Главная \ Новости и обзор литературы

Рассеянный склероз и микробиом кишечника

« Назад

23.03.2022 11:47

Рассеянный склероз и микробиом 

Рассеянный склероз и микробиом

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ 

 Jana Lizrova Preiningerova, et al.
Multiple Sclerosis and Microbiome
Biomolecules 2022, 12(3), 433

Резюме

Состав микробиоты и ось кишечник-мозг все чаще рассматриваются как фактор развития различных патологических состояний. Этиология рассеянного склероза (РС), хронического аутоиммунного заболевания, поражающего ЦНС, сложна, и взаимодействия внутри оси кишечник-мозг могут иметь значение в развитии и течении рассеянного склероза. В этой статье мы сосредоточимся на взаимосвязи между микробиотой кишечника и патофизиологией рассеянного склероза. Мы рассматриваем вклад исследований на мышах без микробов в наше понимание патологии рассеянного склероза и его последствий для стратегий лечения, направленных на модуляцию микробиома при рассеянном склерозе. В этом резюме подчеркивается необходимость лучшего понимания роли микробиоты в ответах пациентов на препараты, модифицирующие заболевание, при РС и активности заболевания в целом.

1. Введение

Рассеянный склероз (РС) — хроническое аутоиммунное воспалительное заболевание центральной нервной системы (ЦНС). Заболевание приводит к формированию воспалительных очагов в ЦНС, при которых происходит разрушение миелиновых оболочек и повреждение демиелинизированных аксонов. Это приводит к неврологическим симптомам, таким как нарушение двигательных функций, чувствительности, равновесия, зрения и сфинктеров, а также к усталости, депрессии и когнитивным изменениям.

Это заболевание имеет сложную этиологию, при этом значительную роль играют генетические и экологические факторы. Исследования однояйцевых близнецов показывают, что генетическое влияние на риск заболевания составляет всего около 30% [1], причем наиболее важным фактором являются гены человеческого лейкоцитарного антигена (HLA) [2]. Факторы окружающей среды, такие как инфекция, вызванная вирусом Эпштейна-Барр (EBV)  [3,4], дефицит витамина D (увеличение распространенности по мере удаления от экватора), курение (очевидно, как эпигенетический фактор), ожирение, стресс и другие неизвестные факторы были вовлечены в заболевание [5]. Современные данные подтверждают, что микробиота является фактором, способствующим воспалению и аутоиммунным реакциям. Крупномасштабные проекты, такие как «Проект микробиома человека» и «Метагеномика желудочно-кишечного тракта человека» (MetaHIT), были задействованы в установлении связи между микробиотой кишечника и здоровьем и болезнями человека [6,7,8].

За последнее десятилетие растет признание роли микробиоты в регуляции так называемой оси кишечник-мозг в поддержании гомеостаза. Ось кишечник-мозг как двунаправленная сигнальная коммуникационная сеть участвует в регуляции нервных, гормональных и иммунологических путей, а ее дисфункция связана с различными воспалительными, психическими и нейродегенеративными расстройствами (одним из них является рассеянный склероз).

2. Микробиота и здоровье человека

Микроорганизмы, которые колонизируют желудочно-кишечный тракт человека (ЖКТ), являются симбиотическими в стационарных условиях и способствуют гомеостазу человека-хозяина. Термин микробиом относится к коллективному генетическому материалу, содержащемуся в этих микроорганизмах. Интересно, что даже несмотря на заметные различия в разнообразии и численности микробиоты, населяющей разные места обитания, метаболические пути остаются стабильными в здоровой популяции [6].

Состав и разнообразие микробиоты сильно различаются в зависимости от их расположения в ЖКТ, а также различаются по составу в зависимости от возраста человека [9]. Несколько факторов, таких как диета, способ родоразрешения (вагинальные роды или кесарево сечение), использование антибиотиков, география и воздействие окружающей среды, влияют на индивидуальную изменчивость и развитие микробиоты [10]. Недавнее появление данных исследований на животных (с использованием пробиотиков, антибиотиков и безмикробных (GF) моделей мышей) показывает важность комменсальных микробов в нормальном физиологическом функционировании и предполагает, что микробы влияют на постнатальное и подростковое развитие [11,12].

Микробиота также играет фундаментальную роль в функционировании врожденных и адаптивных иммунных реакций хозяина. Имеются данные, свидетельствующие о том, что иммунная система человека модулирует себя, чтобы поддерживать баланс между симбиотическими, комменсальными и патологическими микроорганизмами. Эта связь между иммунной системой хозяина и микробиотой индуцирует защитные механизмы против патогенов и участвует в регуляторном ответе на толерантность к безвредным антигенам.

3. Микробиота и ее роль в иммунной системе

Изменения микробиоты хозяина из-за изменений в диете и образе жизни, чрезмерного использования антибиотиков и ликвидации нематод-гельминтов, особенно в развитых странах, могли предрасполагать людей к несовершенству микробиоты с точки зрения их иммунного ответа [13]. Это явление может частично объяснить резкий рост воспалительных и аутоиммунных заболеваний, особенно в западном обществе, где существует наибольший дисбаланс в симбиотических отношениях между хозяином и микробиотой кишечника [12,14].

Выводы исследований профилирования микробиома с использованием таких методов, как секвенирование 16S рРНК и технологии метагеномного дробового секвенирования, позволяют предположить, что изменения в относительном составе кишечной микробиоты, известные как кишечный дисбиоз, играют роль в некоторых аутоиммунных заболеваниях. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что кишечная микробиота модулирует иммунную систему и влияет на нервную и эндокринную системы кишечника [15].

Исследования на мышах без микробов подтверждают роль кишечной микробиоты в здоровом функционировании и развитии иммунной системы [16]. Комменсальная микробиота продуцирует множество антигенов, которые действуют как иммуностимуляторы, одновременно стимулируя выработку антимикробных факторов, антител и цитокинов, которые помогают поддерживать равновесие [17]. Регуляция взаимоотношений хозяина и микробиоты в ЖКТ включает такие эффекторы, как Т-клетки, экспрессирующие IL-17 (Th17), а также регуляторные Т-клетки (Treg), о чем свидетельствуют группы бактерий Clostridium IV и XVI и сегментированные нитчатые бактерии. Интересно, что не только живые бактерии, но и бактериальные компоненты могут индуцировать Tregs в ЖКТ [18]. Врожденные клетки, такие как специфические типы дендритных клеток, стимулируемых кишечной микробиотой, также играют важную роль в индукции клеток Treg и генерации клеток Th17, которые связывают врожденную и адаптивную иммунные системы [12].

