Микробиомное и диетическое влияние на расстройства аутистического спектра (ASD)

Роль микробиома, пищевых добавок и пробиотиков в развитии расстройств аутистического спектра

Расстройство аутистического спектра (ASD - Autism spectrum disorder) - это серьезное нервно-психическое расстройство, характеризующееся нарушением когнитивных функций ребенка. Исследования показали, что кишечная микробиота играет важнейшую роль в функционировании и регуляции центральной нервной системы, нейроиммунной системы и нейроэндокринной системы. Любые неблагоприятные изменения в оси кишечник-мозг могут привести к серьезным заболеваниям. Пищевые предпочтения и особенности питания рассматриваются как ключевые факторы, влияющие на развитие ASD. В нескольких недавних обзорах говорилось о важности диетической композиции для контроля или уменьшения симптомов ASD. Было известно, что употребление пробиотиков дает несколько преимуществ для здоровья при положительном изменении микробиоты кишечника. Также сообщалось о влиянии пробиотического вмешательства на детей с ASD, и оно рассматривалось в качестве альтернативной и дополнительной терапевтической добавки для лечения ASD. В настоящей рукописи обсуждается роль микробиоты и рациона питания в развитии ASD. В нем также кратко излагаются последние данные о влиянии пищевых добавок и благотворном влиянии пробиотиков на симптомы ASD. Углубленный обзор литературы показал, что рацион питания и образ жизни матери в значительной степени связаны с развитием ASD и других неврологических расстройств. Все больше свидетельств подтверждают изменение микробного состава кишечника у детей, страдающих ASD. Однако уникальный профиль микробиома еще не был полностью охарактеризован из-за гетерогенности пациентов. Добавление пробиотиков изменило симптомы, связанные с ASD, но результаты неубедительны. В настоящем исследовании рекомендуется провести дальнейшие детальные исследования с учетом роли микробиома, диеты и пробиотиков в развитии и контроле ASD.

1. Вступление

Расстройство аутистического спектра (ASD) - одно из серьезных расстройств нервно-психического развития, характеризующееся нарушением интерактивных и социальных коммуникативных способностей ребенка и повторяющимися специфическими моделями деятельности, поведения (самоповреждающая деятельность), аномальной чувствительностью и желудочно-кишечными расстройствами (ЖКТ) [1,2]. За последнее десятилетие заболеваемость ASD быстро возросла. Несмотря на ряд обширных исследований, механизмы и этиология ASD не были четко объяснены, но некоторые факторы окружающей среды, такие как вирусная инфекция, метаболические диспропорции и воздействие токсинов, диета, генетические и постнатальные факторы и микробиом, были связаны с этиологией ASD. Для лечения ASD не существует эффективных и адекватных методов лечения [3,4,5,6,7].

Несколько недавних исследований показали, что кишечная микробиота играет решающую роль в функционировании и регуляции центральной нервной системы, нейроиммунной системы и нейроэндокринной системы. Любые неблагоприятные изменения в оси кишечник-мозг могут вызвать серьезные заболевания, такие как аутоиммунные расстройства [8,9]. Симптомы ЖКТ ассоциируются с рядом заболеваний и расстройств [10], и около 12% больных ASD страдают от симптомов ЖКТ [6], которые тесно коррелируют с уникальным микробным составом больных ASD по сравнению со здоровыми лицами [11].

Пищевые предпочтения и особенности питания также рассматриваются как один из ключевых факторов, влияющих на развитие ASD. В нескольких недавних обзорах говорилось о важности диетической композиции для контроля или уменьшения симптомов ASD [7,12,13]. Качество с точки зрения пищевой ценности и количества пищи существенно изменяет микробный состав желудочно-кишечного тракта хозяина. Потребление специфических продуктов питания, которое часто наблюдается у больных ASD, влияет на микробиоту (поддерживает питание определенной группы микробов).

Несколько исследований доказали, что пробиотики (группа живых микробов, которые дают пользу для здоровья при употреблении в достаточном количестве) дают несколько преимуществ для здоровья за счет положительной поправки кишечной микробиоты [14,15,16,17]. Влияние пробиотического вмешательства у пациентов с ASD также сообщалось и рассматривалось как альтернативная и дополнительная терапевтическая добавка для лечения ASD [7,13].

Подготовка этого обзора проводилась путем сбора соответствующей научной информации из баз данных Scopus, PubMed, Google Scholar и ASD с использованием ключевых слов «аутизм», «аутизм и пробиотики» и «аутизм и микробиота». Соответствующие документы, опубликованные на английском языке, были отобраны для подготовки рукописи без каких-либо хронологических ограничений. Текущая рукопись рассказывает обновленную информацию о роли микробиома и диеты в развитии ASD. Эта рукопись также объясняет благотворное влияние пищевых добавок и пробиотиков на улучшение симптомов ASD. Этот обзор подчеркивает, что пробиотики могут быть использованы в качестве адъювантного терапевтического агента и с добавлением питательной поддержки (биологически активные добавки), но предполагает, что еще более детальные исследования необходимы для разработки более эффективных терапевтических методов для улучшения качества жизни детей с ASD.

2. Расстройство аутистического спектра (ASD)

Расстройство аутистического спектра (ASD) относится к группе расстройств нервного развития, характеризующихся ухудшением навыков социального взаимодействия и общения с ригидным и повторяющимся поведением. Аутизм поражает как детей, так и взрослых, в зависимости от степени тяжести и интеллектуальных способностей; они могут либо вести нормальную жизнь, либо страдать разрушительной инвалидностью, требующей институционального ухода [18]. Отличительными симптомами ASD являются дефицит социального поведения и невербальные взаимодействия, такие как избегание зрительного контакта, неспособность контролировать эмоции или понимать эмоции других, выражение лица и жесты тела в первые три года жизни. Paul Eugen Bleuler (Пауль Ойген Блейлер ) - швейцарский психиатр, который ввел термин «аутизм» (греческое слово «autos» означает «я» или «самость») для группы симптомов, связанных с шизофренией, в то время когда Hans Asperger (Ганс Аспергер) и Leo Kanner (Лео Каннер) разработали современное исследование аутизма. Эпидемиологическое исследование показало, что ASD является наиболее распространенным неиммунно-опосредованным расстройством ЦНС с частотой встречаемости 1 ASD на 500 детей в возрасте восьми лет, причем у мальчиков она выше (23,6 на 1000) по сравнению с девочками (5,3 на 1000) [19]. Лица, страдающие ASD, проявляют необычные способы обучения и реакции на ощущения. ASD - это многофакторное расстройство, вызванное взаимодействием как генетических, так и не генетических факторов риска.

2.1. Этиологические факторы, приводящие к аутизму

Все больше свидетельств показывают, что мутации de novo, вариации числа копий, редкие и распространенные варианты являются основными генетическими факторами, приводящими к ASD. Около 50% ASD являются наследственными, обусловленными дефектами генов и хромосомными аномалиями, приводящими к нарушению нейрональных связей, роста мозга и синаптической морфологии [20,21,22,23]. Братья и сестры, родившиеся в семьях с ASD, имеют повышенный на 50% риск развития ASD с частотой повторения от 5% до 8%. У монозиготных близнецов частота конкордации составляет 90%, а у дизиготных - 10% [24]. Генетические исследования показали, что мутация в одном гене, участвующем в синаптогенезе, изменяет пути развития нейрональных и аксональных структур. В качестве вероятных нарушений, приводящих к ASD, рассматривались синдром хрупкой Х-хромосомы (FXS), туберозный склероз, гипервозбудимость неокортикальных контуров и аномальная нейронная синхронизация [25,26]. Углубленные геномные исследования показали, что хромосомы 2q, 7q, 15q и 16p имеют гены, восприимчивые к ASD, которые еще не были полностью изучены [27]. Врожденные метаболические ошибки, такие как фенилкетонурия, синдромы дефицита креатина, дефицит аденилосукцинат-лиазы и нарушения метаболического пурина, составляют 5% случаев ASD. Недавние сообщения показали, что ген ENGRAILED 2, в основном участвующий в формировании паттернов развития мозжечка, генах системы ГАМК и переносчиках серотонина, считается связанным с ASD [28].

Непредрасположенные факторы, такие как воздействие факторов окружающей среды и фармацевтических препаратов, аутоиммунное расстройство, микробная инфекция и диета во время дородового и постнатального периодов, вызывают дисбактериоз кишечника и нарушение регуляции иммунной системы, что в совокупности способствует развитию ASD (рис. 1). Недавние исследования показали, что тяжесть ASD зависит от сложного взаимодействия генетической восприимчивости и факторов окружающей среды, поэтому выявление этой взаимосвязи поможет определить стратегию лечения ASD [29,30].

Рисунок 1. Предполагаемые расстройства аутистического спектра (ASD) связаны с факторами окружающей среды, способствующими развитию ASD.

