Польза витамина К2 и лечение болезни Альцгеймера

Польза витамина К2

Витамин K2 обещает помочь в профилактике и лечении болезни Альцгеймера

Примечание редактора.

О витамине К известно многое. Витамин К – это групповое название липофильных (жирорастворимых) и гидрофобных витаминов, необходимых для синтеза белков, обеспечивающих нормальный уровень коагуляции крови. Химически является производным 2-метил-1,4-нафтохинона. Играет значительную роль в обмене веществ в мышцах и в соединительной ткани, а также в здоровой работе почек. Во всех этих случаях витамин участвует в усвоении кальция и в обеспечении взаимодействия кальция и витамина D. В других тканях, например, в лёгких и в сердце, тоже были обнаружены белковые структуры, которые могут быть синтезированы только с участием витамина К.

Однако мало уделено вниманию такой форме витамина К, как витамин К2 (сокр. по англ. VK2 или т.н. менахинон или МК). А ведь именно его продуцируют такие известные пробиотические микроорганизмы, как бифидо- и пропионовокислые бактерии. В нижеприведенном обзорном материале Вы сможете узнать о том, чего лишаются люди, не потребляющие ферментированные продукты питания, или приобретающие дисбактериоз.

Резюме

Недавние исследования подчеркнули важность витамина K2 (VK2) для здоровья человека. Однако клинических исследований, посвященных роли VK2 в профилактике или лечении болезни Альцгеймера (БА), изнурительного заболевания, от которого в настоящее время нет лекарства, не проводилось. При обзоре фундаментальных научных исследований и клинических исследований, которые связали VK2 с факторами, участвующими в патогенезе БА, мы обнаружили растущее количество доказательств, демонстрирующих, что VK2 может замедлять прогрессирование БА и способствовать его профилактике. В нашем обзоре мы рассматриваем антиапоптотические и антиоксидантные эффекты VK2 и его влияние на нейровоспаление, митохондриальную дисфункцию, когнитивные функции, здоровье сердечно-сосудистой системы и сопутствующие заболевания при БА. Мы также исследуем связь между дисбактериозом и VK2 в контексте роли микробиома в патогенезе БА. В нашем обзоре впервые рассматривается физиологическая роль VK2 в контексте БА, и, учитывая недавний сдвиг в исследованиях БА в сторону нефармакологических вмешательств, наши результаты подчеркивают своевременность и необходимость клинических исследований с участием VK2.

1. Введение

Заболеваемость болезнью Альцгеймера (БА) значительно возросла в последние годы, и БА остается ведущей причиной хронической инвалидности и смерти. Как наиболее распространенный тип деменции, БА поражает примерно 6,2 миллиона американцев, и, по прогнозам, к 2050 году это число увеличится более чем вдвое [1]. В 2018 году во всем мире насчитывалось 50 миллионов человек, страдающих деменцией [2]. Эмоциональные, физические и финансовые потери от БА влияют не только на отдельных людей и семьи, но и на общество в целом, и нет лечения, которое могло бы вылечить или замедлить его прогрессирование.

Двумя отличительными признаками БА являются внеклеточные отложения нейротоксического β-амилоида (Aβ) в головном мозге и накопление клубков тау-белка в нейронах. Кроме того, в его патогенез вовлечены различные генетические и негенетические факторы. Одним из примеров хорошо известного генетического фактора являются аллели гена аполипопротеина E (APOE). Наличие аллеля e4 (и особенно наличие двух копий) увеличивает риск БА, в то время как наличие аллеля e2 частично защищает от болезни [3]. В некоторых случаях семейной БА, редкой формы заболевания, наблюдаются мутации в генах пресенилина 1 (PSEN1) и белка-предшественника β-амилоида (APP) [4]. Наиболее важными негенетическими факторами риска позднего начала БА являются старение, диабет II типа, сердечно-сосудистые заболевания, черепно-мозговые травмы, нарушения сна, плохое питание и недостаток физических упражнений [5,6]. Среди факторов, участвующих в патогенезе БА, - нейровоспаление, окислительный стресс, митохондриальная дисфункция, сосудистые заболевания и изменения микробиома, которые мы обсудим позже.

Нас интересует, может ли витамин K2 (VK2) ослаблять действие этих факторов и, таким образом, уменьшать вероятность развития БА. Недавние исследования показали, что VK2 выполняет множество физиологических функций, и мы полагаем, что он представляет интерес для исследований БА. Мы рассматриваем фундаментальные научные исследования и клинические исследования, включая популяционные когортные исследования и рандомизированные контролируемые испытания. Одним из отличительных критериев нашего поиска был наш интерес к VK2, а не к витамину K1 (VK1) или витамину K в целом. Хотя VK1 и VK2 связаны, наше исследование показало, что между ними есть разница и их отношение к здоровью человека. Когда наш первоначальный запрос PubMed для «Менахинон и Альцгеймер» и «Витамин K2 и Альцгеймер» обнаружил только шесть исследований, имеющих отношение к нашему обзору, мы расширили наш поиск, чтобы изучить связь между VK2 и факторами, участвующими в патогенезе БА (рис. 1). Например, мы исследовали популяционные исследования, в которых рассматривалась связь между здоровьем сердечно-сосудистой системы и БА, а затем исследования, которые связывали здоровье сердечно-сосудистой системы с VK2.

Рисунок 1. Роль витамина К2 при болезни Альцгеймера.

Наш обзор важен, потому что он освещает новые, появляющиеся исследования, касающиеся VK2 и БА, и, насколько нам известно, это первый обзор, в котором исследуется эта связь. Обращая внимание на эту взаимосвязь, мы надеемся сообщить о необходимости будущих исследований, изучающих роль VK2 в профилактике БА.

