Микробиом, нервная система и канцерогенез

Рак, микробиом и нервная система

Микробиомика в сговоре с нервной системой в канцерогенезе: Диагностика, патогенез и лечение

Резюме

Влияние естественной популяции микробов на различные заболевания человека в последнее время вызывает большой интерес. Неудивительно, что постоянно растущее внимание уделяется существованию оси «мозг-кишечник», где микробиота, присутствующая в кишечнике, может влиять на нервную систему посредством высвобождения метаболитов, стимуляции иммунной системы, изменения проницаемости гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) или активации блуждающих нервов. Многие методы, стимулирующие нервную систему, также могут привести к развитию рака, манипулируя проводящими путями, связанными с признаками рака. Более того, нейрогенез или создание новой нервной ткани связано с развитием и прогрессированием рака так же, как кровеносная и лимфатическая системы. Наконец, микробы могут секретировать нейротрансмиттеры, которые могут стимулировать рост и развитие рака. В этом обзоре мы обсуждаем последние данные, подтверждающие важность микробиоты и периферических нервов в развитии и распространении рака.

1. Введение

Было подсчитано, что микробиота в организме человека состоит примерно из 3000 различных видов микробов с 40 000 000 000 000 (40 триллионов) индивидуальных микробных клеток. Подавляющее большинство из них - желудочно-кишечные бактерии [1]. Одно из первых предложенных методов лечения рака на основе микробов было обнаружено в папирусе Эберса, написанном египетским врачом Имхотепом около 2600 лет до нашей эры [2]. Он предположил, что инфицирование области, пораженной раком, через открытую рану, покрытую припаркой, может иметь терапевтический потенциал. В то время микробная теория была неизвестна [3]. Это лечение было возрождено в 1800-х годах Уильямом Коли (William Coley), который «вакцинировал» больных раком живыми или убитыми нагреванием Streptococcus и видами Serratia [2]. Уильям Коли задокументировал 4 случая саркомы, когда пациенты были полностью излечены от рожистого воспаления. Однако медицинские учреждения сочли его лечение смертельным. Теперь мы знаем, что рожа вызывает воспалительную реакцию, которая, скорее всего, сводит на нет саркому [4,5]. Инфекция рожей впервые показала, что микробы влияют на развитие и прогрессирование рака. Использование метаболитов микробов, дополнение рациона пробиотиками или фекальный перенос в настоящее время изучается для лечения рака. Эта новая стратегия лечения является результатом растущего числа доказательств того, что микробиота может играть важную роль в развитии и прогрессировании рака [6,7].

Каждая конкретная область человеческого тела имеет свой специфический микробиом. Области с самым богатым микробиомом включают кожу, дыхательные пути, мочеполовой тракт, глаза и желудочно-кишечный тракт [1]. Микробы, присутствующие в организме человека, также могут по-разному взаимодействовать с нервной системой (через кишечную нервную систему, блуждающий нерв, микробные метаболиты и иммунную систему) [8,9]. Недавно тот факт, что микробиом способен взаимодействовать с нервной системой, и тот факт, что изменения в микробиоте могут способствовать развитию рака или действительно помогать предотвращать или лечить рак, привели к предположению, что эти пути могут быть механически связаны. Их взаимодействие может быть облегчено за счет воздействия микробиома на иммунную систему [10]. Подавленный иммунный ответ создает благоприятные условия для развития и прогрессирования рака [11]. Растущий объем исследований демонстрирует, что изменения в составе микробиоты желудочно–кишечного тракта являются инициирующим фактором многочисленных нейрокогнитивных состояний, глубоко влияющих как на иммунитет ЦНС, так и на целостность гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) [12].

В настоящее время хорошо известно, что рост и прогрессирование рака может происходить за счет поддержки нервной ткани (неонейрогенез) таким же образом, как новые кровеносные сосуды (ангиогенез) или лимфатические сосуды (лимфангиогенез) поддерживают развитие и прогрессирование рака. Кроме того, таким же образом нервы могут служить средством для метастазирования рака и проникновения в новые ткани. Здесь нервы могут обеспечивать «путь», по которому раковые клетки могут мигрировать [13]. Нервы взаимодействуют с множеством тканей по всему телу посредством прямого взаимодействия или через хемокины, цитокины, гормоны и нейротрансмиттеры. Опухолевые клетки обычно имеют рецепторы для этих различных молекул, а также могут секретировать их широкий спектр. Это позволяет нервной системе взаимодействовать с опухолью и способствовать ее развитию [13].

В этом обзоре будет обсуждаться роль, которую микробиом играет в развитии и прогрессировании различных видов рака через влияние микробиоты на нервную систему.

2. Вклад микробов в признаки рака

Микробы прямо или косвенно способствуют развитию и прогрессированию рака. Ярким примером прямого действия являются гамапротеобацерии (gamaproteobaceria), которые экспрессируют цитидиндезаминазу, которая метаболизирует и, таким образом, инактивирует химиотерапевтический гемцетабин [14]. Примеры непрямого действия включают индукцию повреждения ДНК за счет продукции мутагенов и стимулирование воспаления за счет активных форм кислорода (АФК) (рис. 1) [15].

Штамм E. coli pks⁺ запускает канцерогенные процессы множеством способов, включая индукцию двухцепочечных разрывов, анеуплоидию, остановку клеточного цикла и неправильное клеточное деление [16]. Механистически бактерии E.coli pks⁺ вторгаются в эпителиальные клетки толстой кишки, используя рецептор молекулы 6 адгезии клеток, связанной с карциноэмбриональным антигеном (CEACAM6), и, оказавшись внутри клетки, они высвобождают pks⁺ токсин (прим. ред.: колибактин, генотоксин, связанный с канцерогенностью определенных штаммов E. coli, кодируется островком патогенности, называемым pks)[17].

Микробы также могут стимулировать сигнальные пути, способствующие развитию рака, такие как сигнальные пути E-кадгерина–Wnt–β-катенина [16,18]. Энтеротоксигенный Bacteroides fragilis (ETBF) секретирует токсин B. fragilis (BFT) (таблица 1), который ускоряет эндогенное расщепление e-кадгерина [19]. β-катенин, обычно связанный с e-кадгеринами, затем высвобождается и перемещается в ядро, способствуя транскрипции c-Myc, что приводит к пролиферации эпителиальных клеток (рис. 1) [19].

Fusobacterium nucleatum достигает аналогичного взаимодействия с е-кадгерином через свой адгезин FadA (Таблица 1) [20]. Поскольку комплекс Е-кадгерин-β-катенин регулирует клеточную адгезию, любое вмешательство в этот комплекс может привести к потере клеточной адгезии, усилению движения опухолевых клеток, инвазии и метастазированию [21].

Было показано, что микробиота кишечника способствует развитию рака печени, связанного с ожирением, через метаболиты и микробные компоненты, такие как липотейхоевая кислота (LTA) - грамположительный микробный компонент кишечника. LTA способствует развитию рака, увеличивая секреторный фенотип, связанный со старением (SASP) звездчатых клеток печени (HSCs), секретируя воспалительные цитокины и факторы роста. LTA также увеличивает экспрессию циклооксигеназы-2 (COX2) посредством активации Toll-подобного рецептора-2 (TLR-2) [22].

Выявленные микробы - это микробы, которые способствуют развитию рака, но не могут напрямую вызывать рак. Они часто участвуют в производстве биоактивных метаболитов, которые модулируют иммунную функцию. Например, микробы, связанные с раком легких, могут стимулировать экспрессию интерлейкина 1β (IL-1β) и интерлейкина-23 (IL-23), что приводит к воспалению и пролиферации опухолевых клеток [21]. Jin et al. использовали Sftpc-Cre;Kras^LSL-G12D/+;p53^fl/fl для управления экспрессией рекомбиназы Cre в эпителиальных клетках легких, тем самым индуцируя экспрессию онкогенного Kras^G12D и нокаутируя ген супрессора опухолей p53. Jin et al. собирали легкие у мышей в возрасте 8 и 15 недель, содержащихся в двух разных условиях: первую группу помещали в условия, свободные от микробов, а вторую группу помещали в условия, свободные от специфических патогенов. Jin et al. затем окрашивали легкие на маркер пролиферации Ki67 и показали, что легкие мышей, выращенных в условиях, свободных от специфических патогенов, были более интенсивно пролиферирующими (т.е. Ki67-положительными) по сравнению с легкими мышей, выращенных без микробов, демонстрируя, что присутствие комменсальных бактерий у мышей, выращенных без определенных патогенов, усиливали пролиферацию опухолевых клеток. Когда Jin et al. исследовали жидкость бронхоальвеолярного лаважа (BALF) от всех мышей и представили BALF на qPCR 16S рРНК, они идентифицировали роды Staphylococcus, Streptococcus, Lactobacillus и Pasteurellaceae. Кроме того, у мышей, свободных от конкретных патогенов, были повышенные уровни цитокинов IL-1β и IL-23 по сравнению с мышами, свободными от микробов, что указывает на то, что комменсальные бактерии стимулировали выработку цитокинов. Используя FACS (Fluorescence Activated Cell Sorting), они показали, что у мышей GF было повышенное количество клеток γδT и повышенное количество клеток γδT, локализованных конкретно в легких, где клетки γδT были ответственны за выработку большей части провоспалительного цитокина IL-17. Когда мышей SPF лечили UC7-13D, который действует против клеток γδT, количество нейтрофилов уменьшалось, показывая, что повышенные клетки γδT способствуют инфильтрации нейтрофилов. Jin et al. утверждают, что комменсальные бактерии могут обострять опухоли, стимулируя пролиферацию клеток γδT, которые также продуцируют провоспалительные цитокины, такие как CXCL2 и IL-17, и способствуют проникновению нейтрофилов в легкие [23].

Другой пример - индукция ангиогенеза (рис. 1). Патологический ангиогенез усиливается микробными продуктами, такими как липополисахарид (LPS). Эти компоненты активируют пути, ведущие к ангиогенезу, путем связывания с Toll-подобными рецепторами (TLRs) [24]. Подавление или модуляция иммунной системы и инициирование воспалительного ответа также приводят к усилению ангиогенеза, а также к инвазивности [25].

Рисунок 1. Влияние микробиома на признаки рака. Эта схема представляет различные эффекты, которые микробиота оказывает в организме на различные признаки рака. В частности, отличительными признаками рака являются десять биологических признаков, которые определяют переход от нормальных клеток к раковым [26]. Бактерии могут влиять на индукцию ангиогенеза за счет секреции TLR-лигандов, нарушать регуляцию клеточной энергетики за счет секреции бактериального метаболита бутирата, изменять активацию иммунной системы, а также воспаление и инициировать повреждение ДНК и мутации.

3. Ось кишечник - мозг.

Правильный состав популяций микробиоты важен для поддержания правильного гомеостаза любой области тела [27]. На основании того, что «эмоциональное» состояние человека может влиять на пищеварение, было хорошо установлено, что нервная система может играть важную роль в работе кишечника и наоборот. Это двунаправленное взаимодействие получило название оси кишечник-мозг [28,29]. Ось микробиота – кишечник – мозг состоит из мозга, желез, кишечника, иммунных клеток и микробиоты желудочно-кишечного тракта (рис. 2) [30]. Как центральная [31], так и кишечная нервная система [32] регулируют связь между желудочно-кишечным трактом и мозгом, и, помимо нервной системы, она также регулируется с помощью гормонов и иммунологических сигналов [8,33]. Многочисленные доказательства подтверждают существование оси кишечник-мозг. Исследования показали, что модели животных, свободные от микробов (GF), изменили когнитивные функции [34,35]. Поведение животных [36] и людей [37] также можно изменить, скармливая им определенные штаммы бактерий. Различные популяции микробов в кишечнике человека были разделены на три различных энтеротипа на основе доминирующего рода микробов, присутствующих в каждом типе: Bacteroides, Prevotella и Ruminococcus [38]. Лечение антибиотиками влияет на неоднородность микробиоты, изменяя активность кишечной нервной системы и мозга [39]. Кроме того, теперь известно, что лучевая терапия влияет на состав микробиома желудочно-кишечного тракта, что приводит к изменениям в составе метаболитов, продуцируемых и выводимых микробиомом [40]. Наиболее важно то, что присутствие определенных микробных патогенов или пропорции одного вида бактерий по сравнению с другими бактериями в кишечнике могут способствовать этиопатогенезу различных типов рака. Первоначально было известно, что изменения в составе микробиоты связаны только с развитием рака толстой кишки. Однако теперь известно, что изменения в популяциях кишечных бактерий связаны не только с раком желудочно-кишечного тракта, но также с раком предстательной железы, поджелудочной железы [41], крови (лейкоз) [42] и рака мозга [12].

