Микробиом кишечника и Синдром Прадера-Вилли

Воздействие на микробиом кишечника при синдроме Прадера-Вилли

Резюме

Неопровержимые доказательства демонстрируют важную роль микробиома кишечника в развитии широкого спектра заболеваний, включая ожирение, нарушения обмена веществ и симптомы психического здоровья. Действительно, вмешательства, направленные на микробиом кишечника, активно исследуются в качестве терапевтической стратегии для борьбы с этими заболеваниями. Учитывая, что ожирение и симптомы психического здоровья являются отличительными чертами синдрома Прадера-Вилли, нацеливание на микробиом кишечника может быть многообещающей терапевтической стратегией. Только несколько исследований изучали микробиом кишечника в контексте синдрома Прадера-Вилли и оценивали эффективность пробиотических добавок в качестве терапевтической стратегии для этого заболевания. Здесь мы рассматриваем полученные к настоящему времени знания о микробиоме кишечника у людей с синдромом Прадера-Вилли. Имеющиеся ограниченные данные указывают на то, что добавление пробиотиков улучшает некоторые аспекты метаболизма и психического здоровья, однако необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить, может ли нацеливание на микробиом кишечника представлять собой безопасную и эффективную стратегию для лечения людей с синдромом Прадера-Вилли.

1. Введение

1.1. Синдром Прадера-Вилли

Синдром Прадера-Вилли (СПВ) - это редкое генетическое заболевание с предполагаемой распространенностью от 1/10000 до 1/30000 рождений, которое в равной степени затрагивает оба пола [1,2,3]. СПВ характеризуется отсутствием экспрессии набора отцовских унаследованных генов, расположенных в области хромосомы 15q11.2-q13. Отсутствие экспрессии генов в основном происходит по трем различным механизмам: делеция (65–75% случаев), однородительская дисомия (20–30% случаев) или дефекты геномного импринтинга (1–3% случаев). Независимо от генетического происхождения синдром связан с характерным паттерном дисморфических особенностей и значительными когнитивными, поведенческими и эндокринными аномалиями.

У лиц с СПВ в младенчестве наблюдаются тяжелая гипотония и трудности с кормлением [4]. Позже у них обычно развивается гиперфагия, которая в сочетании с низкими потребностями в энергии приводит к быстрому увеличению веса [4]. Наряду с ненасытным голодом из-за гипоталамических нарушений на этой последней стадии обычно возникают аберрантные формы поведения, включая поведение, связанное с поиском пищи. Таким образом, пациенты с СПВ подвержены высокому риску развития патологического ожирения и связанных с ним опасных для жизни осложнений, если прием пищи не будет строго контролироваться их опекунами. Симптомы психического здоровья, включая тревогу, депрессию и симптомы расстройств аутистического спектра, также распространены у детей старшего возраста с СПВ и представляют собой серьезное бремя для пациентов и их семей [4,5,6]. Примечательно, что субъекты с однородительской дисомией подвергаются более высокому риску серьезных изменений психического здоровья, чем пациенты с делециями [7].

Современные методы лечения включают раннюю физическую и когнитивную стимуляцию, терапию гормоном роста, режимы здорового питания и структурированные программы упражнений, которые значительно улучшают здоровье субъектов с СПВ [8]. Однако краткосрочные и долгосрочные результаты в отношении здоровья все еще далеки от удовлетворительных. Новые многообещающие методы лечения находятся в стадии исследования, в том числе окситоцин, карбетоцин или диазоксид [8]. Кроме того, недавние исследования были сосредоточены на микробиоме кишечника как на мишени для терапевтических подходов.

1.2. Микробиом кишечника в здоровье и болезнях

Все большее количество исследований демонстрирует важность микробиома кишечника для здоровья хозяина [9,10,11,12]. Микробиом кишечника состоит из триллионов микроорганизмов, которые живут в желудочно-кишечном тракте млекопитающих и выполняют важные функции для хозяина, включая развитие иммунной системы, предотвращение роста патогенных микроорганизмов и ферментацию неиспользуемых субстратов. Бактерии также могут продуцировать витамины и другие метаболиты из пищевых питательных веществ, включая короткоцепочечные жирные кислоты (SCFAs), γ-аминомасляную кислоту (ГАМК), серотонин и другие нейротрансмиттеры, которые могут влиять на метаболические и физиологические процессы хозяина через блуждающий нерв или через различные иммуно-нейроэндокринные механизмы [13 ]. Состав микробиоты определяется множеством факторов, включая возраст, этническую принадлежность и диету [14,15].