Толл-подобные рецепторы (TLR) и родственные лиганды распознавания молекулярных образов, ассоциированных с микробами (MAMP), важны для регуляции В-клеток. Микробные метаболиты, такие как короткоцепочечные жирные кислоты (SCFAs) и аденозинтрифосфат (АТФ), показали свою значимость для выработки антител слизистой оболочки. SCFAs оказывают противовоспалительное действие посредством ингибирования деацетилаз гистонов (HDACs) на Treg и микроглии. Этот процесс опосредуется рецепторами, связанными с G-белком (GPCR), которые в основном экспрессируются эпителиальными клетками и некоторыми миелоидными клетками. Более того, SCFAs интегрируются в клеточный метаболизм после их превращения в ацетил-КоА, и это сильно влияет на клеточный метаболизм в Т- и В-клетках [19].

Коммуникационная сеть между эпителиальными клетками кишечника (IECs), микробиотой кишечника и иммунными клетками регулирует воспаление с помощью эффекторов иммунной системы (TLRs) и микробов [липополисахарид (LPS)] и поддерживает сложный баланс между ними. IECs с их плотными соединениями создают барьер между иммунными клетками хозяина и микробиотой кишечника и играют важную роль в различении полезных комменсальных бактерий и патогенных бактерий. Эта сеть поддерживает гомеостаз на поверхности слизистой оболочки. Нарушение этого барьера вызывает повышенную проницаемость кишечника и способствует системному распространению бактерий и/или их продуктов. Этот так называемый «синдром дырявой кишки» связан с несколькими аутоиммунными и воспалительными заболеваниями [20].

4. Аутоиммунитет и рассеянный склероз

Сложные взаимодействия внутри оси кишечник-мозг могут иметь отношение к патофизиологии неврологических расстройств, аутоиммунных расстройств и, в частности, рассеянного склероза.

Клинические симптомы рассеянного склероза (РС) обычно появляются между 20 и 30 годами жизни; тем не менее, заболевание начинается за несколько лет до этого, что подтверждается первоначальной магнитно-резонансной томографией (МРТ) головного мозга. Диагноз РС основывается на клиническом событии, которое приводит к обнаружению демиелинизирующих поражений разного возраста в головном и/или спинном мозге с помощью МРТ (диссеминация во времени и пространстве) и свидетельствах иммунной активации, специфичной для отделения спинномозговой жидкости (ликвора) (т.е. наличие олигоклональных полос в ликворе и повышенный индекс IgG) [21].

Решающая роль активированных миелиновых антиген-специфических Т-клеток в патогенезе РС была подтверждена экспериментальным аутоиммунным энцефаломиелитом (EAE), животной моделью РС [22]. Причина активации этих аутоагрессивных клонов, которая, скорее всего, происходит в глубоких шейных лимфатических узлах, остается неясной. Рецидивирующие инфекции, молекулярная мимикрия и влияние провоспалительных продуктов микробиома рассматривались как потенциальные триггеры [23]. Гистопатологические исследования показывают, что активированные аутоагрессивные Т-клетки (т.е. т.е. действующие против антигенов собственных клеток) преодолевают гематоэнцефалический барьер и формируют очаги воспаления вблизи мелких венул [24]. Эта среда, богатая провоспалительными цитокинами и токсичными веществами (такими как свободные радикалы), вызывает повреждение миелина и аксонов. Потеря аксонов является основой постоянной инвалидности при рассеянном склерозе и коррелирует с увеличением атрофии головного мозга при МРТ [25]. Повышенные уровни сывороточных нейрофиламентов отражают повреждение аксонов при рассеянном склерозе и служат важным биомаркером активности заболевания [26].

На наше понимание патофизиологии и разработку вариантов лечения рассеянного склероза долгое время оказывала влияние модель экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита (EAE), зависящая от Т-клеток. Эффективность лечения с помощью анти-CD20 (антитела против CD20) продемонстрировала определенную роль В-клеток, которые, как полагают, активируют Т-клетки, продуцируют провоспалительные цитокины, функционируют как антигенпрезентирующие клетки и продуцируют антитела. Интратекально продуцируемые антитела, обнаруживаемые в виде олигоклональных полос, используются с 1960-х годов для подтверждения диагноза рассеянного склероза. Недавняя работа Бьорневика и др. выявила давно подозреваемую связь между EBV и развитием рассеянного склероза [3]. Было рассмотрено множество гипотез, объясняющих вклад EBV в патофизиологию рассеянного склероза, включая аберрантную активацию аутореактивных иммунных клеток на периферии, способность EBV вызывать нарушенный провоспалительный В-клеточный ответ, теорию перекрестной активации Т-клеток после инфекции EBV и гипотезу о совпадающей экспрессии AB-кристаллина в лимфоидных клетках и олигодендроцитах [27]. Поскольку EBV может сохраняться в В-клетках памяти, также была выдвинута гипотеза о том, что EBV-укрывающие В-лимфоциты [28], мигрируют в ЦНС, распространяются и приводят к повреждению тканей из-за их реакции на инфицированные клетки. Также известно, что на поздних стадиях рассеянного склероза В-лимфоциты образуют микроскопические узелки на мозговых оболочках, которые напоминают узловую среду в зародышевых центрах [29].

Острые приступы рассеянного склероза лечат высокими дозами кортикостероидов, но общий прогноз может быть изменен только ранним лечением препаратами, модифицирующими заболевание, которые в настоящее время включают ряд вариантов: бета-интерферон, ацетат глатирамера, терифлуномид, диметилфумарат, финголимод, кладрибин, натализумаб, окрелизумаб, алемтузумаб, офатумумаб, сипонимод и неспецифические иммуносупрессивные препараты. В настоящее время неизвестно, какие индивидуальные особенности пациентов определяют оптимальный вариант лечения и играет ли микробиом определенную роль в эффективности лечения при рассеянном склерозе.

5. Связь между микробиомом и рассеянным склерозом

Влияние микробиома может объяснить неустановленные факторы риска окружающей среды в развитии рассеянного склероза, а также его влияние на иммунную систему и течение заболевания. В настоящее время хорошо известно, что патологические изменения кишечной микробиоты (дисбиоз) могут влиять на воспаление в ЦНС [30].

