гематоэнцефалического барьера, через который проходит больше вызывающих воспаление молекул [79,82].

Кроме того, генерализованное воспаление подавляет отток β-амилоида из спинномозговой жидкости [87]. Факторы риска развития болезни Альцгеймера, такие как сахарный диабет 2 типа, ожирение и метаболический синдром, характеризуются вялотекущим хроническим генерализованным воспалением, что также может быть связано с нарушениями состава микрофлоры [20,39,82]. Повышение уровня СРБ и IL-6 в сыворотке — белков, связанных с воспалительным процессом в организме, — наблюдается за годы до развития деменции [65].

6. Стратегия профилактики и лечения болезни Альцгеймера

6.1. Исследования на животных моделях

Знания об эффектах колонизации конкретными штаммами бактерий постоянно расширяются, а возможности создания целевых пробиотиков становятся все ближе. Однако большая часть полученных знаний основана только на исследованиях на животных. Исследования на моделях мышей подтвердили, что модуляция микробиоты положительно влияет на нейронные пути. В поведенческих экспериментах на мышах было показано, что прием пробиотиков замедляет прогрессирование болезни Альцгеймера и влияет на процесс консолидации памяти у мышей.

Исследования на животных моделях показывают, что модулирование кишечной микробиоты путем добавления пробиотиков в течение нескольких месяцев эффективно уменьшает глиоз (неспецифическое реактивное изменение глиальных клеток в ответ на повреждение ЦНС) и устраняет агрегацию β-амилоида. Качественное улучшение микробиома и высвобождение противовоспалительных, положительных метаболитов кишечной микробиоты определяют благоприятные изменения, снижая характерные для болезни Альцгеймера провоспалительные маркеры и значительно уменьшая системное воспаление. Кроме того, были отмечены улучшения когнитивных функций и памяти в модели мышей. Было показано, что Bifidobacterium breve уменьшает воспаление в нервной системе, вызванное агрегацией β-амилоида. В свою очередь, введение смеси штаммов из семейств Bifidobacterium и Lactobacteriaceae мышам на ранних стадиях БА уменьшало накопление токсического амилоида. Это тормозило прогрессирование заболевания [88,89].

Пробиотическая смесь из восьми штаммов грамположительных бактерий под названием VSL#3 была тщательно протестирована. У животных, подвергшихся такому лечению, наблюдались изменения в составе микробиоты, сопровождающиеся улучшением синаптической проводимости, снижением активности микроглии, изменением экспрессии генов, ответственных за нейрональную пластичность и воспаление [16]. В свою очередь, добавление пробиотического штамма Bifidobacterium breve (NCIMB 702258) приводило к увеличению концентрации арахидоновой кислоты (ARA) и докозагексаеновой кислоты (DHA) в головном мозге. Они играют важную роль в нейрогенезе и нервной проводимости, защищают от окислительного стресса и влияют на память и способность к обучению [43].

Исследовательская группа Бонфили (Bonfili) лечила мышей 3xTg-AD в течение 4 месяцев препаратом молочнокислых бактерий и бифидобактерий (SLAB51). У мышей с БА, получавших пробиотики, улучшились когнитивные способности по сравнению с группой, не получавшей лечения, но у мышей дикого типа (wt) не наблюдалось существенных различий. Пробиотики изменяли состав кишечной микрофлоры, снижая уровень воспалительных цитокинов и количество Aβ, что приводило к улучшению поведенческих показателей. Кроме того, у мышей 3xTg-AD наблюдались пониженные концентрации Tenericutes, Cyanobacteria, Anaeroplasmatales и Anaerostipes по сравнению с мышами дикого типа [90]. Сходные результаты на самцах мышей C57BL/6J были получены группой китайских исследователей, которая заявила, что Bifidobacterium breve CCFM1025 и WX благотворно влияют на когнитивные функции и замедляют прогрессирование БА, модулируя кишечный микробиом [91]. Более того, в исследовании Kaur et al. у самок мышей App^NL-G-F, получавших смесь Lactobacillus и Bifidobacterium, наблюдалось уменьшение Aβ-бляшек и улучшение памяти [92].

Кроме того, Ma et al. [93] вводили пробиотические бактерии, такие как Bifidobacterium и Lactobacillus, в течение 5 дней самцам SPF-мышей C57BL/6 с системным воспалением, индуцированным ЛПС, дисбиозом кишечника, индуцированным ампициллином, и иммуносупрессией, индуцированной циклофосфамидом. Пробиотики благодаря своему синергетическому эффекту уменьшали нарушения микрофлоры кишечника. Они улучшали функционирование иммунной системы на уровне слизистой оболочки кишечника и, таким образом, уменьшали воспаление (вызванное, в том числе, высвобождением провоспалительных цитокинов) и когнитивные нарушения [93]. В исследовании самцов мышей C57BL/6 Jang et al. продемонстрировали, что Lactobacillus johnsonii облегчают кишечный дисбактериоз, колит и депрессию, вызванные ампициллином, и снижают уровень тревожности, оцениваемый в поведенческих тестах [94]. Кроме того, было обнаружено, что Lactobacillus paracasei PS23 (LPPS23) может задерживать возрастное снижение когнитивных функций, модулируя связь между мозгом и кишечником и уменьшая воспаление. Положительный эффект LPPS23 был продемонстрирован в тестах на самцах и самках мышей с ускоренным старением (SAMP8) путем оценки их внешнего вида и поведения, а также уровня воспалительных цитокинов [95].

Другие исследования на взрослых мышах-альбиносах с болезнью Альцгеймера, вызванной инъекцией стрептозотоцина, показывают, что изменение микробиома кишечника из-за резистентности к инсулину является ключевым фактором риска развития болезни Альцгеймера. Более того, при воспалении также повышается резистентность к инсулину. Кефир с технологией пробиотической ферментации (PFT), который подавали мышам, содержал комбинацию лактобацилл и нескольких штаммов дрожжей (Казахстан). Из-за уменьшения воспаления и резистентности к инсулину PFT уменьшал накопление белка Aβ42 и гиперфосфорилирование тау-белка [96,97].

Более того, пробиотики и пребиотики, такие как олигосахарид маннана (МОС), изменяют состав кишечной микробиоты и увеличивают образование нейропротекторных SCFAs. После 8 недель терапии у трансгенных мышей 5xFAD накопление Aβ в гиппокампе и коре значительно уменьшилось, и, таким образом, их когнитивные функции улучшились, а тревожное поведение уменьшилось [98]. Другая исследовательская группа провела трансплантацию фекальной микробиоты (FMT) от мышей 5xFAD мышам C57BL/6 и наоборот. Полученные результаты показали, что FMT здоровых мышей снижает нейрогенез в гиппокампе, ответственный за нарушение памяти у мышей, страдающих БА [99].