Рис. 2. Ось кишечник - мозг: схематическое изображение взаимодействий между осью кишечник – мозг и раковыми клетками. Ось микробиота – кишечник – мозг состоит из мозга, желез, кишечника, иммунных клеток и микробиоты желудочно-кишечного тракта. Измененные микробные популяции могут привести к развитию рака разными путями. К ним относятся измененная секреция бактериальных метаболитов, измененный иммунный ответ из-за присутствия различных бактерий и измененная экспрессия нейротрансмиттеров. Эти три фактора могут взаимодействовать друг с другом, способствуя развитию рака. Блуждающий нерв соединяет кишечник и центральную нервную систему. Повышенная активность блуждающего нерва коррелирует с увеличением прогрессирования рака и метастазирования. Блуждающий нерв связывается с желудочно-кишечной системой посредством высвобождения нейротрансмиттеров, чрезмерного или пониженного высвобождения нейротрансмиттеров в ответ на изменения в микробиоме. Селективный гематоэнцефалический барьер регулирует транспорт молекул, таких как нейротрансмиттеры, или метаболитов, полученных из микробиоты. Это означает, что гематоэнцефалический барьер может регулировать влияние микробиоты на мозг.

3.1. Метаболиты, выделяемые микробами

Одним из наиболее важных способов, которыми микробиота может влиять как на нервную систему, так и на вклад нервной системы в развитие рака, является высвобождение метаболитов (Таблица 1) (Рисунок 1 и Рисунок 2). Комменсальные кишечные бактерии способствуют развитию рака толстой кишки за счет ускорения повреждения ДНК и индукции хромосомной нестабильности. Это происходит благодаря способности кишечных бактерий запускать макрофаги, заставляя их продуцировать кластогенные агенты [43]. Другой важный класс метаболитов - это короткоцепочечные жирные кислоты (SCFAs), которые образуются в результате ферментации неперевариваемых углеводов анаэробными комменсальными бактериями. Было обнаружено, что SCFAs действуют как энергетические субстраты для эпителиальных клеток. Среди SCFAs одним из наиболее важных является бутират. Другие SCFAs включают ацетат, пропионат и структурно родственные кетоновые тела (например, ацетоацетат и d-β-гидроксибутират) [44]. Высокие дозы бутирата обладают нейрофармакологическим действием, косвенно влияя на мозг, регулируя иммунную систему и активность блуждающего нерва. Масляная кислота производится многими бактериями (рис. 3) [44]. Бутират и другие SCFAs оказывают свое влияние путем связывания со специфическими рецепторами. К ним относятся MCT1 / SLC16A1; SMCT1 / SLC5A8; GPR43 / FFAR2; GPR41 / FFAR3 и GPR109a / HCAR2. Масляная кислота также может использоваться опухолевыми клетками в качестве источника энергии через путь β-окисления [44]. Метаболизм раковых клеток основан на процессе, известном как эффект Варбурга. Это описывает способ, которым раковые клетки зависят в основном от глюкозы как источника углерода, используя гликолитический цикл. Использование бутирата в качестве источника энергии означает, что он изменяет метаболический путь, предпочитаемый клеткой. Следовательно, использование бутирата таким образом оказывает противораковое действие, приводя к голоданию раковых клеток [45]. Кроме того, когда бутират не метаболизируется быстро, внутриклеточно его концентрация остается высокой. Конечным результатом этого является ингибирование гистондеацетилаз (HDACs) [44], что приводит к стимулированию апоптоза и ингибированию клеточной пролиферации, опосредованной эпигенетическими модификациями [45]. Было обнаружено, что у пациентов с раком толстой кишки в стуле наблюдается меньшее количество многих бактерий, продуцирующих бутират, что приводит к более низким уровням бутирата. Бактериальный вид Akkermansia muciniphila был обнаружен в более высоких концентрациях в стуле больных раком толстой кишки. Эти бактерии способны разлагать муцин, что может привести к изменению уровней метаболитов, присутствующих в кишечном тракте или всасываемых из него [46]. В другом исследовании Singh et al. показали, что Gpr109a оказывает важное влияние на хроническое воспаление толстой кишки и канцерогенез благодаря своей двойной роли рецептора как ниацина (хорошо известного витамина), так и бутирата. [47].

Рисунок 3. Функция вторичного микробного метаболита бутирата. На этом рисунке представлена сводная информация о проникновении бутирата в клетку и его влиянии на экспрессию генов и онкогенез. Бутират - это жирная кислота с короткой цепью (SCFA). Высокий уровень бутирата оказывает нейрофармакологическое действие и косвенно влияет на мозг, регулируя иммунную систему и активность блуждающего нерва. Этот метаболит вырабатывается многими бактериями в процессе ферментации. Бутират может проникать в клетки путем связывания с рецепторами MCT1 / SLC16A1; SMCT1 / SLC5A8; GPR43 / FFAR2; GPR41 / FFAR3 и GPR109a / HCAR2. Он также может активно диффундировать через клеточную мембрану. Попав в клетку, бутират может использоваться опухолевыми клетками в качестве источника энергии через путь β-окисления, а также может изменять экспрессию генов, ингибируя гистондеацетилазы (HDACs). Это приводит к тому, что бутират способствует апоптозу и ингибирует клеточную пролиферацию посредством эпигенетических модификаций.

3.2. Блуждающий нерв

Блуждающий нерв (VN) функционирует как важный канал связи между кишечником и центральной нервной системой [48]. Ретроспективные исследования показали, что повышенная активность блуждающего нерва наблюдается по мере прогрессирования рака или метастазирования [49]. Блуждающий нерв взаимодействует с желудочно-кишечной системой посредством высвобождения нейромедиаторов в ответ на изменения в окружающей среде или изменения, вызванные такими факторами, как инфицирование различными патогенами и рак [50]. Таким образом, чрезмерная или недостаточная активация блуждающего нерва приводит к чрезмерному или пониженному высвобождению нейротрансмиттеров, соответственно, что приводит к нарушению пищеварения, моторики желудка или передаче сигналов по оси кишечник-мозг [51]. Блуждающий нерв также регулирует иммунную функцию [52], а также скорость и легкость всасывания веществ из кишечника [53].

Во время обработки съеденной пищи энтероэндокринные клетки, выстилающие кишечник, выделяют различные факторы для связи с соседними нейронами и микробиотой [54]. Микробы также выделяют метаболиты, которые связываются с рецепторами на поверхности энтероэндокринных клеток, тем самым регулируя их функцию. Некоторые из гормонов, продуцируемых энтероэндокринными клетками, включают серотонин или 5-гидрокситриптамин (5-HT), холецистокинин (CCK) и пептид YY (PYY) [55]. Эти отвечающие кишечные нейроны затем взаимодействуют с афферентными волокнами блуждающего нерва, которые затем передают сигналы в мозг [56].

3.3. Гематоэнцефалический барьер (ГЭБ)

Гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) - это селективный барьер, который позволяет транспортировать множество специфических молекул. К ним относятся сигнальные молекулы, питательные вещества и минералы. Конкретные сигнальные молекулы, которым разрешено переходить из системы кровообращения, включают те, которые транспортируются из кишечника в мозг. Барьер возникает из эндотелиальных клеток капилляров головного мозга и состоит из множества слоев плотных контактов, адгезионных контактов, мембран и небольших незаряженных молекул, растворимых в липидах [57]. Некоторые из этих молекул включают белки, такие как окклюдин и клаудин. ГЭБ также помогает предотвратить свободное движение клеток и, следовательно, действует как барьер от метастазирования в мозг большинства типов опухолей. ГЭБ неизменно оказывает сопротивление при лечении рака мозга, поскольку ограничивает доступ лекарств к мозгу, поскольку многие химиотерапевтические агенты не проникают через гематоэнцефалический барьер ГЭБ. Некоторые препараты могут даже ослабить ГЭБ, что приведет к более быстрому и обширному метастазированию [58]. Многие метаболиты, секретируемые микробиомом кишечника, имеют характеристики, аналогичные характеристикам молекул, которые транспортируются через гематоэнцефалический барьер; и поэтому могут его пересекать [57]. Однако целостность гематоэнцефалического барьера также зависит от микробиоты и молекул, которые они выделяют. Например, у мышей, свободных от микробов, гематоэнцефалический барьер становится более проницаемым, поскольку микробиота, которая обычно способствует экспрессии молекул с образованием плотных контактов, отсутствует [59]. Эту ситуацию можно обратить вспять, инокулируя этих стерильных мышей бактериями, такими как Clostridium tyrobutyricum, которые продуцируют высокие уровни бутирата [59]. ГЭБ также обеспечивает связь между нервной и иммунной системами. ГЭБ регулируют прохождение иммунных клеток и несколько других факторов, связанных с иммунитетом [60].

3.4. Микробиом кишечника и иммунная система

На основании исследований, первоначально проведенных для изучения роли измененных кишечных микробиомов в развитии рака простаты, было установлено, что некоторые патогенные кишечные бактерии способны вызывать иммунный воспалительный ответ (таблица 1), который способствует развитию рака простаты [61]. Кишечные бактерии могут помочь стимулировать иммунный ответ и на другие виды рака (рис. 2). Обработка моделей мышей с использованием химиотерапевтического препарата циклофосфамида привела к перемещению определенных грамположительных бактерий во вторичные лимфоидные органы, что привело к тому, что иммунная система реагировала на эти бактерии путем продуцирования Т-хелперных клеток Th17 и иммунных ответов памяти Th1. Это привело к снижению уровня рака и повышению эффективности лечения. Этот ответ не наблюдался у мышей, получавших антибиотики для уничтожения грамположительных бактерий. Опухоли у этих мышей, получавших антибиотики, также были устойчивы к лечению циклофосфамидом [62].

Таблица 1. Важные бактерии и их влияние на прогрессирование рака.

4. Микробиота и иммунная система при раке, связанном с нервами

Микробы в различных тканях активируют иммунную систему несколькими способами. Однако большая часть связи между микробами и иммунной системой зависит от лимфатической системы. Долгое время считалось, что мозг не обладает лимфатической системой. Однако с тех пор была обнаружена существенная и иммунологически значимая лимфодренажная система. Эта система функционирует для оттока лимфы от головного мозга к шейным лимфатическим узлам [72]. Эта система, также известная как глимфатическая система, является еще одним средством, с помощью которого нервная и иммунная системы могут участвовать в двунаправленной коммуникации. Эта система соединяет периферические лимфатические ткани с ЦНС [73]. Псевдо-лимфатическая роль глимфатической системы подразумевает, что она также играет определенную роль в нейровоспалении.