Многочисленные исследования на людях и моделях животных показали, что микробиом кишечника играет важную роль в развитии широкого спектра заболеваний, включая ожирение и нарушения обмена веществ [9,10,16]. Все большее количество клинических испытаний показывает, что добавление пробиотиков с некоторыми видами бактерий, включая A. muciniphila и Bifidobacterium animalis подвид lactis, может вызывать полезные метаболические эффекты у субъектов с избыточным весом [17,18,19]. Микробиом кишечника также может модулировать важные процессы центральной нервной системы, от механизмов насыщения до тревожности и социального поведения [11,12,20]. Поэтому нацеливание на микробиом кишечника активно исследуется в качестве терапевтической стратегии не только при ожирении, но и при симптомах психического здоровья. В этом отношении микробная регуляция метаболизма триптофана, особенно путь триптофан-кинуренин (см. кинурениновый путь – ред.), широко исследуется как посредник воздействия микробиома кишечника на психическое здоровье [21,22,23,24].

Учитывая роль кишечных микроорганизмов в симптомах ожирения и психического здоровья, которые являются отличительными чертами СПВ, микробиом кишечника представляет собой многообещающую цель для разработки терапевтических стратегий (рис. 1). В настоящей работе мы рассматриваем знания, полученные о микробиоме кишечника в контексте СПВ, а также вмешательства, нацеленные на микробиом при этом заболевании. С этой целью был проведен обзор литературы до июля 2021 года с использованием поиска в базе данных PubMed со следующими терминами: «синдром Прадера-Вилли» и «кишечник / микробиом кишечника / микробиота». Мы нашли 13 публикаций, которые включали как наблюдательные [25,26,27,28], так и интервенционные исследования [29,30,31,32,33], протокол исследования [34] и три исследования, основанные на вторичном анализе данных микробиома из ранее опубликованных статей [35,36,37]. Публикации были классифицированы на основе уровня доказательности в соответствии с методологией разработки и оценки рекомендаций (GRADE) с учетом самого низкого уровня доказательности «Экспертное мнение» (оценка 4) и самого высокого уровня доказательности «Высококачественный метаанализ, систематические обзоры рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) или РКИ с очень низким риском предвзятости» (оценка 1⁺⁺) [38].

Рисунок 1. Микробиота кишечника и синдром Прадера-Вилли.

2. Характеристика кишечного микробиома, связанного с синдромом Прадера-Вилли.

Мириады исследований изучали многие аспекты микробиома кишечника, однако лишь немногие из них были сосредоточены на людях с СПВ (таблица 1) [25,26,27,28,29]. Хотя в целом эти исследования предполагают, что микробиом, связанный с СПВ, обладает уникальными характеристиками, которые могут способствовать фенотипу заболевания, выводы исследований различаются. Эти расхождения можно объяснить несколькими факторами, включая разные возрастные группы, географическое положение, этническую принадлежность, разные степени ожирения и относительно небольшое количество проанализированных субъектов.

Таблица 1. Исследования, характеризующие микробиом кишечника у субъектов с синдромом Прадера-Вилли (СПВ).

Целевая группа относится к субъектам с СПВ в исследовании. *Уровни доказательности классифицированы в соответствии с методологией GRADE [38].

Первое исследование кишечного микробиома, связанного с СПВ, было опубликовано в 2015 году Zhang et al. [29], с 17 детьми и подростками с СПВ и 21 субъектом соответствующего возраста с простым ожирением. Исследователи выполнили метагеномное секвенирование методом дробовика для анализа микробиома кишечника этих субъектов и не обнаружили серьезных различий в разнообразии и составе между группами, предполагая, что микробиом кишечника при СПВ и простом ожирении имеют сходные структурные и функциональные особенности. Исследование также включало диетическое вмешательство и продольное исследование изменений микробиома кишечника, которые будут обсуждаться в следующем разделе.

В другом исследовании Olsson et al. [25] проанализировали профиль фекальной микробиоты 17 взрослых субъектов с СПВ и ожирением и 17 сопоставимых субъектов с простым ожирением путем секвенирования области V4 бактериального гена 16S рРНК. Они наблюдали более высокое филогенетическое разнообразие и различный общий состав в группе СПВ по сравнению с контрольной группой. В частности, они наблюдали более высокую численность Akkermansia, Desulfovibrio и таксонов в типе Tenericutes и метаногенных архей. Авторы также наблюдали более низкую численность Dorea, которая была связана с ожирением [39,40,41,42,43]. Не было серьезных различий в микробиоме кишечника между генетическими подтипами (делеция против однородительской дисомии). Интересно, что авторы также показали, что богатство и состав микробиоты кишечника у субъектов с СПВ были более похожи на таковые у их родителей, предполагая, что общая среда и диета играют важную роль в определении состава микробиоты кишечника. Авторы также показали, что определенные таксоны микробов, преобладающие в СПВ-микробиоте, были связаны с улучшенными маркерами чувствительности к инсулину независимо от массы жира в организме. Кроме того, в элегантном исследовании по трансплантации фекальной микробиоты мышам, свободным от микробов, они показали, что у мышей, которым была трансплантирована микробиота от донора с СПВ, была улучшена толерантность к инсулину по сравнению с мышами с пересаженной микробиотой от донора с обычным ожирениемя, что свидетельствует о благотворной роли микробиома кишечника, связанного с СПВ, в метаболизме глюкозы.

