ООО "ПРОПИОНИКС"
пн-пт с 09:00 до 18:00 | +7 (966) 348-80-35 |
Резюме
Неопровержимые доказательства демонстрируют важную роль микробиома кишечника в развитии широкого спектра заболеваний, включая ожирение, нарушения обмена веществ и симптомы психического здоровья. Действительно, вмешательства, направленные на микробиом кишечника, активно исследуются в качестве терапевтической стратегии для борьбы с этими заболеваниями. Учитывая, что ожирение и симптомы психического здоровья являются отличительными чертами синдрома Прадера-Вилли, нацеливание на микробиом кишечника может быть многообещающей терапевтической стратегией. Только несколько исследований изучали микробиом кишечника в контексте синдрома Прадера-Вилли и оценивали эффективность пробиотических добавок в качестве терапевтической стратегии для этого заболевания. Здесь мы рассматриваем полученные к настоящему времени знания о микробиоме кишечника у людей с синдромом Прадера-Вилли. Имеющиеся ограниченные данные указывают на то, что добавление пробиотиков улучшает некоторые аспекты метаболизма и психического здоровья, однако необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить, может ли нацеливание на микробиом кишечника представлять собой безопасную и эффективную стратегию для лечения людей с синдромом Прадера-Вилли.
Синдром Прадера-Вилли (СПВ) - это редкое генетическое заболевание с предполагаемой распространенностью от 1/10000 до 1/30000 рождений, которое в равной степени затрагивает оба пола [1,2,3]. СПВ характеризуется отсутствием экспрессии набора отцовских унаследованных генов, расположенных в области хромосомы 15q11.2-q13. Отсутствие экспрессии генов в основном происходит по трем различным механизмам: делеция (65–75% случаев), однородительская дисомия (20–30% случаев) или дефекты геномного импринтинга (1–3% случаев). Независимо от генетического происхождения синдром связан с характерным паттерном дисморфических особенностей и значительными когнитивными, поведенческими и эндокринными аномалиями.
У лиц с СПВ в младенчестве наблюдаются тяжелая гипотония и трудности с кормлением [4]. Позже у них обычно развивается гиперфагия, которая в сочетании с низкими потребностями в энергии приводит к быстрому увеличению веса [4]. Наряду с ненасытным голодом из-за гипоталамических нарушений на этой последней стадии обычно возникают аберрантные формы поведения, включая поведение, связанное с поиском пищи. Таким образом, пациенты с СПВ подвержены высокому риску развития патологического ожирения и связанных с ним опасных для жизни осложнений, если прием пищи не будет строго контролироваться их опекунами. Симптомы психического здоровья, включая тревогу, депрессию и симптомы расстройств аутистического спектра, также распространены у детей старшего возраста с СПВ и представляют собой серьезное бремя для пациентов и их семей [4,5,6]. Примечательно, что субъекты с однородительской дисомией подвергаются более высокому риску серьезных изменений психического здоровья, чем пациенты с делециями [7].
Современные методы лечения включают раннюю физическую и когнитивную стимуляцию, терапию гормоном роста, режимы здорового питания и структурированные программы упражнений, которые значительно улучшают здоровье субъектов с СПВ [8]. Однако краткосрочные и долгосрочные результаты в отношении здоровья все еще далеки от удовлетворительных. Новые многообещающие методы лечения находятся в стадии исследования, в том числе окситоцин, карбетоцин или диазоксид [8]. Кроме того, недавние исследования были сосредоточены на микробиоме кишечника как на мишени для терапевтических подходов.
Все большее количество исследований демонстрирует важность микробиома кишечника для здоровья хозяина [9,10,11,12]. Микробиом кишечника состоит из триллионов микроорганизмов, которые живут в желудочно-кишечном тракте млекопитающих и выполняют важные функции для хозяина, включая развитие иммунной системы, предотвращение роста патогенных микроорганизмов и ферментацию неиспользуемых субстратов. Бактерии также могут продуцировать витамины и другие метаболиты из пищевых питательных веществ, включая короткоцепочечные жирные кислоты (SCFAs), γ-аминомасляную кислоту (ГАМК), серотонин и другие нейротрансмиттеры, которые могут влиять на метаболические и физиологические процессы хозяина через блуждающий нерв или через различные иммуно-нейроэндокринные механизмы [13 ]. Состав микробиоты определяется множеством факторов, включая возраст, этническую принадлежность и диету [14,15].