4.1. Воспалительный ответ

Инфламмасома запускается врожденной иммунной системой посредством распознавания рецепторов распознавания патогенов. Как только инфламмасома активируется, она рекрутирует как связанный с апоптозом пятноподобный белок, который содержит домен рекрутирования каспазы, так и каспазу цистеиновой протеазы 1. Каспаза 1 расщепляет про-IL-1β и про-IL-18, чтобы сделать активным IL-1β и белки IL-18 [74]. Было показано, что разные популяции кишечного микробиома в разной степени активируют инфламмасомы. Кроме того, на моделях мышей было показано, что активация инфламмасомы имеет разные нейрональные эффекторы, что приводит к поведенческим и когнитивным изменениям [75]. Известно, что некоторые провоспалительные цитокины участвуют в развитии рака мозга. К ним относятся IL1-β, IL-6, IL-8, IL-12, GM-CSF и TNF-α [76]. Некоторые кишечные бактерии-комменсалы способны помогать дендритным клеткам инициировать развитие Th1 и про-онкогенных Т-хелперных-17 (Th17) клеток, что приводит к их секреции провоспалительных цитокинов (рис. 4) [77,78]. Вклад микробиома в воспалительный ответ был дополнительно продемонстрирован тем фактом, что у свободных от микробов мышей сниженный воспалительный ответ и более низкий уровень провоспалительных цитокинов [79]. При раке легких Т-клетки в легочной ткани, γδ Т-клетки, реагируют на присутствие микробиоты в легких и активируют воспалительную реакцию. IL-1β и IL-23 индуцируют пролиферацию и активацию γδ Т-клеток, которые впоследствии продуцируют IL-17, что, в свою очередь, способствует большей пролиферации [23]. Другая проопухолевая реакция инициируется бактериями Fusobacterium nucleatum. Эта бактерия ослабляет противоопухолевый иммунный ответ. Это достигается за счет использования белка адгезии Fap2 (таблица 1) для подавления способности цитотоксических иммунных клеток убивать опухоли. Он также способен стимулировать Т-клеточные иммунные рецепторы, иммуноглобулины и иммунорецепторные домены ингибирующих мотивов на основе тирозина (TIGIT), которые действуют как иммунный ингибитор [80]. Повышенный уровень F. nucleatum в микробиоме связан с увеличением числа ассоциированных с опухолью макрофагов, которые функционируют для ингибирования противоопухолевых Т-клеточных реакций [81].

Рисунок 4. Дифференцировка Т-клеток в ответ на воспалительные цитокины. На приведенной выше схеме показаны сигналы от микробиома, приводящие к дифференцировке Т-клеток в определенные субпопуляции. Секреция цитокинов IL-12 и IL-14 приводит к тому, что дендритные клетки инициируют развитие клеток Th1 и Th2 соответственно. Клетки Th1 жизненно важны для иммунной системы, чтобы обеспечить эффективный ответ против опухолевых клеток. T-хелперные клетки Th17 возникают из сигнальных путей IL-6 и TGF-B. Эти клетки секретируют провоспалительные цитокины.

Противораковые эффекты, инициируемые иммунным ответом с участием микробиоты, включают реакцию, инициируемую кишечными бактериями рода Bifidobacterium. Эти бактерии повышают способность цитотоксических Т-клеток убивать опухоли, помогая функционированию дендритных клеток [82]. Цитотоксический белок 4, ассоциированный с Т-лимфоцитами (CTLA4), является негативным регулятором Т-клеточных реакций. Методы лечения, такие как антитела против CTLA4, которые блокируют функцию CTLA4, оказывают противоопухолевое действие. Эффективность этих методов лечения зависит от присутствия бактерий Bacteroides thetaiotamicron и B.fragilis [83]. Иммунный ответ, инициируемый присутствием полисахаридов, секретируемых B.fragilis, таких как полисахарид А (PSA), может усиливать противоопухолевые иммунные реакции. Эта функция достигается за счет Toll-подобного рецептора 4 (TLR4) (таблица 1) – и IL-12–зависимых TH1-ответов. Это говорит о том, что иммунная активация, которой способствует присутствие этих бактерий, также инициирует противоопухолевый ответ, который усиливается ингибированием CTLA4 [83].

4.2. Бактериальные метаболиты и иммунный ответ

Одним из механизмов, с помощью которых бактерии могут влиять на иммунный ответ и либо способствовать, либо подавлять развитие рака, является выработка и секреция вторичных метаболитов. Попав в кишечник, они могут попасть в кровеносную или лимфатическую систему и циркулировать по всему организму [84]. Некоторые из этих метаболитов, выделяемых бактериями, являются нейротрансмиттерами и нейромодуляторами, связанными с ЦНС [85]. Другими являются ранее упомянутые SCFAs [86]. SCFAs снижают уровни провоспалительных цитокинов, которые высвобождаются в рамках иммунного ответа, воздействуя на популяции клеток Th1. SCFAs способствуют развитию Treg-клеток, которые, в свою очередь, секретируют секрецию IL10 / IL-10 снижает противораковую активность Th1-клеток и, следовательно, способствует развитию рака [86]. Наличие высоких концентраций бактерий Bacteroides fragilis приводит к увеличению образования Treg, секретирующих IL-10 [87].

Длинноцепочечные жирные кислоты - еще один тип метаболита, выделяемый микробами. Они усиливают провоспалительный ответ за счет увеличения скорости дифференцировки Т-клеток с образованием увеличенного количества клеток Th1 и Th17. Также повышается экспрессия провоспалительных факторов, таких как TNF-α, IFN-γ и Csf2 [88].

4.3. Сигнальный путь NF-κB

Было обнаружено, что передача сигналов NF-κB активирует иммунную систему в ответ на изменение популяций кишечного микробиома. Например, более высокие уровни Campylobacter jejuni в кишечнике приводят к секреции цитокинов, которые приводят к активации NF-κB [89]. Передача сигналов NF-κB в ответ на изменения микробиоты кишечника может привести к воспалению ЦНС. Это наблюдалось в нейронах мышей. Это увеличение активности NF-κB также связано с ингибированием экспрессии нейротрофического фактора мозга BDNF (Рисунок 5) [90]. BDNF важен для образования новой нервной ткани, которая способствует развитию и прогрессированию рака, поскольку новые нервные волокна способствуют расширению и миграции опухолей [91]. При раке мозга путь фактора транскрипции STAT3 активируется через путь IL-6-NF-κB, что приводит к более быстрому прогрессированию агрессивного рака и плохому прогнозу для пациента. Это результат подавления воспалительной реакции (рис. 5) [92,93]. Путь STAT3 может быть заблокирован путем блокирования передачи сигналов IL-17, что приводит к уменьшению воспаления и онкогенеза [94].

Рисунок 5. Передача сигналов NF-kB и IFN1 в иммунных ответах. Было обнаружено, что передача сигналов NF-κB активирует иммунную систему и приводит к секреции цитокинов в ЦНС и воспалению в ЦНС. Повышение активности NF-κB также связано с ингибированием нейротрофического фактора головного мозга (BDNF). BDNF важен для образования новой нервной ткани, которая способствует развитию и прогрессированию рака. Путь NF-KB активируется цитокинами, такими как TNF. При раке мозга путь STAT3 активируется посредством передачи сигналов IL6-NF-κB, что приводит к агрессивному раку.

Бактерии из рода Helicobacter играют важную роль в развитии рака простаты и толстой кишки. Многие уникальные виды Helicobacter были изолированы исключительно от пациентов с раком желудочно-кишечного тракта [46]. Было обнаружено, что мыши, инфицированные бактериями Helicobacter hepaticus, чаще страдают от интраэпителиальной неоплазии предстательной железы и микроинвазивных поражений аденокарциномы без сопутствующего наличия ВЗК или крупных аденоматозных полипов в кишечнике. Когда клетки лимфоидных узлов были извлечены из этих мышей и введены здоровым мышам, у большинства этих мышей развились новообразования. Присутствовала высокая концентрация тучных клеток, секретирующих TNF-α и протеазы, что приводило к усилению передачи сигналов NF-κB в простате мышей, инфицированных Helicobacter hepaticus. Предполагалось, что секреция тучных клеток способствует канцерогенезу [95].

4.4. Иммунные клетки в ЦНС

Иммунные клетки в головном мозге не только защищают его от инфекций и травм, но также помогают в таких процессах, как нейронное ремоделирование и пластичность. Из-за того, что центральная нервная система частично отделена от остального тела гематоэнцефалическим барьером (ГЭБ), она должна иметь свои собственные иммунные клетки. К ним относятся глиальные клетки, макрофаги, CD8⁺ T-клетки, Treg, другие CD4⁺ T-хелперы (Th), микроглия и астроциты. Эти клетки участвуют как в адаптивной, так и в врожденной иммунной системе [96]. Микробиота кишечника может выделять антигены, которые стимулируют иммунные сигнальные пути за счет активации CD4⁺ Т-клеток, что приводит к активации клеток Th17 [97]. Масляная кислота и пропионовая кислота, продуцируемые микробами, о которых говорилось ранее, могут пересекать ГЭБ, переноситься через кровь и также могут регулировать дифференцировку Т-клеток в других участках ткани. Эта активация сопровождалась повышенной экспрессией фактора транскрипции Foxp3 за счет изменения активности промотора foxp3 [98]. Также было показано, что у мышей, свободных от микробов, есть микроглия с аномальными морфологическими характеристиками. Эти микроглии также имеют измененную экспрессию генов [99].

Микробные метаболиты способны активировать астроциты из состояния покоя. Они достигают этого, воздействуя на арилуглеводородные рецепторы, участвующие в передаче сигналов IFN-I, тем самым ограничивая набор и активность нейротоксических иммунных клеток для инициации противовоспалительной активности [100]. У стерильных мышей микроглия имеет измененную структуру и показывает более высокие уровни рецепторов, которые участвуют в дифференцировке и пролиферации иммунных клеток: рецептор колониестимулирующего фактора 1 (CSF1R), F4/80 и CD31 на своей поверхности. Эти рецепторы обычно обнаруживаются в большом количестве только на поверхности незрелых клеток микроглии. По мере созревания микроглии экспрессия этих рецепторов снижается. Активация рецептора GPR43 на клетках врожденного иммунитета активирует воспалительный ответ. Такие же наблюдения были отмечены у мышей, получавших антибиотики. Как у мышей, свободных от микробов, так и у мышей, леченных антибиотиками, количество микроглии остается высоким [101]. Микроглия от свободных от микробов мышей также демонстрирует повышенную экспрессию множества генов, эта повышенная экспрессия генов типична для более молодой микроглии [102]. У безмикробных мышей обнаруживаются дефекты в активности микроглии [100].

4.5. Пути передачи сигналов интерферона I типа

Интерферон I типа (IFN-I) представляет собой цитокин, индуцируемый патоген-ассоциированными молекулярными структурами (PAMPs), который заставляет иммунную систему распознавать различные вирусные, бактериальные и опухолевые клетки. IFN-1 также активен в ЦНС и, как известно, играет роль в защите от рака мозга на животных моделях [103], обзор приведен в [104]. IFN-I связан с созреванием дендритных клеток и цитотоксических Т-клеток, которые участвуют в иммунном ответе против раковых клеток [105]. IFN-I также проявляет противораковую активность благодаря своей способности регулировать рост и индуцировать апоптоз при гематологическом раке [106]. Экспрессия IFN-1 может влиять на микробиом или находиться под его влиянием [107]. TLR3 может быть активирован увеличением количества молочнокислых бактерий в кишечнике. После активации TLR3 увеличивает секрецию IFN-β дендритными клетками [108].

5. Нейротрансмиттеры в раке и в микробиоме

Рецепторы нейротрансмиттеров обычно экспрессируются на поверхности опухолевых клеток. К ним относятся рецепторы, такие как рецепторы, связанные с G-белком (GPCR), также известные как серпентиновые рецепторы. Как только нейротрансмиттеры связываются с этими рецепторами, они могут изменять поведение и характеристики опухолевых клеток. Это может привести к увеличению пролиферации, миграции и более агрессивной опухоли [109]. Опухоли также могут продуцировать и секретировать нейротрансмиттеры. Примером этого является то, что клетки рака простаты ведут себя как нейроэндокринные клетки в своей способности секретировать нейротрансмиттеры. Этот ответ усиливается в опухолевых клетках, которые подвергались воздействию терапевтических агентов, и клетки, возможно, сделали это в ответ на эти агенты [110].

Моноаминный нейротрансмиттер, серотонин или 5-гидрокситриптамин (5-HT), способен воздействовать на центральную нервную систему (ЦНС), нейроэндокринную систему (кишечная нервная система) [111, 112] и иммунную систему [113]. Известно, что серотонин взаимодействует с микробиомом и играет роль в развитии и прогрессировании различных видов рака [114]. В противоположность этому, более низкие уровни серотонина могут также способствовать развитию рака толстой кишки, поскольку низкие уровни серотонина сопровождаются повышенными уровнями повреждения ДНК, усилением воспаления и, как следствие, повышенными уровнями развития колоректального рака [115]. Производство большей части серотонина в организме регулируется микробиотой кишечника. Энтерохромаффинные клетки, расположенные в кишечнике, снабжают серотонином слизистую оболочку, просвет и циркулирующие тромбоциты, и эти клетки стимулируются к выработке серотонина под действием спорообразующих бактерий [112]. У самцов мышей, свободных от микробов, также был обнаружен более высокий уровень серотонина в их гиппокампах. Этому предшествует увеличение содержания триптофана в крови самцов крыс, который является предшественником серотонина [116].

