Рассеянный склероз и микробиом кишечника

Рассеянный склероз и микробиом 

Резюме

Состав микробиоты и ось кишечник-мозг все чаще рассматриваются как фактор развития различных патологических состояний. Этиология рассеянного склероза (РС), хронического аутоиммунного заболевания, поражающего ЦНС, сложна, и взаимодействия внутри оси кишечник-мозг могут иметь значение в развитии и течении рассеянного склероза. В этой статье мы сосредоточимся на взаимосвязи между микробиотой кишечника и патофизиологией рассеянного склероза. Мы рассматриваем вклад исследований на мышах без микробов в наше понимание патологии рассеянного склероза и его последствий для стратегий лечения, направленных на модуляцию микробиома при рассеянном склерозе. В этом резюме подчеркивается необходимость лучшего понимания роли микробиоты в ответах пациентов на препараты, модифицирующие заболевание, при РС и активности заболевания в целом.

1. Введение

Рассеянный склероз (РС) — хроническое аутоиммунное воспалительное заболевание центральной нервной системы (ЦНС). Заболевание приводит к формированию воспалительных очагов в ЦНС, при которых происходит разрушение миелиновых оболочек и повреждение демиелинизированных аксонов. Это приводит к неврологическим симптомам, таким как нарушение двигательных функций, чувствительности, равновесия, зрения и сфинктеров, а также к усталости, депрессии и когнитивным изменениям.

Это заболевание имеет сложную этиологию, при этом значительную роль играют генетические и экологические факторы. Исследования однояйцевых близнецов показывают, что генетическое влияние на риск заболевания составляет всего около 30% [1], причем наиболее важным фактором являются гены человеческого лейкоцитарного антигена (HLA) [2]. Факторы окружающей среды, такие как инфекция, вызванная вирусом Эпштейна-Барр (EBV)  [3,4], дефицит витамина D (увеличение распространенности по мере удаления от экватора), курение (очевидно, как эпигенетический фактор), ожирение, стресс и другие неизвестные факторы были вовлечены в заболевание [5]. Современные данные подтверждают, что микробиота является фактором, способствующим воспалению и аутоиммунным реакциям. Крупномасштабные проекты, такие как «Проект микробиома человека» и «Метагеномика желудочно-кишечного тракта человека» (MetaHIT), были задействованы в установлении связи между микробиотой кишечника и здоровьем и болезнями человека [6,7,8].

За последнее десятилетие растет признание роли микробиоты в регуляции так называемой оси кишечник-мозг в поддержании гомеостаза. Ось кишечник-мозг как двунаправленная сигнальная коммуникационная сеть участвует в регуляции нервных, гормональных и иммунологических путей, а ее дисфункция связана с различными воспалительными, психическими и нейродегенеративными расстройствами (одним из них является рассеянный склероз).

2. Микробиота и здоровье человека

Микроорганизмы, которые колонизируют желудочно-кишечный тракт человека (ЖКТ), являются симбиотическими в стационарных условиях и способствуют гомеостазу человека-хозяина. Термин микробиом относится к коллективному генетическому материалу, содержащемуся в этих микроорганизмах. Интересно, что даже несмотря на заметные различия в разнообразии и численности микробиоты, населяющей разные места обитания, метаболические пути остаются стабильными в здоровой популяции [6].

Состав и разнообразие микробиоты сильно различаются в зависимости от их расположения в ЖКТ, а также различаются по составу в зависимости от возраста человека [9]. Несколько факторов, таких как диета, способ родоразрешения (вагинальные роды или кесарево сечение), использование антибиотиков, география и воздействие окружающей среды, влияют на индивидуальную изменчивость и развитие микробиоты [10]. Недавнее появление данных исследований на животных (с использованием пробиотиков, антибиотиков и безмикробных (GF) моделей мышей) показывает важность комменсальных микробов в нормальном физиологическом функционировании и предполагает, что микробы влияют на постнатальное и подростковое развитие [11,12].

Микробиота также играет фундаментальную роль в функционировании врожденных и адаптивных иммунных реакций хозяина. Имеются данные, свидетельствующие о том, что иммунная система человека модулирует себя, чтобы поддерживать баланс между симбиотическими, комменсальными и патологическими микроорганизмами. Эта связь между иммунной системой хозяина и микробиотой индуцирует защитные механизмы против патогенов и участвует в регуляторном ответе на толерантность к безвредным антигенам.

3. Микробиота и ее роль в иммунной системе

Изменения микробиоты хозяина из-за изменений в диете и образе жизни, чрезмерного использования антибиотиков и ликвидации нематод-гельминтов, особенно в развитых странах, могли предрасполагать людей к несовершенству микробиоты с точки зрения их иммунного ответа [13]. Это явление может частично объяснить резкий рост воспалительных и аутоиммунных заболеваний, особенно в западном обществе, где существует наибольший дисбаланс в симбиотических отношениях между хозяином и микробиотой кишечника [12,14].

Выводы исследований профилирования микробиома с использованием таких методов, как секвенирование 16S рРНК и технологии метагеномного дробового секвенирования, позволяют предположить, что изменения в относительном составе кишечной микробиоты, известные как кишечный дисбиоз, играют роль в некоторых аутоиммунных заболеваниях. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что кишечная микробиота модулирует иммунную систему и влияет на нервную и эндокринную системы кишечника [15].

Исследования на мышах без микробов подтверждают роль кишечной микробиоты в здоровом функционировании и развитии иммунной системы [16]. Комменсальная микробиота продуцирует множество антигенов, которые действуют как иммуностимуляторы, одновременно стимулируя выработку антимикробных факторов, антител и цитокинов, которые помогают поддерживать равновесие [17]. Регуляция взаимоотношений хозяина и микробиоты в ЖКТ включает такие эффекторы, как Т-клетки, экспрессирующие IL-17 (Th17), а также регуляторные Т-клетки (Treg), о чем свидетельствуют группы бактерий Clostridium IV и XVI и сегментированные нитчатые бактерии. Интересно, что не только живые бактерии, но и бактериальные компоненты могут индуцировать Tregs в ЖКТ [18]. Врожденные клетки, такие как специфические типы дендритных клеток, стимулируемых кишечной микробиотой, также играют важную роль в индукции клеток Treg и генерации клеток Th17, которые связывают врожденную и адаптивную иммунные системы [12].