Téglás et al. в исследовании на трансгенных мышах APP/PS1 показали, что добавление пробиотиков со штаммами Bifidobacterium longum и Lactobacillus acidophilus, обогащенными омега-3 жирными кислотами и витаминами группы В, в сочетании с физическими упражнениями улучшало исследовательскую способность и пространственную память [100].

Последние результаты исследований на моделях мышей ясно показывают, что пероральное введение пробиотических бактерий, таких как бифидобактерии и молочнокислые бактерии, при БА уменьшает когнитивный дефицит за счет уменьшения воспаления или количества Aβ, накопленного в структурах головного мозга.

6.2. Влияние диеты

Правильно подобранная диета может существенно повлиять на состав и качество кишечной микробиоты и ее метаболитов [10,15,17]. Например, SCFAs производятся путем ферментации пищевых волокон. В проведенных исследованиях диеты, богатой только клетчаткой, достаточно для значительного улучшения когнитивных способностей у здоровых детей [18]. И наоборот, снижение потребления клетчатки приводит к уменьшению разнообразия кишечной микробиоты, что, в свою очередь, связано с ухудшением когнитивных способностей [15].

Существует корреляция между культурными предпочтениями и привычками в еде, и это привело к некоторым гипотезам о торможении прогрессирования болезни Альцгеймера или долголетия. Примером может служить Франция, где людям нравится употреблять красное вино, богатое ресвератролом, который обладает сильной антиоксидантной активностью, тем самым противодействуя окислительному стрессу. Исследования подтверждают теорию о том, что умеренное потребление красного вина может снизить риск развития болезни Альцгеймера. Кроме того, считается, что средиземноморская диета из-за наличия омега-3 жирных кислот, также обладает нейропротекторным эффектом. Следует отметить, что страны Средиземноморского бассейна значительно отличаются по привычкам и образу жизни от стран Северной Европы и Запада. Следовательно, меньшее количество ежедневных стрессоров может играть ключевую роль во влиянии на качество и продолжительность жизни [101,102].

Исследование, анализирующее влияние средиземноморской диеты на изменения в кишечной микробиоте, показало полезные реорганизационные изменения в бактериальных штаммах. На фоне применения диеты количество кишечной палочки уменьшилось, а содержание рода Bifidobacterium увеличилось. Кроме того, наблюдается увеличение количества ацетата, который играет важную роль в герметизации стенки кишечника и гематоэнцефалическом барьере (ГЭБ). При изучении антагонистической зависимости от употребления низкокачественной фастфуд-диеты наблюдалось снижение полезной бактериальной микрофлоры и количества бутирата. Диета с высоким содержанием жиров увеличивала количество Streptococcaceae, особенно Streptococcus [103, 104], приводила к повышению уровня ЛПС в крови и генерализованному воспалению [39, 105]. Нагрузка этого эндотоксина может быть результатом снижения экспрессии белков, ответственных за герметизацию стенки кишечника, уменьшения толщины слизистой оболочки и нарушений в выработке антибиотических пептидов в случае диеты с высоким содержанием жиров [105].

В странах Азии издавна широко используется куркума (Curcuma longa). Например, корень куркумы использовался как ранозаживляющее средство. Отличительной особенностью азиатской кухни является обогащение блюд этой пряностью. Куркумин (вещество, вырабатываемое растениями вида Curcuma longa) обладает сильным антиоксидантным и противовоспалительным действием. Он защищает митохондрии от окислительного повреждения, регулирует уровень глутатиона в клетках и снимает нейровоспаление [106, 107, 108].

Качество питания имеет особое значение в контексте пожилых людей. С возрастом усугубляется проблема, связанная с усвояемостью питательных веществ. Это обусловлено многими факторами, такими как слюноотделение, затрудненное глотание, «дырявый кишечник» или изменение поверхности всасывания пищи из-за деградации кишечных ворсинок. Фармакотерапия, используемая пожилыми людьми, также влияет на аппетит и снижает усвояемость пищи. Часто это связано с повышением рН желудка и нарушением желудочной секреции. Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) могут использоваться при БА для предотвращения хронического нейровоспаления, но это часто вызывает изъязвление тонкой кишки [109-112]. В то же время при использовании в качестве профилактического препарата длительное применение НПВП связано со значительно сниженным риском развития БА [80,112].

Для пожилых людей характерна сниженная способность восприятия остроты вкуса и запаха. Следствием является отсутствие аппетита и ухудшение качества выбранной пищи. Пожилые люди иногда пропускают приемы пищи или определенные продукты, которые, например, трудно жевать. В результате это часто приводит к дефициту микро/макроэлементов и недоеданию [113].

6.3. Пробиотическая терапия болезни Альцгеймера у людей

До сих пор недостаточно доказательств эффективности пробиотической терапии и ее положительного влияния на когнитивные функции при болезни Альцгеймера. Согласно мета-анализу, проведенному Deng et al. [114], эксперименты с пациентами до сих пор довольно противоречивы и неубедительны. Тем не менее, авторы метаанализа выявили пять исследований, в которых было обнаружено значительное улучшение когнитивных функций после пробиотической терапии. Этот анализ пришел к выводу, что потенциальный положительный эффект пробиотиков основан на снижении противовоспалительных маркеров и окислительных процессов [114].

В исследовании, проведенном на пациентах с БА, люди, получавшие в течение 3 месяцев пробиотическую смесь Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus casei, Bifidobacterium bifidum и Lactobacillus fermentum, получили значительно лучшие результаты в тесте Mini-Mental State Examination (MMSE), используемом для оценки деменции [42]. Принимая во внимание наблюдаемое снижение разнообразия кишечной микробиоты у людей с БА, добавки с пробиотиками могут принести многообещающие результаты. Кроме того, пробиотики продемонстрировали иммуномодулирующую активность, и эта стратегия лечения поддерживает реакцию иммунной системы. Производство цитокинов; улучшение функции естественных киллеров, макрофагов, гранулоцитов или Т-лимфоцитов; и системный гуморальный ответ.

В другом исследовании пожилым людям вводили пробиотические штаммы, такие как Bifidobacterium bifidum BGN4 и Bifidobacterium longum BORI. У пациентов оценивали когнитивную функцию, уровень стресса и уровень мозгового нейротрофического фактора BDNF. Через 12 недель лечения наблюдалось снижение микробиоты Eubacterium, Allisonella, Clostridiales и Prevotellaceae, которые считаются ответственными за воспаление. В то же время на основании заполненных анкет Консорциума по созданию регистра болезни Альцгеймера (CERAD) было обнаружено улучшение когнитивных функций и снижение уровня стресса. Кроме того, наблюдалось повышение уровня BDNF в сыворотке крови, что коррелировало со сниженным содержанием штаммов Eubacterium и Clostridiales [115].

Sanborn et al. также наблюдали, что 3-месячный прием штамма Lactobacillus rhamnosus у пациентов старше 50 лет с когнитивными нарушениями улучшает эти функции, что было подтверждено нейропсихологическим тестом NIH Toolbox Cognitive Function Battery [116].