Кроме того, серотонин стимулирует пролиферацию при различных видах рака, таких как глиомы (где он также играет роль в миграции) [117], рак предстательной железы [118], рак мочевого пузыря [119], мелкоклеточный рак легких [120], рак толстой кишки [121], рак молочной железы [122] и гепатоцеллюлярная карцинома [123]. Одним из процессов, на которые влияет серотонин, способствующий развитию и прогрессированию рака, является ангиогенез. Повышенный уровень серотонина приводит к увеличению развития кровеносных сосудов и увеличению размеров кровеносных сосудов [124,125]. Исследования также были сосредоточены на использовании измененных паттернов экспрессии серотонина или серотонинового рецептора [126] в качестве диагностического или прогностического биомаркера при различных видах рака, включая урологический рак [126] и рак толстой кишки [127]. Рецепторами, наиболее часто связанными с развитием и прогрессированием рака, являются рецепторы 5-HT1 и 5-HT2 [128,129,130]. Активация этих рецепторов изменяет ход клеточного цикла, стимулирует рост клеток и приводит к повышению жизнеспособности клеток. Это связано с активацией таких генов, как пути передачи сигналов MEK-ERK1/2 и JAK2-STAT3 [124]. Повышенная экспрессия этих рецепторов была идентифицирована при раке яичников [131] и простаты [132]. В некоторых случаях антагонисты рецепторов серотонина, ингибиторы селективного переносчика серотонина и синтеза серотонина успешно используются для предотвращения роста раковых клеток при раке простаты [133].

Важно отметить, что микробиотезависимые эффекты 5-HT кишечника значительно влияют на физиологию хозяина, модулируя перистальтику желудочно-кишечного тракта и функцию тромбоцитов. Метаболиты спорообразующих бактерий были выделены в больших количествах из фекалий пациентов с высоким уровнем 5-HT в толстой кишке и крови, что позволяет предположить, что кишечные микробы передают сигнал непосредственно нейроэндокринным клеткам. Это было дополнительно продемонстрировано тем фактом, что у свободных от микробов мышей более высокие концентрации определенных метаболитов повышают уровень 5-HT в толстой кишке и крови. Таким образом, спорообразующие бактерии способны контролировать уровень 5-HT в организме хозяина [112].

5.1. Катехоламины, Норадреналин и Дофамин

Было обнаружено, что миграция раковых клеток стимулируется нейробиологическими сигналами, а именно сигналами норадреналина [134]. Правильные уровни нейротрансмиттера могут зависеть от правильных популяций бактерий в кишечнике, поскольку у мышей, свободных от микробов, уровень норадреналина значительно ниже [135]. В дополнение к дофамину, стимулирующему дофаминергические нейроны, они активируют врожденные и адаптивные иммунные клетки [136]. Последствия активации иммунной системы в развитии рака уже обсуждались. Дофамин также синтезируется и секретируется различными бактериями [137].

5.2. Гамма-аминомасляная кислота (ГАМК)

Бактерии из родов Lactobacillus и Bifidobacterium способны продуцировать нейромедиатор гамма-аминомасляную кислоту (ГАМК) [138]. ГАМК связывается с серпентиновым рецептором ГАМК(В), и сигнал интернализуется через снижение уровня циклического АМФ [138]. Было обнаружено, что ГАМК уменьшает миграцию раковых клеток толстой кишки в культуре за счет модуляции активности норадреналина [134].

5.3. Ацетилхолин

Было обнаружено, что нейромедиатор ацетилхолин играет определенную роль во многих различных видах рака. Он индуцирует рост и деление клеток в эпителиальных клетках [139], а повышенная экспрессия ацетилхолиновых рецепторов была выявлена при нескольких типах рака на мышиных моделях, включая ацетилхолиновый рецептор 3 (M3R3) при раке желудка [140] и мускариновые рецепторы ацетилхолинового рецептора M (Chrm1) при раке предстательной железы на стромальных клетках [141]. Подвид лактобацилл может вырабатывать ацетилхолин [137]. Ганглии как в симпатической нервной системе (СНС), состоящей из ганглиев, которые параллельны спинному мозгу, так и в парасимпатической нервной системе (ПНС), состоящей из блуждающего нерва и некоторых спинномозговых нервов, реагируют на стимуляцию ацетилхолином. Однако только ПНС производит и выделяет его (рассмотрено в [142]). Это важно, так как блуждающий нерв является одним из основных связующих звеньев между мозгом и микробиотой кишечника.

6. Нейрогенез и регуляция микро-РНК микробиотой.

Создание новой нервной ткани (нейрогенез) - важный процесс для прогрессирования большинства видов рака. Опухолевые клетки продуцируют факторы, которые приводят к образованию новой нервной ткани [143]. Эти новообразованные нервы выделяют нейротрансмиттеры, которые стимулируют рост и миграцию опухоли [144]. Рак может проникать в новую ткань и мигрировать по нервам или нервной ткани. Подобно ангиогенезу и лимфогенезу, эти новые нервы также поддерживают новую опухоль, ведущую к росту рака вокруг этих новых нервов в процессе, известном как периневральная инвазия (PNI) [145]. Микробиом также способен инициировать сигнальные каскады, которые стимулируют нейрогенез, активируя TLR2. Процесс нейрогенеза можно подавить, отсрочить или даже противодействовать, если скармливать животным смесь определенных бактерий, которая изменяет популяции их кишечной микробиоты [146, 147].

Известно, что регуляция экспрессии генов посредством действия миРНК играет роль в пролиферации нейронов, нейрогенезе и передаче сигналов нейротрофического фактора мозга (BDNF). Эти процессы, а также экспрессия некоторых миРНК изменены у стерильных мышей [148]. Исследования, включающие секвенирование следующего поколения миРНК от нормальных, свободных от микробов и обработанных антибиотиками мышей, показывают, что экспрессия миРНК в миндалине и префронтальной коре регулируется микробиотой, а изменения в популяциях микробиоты приводят к изменениям экспрессии миРНК. Характер экспрессии миРНК у мышей без микробов был изменен еще раз после бактериальной колонизации мышей без микробов [149]. Одной из миРНК, экспрессия которой нацелена на кишечную микробиоту, является miR-206-3p. Эта миРНК, как известно, регулирует экспрессию нейротрофического BDNF [149, 150]. Известно, что BDNF стимулирует рост нейронов и важен для нейрогенеза, связанного с раком, который также участвует в инвазии, метастазировании и поддержке развития и роста рака (см. Обзор [142]).

7. Лечение рака на основе нейронных взаимодействий микробиома.

В настоящее время известно, что вакцинация пациентов специфической комменсальной микробиотой оказывает благотворное воздействие при различных видах рака [151,152]. Например, когда добавление в рацион мышей бактерий рода Bifidobacterium является частью стратегии лечения, которая также включает блокаду PD-L1, это усиливает ингибирование противоракового роста, вызываемое PD-L1. Это происходит через пути, которые инициируют созревание дендритных клеток, те, которые стимулируют опухолеспецифичные CD8⁺ Т-клетки, сигналы, которые рекрутируют иммунные клетки и активируют пути IFN 1 [82]. Бактерии Bifidobacterium longum оказывали ингибирующее действие на развитие и прогрессирование рака толстой кишки. Исследования показали, что использование добавок B.longum при раке толстой кишки подавляло заболеваемость раком толстой кишки. В настоящее время известно, что эти бактерии ингибируют пролиферацию клеток, индуцированную азоксиметаном, а также снижают активность онко-белков, таких как ras-p21 и орнитиндекарбоксилаза [153].

Однако существует проблема, связанная с использованием микробной инокуляции в качестве метода лечения рака. Традиционное лечение, такое как химиотерапия и лучевая терапия, может оказывать негативное воздействие на популяцию микроорганизмов. В дополнение к этому, применение антибиотиков может также нарушить микробиоту (как ту, которая уже присутствует, так и ту, которая была дана пациенту в качестве лечения). Это было продемонстрировано при лечении мышей с опухолями иммуностимулирующим препаратом циклофосфамидом. В сочетании с антибиотиками препарат был гораздо менее эффективен при лечении рака. Это было связано с более низкими уровнями клеток Th1 и Th17 [62].

В дополнение к этим терапевтическим методам, включающим микробиоту и функцию нервной системы при раке, были проведены исследования по использованию микробиоты для уменьшения побочных эффектов лечения рака. После химиотерапии пациенты часто испытывают боль в животе после химиотерапии. Эта боль, по-видимому, является результатом микробной токсичности, приводящей к изменениям в микробном воздействии на нервы, способные воспринимать боль. В исследовании сообщалось, что эта боль может быть уменьшена с помощью пробиотического лечения пациента [154]. Это может восстановить микробиоту, которая была утрачена после химиотерапевтического лечения [155]. Еще одно осложнение химиотерапии известно как когнитивные нарушения, вызванные химиотерапией (CICI). Это расстройство включает снижение памяти, внимания и концентрации в результате химиотерапии и связано с цитотоксическим воздействием на ЦНС. Это также может усугубляться нейровоспалением и повреждением ГЭБ. Опять же, считается, что это связано с химиотерапией, нарушающей микробиоту желудочно-кишечного тракта. Были проведены исследования, чтобы показать, что пробиотические добавки микробиома могут помочь в лечении CICI [12].

Изменение популяции микробов может быть использовано в качестве диагностического инструмента [27]. Поскольку изменения в микробиоме могут быть специфичными для рака [156], эти изменения могут быть использованы в качестве персонализированного диагностического инструмента. Этим можно воспользоваться, изучив транскриптомные или протеомные профили онкологических больных. Анализ всего транскриптома или протеома был использован для выявления специфичных для рака изменений паттерна [157]. Однако существует ряд проблем с использованием микробных популяций в качестве диагностических биомаркеров. Во-первых, микробная биомасса намного ниже, чем у хозяина, а во-вторых, существует высокий риск загрязнения окружающей средой и другими микробами, не изолированными от пациента.

8. Выводы

Концепция микробиома, влияющего на развитие и прогрессирование рака посредством взаимодействий с участием нервов, нейротрансмиттеров, иммунной системы и метаболитов, выделяемых микроорганизмами (рис. 6), наиболее четко видна на примере оси кишечник-мозг. Однако это взаимодействие происходит по всему организму и зависит не только от способности микробиома кишечника выделять метаболиты, которые могут стимулировать или подавлять нервную функцию, но и через микробиом, влияющий на иммунную систему и выработку цитокинов, приводящих к изменению нервной функции. В настоящее время эти взаимосвязи исследуются на предмет их способности обеспечивать будущие терапевтические цели за счет использования пробиотиков для изменения микробиоты в организме пациента и, таким образом, повышения уровня определенных видов микроорганизмов, которые выделяют метаболиты с противоопухолевой функцией. Кроме того, эти микробы могут активировать иммунный ответ, позволяя создавать большее количество противоопухолевых иммунных клеток. Изменения в популяциях микробов у пациентов с различными видами рака также изучаются в качестве новых диагностических или прогностических биомаркеров.

Рисунок 6. Схема, иллюстрирующая связанный с нервами вклад микробиома в развитие рака. Микробиом может влиять на синтез нейромедиаторов, а также на некоторые микроорганизмы, обладающие способностью синтезировать собственные нейромедиаторы. Это связано с секрецией специфических метаболитов микроорганизмами, составляющими микробиом, которые обладают способностью стимулировать или подавлять рак различными способами. Присутствие различных микроорганизмов также может изменить иммунный специфический ответ на эти микроорганизмы. Все эти реакции могут быть опосредованы специфической реакцией нервной системы на присутствие нейротрансмиттеров, метаболитов и активацию иммунной системы.