У больных РС было установлено, что состав их микробиоты относительно отличался от такового у здоровых людей [31]. Самое главное, разнообразие микробиома сократилось. Исследования не совсем согласуются, но в основном они сообщают об увеличении количества Akkermansiaceae и Methanobacteriaceae и снижении продукции SCFAs, что соответствует более низкому присутствию Bacteroidetes и Clostridia кластеров XIVa и IV [17,32,33]. В модели животных изменение этих соотношений приводит к облегчению проявлений заболевания, вероятно, за счет индукции регуляторных Т-клеток.

Животную модель РС (экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит (EAE)) индуцируют у восприимчивых животных путем адоптивного переноса или активной индукции аутореактивных миелин-специфических лимфоцитов [22]. После размножения антигенспецифических лимфоцитов в регионарном узле лимфоциты мигрируют в ЦНС и формируют очаги воспаления, что приводит к симптомам, сходным с РС. Эксперименты, основанные на моделях РС EAE, дали нам представление об адаптивном иммунном ответе, демиелинизации и повреждении аксонов при РС; однако модели EAE представляют лишь часть патологии РС и ограничены в моделировании начала РС у людей.

Рецидивирующе-ремиттирующая модель спонтанно развивающегося экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита (EAE) была использована для демонстрации участия микробиоты в развитии заболевания [34].

Иммунная система мышей, которые содержатся в среде, свободной от микробов, ведет себя иначе, чем у мышей, подвергшихся воздействию обычных микробов, обнаруженных в их среде. Передача кишечной микробиоты от больных РС приводит к индукции спонтанного EAE у мышей. Изучение образцов микробиоты от близнецов, один из которых здоров, а другой болеет РС, показывает, что влияние генетического фона и средовых различий на развитие в детстве минимально [31]. Колонизация кишечника микробами пациентов с РС привела к гораздо более серьезному экспериментальному заболеванию [31,34,35].

Пока еще невозможно дать точное описание дисбиоза при РС; как таковая возможность терапевтического применения одного или нескольких видов бактерий не выглядит многообещающей [36]. Различия со здоровой популяцией не очень существенны. Кроме того, причинно-следственная связь этих результатов у людей не доказана. Предполагается, что микробиом может играть роль в восприимчивости к рассеянному склерозу на данном генетическом фоне, но терапевтические вмешательства пока практически невозможны.

Поэтому необходимо систематически собирать большое количество образцов от различных групп пациентов (пролеченных и нелеченых, на разных стадиях заболевания) и установить убедительные доказательства корреляции между дисбактериозом кишечника и РС.

6. Гигиеническая гипотеза, микробиом и рассеянный склероз

Наблюдение за увеличением числа аллергических и аутоиммунных заболеваний в промышленно развитых странах в последние десятилетия привело к развитию «гигиенической гипотезы», которая утверждает, что это результат слишком чистой окружающей среды, которая не позволяет должным образом стимулировать, питать и регулировать иммунную систему. Однако в настоящее время представляется необходимым некоторый пересмотр этой гипотезы в связи с аутоиммунными заболеваниями [37]. Чистота окружающей среды в основном связана с относительным отсутствием микробов и связанных с микробами молекулярных паттернов (MAMPs) [38]. Более высокая экспрессия TLR2 и значительно повышенный ответ на лиганды TLR2 наблюдались у пациентов с рассеянным склерозом, что свидетельствует об отсутствии регуляции, механизме, называемом толерантностью к TLR, который возникает при повторном воздействии адекватного стимула TLR2. Толерантность к TLR представляет собой явление, связанное с повышенным фагоцитозом, сниженной презентацией макрофагального антигена, сниженной экспрессией TNF-α и повышенной экспрессией IL-10. Микробиом является важной частью нашего организма и, как таковой, может стимулировать иммунную систему, а также вызывать толерантность. Таким образом, микробиом, по-видимому, влияет на чрезмерный иммунный ответ, лежащий в основе аутоиммунных заболеваний (рис. 1). Можно ожидать, что модуляция состава микробиоты будет реализована в будущих профилактических и терапевтических подходах [39].

Схемы возможного взаимодействия между кишечником и ЦНС через иммунную систему при рассеянном склерозе

Рисунок 1. Схемы возможного взаимодействия между кишечником и ЦНС через иммунную систему при рассеянном склерозе.

Еще в 1996 году было опубликовано предварительное исследование, посвященное взаимодействию между кишечной микробиотой и ЦНС, т.е. повышению проницаемости кишечника [40]. Это состояние позволяет макромолекулам, токсинам, комменсальным и патогенным бактериям проникать в кровоток через кишечный эпителий. Его можно считать своего рода биомаркером как локальных, так и отдаленных иммуноопосредованных нарушений. В 2014 году эта повышенная проницаемость кишечника была продемонстрирована еще до появления симптомов EAE [41]. Нарушение комплекса кишечного барьера (микробиом, слой муцина, желудочно-кишечная секреция, энтероциты, иммунные клетки, сосудистый барьер кишечника и барьер печени) было продемонстрировано в исследованиях (на людях) метаболического синдрома и ожирения, воспалительных заболеваний кишечника, инсульта, диабета I типа, системной красной волчанки и рассеянного склероза [42]. Также была предпринята попытка понять взаимосвязь между кишечным барьером и качеством гематоэнцефалического барьера, поскольку это может быть важно для всасывания некоторых лекарств и их доступности в месте воспаления.

7. Стратегии лечения для модуляции микробиома при рассеянном склерозе

Существующие исследования состава микробиома на людях имеют ограничения и еще не выявили четких закономерностей изменения микробиоты кишечника у людей с рассеянным склерозом. Тем не менее, имеется достаточно доказательств роли изменений микробиома в патофизиологии аутоиммунных заболеваний, включая рассеянный склероз; настолько, что он (микробиом) был идентифицирован как потенциальная терапевтическая мишень. Иммуномодулирующие свойства, как антибиотиков, так и пробиотиков и их предполагаемое благотворное влияние на аутоиммунные заболевания были изучены как на экспериментальной модели животных (EAE), так и на РС.

7.1. Антибиотики

Было замечено, что коктейль из антибиотиков широкого спектра действия замедлял развитие EAE [43] и модифицировал исход прогрессирующей стадии EAE [44]. В одном клиническом испытании на людях лечение миноциклином показало снижение риска конверсии в РС, изменение объема поражения и отсутствие новых усиливающихся поражений через шесть месяцев лечения, однако эффект не продолжался более 24 месяцев исследования.