Интересное исследование было проведено командой Tamtaji, где пациенты с БА были разделены на две группы. Первая получала смесь пробиотиков (Lactobacillus acidophilus, Bifidobacterium bifidum и Bifidobacterium longum) с 200 мкг селена два раза в день в течение 3 мес, вторая группа принимала плацебо. В группе больных, принимавших пробиотики, наблюдалось улучшение когнитивных функций, снижение уровня С-реактивного белка, повышение уровня общего глутатиона [117].

Большие надежды связаны с возможностью пересадки микробиоты от здоровых людей для лечения дисбактериоза и улучшения работы как желудочно-кишечного тракта, так и головного мозга [18]. Эффективность такого переноса неоднократно демонстрировалась на животных моделях различных нейродегенеративных заболеваний. Кроме того, есть сообщения о положительном эффекте этого лечения у больных аутизмом, рассеянным склерозом и болезнью Паркинсона. Однако успеха у пациентов с БА до сих пор не достигнуто [30].

Другой интересной концепцией метода модификации микробиоты является использование нематод. Идея основана на совместной эволюции микробиома человека и этих паразитов, а также на способности червей влиять на состав кишечной микробиоты посредством секретируемых молекул антибиотиков, индуцированного иммунного ответа или изменений в кишечной среде [18].

Патологические изменения при болезни Альцгеймера можно предотвратить, принимая пробиотики и пребиотики, тем самым достигая гомеостаза на оси кишечник-мозг. Внедрение пробиотических добавок дает инновационный взгляд на лечение и поддержку терапии при нейродегенеративных заболеваниях [118,119].

7. Выводы

Болезнь Альцгеймера становится все более распространенной. Это связано с развитием медицины, что приводит к увеличению продолжительности жизни. До сих пор двумя наиболее широко признанными причинами этого заболевания были отложения амилоида и нейрофибриллярные клубки. Однако исследования анти-Aβ-препаратов показали, что амилоид также оказывает несколько полезных эффектов. Полное удаление амилоида может вызвать, среди прочего, отек и кровоизлияние в головной мозг. Рассматривая положительные стороны Aβ, следует отметить его антибактериальные, антиоксидантные и нейротрофические свойства [27]. Причины болезни следует исследовать, рассматривая организм в целом, а не только нервную систему или один орган — мозг. Все больше данных указывает на влияние нарушений пищеварительной системы и микробиоты кишечника на медленные изменения головного мозга и последующее развитие болезни Альцгеймера. В течение жизни продолжающееся воспаление в организме также может привести к развитию нейродегенеративных заболеваний. Рисунок 2 суммирует патогенез нейродегенеративных заболеваний и показывает факторы, которые защищают от их возникновения и тормозят их прогрессирование. В свою очередь, прием НПВП в малых дозах в течение более длительного периода демонстрирует положительный защитный эффект от развития заболевания. В то же время с появлением клинических симптомов этот эффект уже не заметен [111,112].

Рис. 2. Патогенез нейродегенеративных заболеваний и предохраняющие от их возникновения факторы, тормозящие их прогрессирование (5-НТ — серотонин, ГАМК — гамма-аминомасляная кислота, HPA — гипоталамо–гипофизарно–надпочечниковая ось, miRNA — микроРНК, SCFAs — короткоцепочечные жирные кислоты, sncRNA – малая некодирующая РНК.

Несколько исследований показали разницу в составе микробиоты здоровых людей и пациентов с нейродегенеративными заболеваниями, такими как деменция или БА. Улучшение микробиоты кишечника может стать новым направлением исследований в области лечения нейродегенеративных заболеваний, включая БА. Пробиотики, пребиотики и средиземноморская диета могут помочь улучшить когнитивные функции и предотвратить развитие деменции [120, 121, 122]. Однако кажется, что нам все еще нужно сосредоточиться на глубоком понимании патомеханизма болезни Альцгеймера при поиске эффективных пищевых или фармакологических методов лечения.

Дополнительная информация:

К разделу "Ось Кишечник - Мозг"

• Кишечный микробиом - ключевая цель для изучения болезни Альцгеймера
• «Ось кишечник-мозг» как мишень при нейродегенеративных заболеваниях
• Влияние кишечной микробиоты на развитие нейродегенеративных заболеваний
• Связь между болезнями Альцгеймера и Паркинсона, кишечным микробиомом и диетой
• Связь между микробиомом кишечника, старением, образом жизни и болезнью Альцгеймера
• Пробиотики полезны для пациентов с болезнью Альцгеймера
• Терапевтический потенциал пропионовой кислоты при нейродегенеративных заболеваниях
• Польза бактериального витамина К2 в лечении болезни Альцгеймера