К разделу: Роль микробиома в развитии и терапии рака

Литература

1. Sender, R.; Fuchs, S.; Milo, R. Revised Estimates for the Number of Human and Bacteria Cells in the Body. PLoS Biol. 2016, 14, e1002533. [Google Scholar] [CrossRef]
2. Coley, W.B., II. Contribution to the Knowledge of Sarcoma. Ann. Surg. 1891, 14, 199–220. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
3. Hoption Cann, S.A.; van Netten, J.P.; van Netten, C. Dr William Coley and tumour regression: A place in history or in the future. Postgrad. Med. J. 2003, 79, 672–680. [Google Scholar] [PubMed]
4. Bickels, J.; Kollender, Y.; Merinsky, O.; Meller, I. Coley’s toxin: Historical perspective. Isr. Med. Assoc. J. 2002, 4, 471–472. [Google Scholar] [PubMed]
5. Starnes, C.O. Coley’s toxins in perspective. Nature 1992, 357, 11–12. [Google Scholar] [CrossRef]
6. Xavier, J.B.; Young, V.B.; Skufca, J.; Ginty, F.; Testerman, T.; Pearson, A.T.; Macklin, P.; Mitchell, A.; Shmulevich, I.; Xie, L.; et al. The Cancer Microbiome: Distinguishing Direct and Indirect Effects Requires a Systemic View. Trends Cancer 2020, 6, 192–204. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
7. Sepich-Poore, G.D.; Zitvogel, L.; Straussman, R.; Hasty, J.; Wargo, J.A.; Knight, R. The microbiome and human cancer. Science 2021, 371, eabc4552. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
8. Carabotti, M.; Scirocco, A.; Maselli, M.A.; Severi, C. The gut-brain axis: Interactions between enteric microbiota, central and enteric nervous systems. Ann. Gastroenterol. 2015, 28, 203–209. [Google Scholar] [PubMed]
9. Breit, S.; Kupferberg, A.; Rogler, G.; Hasler, G. Vagus Nerve as Modulator of the Brain-Gut Axis in Psychiatric and Inflammatory Disorders. Front. Psychiatry 2018, 9, 44. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
10. Kamada, N.; Seo, S.U.; Chen, G.Y.; Núñez, G. Role of the gut microbiota in immunity and inflammatory disease. Nat. Rev. Immunol. 2013, 13, 321–335. [Google Scholar] [CrossRef]
11. Mangani, D.; Weller, M.; Roth, P. The network of immunosuppressive pathways in glioblastoma. Biochem. Pharmacol. 2017, 130, 1–9. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
12. Subramaniam, C.B.; Bowen, J.M.; Gladman, M.A.; Lustberg, M.B.; Mayo, S.J.; Wardill, H.R. The microbiota-gut-brain axis: An emerging therapeutic target in chemotherapy-induced cognitive impairment. Neurosci. Biobehav. Rev. 2020, 116, 470–479. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
13. Zahalka, A.H.; Frenette, P.S. Nerves in cancer. Nat. Rev. Cancer 2020, 20, 143–157. [Google Scholar] [CrossRef]
14. Geller, L.T.; Barzily-Rokni, M.; Danino, T.; Jonas, O.H.; Shental, N.; Nejman, D.; Gavert, N.; Zwang, Y.; Cooper, Z.A.; Shee, K.; et al. Potential role of intratumor bacteria in mediating tumor resistance to the chemotherapeutic drug gemcitabine. Science 2017, 357, 1156–1160. [Google Scholar] [CrossRef]
15. Wang, X.; Yang, Y.; Huycke, M.M. Commensal bacteria drive endogenous transformation and tumour stem cell marker expression through a bystander effect. Gut 2015, 64, 459–468. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
16. Arthur, J.C.; Perez-Chanona, E.; Mühlbauer, M.; Tomkovich, S.; Uronis, J.M.; Fan, T.J.; Campbell, B.J.; Abujamel, T.; Dogan, B.; Rogers, A.B.; et al. Intestinal inflammation targets cancer-inducing activity of the microbiota. Science 2012, 338, 120–123. [Google Scholar] [CrossRef]
17. Raisch, J.; Buc, E.; Bonnet, M.; Sauvanet, P.; Vazeille, E.; de Vallée, A.; Déchelotte, P.; Darcha, C.; Pezet, D.; Bonnet, R.; et al. Colon cancer-associated B2 Escherichia coli colonize gut mucosa and promote cell proliferation. World J. Gastroenterol. 2014, 20, 6560–6572. [Google Scholar] [CrossRef]
18. Silva-García, O.; Valdez-Alarcón, J.J.; Baizabal-Aguirre, V.M. Wnt/β-Catenin Signaling as a Molecular Target by Pathogenic Bacteria. Front. Immunol. 2019, 10, 2135. [Google Scholar] [CrossRef]
19. Rhee, K.J.; Wu, S.; Wu, X.; Huso, D.L.; Karim, B.; Franco, A.A.; Rabizadeh, S.; Golub, J.E.; Mathews, L.E.; Shin, J.; et al. Induction of persistent colitis by a human commensal, enterotoxigenic Bacteroides fragilis, in wild-type C57BL/6 mice. Infect. Immun. 2009, 77, 1708–1718. [Google Scholar] [CrossRef]
20. Rubinstein, M.R.; Wang, X.; Liu, W.; Hao, Y.; Cai, G.; Han, Y.W. Fusobacterium nucleatum promotes colorectal carcinogenesis by modulating E-cadherin/β-catenin signaling via its FadA adhesin. Cell Host Microbe 2013, 14, 195–206. [Google Scholar] [CrossRef]
21. Beavon, I.R. The E-cadherin-catenin complex in tumour metastasis: Structure, function and regulation. Eur. J. Cancer 2000, 36, 1607–1620. [Google Scholar] [CrossRef]
22. Loo, T.M.; Kamachi, F.; Watanabe, Y.; Yoshimoto, S.; Kanda, H.; Arai, Y.; Nakajima-Takagi, Y.; Iwama, A.; Koga, T.; Sugimoto, Y.; et al. Gut Microbiota Promotes Obesity-Associated Liver Cancer through PGE(2)-Mediated Suppression of Antitumor Immunity. Cancer Discov. 2017, 7, 522–538. [Google Scholar] [CrossRef]
23. Jin, C.; Lagoudas, G.K.; Zhao, C.; Bullman, S.; Bhutkar, A.; Hu, B.; Ameh, S.; Sandel, D.; Liang, X.S.; Mazzilli, S.; et al. Commensal Microbiota Promote Lung Cancer Development via γδ T Cells. Cell 2019, 176, 998–1013.e1016. [Google Scholar] [CrossRef]
24. Osherov, N.; Ben-Ami, R. Modulation of Host Angiogenesis as a Microbial Survival Strategy and Therapeutic Target. PLoS Pathog. 2016, 12, e1005479. [Google Scholar] [CrossRef]
25. Mehrian-Shai, R.; Reichardt, J.K.V.; Harris, C.C.; Toren, A. The Gut-Brain Axis, Paving the Way to Brain Cancer. Trends Cancer 2019, 5, 200–207. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
26. Hanahan, D.; Weinberg, R.A. Hallmarks of cancer: The next generation. Cell 2011, 144, 646–674. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
27. Wirbel, J.; Pyl, P.T.; Kartal, E.; Zych, K.; Kashani, A.; Milanese, A.; Fleck, J.S.; Voigt, A.Y.; Palleja, A.; Ponnudurai, R.; et al. Meta-analysis of fecal metagenomes reveals global microbial signatures that are specific for colorectal cancer. Nat. Med. 2019, 25, 679–689. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
28. Heym, N.; Heasman, B.C.; Hunter, K.; Blanco, S.R.; Wang, G.Y.; Siegert, R.; Cleare, A.; Gibson, G.R.; Kumari, V.; Sumich, A.L. The role of microbiota and inflammation in self-judgement and empathy: Implications for understanding the brain-gut-microbiome axis in depression. Psychopharmacology 2019, 236, 1459–1470. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
29. Rhee, S.H.; Pothoulakis, C.; Mayer, E.A. Principles and clinical implications of the brain-gut-enteric microbiota axis. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2009, 6, 306–314. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
30. Cryan, J.F.; Dinan, T.G. Mind-altering microorganisms: The impact of the gut microbiota on brain and behaviour. Nat. Rev. Neurosci. 2012, 13, 701–712. [Google Scholar] [CrossRef]
31. Ma, Q.; Xing, C.; Long, W.; Wang, H.Y.; Liu, Q.; Wang, R.F. Impact of microbiota on central nervous system and neurological diseases: The gut-brain axis. J. Neuroinflamm. 2019, 16, 53. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
32. Kuwahara, A.; Matsuda, K.; Kuwahara, Y.; Asano, S.; Inui, T.; Marunaka, Y. Microbiota-gut-brain axis: Enteroendocrine cells and the enteric nervous system form an interface between the microbiota and the central nervous system. Biomed. Res. 2020, 41, 199–216. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
33. Sherman, M.P.; Zaghouani, H.; Niklas, V. Gut microbiota, the immune system, and diet influence the neonatal gut-brain axis. Pediatr. Res. 2015, 77, 127–135. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
34. Diaz Heijtz, R.; Wang, S.; Anuar, F.; Qian, Y.; Björkholm, B.; Samuelsson, A.; Hibberd, M.L.; Forssberg, H.; Pettersson, S. Normal gut microbiota modulates brain development and behavior. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2011, 108, 3047–3052. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
35. Gareau, M.G.; Wine, E.; Rodrigues, D.M.; Cho, J.H.; Whary, M.T.; Philpott, D.J.; Macqueen, G.; Sherman, P.M. Bacterial infection causes stress-induced memory dysfunction in mice. Gut 2011, 60, 307–317. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
36. Savignac, H.M.; Kiely, B.; Dinan, T.G.; Cryan, J.F. Bifidobacteria exert strain-specific effects on stress-related behavior and physiology in BALB/c mice. Neurogastroenterol. Motil. 2014, 26, 1615–1627. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
37. Pinto-Sanchez, M.I.; Hall, G.B.; Ghajar, K.; Nardelli, A.; Bolino, C.; Lau, J.T.; Martin, F.P.; Cominetti, O.; Welsh, C.; Rieder, A.; et al. Probiotic Bifidobacterium longum NCC3001 Reduces Depression Scores and Alters Brain Activity: A Pilot Study in Patients with Irritable Bowel Syndrome. Gastroenterology 2017, 153, 448–459.e448. [Google Scholar] [CrossRef]
38. Arumugam, M.; Raes, J.; Pelletier, E.; Le Paslier, D.; Yamada, T.; Mende, D.R.; Fernandes, G.R.; Tap, J.; Bruls, T.; Batto, J.M.; et al. Enterotypes of the human gut microbiome. Nature 2011, 473, 174–180. [Google Scholar] [CrossRef]
39. O’Mahony, S.M.; Felice, V.D.; Nally, K.; Savignac, H.M.; Claesson, M.J.; Scully, P.; Woznicki, J.; Hyland, N.P.; Shanahan, F.; Quigley, E.M.; et al. Disturbance of the gut microbiota in early-life selectively affects visceral pain in adulthood without impacting cognitive or anxiety-related behaviors in male rats. Neuroscience 2014, 277, 885–901. [Google Scholar] [CrossRef]
40. Jones, C.B.; Davis, C.M.; Sfanos, K.S. The Potential Effects of Radiation on the Gut-Brain Axis. Radiat. Res. 2020, 193, 209–222. [Google Scholar] [CrossRef]
41. Riquelme, E.; Zhang, Y.; Zhang, L.; Montiel, M.; Zoltan, M.; Dong, W.; Quesada, P.; Sahin, I.; Chandra, V.; San Lucas, A.; et al. Tumor Microbiome Diversity and Composition Influence Pancreatic Cancer Outcomes. Cell 2019, 178, 795–806.e712. [Google Scholar] [CrossRef]
42. Meisel, M.; Hinterleitner, R.; Pacis, A.; Chen, L.; Earley, Z.M.; Mayassi, T.; Pierre, J.F.; Ernest, J.D.; Galipeau, H.J.; Thuille, N.; et al. Microbial signals drive pre-leukaemic myeloproliferation in a Tet2-deficient host. Nature 2018, 557, 580–584. [Google Scholar] [CrossRef]