Толл-подобные рецепторы (TLR) и родственные лиганды распознавания молекулярных образов, ассоциированных с микробами (MAMP), важны для регуляции В-клеток. Микробные метаболиты, такие как короткоцепочечные жирные кислоты (SCFAs) и аденозинтрифосфат (АТФ), показали свою значимость для выработки антител слизистой оболочки. SCFAs оказывают противовоспалительное действие посредством ингибирования деацетилаз гистонов (HDACs) на Treg и микроглии. Этот процесс опосредуется рецепторами, связанными с G-белком (GPCR), которые в основном экспрессируются эпителиальными клетками и некоторыми миелоидными клетками. Более того, SCFAs интегрируются в клеточный метаболизм после их превращения в ацетил-КоА, и это сильно влияет на клеточный метаболизм в Т- и В-клетках [19].

Коммуникационная сеть между эпителиальными клетками кишечника (IECs), микробиотой кишечника и иммунными клетками регулирует воспаление с помощью эффекторов иммунной системы (TLRs) и микробов [липополисахарид (LPS)] и поддерживает сложный баланс между ними. IECs с их плотными соединениями создают барьер между иммунными клетками хозяина и микробиотой кишечника и играют важную роль в различении полезных комменсальных бактерий и патогенных бактерий. Эта сеть поддерживает гомеостаз на поверхности слизистой оболочки. Нарушение этого барьера вызывает повышенную проницаемость кишечника и способствует системному распространению бактерий и/или их продуктов. Этот так называемый «синдром дырявой кишки» связан с несколькими аутоиммунными и воспалительными заболеваниями [20].

4. Аутоиммунитет и рассеянный склероз

Сложные взаимодействия внутри оси кишечник-мозг могут иметь отношение к патофизиологии неврологических расстройств, аутоиммунных расстройств и, в частности, рассеянного склероза.

Клинические симптомы рассеянного склероза (РС) обычно появляются между 20 и 30 годами жизни; тем не менее, заболевание начинается за несколько лет до этого, что подтверждается первоначальной магнитно-резонансной томографией (МРТ) головного мозга. Диагноз РС основывается на клиническом событии, которое приводит к обнаружению демиелинизирующих поражений разного возраста в головном и/или спинном мозге с помощью МРТ (диссеминация во времени и пространстве) и свидетельствах иммунной активации, специфичной для отделения спинномозговой жидкости (ликвора) (т.е. наличие олигоклональных полос в ликворе и повышенный индекс IgG) [21].

Решающая роль активированных миелиновых антиген-специфических Т-клеток в патогенезе РС была подтверждена экспериментальным аутоиммунным энцефаломиелитом (EAE), животной моделью РС [22]. Причина активации этих аутоагрессивных клонов, которая, скорее всего, происходит в глубоких шейных лимфатических узлах, остается неясной. Рецидивирующие инфекции, молекулярная мимикрия и влияние провоспалительных продуктов микробиома рассматривались как потенциальные триггеры [23]. Гистопатологические исследования показывают, что активированные аутоагрессивные Т-клетки (т.е. т.е. действующие против антигенов собственных клеток) преодолевают гематоэнцефалический барьер и формируют очаги воспаления вблизи мелких венул [24]. Эта среда, богатая провоспалительными цитокинами и токсичными веществами (такими как свободные радикалы), вызывает повреждение миелина и аксонов. Потеря аксонов является основой постоянной инвалидности при рассеянном склерозе и коррелирует с увеличением атрофии головного мозга при МРТ [25]. Повышенные уровни сывороточных нейрофиламентов отражают повреждение аксонов при рассеянном склерозе и служат важным биомаркером активности заболевания [26].

На наше понимание патофизиологии и разработку вариантов лечения рассеянного склероза долгое время оказывала влияние модель экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита (EAE), зависящая от Т-клеток. Эффективность лечения с помощью анти-CD20 (антитела против CD20) продемонстрировала определенную роль В-клеток, которые, как полагают, активируют Т-клетки, продуцируют провоспалительные цитокины, функционируют как антигенпрезентирующие клетки и продуцируют антитела. Интратекально продуцируемые антитела, обнаруживаемые в виде олигоклональных полос, используются с 1960-х годов для подтверждения диагноза рассеянного склероза. Недавняя работа Бьорневика и др. выявила давно подозреваемую связь между EBV и развитием рассеянного склероза [3]. Было рассмотрено множество гипотез, объясняющих вклад EBV в патофизиологию рассеянного склероза, включая аберрантную активацию аутореактивных иммунных клеток на периферии, способность EBV вызывать нарушенный провоспалительный В-клеточный ответ, теорию перекрестной активации Т-клеток после инфекции EBV и гипотезу о совпадающей экспрессии AB-кристаллина в лимфоидных клетках и олигодендроцитах [27]. Поскольку EBV может сохраняться в В-клетках памяти, также была выдвинута гипотеза о том, что EBV-укрывающие В-лимфоциты [28], мигрируют в ЦНС, распространяются и приводят к повреждению тканей из-за их реакции на инфицированные клетки. Также известно, что на поздних стадиях рассеянного склероза В-лимфоциты образуют микроскопические узелки на мозговых оболочках, которые напоминают узловую среду в зародышевых центрах [29].

