Микробиота кишечника, аминокислота пролин и депрессия

Изменения микробиоты в метаболизме пролина влияют на депрессию

Исследование подтверждает связь между аминокислотой, присутствующей в рационе, и депрессией

Примечание редактора: Несмотря на то, что пролин здесь показан как возможный фактор депрессии, не стоит для профилактики (лечения) указанного расстройства стразу отказываться от продуктов, содержащих эту аминокислоту, т.к. фактор кишечной микробиоты, представители которой связаны с метаболизмом пролина, является не менее определяющим в этой обнаруженной причинно-следственной связи. Тем более, что продукты, богатые пролином, содержат и другие важные аминокислоты, нужные для других нейромедиаторов (например, триптофан для серотонина). Поэтому важно не только наличие, но и соотношение аминокислот в продукте. Возможно, в этой связи, более значимым является поддержание здоровой микрофлоры, например бифидобактерий, мощных продуцентов ГАМК...(?)

Исследователи из Института биомедицинских исследований Жироны (IDIBGI) и Университета Помпеу Фабра (UPF) в Барселоне, Испания, определили роль аминокислоты в людях, мышах и мухах, страдающих депрессией. Это пролин, аминокислота, которая присутствует во многих продуктах. Результаты, опубликованные в научном журнале Cell Metabolism, также связывают потребление продуктов, богатых пролином, с большей склонностью к развитию депрессии.

Исследованием руководили д-р Хосе Мануэль Фернандес-Реал и д-р Хорди Майнерис-Перксач из исследовательской группы «Питание, Эуметаболизм и Здоровье» в IDIBGI, а также д-р Рафаэль Мальдонадо из исследовательской группы «Нейрофармакология-Нейрофар» в UPF и при Медицинском исследовательском институте Госпиталя де ла Мар (IMIM).

Чтобы прийти к этим выводам, с одной стороны, был проанализирован тип и количество аминокислот в рационе участников. Участники также заполнили анкету для измерения своего депрессивного настроения. «Мы были удивлены тем, что при оценке с помощью этого опросника с депрессией больше всего ассоциировалось потребление пролина», — говорит доктор Фернандес-Реал. Подтверждая это, при оценке метаболомики плазмы выяснилось, что пролин является одним из метаболитов, чья концентрация была наиболее связана с показателями депрессии.

Уровни пролина в зависимости от микробиоты

Но не все, у кого было высокое потребление пролина, указали в анкете на более сильную депрессию. При изучении кишечной микробиоты этих людей также наблюдалась связь между депрессией и бактериями, а также между депрессией и бактериальными генами, связанными с метаболизмом пролина. Таким образом, было замечено, что уровни циркулирующего пролина зависят от микробиоты. «Микробиота пациентов с высоким потреблением пролина, но низкими уровнями пролина в плазме была сходна с микробиотой, связанной с низким уровнем депрессии, и была обогащена бактериальными генами, участвующими в транспорте и метаболизме пролина», — утверждает доктор Майнерис-Перксач.

Чтобы выяснить, было ли присутствие пролина причиной или следствием депрессивного настроения, микробиоту участников трансплантировали мышам. Грызуны, которые стали более подавленными, получили микробиоту участников с высоким уровнем пролина или более депрессивных субъектов. В мозге этих мышей также были обнаружены различные гены, связанные с транспортом пролина. «Возможность передачи фенотипа депрессии от людей к мышам посредством трансплантации микробиоты (FMT) и демонстрация того, что такая трансплантация вызывает изменения в транспорте пролина, показывает, что этот пролин может быть причинно связан с депрессией», — объясняет доктор Мальдонадо из UPF.

Другой подтверждающий эксперимент был проведен с использованием плодовых мух (Drosophila melanogaster), у которых можно вызвать более депрессивное настроение. Исследователи выделили два типа бактерий из микробиоты, связанной с потреблением пролина, и добавили их в стерилизованный корм для мух. Мухи, которые употребляли пищу с Lactobacillus, которые у мышей были связаны с меньшей депрессией, показали, что они были более готовы преодолевать трудности, с которыми сталкивались впоследствии. Напротив, те, кто употреблял Enterobacter, которые связаны с депрессией у людей, были гораздо более подавлены.

Наконец, тот же эксперимент был проведен на генетически модифицированных мухах, чтобы устранить каналы, по которым пролин поступает в мозг. В этом случае пролин не смог достичь мозга, и мухи оказались очень устойчивыми к депрессии.

Важность пролина в будущих методах лечения

«Эти результаты демонстрируют важность пролина и его влияние на депрессивное настроение людей, которое до сих пор не принималось во внимание», - подчеркивает доктор Фернандес-Реал. Это исследование также открывает путь для новых исследований, направленных на поиск возможных методов лечения депрессии на основе диеты.

В этом исследовании также приняли участие исследователи из Фонда FISABIO, Института биомедицинских исследований Лериды (IRBLleida) и Института интегративной системной биологии (I2SysBio) Университета Валенсии и CSIC.

Источник: Материалы предоставлены Universitat Pompeu Fabra - Barcelona.