43. Chu, F.F.; Esworthy, R.S.; Chu, P.G.; Longmate, J.A.; Huycke, M.M.; Wilczynski, S.; Doroshow, J.H. Bacteria-induced intestinal cancer in mice with disrupted Gpx1 and Gpx2 genes. Cancer Res. 2004, 64, 962–968. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
44. Stilling, R.M.; van de Wouw, M.; Clarke, G.; Stanton, C.; Dinan, T.G.; Cryan, J.F. The neuropharmacology of butyrate: The bread and butter of the microbiota-gut-brain axis? Neurochem. Int. 2016, 99, 110–132. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
45. Donohoe, D.R.; Holley, D.; Collins, L.B.; Montgomery, S.A.; Whitmore, A.C.; Hillhouse, A.; Curry, K.P.; Renner, S.W.; Greenwalt, A.; Ryan, E.P.; et al. A gnotobiotic mouse model demonstrates that dietary fiber protects against colorectal tumorigenesis in a microbiota- and butyrate-dependent manner. Cancer Discov. 2014, 4, 1387–1397. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
46. Boleij, A.; Tjalsma, H. Gut bacteria in health and disease: A survey on the interface between intestinal microbiology and colorectal cancer. Biol. Rev. Camb. Philos. Soc. 2012, 87, 701–730. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
47. Singh, N.; Gurav, A.; Sivaprakasam, S.; Brady, E.; Padia, R.; Shi, H.; Thangaraju, M.; Prasad, P.D.; Manicassamy, S.; Munn, D.H.; et al. Activation of Gpr109a, receptor for niacin and the commensal metabolite butyrate, suppresses colonic inflammation and carcinogenesis. Immunity 2014, 40, 128–139. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
48. Forsythe, P.; Bienenstock, J.; Kunze, W.A. Vagal pathways for microbiome-brain-gut axis communication. Adv. Exp. Med. Biol. 2014, 817, 115–133. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
49. De Couck, M.; Caers, R.; Spiegel, D.; Gidron, Y. The Role of the Vagus Nerve in Cancer Prognosis: A Systematic and a Comprehensive Review. J. Oncol. 2018, 2018, 1236787. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
50. Browning, K.N.; Zheng, Z.; Gettys, T.W.; Travagli, R.A. Vagal afferent control of opioidergic effects in rat brainstem circuits. J. Physiol. 2006, 575, 761–776. [Google Scholar] [CrossRef]
51. Travagli, R.A.; Anselmi, L. Vagal neurocircuitry and its influence on gastric motility. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2016, 13, 389–401. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
52. Yuan, P.Q.; Taché, Y. Abdominal surgery induced gastric ileus and activation of M1-like macrophages in the gastric myenteric plexus: Prevention by central vagal activation in rats. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2017, 313, G320–G329. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
53. Wang, H.; Wang, L.; Shi, X.; Qi, S.; Hu, S.; Tong, Z.; Ma, Z.; Qian, Y.; Litscher, D.; Litscher, G. Electroacupuncture at Zusanli Prevents Severe Scalds-Induced Gut Ischemia and Paralysis by Activating the Cholinergic Pathway. Evid.-Based Complement. Altern. Med. 2015, 2015, 787393. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
54. Gribble, F.M.; Reimann, F. Enteroendocrine Cells: Chemosensors in the Intestinal Epithelium. Annu. Rev. Physiol. 2016, 78, 277–299. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
55. Palazzo, M.; Balsari, A.; Rossini, A.; Selleri, S.; Calcaterra, C.; Gariboldi, S.; Zanobbio, L.; Arnaboldi, F.; Shirai, Y.F.; Serrao, G.; et al. Activation of enteroendocrine cells via TLRs induces hormone, chemokine, and defensin secretion. J. Immunol. 2007, 178, 4296–4303. [Google Scholar] [CrossRef]
56. Kaelberer, M.M.; Buchanan, K.L.; Klein, M.E.; Barth, B.B.; Montoya, M.M.; Shen, X.; Bohórquez, D.V. A gut-brain neural circuit for nutrient sensory transduction. Science 2018, 361, eaat5236. [Google Scholar] [CrossRef]
57. Banks, W.A. Characteristics of compounds that cross the blood-brain barrier. BMC Neurol. 2009, 9 (Suppl. S1), S3. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
58. Blecharz, K.G.; Colla, R.; Rohde, V.; Vajkoczy, P. Control of the blood-brain barrier function in cancer cell metastasis. Biol. Cell 2015, 107, 342–371. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
59. Braniste, V.; Al-Asmakh, M.; Kowal, C.; Anuar, F.; Abbaspour, A.; Tóth, M.; Korecka, A.; Bakocevic, N.; Ng, L.G.; Kundu, P.; et al. The gut microbiota influences blood-brain barrier permeability in mice. Sci. Transl. Med. 2014, 6, 263ra158. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
60. Banks, W.A. The blood-brain barrier in neuroimmunology: Tales of separation and assimilation. Brain Behav. Immun. 2015, 44, 1–8. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
61. Poutahidis, T.; Cappelle, K.; Levkovich, T.; Lee, C.W.; Doulberis, M.; Ge, Z.; Fox, J.G.; Horwitz, B.H.; Erdman, S.E. Pathogenic intestinal bacteria enhance prostate cancer development via systemic activation of immune cells in mice. PLoS ONE 2013, 8, e73933. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
62. Viaud, S.; Saccheri, F.; Mignot, G.; Yamazaki, T.; Daillère, R.; Hannani, D.; Enot, D.P.; Pfirschke, C.; Engblom, C.; Pittet, M.J.; et al. The intestinal microbiota modulates the anticancer immune effects of cyclophosphamide. Science 2013, 342, 971–976. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
63. Huycke, M.M.; Abrams, V.; Moore, D.R. Enterococcus faecalis produces extracellular superoxide and hydrogen peroxide that damages colonic epithelial cell DNA. Carcinogenesis 2002, 23, 529–536. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
64. Sierra, J.C.; Piazuelo, M.B.; Luis, P.B.; Barry, D.P.; Allaman, M.M.; Asim, M.; Sebrell, T.A.; Finley, J.L.; Rose, K.L.; Hill, S.; et al. Spermine oxidase mediates Helicobacter pylori-induced gastric inflammation, DNA damage, and carcinogenic signaling. Oncogene 2020, 39, 4465–4474. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
65. Konishi, H.; Fujiya, M.; Tanaka, H.; Ueno, N.; Moriichi, K.; Sasajima, J.; Ikuta, K.; Akutsu, H.; Tanabe, H.; Kohgo, Y. Probiotic-derived ferrichrome inhibits colon cancer progression via JNK-mediated apoptosis. Nat. Commun. 2016, 7, 12365. [Google Scholar] [CrossRef]
66. Vivarelli, S.; Salemi, R.; Candido, S.; Falzone, L.; Santagati, M.; Stefani, S.; Torino, F.; Banna, G.L.; Tonini, G.; Libra, M. Gut Microbiota and Cancer: From Pathogenesis to Therapy. Cancers 2019, 11, 38. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
67. Rothhammer, V.; Mascanfroni, I.D.; Bunse, L.; Takenaka, M.C.; Kenison, J.E.; Mayo, L.; Chao, C.C.; Patel, B.; Yan, R.; Blain, M.; et al. Type I interferons and microbial metabolites of tryptophan modulate astrocyte activity and central nervous system inflammation via the aryl hydrocarbon receptor. Nat. Med. 2016, 22, 586–597. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
68. Lara-Tejero, M.; Galán, J.E. A bacterial toxin that controls cell cycle progression as a deoxyribonuclease I-like protein. Science 2000, 290, 354–357. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
69. He, Z.; Gharaibeh, R.Z.; Newsome, R.C.; Pope, J.L.; Dougherty, M.W.; Tomkovich, S.; Pons, B.; Mirey, G.; Vignard, J.; Hendrixson, D.R.; et al. Campylobacter jejuni promotes colorectal tumorigenesis through the action of cytolethal distending toxin. Gut 2019, 68, 289–300. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
70. Weiss, G.; Rasmussen, S.; Zeuthen, L.H.; Nielsen, B.N.; Jarmer, H.; Jespersen, L.; Frøkiaer, H. Lactobacillus acidophilus induces virus immune defence genes in murine dendritic cells by a Toll-like receptor-2-dependent mechanism. Immunology 2010, 131, 268–281. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
71. Iida, N.; Dzutsev, A.; Stewart, C.A.; Smith, L.; Bouladoux, N.; Weingarten, R.A.; Molina, D.A.; Salcedo, R.; Back, T.; Cramer, S.; et al. Commensal bacteria control cancer response to therapy by modulating the tumor microenvironment. Science 2013, 342, 967–970. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
72. Dissing-Olesen, L.; Hong, S.; Stevens, B. New Brain Lymphatic Vessels Drain Old Concepts. EBioMedicine 2015, 2, 776–777. [Google Scholar] [CrossRef]
73. Erickson, M.A.; Dohi, K.; Banks, W.A. Neuroinflammation: A common pathway in CNS diseases as mediated at the blood-brain barrier. Neuroimmunomodulation 2012, 19, 121–130. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
74. Cui, J.; Chen, Y.; Wang, H.Y.; Wang, R.F. Mechanisms and pathways of innate immune activation and regulation in health and cancer. Hum. Vaccines Immunother. 2014, 10, 3270–3285. [Google Scholar] [CrossRef]
75. Kaufmann, F.N.; Costa, A.P.; Ghisleni, G.; Diaz, A.P.; Rodrigues, A.L.S.; Peluffo, H.; Kaster, M.P. NLRP3 inflammasome-driven pathways in depression: Clinical and preclinical findings. BrainBehav. Immun. 2017, 64, 367–383. [Google Scholar] [CrossRef]
76. Braganhol, E.; Kukulski, F.; Lévesque, S.A.; Fausther, M.; Lavoie, E.G.; Zanotto-Filho, A.; Bergamin, L.S.; Pelletier, J.; Bahrami, F.; Ben Yebdri, F.; et al. Nucleotide receptors control IL-8/CXCL8 and MCP-1/CCL2 secretions as well as proliferation in human glioma cells. Biochim. Biophys. Acta 2015, 1852, 120–130. [Google Scholar] [CrossRef]
77. Bene, K.; Varga, Z.; Petrov, V.O.; Boyko, N.; Rajnavolgyi, E. Gut Microbiota Species Can Provoke both Inflammatory and Tolerogenic Immune Responses in Human Dendritic Cells Mediated by Retinoic Acid Receptor Alpha Ligation. Front. Immunol. 2017, 8, 427. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
78. Grivennikov, S.I.; Wang, K.; Mucida, D.; Stewart, C.A.; Schnabl, B.; Jauch, D.; Taniguchi, K.; Yu, G.-Y.; Österreicher, C.H.; Hung, K.E.; et al. Adenoma-linked barrier defects and microbial products drive IL-23/IL-17-mediated tumour growth. Nature 2012, 491, 254–258. [Google Scholar] [CrossRef]
79. Atarashi, K.; Nishimura, J.; Shima, T.; Umesaki, Y.; Yamamoto, M.; Onoue, M.; Yagita, H.; Ishii, N.; Evans, R.; Honda, K.; et al. ATP drives lamina propria T(H)17 cell differentiation. Nature 2008, 455, 808–812. [Google Scholar] [CrossRef]
80. Gur, C.; Ibrahim, Y.; Isaacson, B.; Yamin, R.; Abed, J.; Gamliel, M.; Enk, J.; Bar-On, Y.; Stanietsky-Kaynan, N.; Coppenhagen-Glazer, S.; et al. Binding of the Fap2 protein of Fusobacterium nucleatum to human inhibitory receptor TIGIT protects tumors from immune cell attack. Immunity 2015, 42, 344–355. [Google Scholar] [CrossRef]