Острые приступы рассеянного склероза лечат высокими дозами кортикостероидов, но общий прогноз может быть изменен только ранним лечением препаратами, модифицирующими заболевание, которые в настоящее время включают ряд вариантов: бета-интерферон, ацетат глатирамера, терифлуномид, диметилфумарат, финголимод, кладрибин, натализумаб, окрелизумаб, алемтузумаб, офатумумаб, сипонимод и неспецифические иммуносупрессивные препараты. В настоящее время неизвестно, какие индивидуальные особенности пациентов определяют оптимальный вариант лечения и играет ли микробиом определенную роль в эффективности лечения при рассеянном склерозе.

5. Связь между микробиомом и рассеянным склерозом

Влияние микробиома может объяснить неустановленные факторы риска окружающей среды в развитии рассеянного склероза, а также его влияние на иммунную систему и течение заболевания. В настоящее время хорошо известно, что патологические изменения кишечной микробиоты (дисбиоз) могут влиять на воспаление в ЦНС [30].

У больных РС было установлено, что состав их микробиоты относительно отличался от такового у здоровых людей [31]. Самое главное, разнообразие микробиома сократилось. Исследования не совсем согласуются, но в основном они сообщают об увеличении количества Akkermansiaceae и Methanobacteriaceae и снижении продукции SCFAs, что соответствует более низкому присутствию Bacteroidetes и Clostridia кластеров XIVa и IV [17,32,33]. В модели животных изменение этих соотношений приводит к облегчению проявлений заболевания, вероятно, за счет индукции регуляторных Т-клеток.

Животную модель РС (экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит (EAE)) индуцируют у восприимчивых животных путем адоптивного переноса или активной индукции аутореактивных миелин-специфических лимфоцитов [22]. После размножения антигенспецифических лимфоцитов в регионарном узле лимфоциты мигрируют в ЦНС и формируют очаги воспаления, что приводит к симптомам, сходным с РС. Эксперименты, основанные на моделях РС EAE, дали нам представление об адаптивном иммунном ответе, демиелинизации и повреждении аксонов при РС; однако модели EAE представляют лишь часть патологии РС и ограничены в моделировании начала РС у людей.

Рецидивирующе-ремиттирующая модель спонтанно развивающегося экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита (EAE) была использована для демонстрации участия микробиоты в развитии заболевания [34].

Иммунная система мышей, которые содержатся в среде, свободной от микробов, ведет себя иначе, чем у мышей, подвергшихся воздействию обычных микробов, обнаруженных в их среде. Передача кишечной микробиоты от больных РС приводит к индукции спонтанного EAE у мышей. Изучение образцов микробиоты от близнецов, один из которых здоров, а другой болеет РС, показывает, что влияние генетического фона и средовых различий на развитие в детстве минимально [31]. Колонизация кишечника микробами пациентов с РС привела к гораздо более серьезному экспериментальному заболеванию [31,34,35].

Пока еще невозможно дать точное описание дисбиоза при РС; как таковая возможность терапевтического применения одного или нескольких видов бактерий не выглядит многообещающей [36]. Различия со здоровой популяцией не очень существенны. Кроме того, причинно-следственная связь этих результатов у людей не доказана. Предполагается, что микробиом может играть роль в восприимчивости к рассеянному склерозу на данном генетическом фоне, но терапевтические вмешательства пока практически невозможны.

Поэтому необходимо систематически собирать большое количество образцов от различных групп пациентов (пролеченных и нелеченых, на разных стадиях заболевания) и установить убедительные доказательства корреляции между дисбактериозом кишечника и РС.

6. Гигиеническая гипотеза, микробиом и рассеянный склероз

Наблюдение за увеличением числа аллергических и аутоиммунных заболеваний в промышленно развитых странах в последние десятилетия привело к развитию «гигиенической гипотезы», которая утверждает, что это результат слишком чистой окружающей среды, которая не позволяет должным образом стимулировать, питать и регулировать иммунную систему. Однако в настоящее время представляется необходимым некоторый пересмотр этой гипотезы в связи с аутоиммунными заболеваниями [37]. Чистота окружающей среды в основном связана с относительным отсутствием микробов и связанных с микробами молекулярных паттернов (MAMPs) [38]. Более высокая экспрессия TLR2 и значительно повышенный ответ на лиганды TLR2 наблюдались у пациентов с рассеянным склерозом, что свидетельствует об отсутствии регуляции, механизме, называемом толерантностью к TLR, который возникает при повторном воздействии адекватного стимула TLR2. Толерантность к TLR представляет собой явление, связанное с повышенным фагоцитозом, сниженной презентацией макрофагального антигена, сниженной экспрессией TNF-α и повышенной экспрессией IL-10. Микробиом является важной частью нашего организма и, как таковой, может стимулировать иммунную систему, а также вызывать толерантность. Таким образом, микробиом, по-видимому, влияет на чрезмерный иммунный ответ, лежащий в основе аутоиммунных заболеваний (рис. 1). Можно ожидать, что модуляция состава микробиоты будет реализована в будущих профилактических и терапевтических подходах [39].

Рисунок 1. Схемы возможного взаимодействия между кишечником и ЦНС через иммунную систему при рассеянном склерозе.

Еще в 1996 году было опубликовано предварительное исследование, посвященное взаимодействию между кишечной микробиотой и ЦНС, т.е. повышению проницаемости кишечника [40]. Это состояние позволяет макромолекулам, токсинам, комменсальным и патогенным бактериям проникать в кровоток через кишечный эпителий. Его можно считать своего рода биомаркером как локальных, так и отдаленных иммуноопосредованных нарушений. В 2014 году эта повышенная проницаемость кишечника была продемонстрирована еще до появления симптомов EAE [41]. Нарушение комплекса кишечного барьера (микробиом, слой муцина, желудочно-кишечная секреция, энтероциты, иммунные клетки, сосудистый барьер кишечника и барьер печени) было продемонстрировано в исследованиях (на людях) метаболического синдрома и ожирения, воспалительных заболеваний кишечника, инсульта, диабета I типа, системной красной волчанки и рассеянного склероза [42]. Также была предпринята попытка понять взаимосвязь между кишечным барьером и качеством гематоэнцефалического барьера, поскольку это может быть важно для всасывания некоторых лекарств и их доступности в месте воспаления.