Впоследствии были опубликованы два других исследования с участием детей с СПВ, описывающие фекальный микробиом. Garcia-Ribera и др. [26] проанализировали микробиом путем секвенирования гена 16S рРНК (область V3-V4) у 31 ребенка и подростка с диагнозом СПВ. Авторы наблюдали более низкое филогенетическое разнообразие и различную численность нескольких микробных таксонов на уровне рода у субъектов с ожирением или избыточным весом по сравнению с теми, кто сохраняет нормальный вес. Три из этих родов выдержали корректировку для множественных сравнений с более высокой численностью Klebsiella и более низкой численностью Murimonas и Alistipes в группе с ожирением. Peng et al. [27] проанализировали микробиоту кишечника путем секвенирования области V3-V4 гена 16S рРНК у 25 детей с СПВ и 25 здоровых подобранных контролей. В отличие от исследования Olsson et al. [25], авторы не наблюдали различий в бактериальном разнообразии или структуре сообщества между группами, но идентифицировали более высокую численность Prevotella и более низкую численность Oscillospira у субъектов с СПВ. В соответствии с упомянутым исследованием [25], они также наблюдали более низкую численность Dorea у этих субъектов. Примечательно, что это исследование также сообщало о структуре грибных сообществ (или микобиома) и показало значительные различия у субъектов с СПВ по сравнению с контрольной группой, включая более высокую численность Candida и более низкую численность Saccharomyces. Кроме того, авторы заметили, что численность Ascomycota и разнообразие грибов были обратно пропорционально и положительно связаны с симптомами гиперфагии, соответственно. В отличие от Garcia-Ribera et al. [26], они не обнаружили различий в бактериальном филогенетическом разнообразии между людьми с избыточным весом или ожирением с СПВ по сравнению с людьми с нормальным весом.

Совсем недавно Dahl et al. [28] сравнили состав фекальной микробиоты 25 взрослых с СПВ с помощью секвенирования 16S (область V3) с четырьмя другими когортами взрослых контрольных здоровых людей с другим географическим положением и возрастом. Они показали, что профили фекальной микробиоты, связанные с СПВ, отличались от таковых у других взрослых. Кроме того, профили микробиома, связанные с СПВ, имеют сходство, не разделяемое другими группами, что позволяет предположить, что СПВ имеет уникальные характеристики независимо от окружающей среды. Взрослые субъекты с СПВ демонстрировали более высокую численность Tenericutes (порядок RF39), ранее идентифицированную Olsson et al. [25], но его отношение к состоянию здоровья неизвестно. Кроме того, численность Alistipes, Parabacteroides и Odoribacter, а также Ruminococcaceae и Erysipelotrichaceae была выше по сравнению с контрольными взрослыми субъектами. Некоторые из этих бактерий обратно связаны с кардиометаболическими индексами и метаболическим синдромом [44,45]. Только Blautia показала более низкую численность у субъектов с СПВ по сравнению со всеми другими когортами. Обилие Blautia коррелирует с более высоким уровнем инсулина в сыворотке и нарушением липидного обмена [45], что свидетельствует о преимуществах ее низкой численности при СПВ.

3. Воздействие на микробиом кишечника как терапевтический подход при синдроме Прадера-Вилли.

На сегодняшний день в четырех рандомизированных контролируемых клинических исследованиях оценивали эффекты приема пробиотиков у лиц с СПВ с использованием двух разных видов бактерий, а именно B. lactis и L. reuteri, без значительных побочных эффектов (таблица 2) [30,31,32,33]. Кроме того, сообщалось об исследовании, в котором использовались пребиотики и диета, богатая клетчаткой [29].

Таблица 2. Интервенционные исследования, нацеленные на микробиом кишечника у субъектов с синдромом Прадера-Вилли (СПВ).

РКИ: рандомизированное клиническое исследование; ИМТ: индекс массы тела; ASQ3: Опросники по возрасту и этапам, 3-е издание; GARS-3: шкала оценки аутизма Гиллиама, третье издание; ABC, Контрольный список для отклоняющегося поведения; RRB - Шкала ограниченного повторяющегося поведения; SRS-2: Шкала социальной реакции, 2-е издание; CGI-I: улучшение общего клинического впечатления; CBCL: Контрольный список поведения детей. * Уровни доказательности классифицированы в соответствии с методологией GRADE [38].