2. Сравнение витаминов К1 и К2

Витамин K1 (VK1) и витамин K2 (VK2) - две естественные формы витамина K, которые различаются по своей химической структуре, физиологическим функциям, источникам в питании и биодоступности (рис. 2). В то время как VK1 существует только в одной форме, то все семейство менахинонов (или MК - общее название производных витамина K2) можно разделить на несколько изоформ, классифицированных следующим образом: короткие цепи (от MК-4 до MК-6), промежуточные цепи (от MК-7 до MК-9) и длинные цепи (от МК-10 до МК-13). Название каждой изоформы МК соответствует количеству ненасыщенных пятиуглеродных групп (пренильных единиц), которые она содержит.

Рисунок 2. Различия между витамином K1 и витамином K2.

VK1, обычно называемый филлохиноном, представляет собой растительную форму витамина К, и он в основном содержится в зеленых листовых овощах. Наш интерес к VK2 частично связан с тем фактом, что в западной диете мало этого необходимого питательного вещества. У женщин, придерживающихся западной диеты, потребление VK2 было значительно ниже (36 мкг по сравнению с 154,1 мкг), чем у японских женщин, которые регулярно употребляли натто, традиционное японское блюдо, приготовленное из ферментированных соевых бобов [7,8]. В среднем, VK2 составляет всего 10% диетического витамина К в европейских диетах [9]. Почти все МК синтезируются бактериями, и большинство из них можно найти в ферментированных продуктах, таких как натто, квашеная капуста, маринованные овощи и некоторые виды сыра. MK4, единственная изоформа VK2, полученная путем превращения из VK1, а не в результате бактериального синтеза, присутствует в мясе, рыбе и яичном желтке [10,11].

Рекомендуемая суточная доза (RDI) витамина K основана исключительно на VK1, и мы согласны с авторами недавнего обзора, которые утверждают, что из-за своей уникальной физиологической роли VK2 требует отдельного RDI [12]. Еще одно соображение, которое мы обсудим позже, - это вклад кишечного VK2, синтезируемого кишечными бактериями, в общую физиологическую потребность в витамине К. VK2 всасывается лучше, чем VK1, и из различных МК МК-7 является наиболее биодоступным [11, 13].

И VK1, и VK2 являются кофакторами фермента γ-глутамилкарбоксилазы (GGCX), который катализирует посттрансляционное карбоксилирование, необходимое для активации особого набора белков, называемых витамин K-зависимыми белками (VKDPs). Предпочтительной мишенью для VK1 является печень, где он активирует факторы свертывания VKDP печени (II, VII, IX и X) и белки свертывания (C, S и Z). Было показано, что белок S, печеночный VKDP, играет важную роль в защите нейронов от эксайтотоксического повреждения через активацию тиро-3-фосфатидилинозитол-3-киназы-Akt рецептора ТАМ [14]. Одно исследование продемонстрировало, что протеин S улучшает кровоток во время ишемического повреждения головного мозга из-за его антитромботического действия и напрямую защищает нейроны от гипоксического повреждения, что приводит к лучшему неврологическому исходу [15]. В подтверждение этих результатов другое исследование определило, что белок S обладает цитопротекторной активностью и сохраняет целостность гематоэнцефалического барьера [16].

Исследования показывают, что VK1 может влиять на познание. У пожилых людей и диетический, и сывороточный VK1 были значимыми и независимыми прогностическими факторами когнитивной функции [17]. Пожизненное употребление диеты с низким содержанием VK1 привело к когнитивному дефициту у крыс [18,19]. Другое исследование обнаружило низкое потребление VK1 у девяти из 31 пожилого человека с ранней стадией БА [20]. Поперечное исследование 320 субъектов в возрасте от 60 до 75 лет показало, что существует положительная связь между высокими уровнями VK1 в сыворотке и вербальной эпизодической памятью, но не невербальной эпизодической памятью или исполнительными функциями [21]. Два других исследования с участием пожилых людей (средний возраст 82 и 83 года соответственно) обнаружили положительную связь между потреблением VK1 с пищей и показателями опросника памяти [22,23]. Мы отмечаем, что многие исследования, посвященные VK1 и когнитивным функциям, имели ограничения в точной оценке диетического VK1 [24]. Одно исследование не обнаружило связи между низким уровнем витамина К и снижением когнитивных функций [25]. Однако в этом исследовании, в отличие от других, которые мы рассмотрели, изучались люди, средний возраст которых составлял всего 60 лет, и изучались синергетические эффекты витамина К и витамина D3.

Существуют также исследования, в которых обсуждается возможная связь между использованием антагонистов витамина К (VKAs) и снижением когнитивных функций или очаговыми атрофиями головного мозга [24]. Эти исследования в целом согласны с тем, что антикоагулянты влияют на познавательную способность с витамином К в качестве возможного механизма. Учитывая, что VK2 также играет роль в коагуляции, эти исследования имеют отношение к влиянию как VK1, так и VK2 на здоровье мозга. В одном крупном когортном исследовании испытуемых с помощью VKAs сообщалось об уменьшении зрительной памяти и беглости речи, но не об изменениях в оценках теста минимального психического состояния (MMSE) [26]. Поперечное исследование с участием 54 пациентов, треть из которых принимали VKAs, показало, что очаговая атрофия головного мозга, измеренная с помощью МРТ, была связана с продолжительностью VKAs-лечения [27]. Другое исследование с участием субъектов (≥75 лет), принимающих VKAs, продемонстрировало, что существует связь между концентрацией VK1 и когнитивными функциями, которая была оценена с помощью Миланской общей оценки деменции (MODA) [28]. Когортное исследование 267 пожилых людей показало, что использование VKAs было связано с более низкими оценками MMSE [29]. Тем не менее, когортное исследование 378 пожилых людей не обнаружило разницы в баллах MMSE, хотя было изменение показателей фронтальной оценочной батареи (FAB) [30].

И VK1, и VK2 играют роль в здоровье мозга через регуляцию метаболизма сфинголипидов [19,31,32]. Сфинголипиды - это сложные липиды, которые обладают важными биологическими функциями в развитии и выживании нейронов. Изменения метаболизма сфинголипидов связаны с нейродегенеративными заболеваниями, такими как БА, болезнь Паркинсона и болезнь Хантингтона [33]. В исследовании мышей, подвергшихся демиелинизации для имитации поражений при рассеянном склерозе, прием 2 мг VK1 три раза в неделю увеличивал продукцию сульфатидов мозга как после одной, так и трех недель ремиелинизации [34].