Литература

1. Bull, M.J.; Plummer, N.T. Part 1: The Human Gut Microbiome in Health and Disease. Integr. Med. 2014, 13, 17. [Google Scholar]
2. Foster, J.A.; Rinaman, L.; Cryan, J.F. Stress & the gut-brain axis: Regulation by the microbiome. Neurobiol. Stress 2017, 7, 124–136. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
3. Hill, J.M.; Clement, C.; Pogue, A.I.; Bhattacharjee, S.; Zhao, Y.; Lukiw, W.J. Pathogenic microbes, the microbiome, and Alzheimer’s disease (AD). Front. Aging Neurosci. 2014, 6, 127. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
4. Hill, J.M.; Lukiw, W.J. Microbial-generated amyloids and Alzheimer’s disease (AD). Front. Aging Neurosci. 2015, 7, 9. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
5. Hooper, L.V.; Littman, D.R.; Macpherson, A.J. Interactions between the microbiota and the immune system. Science 2012, 336, 1268. [Google Scholar] [CrossRef]
6. Bhattacharjee, S.; Lukiw, W.J. Alzheimer’s disease and the microbiome. Front. Cell. Neurosci. 2013, 7, 153. [Google Scholar] [CrossRef]
7. Zhao, Y.; Cong, L.; Jaber, V.; Lukiw, W.J. Microbiome-Derived Lipopolysaccharide Enriched in the Perinuclear Region of Alzheimer’s Disease Brain. Front. Immunol. 2017, 8, 1064. [Google Scholar] [CrossRef]
8. Lukiw, W.J. Bacteroides fragilis lipopolysaccharide and inflammatory signaling in alzheimer’s disease. Front. Microbiol. 2016, 7, 1544. [Google Scholar] [CrossRef]
9. Collins, S.M.; Surette, M.; Bercik, P. The interplay between the intestinal microbiota and the brain. Nat. Rev. Microbiol. 2012, 10, 735–742. [Google Scholar] [CrossRef]
10. García-Peña, C.; Álvarez-Cisneros, T.; Quiroz-Baez, R.; Friedland, R.P. Microbiota and Aging. A Review and Commentary. Arch. Med. Res. 2017, 48, 681–689. [Google Scholar] [CrossRef]
11. O’Mahony, S.M.; Clarke, G.; Borre, Y.E.; Dinan, T.G.; Cryan, J.F. Serotonin, tryptophan metabolism and the brain-gut-microbiome axis. Behav. Brain Res. 2015, 277, 32–48. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
12. Duncan, S.H.; Flint, H.J. Probiotics and prebiotics and health in ageing populations. Maturitas 2013, 75, 44–50. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
13. Zhao, Y.; Jaber, V.; Lukiw, W.J. Secretory Products of the Human GI Tract Microbiome and Their Potential Impact on Alzheimer’s Disease (AD): Detection of Lipopolysaccharide (LPS) in AD Hippocampus. Front. Cell. Infect. Microbiol. 2017, 7, 318. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
14. Quigley, E.M.M. Microbiota-Brain-Gut Axis and Neurodegenerative Diseases. Curr. Neurol. Neurosci. Rep. 2017, 17, 94. [Google Scholar] [CrossRef]
15. O’Toole, P.W. Gut microbiota and aging. Science 2015, 350, 1214–1215. [Google Scholar] [CrossRef]
16. Dinan, T.G.; Cryan, J.F. Gut instincts: Microbiota as a key regulator of brain development, ageing and neurodegeneration. J. Physiol. 2017, 595, 489–503. [Google Scholar] [CrossRef]
17. Sandhu, K.V.; Sherwin, E.; Schellekens, H.; Stanton, C.; Dinan, T.G.; Cryan, J.F. Feeding the microbiota-gut-brain axis: Diet, microbiome, and neuropsychiatry. Transl. Res. 2017, 179, 223–244. [Google Scholar] [CrossRef]
18. Sochocka, M.; Donskow-Łysoniewska, K.; Diniz, B.S.; Kurpas, D.; Brzozowska, E.; Leszek, J. The Gut Microbiome Alterations and Inflammation-Driven Pathogenesis of Alzheimer’s Disease—A Critical Review. Mol. Neurobiol. 2019, 56, 1841–1851. [Google Scholar] [CrossRef]
19. Nicholson, J.K.; Holmes, E.; Kinross, J.; Burcelin, R.; Gibson, G.; Jia, W.; Pettersson, S. Host-gut microbiota metabolic interactions. Science 2012, 336, 1262–1267. [Google Scholar] [CrossRef]
20. Farooqui, A.A. Neurochemical Aspects of Alzheimer’s Type of Dementia. In Molecular Mechanisms of Dementia; Elsevier: Amsterdam, The Netherlands, 2019; pp. 73–112. ISBN 978-0-12-816347-4. [Google Scholar]
21. Hampel, H.; Vergallo, A.; Aguilar, L.F.; Benda, N.; Broich, K.; Cuello, A.C.; Cummings, J.; Dubois, B.; Federoff, H.J.; Fiandaca, M.; et al. Precision pharmacology for Alzheimer’s disease. Pharmacol. Res. 2018, 130, 331–365. [Google Scholar] [CrossRef]
22. Szymanski, P.; Karpiński, A.; Mikiciuk-Olasik, E. Synthesis, biological activity and HPLC validation of 1,2,3,4-tetrahydroacridine derivatives as acetylcholinesterase inhibitors. Eur. J. Med. Chem. 2011, 46, 3250–3257. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
23. Cen, J.; Guo, H.; Hong, C.; Lv, J.; Yang, Y.; Wang, T.; Fang, D.; Luo, W.; Wang, C. Development of tacrine-bifendate conjugates with improved cholinesterase inhibitory and pro-cognitive efficacy and reduced hepatotoxicity. Eur. J. Med. Chem. 2018, 144, 128–136. [Google Scholar] [CrossRef]
24. Akasofu, S.; Kimura, M.; Kosasa, T.; Sawada, K.; Ogura, H. Study of neuroprotection of donepezil, a therapy for Alzheimer’s disease. Chem. Biol. Interact. 2008, 175, 222–226. [Google Scholar] [CrossRef]
25. Lin, C.-H.; Lane, H.-Y. The Role of N-Methyl-D-Aspartate Receptor Neurotransmission and Precision Medicine in Behavioral and Psychological Symptoms of Dementia. Front. Pharmacol. 2019, 10, 540. [Google Scholar] [CrossRef]
26. Brothers, H.M.; Gosztyla, M.L.; Robinson, S.R. The Physiological Roles of Amyloid-β Peptide Hint at New Ways to Treat Alzheimer’s Disease. Front. Aging Neurosci. 2018, 10, 118. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
27. Wiatrak, B.; Balon, K. Protective Activity of Aβ on Cell Cultures (PC12 and THP-1 after Differentiation) Preincubated with Lipopolysaccharide (LPS). Mol. Neurobiol. 2020, 58, 1453–1464. [Google Scholar] [CrossRef]
28. Wiatrak, B.; Jawień, P.; Matuszewska, A.; Szeląg, A.; Kubis-Kubiak, A. Effect of amyloid-β on the redox system activity in SH-SY5Y cells preincubated with lipopolysaccharide or co-cultured with microglia cells. Biomed. Pharmacother. 2022, 149, 112880. [Google Scholar] [CrossRef]