7.2. Пробиотики

В некоторых исследованиях сообщается о положительном эффекте пробиотиков, тогда как недавний мета-анализ EAE не очень обнадеживает [45]. Пробиотики могут играть роль в регулировании кишечного микробного гомеостаза, поддержании барьерной функции желудочно-кишечного тракта, влиянии на способность патогенов к колонизации и даже в модуляции местных и системных иммунных реакций. Мета-анализ пришел к выводу, что введение пробиотиков связано со значительным снижением риска смертности, но только у самок животных. Кроме того, метаанализ выявил многообещающие эффекты пробиотиков в профилактике и лечении EAE (снижение заболеваемости, отсроченное появление симптомов и более легкие симптомы). Наиболее многообещающие результаты были получены при использовании бактерий энтерококков. Авторы делают вывод о целесообразности проведения испытаний на людях [45].

Недавний метаанализ пациентов с рецидивирующе-ремиттирующим рассеянным склерозом обнаружил четыре исследования с участием 213 пациентов (106 с вмешательством) и пришел к выводу, что у пациентов, принимающих пробиотики, наблюдалось снижение инвалидности, депрессии и улучшение общего состояния здоровья [46]. Это следует принимать к сведению с осторожностью. Испытания были относительно небольшими, имели короткую продолжительность и не давали достаточной информации об используемых иммуномодулирующих препаратах, диетических привычках и т. д. для оценки активности заболевания. Исследование девяти пациентов с РС показало некоторое влияние на состав микробиома и сдвиг в сторону противовоспалительных цитокинов в крови в течение нескольких недель лечения пробиотиками [47].

7.3. Паразиты

Между географическим распространением аутоиммунных заболеваний и гельминтозов существует отрицательная корреляция. Гельминты могут быть важными регуляторами окружающей среды для индукции толерантности к аутоиммунитету в соответствии с первоначальной гигиенической гипотезой, предложенной в 1989 г. Гельминты регулируют воспаление в своих интересах, включая сильные реакции, связанные с Th2, а также индукцию многих регуляторных клеток, таких как альтернативно активированные макрофаги (AAMs), клетки-супрессоры миелоидного происхождения (MDSCs), Т-регуляторные (Tregs), В-регуляторные (Bregs) и толерогенные дендритные клетки (iDCs) [48]. Предполагается, что гельминты могут обладать потенциальной способностью подавлять воспалительные заболевания, что было изучено в модели EAE с использованием нескольких типов гельминтозов, включая T. crassiceps, S. mansoni, T. pseudospiralis, T. Spiralis и F. hepatica. Было показано, что все эти инфекции сильно модулируют EAE в связи с ответом Th2-типа с низким уровнем TNF-α, IFN-γ и IL-17A. В некоторых исследованиях использовались продукты, полученные из гельминтов, для имитации эффекта всей инфекции с тем же результатом. Эффективность этого лечения превосходила даже наблюдаемую для дексаметазона [48].

У пациентов с рассеянным склерозом наблюдение, что аутоиммунное подавление происходит вторично по отношению к паразитарным инфекциям (меньшее количество и более легкие рецидивы и меньшая МРТ-активность), было объяснено индукцией регуляторных Т-клеток, секретирующих супрессивные цитокины IL-10 и TGF-β, а также CD4+, CD25+ и FoxP3+ Т-клеток, проявляющих значительную супрессивную функцию [49]. После введения антигельминтного препарата клиническая и радиологическая активность увеличилась до уровней, наблюдаемых у неинфицированных пациентов с РС. Механистические исследования показали, что паттерны секреции цитокинов возвращались к прежнему состоянию [50]. В предварительном исследовании пяти пациентов с рассеянным склерозом в Ноттингемском университете каждые две недели в течение трех месяцев вводили 2500 яиц непатогенных гельминтов T. suis. Количество МРТ-усиливающих поражений снизилось примерно на 70% в конце лечения, но вернулось к исходным значениям через два месяца после прекращения лечения [51]. Однако использование живых паразитов не является оптимальным. По прогнозам, комплаентность пациентов в целом будет низкой, и это в значительной степени связано с негативным отношением, связанным с концепцией инфицирования живыми патогенами. Могут возникнуть неожиданные побочные эффекты, и производство тестируемого материала в соответствии с надлежащей производственной практикой будет чрезвычайно затруднено.

Более безопасной и надежной альтернативой живому заражению было бы выявление и использование специфических иммуномодулирующих молекул, продуцируемых паразитами-гельминтами [52]. Это позволило бы нам лучше понять механизм действия и дозировать молекулы для проверки оптимальной эффективности лечения.

7.4. Трансплантация фекальной микробиоты (FMT)

Сообщения о чудесных эффектах FMT у пациентов с рассеянным склерозом можно найти в научной литературе. Трансплантация фекальной микробиоты (FMT), по-видимому, является эффективным методом лечения инфекции Clostridium difficile и воспалительного синдрома кишечника благодаря ее способности восстанавливать разнообразие кишечной микробиоты [53]. Одно исследование показало, что после лечения запоров с помощью  FMT у трех пациентов с РС, прикованных к инвалидной коляске, наблюдалось такое резкое улучшение их неврологических симптомов, что они восстановили способность ходить без посторонней помощи [54,55]. Восстановление микробиоты кишечника было предложено в качестве инновационного подхода к лечению рассеянного склероза, но для этого требуются хорошо спланированные контролируемые исследования.

В исследованиях на животных метод FMT приводил к снижению численности рода Akkermansia (в типе Verrucomicrobia) и повышению численности рода Prevotella (в типе Bacteroidetes) в кишечной микробиоте, что напоминает результаты снижения Akkermansia кишечника после пробиотического вмешательства [56] и увеличение Prevotella в кишечнике после терапии первой линии, модифицирующей болезнь [57], и прерывистого голодания у пациентов с РС [58]. При EAE FMT оказывала терапевтический эффект, замедляя начало заболевания и уменьшая клиническую тяжесть [59].