Однако, в отличие от VK1, VK2 активирует множество внепеченочных VKDPs, которые выполняют множество сложных ролей (Рисунок 3). Из этих VKDPs наиболее изученными являются матриксный белок Gla (MGP), остеокальцин и специфический для остановки роста белок 6 (Gas6). MGP подавляет кальцификацию мягких тканей и присутствует в стенке артерии [35]. Остеокальцин важен для здоровья костей, и недавние исследования выявили его дополнительную роль в передаче сигналов в мозге, энергетическом обмене и воспалении [36,37,38]. Gas6 широко экспрессируется в нервной системе и регулирует нейровоспаление и передачу сигналов раковых клеток [39,40].

Рисунок 3. Основные витамин К-зависимые белки, которые активируются витамином К2.

VK2 также действует как регулятор транскрипции и обладает антиоксидантными свойствами [41,42,43]. В отличие от VK1, VK2 обладает иммунодепрессивным действием и подавляет пролиферацию Т-клеток [44,45,46]. В сочетании с исследованиями, показывающими роль VK2 в подавлении пути NF-κB, такие находки предоставляют убедительные доказательства иммуномодулирующих и противовоспалительных свойств VK2 [47,48]. Кроме того, несколько исследований in vitro показали антиканцерогенный эффект VK2, а результаты исследования Гейдельбергской когорты Европейского проспективного исследования рака и питания (EPIC) показали, что потребление VK2 обратно пропорционально связано с частотой распространенного рака простаты [49, 50,51,52,53].

3. Витамин К2 и болезнь Альцгеймера

3.1. Антиапоптотические и антиоксидантные эффекты витамина K2

Сначала мы рассмотрим влияние VK2 и Gas6 на β-амилоид (Aβ). Aβ приводит к гибели нейронов как за счет апоптоза, так и за счет прямой токсичности [42]. Нейротоксичность возникает через множество механизмов, включая нарушение гомеостаза кальция, окислительный стресс и дисфункцию митохондрий. В клетках PC12, полученных из феохромоцитомы крысы, VK2 предотвращал гибель нейронов в результате Aβ(1-42), наиболее нейротоксичной формы Aβ [42]. Когда клетки подвергались воздействию либо перекиси водорода (H₂O₂), либо Aβ(1-42), клетки, которые были предварительно обработаны VK2, демонстрировали заметно меньший апоптоз, измеренный методом проточной цитометрии (таблица 1). Предварительная обработка VK2 также снизила количество сигнальных белков апоптоза, включая более низкое соотношение Bax / Bcl-2, уменьшила присутствие активных форм кислорода (АФК) и увеличила количество глутатиона, мощного антиоксиданта. Авторы определили инактивацию пути p38 MAP киназы как механизм потенциальной защитной роли VK2 при болезни Альцгеймера (БА).

Таблица 1. Влияние витамина K2 на индуцированный Aβ (1–42) и H₂O₂ апоптоз, как описано в [42].

В исследовании 2021 года были сделаны аналогичные выводы в отношении линии клеток C6 астроглии крысы, трансфицированной для экспрессии Aβ. При увеличении концентрации VK2 клетки проявляли более длительную выживаемость благодаря защите от Аβ-индуцированной гибели нейронов [43]. Этот эффект был обратимым при добавлении варфарина, который предотвращает зависимое от витамина К карбоксилирование. VK2 также уменьшал количество АФК дозозависимым образом и в концентрации 10 мкмоль / л в 2,5 раза снижал активность каспазы-3, фермента, который опосредует индуцированный Aβ апоптоз. Кроме того, авторы обнаружили, что Gas6 играет роль в защите VK2 от цитотоксичности Aβ, подтверждая результаты более раннего исследования. В этом исследовании, проведенном в 2002 г., измеряли приток Ca (²⁺), конденсацию хроматина и фрагментацию ДНК как маркеры нейротоксичности Aβ и апоптоза в культурах нейронных клеток эмбрионов крысы [54]. Gas6 ингибировал приток Ca (²⁺) дозозависимым образом и значительно уменьшал степень конденсации хроматина и фрагментации ДНК, вызванной Aβ. При совместном рассмотрении эти исследования представляют собой убедительный аргумент в пользу антиапоптотических и антиоксидантных свойств VK2.

3.2. Витамин K2 и нейровоспаление

Становится все более очевидным, что нейровоспаление и хроническая гиперактивация глии важны в нейродегенерации и патогенезе БА [55,56,57,58,59,60,61,62,63]. В то время как астроциты и микроглия могут играть нейропротекторную роль через очищение от Aβ, чрезмерная хроническая активация может ускорять или даже вызывать нейродегенерацию [57,58,59,60,61,62]. Одно исследование на животных моделях показало, что активация глии происходит до образования бляшек Aβ, в то время как другое исследование показало, что нейровоспаление может инициировать нейрональную дисфункцию (оцениваемую с помощью МРТ) при БА и болезни Паркинсона [55,56]. Кроме того, мутации в рецепторах микроглии CD33 и TREM2 были связаны с повышенным риском БА, а близость локусов риска БА к генам, высоко экспрессируемым в микроглии, позволяет предположить, что нейровоспаление имеет решающее значение для патогенеза БА [64,65,66,67].

Когда микроглия активируется, они инициируют воспалительный каскад, высвобождая избыток провоспалительных медиаторов, которые включают цитокины фактор некроза опухоли альфа (TNF-α), интерлейкин 1β (IL-1β) и интерлейкин 6 (IL-6) [57,58,59,68]. Активацию микроглии запускают несколько факторов: окислительный стресс, хроническая инфекция, травма, Aβ и липополисахарид (LPS), хорошо известный эндотоксин, который является основным компонентом клеточной стенки грамотрицательных бактерий [57,58,61,68,69] (рисунок 4). Нарушение гомеостаза микроглии способствует стойкому состоянию нейровоспаления и, в конечном итоге, вызывает нейродегенерацию через множество механизмов: синаптической потери, гибели нейронов и активации нейротоксичных астроцитов [70,71,72].