Zhang et al. [29] провели госпитализированное вмешательство с диетой, богатой неперевариваемыми углеводами, у 17 детей с СПВ параллельно с группой с простым ожирением. Вмешательство улучшило массу тела, улучшило метаболизм и несколько маркеров системного воспаления. Вмешательство привело к важным изменениям в микробиоме кишечника, включая обогащение представителями рода Bifidobacterium. Последующий анализ образцов и данных этого исследования позволил получить новую информацию, включая прямой вклад микробиома в реакцию на вмешательство [29], потенциальную роль определенных штаммов B. pseudocatenulatum [35], различные однонуклеотидные полиморфизмы (SNP) в кишечных бактериях, индуцированных диетическим вмешательством [37], и набор миРНК, регулируемых кишечной микробиотой [36].

Amat-Bou и др. [30] провели рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое перекрестное исследование с участием детей и подростков с СПВ для оценки воздействия добавок B. lactis (штамм BPL1) на ожирение и метаболизм. Добавление BPL1 улучшило чувствительность к инсулину и абдоминальное ожирение, что оценивалось с помощью двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (DEXA-сканирование). Ранее сообщалось о подобных эффектах BPL1 на метаболический статус у взрослых пациентов с простым ожирением [19]. Кроме того, BPL1 также улучшил некоторые симптомы психического здоровья, особенно у пациентов с однородительской дисомией как генетической причиной синдрома. Существенных изменений в бактериальных сообществах не наблюдалось.

Alyousif et al. [31,34] разработали рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое перекрестное исследование для оценки влияния B. lactis (штамм B94) на состояние кишечника и слабость у взрослых людей с СПВ. Они не обнаружили изменений в составе микробиоты и значительного влияния этого пробиотика на частоту стула или желудочно-кишечные симптомы. Однако они наблюдали различия в форме стула во время периода вымывания после пробиотика, что свидетельствует об отсроченном переносе эффекта пробиотика на перистальтику кишечника [31].

Недавно было завершено более крупное клиническое испытание, предназначенное для перекрестного тестирования двух различных штаммов пробиотиков; результаты были независимо оценены для каждого бактериального штамма и представлены в двух разных публикациях как клинические исследования в параллельных группах [32,33]. Во-первых, авторы провели рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое 12-недельное исследование для оценки эффективности B. lactis (BL-11) в отношении веса, роста и психологических показателей [33]. Было проанализировано 68 человек с СПВ в возрасте 4,2 ± 3,1 года. Никаких изменений в весе не наблюдалось, возможно, из-за молодого среднего возраста участников и их нормального состояния ИМТ в начале исследования. Однако наблюдался более высокий рост в группе пробиотиков, что указывает на интересный эффект, учитывая дефицит гормона роста у людей с СПВ. Авторы наблюдали индуцированные пробиотиками различия в микробиоте кишечника, включая увеличение численности Lactobacillus и Prevotella, которые ранее были связаны с улучшением метаболического статуса [46,47]. Хотя никаких серьезных изменений в психологических показателях не обнаружено, авторы сообщили об улучшении точки зрения клинициста на общее функционирование пациента, измеряемое по шкале улучшения общего клинического впечатления (CGI-I). Второе исследование состояло из 12-недельного рандомизированного, двойного слепого, плацебо-контролируемого исследования, в котором использовались Limosilactobacillus reuteri (LR-99) в когорте из 71 человека с СПВ в возрасте 5,4 ± 4,3 года [32]. Добавки с пробиотиками значительно снизили ИМТ и улучшили социальное общение, социальное взаимодействие и мелкую моторику. Примечательно, что об улучшении социального поведения, вызванном этим пробиотиком, ранее сообщалось на мышиной модели расстройства аутистического спектра [48]. β-разнообразие продемонстрировало значительное различие при лечении пробиотиками по сравнению с плацебо, как также сообщалось в исследовании с B. lactis [33]. Кроме того, авторы также описали вызванные пробиотиками изменения в микробиоте кишечника, которые могут способствовать положительному эффекту вмешательства, включая более низкую численность Escherichia-Shigella и более высокую численность Bifidobacterium, Lactobacillus, Faecalibacterium и Roseburia.