7. Стратегии лечения для модуляции микробиома при рассеянном склерозе

Существующие исследования состава микробиома на людях имеют ограничения и еще не выявили четких закономерностей изменения микробиоты кишечника у людей с рассеянным склерозом. Тем не менее, имеется достаточно доказательств роли изменений микробиома в патофизиологии аутоиммунных заболеваний, включая рассеянный склероз; настолько, что он (микробиом) был идентифицирован как потенциальная терапевтическая мишень. Иммуномодулирующие свойства, как антибиотиков, так и пробиотиков и их предполагаемое благотворное влияние на аутоиммунные заболевания были изучены как на экспериментальной модели животных (EAE), так и на РС.

7.1. Антибиотики

Было замечено, что коктейль из антибиотиков широкого спектра действия замедлял развитие EAE [43] и модифицировал исход прогрессирующей стадии EAE [44]. В одном клиническом испытании на людях лечение миноциклином показало снижение риска конверсии в РС, изменение объема поражения и отсутствие новых усиливающихся поражений через шесть месяцев лечения, однако эффект не продолжался более 24 месяцев исследования.

7.2. Пробиотики

В некоторых исследованиях сообщается о положительном эффекте пробиотиков, тогда как недавний мета-анализ EAE не очень обнадеживает [45]. Пробиотики могут играть роль в регулировании кишечного микробного гомеостаза, поддержании барьерной функции желудочно-кишечного тракта, влиянии на способность патогенов к колонизации и даже в модуляции местных и системных иммунных реакций. Мета-анализ пришел к выводу, что введение пробиотиков связано со значительным снижением риска смертности, но только у самок животных. Кроме того, метаанализ выявил многообещающие эффекты пробиотиков в профилактике и лечении EAE (снижение заболеваемости, отсроченное появление симптомов и более легкие симптомы). Наиболее многообещающие результаты были получены при использовании бактерий энтерококков. Авторы делают вывод о целесообразности проведения испытаний на людях [45].

Недавний метаанализ пациентов с рецидивирующе-ремиттирующим рассеянным склерозом обнаружил четыре исследования с участием 213 пациентов (106 с вмешательством) и пришел к выводу, что у пациентов, принимающих пробиотики, наблюдалось снижение инвалидности, депрессии и улучшение общего состояния здоровья [46]. Это следует принимать к сведению с осторожностью. Испытания были относительно небольшими, имели короткую продолжительность и не давали достаточной информации об используемых иммуномодулирующих препаратах, диетических привычках и т. д. для оценки активности заболевания. Исследование девяти пациентов с РС показало некоторое влияние на состав микробиома и сдвиг в сторону противовоспалительных цитокинов в крови в течение нескольких недель лечения пробиотиками [47].

7.3. Паразиты

Между географическим распространением аутоиммунных заболеваний и гельминтозов существует отрицательная корреляция. Гельминты могут быть важными регуляторами окружающей среды для индукции толерантности к аутоиммунитету в соответствии с первоначальной гигиенической гипотезой, предложенной в 1989 г. Гельминты регулируют воспаление в своих интересах, включая сильные реакции, связанные с Th2, а также индукцию многих регуляторных клеток, таких как альтернативно активированные макрофаги (AAMs), клетки-супрессоры миелоидного происхождения (MDSCs), Т-регуляторные (Tregs), В-регуляторные (Bregs) и толерогенные дендритные клетки (iDCs) [48]. Предполагается, что гельминты могут обладать потенциальной способностью подавлять воспалительные заболевания, что было изучено в модели EAE с использованием нескольких типов гельминтозов, включая T. crassiceps, S. mansoni, T. pseudospiralis, T. Spiralis и F. hepatica. Было показано, что все эти инфекции сильно модулируют EAE в связи с ответом Th2-типа с низким уровнем TNF-α, IFN-γ и IL-17A. В некоторых исследованиях использовались продукты, полученные из гельминтов, для имитации эффекта всей инфекции с тем же результатом. Эффективность этого лечения превосходила даже наблюдаемую для дексаметазона [48].

У пациентов с рассеянным склерозом наблюдение, что аутоиммунное подавление происходит вторично по отношению к паразитарным инфекциям (меньшее количество и более легкие рецидивы и меньшая МРТ-активность), было объяснено индукцией регуляторных Т-клеток, секретирующих супрессивные цитокины IL-10 и TGF-β, а также CD4⁺, CD25⁺ и FoxP3⁺ Т-клеток, проявляющих значительную супрессивную функцию [49]. После введения антигельминтного препарата клиническая и радиологическая активность увеличилась до уровней, наблюдаемых у неинфицированных пациентов с РС. Механистические исследования показали, что паттерны секреции цитокинов возвращались к прежнему состоянию [50]. В предварительном исследовании пяти пациентов с рассеянным склерозом в Ноттингемском университете каждые две недели в течение трех месяцев вводили 2500 яиц непатогенных гельминтов T. suis. Количество МРТ-усиливающих поражений снизилось примерно на 70% в конце лечения, но вернулось к исходным значениям через два месяца после прекращения лечения [51]. Однако использование живых паразитов не является оптимальным. По прогнозам, комплаентность пациентов в целом будет низкой, и это в значительной степени связано с негативным отношением, связанным с концепцией инфицирования живыми патогенами. Могут возникнуть неожиданные побочные эффекты, и производство тестируемого материала в соответствии с надлежащей производственной практикой будет чрезвычайно затруднено.

Более безопасной и надежной альтернативой живому заражению было бы выявление и использование специфических иммуномодулирующих молекул, продуцируемых паразитами-гельминтами [52]. Это позволило бы нам лучше понять механизм действия и дозировать молекулы для проверки оптимальной эффективности лечения.