Рисунок 4. Активация глии приводит к нейродегенерации.

MK-4 подавлял воспаление микроглии в клетках MG6, происходящих из микроглии мышей, подвергшихся воздействию LPS [47]. Предварительная обработка MK-4 ингибировала передачу сигналов NF-κB, продукцию воспалительных цитокинов TNF-α, IL-1β и IL-6 и повышающую регуляцию цитокинов на уровне мРНК. Другое исследование показало, что MK-7 отменяет повышающую регуляцию провоспалительных цитокинов, вызванную активацией глии в астроцитах крыс [73]. Клетки культивировали как в нормальных, так и в гипоксических условиях, и те, которые были предварительно обработаны MK-7, демонстрировали снижение индуцированной гипоксией экспрессии IL-6 и TNF-α. Кроме того, MK-7 подавлял продукцию АФК в гипоксических астроцитах, подтверждая антиоксидантные эффекты VK2, показанные [42,43]. Несмотря на использование разных типов глиальных клеток (микроглии и астроцитов), различных форм VK2 (MK-4 и MK-7) и различных методов активации (LPS и гипоксия), оба этих исследования пришли к выводу, что VK2 подавляет продукцию провоспалительных цитокинов, предполагая, что VK2 может иметь потенциал для уменьшения нейровоспаления и нейродегенерации.

3.3. Витамин K2 и митохондриальная дисфункция

Нарушение митохондрий при БА было документально подтверждено десятилетиями исследований, и была описана связь между митохондриальной дисфункцией, нейровоспалением и нейродегенерацией при БА, болезнью Паркинсона и рассеянным склерозом [74,75]. В ранее обсуждавшемся исследовании, в котором культура астроцитов подвергалась гипоксии, предварительная обработка МК-7 не только уменьшала нейровоспаление, но также увеличивала продукцию АТФ и подавляла продукцию АФК в гипоксических астроцитах [73]. В другом исследовании MK-4 вылечил серьезные митохондриальные дефекты у плодовых мушек, несущих мутированную версию гена pink1, который вызывает у людей семейную болезнь Паркинсона [76]. Добавление MK-4 улучшало полет и увеличивало производство АТФ у мутантов pink1 в зависимости от дозы и времени.

Когда дрозофилы, трансгенные для БА, лечились VK2 в течение 28 дней, VK2 снижал уровни Aβ(1–42) в головном мозге, увеличивал продукцию АТФ, спасал митохондриальную дисфункцию, улучшал способность к лазанию и увеличивал продолжительность жизни [77]. Кроме того, VK2 усиливает экспрессию генов, ответственных за активацию аутофагии, лизосомно-опосредованную деградацию аномальных белков. Примечательно, что VK2 способствует аутофагии в различных типах клеток, учитывая, что активация этого процесса, как было показано, снижает нейротоксичность Aβ и улучшает познавательные способности [49,50,51,52,78,79,80]. Мы считаем, что способность VK2 снижать нейротоксичность Aβ и восстанавливать митохондриальную дисфункцию делает его интересным в качестве потенциального нового средства лечения БА.

3.4. Витамин К2 и вызванный анестезией когнитивный дефицит

Два исследования, в которых изучалось действие анестетиков на мышей, которые либо экспрессировали Aβ, либо имели фосфорилированные тау-белки, показали, что VK2 повышает уровень АТФ и уменьшает когнитивные нарушения, возникающие в результате анестезии. В исследовании 2018 года сравнивалось воздействие двух типов анестетиков (изофлурана и десфлурана) на трансгенных мышей и мышей дикого типа. У трансгенных мышей были мутированные версии гена APP, обнаруженные при семейной БА, и при введении изофлурана наблюдалась задержка когнитивных функций. Анализ их мозговой ткани показал, что у них уменьшилось количество синапсов и снизился уровень выработки АТФ в гипоталамусе, негативные эффекты, которые были устранены лечением VK2 [81]. В поддержку этих результатов исследование 2020 года показало, что VK2 снижает тау-фосфорилирование и когнитивные дефициты, вызванные севофлураном у новорожденных мышей [82]. Учитывая, что в этих исследованиях рассматривались разные маркеры БА у мышей, тот факт, что оба они предоставляют доказательства нейропротекторного действия VK2, предполагает, что VK2 может играть важную роль в лечении БА.

3.5. Витамин K2 и здоровье сердечно-сосудистой системы

Многочисленные популяционные исследования показали, что атеросклероз, кальцификация артерий и жесткость артерий повышают риск деменции и когнитивных нарушений [83,84,85,86,87,88,89,90,91]. В популяционном когортном исследовании 844 пациентов количество атеросклеротической кальцификации было прямо пропорционально когнитивным нарушениям и обратно пропорционально объему ткани мозга [83]. Кроме того, больший объем кальцификации, измеренный с помощью компьютерной томографии (КТ), соответствовал снижению микроструктурной целостности белого вещества. Три года спустя крупное популяционное исследование, в котором участвовали 2364 человека в течение пяти лет, показало, что атеросклеротическая кальцификация связана с повышенным риском развития деменции [84]. Когортное исследование с 1732 участниками сообщило об аналогичных результатах и ​​установило связь между генерализованным атеросклерозом и легкими когнитивными нарушениями [85]. Одно исследование показало, что кальцификация сонной артерии была связана с более высоким риском деменции, а недавнее когортное исследование, в котором за 10-летний период наблюдали 4988 голландских участников ImaLife среднего возраста, показало, что тяжесть кальция в коронарной артерии была связана с когнитивным снижением [86, 87]. Кроме того, жесткость аорты связана с повышенным риском деменции [88].