4. Выводы и перспективы

Исследования микробиома стремительно развиваются, и каждый год огромное количество исследований генерирует новые знания. Из-за специфических характеристик СПВ эти субъекты могут получить пользу от добавок пробиотиков, особенно в отношении метаболических и психических аспектов здоровья. На сегодняшний день интервенционные исследования показывают, что добавление пробиотиков может улучшить ожирение, метаболические параметры и симптомы психического здоровья у субъектов с СПВ без значительных побочных эффектов. Хотя важный первый шаг уже сделан, остается ряд вопросов, которые все еще необходимо решить, особенно в отношении потенциального использования пробиотических добавок в качестве терапевтической стратегии для лечения СПВ или для предотвращения развития сопутствующих заболеваний у этих субъектов. Данных о долгосрочных эффектах добавок недостаточно, поскольку все исследования проводились в течение максимум 12 недель. Кроме того, во всех исследованиях использовался один бактериальный штамм, тогда как сочетание различных видов (или бактериальных консорциумов) и / или добавление пищевых волокон могло усилить эффекты. Еще один важный момент, который следует учитывать, - это потенциальная конвергенция или взаимодействие с другими терапевтическими подходами, и существенный вопрос о том, могут ли пробиотики иметь синергетический эффект с другими методами лечения, основанными на доказательствах. Поскольку это хроническое заболевание, ранние и устойчивые вмешательства могут привести к изменениям в естественном течении болезни, как это произошло с введением терапии гормоном роста. Более того, необходимы дополнительные исследования для дальнейшего изучения воздействия пробиотиков на ось кишечник-мозг и психическое здоровье в контексте СПВ, а также для определения того, играет ли генетическая причина заболевания какую-либо роль в ответе на вмешательство. К сожалению, о механизме, лежащем в основе СПВ, систематически еще не сообщалось, но вполне вероятно, что разные группы пациентов демонстрируют разные реакции на одно и то же вмешательство, поскольку их неврологические проявления также могут быть разными. В заключение, нацеливание на микробиом кишечника предлагает многообещающую терапевтическую стратегию для людей с СПВ, однако необходимы дальнейшие клинические исследования.