29. Harach, T.; Marungruang, N.; Duthilleul, N.; Cheatham, V.; Mc Coy, K.D.; Frisoni, G.; Neher, J.J.; Fåk, F.; Jucker, M.; Lasser, T.; et al. Reduction of Abeta amyloid pathology in APPPS1 transgenic mice in the absence of gut microbiota. Sci. Rep. 2017, 7, 41802. [Google Scholar] [CrossRef]
30. Kowalski, K.; Mulak, A. Brain-Gut-Microbiota Axis in Alzheimer’s Disease. J. Neurogastroenterol. Motil. 2019, 25, 48–60. [Google Scholar] [CrossRef]
31. Chen, Y.; Fang, L.; Chen, S.; Zhou, H.; Fan, Y.; Lin, L.; Li, J.; Xu, J.; Chen, Y.; Ma, Y.; et al. Gut Microbiome Alterations Precede Cerebral Amyloidosis and Microglial Pathology in a Mouse Model of Alzheimer’s Disease. Biomed Res. Int. 2020, 2020, 8456596. [Google Scholar] [CrossRef]
32. Cuervo-Zanatta, D.; Garcia-Mena, J.; Perez-Cruz, C. Gut Microbiota Alterations and Cognitive Impairment Are Sexually Dissociated in a Transgenic Mice Model of Alzheimer’s Disease. J. Alzheimer’s Dis. 2021, 82, S195–S214. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
33. Brandscheid, C.; Schuck, F.; Reinhardt, S.; Schäfer, K.H.; Pietrzik, C.U.; Grimm, M.; Hartmann, T.; Schwiertz, A.; Endres, K. Altered Gut Microbiome Composition and Tryptic Activity of the 5xFAD Alzheimer’s Mouse Model. J. Alzheimer’s Dis. 2017, 56, 775–788. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
34. Minter, M.R.; Zhang, C.; Leone, V.; Ringus, D.L.; Zhang, X.; Oyler-Castrillo, P.; Musch, M.W.; Liao, F.; Ward, J.F.; Holtzman, D.M.; et al. Antibiotic-induced perturbations in gut microbial diversity influences neuro-inflammation and amyloidosis in a murine model of Alzheimer’s disease. Sci. Rep. 2016, 6, 30028. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
35. Vogt, N.M.; Kerby, R.L.; Dill-McFarland, K.A.; Harding, S.J.; Merluzzi, A.P.; Johnson, S.C.; Carlsson, C.M.; Asthana, S.; Zetterberg, H.; Blennow, K.; et al. Gut microbiome alterations in Alzheimer’s disease. Sci. Rep. 2017, 7, 13537. [Google Scholar] [CrossRef]
36. Cattaneo, A.; Cattane, N.; Galluzzi, S.; Provasi, S.; Lopizzo, N.; Festari, C.; Ferrari, C.; Guerra, U.P.; Paghera, B.; Muscio, C.; et al. Association of brain amyloidosis with pro-inflammatory gut bacterial taxa and peripheral inflammation markers in cognitively impaired elderly. Neurobiol. Aging 2017, 49, 60–68. [Google Scholar] [CrossRef]
37. Saji, N.; Niida, S.; Murotani, K.; Hisada, T.; Tsuduki, T.; Sugimoto, T.; Kimura, A.; Toba, K.; Sakurai, T. Analysis of the relationship between the gut microbiome and dementia: A cross-sectional study conducted in Japan. Sci. Rep. 2019, 9, 1008. [Google Scholar] [CrossRef]
38. Chen, C.H.; Lin, C.L.; Kao, C.H. Irritable Bowel Syndrome Is Associated with an Increased Risk of Dementia: A Nationwide Population-Based Study. PLoS ONE 2016, 11, e0144589. [Google Scholar] [CrossRef]
39. Hakansson, A.; Molin, G. Gut microbiota and inflammation. Nutrients 2011, 3, 637–682. [Google Scholar] [CrossRef]
40. Zhao, Y.; Cong, L.; Lukiw, W.J. Lipopolysaccharide (LPS) Accumulates in Neocortical Neurons of Alzheimer’s Disease (AD) Brain and Impairs Transcription in Human Neuronal-Glial Primary Co-cultures. Front. Aging Neurosci. 2017, 9, 407. [Google Scholar] [CrossRef]
41. Sherwin, E.; Rea, K.; Dinan, T.G.; Cryan, J.F. A gut (microbiome) feeling about the brain. Curr. Opin. Gastroenterol. 2016, 32, 96–102. [Google Scholar] [CrossRef]
42. Akbari, E.; Asemi, Z.; Daneshvar Kakhaki, R.; Bahmani, F.; Kouchaki, E.; Tamtaji, O.R.; Hamidi, G.A.; Salami, M. Effect of Probiotic Supplementation on Cognitive Function and Metabolic Status in Alzheimer’s Disease: A Randomized, Double-Blind and Controlled Trial. Front. Aging Neurosci. 2016, 8, 256. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
43. Forsythe, P.; Kunze, W.A.; Bienenstock, J. On communication between gut microbes and the brain. Curr. Opin. Gastroenterol. 2012, 28, 557–562. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
44. Chen, Y.; Xu, J.; Chen, Y. Regulation of Neurotransmitters by the Gut Microbiota and Effects on Cognition in Neurological Disorders. Nutrients 2021, 13, 2099. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
45. Sampson, T.R.; Mazmanian, S.K. Control of Brain Development, Function, and Behavior by the Microbiome. Cell Host Microbe 2015, 17, 565–576. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
46. Heijtz, R.D.; Wang, S.; Anuar, F.; Qian, Y.; Björkholm, B.; Samuelsson, A.; Hibberd, M.L.; Forssberg, H.; Pettersson, S. Normal gut microbiota modulates brain development and behavior. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2011, 108, 3047–3052. [Google Scholar] [CrossRef]
47. Strandwitz, P. Neurotransmitter modulation by the gut microbiota. Brain Res. 2018, 1693, 128–133. [Google Scholar] [CrossRef]
48. Asano, Y.; Hiramoto, T.; Nishino, R.; Aiba, Y.; Kimura, T.; Yoshihara, K.; Koga, Y.; Sudo, N. Critical role of gut microbiota in the production of biologically active, free catecholamines in the gut lumen of mice. Am. J. Physiol. Liver Physiol. 2012, 303, G1288–G1295. [Google Scholar] [CrossRef]
49. Chang, C.-H.; Lin, C.-H.; Lane, H.-Y. D-glutamate and Gut Microbiota in Alzheimer’s Disease. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 2676. [Google Scholar] [CrossRef]
50. Lin, C.-H.; Yang, H.-T.; Lane, H.-Y. D-glutamate, D-serine, and D-alanine differ in their roles in cognitive decline in patients with Alzheimer’s disease or mild cognitive impairment. Pharmacol. Biochem. Behav. 2019, 185, 172760. [Google Scholar] [CrossRef]
51. Chang, C.-H.; Lin, C.-H.; Liu, C.-Y.; Huang, C.-S.; Chen, S.-J.; Lin, W.-C.; Yang, H.-T.; Lane, H.-Y. Plasma D-glutamate levels for detecting mild cognitive impairment and Alzheimer’s disease: Machine learning approaches. J. Psychopharmacol. 2021, 35, 265–272. [Google Scholar] [CrossRef]
52. Madeira, C.; Vargas-Lopes, C.; Brandão, C.O.; Reis, T.; Laks, J.; Panizzutti, R.; Ferreira, S.T. Elevated Glutamate and Glutamine Levels in the Cerebrospinal Fluid of Patients With Probable Alzheimer’s Disease and Depression. Front. Psychiatry 2018, 9, 561. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