Многочисленные исследования на людях и моделях животных показали, что микробиом кишечника играет важную роль в развитии широкого спектра заболеваний, включая ожирение и нарушения обмена веществ [9,10,16]. Все большее количество клинических испытаний показывает, что добавление пробиотиков с некоторыми видами бактерий, включая A. muciniphila и Bifidobacterium animalis подвид lactis, может вызывать полезные метаболические эффекты у субъектов с избыточным весом [17,18,19]. Микробиом кишечника также может модулировать важные процессы центральной нервной системы, от механизмов насыщения до тревожности и социального поведения [11,12,20]. Поэтому нацеливание на микробиом кишечника активно исследуется в качестве терапевтической стратегии не только при ожирении, но и при симптомах психического здоровья. В этом отношении микробная регуляция метаболизма триптофана, особенно путь триптофан-кинуренин (см. кинурениновый путь – ред.), широко исследуется как посредник воздействия микробиома кишечника на психическое здоровье [21,22,23,24].
Учитывая роль кишечных микроорганизмов в симптомах ожирения и психического здоровья, которые являются отличительными чертами СПВ, микробиом кишечника представляет собой многообещающую цель для разработки терапевтических стратегий (рис. 1). В настоящей работе мы рассматриваем знания, полученные о микробиоме кишечника в контексте СПВ, а также вмешательства, нацеленные на микробиом при этом заболевании. С этой целью был проведен обзор литературы до июля 2021 года с использованием поиска в базе данных PubMed со следующими терминами: «синдром Прадера-Вилли» и «кишечник / микробиом кишечника / микробиота». Мы нашли 13 публикаций, которые включали как наблюдательные [25,26,27,28], так и интервенционные исследования [29,30,31,32,33], протокол исследования [34] и три исследования, основанные на вторичном анализе данных микробиома из ранее опубликованных статей [35,36,37]. Публикации были классифицированы на основе уровня доказательности в соответствии с методологией разработки и оценки рекомендаций (GRADE) с учетом самого низкого уровня доказательности «Экспертное мнение» (оценка 4) и самого высокого уровня доказательности «Высококачественный метаанализ, систематические обзоры рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) или РКИ с очень низким риском предвзятости» (оценка 1++) [38].
Рисунок 1. Микробиота кишечника и синдром Прадера-Вилли.
Мириады исследований изучали многие аспекты микробиома кишечника, однако лишь немногие из них были сосредоточены на людях с СПВ (таблица 1) [25,26,27,28,29]. Хотя в целом эти исследования предполагают, что микробиом, связанный с СПВ, обладает уникальными характеристиками, которые могут способствовать фенотипу заболевания, выводы исследований различаются. Эти расхождения можно объяснить несколькими факторами, включая разные возрастные группы, географическое положение, этническую принадлежность, разные степени ожирения и относительно небольшое количество проанализированных субъектов.
Таблица 1. Исследования, характеризующие микробиом кишечника у субъектов с синдромом Прадера-Вилли (СПВ).
Ref
|
Тип исследования
|
Цель
|
Целевая группа
|
Результаты
|
GRADE*
|
[28]
|
Наблюдательное, поперечное
|
Взрослые с СПВ по сравнению с контрольной группой
|
Средний возраст
34,9 ± 10,2 года
(n = 25)
|
Меньшая численность Blautia.