81. Kostic, A.D.; Chun, E.; Robertson, L.; Glickman, J.N.; Gallini, C.A.; Michaud, M.; Clancy, T.E.; Chung, D.C.; Lochhead, P.; Hold, G.L.; et al. Fusobacterium nucleatum potentiates intestinal tumorigenesis and modulates the tumor-immune microenvironment. Cell Host Microbe 2013, 14, 207–215. [Google Scholar] [CrossRef]
82. Sivan, A.; Corrales, L.; Hubert, N.; Williams, J.B.; Aquino-Michaels, K.; Earley, Z.M.; Benyamin, F.W.; Lei, Y.M.; Jabri, B.; Alegre, M.L.; et al. Commensal Bifidobacterium promotes antitumor immunity and facilitates anti-PD-L1 efficacy. Science 2015, 350, 1084–1089. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
83. Vétizou, M.; Pitt, J.M.; Daillère, R.; Lepage, P.; Waldschmitt, N.; Flament, C.; Rusakiewicz, S.; Routy, B.; Roberti, M.P.; Duong, C.P.; et al. Anticancer immunotherapy by CTLA-4 blockade relies on the gut microbiota. Science 2015, 350, 1079–1084. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
84. Sharon, G.; Garg, N.; Debelius, J.; Knight, R.; Dorrestein, P.C.; Mazmanian, S.K. Specialized metabolites from the microbiome in health and disease. Cell Metab. 2014, 20, 719–730. [Google Scholar] [CrossRef]
85. Wikoff, W.R.; Anfora, A.T.; Liu, J.; Schultz, P.G.; Lesley, S.A.; Peters, E.C.; Siuzdak, G. Metabolomics analysis reveals large effects of gut microflora on mammalian blood metabolites. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2009, 106, 3698–3703. [Google Scholar] [CrossRef]
86. Sun, M.; Wu, W.; Liu, Z.; Cong, Y. Microbiota metabolite short chain fatty acids, GPCR, and inflammatory bowel diseases. J. Gastroenterol. 2017, 52, 1–8. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
87. Coyte, K.Z.; Schluter, J.; Foster, K.R. The ecology of the microbiome: Networks, competition, and stability. Science 2015, 350, 663–666. [Google Scholar] [CrossRef]
88. Haghikia, A.; Jörg, S.; Duscha, A.; Berg, J.; Manzel, A.; Waschbisch, A.; Hammer, A.; Lee, D.H.; May, C.; Wilck, N.; et al. Dietary Fatty Acids Directly Impact Central Nervous System Autoimmunity via the Small Intestine. Immunity 2016, 44, 951–953. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
89. Masanta, W.O.; Heimesaat, M.M.; Bereswill, S.; Tareen, A.M.; Lugert, R.; Groß, U.; Zautner, A.E. Modification of intestinal microbiota and its consequences for innate immune response in the pathogenesis of campylobacteriosis. Clin. Dev. Immunol. 2013, 2013, 526860. [Google Scholar] [CrossRef]
90. Jang, H.M.; Lee, H.J.; Jang, S.E.; Han, M.J.; Kim, D.H. Evidence for interplay among antibacterial-induced gut microbiota disturbance, neuro-inflammation, and anxiety in mice. Mucosal Immunol. 2018, 11, 1386–1397. [Google Scholar] [CrossRef]
91. Kumar, A.; Godwin, J.W.; Gates, P.B.; Garza-Garcia, A.A.; Brockes, J.P. Molecular basis for the nerve dependence of limb regeneration in an adult vertebrate. Science 2007, 318, 772–777. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
92. McFarland, B.C.; Hong, S.W.; Rajbhandari, R.; Twitty, G.B., Jr.; Gray, G.K.; Yu, H.; Benveniste, E.N.; Nozell, S.E. NF-κB-induced IL-6 ensures STAT3 activation and tumor aggressiveness in glioblastoma. PLoS ONE 2013, 8, e78728. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
93. Zanotto-Filho, A.; Gonçalves, R.M.; Klafke, K.; de Souza, P.O.; Dillenburg, F.C.; Carro, L.; Gelain, D.P.; Moreira, J.C. Inflammatory landscape of human brain tumors reveals an NFκB dependent cytokine pathway associated with mesenchymal glioblastoma. Cancer Lett. 2017, 390, 176–187. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
94. Housseau, F.; Wu, S.; Wick, E.C.; Fan, H.; Wu, X.; Llosa, N.J.; Smith, K.N.; Tam, A.; Ganguly, S.; Wanyiri, J.W.; et al. Redundant Innate and Adaptive Sources of IL17 Production Drive Colon Tumorigenesis. Cancer Res. 2016, 76, 2115–2124. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
95. Akaza, H. Prostate cancer chemoprevention by soy isoflavones: Role of intestinal bacteria as the “second human genome”. Cancer Sci. 2012, 103, 969–975. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
96. Yin, J.; Valin, K.L.; Dixon, M.L.; Leavenworth, J.W. The Role of Microglia and Macrophages in CNS Homeostasis, Autoimmunity, and Cancer. J. Immunol. Res. 2017, 2017, 5150678. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
97. Goto, Y.; Panea, C.; Nakato, G.; Cebula, A.; Lee, C.; Diez, M.G.; Laufer, T.M.; Ignatowicz, L.; Ivanov, I.I. Segmented filamentous bacteria antigens presented by intestinal dendritic cells drive mucosal Th17 cell differentiation. Immunity 2014, 40, 594–607. [Google Scholar] [CrossRef]
98. Kim, C.H.; Park, J.; Kim, M. Gut microbiota-derived short-chain Fatty acids, T cells, and inflammation. Immune Netw. 2014, 14, 277–288. [Google Scholar] [CrossRef]
99. Itzhaki, R.F.; Lathe, R.; Balin, B.J.; Ball, M.J.; Bearer, E.L.; Braak, H.; Bullido, M.J.; Carter, C.; Clerici, M.; Cosby, S.L.; et al. Microbes and Alzheimer’s Disease. J. Alzheimer’s Dis. 2016, 51, 979–984. [Google Scholar] [CrossRef]
100. Fearon, K.; Arends, J.; Baracos, V. Understanding the mechanisms and treatment options in cancer cachexia. Nat. Rev. Clin. Oncol. 2013, 10, 90–99. [Google Scholar] [CrossRef]
101. Erny, D.; Hrabě de Angelis, A.L.; Jaitin, D.; Wieghofer, P.; Staszewski, O.; David, E.; Keren-Shaul, H.; Mahlakoiv, T.; Jakobshagen, K.; Buch, T.; et al. Host microbiota constantly control maturation and function of microglia in the CNS. Nat. Neurosci. 2015, 18, 965–977. [Google Scholar] [CrossRef]
102. Matcovitch-Natan, O.; Winter, D.R.; Giladi, A.; Vargas Aguilar, S.; Spinrad, A.; Sarrazin, S.; Ben-Yehuda, H.; David, E.; Zelada González, F.; Perrin, P.; et al. Microglia development follows a stepwise program to regulate brain homeostasis. Science 2016, 353, aad8670. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
103. Budhwani, M.; Mazzieri, R.; Dolcetti, R. Plasticity of Type I Interferon-Mediated Responses in Cancer Therapy: From Anti-tumor Immunity to Resistance. Front. Oncol. 2018, 8, 322. [Google Scholar] [CrossRef]
104. Schaefer, M.; Schwaiger, M.; Pich, M.; Lieb, K.; Heinz, A. Neurotransmitter changes by interferon-alpha and therapeutic implications. Pharmacopsychiatry 2003, 36 (Suppl. S3), S203–S206. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
105. Zitvogel, L.; Galluzzi, L.; Kepp, O.; Smyth, M.J.; Kroemer, G. Type I interferons in anticancer immunity. Nat. Rev. Immunol. 2015, 15, 405–414. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
106. Lee, S.E.; Li, X.; Kim, J.C.; Lee, J.; González-Navajas, J.M.; Hong, S.H.; Park, I.K.; Rhee, J.H.; Raz, E. Type I interferons maintain Foxp3 expression and T-regulatory cell functions under inflammatory conditions in mice. Gastroenterology 2012, 143, 145–154. [Google Scholar] [CrossRef]
107. Giles, E.M.; Stagg, A.J. Type 1 Interferon in the Human Intestine-A Co-ordinator of the Immune Response to the Microbiota. Inflamm. Bowel Dis. 2017, 23, 524–533. [Google Scholar] [CrossRef]
108. Metidji, A.; Rieder, S.A.; Glass, D.D.; Cremer, I.; Punkosdy, G.A.; Shevach, E.M. IFN-α/β receptor signaling promotes regulatory T cell development and function under stress conditions. J. Immunol. 2015, 194, 4265–4276. [Google Scholar] [CrossRef]
109. Hutchings, C.; Phillips, J.A.; Djamgoz, M.B.A. Nerve input to tumours: Pathophysiological consequences of a dynamic relationship. Biochim. Biophys. Acta Rev. Cancer 2020, 1874, 188411. [Google Scholar] [CrossRef]
110. Jiang, S.H.; Zhu, L.L.; Zhang, M.; Li, R.K.; Yang, Q.; Yan, J.Y.; Zhang, C.; Yang, J.Y.; Dong, F.Y.; Dai, M.; et al. GABRP regulates chemokine signalling, macrophage recruitment and tumour progression in pancreatic cancer through tuning KCNN4-mediated Ca²⁺ signalling in a GABA-independent manner. Gut 2019, 68, 1994–2006. [Google Scholar] [CrossRef]
111. Chin, A.; Svejda, B.; Gustafsson, B.I.; Granlund, A.B.; Sandvik, A.K.; Timberlake, A.; Sumpio, B.; Pfragner, R.; Modlin, I.M.; Kidd, M. The role of mechanical forces and adenosine in the regulation of intestinal enterochromaffin cell serotonin secretion. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2012, 302, G397–G405. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
112. Yano, J.M.; Yu, K.; Donaldson, G.P.; Shastri, G.G.; Ann, P.; Ma, L.; Nagler, C.R.; Ismagilov, R.F.; Mazmanian, S.K.; Hsiao, E.Y. Indigenous bacteria from the gut microbiota regulate host serotonin biosynthesis. Cell 2015, 161, 264–276. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
113. Kwon, Y.H.; Wang, H.; Denou, E.; Ghia, J.E.; Rossi, L.; Fontes, M.E.; Bernier, S.P.; Shajib, M.S.; Banskota, S.; Collins, S.M.; et al. Modulation of Gut Microbiota Composition by Serotonin Signaling Influences Intestinal Immune Response and Susceptibility to Colitis. Cell. Mol. Gastroenterol. Hepatol. 2019, 7, 709–728. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
114. Singhal, M.; Turturice, B.A.; Manzella, C.R.; Ranjan, R.; Metwally, A.A.; Theorell, J.; Huang, Y.; Alrefai, W.A.; Dudeja, P.K.; Finn, P.W.; et al. Serotonin Transporter Deficiency is Associated with Dysbiosis and Changes in Metabolic Function of the Mouse Intestinal Microbiome. Sci. Rep. 2019, 9, 2138. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
115. Sakita, J.Y.; Bader, M.; Santos, E.S.; Garcia, S.B.; Minto, S.B.; Alenina, N.; Brunaldi, M.O.; Carvalho, M.C.; Vidotto, T.; Gasparotto, B.; et al. Serotonin synthesis protects the mouse colonic crypt from DNA damage and colorectal tumorigenesis. J. Pathol. 2019, 249, 102–113. [Google Scholar] [CrossRef]
116. Clarke, G.; Grenham, S.; Scully, P.; Fitzgerald, P.; Moloney, R.D.; Shanahan, F.; Dinan, T.G.; Cryan, J.F. The microbiome-gut-brain axis during early life regulates the hippocampal serotonergic system in a sex-dependent manner. Mol. Psychiatry 2013, 18, 666–673. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
117. Merzak, A.; Koochekpour, S.; Fillion, M.P.; Fillion, G.; Pilkington, G.J. Expression of serotonin receptors in human fetal astrocytes and glioma cell lines: A possible role in glioma cell proliferation and migration. Brain Res. Mol. Brain Res. 1996, 41, 1–7. [Google Scholar] [CrossRef]