7.4. Трансплантация фекальной микробиоты (FMT)

Сообщения о чудесных эффектах FMT у пациентов с рассеянным склерозом можно найти в научной литературе. Трансплантация фекальной микробиоты (FMT), по-видимому, является эффективным методом лечения инфекции Clostridium difficile и воспалительного синдрома кишечника благодаря ее способности восстанавливать разнообразие кишечной микробиоты [53]. Одно исследование показало, что после лечения запоров с помощью  FMT у трех пациентов с РС, прикованных к инвалидной коляске, наблюдалось такое резкое улучшение их неврологических симптомов, что они восстановили способность ходить без посторонней помощи [54,55]. Восстановление микробиоты кишечника было предложено в качестве инновационного подхода к лечению рассеянного склероза, но для этого требуются хорошо спланированные контролируемые исследования.

В исследованиях на животных метод FMT приводил к снижению численности рода Akkermansia (в типе Verrucomicrobia) и повышению численности рода Prevotella (в типе Bacteroidetes) в кишечной микробиоте, что напоминает результаты снижения Akkermansia кишечника после пробиотического вмешательства [56] и увеличение Prevotella в кишечнике после терапии первой линии, модифицирующей болезнь [57], и прерывистого голодания у пациентов с РС [58]. При EAE FMT оказывала терапевтический эффект, замедляя начало заболевания и уменьшая клиническую тяжесть [59].

Подробное исследование, включающее метагеномику у одного пациента с РС после FMT, показало не только улучшение состава кишечной микробиоты с высокой устойчивой выработкой SCFAs, улучшение походки и отсутствие рецидивов в течение года наблюдения, но также устойчивое повышение уровня в сыворотке крови нейротрофического фактора головного мозга (BDNF), который, как известно, низкий при РС. Уровни BDNF коррелировали с выработкой SCFA в кишечнике. Одним из возможных механизмов увеличения BDNF является повышенное количество продуцентов бутирата после FMT, поскольку производство BDNF ингибируется воспалительным состоянием иммунной системы, а бутират обладает противовоспалительной активностью [60]. Исследования фазы 1b и 2 продолжаются для оценки эффекта FMT при РС [61].

8. Рекомендации для дальнейших исследований

Решающим шагом в понимании роли микробиоты в течении рассеянного склероза является понимание ее роли в начале и на ранних стадиях заболевания, а также ее изменений на протяжении всего лечения (рис. 2).

Рисунок 2. Схематическое изображение роли оси кишечник-мозг в течении и лечении рассеянного склероза.

Влияние кортикотерапии, обычно используемой для лечения рецидивов рассеянного склероза, на микробиом не исследовалось ни в краткосрочной, ни в долгосрочной перспективе. Хотя есть некоторые сведения о влиянии терапии первой линии (интерферона бета и глатирамера ацетата) на микробиом пациентов с рассеянным склерозом, роль микробиома в неэффективности терапии первой линии до сих пор неизвестна. Недостаточно знаний о долгосрочных эффектах высокоэффективных терапевтических вариантов (кладрибин, окрелизумаб и финголимод) на микробиоту кишечника в процессе лечения и о том, как это коррелирует с эффективностью лечения; хотя было объявлено о некоторых исследованиях [62].

Исследования в области микробиоты кишечника могут привнести новое качество в общее лечение рассеянного склероза, либо добавив рекомендации для пациентов с рассеянным склерозом с точки зрения стратегий лечения, либо полностью воздействуя на их микробиоту в дополнение к увеличению арсенала разрабатываемых лекарств для модуляции иммунного ответа при рассеянном склерозе. К сожалению, эти препараты не эффективны на 100% у всех пациентов, и необходимы исследования в новых областях, таких как модуляция состава кишечной микробиоты.

Дополнительная информация:

• Нацеленность на кишечную микробиоту: новые терапевтические возможности при рассеянном склерозе
• Растительная диета в сочетании со здоровым микробиомом может защитить от рассеянного склероза
• Терапевтический потенциал пропионовой кислоты при нейродегенеративных заболеваниях
• Микробиом при рассеянном склерозе
• Влияние микрофлоры на развитие рассеянного склероза
• Кишечные бактерии защищают от вирусов, вызывающих рассеянный склероз
• Кишечные бактерии участвуют в развитии рассеянного склероза
• Роль кишечного микробиома в патогенезе диабета, рассеянного склероза и ревматоидного артрита