Неопровержимые данные также свидетельствуют о том, что здоровье сосудов тесно связано с БА. При БА были зарегистрированы церебральный атеросклероз, заболевание мелких сосудов, церебральная амилоидная ангиопатия и дисфункция гематоэнцефалического барьера [92]. Артериальная жесткость, артериолосклероз и эндотелиальная дисфункция характерны для цереброваскулярных заболеваний, что способствует распаду сосудов головного мозга, атрофии головного мозга и накоплению церебрального Aβ [93,94]. Было показано, что сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) играют важную роль в этиологии БА, и эпидемиологические исследования установили, что сосудистые заболевания повышают риск БА [89,90,91,95,96,97,98]. Вмешательства, улучшающие функцию сосудов, также ослабляют патологию БА [93]. Одно исследование 2907 пожилых людей показало, что ген APOE служит генетической связью между БА и сосудистыми заболеваниями [99].

Кроме того, патологические данные свидетельствуют о том, что сосудистые и нейродегенеративные процессы могут сосуществовать при БА [100]. Вскрытия лиц с деменцией показали, что у 80% пациентов была БА, у 7-10% была сосудистая деменция и у 3-5% была смешанная деменция, при этом сосудистые поражения наблюдались у 20-40% пациентов с БА [101]. Сосудистые поражения включали микроинфаркты коры головного мозга, поражения белого вещества, небольшие кровоизлияния и кортикосубкортикальные инфаркты. Сосудистые поражения у пациентов с БА, как правило, были меньше, чем у пациентов с сосудистой или смешанной деменцией. Другое исследование, включающее вскрытия, выявило связь между сосудистыми факторами риска, цереброваскулярными заболеваниями и БА у 5715 пациентов [102].

Теперь мы рассмотрим исследования, которые подчеркнули роль VK2 в здоровье сосудов. В исследовании, в котором наблюдали 4807 мужчин и женщин в возрасте 55 лет и старше на протяжении более семи лет, участники группы с самым высоким уровнем приема VK2 имели на 41% меньший риск сердечно-сосудистых заболеваний по сравнению с участниками группы с самым низким уровнем приема VK2 [103]. VK1 не влиял на риск сердечно-сосудистых заболеваний. Более недавнее 11-летнее исследование 2987 взрослых норвежцев в возрасте от 46 до 49 обнаружило снижение риска сердечно-сосудистых заболеваний на 50% у лиц с самым высоким уровнем (четвертый квартиль) потребления VK2 с пищей [104].

Два различных типа исследований, проведенных на женщинах, также пришли к выводу, что VK2, а не VK1, снижает риск сердечно-сосудистых заболеваний. В популяционном когортном исследовании, в котором наблюдали 16057 женщин в возрасте от 49 до 70 лет в течение средней продолжительности восьми лет, риск развития ишемической болезни сердца (ИБС), одного из видов ССЗ, был обратно пропорционален потреблению VK2 [105 ]. Авторы определили соотношение рисков 0,91 на 10 мкг VK2, что указывает на то, что каждое увеличение на 10 мкг VK2 снижает риск ИБС в среднем на 9%. Отметим, что они связывают обратную связь между приемом VK2 и риском ИБС именно с МК-7, МК-8 и МК-9. В поперечном исследовании 564 женщин в постменопаузе более высокое потребление VK2 с пищей привело к снижению коронарной кальцификации, маркера ИБС [106].

Другое исследование женщин в постменопаузе усиливает аргументы в пользу пользы VK2 для здоровья сердечно-сосудистой системы. Двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, в котором участвовали 244 здоровых женщины в постменопаузе в течение трех лет, продемонстрировало, что прием 180 мкг MK-7 улучшал жесткость артерий, особенно у лиц, у которых исходная эластичность артерий была ниже [107]. Интересно, что гораздо более короткое испытание, в котором участвовали 68 мужчин и женщин, пришло к другому выводу [108]. Участникам давали 360 мкг ежедневной добавки MK-7, и компьютерная томография через шесть месяцев не показала изменений в количестве кальцификации артерий у пациентов с диабетом II типа или сердечно-сосудистыми заболеваниями. Однако мы полагаем, что шести месяцев могло быть недостаточно для заметного изменения кальцификации.

Есть два исследования, которые не только не согласуются с общим мнением вышеупомянутых исследований, но и противоречат друг другу. Крупное популяционное исследование обнаружило погранично значимую связь между приемом VK2 и смертностью от сердечно-сосудистых заболеваний (подтверждая, что было лишь небольшое количество смертей, связанных с сердечно-сосудистыми заболеваниями), и пришло к выводу, что VK1 и VK2 не влияют на общую смертность [109]. Исследование средиземноморской популяции пришло к противоположному выводу - и VK1, и VK2 снижали общую смертность и рак, но только VK1 был связан со снижением риска сердечно-сосудистых заболеваний [110]. Тем не менее, авторы исследования пришли к выводу, что и VK1, и VK2 обладают потенциальной защитной ролью в отношении смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, смертности от рака и смертности от всех причин. Эти два исследования, которые мы включили в этот обзор для тщательности, не имеют отношения к нашему исследованию из-за наличия смешивающих факторов и их сосредоточенности на смертности от рака и смертности от ССЗ, а не на событиях ССЗ.

Два исследования, проведенных на грызунах, подтверждают положительное влияние VK2 на риск сердечно-сосудистых заболеваний. У крыс MK-4, но не VK1, предотвращал кальцификацию артерий, вызванную варфарином [111]. У трансгенных мышей ApoE / LDLR^-/- с атеросклеротическими бляшками обработка MK-7 улучшала функцию эндотелия [112]. Мы считаем, что это открытие важно, учитывая тот факт, что было обнаружено, что дисфункция эндотелия на уровне гематоэнцефалического барьера способствует развитию БА [113].

Хотя в рассмотренных нами исследованиях использовались разные подходы, большинство из них пришли к выводу, что VK2, а не VK1, играет благотворную роль в здоровье артерий. Учитывая связь между здоровьем сосудов и БА, которую мы выделили, эти результаты предполагают, что VK2 может иметь отношение к профилактике БА.