Подробное исследование, включающее метагеномику у одного пациента с РС после FMT, показало не только улучшение состава кишечной микробиоты с высокой устойчивой выработкой SCFAs, улучшение походки и отсутствие рецидивов в течение года наблюдения, но также устойчивое повышение уровня в сыворотке крови нейротрофического фактора головного мозга (BDNF), который, как известно, низкий при РС. Уровни BDNF коррелировали с выработкой SCFA в кишечнике. Одним из возможных механизмов увеличения BDNF является повышенное количество продуцентов бутирата после FMT, поскольку производство BDNF ингибируется воспалительным состоянием иммунной системы, а бутират обладает противовоспалительной активностью [60]. Исследования фазы 1b и 2 продолжаются для оценки эффекта FMT при РС [61].

8. Рекомендации для дальнейших исследований

Решающим шагом в понимании роли микробиоты в течении рассеянного склероза является понимание ее роли в начале и на ранних стадиях заболевания, а также ее изменений на протяжении всего лечения (рис. 2).

shematicheskoe_izobrazhenie_roli_osi_kishechnik-mozg_v_techenii_i_lechenii_rasseyannogo_skleroza.jpg

Рисунок 2. Схематическое изображение роли оси кишечник-мозг в течении и лечении рассеянного склероза.

Влияние кортикотерапии, обычно используемой для лечения рецидивов рассеянного склероза, на микробиом не исследовалось ни в краткосрочной, ни в долгосрочной перспективе. Хотя есть некоторые сведения о влиянии терапии первой линии (интерферона бета и глатирамера ацетата) на микробиом пациентов с рассеянным склерозом, роль микробиома в неэффективности терапии первой линии до сих пор неизвестна. Недостаточно знаний о долгосрочных эффектах высокоэффективных терапевтических вариантов (кладрибин, окрелизумаб и финголимод) на микробиоту кишечника в процессе лечения и о том, как это коррелирует с эффективностью лечения; хотя было объявлено о некоторых исследованиях [62].

Исследования в области микробиоты кишечника могут привнести новое качество в общее лечение рассеянного склероза, либо добавив рекомендации для пациентов с рассеянным склерозом с точки зрения стратегий лечения, либо полностью воздействуя на их микробиоту в дополнение к увеличению арсенала разрабатываемых лекарств для модуляции иммунного ответа при рассеянном склерозе. К сожалению, эти препараты не эффективны на 100% у всех пациентов, и необходимы исследования в новых областях, таких как модуляция состава кишечной микробиоты.

Дополнительная информация:

К разделу Ось кишечник-Мозг

Литература

  1. Sadovnick, A.D.; Armstrong, H.; Rice, G.P.; Bulman, D.; Hashimoto, L.; Paty, D.W.; Hashimoto, S.A.; Warren, S.; Hader, W.; Murray, T.J.; et al. A population-based study of multiple sclerosis in twins: Update. Ann. Neurol. 1993, 33, 281–285. [Google Scholar] [CrossRef]
  2. Hollenbach, J.A.; Oksenberg, J.R. The immunogenetics of multiple sclerosis: A comprehensive review. J. Autoimmun. 2015, 64, 13–25. [Google Scholar] [CrossRef]
  3. Bjornevik, K.; Cortese, M.; Healy, B.C.; Kuhle, J.; Mina, M.J.; Leng, Y.; Elledge, S.J.; Niebuhr, D.W.; Scher, A.I.; Munger, K.L.; et al. Longitudinal analysis reveals high prevalence of Epstein-Barr virus associated with multiple sclerosis. Science 2022, 375, 296–301. [Google Scholar] [CrossRef]
  4. Magliozzi, R.; Serafini, B.; Rosicarelli, B.; Chiappetta, G.; Veroni, C.; Reynolds, R.; Aloisi, F. B-cell enrichment and Epstein-Barr virus infection in inflammatory cortical lesions in secondary progressive multiple sclerosis. J. Neuropathol. Exp. Neurol. 2013, 72, 29–41. [Google Scholar] [CrossRef]
  5. Grigoriadis, N.; van Pesch, V.; Paradig, M.S.G. A basic overview of multiple sclerosis immunopathology. Eur. J. Neurol. 2015, 22 (Suppl. S2), 3–13. [Google Scholar] [CrossRef]
  6. Human Microbiome Project Consortium. Structure, function and diversity of the healthy human microbiome. Nature 2012, 486, 207–214. [Google Scholar] [CrossRef]
  7. Jumpstart Consortium Human Microbiome Project Data Generation Working Group. Evaluation of 16S rDNA-based community profiling for human microbiome research. PLoS ONE 2012, 7, e39315. [Google Scholar] [CrossRef]
  8. Qin, J.; Li, R.; Raes, J.; Arumugam, M.; Burgdorf, K.S.; Manichanh, C.; Nielsen, T.; Pons, N.; Levenez, F.; Yamada, T.; et al. A human gut microbial gene catalogue established by metagenomic sequencing. Nature 2010, 464, 59–65. [Google Scholar] [CrossRef]
  9. Mowat, A.M.; Agace, W.W. Regional specialization within the intestinal immune system. Nat. Rev. Immunol. 2014, 14, 667–685. [Google Scholar] [CrossRef]
  10. Mueller, S.; Saunier, K.; Hanisch, C.; Norin, E.; Alm, L.; Midtvedt, T.; Cresci, A.; Silvi, S.; Orpianesi, C.; Verdenelli, M.C.; et al. Differences in fecal microbiota in different European study populations in relation to age, gender, and country: A cross-sectional study. Appl. Environ. Microbiol. 2006, 72, 1027–1033. [Google Scholar] [CrossRef]
  11. Johnson, C.L.; Versalovic, J. The human microbiome and its potential importance to pediatrics. Pediatrics 2012, 129, 950–960. [Google Scholar] [CrossRef]
  12. Tlaskalova-Hogenova, H.; Stepankova, R.; Hudcovic, T.; Tuckova, L.; Cukrowska, B.; Lodinova-Zadnikova, R.; Kozakova, H.; Rossmann, P.; Bartova, J.; Sokol, D.; et al. Commensal bacteria (normal microflora), mucosal immunity and chronic inflammatory and autoimmune diseases. Immunol. Lett. 2004, 93, 97–108. [Google Scholar] [CrossRef]
  13. Belkaid, Y.; Hand, T.W. Role of the microbiota in immunity and inflammation. Cell 2014, 157, 121–141. [Google Scholar] [CrossRef]
  14. Piovani, D.; Danese, S.; Peyrin-Biroulet, L.; Nikolopoulos, G.K.; Lytras, T.; Bonovas, S. Environmental Risk Factors for Inflammatory Bowel Diseases: An Umbrella Review of Meta-analyses. Gastroenterology 2019, 157, 647–659. [Google Scholar] [CrossRef]
  15. Zarate-Blades, C.R.; Horai, R.; Caspi, R.R. Regulation of Autoimmunity by the Microbiome. DNA Cell Biol. 2016, 35, 455–458. [Google Scholar] [CrossRef]
  16. Round, J.L.; Mazmanian, S.K. The gut microbiota shapes intestinal immune responses during health and disease. Nat. Rev. Immunol. 2009, 9, 313–323. [Google Scholar] [CrossRef]
  17. Palm, N.W.; de Zoete, M.R.; Flavell, R.A. Immune-microbiota interactions in health and disease. Clin. Immunol. 2015, 159, 122–127. [Google Scholar] [CrossRef]
  18. Hrncir, T.; Stepankova, R.; Kozakova, H.; Hudcovic, T.; Tlaskalova-Hogenova, H. Gut microbiota and lipopolysaccharide content of the diet influence development of regulatory T cells: Studies in germ-free mice. BMC Immunol. 2008, 9, 65. [Google Scholar] [CrossRef]
  19. Kim, M.; Kim, C.H. Regulation of humoral immunity by gut microbial products. Gut Microbes 2017, 8, 392–399. [Google Scholar] [CrossRef]
  20. Freedman, S.N.; Shahi, S.K.; Mangalam, A.K. The “Gut Feeling”: Breaking Down the Role of Gut Microbiome in Multiple Sclerosis. Neurotherapeutics 2018, 15, 109–125. [Google Scholar] [CrossRef]
  21. Thompson, A.J.; Banwell, B.L.; Barkhof, F.; Carroll, W.M.; Coetzee, T.; Comi, G.; Correale, J.; Fazekas, F.; Filippi, M.; Freedman, M.S.; et al. Diagnosis of multiple sclerosis: 2017 revisions of the McDonald criteria. Lancet Neurol. 2018, 17, 162–173. [Google Scholar] [CrossRef]
  22. Laaker, C.; Hsu, M.; Fabry, Z.; Miller, S.D.; Karpus, W.J. Experimental Autoimmune Encephalomyelitis in the Mouse. Curr. Protoc. 2021, 1, e300. [Google Scholar] [CrossRef]
  23. Westall, F.C. Molecular mimicry or structural mimicry? Mol. Immunol. 2006, 43, 1062–1064. [Google Scholar] [CrossRef]
  24. Kuhlmann, T.; Ludwin, S.; Prat, A.; Antel, J.; Bruck, W.; Lassmann, H. An updated histological classification system for multiple sclerosis lesions. Acta Neuropathol. 2017, 133, 13–24. [Google Scholar] [CrossRef]
  25. Srpova, B.; Uher, T.; Hrnciarova, T.; Barro, C.; Andelova, M.; Michalak, Z.; Vaneckova, M.; Krasensky, J.; Noskova, L.; Havrdova, E.K.; et al. Serum neurofilament light chain reflects inflammation-driven neurodegeneration and predicts delayed brain volume loss in early stage of multiple sclerosis. Mult. Scler. 2021, 27, 52–60. [Google Scholar] [CrossRef]
  26. Bittner, S.; Oh, J.; Havrdova, E.K.; Tintore, M.; Zipp, F. The potential of serum neurofilament as biomarker for multiple sclerosis. Brain 2021, 144, 2954–2963. [Google Scholar] [CrossRef]
  27. Bar-Or, A.; Pender, M.P.; Khanna, R.; Steinman, L.; Hartung, H.P.; Maniar, T.; Croze, E.; Aftab, B.T.; Giovannoni, G.; Joshi, M.A. Epstein-Barr Virus in Multiple Sclerosis: Theory and Emerging Immunotherapies. Trends Mol. Med. 2020, 26, 296–310. [Google Scholar] [CrossRef]
  28. Thorley-Lawson, D.A. Epstein-Barr virus: Exploiting the immune system. Nat. Rev. Immunol. 2001, 1, 75–82. [Google Scholar] [CrossRef]
  29. Corcione, A.; Aloisi, F.; Serafini, B.; Capello, E.; Mancardi, G.L.; Pistoia, V.; Uccelli, A. B-cell differentiation in the CNS of patients with multiple sclerosis. Autoimmun. Rev. 2005, 4, 549–554. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  30. Wekerle, H. Brain Autoimmunity and Intestinal Microbiota: 100 Trillion Game Changers. Trends Immunol. 2017, 38, 483–497. [Google Scholar] [CrossRef]
  31. Berer, K.; Gerdes, L.A.; Cekanaviciute, E.; Jia, X.; Xiao, L.; Xia, Z.; Liu, C.; Klotz, L.; Stauffer, U.; Baranzini, S.E.; et al. Gut microbiota from multiple sclerosis patients enables spontaneous autoimmune encephalomyelitis in mice. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2017, 114, 10719–10724. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  32. Atarashi, K.; Tanoue, T.; Shima, T.; Imaoka, A.; Kuwahara, T.; Momose, Y.; Cheng, G.; Yamasaki, S.; Saito, T.; Ohba, Y.; et al. Induction of colonic regulatory T cells by indigenous Clostridium species. Science 2011, 331, 337–341. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  33. Wang, Y.; Yin, Y.; Chen, X.; Zhao, Y.; Wu, Y.; Li, Y.; Wang, X.; Chen, H.; Xiang, C. Induction of Intestinal Th17 Cells by Flagellins From Segmented Filamentous Bacteria. Front. Immunol. 2019, 10, 2750. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  34. Berer, K.; Mues, M.; Koutrolos, M.; Rasbi, Z.A.; Boziki, M.; Johner, C.; Wekerle, H.; Krishnamoorthy, G. Commensal microbiota and myelin autoantigen cooperate to trigger autoimmune demyelination. Nature 2011, 479, 538–541. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  35. Cekanaviciute, E.; Yoo, B.B.; Runia, T.F.; Debelius, J.W.; Singh, S.; Nelson, C.A.; Kanner, R.; Bencosme, Y.; Lee, Y.K.; Hauser, S.L.; et al. Gut bacteria from multiple sclerosis patients modulate human T cells and exacerbate symptoms in mouse models. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2017, 114, 10713–10718. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  36. Probstel, A.K.; Baranzini, S.E. The Role of the Gut Microbiome in Multiple Sclerosis Risk and Progression: Towards Characterization of the “MS Microbiome”. NeuroTherapeutics 2018, 15, 126–134. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  37. Bach, J.F. Revisiting the Hygiene Hypothesis in the Context of Autoimmunity. Front. Immunol. 2020, 11, 615192. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  38. Vatanen, T.; Kostic, A.D.; d’Hennezel, E.; Siljander, H.; Franzosa, E.A.; Yassour, M.; Kolde, R.; Vlamakis, H.; Arthur, T.D.; Hamalainen, A.M.; et al. Variation in Microbiome LPS Immunogenicity Contributes to Autoimmunity in Humans. Cell 2016, 165, 842–853. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  39. Wasko, N.J.; Nichols, F.; Clark, R.B. Multiple sclerosis, the microbiome, TLR2, and the hygiene hypothesis. Autoimmun. Rev. 2020, 19, 102430. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  40. Yacyshyn, B.; Meddings, J.; Sadowski, D.; Bowen-Yacyshyn, M.B. Multiple sclerosis patients have peripheral blood CD45RO+ B cells and increased intestinal permeability. Dig. Dis. Sci. 1996, 41, 2493–2498. [Google Scholar] [CrossRef]
  41. Nouri, M.; Bredberg, A.; Westrom, B.; Lavasani, S. Intestinal barrier dysfunction develops at the onset of experimental autoimmune encephalomyelitis, and can be induced by adoptive transfer of auto-reactive T cells. PLoS ONE 2014, 9, e106335. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  42. Buscarinu, M.C.; Romano, S.; Mechelli, R.; Pizzolato Umeton, R.; Ferraldeschi, M.; Fornasiero, A.; Renie, R.; Cerasoli, B.; Morena, E.; Romano, C.; et al. Intestinal Permeability in Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis. Neurotherapeutics 2018, 15, 68–74. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  43. Ochoa-Reparaz, J.; Mielcarz, D.W.; Ditrio, L.E.; Burroughs, A.R.; Foureau, D.M.; Haque-Begum, S.; Kasper, L.H. Role of gut commensal microflora in the development of experimental autoimmune encephalomyelitis. J. Immunol. 2009, 183, 6041–6050. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  44. Colpitts, S.L.; Kasper, E.J.; Keever, A.; Liljenberg, C.; Kirby, T.; Magori, K.; Kasper, L.H.; Ochoa-Reparaz, J. A bidirectional association between the gut microbiota and CNS disease in a biphasic murine model of multiple sclerosis. Gut Microbes 2017, 8, 561–573. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  45. Valizadeh, S.; Majdi Seghinsara, A.; Maleki Chollou, K.; Bahadori, A.; Abbaszadeh, S.; Taghdir, M.; Behniafar, H.; Riahi, S.M. The efficacy of probiotics in experimental autoimmune encephalomyelitis (an animal model for MS): A systematic review and meta-analysis. Lett. Appl. Microbiol. 2021, 73, 408–417. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  46. Mirashrafi, S.; Hejazi Taghanaki, S.Z.; Sarlak, F.; Moravejolahkami, A.R.; Hojjati Kermani, M.A.; Haratian, M. Effect of probiotics supplementation on disease progression, depression, general health, and anthropometric measurements in relapsing-remitting multiple sclerosis patients: A systematic review and meta-analysis of clinical trials. Int. J. Clin. Pract. 2021, 75, e14724. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  47. Tankou, S.K.; Regev, K.; Healy, B.C.; Cox, L.M.; Tjon, E.; Kivisakk, P.; Vanande, I.P.; Cook, S.; Gandhi, R.; Glanz, B.; et al. Investigation of probiotics in multiple sclerosis. Mult. Scler. 2018, 24, 58–63. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  48. Peon, A.N.; Ledesma-Soto, Y.; Olguin, J.E.; Bautista-Donis, M.; Sciutto, E.; Terrazas, L.I. Helminth Products Potently Modulate Experimental Autoimmune Encephalomyelitis by Downregulating Neuroinflammation and Promoting a Suppressive Microenvironment. Mediat. Inflamm. 2017, 2017, 8494572. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  49. Correale, J.; Farez, M. Association between parasite infection and immune responses in multiple sclerosis. Ann. Neurol. 2007, 61, 97–108. [Google Scholar] [CrossRef]
  50. Correale, J.; Farez, M.F. The impact of parasite infections on the course of multiple sclerosis. J. Neuroimmunol. 2011, 233, 6–11. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  51. Fleming, J.O.; Isaak, A.; Lee, J.E.; Luzzio, C.C.; Carrithers, M.D.; Cook, T.D.; Field, A.S.; Boland, J.; Fabry, Z. Probiotic helminth administration in relapsing-remitting multiple sclerosis: A phase 1 study. Mult. Scler. 2011, 17, 743–754. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  52. Dixit, A.; Tanaka, A.; Greer, J.M.; Donnelly, S. Novel Therapeutics for Multiple Sclerosis Designed by Parasitic Worms. Int. J. Mol. Sci. 2017, 18, 2141. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  53. Allegretti, J.R.; Mullish, B.H.; Kelly, C.; Fischer, M. The evolution of the use of faecal microbiota transplantation and emerging therapeutic indications. Lancet 2019, 394, 420–431. [Google Scholar] [CrossRef]
  54. Borody, T.J.; Brandt, L.J.; Paramsothy, S. Therapeutic faecal microbiota transplantation: Current status and future developments. Curr. Opin. Gastroenterol. 2014, 30, 97–105. [Google Scholar] [CrossRef]
  55. Vendrik, K.E.W.; Ooijevaar, R.E.; de Jong, P.R.C.; Laman, J.D.; van Oosten, B.W.; van Hilten, J.J.; Ducarmon, Q.R.; Keller, J.J.; Kuijper, E.J.; Contarino, M.F. Fecal Microbiota Transplantation in Neurological Disorders. Front. Cell Infect. Microbiol. 2020, 10, 98. [Google Scholar] [CrossRef]
  56. Tankou, S.K.; Regev, K.; Healy, B.C.; Tjon, E.; Laghi, L.; Cox, L.M.; Kivisakk, P.; Pierre, I.V.; Hrishikesh, L.; Gandhi, R.; et al. A probiotic modulates the microbiome and immunity in multiple sclerosis. Ann. Neurol. 2018, 83, 1147–1161. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  57. Jangi, S.; Gandhi, R.; Cox, L.M.; Li, N.; von Glehn, F.; Yan, R.; Patel, B.; Mazzola, M.A.; Liu, S.; Glanz, B.L.; et al. Alterations of the human gut microbiome in multiple sclerosis. Nat. Commun. 2016, 7, 12015. [Google Scholar] [CrossRef]
  58. Cignarella, F.; Cantoni, C.; Ghezzi, L.; Salter, A.; Dorsett, Y.; Chen, L.; Phillips, D.; Weinstock, G.M.; Fontana, L.; Cross, A.H.; et al. Intermittent Fasting Confers Protection in CNS Autoimmunity by Altering the Gut Microbiota. Cell Metab. 2018, 27, 1222–1235. [Google Scholar] [CrossRef]
  59. Li, K.; Wei, S.; Hu, L.; Yin, X.; Mai, Y.; Jiang, C.; Peng, X.; Cao, X.; Huang, Z.; Zhou, H.; et al. Protection of Fecal Microbiota Transplantation in a Mouse Model of Multiple Sclerosis. Mediat. Inflamm. 2020, 2020, 2058272. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  60. Engen, P.A.; Zaferiou, A.; Rasmussen, H.; Naqib, A.; Green, S.J.; Fogg, L.F.; Forsyth, C.B.; Raeisi, S.; Hamaker, B.; Keshavarzian, A. Single-Arm, Non-randomized, Time Series, Single-Subject Study of Fecal Microbiota Transplantation in Multiple Sclerosis. Front. Neurol. 2020, 11, 978. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  61. Schepici, G.; Silvestro, S.; Bramanti, P.; Mazzon, E. The Gut Microbiota in Multiple Sclerosis: An Overview of Clinical Trials. Cell Transplant. 2019, 28, 1507–1527. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  62. Van Pamelen, J.; van Olst, L.; Budding, A.E.; Group, B.I.A.S.; de Vries, H.E.; Visser, L.H. Alterations of Gut Microbiota and the Brain-Immune-Intestine Axis in Patients with Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis After Treatment With Oral Cladribine: Protocol for a Prospective Observational Study. JMIR Res. Protoc. 2020, 9, e16162. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]