2.2. Связь между микробиомом кишечника и ASD

2.2.1. Роль кишечной микробиоты в питании и здоровье человека

Перекрестный разговор между кишечником и мозгом включает в себя сложную коммуникационную систему, участвующую в правильном поддержании гомеостаза желудочно–кишечного тракта, которая называется осью кишечник–мозг (GBA). GBA представляет собой двунаправленную коммуникационную сеть между центральной нервной системой (ЦНС) и кишечной нервной системой, связывающую эмоциональные и когнитивные центры головного мозга с периферическими кишечными функциями через нейро–иммуно–эндокринные медиаторы [31]. Двунаправленная коммуникационная сеть GBA включает в себя головной и спинной мозг ЦНС, автономную (вегетативную) нервную систему (ANS), кишечную нервную систему (ENS) и гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую ось (HPA). Симпатические и парасимпатические конечности ANS передают афферентные сигналы из просвета в ЦНС через кишечный, спинномозговой и блуждающий пути, а также эфферентные сигналы из ЦНС в стенку кишечника [32]. Ось HPA - это основная эфферентная ось стресса, которая адаптирует организм к различным стрессам и является частью лимбической системы, участвующей в памяти и эмоциональной реакции. При воздействии стрессов, таких как факторы окружающей среды и провоспалительные цитокины, ось HPA активирует высвобождение фактора высвобождения кортикотропина (CRF) из гипоталамуса, стимулируя секрецию адренокортикотрофного гормона (АКТГ или ACTH) из гипофиза, который, в свою очередь, активирует надпочечники для высвобождения гормона стресса кортизола, воздействующего на различные органы, включая головной мозг. Следовательно, как нейрональные, так и гормональные взаимодействия играют жизненно важную роль во влиянии на активность эффекторных клеток кишечника, таких как иммунные клетки, эпителиальные клетки, кишечные нейроны, клетки гладкой мускулатуры, интерстициальные клетки Кахаля и энтерохромаффинные клетки, которые, в свою очередь, находятся под контролем кишечной микробиоты через реципрокное взаимодействие между мозгом и кишечником [33]. Кроме того, выстилка эпителиальных клеток желудочно-кишечного тракта и его подвижность, которая контролируется ЦНС, влияет на состав кишечного микробиома. Следовательно, любая дисрегуляция в ЦНС изменяет микробиоту кишечника, приводя к патологическим последствиям и микробному дисбиозу кишечника, который влияет на развитие и регуляцию оси гипоталамус-гипофиз-надпочечник (HPA) и поведения. Эта двунаправленная связь кишечного микробиома с осью мозга хозяина называется микробной эндокринологией или передачей сигналов между царствами [34].

Кишечная микробиота взаимодействует с мозгом через эндокринные и нейрокринные пути, в то время как мозг влияет на микробный состав через вегетативную нервную систему с активным участием иммунной и гуморальной систем. Кишечный микробиом модулирует работу мозга, влияя на выработку нейромедиаторов, таких как серотонин, гамма-аминомасляная кислота (ГАМК) и нейротрофический фактор головного мозга (BDNF) через короткоцепочечные жирные кислоты, метаболиты триптофана, вторичные желчные кислоты и кетоны, тем самым влияя на процессы памяти и обучения. Эти молекулы передают сигналы, взаимодействуя с фарнезоидным рецептором (FXR) и G-связанным белком рецептором желчной кислоты (TGR5) в энтероэндокринных клетках (EECs), высвобождая фактор роста фибробластов (FGF19), который легко пересекает гематоэнцефалический барьер и регулирует секрецию нейропептида Y в гипоталамусе, тем самым регулируя метаболизм глюкозы через высвобождение глюкагоноподобного пептида (GLP–1) [35,36,37]. Высвобождение серотонина (5 гидрокситриптамин - 5HT) энтерохромаффинными клетками (ECCs), вызванное стимулами от эфферентных нейронов ЦНС, основано на наличии пищевого уровня триптофана, который, в свою очередь, контролируется кишечным микробиомом, представляет собой двунаправленную ось кишечный микробиом–мозг [38]. Некоторые молекулы микробного происхождения выходят из кишечного барьера, достигают мозга непосредственно, пересекая гематоэнцефалический барьер через системное кровообращение, и распространяют сигнал о взаимодействии с FXR и TGR5, экспрессируемыми в нейронах головного мозга [39].

Кроме того, секреция биологически активного пептида энтероэндокринными клетками, в основном участвующими во взаимодействии GBA, контролируется питательным уровнем микробиоты. SCFA действует как основная сигнальная молекула, опосредующая связь микробиома кишечника с мозгом через EECs и ECCs. Мозг воздействует на микробную популяцию через несколько стрессов: изменяя размер и качество секреции слизи, замедляя восстановление паттерна мигрирующего моторного комплекса, индуцируя временное замедление опорожнения желудка и увеличивая частоту цекоколонического всплеска активности, которые влияют на транзит ЖКТ, модулируя поступление питательных веществ в кишечную микробиоту. Различные gсихологические стрессоры у взрослых и новорожденных модулируют состав и биомассу кишечной микробиоты [40] (рис.2).

Рисунок 2. Ось «Кишечный микробиом - мозг»: двунаправленные сигнальные пути, иллюстрирующие взаимосвязь между кишечным микробиомом, кишечным барьером и мозгом. Кишечная микробиота связывается с мозгом через нейро-эндокринно-иммунную сеть либо опосредованно через производные от кишечника молекулы, действующие на афферентные блуждающие нервные окончания, либо непосредственно через генерируемые микробом сигналы. Структурные связи мозга (многочисленные взаимосвязанные структурные сети центральной нервной системы) регулируют микробиоту кишечника через вегетативную нервную систему. Нарушение в усилении реакции двунаправленного взаимодействия происходит из-за психосоциального или кишечного стресса, проявляющегося в расстройствах мозга и кишечника (На рисунке: ACTH - адренокортикотрофный гормон (АКТГ); CRH - кортикотропин (он же CRF)).

2.2.2. Связь между микробиомом кишечника и ASD

Кишечная микробиота, которая не является генетической и наследуемой, оказывает большое влияние на иммунное, метаболическое и нейрональное развитие. Поскольку микробиота кишечника является заметным фактором для здоровья человека, дисбактериоз кишечника приводит к негативным последствиям, таким как расстройства, связанные с желудочно-кишечным трактом, такие как болезнь Крона и язвенный колит, системные заболевания, такие как метаболические нарушения и нарушения, связанные с ЦНС [41]. Заметные доказательства показали, что пациенты с ASD в дополнение к психическим расстройствам были связаны с чрезвычайно болезненным заболеванием ЖКТ, называемым аутистическим энтероколитом или другими дискомфортами ЖКТ, такими как запор, диарея и вздутие живота. Эта гипотеза приводит к тому, что микробный дисбаланс влияет на координацию оси микробиота-кишечник-мозг в человеческом здоровье, приводя к нескольким неврологическим расстройствам, которые обратили внимание исследователя на кишечную микробиоту.

Уэйкфилд (Wakefield) и его коллеги сообщили о частоте возникновения нового варианта воспалительного заболевания кишечника (аутистического энтероколита), который характеризуется хроническим пятнистым воспалением и лимфатической узловой гиперплазией в подвздошной кишке или толстой кишке у людей с ASD [42]. Научные данные также проиллюстрировали взаимосвязь между пациентами с ASD и микробиомом кишечника, который оказывает прямое / косвенное влияние на структуру питания и режим питания [43]. Исследования показали, что дети с аутизмом страдают дисбактериозом кишечника, характеризующимся дисбалансом между полезными микробами и патогенными микробами, обитающими в кишечнике. Нейротоксичные и цитотоксические молекулы, такие как опиоидные пептиды, продуцируемые этими патогенными бактериями, попадают в кровоток из-за «протекающей кишки» (см. синдром дырявой кишки), тем самым активируя иммунный механизм, вызывающий повреждение тканей и воспаление желудочно-кишечного тракта. Кроме того, эти токсичные молекулы влияют на функцию нейротрансмиттеров в головном мозге, приводя к нарушениям в поведенческих паттернах, таких как снижение социализации, снижение реакции на боль, ненормальная речь и самоуничижительное или повторяющееся поведение, приводящее к спутанности сознания, бреду и даже коме [32]. У детей, подверженных ASD, дрожжи также производят большое количество химических веществ, приводящих к неврологическим эффектам.

Метагеномный анализ ASD-кишечного микробиома показал дисбактериоз слизистой оболочки с низким уровнем Bacteriodetes и повышенным отношением Firmicutes к Bacteriodetes. Пиросеквенирование фетальной микрофлоры в кале аутичных детей показало высокую распространенность видов Desulfovibrio и Bacteroides vulgatus по сравнению со здоровыми добровольцами [44]. Секвенирование 16S r ДНК микробиома кишечника, выделенного от пациентов с поздним аутизмом, показало высокую частоту встречаемости видов Clostridium и Ruminococcus, в то время как ПЦР-анализ в реальном времени (qPCR) показал богатый источник кластерных групп Clostridium I и XI и Clostridium bolteae [45]. Культурально-независимые флуоресцентные исследования in situ гибридизации выявили повышенный уровень Clostridium hystolyticum у детей с ASD по сравнению со здоровыми детьми [46]. Накопление нейротоксин-продуцирующих бактерий, таких как Clostridia, ухудшает аутистический симптом. Другое исследование кишечного микробного состава детей, страдающих аутизмом, выявило низкий уровень Bifidobacterium и Enterococcus и повышенный уровень штаммов Lactobacillus, несмотря на его полезность, что довольно парадоксально. Комменсальные бактерии, такие как Bacillus spp. и Klebsiella oxytoca, которые не являются ни вредными, ни полезными, были обнаружены у детей с аутизмом [47]. Пилотное исследование, проведенное Kang et al. [48] сообщили о присутствии низкоуровневых углеводных деградирующих/ферментирующих бактерий, таких как Prevotella, Coprococcus и Veillonellaceae в ASD, обосновывая связь между микробиомом кишечника и ASD. Результаты пиросеквенирования показали измененное микробное разнообразие кишечника у детей-аутистов с относительно высоким обилием родов Caloramator, Sarcina и Clostridium, видов Alistipes и Akkermansia, Sutterellaceae и Enterobacteriaceae и низким уровнем Prevotella, Coprococcus и неклассифицированных Veillonellaceae, одновременно связанными с измененным уровнем свободных аминокислот и летучих органических соединений в образцах фекалий по сравнению с контрольными образцами [49]. Приведенные выше сообщения иллюстрируют изменение микробиоты кишечника у пациентов, страдающих аутизмом, по сравнению со здоровыми добровольцами, что свидетельствует о прямой/косвенной связи микробиома кишечника с аутизмом.