Дополнительный материал по теме

Изложение основных моментов в статье в Cell Metabolism

Изменения микробиоты в метаболизме пролина влияют на депрессию

Основные моменты

• Высокий диетический и плазменный пролин значительно ассоциируется с тяжестью депрессии
• Циркулирующий пролин зависит от состава и функциональности микробиома
• При FMT депрессия фенокопируется у мышей и увеличивает гены-переносчики пролина
• Нокдаун Slc6a20 и добавка L. plantarum защищают мух от депрессии

Краткие сведения

Ось микробиота-кишечник-мозг стала новой мишенью при депрессии, расстройстве с низкой эффективностью лечения. Тем не менее, в этой области преобладают маломощные исследования, посвященные большой депрессии, не затрагивающие функциональность микробиома, его композиционную природу или смешивающие факторы. Мы применили мульти-омический подход, сочетающий доклинические модели с тремя когортами людей, включая пациентов с легкой депрессией. Микробные функции и метаболиты, сходящиеся на метаболизме глутамата/ГАМК, особенно пролин, были связаны с депрессией. Высокое потребление пролина было диетическим фактором, оказавшим самое сильное влияние на депрессию. Динамика всего мозга выявила нарушения во внутренней мозговой сети, связанные с депрессией и циркулирующим пролином. Добавление пролина у мышей усугубляло депрессию наряду с микробной транслокацией. Трансплантация микробиоты человека вызвала у мышей эмоционально нарушенный фенотип и изменения в генах префронтальной коры, связанных с ГАМК, пролином и внеклеточным матриксом. RNAi-опосредованный нокдаун переносчиков пролина и ГАМК у дрозофилы и моноассоциация с L. plantarum, высоким продуцентом ГАМК, обеспечивали защиту от депрессивных состояний. Нацеливание на микробиом и диетический пролин может открыть новые возможности для эффективного лечения депрессии.

Обсуждение

Кишечная микробиота стала новым действующим лицом в патофизиологии депрессии. Однако недавние метаанализы выявили сильное несоответствие между исследованиями с точки зрения сигнатур кишечного микробиома, связанных с депрессией. Эти несоответствия в основном возникают из-за недостаточной мощности исследований, методологической неоднородности, различных критериев диагностики депрессии, отсутствия учета смешанных переменных, ненадлежащего статистического анализа и функциональной избыточности микробиоты. Кроме того, ограничение подавляющего большинства предыдущих исследований включает использование метода секвенирования 16S рРНК, который не имеет достаточного таксономического разрешения для сообщения результатов на уровне видов и не предоставляет информацию о микробной функциональности. Здесь мы устранили эти ограничения, применив мультиомический подход к трем когортам людей и доклиническим исследованиям.

В соответствии с некоторыми предыдущими выводами мы обнаружили снижение уровня бактерий, продуцирующих SCFAs, таких как виды из семейства Lachnospiraceae (включая виды Roseburia) и виды Bifidobacterium. Примечательно, что штаммы Bifidobacterium являются одними из наиболее эффективных продуцентов ГАМК. Текущий анализ функциональной метаболомики и метагеномики выявил несколько бактериальных функций и метаболитов, участвующих в путях пролина, гистидина и аргинина, которые сходятся в метаболизме глутамата и ГАМК, связанных с показателями депрессии. В соответствии с этим мы обнаружили, что у пациентов с более высокими показателями теста на депрессию PHQ-9 были более высокие уровни Acidaminococcus spp., которые используют глутамат в качестве единственного источника углерода и, как было показано, растут только в культуральных средах, содержащих аргинин, глутамат или гистидин. Сообщалось о нарушении регуляции нейротрансмиссии глутамата и ГАМК и повышении уровня циркулирующего глутамата и ГАМК у участников с БДР. Мы также обнаружили, что Acidaminococcus spp. в микробиоте мышей-реципиентов предсказывали экспрессию транскриптов генов в медиальной префронтальной коре (mPFC), которые были положительно связаны как с показателями депрессии донора, так и с временем замирания у мышей-реципиентов, включая транспортеры ГАМК (slc6a12 и slc6a13) и пролина (slc6a20a). Таким образом, текущие результаты указывают на потенциальную роль микробиома в депрессии посредством метаболизма глутамата/ГАМК, что совместимо с глутаматной гипотезой депрессии (прим. ред.: Цикл глутамат/ГАМК представляет собой метаболический путь, описывающий высвобождение либо глутамата, либо ГАМК из нейронов, которые затем поглощаются астроцитами (ненейрональными глиальными клетками). В свою очередь, астроциты выделяют глютамин, который поступает в нейроны для использования в качестве предшественника синтеза либо глутамата, либо ГАМК). Пока только в двух исследованиях был проведен функциональный метагеномный анализ. Недавнее исследование, проводившее целенаправленный анализ, хотя и не имело существенного значения, указало на изменения в шунтировании ГАМК и путях деградации глутамата у субъектов с депрессией. Точно так же в небольшом исследовании (n = 40) путь деградации ГАМК был заметен в микробиоме людей с БДР.