Более высокие RF39 (тип Tenericutes), Ruminococcaceae, Alistipes, Erysipelotrichacaea, Parabacteriodes, Odoribacter.
|
2+
|
[27]
|
Наблюдательное, поперечное
|
Дети с СПВ против контроля
|
Средний возраст
6,2 года
(диапазон 3–17)
(n = 25)
|
Более высокие Prevotella и более низкие Oscillospira. Более высокие Candida и более низкие Saccharomyces. Показатели гиперфагии, связанные с α-разнообразием грибов.
|
2++
|
[26]
|
Наблюдательное, поперечное
|
СПВ с ожирением против СПВ с нормальным весом
|
Средний возраст
12,0 ± 4,0 года
(диапазон 5–18)
(n = 31)
|
Более низкое филогенетическое разнообразие, более низкая численность Alistipes и Murimonas и более высокая численность Klebsiella при ожирении.
|
2+
|
[25]
|
Наблюдательное, поперечное
|
СПВ с ожирением по сравнению с контрольной группой с ожирением
|
Средний возраст
29,4 ± 7,8 года
(n = 17)
|
Более высокое филогенетическое разнообразие при СПВ.
Более высокие
Akkermansia, Desulfovibrio, и Archaea.
Более низкие Dorea. |
2++
|
[29]
|
Интервенционное
|
Дети с СПВ с ожирением по сравнению с контрольной группой с ожирением
|
Средний возраст
9,3 года
(диапазон 5–16)
(n = 17)
|
Нет серьезных различий в разнообразии и составе микробиоты.
|
1−
|
Целевая группа относится к субъектам с СПВ в исследовании. *Уровни доказательности классифицированы в соответствии с методологией GRADE [38].
Первое исследование кишечного микробиома, связанного с СПВ, было опубликовано в 2015 году Zhang et al. [29], с 17 детьми и подростками с СПВ и 21 субъектом соответствующего возраста с простым ожирением. Исследователи выполнили метагеномное секвенирование методом дробовика для анализа микробиома кишечника этих субъектов и не обнаружили серьезных различий в разнообразии и составе между группами, предполагая, что микробиом кишечника при СПВ и простом ожирении имеют сходные структурные и функциональные особенности. Исследование также включало диетическое вмешательство и продольное исследование изменений микробиома кишечника, которые будут обсуждаться в следующем разделе.
В другом исследовании Olsson et al. [25] проанализировали профиль фекальной микробиоты 17 взрослых субъектов с СПВ и ожирением и 17 сопоставимых субъектов с простым ожирением путем секвенирования области V4 бактериального гена 16S рРНК. Они наблюдали более высокое филогенетическое разнообразие и различный общий состав в группе СПВ по сравнению с контрольной группой. В частности, они наблюдали более высокую численность Akkermansia, Desulfovibrio и таксонов в типе Tenericutes и метаногенных архей. Авторы также наблюдали более низкую численность Dorea, которая была связана с ожирением [39,40,41,42,43]. Не было серьезных различий в микробиоме кишечника между генетическими подтипами (делеция против однородительской дисомии). Интересно, что авторы также показали, что богатство и состав микробиоты кишечника у субъектов с СПВ были более похожи на таковые у их родителей, предполагая, что общая среда и диета играют важную роль в определении состава микробиоты кишечника. Авторы также показали, что определенные таксоны микробов, преобладающие в СПВ-микробиоте, были связаны с улучшенными маркерами чувствительности к инсулину независимо от массы жира в организме. Кроме того, в элегантном исследовании по трансплантации фекальной микробиоты мышам, свободным от микробов, они показали, что у мышей, которым была трансплантирована микробиота от донора с СПВ, была улучшена толерантность к инсулину по сравнению с мышами с пересаженной микробиотой от донора с обычным ожирениемя, что свидетельствует о благотворной роли микробиома кишечника, связанного с СПВ, в метаболизме глюкозы.