2.2.3. Микробные метаболиты, взаимосвязанные с ASD

Метаболиты, продуцируемые кишечным микробиомом, влияют на нервный процесс в зависимости от их уровня. Метаболомные исследования в образцах мочи, кала и сыворотки крови больных ASD с использованием LC-MS и GC-MS выявили повышенный уровень микробных метаболитов, таких как повышенные уровни SCFAs, п-крезола и аммиака, которые влияют на нервный процесс [50,51]. SCFAs - это обоюдоострый меч, который играет жизненно важную роль в человеческом здоровье и болезнях. SCFAs рассматривается как основной триггерный фактор для ASD. Пропионовая кислота, играющая большое значение в здоровье человека и поддерживающая гомеостаз кишечного микробиома, в то же время является одним из SCFAs, производимых некоторыми ассоциированными с ASD бактериями, такими как Clostridium, Bacteroides и Desulfovibrio. Экспериментальные исследования с грызунами, получавшими SCFAs (в частности, пропионовую кислоту), показали симптомы, связанные с ASD, такие как нарушение и ограничение социального поведения и когнитивных функций, а также усиленную нейровоспалительную реакцию, которая может быть вызвана изменением функции митохондрий или эпигенетической модуляцией ассоциированных с ASD генов (хотя результаты экспериментов с SCFAs в рамках исследования ASD могут отличаться) [52]. Так в исследовании Sarkis K. Mazmanian et. al. [118] было показано, что восстановление здоровой микрофлоры с помощью добавления в пищу бактерии Bacteroides fragilis (связанного с продукцией пропионовокй кислоты) сглаживает такие симптомы аутизма, как повышенная тревожность, стереотипные движения, уменьшение голосовых контактов. При этом при инкубации B. fragilis с бифидобактериальными ЭПС был обнаружен сдвиг в сторону продукции пропионовой кислоты [119]. Повышенный уровень другого микробного метаболита пара-крезола (п-крезол) и его конъюгата п-крезилсульфата наблюдался в образцах мочи детей, страдающих аутизмом. Повышенный уровень п-крезола, полученного либо из окружающей среды, либо из кишечного микробиома, усугубляет тяжесть ASD, ингибируя нейромедиаторы, связанные с ферментами и кофакторами, необходимыми для реакции сульфонирования в печени [53].

Метаболомные исследования мочи у детей с ASD выявили наличие аномального уровня общих микробных метаболитов, таких как диметиламин, гиппуровая кислота и фенилацетилглутамин, а также измененного триптофана, по сравнению со здоровыми детьми [54,55]. Повышенный уровень аналога тирозина 3-(3-гидроксифенил)-3-гидроксипропионовой кислоты (HPHPA), обнаруженный в образцах мочи больных аутизмом, может быть ответственен за истощение катехоламинов, ухудшение аутистических симптомов, таких как стереотипное поведение, гиперактивность и гиперреактивность [56]. Метаболомные исследования сыворотки крови показали наличие 11 метаболитов в аномальном уровне, среди которых уровень сфингозин-1-фосфата (S1P)  и докозагексаеновой кислоты был одинаковым во всех моделях [57]. Аномальные метаболиты, ассоциированные с микробиомом кишечника у пациентов с ASD, выявили измененный метаболизм, приводящий к аберрантному увеличению метаболитов, ухудшающему симптомы ASD.

2.2.4. Кишечная микробиом-ассоциированная иммунная дерегуляция

Несколько исследований на людях и животных моделях ASD выявили наличие повышенного уровня провоспалительных цитокинов, специфических для мозга аутоантител в спинномозговой жидкости и сыворотке, иллюстрируя повышенный иммунный ответ, подтверждающий тот факт, что иммунная дисрегуляция играет ключевую роль, способствующую патофизиологии ASD [58,59]. Дальнейшее вскрытие образцов головного мозга у пациентов с ASD показало наличие активированных клеток микроглии вместе с повышенным уровнем цитокинов, таких как интерферон IFN-γ, IL-1β, IL-6, IL-12p40, фактор некроза опухоли TNF-α и хемокин (C-C мотивный лиганд 2) CCL-2 [60,61]. Повышенные цитокины и хемокины были связаны с аберрантным стереотипным поведением и когнитивными нарушениями. У новорожденных развитие иммунной системы и гомеостаз регулируются микробиомом кишечника матери, колонизирующим кишку плода. Многочисленные доказательства показали, что нарушение регуляции иммунной системы при ASD связано с микробиотой кишечника [62]. Некоторые виды кишечной микробиоты регулируют дифференцировку Т-лимфоцитов, в то время как немногие микробы, такие как колонизация Bacteroides fragilis, ограничивают ответ Т-хелперных клеток, вызывая аутоиммунное расстройство [63]. Хотя в нескольких исследованиях сообщалось о том, что нарушение иммунной системы при ASD связано с микробиомом кишечника, механизм, лежащий в его основе, точно не известен.

2.2.5. Факторы материнского риска, регулирующие кишечный микробиом

Эпидемиологические и экспериментальные исследования выявили тесную связь между материнской инфекцией и развитием аутизма у потомства. Микробный состав кишечника новорожденного ребенка варьируется в зависимости от способа родов, в основном колонизированного материнской микробиотой. Следовательно, любой дисбаланс в материнском микробиоме в отношении стресса окружающей среды или генетического риска будет передан потомству во время рождения [64,65]. Научные данные показали, что высокожирная диета матери и воздействие стресса в период беременности повышают риск развития нейродевелопмента и поведенческих расстройств у потомства [66]. Исследования иммунной активации матери с использованием животных моделей, подвергнутых воздействию poly(I:C) на пренатальном этапе, выявили изменение микробиома кишечника, что привело к пожизненной невропатологии и измененному поведению у потомства [67,68,69]. Основываясь на сообщениях, становится ясно, что материнские факторы риска увеличивают частоту возникновения ASD у потомства несколькими путями, такими как измененная модуляция плаценты, эпигенетическая модификация и нарушение иммунной регуляции.

3. Диета и ASD

Исследования убедительно показали, что рацион питания матерей играет решающую роль в развитии ASD у их потомства [70,71]. Как правило, потребление достаточного количества фолиевой кислоты и витаминов во время беременности в значительной степени связано со снижением риска развития ASD [72,73]. Диета с высоким содержанием жиров у матери ассоциируется с высоким риском развития неврологических расстройств и ASD [12,66,70].

3.1. Рекомендуемые пищевые добавки для детей с ASD

Люди с ASD имеют серьезные проблемы с питанием из-за строгого выбора пищи, дефектов в пищеварении и усвоении пищи. Дети с ASD проявляют высокую избирательность к пище, содержащей крахмал, легкие закуски и обработанную пищу, но отрицают фрукты, овощи и белки [43]. Известно, что большинство аутичных детей имеют недостаточный вес из-за недостатка пищевых волокон, витаминов, кальция, железа и калия [74]. Исследования также показали, что пищевые добавки для детей с ASD, которые превышают их ежедневную потребность в белках, углеводах и жирах, приводят к проблемам с ЖКТ и ожирению [75,76].

Кетогенные диеты (КД), богатые жиром (65-90%), являются распространенным выбором для лечения ASD. В ряде исследований было выявлено некоторое благоприятное влияние КД на поведение и симптомы ASD в моделях человека и животных [77,78,79]. Однако перед использованием КД для лечения состояния ASD у человека необходимо рассмотреть несколько вопросов, таких как ЖКТ-ассоциированные конфликты, пищевая селективность, низкий уровень переносимости пищи и дефицит питательных веществ из-за низкого потребления [80,81]. Помимо КД, считается, что некоторые пищевые добавки, такие как омега-3-жирные кислоты, витамины, минералы и антиоксиданты, оказывают благоприятное воздействие на ASD.

Омега-3 жирные кислоты (ω-3) обычно используются в качестве пищевой добавки и рассматриваются как мощный комплементарный и альтернативный терапевтический агент при ASD [82]. Омега-3 длинноцепочечные полиненасыщенные жирные кислоты (ПНЖК), особенно докозагексаеновая и эйкозапентаеновая кислоты, необходимы для нормального развития мозга и зрения, а также функционирования и регуляции поведения и настроения [83]. Дефектный метаболизм ПНЖК наблюдался у детей с ASD, что было связано с повышением уровня воспалительных цитокинов, окислительным стрессом и нарушением работы нейротрансмиттеров [84]. У детей с ASD был обнаружен низкий уровень ω-3, измененное соотношение ω-3 и ω-6 по сравнению с нормальными детьми [85]. Клинические исследования, основанные на влиянии добавки ω-3 на состояние здоровья детей с ASD, не показали многообещающего положительного эффекта и были признаны спорными [86,87,88]. Несмотря на то, что некоторые из ассоциированных с ASD симптомов были улучшены добавлением ω-3, необходимы дальнейшие детальные исследования с увеличенным размером выборки и надлежащим последующим наблюдением, чтобы установить убедительные доказательства благотворного влияния ω-3 на ASD [89].