Литература

1. Whittington, J.E.; Holland, A.J.; Webb, T.; Butler, J.; Clarke, D.; Boer, H. Population prevalence and estimated birth incidence and mortality rate for people with Prader-Willi syndrome in one UK Health Region. J. Med. Genet. 2001, 38, 792–798. [Google Scholar] [CrossRef]
2. Cassidy, S.B.; Schwartz, S.; Miller, J.L.; Driscoll, D.J. Prader-Willi syndrome. Genet. Med. 2012, 14, 10–26. [Google Scholar] [CrossRef]
3. Angulo, M.A.; Butler, M.G.; Cataletto, M.E. Prader-Willi syndrome: A review of clinical, genetic, and endocrine findings. J. Endocrinol. Investig. 2015, 38, 1249–1263. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
4. Miller, J.L.; Lynn, C.H.; Driscoll, D.C.; Goldstone, A.P.; Gold, J.-A.; Kimonis, V.; Dykens, E.; Butler, M.G.; Shuster, J.J.; Driscoll, D.J. Nutritional phases in Prader–Willi syndrome. Am. J. Med Genet. Part. A 2011, 155, 1040–1049. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
5. Skokauskas, N.; Sweeny, E.; Meehan, J.; Gallagher, L. Mental health problems in children with prader-willi syndrome. Journal of the Canadian Academy of Child and Adolescent Psychiatry. J. De L’Academie Can. De Psychiatr. De L’enfant Et De L’Adolescent 2012, 21, 194–203. [Google Scholar]
6. Dykens, E.M.; Lee, E.; Roof, E. Prader-Willi syndrome and autism spectrum disorders: An evolving story. J. Neurodev. Disord. 2011, 3, 225–237. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
7. Holland, A.J.; Aman, L.C.S.; Whittington, J.E. Defining Mental and Behavioural Disorders in Genetically Determined Neurodevelopmental Syndromes with Particular Reference to Prader-Willi Syndrome. Genes 2019, 10, 1025. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
8. Tan, Q.; Orsso, C.E.; Deehan, E.C.; Triador, L.; Field, C.J.; Tun, H.M.; Han, J.C.; Müller, T.D.; Haqq, A.M. Current and emerging therapies for managing hyperphagia and obesity in Prader-Willi syndrome: A narrative review. Obes. Rev. 2020, 21, e12992. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
9. Qin, J.; Li, Y.; Cai, Z.; Li, S.; Zhu, J.; Zhang, F.; Liang, S.; Zhang, W.; Guan, Y.; Shen, D.; et al. A metagenome-wide association study of gut microbiota in type 2 diabetes. Nature 2012, 490, 55–60. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
10. Turnbaugh, P.J.; Hamady, M.; Yatsunenko, T.; Cantarel, B.L.; Duncan, A.; Ley, R.E.; Sogin, M.L.; Jones, W.J.; Roe, B.A.; Affourtit, J.P.; et al. A core gut microbiome in obese and lean twins. Nature 2009, 457, 480–484. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
11. Hsiao, E.Y.; McBride, S.W.; Hsien, S.; Sharon, G.; Hyde, E.R.; McCue, T.; Codelli, J.A.; Chow, J.; Reisman, S.E.; Petrosino, J.F.; et al. Microbiota Modulate Behavioral and Physiological Abnormalities Associated with Neurodevelopmental Disorders. Cell 2013, 155, 1451–1463. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
12. Mayer, E.A.; Tillisch, K.; Gupta, A. Gut/brain axis and the microbiota. J. Clin. Investig. 2015, 125, 926–938. [Google Scholar] [CrossRef]
13. Torres-Fuentes, C.; Schellekens, H.; Dinan, T.G.; Cryan, J.F. The microbiota–gut–brain axis in obesity. Lancet Gastroenterol. Hepatol. 2017, 2, 747–756. [Google Scholar] [CrossRef]
14. Zmora, N.; Suez, J.; Elinav, E. You are what you eat: Diet, health and the gut microbiota. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2019, 16, 35–56. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
15. Deschasaux, M.; Bouter, K.E.; Prodan, A.; Levin, E.; Groen, A.K.; Herrema, H.; Tremaroli, V.; Bakker, G.J.; Attaye, I.; Pinto-Sietsma, S.J.; et al. Depicting the composition of gut microbiota in a population with varied ethnic origins but shared geography. Nat. Med. 2018, 24, 1526–1531. [Google Scholar] [CrossRef]
16. Ridaura, V.K.; Faith, J.J.; Rey, F.E.; Cheng, J.; Duncan, A.E.; Kau, A.L.; Griffin, N.W.; Lombard, V.; Henrissat, B.; Bain, J.R.; et al. Gut Microbiota from Twins Discordant for Obesity Modulate Metabolism in Mice. Science 2013, 341, 1241214. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
17. Depommier, C.; Everard, A.; Druart, C.; Plovier, H.; Van Hul, M.; Vieira-Silva, S.; Falony, G.; Raes, J.; Maiter, D.; Delzenne, N.M.; et al. Supplementation with Akkermansia muciniphila in overweight and obese human volunteers: A proof-of-concept exploratory study. Nat. Med. 2019, 25, 1096–1103. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
18. Stenman, L.K.; Lehtinen, M.J.; Meland, N.; Christensen, J.E.; Yeung, N.; Saarinen, M.T.; Courtney, M.; Burcelin, R.; Lähdeaho, M.L.; Linros, J.; et al. Probiotic with or without Fiber Controls Body Fat Mass, Associated with Serum Zonulin, in Overweight and Obese Adults-Randomized Controlled Trial. EBioMedicine 2016, 13, 190–200. [Google Scholar] [CrossRef]