3.6. Витамин K2 и микробиом кишечника

Новой областью исследований является роль микробиома кишечника в здоровье мозга. Сначала мы обсудим четыре недавних исследования и одно сообщение о клиническом случае, которые все связаны с трансплантацией фекальной микробиоты (FMT), и предположим, что изменения кишечного микробиома вносят вклад в патогенез БА. У мышей APPswe / PS1dE9, которые являются трансгенными для БА, улучшение состава микробиома с помощью FMT от здоровых мышей дикого типа увеличивало синаптическую пластичность и уменьшало количество бляшек Aβ [114]. Аналогичные результаты были получены при исследовании трансгенных мышей 5 × FAD [115]. В поддержку предыдущих результатов, FMT улучшил познавательные способности и уменьшил образование как бляшек Aβ, так и клубков тау-белка у трансгенных мышей ADLPAPT [116]. Кроме того, авторы отметили улучшение иммунной функции и снижение реактивности глии. Несмотря на использование другого подхода, другое исследование также пришло к выводу, что микробиом играет важную роль в патогенезе БА [117]. Одной группе из семи стерильных мышей была трансплантирована фекальная микробиота от здоровой 76-летней женщины-донора, а второй группе была трансплантирована фекальная микробиота от 82-летнего мужчины с БА. У мышей в группе БА наблюдалось снижение когнитивных функций, снижение нейромедиатора гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) и снижение уровней таурина и валина, аминокислот, важных для функции нервной системы. В отчете о клиническом случае, опубликованном в прошлом году, описаны результаты, когда 82-летний мужчина с БА прошел FMT по поводу устойчивой к антибиотикам инфекции Clostridium difficile (C. diff) [118]. Когнитивные способности пациента улучшились в последующие месяцы, о чем свидетельствует увеличение его оценки по краткой шкале психического состояния (MMSE) с 20 до 29 за четырехмесячный период (оценка MMSE, равная 30, указывает на нормальную когнитивную функцию.) Мы полагаем, что вышеупомянутые исследования убедительно указывают на причинную связь между дисбактериозом и патогенезом БА.

Существуют также другие исследования, которые документально подтверждают связь между составом микробиома кишечника и БА. У мышей APPswe / PSEN1dE9 нарушение микробиома кишечника с помощью антибиотиков повлияло на врожденный иммунитет, нейровоспаление и амилоидоз Aβ [119]. Другое исследование трансгенных мышей APP выявило значительные различия между профилями кишечного микробиома трансгенных мышей и мышей дикого типа [120]. Кроме того, у трансгенных мышей полное уничтожение микробиома кишечника привело к снижению церебрального Aβ. Как у мышей, так и у людей генотип APOE был связан с уникальными профилями кишечного микробиома [121]. Когда крысам с симптомами, характерными для БА, давали пребиотические фруктоолигосахариды, их познавательные способности улучшались [122]. Рандомизированное контрольное исследование (РКИ) с 60 пациентами с БА, получавшими пробиотик, содержащий смесь бифидо- и лактобактерий, в течение 12 недель, пришло к аналогичному выводу [123]. Другое рандомизированное контролируемое исследование показало, что модифицированная средиземноморско-кетогенная диета улучшает состав кишечного микробиома и биомаркеры БА в спинномозговой жидкости [124]. Наблюдательное исследование на людях также показало, что изменения микробиома кишечника связаны с биомаркерами спинномозговой жидкости при БА [125]. Многие исследования, проведенные на животных моделях, подтверждают аргумент, что микробиом кишечника изменяется при БА [122,126,127,128,129,130,131]. Микробиом кишечника также может играть роль в нейровоспалении; например, было показано, что патогенные кишечные бактерии вызывают хроническую гиперактивацию глии, дисфункцию гематоэнцефалического барьера и повышенную проницаемость кишечного барьера [132, 133, 134].

Однако два вопроса, которые остаются без ответа, - это то, как дисбактериоз влияет на выработку VK2 и какое влияние это изменение оказывает на здоровье человека. Чтобы передать наш аргумент в пользу биодоступности кишечного VK2 и его важности для здоровья человека, мы проанализируем два исследования, которые предполагают, что VK2, синтезируемый кишечными бактериями, не может всасываться. Одно влиятельное исследование 1992 года показало, что МК-4, но не МК-9, может абсорбироваться из толстой кишки [135]. На основании наблюдений этого исследования и с учетом того факта, что большинство кишечных бактерий проживает в толстой кишке, было высказано предположение, что длинноцепочечные МК не вносят вклад в общую физиологическую потребность человека в VK2. Хотя это часто упускается из виду, одним из примечательных результатов исследования является то, что MK-9 может абсорбироваться из подвздошной кишки (тонкой кишки).

Фактически, было проведено несколько исследований, которые демонстрируют, что синтезированные бактериями МК присутствуют в подвздошной кишке. Хотя в подвздошной кишке гораздо меньше бактерий, чем в толстой кишке, количество бактерий в подвздошной кишке все же может объяснить присутствие МК в тонкой кишке. Небольшая часть МК присутствует в дистальном отделе тонкой кишки, где они могут абсорбироваться в присутствии солей желчных кислот [136]. В последующем исследовании сообщалось о большем количестве МК-9 и МК-10 по сравнению с МК-4 и МК-7 как в терминальном отделе подвздошной кишки (7,93 против 0,92), так и в илеостомии (1,16 против 0,69) [137]. Подтверждая вышеуказанные результаты, одно исследование предполагает, что количество VK2, синтезируемого в кишечнике, намного превышает потребности человека в питании, даже если абсорбируется лишь небольшая его часть [138]. Другой аргумент в пользу кишечной абсорбции VK2 заключается в том, что печень человека содержит большое количество длинноцепочечных МК, которые не присутствуют в значительных количествах в пище [139].