К разделу Ось кишечник-Мозг

Литература

1. Sadovnick, A.D.; Armstrong, H.; Rice, G.P.; Bulman, D.; Hashimoto, L.; Paty, D.W.; Hashimoto, S.A.; Warren, S.; Hader, W.; Murray, T.J.; et al. A population-based study of multiple sclerosis in twins: Update. Ann. Neurol. 1993, 33, 281–285. [Google Scholar] [CrossRef]
2. Hollenbach, J.A.; Oksenberg, J.R. The immunogenetics of multiple sclerosis: A comprehensive review. J. Autoimmun. 2015, 64, 13–25. [Google Scholar] [CrossRef]
3. Bjornevik, K.; Cortese, M.; Healy, B.C.; Kuhle, J.; Mina, M.J.; Leng, Y.; Elledge, S.J.; Niebuhr, D.W.; Scher, A.I.; Munger, K.L.; et al. Longitudinal analysis reveals high prevalence of Epstein-Barr virus associated with multiple sclerosis. Science 2022, 375, 296–301. [Google Scholar] [CrossRef]
4. Magliozzi, R.; Serafini, B.; Rosicarelli, B.; Chiappetta, G.; Veroni, C.; Reynolds, R.; Aloisi, F. B-cell enrichment and Epstein-Barr virus infection in inflammatory cortical lesions in secondary progressive multiple sclerosis. J. Neuropathol. Exp. Neurol. 2013, 72, 29–41. [Google Scholar] [CrossRef]
5. Grigoriadis, N.; van Pesch, V.; Paradig, M.S.G. A basic overview of multiple sclerosis immunopathology. Eur. J. Neurol. 2015, 22 (Suppl. S2), 3–13. [Google Scholar] [CrossRef]
6. Human Microbiome Project Consortium. Structure, function and diversity of the healthy human microbiome. Nature 2012, 486, 207–214. [Google Scholar] [CrossRef]
7. Jumpstart Consortium Human Microbiome Project Data Generation Working Group. Evaluation of 16S rDNA-based community profiling for human microbiome research. PLoS ONE 2012, 7, e39315. [Google Scholar] [CrossRef]
8. Qin, J.; Li, R.; Raes, J.; Arumugam, M.; Burgdorf, K.S.; Manichanh, C.; Nielsen, T.; Pons, N.; Levenez, F.; Yamada, T.; et al. A human gut microbial gene catalogue established by metagenomic sequencing. Nature 2010, 464, 59–65. [Google Scholar] [CrossRef]
9. Mowat, A.M.; Agace, W.W. Regional specialization within the intestinal immune system. Nat. Rev. Immunol. 2014, 14, 667–685. [Google Scholar] [CrossRef]
10. Mueller, S.; Saunier, K.; Hanisch, C.; Norin, E.; Alm, L.; Midtvedt, T.; Cresci, A.; Silvi, S.; Orpianesi, C.; Verdenelli, M.C.; et al. Differences in fecal microbiota in different European study populations in relation to age, gender, and country: A cross-sectional study. Appl. Environ. Microbiol. 2006, 72, 1027–1033. [Google Scholar] [CrossRef]
11. Johnson, C.L.; Versalovic, J. The human microbiome and its potential importance to pediatrics. Pediatrics 2012, 129, 950–960. [Google Scholar] [CrossRef]
12. Tlaskalova-Hogenova, H.; Stepankova, R.; Hudcovic, T.; Tuckova, L.; Cukrowska, B.; Lodinova-Zadnikova, R.; Kozakova, H.; Rossmann, P.; Bartova, J.; Sokol, D.; et al. Commensal bacteria (normal microflora), mucosal immunity and chronic inflammatory and autoimmune diseases. Immunol. Lett. 2004, 93, 97–108. [Google Scholar] [CrossRef]
13. Belkaid, Y.; Hand, T.W. Role of the microbiota in immunity and inflammation. Cell 2014, 157, 121–141. [Google Scholar] [CrossRef]
14. Piovani, D.; Danese, S.; Peyrin-Biroulet, L.; Nikolopoulos, G.K.; Lytras, T.; Bonovas, S. Environmental Risk Factors for Inflammatory Bowel Diseases: An Umbrella Review of Meta-analyses. Gastroenterology 2019, 157, 647–659. [Google Scholar] [CrossRef]
15. Zarate-Blades, C.R.; Horai, R.; Caspi, R.R. Regulation of Autoimmunity by the Microbiome. DNA Cell Biol. 2016, 35, 455–458. [Google Scholar] [CrossRef]
16. Round, J.L.; Mazmanian, S.K. The gut microbiota shapes intestinal immune responses during health and disease. Nat. Rev. Immunol. 2009, 9, 313–323. [Google Scholar] [CrossRef]
17. Palm, N.W.; de Zoete, M.R.; Flavell, R.A. Immune-microbiota interactions in health and disease. Clin. Immunol. 2015, 159, 122–127. [Google Scholar] [CrossRef]
18. Hrncir, T.; Stepankova, R.; Kozakova, H.; Hudcovic, T.; Tlaskalova-Hogenova, H. Gut microbiota and lipopolysaccharide content of the diet influence development of regulatory T cells: Studies in germ-free mice. BMC Immunol. 2008, 9, 65. [Google Scholar] [CrossRef]
19. Kim, M.; Kim, C.H. Regulation of humoral immunity by gut microbial products. Gut Microbes 2017, 8, 392–399. [Google Scholar] [CrossRef]
20. Freedman, S.N.; Shahi, S.K.; Mangalam, A.K. The “Gut Feeling”: Breaking Down the Role of Gut Microbiome in Multiple Sclerosis. Neurotherapeutics 2018, 15, 109–125. [Google Scholar] [CrossRef]
21. Thompson, A.J.; Banwell, B.L.; Barkhof, F.; Carroll, W.M.; Coetzee, T.; Comi, G.; Correale, J.; Fazekas, F.; Filippi, M.; Freedman, M.S.; et al. Diagnosis of multiple sclerosis: 2017 revisions of the McDonald criteria. Lancet Neurol. 2018, 17, 162–173. [Google Scholar] [CrossRef]
22. Laaker, C.; Hsu, M.; Fabry, Z.; Miller, S.D.; Karpus, W.J. Experimental Autoimmune Encephalomyelitis in the Mouse. Curr. Protoc. 2021, 1, e300. [Google Scholar] [CrossRef]
23. Westall, F.C. Molecular mimicry or structural mimicry? Mol. Immunol. 2006, 43, 1062–1064. [Google Scholar] [CrossRef]
24. Kuhlmann, T.; Ludwin, S.; Prat, A.; Antel, J.; Bruck, W.; Lassmann, H. An updated histological classification system for multiple sclerosis lesions. Acta Neuropathol. 2017, 133, 13–24. [Google Scholar] [CrossRef]