19. Pedret, A.; Valls, R.M.; Calderón-Pérez, L.; Llauradó, E.; Companys, J.; Pla-Pagà, L.; Moragas, A.; Martín-Luján, F.; Ortega, Y.; Giralt, M.; et al. Effects of daily consumption of the probiotic Bifidobacterium animalis subsp. lactis CECT 8145 on anthropometric adiposity biomarkers in abdominally obese subjects: A randomized controlled trial. Int J. Obes. 2019, 43, 1863–1868. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
20. Gheorghe, C.E.; Martin, J.A.; Manriquez, F.V.; Dinan, T.G.; Cryan, J.F.; Clarke, G. Focus on the essentials: Tryptophan metabolism and the microbiome-gut-brain axis. Curr. Opin Pharm. 2019, 48, 137–145. [Google Scholar] [CrossRef]
21. Kennedy, P.J.; Cryan, J.F.; Dinan, T.G.; Clarke, G. Kynurenine pathway metabolism and the microbiota-gut-brain axis. Neuropharmacology 2017, 112, 399–412. [Google Scholar] [CrossRef]
22. Cervenka, I.; Agudelo, L.Z.; Ruas, J.L. Kynurenines: Tryptophan’s metabolites in exercise, inflammation, and mental health. Science 2017, 357. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
23. Purton, T.; Staskova, L.; Lane, M.M.; Dawson, S.L.; West, M.; Firth, J.; Clarke, G.; Cryan, J.F.; Berk, M.; O’Neil, A.; et al. Prebiotic and probiotic supplementation and the tryptophan-kynurenine pathway: A systematic review and meta analysis. Neurosci. Biobehav. Rev. 2021, 123, 1–13. [Google Scholar] [CrossRef]
24. Chen, L.M.; Bao, C.H.; Wu, Y.; Liang, S.H.; Wang, D.; Wu, L.Y.; Huang, Y.; Liu, H.R.; Wu, H.G. Tryptophan-kynurenine metabolism: A link between the gut and brain for depression in inflammatory bowel disease. J. Neuroinflammation 2021, 18, 135. [Google Scholar] [CrossRef]
25. Olsson, L.M.; Poitou, C.; Tremaroli, V.; Coupaye, M.; Aron-Wisnewsky, J.; Bäckhed, F.; Clément, K.; Caesar, R. Gut microbiota of obese subjects with Prader-Willi syndrome is linked to metabolic health. Gut 2020, 69, 1229–1238. [Google Scholar] [CrossRef]
26. Garcia-Ribera, S.; Amat-Bou, M.; Climent, E.; Llobet, M.; Chenoll, E.; Corripio, R.; Ibáñez, L.; Ramon-Krauel, M.; Lerin, C. Specific Dietary Components and Gut Microbiota Composition are Associated with Obesity in Children and Adolescents with Prader-Willi Syndrome. Nutrients 2020, 12, 1063. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
27. Peng, Y.; Tan, Q.; Afhami, S.; Deehan, E.C.; Liang, S.; Gantz, M.; Triador, L.; Madsen, K.L.; Walter, J.; Tun, H.M.; et al. The Gut Microbiota Profile in Children with Prader-Willi Syndrome. Genes 2020, 11, 904. [Google Scholar] [CrossRef]
28. Dahl, W.J.; Auger, J.; Alyousif, Z.; Miller, J.L.; Tompkins, T.A. Adults with Prader-Willi syndrome exhibit a unique microbiota profile. BMC Res. Notes 2021, 14, 51. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
29. Zhang, C.; Yin, A.; Li, H.; Wang, R.; Wu, G.; Shen, J.; Zhang, M.; Wang, L.; Hou, Y.; Ouyang, H.; et al. Dietary Modulation of Gut Microbiota Contributes to Alleviation of Both Genetic and Simple Obesity in Children. EBioMedicine 2015, 2, 968–984. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
30. Amat-Bou, M.; Garcia-Ribera, S.; Climent, E.; Piquer-Garcia, I.; Corripio, R.; Sanchez-Infantes, D.; Villalta, L.; Elias, M.; Jiménez-Chillarón, J.C.; Chenoll, E.; et al. Effects of Bifidobacterium animalis Subsp. lactis (BPL1) Supplementation in Children and Adolescents with Prader-Willi Syndrome: A Randomized Crossover Trial. Nutrients 2020, 12, 3123. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
31. Alyousif, Z.; Miller, J.L.; Auger, J.; Sandoval, M.; Piano, A.; Tompkins, T.A.; Dahl, W.J. Microbiota profile and efficacy of probiotic supplementation on laxation in adults affected by Prader-Willi Syndrome: A randomized, double-blind, crossover trial. Mol. Genet. Genomic Med. 2020, 8, e1535. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
32. Kong, X.J.; Liu, K.; Zhuang, P.; Tian, R.; Liu, S.; Clairmont, C.; Lin, X.; Sherman, H.; Zhu, J.; Wang, Y.; et al. The Effects of Limosilactobacillus reuteri LR-99 Supplementation on Body Mass Index, Social Communication, Fine Motor Function, and Gut Microbiome Composition in Individuals with Prader-Willi Syndrome: A Randomized Double-Blinded Placebo-Controlled Trial. Probiotics Antimicrob Proteins 2021, 13, 1508–1520. [Google Scholar] [CrossRef]
33. Kong, X.J.; Wan, G.; Tian, R.; Liu, S.; Liu, K.; Clairmont, C.; Lin, X.; Zhang, X.; Sherman, H.; Zhu, J.; et al. The Effects of Probiotic Supplementation on Anthropometric Growth and Gut Microbiota Composition in Patients with Prader-Willi Syndrome: A Randomized Double-Blinded Placebo-Controlled Trial. Front. Nutr. 2021, 8, 587974. [Google Scholar] [CrossRef]