Второе исследование, которое часто приводится в качестве аргумента против биологической активности кишечного продуцируемого VK2, представляет собой исследование младенцев, сравнивающее детей, находящихся на искусственном вскармливании и грудном вскармливании, которое не обнаружило абсорбции у первых, но, необъяснимо, абсорбции MK-7 у вторых [140 ]. Поскольку микробиом новорожденного в возрасте одной недели не развит, мы утверждаем, что эти результаты не следует экстраполировать на взрослых. Кроме того, мы отмечаем, что исследование 1990-х годов настоятельно рекомендовало осторожность при интерпретации опубликованных концентраций VK2 не только из-за технических ограничений, затрудняющих возможность точного измерения малых концентраций МК в сыворотке крови, но также из-за большой вариабельности этих значений как сообщается разными исследователями [138].

Демонстрируя, что нарушение микробиома при избыточном бактериальном росте в тонком кишечнике (SIBO или СИБР) или после лечения антибиотиками снижает продукцию VK2 и нарушает гомеостаз организма, несколько исследований предоставляют убедительный аргумент в пользу абсорбции кишечного VK2. Исследование 2019 года показало, что нарушение микробиома мышей, вызванное антибиотиками, снижает не только прочность и плотность костей, но и количество микробных генов, участвующих в синтезе МК [141]. В результате также наблюдалось снижение количества VK2 в слепой кишке, печени и почках. Эти результаты подтверждаются исследованием, которое показало, что лечение антибиотиками мышей, получавших диету с низким содержанием витамина К, уничтожило кишечные бактерии, производящие менахинон, что привело к дефициту витамина К и желудочному кровотечению [142]. Секвенирование 16S рРНК подтвердило уменьшение генов menA и menD, которые участвуют в биосинтезе VK2. В другом исследовании снижение уровня VK2 при СИБР было связано с увеличением артериальной кальцификации и субклиническим атеросклерозом [143]. В исследовании, в котором изучалась связь между познанием и бактериально синтезированным VK2, исследователи измерили уровень менахинона в фекалиях 74 пожилых людей, и формы MK-6, MK-12 и MK-13 были положительно связаны с познанием [144].

Поскольку связь между нарушением микробиома кишечника и патогенезом БА становится все более ясной, мы предполагаем, что изменения в составе микробиома могут изменить продукцию VK2 и вероятность развития БА. Таким образом, мы считаем необходимым дальнейшее изучение роли дисбактериоза и продукции VK2 при БА.

3.7. Витамин K2 и сопутствующие заболевания при болезни Альцгеймера

Диабет II типа является фактором риска и сопутствующим заболеванием при БА. Три различных РКИ показано, что добавление VK2 снижает гликемию и инсулинорезистентность у пациентов с диабетом II типа [145, 146, 147]. Было показано, что потребление VK2 обратно связано с риском диабета типа II [148]. Когортное исследование, изучающее влияние VK2 на метаболический синдром (MetS), состояние, связанное с гипергликемией и повышенным риском диабета, обнаружило обратную связь между приемом VK2 и возникновением MetS [149]. В другом исследовании анализ микробиома кишечника 12 человек с диабетом II типа и шести здоровых людей с помощью метагеномного секвенирования показал, что метаболические пути, участвующие в биосинтезе VK2, были обогащены у субъектов с диабетом II типа [150].

В моделях на животных остеокальцин, внепеченочный VKDP, который активируется VK2, снижает инсулинорезистентность [36, 151]. Другие исследования подтверждают аргумент, что остеокальцин может играть важную роль при диабете II типа [147,152,153]. Остеопороз часто встречается у пациентов с БА, и существует повышенный риск переломов у людей с деменцией [154,155,156]. Фактически, пациенты с остеопорозом имеют более высокий риск развития БА [157, 158, 159]. В контексте этих результатов было высказано предположение, что существует возможная связь между остеопорозом и БА [156]. Роль VK2 в лечении и профилактике остеопороза была подтверждена клиническими испытаниями и исследованиями, и VK2 был одобрен для лечения остеопороза в Японии [48, 160, 161, 162, 163, 164, 165]. Мы полагаем, что важность VK2 для здоровья костей - еще одна причина для клинических испытаний VK2 у лиц с БА.

Депрессия является одновременно фактором риска БА и сопутствующим заболеванием, ухудшающим прогноз БА [166, 167, 168]. Депрессия может предшествовать деменции и обычно встречается у 50% пациентов с БА [168]. Одно исследование на крысах, перенесших MetS, показало, что VK2 предотвращает развитие тревоги и депрессии [169].

4. Обсуждение

VK2 недавно стал важным питательным веществом для здоровья человека, и растущее число исследований продемонстрировало, что VK2 и витамин K-зависимые белки (VKDPs) могут играть важную роль в замедлении и даже предотвращении прогрессирования болезни Альцгеймера. VK2 улучшает здоровье нейронов с помощью различных механизмов: уменьшение апоптоза, вызванного β-амилоидом (Aβ), ограничение окислительного стресса, обращение вспять активации микроглии, подавление нейровоспаления и улучшение здоровья сосудов.

Поскольку в крупных фармакологических исследованиях не удалось найти эффективное лекарство для лечения или профилактики БА, в исследованиях БА произошел сдвиг в сторону нефармакологических вмешательств. По состоянию на февраль 2021 г. было проведено 270 клинических испытаний, финансируемых Национальным институтом старения, в которых изучалась БА и связанные с ней деменции, а количество нефармакологических исследований (123) более чем вдвое превышало количество фармакологических (57) [170]. Несмотря на то, что связь между VK2 и другими заболеваниями, такими как остеопороз и сердечно-сосудистые заболевания, изучена, клинических испытаний, изучающих связь между VK2 и БА, недостаточно. Из 121 клинического исследования VK2 на людях ни одно не исследует связь между VK2 и БА [171].

Отсутствие клинических исследований на людях вызывает особое недоумение, учитывая, что VK2 связан с прогрессированием рассеянного склероза (РС) и болезни Паркинсона (БП), которые являются нейродегенеративными заболеваниями. Наблюдательное исследование 45 пациентов с РС и 29 здоровых людей из контрольной группы продемонстрировало, что сывороточные концентрации VK2 снизились более чем в три раза у пациентов с РС и что среди пациентов с РС более низкие уровни VK2 были связаны с более высокой частотой приступов РС [172]. Аналогичное исследование 93 пациентов с БП и 95 здоровых людей контрольной группы показало, что уровни VK2 в сыворотке были снижены при БП и что среди пациентов с БП уровни VK2 были самыми низкими у пациентов с поздней стадией БП [173].