53. Chang, C.-H.; Lin, C.-H.; Lane, H.-Y. Machine Learning and Novel Biomarkers for the Diagnosis of Alzheimer’s Disease. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 2761. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
54. Bourassa, M.W.; Alim, I.; Bultman, S.J.; Ratan, R.R. Butyrate, neuroepigenetics and the gut microbiome: Can a high fiber diet improve brain health? Neurosci. Lett. 2016, 625, 56–63. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
55. Hoyles, L.; Snelling, T.; Umlai, U.-K.; Nicholson, J.K.; Carding, S.R.; Glen, R.C.; McArthur, S. Microbiome–host systems interactions: Protective effects of propionate upon the blood–brain barrier. Microbiome 2018, 6, 55. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
56. Bravo, J.A.; Julio-Pieper, M.; Forsythe, P.; Kunze, W.; Dinan, T.G.; Bienenstock, J.; Cryan, J.F. Communication between gastrointestinal bacteria and the nervous system. Curr. Opin. Pharmacol. 2012, 12, 667–672. [Google Scholar] [CrossRef]
57. Sobol, C.V. Role of Microbiota in Neurodegenerative Diseases. Russ. J. Dev. Biol. 2018, 49, 297–313. [Google Scholar] [CrossRef]
58. Diaz Heijtz, R. Fetal, neonatal, and infant microbiome: Perturbations and subsequent effects on brain development and behavior. Semin. Fetal Neonatal Med. 2016, 21, 410–417. [Google Scholar] [CrossRef]
59. Schwartz, K.; Boles, B.R. Microbial amyloids-functions and interactions within the host. Curr. Opin. Microbiol. 2013, 16, 93–99. [Google Scholar] [CrossRef]
60. Blanco, L.P.; Evans, M.L.; Smith, D.R.; Badtke, M.P.; Chapman, M.R. Diversity, biogenesis and function of microbial amyloids. Trends Microbiol. 2012, 20, 66–73. [Google Scholar] [CrossRef]
61. Allen, H.B. Alzheimer’s Disease: Assessing the Role of Spirochetes, Biofilms, the Immune System, and Amyloid-β with Regard to Potential Treatment and Prevention. J. Alzheimer’s Dis. 2016, 53, 1271–1276. [Google Scholar] [CrossRef]
62. Cherny, I.; Rockah, L.; Levy-Nissenbaum, O.; Gophna, U.; Ron, E.Z.; Gazit, E. The Formation of Escherichia coli Curli Amyloid Fibrils is Mediated by Prion-like Peptide Repeats. J. Mol. Biol. 2005, 352, 245–252. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
63. McManus, R.M.; Heneka, M.T. Role of neuroinflammation in neurodegeneration: New insights. Alzheimers Res. Ther. 2017, 9, 14. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
64. Zhan, X.; Stamova, B.; Sharp, F.R. Lipopolysaccharide Associates with Amyloid Plaques, Neurons and Oligodendrocytes in Alzheimer’s Disease Brain: A Review. Front. Aging Neurosci. 2018, 10, 42. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
65. Zhan, X. Author response: Gram-negative bacterial molecules associate with Alzheimer disease pathology. Neurology 2017, 88, 2338. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
66. Soscia, S.J.; Kirby, J.E.; Washicosky, K.J.; Tucker, S.M.; Ingelsson, M.; Hyman, B.; Burton, M.A.; Goldstein, L.E.; Duong, S.; Tanzi, R.E.; et al. The Alzheimer’s Disease-Associated Amyloid β-Protein Is an Antimicrobial Peptide. PLoS ONE 2010, 5, e9505. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
67. Kumar, D.K.V.; Choi, S.H.; Washicosky, K.J.; Eimer, W.A.; Tucker, S.; Ghofrani, J.; Lefkowitz, A.; McColl, G.; Goldstein, L.E.; Tanzi, R.E.; et al. Amyloid-β peptide protects against microbial infection in mouse and worm models of Alzheimer’s disease. Sci. Transl. Med. 2016, 8, 340ra72. [Google Scholar] [CrossRef]
68. Zhao, Y.; Lukiv, W.J. Microbiome-generated amyloid and potential impact on amyloidogenesis in Alzheimer’s disease (AD). J. Nat. Sci. 2015, 1, 138–159. [Google Scholar]
69. Welling, M.M.; Nabuurs, R.J.A.; Van Der Weerd, L. Potential role of antimicrobial peptides in the early onset of Alzheimer’s disease. Alzheimers Dement. 2015, 11, 51–57. [Google Scholar] [CrossRef]
70. Alkasir, R.; Li, J.; Li, X.; Jin, M.; Zhu, B. Human gut microbiota: The links with dementia development. Protein Cell 2017, 8, 90–102. [Google Scholar] [CrossRef]
71. Alonso, R.; Pisa, D.; Rábano, A.; Carrasco, L. Alzheimer’s disease and disseminated mycoses. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 2014, 33, 1125–1132. [Google Scholar] [CrossRef]
72. Alonso, R.; Pisa, D.; Marina, A.I.; Morato, E.; Rábano, A.; Carrasco, L. Fungal Infection in Patients with Alzheimer’s Disease. J. Alzheimer’s Dis. 2014, 41, 301–311. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
73. Clark, I.A.; Vissel, B. Amyloid β: One of three danger-associated molecules that are secondary inducers of the proinflammatory cytokines that mediate Alzheimer’s disease. Br. J. Pharmacol. 2015, 172, 3714–3727. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
74. Kaye, E.K.; Valencia, A.; Baba, N.; Spiro, A.; Dietrich, T.; Garcia, R.I. Tooth Loss and Periodontal Disease Predict Poor Cognitive Function in Older Men. J. Am. Geriatr. Soc. 2010, 58, 713–718. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
75. Koziel, J.; Mydel, P.; Potempa, J. The Link Between Periodontal Disease and Rheumatoid Arthritis: An Updated Review. Curr. Rheumatol. Rep. 2014, 16, 408. [Google Scholar] [CrossRef]
76. Dominy, S.S.; Lynch, C.; Ermini, F.; Benedyk, M.; Marczyk, A.; Konradi, A.; Nguyen, M.; Haditsch, U.; Raha, D.; Griffin, C.; et al. Porphyromonas gingivalis in Alzheimer’s disease brains: Evidence for disease causation and treatment with small-molecule inhibitors. Sci. Adv. 2019, 5, eaau3333. [Google Scholar] [CrossRef]
77. Ball, M.J.; Lukiw, W.J.; Kammerman, E.M.; Hill, J.M. Intracerebral propagation of Alzheimer’s disease: Strengthening evidence of a herpes simplex virus etiology. Alzheimers Dement. 2013, 9, 169–175. [Google Scholar] [CrossRef]
78. Zhao, Y.; Lukiw, W.J. Microbiome-Mediated Upregulation of MicroRNA-146a in Sporadic Alzheimer’s Disease. Front. Neurol. 2018, 9, 145. [Google Scholar] [CrossRef]