34. Alyousif, Z.; Miller, J.L.; Sandoval, M.Y.; MacPherson, C.W.; Nagulesapillai, V.; Dahl, W.J. The effects of Bifidobacterium animalis ssp. lactis B94 on gastrointestinal wellness in adults with Prader-Willi syndrome: Study protocol for a randomized controlled trial. Trials 2018, 19, 256. [Google Scholar] [CrossRef]
35. Wu, G.; Zhang, C.; Wu, H.; Wang, R.; Shen, J.; Wang, L.; Zhao, Y.; Pang, X.; Zhang, X.; Zhao, L.; et al. Genomic Microdiversity of Bifidobacterium pseudocatenulatum Underlying Differential Strain-Level Responses to Dietary Carbohydrate Intervention. mBio 2017, 8, e02348-16. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
36. Deng, L.; Wang, R.; Li, H.; Zhang, C.; Zhao, L.; Zhang, M. miRNA-Gene Regulatory Network in Gnotobiotic Mice Stimulated by Dysbiotic Gut Microbiota Transplanted from a Genetically Obese Child. Front. Microbiol. 2019, 10, 1517. [Google Scholar] [CrossRef]
37. Li, H.; Zhao, L.; Zhang, M. Gut Microbial SNPs Induced by High-Fiber Diet Dominate Nutrition Metabolism and Environmental Adaption of Faecalibacterium prausnitzii in Obese Children. Front. Microbiol. 2021, 12, 683714. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
38. Balshem, H.; Helfand, M.; Schünemann, H.J.; Oxman, A.D.; Kunz, R.; Brozek, J.; Vist, G.E.; Falck-Ytter, Y.; Meerpohl, J.; Norris, S.; et al. GRADE guidelines: 3. Rating the quality of evidence. J. Clin. Epidemiol. 2011, 64, 401–406. [Google Scholar] [CrossRef]
39. Dao, M.C.; Everard, A.; Aron-Wisnewsky, J.; Sokolovska, N.; Prifti, E.; Verger, E.O.; Kayser, B.D.; Levenez, F.; Chilloux, J.; Hoyles, L.; et al. Akkermansia muciniphila and improved metabolic health during a dietary intervention in obesity: Relationship with gut microbiome richness and ecology. Gut 2015, 65, 426–436. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
40. Soret, R.; Chevalier, J.; De Coppet, P.; Poupeau, G.; Derkinderen, P.; Segain, J.P.; Neunlist, M. Short-chain fatty acids regulate the enteric neurons and control gastrointestinal motility in rats. Gastroenterology 2010, 138, 1772–1782. [Google Scholar] [CrossRef]
41. Yassour, M.; Lim, M.Y.; Yun, H.S.; Tickle, T.L.; Sung, J.; Song, Y.M.; Lee, K.; Franzosa, E.A.; Morgan, X.C.; Gevers, D.; et al. Sub-clinical detection of gut microbial biomarkers of obesity and type 2 diabetes. Genome Med. 2016, 8, 17. [Google Scholar] [CrossRef]
42. Liu, R.; Hong, J.; Xu, X.; Feng, Q.; Zhang, D.; Gu, Y.; Shi, J.; Zhao, S.; Liu, W.; Wang, X.; et al. Gut microbiome and serum metabolome alterations in obesity and after weight-loss intervention. Nat. Med. 2017, 23, 859–868. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
43. Ottosson, F.; Brunkwall, L.; Ericson, U.; Nilsson, P.M.; Almgren, P.; Fernandez, C.; Melander, O.; Orho-Melander, M. Connection Between BMI-Related Plasma Metabolite Profile and Gut Microbiota. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2018, 103, 1491–1501. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
44. Ozato, N.; Saito, S.; Yamaguchi, T.; Katashima, M.; Tokuda, I.; Sawada, K.; Katsuragi, Y.; Kakuta, M.; Imoto, S.; Ihara, K.; et al. Blautia genus associated with visceral fat accumulation in adults 20-76 years of age. NPJ Biofilms Microbiomes 2019, 5, 28. [Google Scholar] [CrossRef]
45. Lippert, K.; Kedenko, L.; Antonielli, L.; Kedenko, I.; Gemeier, C.; Leitner, M.; Kautzky-Willer, A.; Paulweber, B.; Hackl, E. Gut microbiota dysbiosis associated with glucose metabolism disorders and the metabolic syndrome in older adults. Benef. Microbes 2017, 8, 545–556. [Google Scholar] [CrossRef]
46. Li, S.C.; Hsu, W.F.; Chang, J.S.; Shih, C.K. Combination of Lactobacillus acidophilus and Bifidobacterium animalis subsp. lactis Shows a Stronger Anti-Inflammatory Effect than Individual Strains in HT-29 Cells. Nutrients 2019, 11, 969. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
47. Kovatcheva-Datchary, P.; Nilsson, A.; Akrami, R.; Lee, Y.S.; De Vadder, F.; Arora, T.; Hallen, A.; Martens, E.; Björck, I.; Bäckhed, F. Dietary Fiber-Induced Improvement in Glucose Metabolism Is Associated with Increased Abundance of Prevotella. Cell Metab. 2015, 22, 971–982. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
48. Sgritta, M.; Dooling, S.W.; Buffington, S.A.; Momin, E.N.; Francis, M.B.; Britton, R.A.; Costa-Mattioli, M. Mechanisms Underlying Microbial-Mediated Changes in Social Behavior in Mouse Models of Autism Spectrum Disorder. Neuron 2019, 101, 246–259.e6. [Google Scholar] [CrossRef]

Будьте здоровы!