Будьте здоровы!

 

ССЫЛКИ К РАЗДЕЛУ О ПРЕПАРАТАХ ПРОБИОТИКАХ

  1. ПРОБИОТИКИ
  2. ПРОБИОТИКИ И ПРЕБИОТИКИ
  3. СИНБИОТИКИ
  4. ДОМАШНИЕ ЗАКВАСКИ
  5. КОНЦЕНТРАТ БИФИДОБАКТЕРИЙ ЖИДКИЙ
  6. ПРОПИОНИКС
  7. ЙОДПРОПИОНИКС
  8. СЕЛЕНПРОПИОНИКС
  9. БИФИКАРДИО
  10. ПРОБИОТИКИ С ПНЖК
  11. МИКРОЭЛЕМЕНТНЫЙ СОСТАВ
  12. БИФИДОБАКТЕРИИ
  13. ПРОПИОНОВОКИСЛЫЕ БАКТЕРИИ
  14. МИКРОБИОМ ЧЕЛОВЕКА
  15. МИКРОФЛОРА ЖКТ
  16. ДИСБИОЗ КИШЕЧНИКА
  17. МИКРОБИОМ и ВЗК
  18. МИКРОБИОМ И РАК
  19. МИКРОБИОМ, СЕРДЦЕ И СОСУДЫ
  20. МИКРОБИОМ И ПЕЧЕНЬ
  21. МИКРОБИОМ И ПОЧКИ
  22. МИКРОБИОМ И ЛЕГКИЕ
  23. МИКРОБИОМ И ПОДЖЕЛУДОЧНАЯ ЖЕЛЕЗА
  24. МИКРОБИОМ И ЩИТОВИДНАЯ ЖЕЛЕЗА
  25. МИКРОБИОМ И КОЖНЫЕ БОЛЕЗНИ
  26. МИКРОБИОМ И КОСТИ
  27. МИКРОБИОМ И ОЖИРЕНИЕ
  28. МИКРОБИОМ И САХАРНЫЙ ДИАБЕТ
  29. МИКРОБИОМ И ФУНКЦИИ МОЗГА
  30. АНТИОКСИДАНТНЫЕ СВОЙСТВА
  31. АНТИОКСИДАНТНЫЕ ФЕРМЕНТЫ
  32. АНТИМУТАГЕННАЯ АКТИВНОСТЬ
  33. МИКРОБИОМ и ИММУНИТЕТ
  34. МИКРОБИОМ И АУТОИММУННЫЕ БОЛЕЗНИ
  35. ПРОБИОТИКИ и ГРУДНЫЕ ДЕТИ
  36. ПРОБИОТИКИ, БЕРЕМЕННОСТЬ, РОДЫ
  37. ВИТАМИННЫЙ СИНТЕЗ
  38. АМИНОКИСЛОТНЫЙ СИНТЕЗ
  39. АНТИМИКРОБНЫЕ СВОЙСТВА
  40. КОРОТКОЦЕПОЧЕЧНЫЕ ЖИРНЫЕ КИСЛОТЫ
  41. СИНТЕЗ БАКТЕРИОЦИНОВ
  42. АЛИМЕНТАРНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ
  43. МИКРОБИОМ И ПРЕЦИЗИОННОЕ ПИТАНИЕ
  44. ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ ПИТАНИЕ
  45. ПРОБИОТИКИ ДЛЯ СПОРТСМЕНОВ
  46. ПРОИЗВОДСТВО ПРОБИОТИКОВ
  47. ЗАКВАСКИ ДЛЯ ПИЩЕВОЙ ПРОМЫШЛЕННОСТИ
  48. НОВОСТИ

Комментарии


Комментариев пока нет

Пожалуйста, авторизуйтесь, чтобы оставить комментарий.
Также Вы можете войти через:
Я согласен(на) на обработку моих персональных данных. Подробнее
Пожалуйста, авторизуйтесь, чтобы оставить комментарий.

Авторизация
Введите Ваш логин или e-mail:

Пароль :
запомнить

Этот сайт использует файлы cookie и метаданные. Продолжая просматривать его, вы соглашаетесь на использование нами файлов cookie и метаданных в соответствии с Политикой конфиденциальности.
Продолжить