79. Minter, M.R.; Taylor, J.M.; Crack, P.J. The contribution of neuroinflammation to amyloid toxicity in Alzheimer’s disease. J. Neurochem. 2016, 136, 457–474. [Google Scholar] [CrossRef]
80. Pimplikar, S.W. Neuroinflammation in Alzheimer’s disease: From pathogenesis to a therapeutic target. J. Clin. Immunol. 2014, 34, S64–S69. [Google Scholar] [CrossRef]
81. He, F.; Balling, R. The role of regulatory T cells in neurodegenerative diseases. Wiley Interdiscip. Rev. Syst. Biol. Med. 2013, 5, 153–180. [Google Scholar] [CrossRef]
82. Calsolaro, V.; Edison, P. Neuroinflammation in Alzheimer’s disease: Current evidence and future directions. Alzheimers Dement. 2016, 12, 719–732. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
83. Boutajangout, A.; Wisniewski, T. The Innate Immune System in Alzheimer’s Disease. Int. J. Cell Biol. 2013, 2013, 576383. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
84. Pourbadie, H.G.; Sayyah, M.; Khoshkholgh-Sima, B.; Choopani, S.; Nategh, M.; Motamedi, F.; Shokrgozar, M.A. Early minor stimulation of microglial TLR2 and TLR4 receptors attenuates Alzheimer’s disease–related cognitive deficit in rats: Behavioral, molecular, and electrophysiological evidence. Neurobiol. Aging 2018, 70, 203–216. [Google Scholar] [CrossRef]
85. Song, M.; Jin, J.J.; Lim, J.E.; Kou, J.; Pattanayak, A.; Rehman, J.A.; Kim, H.D.; Tahara, K.; Lalonde, R.; Fukuchi, K.I. TLR4 mutation reduces microglial activation, increases Aβ deposits and exacerbates cognitive deficits in a mouse model of Alzheimer’s disease. J. Neuroinflamm. 2011, 8, 92. [Google Scholar] [CrossRef]
86. Fassbender, K.; Walter, S.; Kühl, S.; Landmann, R.; Ishii, K.; Bertsch, T.; Stalder, A.K.; Muehlhauser, F.; Liu, Y.; Ulmer, A.J.; et al. The LPS receptor (CD14) links innate immunity with Alzheimer’s disease. FASEB J. 2004, 18, 203–205. [Google Scholar] [CrossRef]
87. Erickson, M.A.; Hartvigson, P.E.; Morofuji, Y.; Owen, J.B.; Butterfield, D.A.; Banks, W.A. Lipopolysaccharide impairs amyloid beta efflux from brain: Altered vascular sequestration, cerebrospinal fluid reabsorption, peripheral clearance and transporter function at the blood–brain barrier. J. Neuroinflammation 2012, 9, 150. [Google Scholar] [CrossRef]
88. Arora, K.; Green, M.; Prakash, S. The Microbiome and Alzheimer’s Disease: Potential and Limitations of Prebiotic, Synbiotic, and Probiotic Formulations. Front. Bioeng. Biotechnol. 2020, 8, 537847. [Google Scholar] [CrossRef]
89. D’Argenio, V.; Sarnataro, D. Probiotics, prebiotics and their role in Alzheimer’s disease. Neural Regen. Res. 2021, 16, 1768–1769. [Google Scholar] [CrossRef]
90. Bonfili, L.; Cecarini, V.; Berardi, S.; Scarpona, S.; Suchodolski, J.S.; Nasuti, C.; Fiorini, D.; Boarelli, M.C.; Rossi, G.; Eleuteri, A.M. Microbiota modulation counteracts Alzheimer’s disease progression influencing neuronal proteolysis and gut hormones plasma levels. Sci. Rep. 2017, 7, 2426. [Google Scholar] [CrossRef]
91. Zhu, G.; Zhao, J.; Zhang, H.; Chen, W.; Wang, G. Administration of bifidobacterium breve improves the brain function of aβ1-42-treated mice via the modulation of the gut microbiome. Nutrients 2021, 13, 1602. [Google Scholar] [CrossRef]
92. Kaur, H.; Nookala, S.; Singh, S.; Mukundan, S.; Nagamoto-Combs, K.; Combs, C.K. Sex-Dependent Effects of Intestinal Microbiome Manipulation in a Mouse Model of Alzheimer’s Disease. Cells 2021, 10, 2370. [Google Scholar] [CrossRef]
93. Ma, X.; Shin, Y.-J.; Jang, H.-M.; Joo, M.-K.; Yoo, J.-W.; Kim, D.-H. Lactobacillus rhamnosus and Bifidobacterium longum alleviate colitis and cognitive impairment in mice by regulating IFN-γ to IL-10 and TNF-α to IL-10 expression ratios. Sci. Rep. 2021, 11, 20659. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
94. Jang, H.M.; Lee, H.J.; Jang, S.E.; Han, M.J.; Kim, D.H. Evidence for interplay among antibacterial-induced gut microbiota disturbance, neuro-inflammation, and anxiety in mice. Mucosal Immunol. 2018, 11, 1386–1397. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
95. Huang, S.Y.; Chen, L.H.; Wang, M.F.; Hsu, C.C.; Chan, C.H.; Li, J.X.; Huang, H.Y. Lactobacillus paracasei PS23 delays progression of age-related cognitive decline in senescence accelerated mouse prone 8 (SAMP8) mice. Nutrients 2018, 10, 894. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
96. El Sayed, N.S.; Kandil, E.A.; Ghoneum, M.H. Enhancement of Insulin/PI3K/Akt Signaling Pathway and Modulation of Gut Microbiome by Probiotics Fermentation Technology, a Kefir Grain Product, in Sporadic Alzheimer’s Disease Model in Mice. Front. Pharmacol. 2021, 12, 666502. [Google Scholar] [CrossRef]
97. El Sayed, N.S.; Kandil, E.A.; Ghoneum, M.H. Probiotics Fermentation Technology, a Novel Kefir Product, Ameliorates Cognitive Impairment in Streptozotocin-Induced Sporadic Alzheimer’s Disease in Mice. Oxid. Med. Cell. Longev. 2021, 2021, 5525306. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
98. Liu, Q.; Xi, Y.; Wang, Q.; Liu, J.; Li, P.; Meng, X.; Liu, K.; Chen, W.; Liu, X.; Liu, Z. Mannan oligosaccharide attenuates cognitive and behavioral disorders in the 5xFAD Alzheimer’s disease mouse model via regulating the gut microbiota-brain axis. Brain. Behav. Immun. 2021, 95, 330–343. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
99. Kim, N.; Jeon, S.H.; Ju, I.G.; Gee, M.S.; Do, J.; Oh, M.S.; Lee, J.K. Transplantation of gut microbiota derived from Alzheimer’s disease mouse model impairs memory function and neurogenesis in C57BL/6 mice. Brain. Behav. Immun. 2021, 98, 357–365. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
100. Téglás, T.; Ábrahám, D.; Jókai, M.; Kondo, S.; Mohammadi, R.; Fehér, J.; Szabó, D.; Wilhelm, M.; Radák, Z. Exercise combined with a probiotics treatment alters the microbiome, but moderately affects signalling pathways in the liver of male APP/PS1 transgenic mice. Biogerontology 2020, 21, 807. [Google Scholar] [CrossRef]