Окислительный стресс является одним из факторов, связанных с этиологией ASD, и дефект антиоксидантной системы может влиять на функцию головного мозга и нарушать иммунитет [90,91,92]. Добавление антиоксидантов (таких как витамины, флавоноиды) улучшает симптомы ASD [93,94], но доказательств недостаточно, чтобы рекомендовать терапевтическую практику на основе антиоксидантов для лечения ASD.

Было сообщено о нескольких исследованиях, основанных на роли добавок минералов и мультивитаминов в улучшении симптомов ASD [95,96,97]. Однако требуются дополнительные исследования [98] для разработки добавок на основе минералов и витаминов для улучшения симптомов ASD.

Также считается, что другие пищевые добавки, такие как сбраживаемые сахариды и полиоловая диета, оказывают защитное действие на ASD. Тем не менее, отсутствуют научные доказательства в поддержку вышеупомянутого заявления. Из-за дефицита кальция дети с ASD страдают от нарушения кишечной проницаемости, что является следствием ряда заболеваний и дискомфорта, связанных с желудочно-кишечным трактом. Кроме того, доказательств в поддержку положительного эффекта диеты Фейнгольда (без каких-либо искусственных ароматизаторов, красителей и пищевых добавок) недостаточно. Результаты предыдущих исследований утверждали, что необходимы дальнейшие расширенные исследования, прежде чем рекомендовать какой-либо альтернативный метод лечения ASD на основе пищи [7].

3.2. Исключение пищевых продуктов при ASD

Исключение некоторых пищевых материалов также в значительной степени рассматривается для улучшения состояния ASD и/или предотвращения ухудшения состояния ASD. Диета без глютена и казеина (GFCF) считается одним из эффективных пищевых альтернативных методов лечения ASD, поскольку пептиды, полученные из глютена и казеина, могут вызвать воспаление [99,100]. Хотя исследования утверждали, что диета GFCF оказывает положительное влияние на состояние здоровья пациентов с ASD [101,102], результаты являются сомнительными из-за отсутствия надлежащей методологии, наблюдения, небольшого размера выборки и большей части данных, собираемых от родителей детей с ASD. Некоторые исследования показали, что диета GFCF не влияет на симптомы ASD [103,104]. Хайман и др. [105] сообщили, что специфические пищевые добавки не оказывали существенного влияния на симптомы ASD, в то время как рандомизированное контролируемое исследование, проведенное Ghalichi et al. [106] показало, что безглютеновая диета оказывает положительное влияние на здоровье желудочно-кишечного тракта и поведение детей с ASD. Помимо пользы для здоровья, хотя результаты противоречивы, планы диеты GFCF показали некоторые серьезные побочные эффекты из-за недостатка кальция и дефицита незаменимых аминокислот, которые могут вызвать снижение плотности костной ткани и частые переломы костей [107,108].

Последние данные показали, что диета с высоким содержанием жиров (отличается от КД; комплекс с высоким содержанием жиров, достаточным количеством белка и низким содержанием углеводов) влияет на систему дофамина (например, снижение передачи сигналов и дисфункции) и вызывает некоторые из связанных с ASD поведенческие изменения [109,110,111].

4. Влияние пробиотических добавок на состояние здоровья лиц с ASD

Parracho et al. [112] провели плацебо-контролируемое двойное слепое перекрестное исследование кормления (продолжительность исследования 12 недель; одна группа подвергалась трехнедельному лечению плацебо с последующим трехнедельным периодом вымывания и последующим пробиотическим лечением в течение трех недель, а затем три недели периода вымывания; другая группа подвергалась трехнедельному пробиотическому лечению с последующим трехнедельным периодом вымывания, а затем плацебо-лечению в течение трех недель с последующим трехнедельным периодом вымывания) и изучала благотворное влияние пробиотического штамма Lactobacillus plantarum WCSF1 на микробиоту кишечника, функцию кишечника и поведение детей с ASD. Добавление L. plantarum WCSF1 (4,5 × 10¹⁰ кое в сутки) у детей с ASD (от 4 до 16 лет) значительно изменял фекальную микробиоту, заметный уровень повышения наблюдался в группе энтерококков и лактобацилл, а снижение - в группе Clostridium cluster XIVa. Функция кишечника была улучшена во время приема пробиотиков по сравнению с плацебо-кормлением. Было обнаружено, что ЖКТ-симптомы, такие как кишечное вздутие, боль в животе и метеоризм, существенно не изменились, но консистенция стула значительно улучшилась во время пробиотического кормления по сравнению с плацебо-лечением. Было обнаружено, что поведенческие оценки, оцененные с помощью опросника Development Behavior Checklist, были улучшены во время пробиотического кормления по сравнению с исходным уровнем. В исследовании было высказано предположение, что добавление WCSF1 изменяет микробиоту и поведение детей с ASD [112].

Томова и др. [113] исследовали микробиоту ЖКТ у детей с ASD, их братьев и сестер и нейротипичных детей (контроль) в Словакии, а также изучали изменения фекальной микробиоты, уровня гормонов плазмы и цитокинов после пробиотического вмешательства у детей с ASD, их братьев и сестер и контрольных детей. Ежедневное добавление смеси трех штаммов лактобактерий, двух штаммов бифидобактерий и штамма стрептококка (в соотношении 60: 25: 15; по одной капсуле трижды в день) в течение четырех месяцев уменьшало количество Desulfovibrio spp. а также нормализовало соотношение Bacteroidetes / Firmicutes в фекалиях детей с ASD. Исследование показало, что тяжесть ASD имеет сильную положительную корреляцию с тяжестью дисфункций желудочно-кишечного тракта у испытуемых. Уровень TNFa был снижен после приема пробиотических добавок. Не было обнаружено сильных корреляций между уровнями плазмы крови (сульфатная форма ДГЭА (DHEA-S), окситоцин и тестостерон) и фекальной микробиотой. В целом применение пробиотических добавок изменило состав кишечной микробиоты у детей с ASD [113].

Исследование, проведенное Адамсом и др. [11] показали, что тяжесть ASD имеет сильную прямую корреляцию с симптомами ЖКТ, которая была оценена с помощью контрольного списка оценки лечения аутизма (ATEC), и что пробиотические добавки влияют на уровень короткоцепочечных жирных кислот у детей с ASD.

D-арабинитол является метаболитом патогенной Candida spp. а соотношение d-арабинитол/l-арабинитол является одним из биомаркеров кандидоза. Добавление пробиотика (L. acidophilus Rosell-11; 5×10⁹ кое на грамм; два раза в день) в течение двух месяцев детям с аутизмом значительно снижало уровень D-арабинитола в моче и соотношение d-арабинитол/l-арабинитол, а также улучшало концентрационную способность и способность реагировать на приказ [114].

Примерное исследование, о котором сообщили Grossi et al. [115] показали, что добавление пробиотика VSL#3 (смесь живых клеток Lactobacillus delbrueckii subsp. Bulgaricus (реклассифицированный как L. helveticus), L. acidophilus, B. breve, B. longum, B. infantis, L. paracasei, L. plantarum, S. thermophilus) в течение четырех недель значительно улучшило основные симптомы аутизма и уменьшило тяжесть ЖКТ-симптомов у мальчика (12 лет) с ASD и тяжелой инвалидизацией когнитивных функций. Кроме того, в течение периода последующего лечения (четыре месяца) вмешательство VSL#3 снизило балл социального аффекта по шкале диагностического наблюдения аутизма (ADOS) после двух месяцев лечения и еще больше снизило балл еще через два месяца. До 10 месяцев (период наблюдения) не было никаких колебаний в оценке ADOS. Это исследование показало, что правильное применение пробиотиков может улучшить симптомы ASD, но необходимы дополнительные исследования [115].

Добавка смеси пробиотических штаммов (B. longum, L. rhamnosus, L. acidophilus; 1 × 10⁸ кое на грамм; 5 г в сутки) в течение трех месяцев значительно изменяла фекальную микробиоту детей с ASD, в частности уровень бифидобактерий и лактобацилл, который был обнаружен повышенным после вмешательства по сравнению с исходным уровнем. Тяжесть ASD и тяжесть ЖКТ-симптомов были измерены с помощью опросника ATEC и анкеты GI Severity Index из 6 пунктов (6 GSI) соответственно, и было обнаружено, что они снижаются после приема пробиотических добавок у детей с ASD по сравнению с исходным уровнем. Исследование показало, что прием пробиотических добавок улучшает поведенческий паттерн и дискомфорт ЖКТ у детей с ASD [116] (табл.1).

Таблица 1. Изученное влияние пробиотических добавок на состояние здоровья лиц с ASD.