Впоследствии были опубликованы два других исследования с участием детей с СПВ, описывающие фекальный микробиом. Garcia-Ribera и др. [26] проанализировали микробиом путем секвенирования гена 16S рРНК (область V3-V4) у 31 ребенка и подростка с диагнозом СПВ. Авторы наблюдали более низкое филогенетическое разнообразие и различную численность нескольких микробных таксонов на уровне рода у субъектов с ожирением или избыточным весом по сравнению с теми, кто сохраняет нормальный вес. Три из этих родов выдержали корректировку для множественных сравнений с более высокой численностью Klebsiella и более низкой численностью Murimonas и Alistipes в группе с ожирением. Peng et al. [27] проанализировали микробиоту кишечника путем секвенирования области V3-V4 гена 16S рРНК у 25 детей с СПВ и 25 здоровых подобранных контролей. В отличие от исследования Olsson et al. [25], авторы не наблюдали различий в бактериальном разнообразии или структуре сообщества между группами, но идентифицировали более высокую численность Prevotella и более низкую численность Oscillospira у субъектов с СПВ. В соответствии с упомянутым исследованием [25], они также наблюдали более низкую численность Dorea у этих субъектов. Примечательно, что это исследование также сообщало о структуре грибных сообществ (или микобиома) и показало значительные различия у субъектов с СПВ по сравнению с контрольной группой, включая более высокую численность Candida и более низкую численность Saccharomyces. Кроме того, авторы заметили, что численность Ascomycota и разнообразие грибов были обратно пропорционально и положительно связаны с симптомами гиперфагии, соответственно. В отличие от Garcia-Ribera et al. [26], они не обнаружили различий в бактериальном филогенетическом разнообразии между людьми с избыточным весом или ожирением с СПВ по сравнению с людьми с нормальным весом.
Совсем недавно Dahl et al. [28] сравнили состав фекальной микробиоты 25 взрослых с СПВ с помощью секвенирования 16S (область V3) с четырьмя другими когортами взрослых контрольных здоровых людей с другим географическим положением и возрастом. Они показали, что профили фекальной микробиоты, связанные с СПВ, отличались от таковых у других взрослых. Кроме того, профили микробиома, связанные с СПВ, имеют сходство, не разделяемое другими группами, что позволяет предположить, что СПВ имеет уникальные характеристики независимо от окружающей среды. Взрослые субъекты с СПВ демонстрировали более высокую численность Tenericutes (порядок RF39), ранее идентифицированную Olsson et al. [25], но его отношение к состоянию здоровья неизвестно. Кроме того, численность Alistipes, Parabacteroides и Odoribacter, а также Ruminococcaceae и Erysipelotrichaceae была выше по сравнению с контрольными взрослыми субъектами. Некоторые из этих бактерий обратно связаны с кардиометаболическими индексами и метаболическим синдромом [44,45]. Только Blautia показала более низкую численность у субъектов с СПВ по сравнению со всеми другими когортами. Обилие Blautia коррелирует с более высоким уровнем инсулина в сыворотке и нарушением липидного обмена [45], что свидетельствует о преимуществах ее низкой численности при СПВ.
На сегодняшний день в четырех рандомизированных контролируемых клинических исследованиях оценивали эффекты приема пробиотиков у лиц с СПВ с использованием двух разных видов бактерий, а именно B. lactis и L. reuteri, без значительных побочных эффектов (таблица 2) [30,31,32,33]. Кроме того, сообщалось об исследовании, в котором использовались пребиотики и диета, богатая клетчаткой [29].
Таблица 2. Интервенционные исследования, нацеленные на микробиом кишечника у субъектов с синдромом Прадера-Вилли (СПВ).
Ref
|
Тип исследования
|
Цель
|
Интервенция
|
Целевая группа
|
Период
|
Результаты
|
GRADE*
|
[32]
|
РКИ, параллельная группа
|
Вес, рост, ASQ3, GARS-3
|
Пробиотик
L. reuteri (LR-99) |
Средний возраст 5,4 ± 4,3 года (n = 71)
|
12 недель
|
Снижение ИМТ, улучшение социального общения и взаимодействия, мелкой моторики и общей оценки ASQ-3
|
1+
|
[33]
|
РКИ, параллельная группа
|
Вес, рост, ASQ3, ABC, RRB, SRS-2, CGI-I
|
Пробиотик
B. Lactis (BL-11) |
Средний возраст 4,2 ± 3,1 года (n = 68)
|
12 недель
|
Отсутствие изменений в весе, увеличение роста, улучшение CGI-I
|
1+
|
[31]
|
РКИ, перекрестное исследование
|
Характеристики и частота стула, желудочно-кишечные симптомы
|
Пробиотик
B. Lactis (B94) |
Средний возраст 34,9 ± 10,2 года (n = 25)
|
4 недели
|
Нет изменений в слабости.