25. Srpova, B.; Uher, T.; Hrnciarova, T.; Barro, C.; Andelova, M.; Michalak, Z.; Vaneckova, M.; Krasensky, J.; Noskova, L.; Havrdova, E.K.; et al. Serum neurofilament light chain reflects inflammation-driven neurodegeneration and predicts delayed brain volume loss in early stage of multiple sclerosis. Mult. Scler. 2021, 27, 52–60. [Google Scholar] [CrossRef]
26. Bittner, S.; Oh, J.; Havrdova, E.K.; Tintore, M.; Zipp, F. The potential of serum neurofilament as biomarker for multiple sclerosis. Brain 2021, 144, 2954–2963. [Google Scholar] [CrossRef]
27. Bar-Or, A.; Pender, M.P.; Khanna, R.; Steinman, L.; Hartung, H.P.; Maniar, T.; Croze, E.; Aftab, B.T.; Giovannoni, G.; Joshi, M.A. Epstein-Barr Virus in Multiple Sclerosis: Theory and Emerging Immunotherapies. Trends Mol. Med. 2020, 26, 296–310. [Google Scholar] [CrossRef]
28. Thorley-Lawson, D.A. Epstein-Barr virus: Exploiting the immune system. Nat. Rev. Immunol. 2001, 1, 75–82. [Google Scholar] [CrossRef]
29. Corcione, A.; Aloisi, F.; Serafini, B.; Capello, E.; Mancardi, G.L.; Pistoia, V.; Uccelli, A. B-cell differentiation in the CNS of patients with multiple sclerosis. Autoimmun. Rev. 2005, 4, 549–554. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
30. Wekerle, H. Brain Autoimmunity and Intestinal Microbiota: 100 Trillion Game Changers. Trends Immunol. 2017, 38, 483–497. [Google Scholar] [CrossRef]
31. Berer, K.; Gerdes, L.A.; Cekanaviciute, E.; Jia, X.; Xiao, L.; Xia, Z.; Liu, C.; Klotz, L.; Stauffer, U.; Baranzini, S.E.; et al. Gut microbiota from multiple sclerosis patients enables spontaneous autoimmune encephalomyelitis in mice. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2017, 114, 10719–10724. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
32. Atarashi, K.; Tanoue, T.; Shima, T.; Imaoka, A.; Kuwahara, T.; Momose, Y.; Cheng, G.; Yamasaki, S.; Saito, T.; Ohba, Y.; et al. Induction of colonic regulatory T cells by indigenous Clostridium species. Science 2011, 331, 337–341. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
33. Wang, Y.; Yin, Y.; Chen, X.; Zhao, Y.; Wu, Y.; Li, Y.; Wang, X.; Chen, H.; Xiang, C. Induction of Intestinal Th17 Cells by Flagellins From Segmented Filamentous Bacteria. Front. Immunol. 2019, 10, 2750. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
34. Berer, K.; Mues, M.; Koutrolos, M.; Rasbi, Z.A.; Boziki, M.; Johner, C.; Wekerle, H.; Krishnamoorthy, G. Commensal microbiota and myelin autoantigen cooperate to trigger autoimmune demyelination. Nature 2011, 479, 538–541. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
35. Cekanaviciute, E.; Yoo, B.B.; Runia, T.F.; Debelius, J.W.; Singh, S.; Nelson, C.A.; Kanner, R.; Bencosme, Y.; Lee, Y.K.; Hauser, S.L.; et al. Gut bacteria from multiple sclerosis patients modulate human T cells and exacerbate symptoms in mouse models. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2017, 114, 10713–10718. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
36. Probstel, A.K.; Baranzini, S.E. The Role of the Gut Microbiome in Multiple Sclerosis Risk and Progression: Towards Characterization of the “MS Microbiome”. NeuroTherapeutics 2018, 15, 126–134. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
37. Bach, J.F. Revisiting the Hygiene Hypothesis in the Context of Autoimmunity. Front. Immunol. 2020, 11, 615192. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
38. Vatanen, T.; Kostic, A.D.; d’Hennezel, E.; Siljander, H.; Franzosa, E.A.; Yassour, M.; Kolde, R.; Vlamakis, H.; Arthur, T.D.; Hamalainen, A.M.; et al. Variation in Microbiome LPS Immunogenicity Contributes to Autoimmunity in Humans. Cell 2016, 165, 842–853. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
39. Wasko, N.J.; Nichols, F.; Clark, R.B. Multiple sclerosis, the microbiome, TLR2, and the hygiene hypothesis. Autoimmun. Rev. 2020, 19, 102430. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
40. Yacyshyn, B.; Meddings, J.; Sadowski, D.; Bowen-Yacyshyn, M.B. Multiple sclerosis patients have peripheral blood CD45RO+ B cells and increased intestinal permeability. Dig. Dis. Sci. 1996, 41, 2493–2498. [Google Scholar] [CrossRef]
41. Nouri, M.; Bredberg, A.; Westrom, B.; Lavasani, S. Intestinal barrier dysfunction develops at the onset of experimental autoimmune encephalomyelitis, and can be induced by adoptive transfer of auto-reactive T cells. PLoS ONE 2014, 9, e106335. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
42. Buscarinu, M.C.; Romano, S.; Mechelli, R.; Pizzolato Umeton, R.; Ferraldeschi, M.; Fornasiero, A.; Renie, R.; Cerasoli, B.; Morena, E.; Romano, C.; et al. Intestinal Permeability in Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis. Neurotherapeutics 2018, 15, 68–74. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
43. Ochoa-Reparaz, J.; Mielcarz, D.W.; Ditrio, L.E.; Burroughs, A.R.; Foureau, D.M.; Haque-Begum, S.; Kasper, L.H. Role of gut commensal microflora in the development of experimental autoimmune encephalomyelitis. J. Immunol. 2009, 183, 6041–6050. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
44. Colpitts, S.L.; Kasper, E.J.; Keever, A.; Liljenberg, C.; Kirby, T.; Magori, K.; Kasper, L.H.; Ochoa-Reparaz, J. A bidirectional association between the gut microbiota and CNS disease in a biphasic murine model of multiple sclerosis. Gut Microbes 2017, 8, 561–573. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