Субъекты	Пробиотики	Доза и продолжительность лечения	Основные результаты	Ref.
ASD-Дети (от 2,5 до 18 лет)	Любой тип пробиотика	Ежедневное использование (33%)	Низкий уровень короткоцепочечных жирных кислот	11
ASD-дети (от 4 до 16 лет)	Lactobacillus plantarum WCSF1	4,5 × 1010 КОЕ на капсулу в день в течение 3 недель при продолжительности исследования 12 недель	↑ Enterococci и Lactobacilli group. ↓ Clostridium cluster XIVa Улучшилась консистенция стула по сравнению с плацебо, а также поведенческие показатели по сравнению с исходным уровнем	112
ASD-дети (от 2 до 9 лет); их братья и сестры (от 5 до 7 лет); дети контрольной группы (от 2 до 11 лет)	3 Lactobacillus strains, 2 Bifidobacterium strains, и Streptococcus strain (в соотношении 60:25:15)	3 капсулы в день (1 капсула трижды в день) в течение 4 месяцев	У детей с ASD пробиотические добавки нормализовали соотношение Bacteroidetes / Firmicutes ↓ Desulfovibrio spp. ↓ уровень TNF-α в фекалиях	113
Аутичные дети (от 4 до 10 лет)	L. acidophilus Rosell-11	5 × 109 КОЕ на грамм; два раза в день в течение 2 месяцев	↓ D-арабинитол и соотношение d-арабинитол/l-арабинитол в моче	114
ASD-ребенок (мальчик 12 лет)	VSL#3 (смесь живых клеток Lactobacillus delbrueckii subsp. Bulgaricus, L. acidophilus, B. breve, B. longum, B. infantis, L. paracasei, L. plantarum, S. thermophiles)	5 месяцев периода лечения (4 недели первоначального лечения + 4 месяца последующего лечения); 10 месяцев периода наблюдения	↓ Тяжесть абдоминальных симптомов; Улучшение основных симптомов аутизма	115
Аутичные дети (от 5 до 9 лет)	B. longum, L. rhamnosus, L. acidophilus	1 × 108 КОЕ на грамм; 5 г в день в течение 3 месяцев	↑ уровень Bifidobacteria и Lactobacilli ↓ Тяжесть ЖКТ-симптомов и ASD	116

L. rhamnosus GG (10¹⁰ кое в день) добавляли беременным женщинам за четыре недели до родов и продолжали назначение пробиотических добавок в течение шести месяцев матери (при грудном вскармливании) или младенцу. Клиническая оценка и поведенческие оценки были сделаны в три недели и в возрасте 3, 6, 12, 18 и 24 месяцев, а окончательные записи о синдроме дефицита внимания и гиперактивности (ADHD) и синдроме Аспергера (AS) были сделаны в возрасте 13 лет. Результаты показали, что прием пробиотических добавок снижает риск развития нервно-психического расстройства по сравнению с группой плацебо [117].

5. Выводы

Все больше свидетельств подтверждают изменение микробного состава кишечника у детей, страдающих ASD. Однако уникальный профиль микробиома еще не был полностью охарактеризован из-за гетерогенности пациентов. Расстройства желудочно-кишечного тракта, такие как дисфункция кишечника и воспаление желудочно-кишечного тракта, чаще встречаются в тяжелых случаях ASD. Результаты нескольких недавних исследований показали, что изменения в микробиоте кишечника могут улучшить симптомы ASD и выявили положительное влияние пробиотических добавок на улучшение симптомов ASD, что позволяет предположить, что пробиотики могут быть использованы в качестве мощного вспомогательного терапевтического агента для таких расстройств, как нервно-психическое развитие ASD.  Кроме того, исследования показали, что правила питания могут усилить терапевтический прогресс в лечении ASD. Тем не менее, отсутствуют достаточные научные данные для подтверждения потенциального влияния пробиотиков и диетических вмешательств на симптомы ASD. Необходимы дополнительные научные исследования для решения таких вопросов, как оптимальная доза и продолжительность приема пробиотиков для лечения ASD, судьба микробных метаболитов в организме человека и совместимость пищевых добавок и пробиотиков, которые помогут нам разработать типичные и эффективные стратегии лечения для улучшения симптомов ASD. В целом, улучшение качества жизни детей с аутизмом требует взаимной и моральной поддержки со стороны родителей и общества в дополнение к терапевтическим подходам.

К разделу:

Влияние кишечной микрофлоры на функции мозга

См. отдельно:

Кишечный микробный метаболит (4-этилфенилсульфат) изменяет мозговую активность и тревожное поведение у мышей

Литература:

1. Soke, G.N.; Rosenberg, S.A.; Hamman, R.F.; Fingerlin, T.; Robinson, C.; Carpenter, L.; Giarelli, E.; Lee, L.-C.; Wiggins, L.D.; Durkin, M.S.; et al. Brief report: Prevalence of self-injurious behaviors among children with autism spectrum disorder-a population-based study. J. Autism Dev. Disord. 2016, 46, 3607–3614. [Google Scholar] [CrossRef] [ PubMed]
2. Vuong, H.E.; Hsiao, E.Y. Review emerging roles for the gut microbiome in autism spectrum disorder. Biol. Psychiatry 2016, 81, 411-423. [Google Scholar] [CrossRef] [ PubMed]
3. De Rubeis, S.; He, X.; Goldberg, A.P.; Poultney, C.S.; Samocha, K.; Cicek, A.E.; Kou, Y.; Liu, L.; Fromer, M.; Walker, S.; et al. Synaptic, transcriptional and chromatin genes disrupted in autism. Nature 2014, 515, 209-215. [Google Scholar] [CrossRef] [ PubMed]
4. Geschwind, D.H.; State, M.W. Gene hunting in autism spectrum disorder: On the path to precision medicine. Lancet Neurol. 2015, 14, 1109–1120. [Google Scholar] [CrossRef]
5. Amaral, D.G. Examining the Causes of Autism. Cerebrum 2017, 2017, cer-01-17. [Google Scholar] [PubMed]
6. Yang, Y.; Tian, J.; Yang, B. Targeting gut microbiome: A novel and potential therapy for autism. Life Sci. 2018, 194, 111–119. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
7. Cekici, H.; Sanlier, N. Current nutritional approaches in managing autism spectrum disorder: A review. Nutr. Neurosci. 2019, 22, 145–155. [Google Scholar] [CrossRef]
8. Wang, Y.; Kasper, L.H. The role of microbiome in central nervous system disorders. Brain Behav. Immun. 2014, 38, 1–12. [Google Scholar] [CrossRef]
9. Mayer, E.A.; Padua, D.; Tillisch, K. Altered brain-gut axis in autism: Comorbidity or causative mechanisms? BioEssays 2014, 36, 933–939. [Google Scholar] [CrossRef]
10. DeGruttola, A.K.; Low, D.; Mizoguchi, A.; Mizoguchi, E. Current understanding of dysbiosis in disease in human and animal models. Inflamm. Bowel. Dis. 2016, 22, 1137–1150. [Google Scholar] [CrossRef]
11. Adams, J.B.; Johansen, L.J.; Powell, L.D.; Quig, D.; Rubin, R.A. Gastrointestinal flora and gastrointestinal status in children with autism-comparisons to typical children and correlation with autism severity. BMC Gastroenterol. 2011, 11, 22. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
12. Peretti, S.; Mariano, M.; Mazzocchetti, C.; Mazza, M.; Pino, M.C.; Verrotti Di Pianella, A.; Valenti, M. Diet: The keystone of autism spectrum disorder? Nutr. Neurosci. 2018, 1–15. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
13. Tas, A.A. Dietary strategies in Autism Spectrum Disorder (ASD). Prog. Nutr. 2018, 20, 554–562. [Google Scholar]
14. Sivamaruthi, B.S.; Prasanth, M.I.; Kesika, P.; Chaiyasut, C. Role of probiotics in human mental health and diseases-A mini review. Trop. J. Pharm. Res. 2019, 18, 889–895. [Google Scholar]
15. Sivamaruthi, B.S.; Kesika, P.; Chaiyasut, C. Influence of probiotic supplementation on climacteric symptoms in menopausal women—A mini review. Int. J. App. Pharm. 2018, 10, 43–46. [Google Scholar] [CrossRef]
16. Sivamaruthi, B.S.; Kesika, P.; Chaiyasut, C. Probiotic based therapy for atopic dermatitis: Outcomes of clinical studies—A mini review. Asian Pac. J. Trop. Biomed. 2018, 8, 328–332. [Google Scholar] [CrossRef]
17. Sivamaruthi, B.S. A comprehensive review on clinical outcome of probiotic and synbiotic therapy for inflammatory bowel diseases. Asian Pac. J. Trop. Biomed. 2018, 8, 179–186. [Google Scholar] [CrossRef]
18. Fakhoury, M. Autistic spectrum disorders: A review of clinical features, theories and diagnosis. Int. J. Dev. Neurosci. 2015, 43, 70–77. [Google Scholar] [CrossRef]
19. Baio, J.; Wiggins, L.; Christensen, D.L.; Maenner, M.J.; Daniels, J.; Warren, Z.; Kurzius-Spencer, M.; Zahorodny, W.; Robinson Rosenberg, C.; White, T.; et al. Prevalence of Autism Spectrum Disorder Among Children Aged 8 Years—Autism and Developmental Disabilities Monitoring Network, 11 Sites, United States, 2014. MMWR Surveill. Summ. 2018, 67, 1–23. [Google Scholar] [CrossRef]
20. De la Torre-Ubieta, L.; Won, H.; Stein, J.L.; Geschwind, D.H. Advancing the understanding of autism disease mechanisms through genetics. Nat. Med. 2016, 22, 345–361. [Google Scholar] [CrossRef]
21. Sanders, S.J.; He, X.; Willsey, A.J.; Ercan-Sencicek, A.G.; Samocha, K.E.; Cicek, A.E.; Murtha, M.T.; Bal, V.H.; Bishop, S.L.; Dong, S.; et al. Insights into autism spectrum disorder genomic architecture and biology from 71 risk loci. Neuron 2015, 87, 1215–1233. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
22. An, J.Y.; Lin, K.; Zhu, L.; Werling, D.M.; Dong, S.; Brand, H.; Wang, H.Z.; Zhao, X.; Schwartz, G.B.; Collins, R.L.; et al. Genome-wide de novo risk score implicates promoter variation in autism spectrum disorder. Science 2018, 362, eaat6576. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
23. Gandal, M.J.; Zhang, P.; Hadjimichael, E.; Walker, R.L.; Chen, C.; Liu, S.; Won, H.; van Bakel, H.; Varghese, M.; Wang, Y.; et al. Transcriptome-wide isoform-level dysregulation in ASD, schizophrenia, and bipolar disorder. Science 2018, 362, eaat8127. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
24. Hallmayer, J.; Cleveland, S.; Torres, A.; Phillips, J.; Cohen, B.; Torigoe, T.; Miller, J.; Fedele, A.; Collins, J.; Smith, K.; et al. Genetic heritability and shared environmental factors among twin pairs with autism. Arch. Gen. Psychiatry 2011, 68, 1095–1102. [Google Scholar] [CrossRef]
25. Takano, T. Interneuron dysfunction in syndromic autism: Recent advances. Dev. Neurosci. 2015, 37, 467–475. [Google Scholar] [CrossRef]
26. Rais, M.; Binder, D.K.; Razak, K.A.; Ethell, I.M. Sensory Processing Phenotypes in Fragile X Syndrome. ASN Neuro. 2018, 10, 1759091418801092. [Google Scholar] [CrossRef]
27. Wiśniowiecka-Kowalnik, B.; Nowakowska, B.A. Genetics and epigenetics of autism spectrum disorder-current evidence in the field. J. Appl. Genet. 2019, 60, 37–47. [Google Scholar] [CrossRef]
28. Campistol, J.; Díez-Juan, M.; Callejón, L.; Fernandez-De Miguel, A.; Casado, M.; Garcia Cazorla, A.; Lozano, R.; Artuch, R. Inborn error metabolic screening in individuals with nonsyndromic autism spectrum disorders. Dev. Med. Child Neurol. 2016, 58, 842–847. [Google Scholar] [CrossRef]
29. Mazina, V.; Gerdts, J.; Trinh, S.; Ankenman, K.; Ward, T.; Dennis, M.Y.; Girirajan, S.; Eichler, E.E.; Bernier, R. Epigenetics of autism-related impairment: Copy number variation and maternal infection. J. Dev. Behav. Pediatrics 2015, 36, 61–67. [Google Scholar] [CrossRef]
30. Schaafsma, S.M.; Gagnidze, K.; Reyes, A.; Norstedt, N.; Mansson, K.; Francis, K.; Pfaff, D.W. Sex-specific gene-environment interactions underlying ASD-like behaviors. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2017, 114, 1383–1388. [Google Scholar] [CrossRef]
31. Mayer, E.A.; Tillisch, K.; Gupta, A. Gut/brain axis and the microbiota. J. Clin. Investig. 2015, 125, 926–938. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
32. Martin, C.R.; Osadchiy, V.; Kalani, A.; Mayer, E.A. The Brain-Gut-Microbiome Axis. Cell Mol. Gastroenterol. Hepatol. 2018, 6, 133–148. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
33. Mayer, E.A.; Savidge, T.; Shulman, R.J. Brain-gut microbiome interactions and functional bowel disorders. Gastroenterology 2014, 146, 1500–1512. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
34. Neuman, H.; Debelius, J.W.; Knight, R.; Koren, O. Microbial endocrinology: The interplay between the microbiota and the endocrine system. FEMS Microbiol. Rev. 2015, 39, 509–521. [Google Scholar] [CrossRef]
35. Hsuchou, H.; Pan, W.; Kastin, A.J. Fibroblast growth factor 19 entry into brain. Fluids Barriers CNS 2013, 10, 32. [Google Scholar] [CrossRef]
36. Marcelin, G.; Jo, Y.H.; Li, X.; Schwartz, G.J.; Zhang, Y.; Dun, N.J.; Lyu, R.M.; Blouet, C.; Chang, J.K.; Chua, S., Jr. Central action of FGF19 reduces hypothalamic AGRP/NPY neuron activity and improves glucose metabolism. Mol. Metab. 2014, 3, 19–28. [Google Scholar] [CrossRef]
37. Wahlstrom, A.; Sayin, S.I.; Marschall, H.U.; Backhed, F. Intestinal crosstalk between bile acids and microbiota and its impact on host metabolism. Cell Metab. 2016, 24, 41–50. [Google Scholar] [CrossRef]
38. Kim, D.Y.; Camilleri, M. Serotonin: A mediator of the brain-gut connection. Am. J. Gastroenterol. 2000, 95, 2698–2709. [Google Scholar]
39. Nohr, M.K.; Egerod, K.L.; Christiansen, S.H.; Gille, A.; Offermanns, S.; Schwartz, T.W.; Moller, M. Expression of the short chain fatty acid receptor GPR41/FFAR3 in autonomic and somatic sensory ganglia. Neuroscience 2015, 290, 126–137. [Google Scholar] [CrossRef]
40. Sharon, G.; Sampson, T.R.; Geschwind, D.H.; Mazmanian, S.K. The central nervous system and the gut microbiome. Cell 2016, 167, 915–932. [Google Scholar] [CrossRef]
41. Dieterich, W.; Schink, M.; Zopf, Y. Microbiota in the Gastrointestinal Tract. Med. Sci. 2018, 6, 116. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
42. Wakefield, A.J.; Puleston, J.M.; Montgomery, S.M.; Anthony, A.; O’leary, J.J.; Murch, S.H. The concept of entero-colonic encephalopathy, autism and opioid receptor ligands. Aliment Pharmacol. Ther. 2002, 16, 663–674. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
43. Sharp, W.G.; Jaquess, D.L.; Lukens, C.T. Multi-method assessment of feeding problems among children with autism spectrum disorders. Autism Spectr. Disord. 2013, 7, 56–65. [Google Scholar] [CrossRef]