|
1−
|
[30]
|
РКИ, перекрестное исследование
|
Ожирение, метаболизм липидов и глюкозы, гиперфагия, CBCL
|
Пробиотик
B. Lactis (BPL1) |
Средний возраст 10,4 ± 5,0 года (n = 35)
|
12 недель
|
Уменьшение абдоминального ожирения, повышение концентрации инсулина натощак. Небольшие улучшения в CBCL.
|
1−
|
[29]
|
Одна группа
до/после вмешательства
|
Состав микробиоты, ИМТ, гомеостаз глюкозы и липидов |
Диетическая (пребиотики, богатые неперевари-ваемыми углеводами)
|
Средний возраст 9,3 года (диапазон 5–16) (n = 17)
|
12 недель
|
Снижение веса и воспаления, улучшение гомеостаза глюкозы и липидов
|
1−
|
РКИ: рандомизированное клиническое исследование; ИМТ: индекс массы тела; ASQ3: Опросники по возрасту и этапам, 3-е издание; GARS-3: шкала оценки аутизма Гиллиама, третье издание; ABC, Контрольный список для отклоняющегося поведения; RRB - Шкала ограниченного повторяющегося поведения; SRS-2: Шкала социальной реакции, 2-е издание; CGI-I: улучшение общего клинического впечатления; CBCL: Контрольный список поведения детей. * Уровни доказательности классифицированы в соответствии с методологией GRADE [38].
Zhang et al. [29] провели госпитализированное вмешательство с диетой, богатой неперевариваемыми углеводами, у 17 детей с СПВ параллельно с группой с простым ожирением. Вмешательство улучшило массу тела, улучшило метаболизм и несколько маркеров системного воспаления. Вмешательство привело к важным изменениям в микробиоме кишечника, включая обогащение представителями рода Bifidobacterium. Последующий анализ образцов и данных этого исследования позволил получить новую информацию, включая прямой вклад микробиома в реакцию на вмешательство [29], потенциальную роль определенных штаммов B. pseudocatenulatum [35], различные однонуклеотидные полиморфизмы (SNP) в кишечных бактериях, индуцированных диетическим вмешательством [37], и набор миРНК, регулируемых кишечной микробиотой [36].
Amat-Bou и др. [30] провели рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое перекрестное исследование с участием детей и подростков с СПВ для оценки воздействия добавок B. lactis (штамм BPL1) на ожирение и метаболизм. Добавление BPL1 улучшило чувствительность к инсулину и абдоминальное ожирение, что оценивалось с помощью двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (DEXA-сканирование). Ранее сообщалось о подобных эффектах BPL1 на метаболический статус у взрослых пациентов с простым ожирением [19]. Кроме того, BPL1 также улучшил некоторые симптомы психического здоровья, особенно у пациентов с однородительской дисомией как генетической причиной синдрома. Существенных изменений в бактериальных сообществах не наблюдалось.
Alyousif et al. [31,34] разработали рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое перекрестное исследование для оценки влияния B. lactis (штамм B94) на состояние кишечника и слабость у взрослых людей с СПВ. Они не обнаружили изменений в составе микробиоты и значительного влияния этого пробиотика на частоту стула или желудочно-кишечные симптомы. Однако они наблюдали различия в форме стула во время периода вымывания после пробиотика, что свидетельствует об отсроченном переносе эффекта пробиотика на перистальтику кишечника [31].