118. Siddiqui, E.J.; Shabbir, M.; Mikhailidis, D.P.; Thompson, C.S.; Mumtaz, F.H. The role of serotonin (5-hydroxytryptamine1A and 1B) receptors in prostate cancer cell proliferation. J. Urol. 2006, 176, 1648–1653. [Google Scholar] [CrossRef]
119. Siddiqui, E.J.; Shabbir, M.A.; Mikhailidis, D.P.; Mumtaz, F.H.; Thompson, C.S. The effect of serotonin and serotonin antagonists on bladder cancer cell proliferation. BJU Int. 2006, 97, 634–639. [Google Scholar] [CrossRef]
120. Cattaneo, M.G.; Palazzi, E.; Bondiolotti, G.; Vicentini, L.M. 5-HT1D receptor type is involved in stimulation of cell proliferation by serotonin in human small cell lung carcinoma. Eur. J. Pharmacol. 1994, 268, 425–430. [Google Scholar] [CrossRef]
121. Tutton, P.J.; Steel, G.G. Influence of biogenic amines on the growth of xenografted human colorectal carcinomas. Br. J. Cancer 1979, 40, 743–749. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
122. Pai, V.P.; Marshall, A.M.; Hernandez, L.L.; Buckley, A.R.; Horseman, N.D. Altered serotonin physiology in human breast cancers favors paradoxical growth and cell survival. Breast Cancer Res. 2009, 11, R81. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
123. Soll, C.; Jang, J.H.; Riener, M.O.; Moritz, W.; Wild, P.J.; Graf, R.; Clavien, P.A. Serotonin promotes tumor growth in human hepatocellular cancer. Hepatology 2010, 51, 1244–1254. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
124. Oufkir, T.; Arseneault, M.; Sanderson, J.T.; Vaillancourt, C. The 5-HT 2A serotonin receptor enhances cell viability, affects cell cycle progression and activates MEK-ERK1/2 and JAK2-STAT3 signalling pathways in human choriocarcinoma cell lines. Placenta 2010, 31, 439–447. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
125. Zamani, A.; Qu, Z. Serotonin activates angiogenic phosphorylation signaling in human endothelial cells. FEBS Lett. 2012, 586, 2360–2365. [Google Scholar] [CrossRef]
126. Jungwirth, N.; Haeberle, L.; Schrott, K.M.; Wullich, B.; Krause, F.S. Serotonin used as prognostic marker of urological tumors. World J. Urol. 2008, 26, 499–504. [Google Scholar] [CrossRef]
127. Ataee, R.; Ajdary, S.; Zarrindast, M.; Rezayat, M.; Shokrgozar, M.A.; Ataee, A. Y25130 hydrochloride, a selective 5HT3 receptor antagonist has potent antimitogenic and apoptotic effect on HT29 colorectal cancer cell line. Eur. J. Cancer Prev. 2010, 19, 138–143. [Google Scholar] [CrossRef]
128. Ataee, R.; Ajdary, S.; Rezayat, M.; Shokrgozar, M.A.; Shahriari, S.; Zarrindast, M.R. Study of 5HT3 and HT4 receptor expression in HT29 cell line and human colon adenocarcinoma tissues. Arch. Iran. Med. 2010, 13, 120–125. [Google Scholar]
129. Nishikawa, T.; Tsuno, N.H.; Shuno, Y.; Sasaki, K.; Hongo, K.; Okaji, Y.; Sunami, E.; Kitayama, J.; Takahashi, K.; Nagawa, H. Antiangiogenic effect of a selective 5-HT4 receptor agonist. J. Surg. Res. 2010, 159, 696–704. [Google Scholar] [CrossRef]
130. Sonier, B.; Arseneault, M.; Lavigne, C.; Ouellette, R.J.; Vaillancourt, C. The 5-HT2A serotoninergic receptor is expressed in the MCF-7 human breast cancer cell line and reveals a mitogenic effect of serotonin. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2006, 343, 1053–1059. [Google Scholar] [CrossRef]
131. Henriksen, R.; Dizeyi, N.; Abrahamsson, P.A. Expression of serotonin receptors 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT2B and 5-HT4 in ovary and in ovarian tumours. Anticancer Res. 2012, 32, 1361–1366. [Google Scholar]
132. Dizeyi, N.; Bjartell, A.; Hedlund, P.; Taskén, K.A.; Gadaleanu, V.; Abrahamsson, P.A. Expression of serotonin receptors 2B and 4 in human prostate cancer tissue and effects of their antagonists on prostate cancer cell lines. Eur. Urol. 2005, 47, 895–900. [Google Scholar] [CrossRef]
133. Abdul, M.; Anezinis, P.E.; Logothetis, C.J.; Hoosein, N.M. Growth inhibition of human prostatic carcinoma cell lines by serotonin antagonists. Anticancer Res. 1994, 14, 1215–1220. [Google Scholar]
134. Joseph, J.; Niggemann, B.; Zaenker, K.S.; Entschladen, F. The neurotransmitter gamma-aminobutyric acid is an inhibitory regulator for the migration of SW 480 colon carcinoma cells. Cancer Res. 2002, 62, 6467–6469. [Google Scholar]
135. Neufeld, K.M.; Kang, N.; Bienenstock, J.; Foster, J.A. Reduced anxiety-like behavior and central neurochemical change in germ-free mice. Neurogastroenterol. Motil. 2011, 23, 255–264.e119. [Google Scholar] [CrossRef]
136. Ben-Shaanan, T.L.; Azulay-Debby, H.; Dubovik, T.; Starosvetsky, E.; Korin, B.; Schiller, M.; Green, N.L.; Admon, Y.; Hakim, F.; Shen-Orr, S.S.; et al. Activation of the reward system boosts innate and adaptive immunity. Nat. Med. 2016, 22, 940–944. [Google Scholar] [CrossRef]
137. Dinan, T.G.; Stanton, C.; Cryan, J.F. Psychobiotics: A novel class of psychotropic. Biol. Psychiatry 2013, 74, 720–726. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
138. Barrett, E.; Ross, R.P.; O’Toole, P.W.; Fitzgerald, G.F.; Stanton, C. γ-Aminobutyric acid production by culturable bacteria from the human intestine. J. Appl. Microbiol. 2012, 113, 411–417. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
139. Knox, S.M.; Lombaert, I.M.; Haddox, C.L.; Abrams, S.R.; Cotrim, A.; Wilson, A.J.; Hoffman, M.P. Parasympathetic stimulation improves epithelial organ regeneration. Nat. Commun. 2013, 4, 1494. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
140. Hayakawa, Y.; Sakitani, K.; Konishi, M.; Asfaha, S.; Niikura, R.; Tomita, H.; Renz, B.W.; Tailor, Y.; Macchini, M.; Middelhoff, M.; et al. Nerve Growth Factor Promotes Gastric Tumorigenesis through Aberrant Cholinergic Signaling. Cancer Cell 2017, 31, 21–34. [Google Scholar] [CrossRef]
141. Dobrenis, K.; Gauthier, L.R.; Barroca, V.; Magnon, C. Granulocyte colony-stimulating factor off-target effect on nerve outgrowth promotes prostate cancer development. Int. J. Cancer 2015, 136, 982–988. [Google Scholar] [CrossRef]
142. Dlamini, Z.; Mathabe, K.; Padayachy, L.; Marima, R.; Evangelou, G.; Syrigos, K.N.; Bianchi, A.; Lolas, G.; Hull, R. Many Voices in a Choir: Tumor-Induced Neurogenesis and Neuronal Driven Alternative Splicing Sound Like Suspects in Tumor Growth and Dissemination. Cancers 2021, 13, 2138. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
143. Entschladen, F.; Palm, D.; Lang, K.; Drell, T.L.t.; Zaenker, K.S. Neoneurogenesis: Tumors may initiate their own innervation by the release of neurotrophic factors in analogy to lymphangiogenesis and neoangiogenesis. Med. Hypotheses 2006, 67, 33–35. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
144. Magnon, C.; Hall, S.J.; Lin, J.; Xue, X.; Gerber, L.; Freedland, S.J.; Frenette, P.S. Autonomic nerve development contributes to prostate cancer progression. Science 2013, 341, 1236361. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
145. Amit, M.; Na’ara, S.; Gil, Z. Mechanisms of cancer dissemination along nerves. Nat. Rev. Cancer 2016, 16, 399–408. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
146. Ait-Belgnaoui, A.; Colom, A.; Braniste, V.; Ramalho, L.; Marrot, A.; Cartier, C.; Houdeau, E.; Theodorou, V.; Tompkins, T. Probiotic gut effect prevents the chronic psychological stress-induced brain activity abnormality in mice. Neurogastroenterol. Motil. 2014, 26, 510–520. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
147. Ogbonnaya, E.S.; Clarke, G.; Shanahan, F.; Dinan, T.G.; Cryan, J.F.; O’Leary, O.F. Adult Hippocampal Neurogenesis Is Regulated by the Microbiome. Biol. Psychiatry 2015, 78, e7–e9. [Google Scholar] [CrossRef]
148. Fung, T.C.; Olson, C.A.; Hsiao, E.Y. Interactions between the microbiota, immune and nervous systems in health and disease. Nat. Neurosci. 2017, 20, 145–155. [Google Scholar] [CrossRef]
149. Hoban, A.E.; Stilling, R.; Moloney, G.; Moloney, R.D.; Shanahan, F.; Dinan, T.G.; Cryan, J.F.; Clarke, G. Microbial regulation of microRNA expression in the amygdala and prefrontal cortex. Microbiome 2017, 5, 102. [Google Scholar] [CrossRef]
150. Lee, S.T.; Chu, K.; Jung, K.H.; Kim, J.H.; Huh, J.Y.; Yoon, H.; Park, D.K.; Lim, J.Y.; Kim, J.M.; Jeon, D.; et al. miR-206 regulates brain-derived neurotrophic factor in Alzheimer disease model. Ann. Neurol. 2012, 72, 269–277. [Google Scholar] [CrossRef]
151. Bashiardes, S.; Tuganbaev, T.; Federici, S.; Elinav, E. The microbiome in anti-cancer therapy. Semin. Immunol. 2017, 32, 74–81. [Google Scholar] [CrossRef]
152. Routy, B.; Gopalakrishnan, V.; Daillère, R.; Zitvogel, L.; Wargo, J.A.; Kroemer, G. The gut microbiota influences anticancer immunosurveillance and general health. Nat. Rev. Clin. Oncol. 2018, 15, 382–396. [Google Scholar] [CrossRef]
153. Singh, J.; Rivenson, A.; Tomita, M.; Shimamura, S.; Ishibashi, N.; Reddy, B.S. Bifidobacterium longum, a lactic acid-producing intestinal bacterium inhibits colon cancer and modulates the intermediate biomarkers of colon carcinogenesis. Carcinogenesis 1997, 18, 833–841. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
154. Osterlund, P.; Ruotsalainen, T.; Korpela, R.; Saxelin, M.; Ollus, A.; Valta, P.; Kouri, M.; Elomaa, I.; Joensuu, H. Lactobacillus supplementation for diarrhoea related to chemotherapy of colorectal cancer: A randomised study. Br. J. Cancer 2007, 97, 1028–1034. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
155. Ong, I.M.; Gonzalez, J.G.; McIlwain, S.J.; Sawin, E.A.; Schoen, A.J.; Adluru, N.; Alexander, A.L.; Yu, J.J. Gut microbiome populations are associated with structure-specific changes in white matter architecture. Transl. Psychiatry 2018, 8, 6. [Google Scholar] [CrossRef]
156. Nejman, D.; Livyatan, I.; Fuks, G.; Gavert, N.; Zwang, Y.; Geller, L.T.; Rotter-Maskowitz, A.; Weiser, R.; Mallel, G.; Gigi, E.; et al. The human tumor microbiome is composed of tumor type-specific intracellular bacteria. Science 2020, 368, 973–980. [Google Scholar] [CrossRef]
157. Poore, G.D.; Kopylova, E.; Zhu, Q.; Carpenter, C.; Fraraccio, S.; Wandro, S.; Kosciolek, T.; Janssen, S.; Metcalf, J.; Song, S.J.; et al. Microbiome analyses of blood and tissues suggest cancer diagnostic approach. Nature 2020, 579, 567–574. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]

Будьте здоровы!