44. Finegold, S.M.; Dowd, S.E.; Gontcharova, V.; Liu, C.; Henley, K.E.; Wolcott, R.D.; Youn, E.; Summanen, P.H.; Granpeesheh, D.; Dixon, D.; et al. Pyrosequencing study of fecal microflora of autistic and control children. Anaerobe 2010, 16, 444–453. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
45. Williams, B.L.; Hornig, M.; Parekh, T.; Ian Lipkin, W. Application of novel PCR-based methods for detection, quantitation, and phylogenetic characterization of Sutterella species in intestinal biopsy samples from children with autism and gastrointestinal disturbances. MBio 2012, 3, e00261-11. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
46. Parracho, H.M.; Bingham, M.O.; Gibson, G.R.; McCartney, A.L. Differences between the gut microflora of children with autistic spectrum disorders and that of healthy children. J. Med. Microbiol. 2005, 54, 987–991. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
47. Xu, M.; Xu, X.; Li, J.; Li, F. Association between gut microbiota and autism spectrum disorder: A systematic review and meta-analysis. Front. Psychiatry 2019, 10, 473. [Google Scholar] [CrossRef]
48. Kang, D.W.; Adams, J.B.; Coleman, D.M.; Pollard, E.L.; Maldonado, J.; McDonough-Means, S.; Caporaso, J.G.; Krajmalnik-Brown, R. Long-term benefit of Microbiota Transfer Therapy on autism symptoms and gut microbiota. Sci Rep. 2019, 9, 5821. [Google Scholar] [CrossRef]
49. De Angelis, M.; Francavilla, R.; Piccolo, M.; De Giacomo, A.; Gobbetti, M. Autism spectrum disorders and intestinal microbiota. Gut Microbes 2015, 6, 207–213. [Google Scholar] [CrossRef]
50. Macfabe, D.F. Short-chain fatty acid fermentation products of the gut microbiome: Implications in autism spectrum disorders. Microb. Ecol. Health Dis. 2012, 23, 1–24. [Google Scholar] [CrossRef]
51. Wang, L.; Conlon, M.A.; Christophersen, C.T.; Sorich, M.J.; Angley, M.T. Gastrointestinal microbiota and metabolite biomarkers in children with autism spectrum disorders. Biomark Med. 2014, 8, 331–344. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
52. Abdelli, L.S.; Samsam, A.; Naser, S.A. Propionic acid induces gliosis and neuro-inflammation through modulation of PTEN/AKT pathway in autism spectrum disorder. Sci. Rep. 2019, 9, 8824. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
53. Altieri, L.; Neri, C.; Sacco, R.; Curatolo, P.; Benvenuto, A.; Muratori, F.; Santocchi, E.; Bravaccio, C.; Lenti, C.; Saccani, M.; et al. Urinary p-cresol is elevated in small children with severe autism spectrum disorder. Biomarkers 2011, 16, 252–260. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
54. Yap, I.K.; Angley, M.; Veselkov, K.A.; Holmes, E.; Lindon, J.C.; Nicholson, J.K. Urinary metabolic phenotyping differentiates children with autism from their unaffected siblings and age-matched controls. J. Proteome Res. 2010, 9, 2996–3004. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
55. Gevi, F.; Zolla, L.; Gabriele, S.; Persico, A.M. Urinary metabolomics of young Italian autistic children supports abnormal tryptophan and purine metabolism. Mol. Autism 2016, 7, 47. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
56. Shaw, W. Increased urinary excretion of a 3-(3-hydroxyphenyl)-3-hydroxypropionic acid (HPHPA), an abnormal phenylalanine metabolite of Clostridia spp. in the gastrointestinal tract, in urine samples from patients with autism and schizophrenia. Nutr. Neurosci. 2010, 13, 135–143. [Google Scholar] [CrossRef]
57. Wang, H.; Liang, S.; Wang, M.; Gao, J.; Sun, C.; Wang, J.; Xia, W.; Wu, S.; Sumner, S.J.; Zhang, F.; et al. Potential serum biomarkers from a metabolomics study of autism. J. Psychiatry Neurosci. 2016, 41, 27–37. [Google Scholar] [CrossRef]
58. Hsiao, E.Y. Immune dysregulation in autism spectrum disorder. Int. Rev. Neurobiol. 2013, 113, 269–302. [Google Scholar]
59. Bjorklund, G.; Saad, K.; Chirumbolo, S.; Kern, J.K.; Geier, D.A.; Geier, M.R.; Urbina, M.A. Immune dysfunction and neuroinflammation in autism spectrum disorder. Acta Neurobiol. Exp. 2016, 76, 257–268. [Google Scholar] [CrossRef]
60. Machado, C.J.; Whitaker, A.M.; Smith, S.E.; Patterson, P.H.; Bauman, M.D. Maternal immune activation in nonhuman primates alters social attention in juvenile offspring. Biol. Psychiatry 2015, 77, 823–832. [Google Scholar] [CrossRef]
61. Kim, J.W.; Hong, J.Y.; Bae, S.M. Microglia and autism spectrum disorder: Overview of current evidence and novel immunomodulatory treatment options. Clin. Psychopharmacol. Neurosci. 2018, 16, 246–252. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
62. Wu, H.J.; Wu, E. The role of gut microbiota in immune homeostasis and autoimmunity. Gut Microbes 2012, 3, 4–14. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
63. Wu, H.J.; Ivanov, I.I.; Darce, J.; Hattori, K.; Shima, T.; Umesaki, Y.; Littman, D.R.; Benoist, C.; Mathis, D. Gut-residing segmented filamentous bacteria drive autoimmune arthritis via T helper 17 cells. Immunity 2010, 32, 815–827. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
64. Patterson, P.H. Maternal infection and immune involvement in autism. Trends Mol. Med. 2011, 17, 389–394. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
65. Lee, B.K.; Magnusson, C.; Gardner, R.M.; Blomström, A.; Newschaffer, C.J.; Burstyn, I.; Karlsson, H.; Dalman, C. Maternal hospitalization with infection during pregnancy and risk of autism spectrum disorders. Brain Behav. Immun. 2015, 44, 100–105. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
66. Sullivan, E.L.; Nousen, E.K.; Chamlou, K.A.; Grove, K.L. The impact of maternal high-fat diet consumption on neural development and behavior of offspring. Int. J. Obes. Suppl. 2012, 2 (Suppl. 2), S7–S13. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
67. Mandal, M.; Donnelly, R.; Elkabes, S.; Zhang, P.; Davini, D.; David, B.T.; Ponzio, N.M. Maternal immune stimulation during pregnancy shapes the immunological phenotype of offspring. Brain Behav. Immun. 2013, 33, 33–45. [Google Scholar] [CrossRef]
68. Estes, M.L.; McAllister, A.K. Maternal immune activation: Implications for neuropsychiatric disorders. Science 2016, 353, 772–777. [Google Scholar] [CrossRef]
69. Nardone, S.; Elliott, E. The interaction between the immune system and epigenetics in the etiology of autism spectrum disorders. Front. Neurosci. 2016, 10, 1–9. [Google Scholar] [CrossRef]
70. Sullivan, E.L.; Nousen, L.; Chamlou, K. Maternal high fat diet consumption during the perinatal period programs offspring behavior. Physiol. Behav. 2014, 123, 236–242. [Google Scholar] [CrossRef]
71. Lyall, K.; Schmidt, R.J.; Hertz-Picciotto, I. Maternal lifestyle and environmental risk factors for autism spectrum disorders. Int. J. Epidemiol. 2014, 43, 443–464. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
72. Schmidt, R.J.; Hansen, R.L.; Hartiala, J.; Allayee, H.; Schmidt, L.C.; Tancredi, D.J.; Tassone, F.; Hertz-Picciotto, I. Prenatal vitamins, one-carbon metabolism gene variants, and risk for autism. Epidemiology 2011, 22, 476–485. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
73. Suren, P.; Roth, C.; Bresnahan, M.; Haugen, M.; Hornig, M.; Hirtz, D.; Lie, K.K.; Lipkin, W.I.; Magnus, P.; Reichborn-Kjennerud, T.; et al. Association between maternal use of folic acid supplements and risk of autism spectrum disorders in children. JAMA 2013, 309, 570–577. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
74. Sadowska, J.; Cierebiej, M. Evaluation of the nutrition manner and nutritional status of children with autism. Pediatr. Współcz. Gastroenterol. Hepatol. Żywienie Dziecka 2011, 13, 155–160. [Google Scholar]
75. Ho, H.H.; Eaves, L.C. Nutrient intake and obesity in children with autism. Focus Autism Dev. Disabil. 1997, 12, 187–193. [Google Scholar] [CrossRef]
76. Levy, S.; Souders, M.C.; Ittenbach, R.F.; Giarelli, E.; Mulberg, A.E.; Pinto-Martin, J.A. Relationship of dietary intake to gastrointestinal symptoms in children with autistic spectrum disorders. Biol. Psych. 2007, 61, 492–497. [Google Scholar] [CrossRef]
77. Evangeliou, A.; Vlachonikolis, I.; Mihailidou, H.; Spilioti, M.; Skarpalezou, A.; Makaronas, N.; Prokopiou, A.; Christodoulou, P.; Liapi-Adamidou, G.; Helidonis, E.; et al. Application of a ketogenic diet in children with autistic behavior: Pilot study. J. Child Neurol. 2003, 18, 113–118. [Google Scholar] [CrossRef]
78. Castro, K.; Baronio, D.; Perry, I.S.; Riesgo R dos, S.; Gottfried, C. The effect of ketogenic diet in an animal model of autism induced by prenatal exposure to valproic acid. Nutr. Neurosci. 2016, 20, 343–350. [Google Scholar] [CrossRef]
79. Ruskin, D.N.; Murphy, M.I.; Slade, S.L.; Masino, S.A. Ketogenic diet improves behaviors in a maternal immune activation model of autism spectrum disorder. PLoS ONE 2017, 12, e0171643. [Google Scholar] [CrossRef]
80. Napoli, E.; Duenas, N.; Giulivi, C. Potential therapeutic use of the ketogenic diet in autism spectrum disorders. Front. Pediatrics 2014, 2, 69. [Google Scholar] [CrossRef]
81. Castro, K.; Faccioli, L.S.; Baronio, D.; Gottfried, C.; Perry, I.S.; dos Santos Riesgo, R. Effect of a ketogenic diet on autism spectrum disorder: A systematic review. Res. Autism Spectr. Disord. 2015, 20, 31–38. [Google Scholar] [CrossRef]
82. Bent, S.; Bertoglio, K.; Hendren, R.L. Omega-3 fatty acids for autistic spectrum disorder: A systematic review. J. Autism Dev. Disord. 2009, 39, 1145–1154. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