45. Valizadeh, S.; Majdi Seghinsara, A.; Maleki Chollou, K.; Bahadori, A.; Abbaszadeh, S.; Taghdir, M.; Behniafar, H.; Riahi, S.M. The efficacy of probiotics in experimental autoimmune encephalomyelitis (an animal model for MS): A systematic review and meta-analysis. Lett. Appl. Microbiol. 2021, 73, 408–417. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
46. Mirashrafi, S.; Hejazi Taghanaki, S.Z.; Sarlak, F.; Moravejolahkami, A.R.; Hojjati Kermani, M.A.; Haratian, M. Effect of probiotics supplementation on disease progression, depression, general health, and anthropometric measurements in relapsing-remitting multiple sclerosis patients: A systematic review and meta-analysis of clinical trials. Int. J. Clin. Pract. 2021, 75, e14724. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
47. Tankou, S.K.; Regev, K.; Healy, B.C.; Cox, L.M.; Tjon, E.; Kivisakk, P.; Vanande, I.P.; Cook, S.; Gandhi, R.; Glanz, B.; et al. Investigation of probiotics in multiple sclerosis. Mult. Scler. 2018, 24, 58–63. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
48. Peon, A.N.; Ledesma-Soto, Y.; Olguin, J.E.; Bautista-Donis, M.; Sciutto, E.; Terrazas, L.I. Helminth Products Potently Modulate Experimental Autoimmune Encephalomyelitis by Downregulating Neuroinflammation and Promoting a Suppressive Microenvironment. Mediat. Inflamm. 2017, 2017, 8494572. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
49. Correale, J.; Farez, M. Association between parasite infection and immune responses in multiple sclerosis. Ann. Neurol. 2007, 61, 97–108. [Google Scholar] [CrossRef]
50. Correale, J.; Farez, M.F. The impact of parasite infections on the course of multiple sclerosis. J. Neuroimmunol. 2011, 233, 6–11. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
51. Fleming, J.O.; Isaak, A.; Lee, J.E.; Luzzio, C.C.; Carrithers, M.D.; Cook, T.D.; Field, A.S.; Boland, J.; Fabry, Z. Probiotic helminth administration in relapsing-remitting multiple sclerosis: A phase 1 study. Mult. Scler. 2011, 17, 743–754. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
52. Dixit, A.; Tanaka, A.; Greer, J.M.; Donnelly, S. Novel Therapeutics for Multiple Sclerosis Designed by Parasitic Worms. Int. J. Mol. Sci. 2017, 18, 2141. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
53. Allegretti, J.R.; Mullish, B.H.; Kelly, C.; Fischer, M. The evolution of the use of faecal microbiota transplantation and emerging therapeutic indications. Lancet 2019, 394, 420–431. [Google Scholar] [CrossRef]
54. Borody, T.J.; Brandt, L.J.; Paramsothy, S. Therapeutic faecal microbiota transplantation: Current status and future developments. Curr. Opin. Gastroenterol. 2014, 30, 97–105. [Google Scholar] [CrossRef]
55. Vendrik, K.E.W.; Ooijevaar, R.E.; de Jong, P.R.C.; Laman, J.D.; van Oosten, B.W.; van Hilten, J.J.; Ducarmon, Q.R.; Keller, J.J.; Kuijper, E.J.; Contarino, M.F. Fecal Microbiota Transplantation in Neurological Disorders. Front. Cell Infect. Microbiol. 2020, 10, 98. [Google Scholar] [CrossRef]
56. Tankou, S.K.; Regev, K.; Healy, B.C.; Tjon, E.; Laghi, L.; Cox, L.M.; Kivisakk, P.; Pierre, I.V.; Hrishikesh, L.; Gandhi, R.; et al. A probiotic modulates the microbiome and immunity in multiple sclerosis. Ann. Neurol. 2018, 83, 1147–1161. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
57. Jangi, S.; Gandhi, R.; Cox, L.M.; Li, N.; von Glehn, F.; Yan, R.; Patel, B.; Mazzola, M.A.; Liu, S.; Glanz, B.L.; et al. Alterations of the human gut microbiome in multiple sclerosis. Nat. Commun. 2016, 7, 12015. [Google Scholar] [CrossRef]
58. Cignarella, F.; Cantoni, C.; Ghezzi, L.; Salter, A.; Dorsett, Y.; Chen, L.; Phillips, D.; Weinstock, G.M.; Fontana, L.; Cross, A.H.; et al. Intermittent Fasting Confers Protection in CNS Autoimmunity by Altering the Gut Microbiota. Cell Metab. 2018, 27, 1222–1235. [Google Scholar] [CrossRef]
59. Li, K.; Wei, S.; Hu, L.; Yin, X.; Mai, Y.; Jiang, C.; Peng, X.; Cao, X.; Huang, Z.; Zhou, H.; et al. Protection of Fecal Microbiota Transplantation in a Mouse Model of Multiple Sclerosis. Mediat. Inflamm. 2020, 2020, 2058272. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
60. Engen, P.A.; Zaferiou, A.; Rasmussen, H.; Naqib, A.; Green, S.J.; Fogg, L.F.; Forsyth, C.B.; Raeisi, S.; Hamaker, B.; Keshavarzian, A. Single-Arm, Non-randomized, Time Series, Single-Subject Study of Fecal Microbiota Transplantation in Multiple Sclerosis. Front. Neurol. 2020, 11, 978. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
61. Schepici, G.; Silvestro, S.; Bramanti, P.; Mazzon, E. The Gut Microbiota in Multiple Sclerosis: An Overview of Clinical Trials. Cell Transplant. 2019, 28, 1507–1527. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
62. Van Pamelen, J.; van Olst, L.; Budding, A.E.; Group, B.I.A.S.; de Vries, H.E.; Visser, L.H. Alterations of Gut Microbiota and the Brain-Immune-Intestine Axis in Patients with Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis After Treatment With Oral Cladribine: Protocol for a Prospective Observational Study. JMIR Res. Protoc. 2020, 9, e16162. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]

Будьте здоровы!