101. Arab, L.; Sabbagh, M.N. Are Certain Lifestyle Habits Associated with Lower Alzheimer’s Disease Risk? J. Alzheimer’s Dis. 2010, 20, 785–794. [Google Scholar] [CrossRef]
102. Reale, M.; Costantini, E.; Jagarlapoodi, S.; Khan, H.; Belwal, T.; Cichelli, A. Relationship of wine consumption with Alzheimer’s disease. Nutrients 2020, 12, 206. [Google Scholar] [CrossRef]
103. Mitsou, E.K.; Kakali, A.; Antonopoulou, S.; Mountzouris, K.C.; Yannakoulia, M.; Panagiotakos, D.B.; Kyriacou, A. Adherence to the Mediterranean diet is associated with the gut microbiota pattern and gastrointestinal characteristics in an adult population. Br. J. Nutr. 2017, 117, 1645–1655. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
104. Garcia-Mantrana, I.; Selma-Royo, M.; Alcantara, C.; Collado, M.C. Shifts on gut microbiota associated to mediterranean diet adherence and specific dietary intakes on general adult population. Front. Microbiol. 2018, 9, 890. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
105. König, J.; Wells, J.; Cani, P.D.; García-Ródenas, C.L.; MacDonald, T.; Mercenier, A.; Whyte, J.; Troost, F.; Brummer, R.-J. Human Intestinal Barrier Function in Health and Disease. Clin. Transl. Gastroenterol. 2016, 7, e196. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
106. Demidova-Rice, T.N.; Hamblin, M.R.; Herman, I.M. Acute and impaired wound healing: Pathophysiology and current methods for drug delivery, part 1: Normal and chronic wounds: Biology, causes, and approaches to care. Adv. Ski. Wound Care 2012, 25, 304–314. [Google Scholar] [CrossRef]
107. Bagheri, H.; Ghasemi, F.; Barreto, G.E.; Rafiee, R.; Sathyapalan, T.; Sahebkar, A. Effects of curcumin on mitochondria in neurodegenerative diseases. BioFactors 2020, 46, 5–20. [Google Scholar] [CrossRef]
108. Lee, W.-H.; Loo, C.-Y.; Bebawy, M.; Luk, F.; Mason, R.; Rohanizadeh, R. Curcumin and its Derivatives: Their Application in Neuropharmacology and Neuroscience in the 21st Century. Curr. Neuropharmacol. 2013, 11, 338–378. [Google Scholar] [CrossRef]
109. Soenen, S.; Rayner, C.K.; Jones, K.L.; Horowitz, M. The ageing gastrointestinal tract. Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care 2016, 19, 12–18. [Google Scholar] [CrossRef]
110. Dumic, I.; Nordin, T.; Jecmenica, M.; Stojkovic Lalosevic, M.; Milosavljevic, T.; Milovanovic, T. Gastrointestinal tract disorders in older age. Can. J. Gastroenterol. Hepatol. 2019, 2019, 6757524. [Google Scholar] [CrossRef]
111. Maccioni, R.B.; Navarrete, L.P.; González, A.; González-Canacer, A.; Guzmán-Martínez, L.; Cortés, N. Inflammation: A Major Target for Compounds to Control Alzheimer’s Disease. J. Alzheimer’s Dis. 2020, 76, 1199–1213. [Google Scholar] [CrossRef]
112. Walker, D.; Lue, L.-F. Anti-inflammatory and Immune Therapy for Alzheimers Disease: Current Status and Future Directions. Curr. Neuropharmacol. 2007, 5, 232–243. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
113. Whitelock, E.; Ensaff, H. On your own: Older adults’ food choice and dietary habits. Nutrients 2018, 10, 413. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
114. Deng, H.; Dong, X.; Chen, M.; Zou, Z. Efficacy of probiotics on cognition, and biomarkers of inflammation and oxidative stress in adults with Alzheimer’s disease or mild cognitive impairment—A meta-analysis of randomized controlled trials. Aging 2020, 12, 4010–4039. [Google Scholar] [CrossRef]
115. Kim, C.S.; Cha, L.; Sim, M.; Jung, S.; Chun, W.Y.; Baik, H.W.; Shin, D.M. Probiotic Supplementation Improves Cognitive Function and Mood with Changes in Gut Microbiota in Community-Dwelling Older Adults: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Multicenter Trial. J. Gerontol. A Biol. Sci. Med. Sci. 2021, 76, 32–40. [Google Scholar] [CrossRef]
116. Sanborn, V.; Azcarate-Peril, M.A.; Updegraff, J.; Manderino, L.; Gunstad, J. Randomized Clinical Trial Examining the Impact of Lactobacillus rhamnosus GG Probiotic Supplementation on Cognitive Functioning in Middle-aged and Older Adults. Neuropsychiatr. Dis. Treat. 2020, 16, 2765. [Google Scholar] [CrossRef]
117. Tamtaji, O.R.; Heidari-soureshjani, R.; Mirhosseini, N.; Kouchaki, E.; Bahmani, F.; Aghadavod, E.; Tajabadi-Ebrahimi, M.; Asemi, Z. Probiotic and selenium co-supplementation, and the effects on clinical, metabolic and genetic status in Alzheimer’s disease: A randomized, double-blind, controlled trial. Clin. Nutr. 2019, 38, 2569–2575. [Google Scholar] [CrossRef]
118. Kaur, H.; Nagamoto-Combs, K.; Combs, C.K. Impact of modulating gut bacteria using antibiotic, probiotic, and prebiotic interventions in the APP NL-G-F mouse model of Alzheimer disease. Alzheimers Dement. 2020, 16, 42122. [Google Scholar] [CrossRef]
119. Boon Wong, C.; Kobayashi, Y.; Xiao, J. Probiotics for Preventing Cognitive Impairment in Alzheimer’s Disease. In Gut Microbiota-Brain Axis; IntechOpen: London, UK, 2018; ISBN 978-1-78984-815-1. [Google Scholar]
120. Reilly, A.M.; Tsai, A.P.; Lin, P.B.; Ericsson, A.C.; Oblak, A.L.; Ren, H. Metabolic defects caused by high-fat diet modify disease risk through inflammatory and amyloidogenic pathways in a mouse model of Alzheimer’s disease. Nutrients 2020, 12, 2977. [Google Scholar] [CrossRef]
121. Fulop, T.; Tripathi, S.; Rodrigues, S.; Desroches, M.; Bunt, T.; Eiser, A.; Bernier, F.; Beauregard, P.B.; Barron, A.E.; Khalil, A.; et al. Targeting impaired antimicrobial immunity in the brain for the treatment of alzheimer’s disease. Neuropsychiatr. Dis. Treat. 2021, 17, 1311–1339. [Google Scholar] [CrossRef]
122. Zhou, B.; Li, L.; Qiu, X.; Wu, J.; Xu, L.; Shao, W. Long non-coding RNA ANRIL knockdown suppresses apoptosis and pro-inflammatory cytokines while enhancing neurite outgrowth via binding microRNA-125a in a cellular model of Alzheimer’s disease. Mol. Med. Rep. 2020, 22, 1489–1497. [Google Scholar] [CrossRef]

Будьте здоровы!