Недавно было завершено более крупное клиническое испытание, предназначенное для перекрестного тестирования двух различных штаммов пробиотиков; результаты были независимо оценены для каждого бактериального штамма и представлены в двух разных публикациях как клинические исследования в параллельных группах [32,33]. Во-первых, авторы провели рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое 12-недельное исследование для оценки эффективности B. lactis (BL-11) в отношении веса, роста и психологических показателей [33]. Было проанализировано 68 человек с СПВ в возрасте 4,2 ± 3,1 года. Никаких изменений в весе не наблюдалось, возможно, из-за молодого среднего возраста участников и их нормального состояния ИМТ в начале исследования. Однако наблюдался более высокий рост в группе пробиотиков, что указывает на интересный эффект, учитывая дефицит гормона роста у людей с СПВ. Авторы наблюдали индуцированные пробиотиками различия в микробиоте кишечника, включая увеличение численности Lactobacillus и Prevotella, которые ранее были связаны с улучшением метаболического статуса [46,47]. Хотя никаких серьезных изменений в психологических показателях не обнаружено, авторы сообщили об улучшении точки зрения клинициста на общее функционирование пациента, измеряемое по шкале улучшения общего клинического впечатления (CGI-I). Второе исследование состояло из 12-недельного рандомизированного, двойного слепого, плацебо-контролируемого исследования, в котором использовались Limosilactobacillus reuteri (LR-99) в когорте из 71 человека с СПВ в возрасте 5,4 ± 4,3 года [32]. Добавки с пробиотиками значительно снизили ИМТ и улучшили социальное общение, социальное взаимодействие и мелкую моторику. Примечательно, что об улучшении социального поведения, вызванном этим пробиотиком, ранее сообщалось на мышиной модели расстройства аутистического спектра [48]. β-разнообразие продемонстрировало значительное различие при лечении пробиотиками по сравнению с плацебо, как также сообщалось в исследовании с B. lactis [33]. Кроме того, авторы также описали вызванные пробиотиками изменения в микробиоте кишечника, которые могут способствовать положительному эффекту вмешательства, включая более низкую численность Escherichia-Shigella и более высокую численность Bifidobacterium, Lactobacillus, Faecalibacterium и Roseburia.
Исследования микробиома стремительно развиваются, и каждый год огромное количество исследований генерирует новые знания. Из-за специфических характеристик СПВ эти субъекты могут получить пользу от добавок пробиотиков, особенно в отношении метаболических и психических аспектов здоровья. На сегодняшний день интервенционные исследования показывают, что добавление пробиотиков может улучшить ожирение, метаболические параметры и симптомы психического здоровья у субъектов с СПВ без значительных побочных эффектов. Хотя важный первый шаг уже сделан, остается ряд вопросов, которые все еще необходимо решить, особенно в отношении потенциального использования пробиотических добавок в качестве терапевтической стратегии для лечения СПВ или для предотвращения развития сопутствующих заболеваний у этих субъектов. Данных о долгосрочных эффектах добавок недостаточно, поскольку все исследования проводились в течение максимум 12 недель. Кроме того, во всех исследованиях использовался один бактериальный штамм, тогда как сочетание различных видов (или бактериальных консорциумов) и / или добавление пищевых волокон могло усилить эффекты. Еще один важный момент, который следует учитывать, - это потенциальная конвергенция или взаимодействие с другими терапевтическими подходами, и существенный вопрос о том, могут ли пробиотики иметь синергетический эффект с другими методами лечения, основанными на доказательствах. Поскольку это хроническое заболевание, ранние и устойчивые вмешательства могут привести к изменениям в естественном течении болезни, как это произошло с введением терапии гормоном роста. Более того, необходимы дополнительные исследования для дальнейшего изучения воздействия пробиотиков на ось кишечник-мозг и психическое здоровье в контексте СПВ, а также для определения того, играет ли генетическая причина заболевания какую-либо роль в ответе на вмешательство. К сожалению, о механизме, лежащем в основе СПВ, систематически еще не сообщалось, но вполне вероятно, что разные группы пациентов демонстрируют разные реакции на одно и то же вмешательство, поскольку их неврологические проявления также могут быть разными. В заключение, нацеливание на микробиом кишечника предлагает многообещающую терапевтическую стратегию для людей с СПВ, однако необходимы дальнейшие клинические исследования.
Литература
Комментариев пока нет