Наиболее последовательной находкой была положительная связь циркулирующего пролина с показателями депрессии, и в соответствии с этим потребление пролина с пищей у людей и мышей было положительно связано с фенотипами депрессии. В недавнем метаанализе метаболитов периферической крови при больших депрессивных расстройствах анализ подгрупп показал, что у пациентов с БДР, не получавших антидепрессантов, был более высокий уровень L-пролина. Стоит отметить, что наши анализы были проверены на наличие антидепрессантов. Гиперпролинемия также была связана с эпилепсией, шизофренией, судорогами и нарушением когнитивных функций у людей. Однако на сегодняшний день нет литературы, описывающей прямую механистическую связь между пролином и депрессией. Тем не менее, было описано, что модели животных с повышенной концентрацией L-пролина в мозге демонстрируют повышенную синаптическую активность в гиппокампе и поведенческие фенотипы, такие как измененная производительность в когнитивных задачах и дефекты двигательной активности. Более того, экспрессия транспортера пролина SLC6A20, который опосредует клеточное поглощение пролина, положительно коррелировала с показателями PHQ-9 донора и временем замирания мышей-реципиентов, и мы продемонстрировали, что подавление регуляции slc6a20 в нейронах Drosophila обеспечивает защиту от депрессивных фенотипов. Кроме того, недавнее исследование показало, что у мышей, демонстрирующих повышенную экспрессию slc6a20, наблюдалось снижение внеклеточных уровней пролина и глицина в головном мозге, снижение токов NMDAR и повторяющееся поведение при лазании. В целом это указывает на то, что SLC6A20 может оказывать влияние на фенотипы депрессии, модулируя гомеостаз пролина в головном мозге.

В качестве альтернативы, путь деградации пролина может в конечном итоге привести к образованию глутамата и ГАМК. Следовательно, было показано, что накопление пролина нарушает выработку ГАМК и высвобождение глутамата и нарушает синаптическую передачу, тогда как инактивация переносчика пролина изменяет глутаматергический синапс и нарушает поведение у мышей. В соответствии с предыдущими выводами мы обнаружили, что пищевой пролин тесно связан с несколькими путями, включающими ГАМКергические и глутаматергические синапсы. Мы также продемонстрировали потенциальную причинно-следственную роль этой аминокислоты в развитии депрессии, дав мышам пролин. Примечательно, что уровни циркулирующего пролина были постоянно связаны с узлами внутренних сетей мозга, связанных с депрессией. Изменения уровня циркулирующего пролина также были связаны с ядрами депрессии через так называемый «rich-club» («богатый клуб» или «рич-клуб») сильно взаимосвязанных узлов. Богатый клуб мозговой сети играет решающую роль в глобальной интеграции нейронной информации и необходим для эффективной коммуникации между несколькими отдельными и удаленными областями мозга. Таким образом, сбои в работе сети внутри rich-club оказывают непосредственное влияние на различные поведенческие и когнитивные задачи.

Исследования нейровизуализации, основанные на связности, выявили изменения в сети rich-club при нескольких психоневрологических расстройствах. В последнее время сбои в организации сети rich-club также были связаны с БДР (n = 32). Здесь мы распространили эти результаты на депрессию легкой и средней степени тяжести, используя гораздо большую когорту (n = 591). Диетический пролин также был тесно связан с гомеостазом внеклеточного матрикса (ECM) не только в кишечнике человека, но и в мозге мыши. Коллаген составляет 80% ECM, при этом на долю пролина и гидроксипролина приходится 25% содержания аминокислот в коллагене. Следовательно, пролин хранится в ECM в виде коллагена, который может служить как резервуаром, так и свалкой для пролина. Следует отметить, что компоненты ECM, такие как матриксные металлопротеиназы, которые разрушают коллаген и высвобождают пролин, и периневрональные сети, недавно были предложены в качестве новых ключевых игроков в развитии психических расстройств. Поразительно, что перенос микробиоты от людей к мышам выявил сильную регуляцию путей, связанных с ECM и гомеостазом коллагена, а также ГАМК- и пролин-зависимой нейротрансмиссией в mPFC мышей, которые получали микробиоту от доноров-людей с высокими показателями депрессии. Эти результаты дополнительно подчеркивают потенциальную причинную роль микробиома в депрессии путем нарушения глутаматергического и ГАМКергического гомеостаза посредством изменения метаболизма пролина. Все классические методы лечения депрессии непосредственно воздействуют на мозг с ограниченной эффективностью. Таким образом, понимание того, как микробиом связывает пролин с метаболизмом глутамата и ГАМК, имеет решающее значение для разработки новых эффективных методов лечения депрессии. Мы предполагаем, что диеты с пониженным содержанием пролина могут оказать сильное влияние на улучшение симптоматики депрессии.

Статья в журнале: Rafael Maldonado, José Manuel Fernández-Real, et al. Microbiota alterations in proline metabolism impact depression. Cell Metabolism, 2022; 34 (5): 681

Дополнительная информация:

• ГАМК-продуцирующие кишечные бактерии как потенциальные психобиотики
• Кишечный микробиом и большое депрессивное расстройство (БДР)
• Пробиотики как психобиотики

К разделу Ось кишечник-мозг

Будьте здоровы!