83. Kidd, P.M. Omega-3 DHA and EPA for cognition, behavior, and mood: Clinical findings and structural-functional synergies with cell membrane phospholipids. Altern. Med. Rev. 2007, 12, 207–227. [Google Scholar] [PubMed]
84. Das, U.N. Autism as a disorder of deficiency of brain-derived neurotrophic factor and altered metabolism of polyunsaturated fatty acids. Nutrition 2013, 29, 1175–1185. [Google Scholar] [CrossRef]
85. Parletta, N.; Niyonsenga, T.; Duff, J. Omega-3 and Omega-6 Polyunsaturated Fatty Acid Levels and Correlations with symptoms in children with attention deficit hyperactivity disorder, autistic spectrum disorder and typically developing controls. PLoS ONE 2016, 11, e0156432. [Google Scholar] [CrossRef]
86. Ooi, Y.P.; Weng, S.-J.; Jang, L.Y.; Low, L.; Seah, J.; Teo, S.; Ang, R.P.; Lim, C.G.; Liew, A.; Fung, D.S.; et al. Omega-3 fatty acids in the management of autism spectrum disorders: Findings from an open-label pilot study in Singapore. Eur. J. Clin. Nutr. 2015, 69, 969–971. [Google Scholar] [CrossRef]
87. Mankad, D.; Dupuis, A.; Smile, S.; Roberts, W.; Brian, J.; Lui, T.; Genore, L.; Zaghloul, D.; Iaboni, A.; Marcon, P.M.; et al. A randomised, placebo controlled trial of omega-3 fatty acids in the treatment of young children with autism. Mol. Autism 2015, 6, 18. [Google Scholar] [CrossRef]
88. Bent, S.; Hendren, R.L.; Zandi, T.; Law, K.; Choi, J.E.; Widjaja, F.; Kalb, L.; Nestle, J.; Law, P. Internet-based, randomised, controlled trial of omega-3 fatty acids for hyperactivity in autism. J. Am. Acad. Child Adolesc. Psychiatry 2014, 53, 658–666. [Google Scholar] [CrossRef]
89. Mazahery, H.; Stonehouse, W.; Delshad, M.; Kruger, M.; Conlon, C.; Beck, K.; von Hurst, P.R. Relationship between long chain n-3 polyunsaturated fatty acids and autism spectrum disorder: Systematic review and meta-analysis of case-control and randomized controlled trials. Nutrients 2017, 9, 155. [Google Scholar] [CrossRef]
90. Chauhan, A.; Chauhan, V. Oxidative stress in autism. Pathophysiology 2006, 13, 171–181. [Google Scholar] [CrossRef]
91. Essa, M.M.; Braidy, N.; Waly, M.I.; Al-Farsi, Y.M.; Al-Sharbati, M.; Subash, S.; Amanat, A.; Al-Shaffaee, M.A.; Guillemin, G.J. Impaired antioxidant status and reduced energy metabolism in autistic children. Res. Autism Spectr. Disord. 2013, 7, 557–565. [Google Scholar] [CrossRef]
92. Smaga, I.; Niedzielska, E.; Gawlik, M.; Moniczewski, A.; Krzek, J.; Przegaliński, E.; Pera, J.; Filip, M. Oxidative stress as an etiological factor and a potential treatment target of psychiatric disorders. Part 2. Depression, anxiety, schizophrenia and autism. Pharmacol. Rep. 2015, 67, 569–580. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
93. Dolske, M.C.; Spollen, J.; McKay, S.; Lancashire, E.; Tolbert, L. A preliminary trial of ascorbic acid as supplemental therapy for autism. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry 1993, 17, 765–774. [Google Scholar] [CrossRef]
94. Nye, C.; Brice, A. Combined vitamin B6-magnesium treatment in autism spectrum disorder. Cochrane Database Syst. Rev. 2005, 4, CD003497. [Google Scholar] [CrossRef]
95. Kaluzna-Czaplinska, J.; Socha, E.; Rynkowski, J. B vitamin supplementation reduces excretion of urinary dicarboxylic acids in autistic children. Nutr. Res. 2011, 31, 497–502. [Google Scholar] [CrossRef]
96. Goodarzi, M.; Hemayattalab, R. Bone mineral density accrual in students with autism spectrum disorders: Effects of calcium intake and physical training. Res. Autism. Spectr. Disord. 2012, 6, 690–695. [Google Scholar] [CrossRef]
97. Saad, K.; Abdel-Rahman, A.A.; Elserogy, Y.M.; Al-Atram, A.A.; El-Houfey, A.A.; Othman, H.A.-K.; Bjørklund, G.; Jia, F.; Urbina, M.A.; Abo-Elela, M.G.M.; et al. Randomised controlled trial of vitamin D supplementation in children with autism spectrum disorder. J. Child Psychol. Psychiatry 2018, 59, 20–29. [Google Scholar] [CrossRef]
98. Alanazi, A.S. The role of nutraceuticals in the management of autism. Saudi Pharm. J. 2013, 21, 233–243. [Google Scholar] [CrossRef]
99. Pennesi, C.M.; Klein, L.C. Effectiveness of the gluten-free, casein-free diet for children diagnosed with autism spectrum disorder: Based on parental report. Nutr. Neurosci. 2012, 15, 85–91. [Google Scholar] [CrossRef]
100. Marí-Bauset, S.; Zazpe, I.; Mari-Sanchis, A.; Llopis-González, A.; Morales-Suárez-Varela, M. Evidence of the gluten-free and casein-free diet in autism spectrum disorders: A systematic review. J. Child Neurol. 2014, 29, 1718–1727. [Google Scholar] [CrossRef]
101. Knivsberg, A.M.; Reichelt, K.L.; Hoien, T.; Nodland, M. A randomised, controlled study of dietary intervention in autistic syndromes. Nutr. Neurosci. 2002, 5, 251–261. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
102. Whiteley, P.; Haracopos, D.; Knivsberg, A.M.; Reichelt, K.L.; Parlar, S.; Jacobsen, J.; Seim, A.; Pedersen, L.; Schondel, M.; Shattock, P. The ScanBrit randomised, controlled, single-blind study of a gluten- and casein-free dietary intervention for children with autism spectrum disorders. Nutr. Neurosci. 2010, 13, 87–100. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
103. Elder, J.H.; Shankar, M.; Shuster, J.; Teriaque, D.; Burns, S.; Sherrill, L. Te gluten-free, casein-free diet in autism: Results of a preliminary double blind clinical trial. J. Autism Dev. Disord. 2006, 36, 413–420. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
104. Johnson, C.R.; Handen, B.L.; Zimmer, M.; Sacco, K.; Turner, K. Effects of gluten free / casein free diet in young children with autism: A pilot study. J. Dev. Phys. Disabil. 2011, 23, 213–225. [Google Scholar] [CrossRef]
105. Hyman, S.L.; Stewart, P.A.; Foley, J.; Cain, U.; Peck, R.; Morris, D.D.; Wang, H.; Smith, T. Te Gluten-Free/Casein-Free Diet: A double-blind challenge trial in children with autism. J. Autism Dev. Disord. 2016, 46, 205–220. [Google Scholar] [CrossRef]
106. Ghalichi, F.; Ghaemmaghami, J.; Malek, A.; Ostadrahimi, A. Effect of gluten free diet on gastrointestinal and behavioral indices for children with autism spectrum disorders: A randomised clinical trial. World J. Pediatrics 2016, 12, 436–442. [Google Scholar] [CrossRef]
107. Marcason, W. What is the current status of research concerning use of a gluten-free, casein-free diet for children diagnosed with autism? J. Am. Diet. Assoc. 2009, 109, 572. [Google Scholar] [CrossRef]
108. Neumeyer, A.M.; Gates, A.; Ferrone, C.; Lee, H.; Misra, M. Bone density in peripubertal boys with autism spectrum disorders. J. Autism Dev. Disord. 2013, 43, 1623–1629. [Google Scholar] [CrossRef]
109. Carlin, J.; Hill-Smith, T.E.; Lucki, I.; Reyes, T.M. Reversal of dopamine system dysfunction in response to high-fat diet. Obesity 2013, 21, 2513–2521. [Google Scholar] [CrossRef]
110. Sharma, S.; Fernandes, M.F.; Fulton, S. Adaptations in brain reward circuitry underlie palatable food cravings and anxiety induced by high-fat diet withdrawal. Int. J. Obes. 2013, 37, 1183–1191. [Google Scholar] [CrossRef]
111. Lane-Donovan, C.; Herz, J. High-fat diet changes hippocampal apolipoprotein E (ApoE) in a genotype- and carbohydrate dependent manner in mice. PLoS ONE 2016, 11, e0148099. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
112. Parracho, H.M.R.T.; Gibson, G.R.; Knott, F.; Bosscher, D.; Kleerebezem, M.; McCartney, A.L. A double-blind, placebo-controlled, crossover-designed probiotic feeding study in children diagnosed with autistic spectrum disorders. Int. J. Probiotics Prebiotics 2010, 5, 69–74. [Google Scholar]
113. Tomova, A.; Husarova, V.; Lakatosova, S.; Bakos, J.; Vlkova, B.; Babinska, K.; Ostatnikova, D. Gastrointestinal microbiota in children with autism in Slovakia. Physiol. Behav. 2015, 138, 179–187. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
114. Kałużna-Czaplińska, J.; Błaszczyk, S. The level of arabinitol in autistic children after probiotic therapy. Nutrition 2012, 28, 124–126. [Google Scholar] [CrossRef]
115. Grossi, E.; Melli, S.; Dunca, D.; Terruzzi, V. Unexpected improvement in core autism spectrum disorder symptoms after long-term treatment with probiotics. SAGE Open Med. Case Rep. 2016, 4, 2050313X16666231. [Google Scholar] [CrossRef]
116. Shaaban, S.Y.; El Gendy, Y.G.; Mehanna, N.S.; El-Senousy, W.M.; El-Feki, H.S.A.; Saad, K.; El-Asheer, O.M. The role of probiotics in children with autism spectrum disorder: A prospective, open-label study. Nutr. Neurosci. 2018, 21, 676–681. [Google Scholar] [CrossRef]
117. Pärtty, A.; Kalliomäki, M.; Wacklin, P.; Salminen, S.; Isolauri, E. A possible link between early probiotic intervention and the risk of neuropsychiatric disorders later in childhood: A randomized trial. Pediatric Res. 2015, 77, 823–828. [Google Scholar] [CrossRef]
118. Clara G. De Los Reyes-Gavilan et. al. Different metabolic features of Bacteroides fragilis growing in the presence of glucose and exopolysaccharides of bifidobacteria. Front. Microbiol., 18 August 2015
119. Elaine Y. Hsiao, Sara W. McBride, Sophia Hsien, Gil Sharon, Embriette R. Hyde, Tyler McCue, Julian A. Codelli, Janet Chow, Sarah E. Reisman, Joseph F. Petrosino, Paul H. Patterson, and Sarkis K. Mazmanian. Microbiota Modulate Behavioral and Physiological Abnormalities Associated with Neurodevelopmental Disorders // Cell. 2013. Available online 5 December 2013.

Будьте здоровы!