В этой статье представлен обзор исследований, в которых рассматривается взаимосвязь между нейротоксичностью VK2 и Aβ, нейровоспалением, митохондриальной дисфункцией, когнитивными функциями, сердечно-сосудистыми заболеваниями, дисбактериозом и сопутствующими заболеваниями БА. При совместном рассмотрении эти исследования убедительно свидетельствуют о том, что VK2 может играть важную роль в профилактике и лечении БА. Из-за растущего числа доказательств связи между VK2 и БА мы были удивлены, узнав, что еще не было никаких клинических исследований на людях, изучающих эту связь. В контексте смены парадигмы в исследованиях БА в сторону нефармакологических вмешательств и для восполнения пробелов в клинических исследованиях мы утверждаем, что критически важно исследовать любые возможные связи между уровнями VK2 и риском БА с помощью обсервационных исследований и РКИ.

См. дополнительно:

• Кишечный микробиом - ключевая цель для изучения болезни Альцгеймера
• Роль микробиоты кишечника в развитии болезни Альцгеймера
• Кишечный микробиом, болезнь Альцгеймера и факторы окружающей среды
• Пробиотики полезны для пациентов с болезнью Альцгеймера
• Кишечный микобиом (грибки), болезнь Альцгеймера и кетодиета
• Антибиотики облегчили симптомы болезни Альцгеймера у мышей-самцов
• Болезнь Альцгеймера, Витамин В12 и Кишечная микрофлора
• Бактерии кишечника связаны с возрастными изменениями

Литература

1. 2021 Alzheimer’s Disease Facts and Figures. Available online: www.alz:media/documents/alzheimers-facts-and-figures.pdf (accessed on 27 May 2021).
2. Alzheimer’s Disease International; Patterson, C. World Alzheimer Report 2018: The State of the Art of Dementia Research: New Frontiers; Alzheimer’s Disease International (ADI): London, UK, 2018. [Google Scholar]
3. Serrano-Pozo, A.; Das, S.; Hyman, B.T. APOE and Alzheimer’s Disease: Advances in Genetics, Pathophysiology, and Therapeutic Approaches. Lancet Neurol. 2021, 20, 68–80. [Google Scholar] [CrossRef]
4. Janssen, J.C.; Beck, J.A.; Campbell, T.A.; Dickinson, A.; Fox, N.C.; Harvey, R.J.; Houlden, H.; Rossor, M.N.; Collinge, J. Early Onset Familial Alzheimer’s Disease: Mutation Frequency in 31 Families. Neurology 2003, 60, 235–239. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
5. Edwards, G.A., III; Gamez, N.; Escobedo, G., Jr.; Calderon, O.; Moreno-Gonzalez, I. Modifiable Risk Factors for Alzheimer’s Disease. Front. Aging Neurosci. 2019, 11, 146. [Google Scholar] [CrossRef]
6. Armstrong, A.R. Risk Factors for Alzheimer’s Disease. Folia Neuropathol. 2019, 57, 87–105. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
7. Beulens, J.W.J.; Booth, S.L.; van den Heuvel, E.G.H.M.; Stoecklin, E.; Baka, A.; Vermeer, C. The Role of Menaquinones (Vitamin K₂) in Human Health. Br. J. Nutr. 2013, 110, 1357–1368. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
8. Kamao, M.; Suhara, Y.; Tsugawa, N.; Uwano, M.; Yamaguchi, N.; Uenishi, K.; Ishida, H.; Sasaki, S.; Okano, T. Vitamin K Content of Foods and Dietary Vitamin K Intake in Japanese Young Women. J. Nutr. Sci. Vitaminol. 2007, 53, 464–470. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
9. Shearer, M.J.; Newman, P. Metabolism and Cell Biology of Vitamin K. Thromb. Haemost. 2008, 100, 530–547. [Google Scholar]
10. Schurgers, L.J.; Vermeer, C. Determination of Phylloquinone and Menaquinones in Food. Pathophysiol. Haemost. Thromb. 2000, 30, 298–307. [Google Scholar] [CrossRef]
11. Halder, M.; Petsophonsakul, P.; Akbulut, A.C.; Pavlic, A.; Bohan, F.; Anderson, E.; Maresz, K.; Kramann, R.; Schurgers, L. Vitamin K: Double Bonds beyond Coagulation Insights into Differences between Vitamin K1 and K2 in Health and Disease. Int. J. Mol. Sci. 2019, 20, 896. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
12. Akbulut, A.C.; Pavlic, A.; Petsophonsakul, P.; Halder, M.; Maresz, K.; Kramann, R.; Schurgers, L. Vitamin K2 Needs an RDI Separate from Vitamin K1. Nutrients 2020, 12, 1852. [Google Scholar] [CrossRef]
13. Marles, R.J.; Roe, A.L.; Oketch-Rabah, H.A. US Pharmacopeial Convention Safety Evaluation of Menaquinone-7, a Form of Vitamin K. Nutr. Rev. 2017, 75, 553–578. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
14. Zhong, Z.; Wang, Y.; Guo, H.; Sagare, A.; Fernandez, J.A.; Bell, R.D.; Barrett, T.M.; Griffin, J.H.; Freeman, R.S.; Zlokovic, B.V. Protein S Protects Neurons from Excitotoxic Injury by Activating the TAM Receptor Tyro3-Phosphatidylinositol 3-Kinase-Akt Pathway through Its Sex Hormone-Binding Globulin-Like Region. J. Neurosci. 2010, 30, 15521–15534. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
15. Liu, D.; Guo, H.; Griffin, J.H.; Fernández, J.A.; Zlokovic, B.V. Protein S Confers Neuronal Protection during Ischemic/Hypoxic Injury in Mice. Circulation 2003, 107, 1791–1796. [Google Scholar] [CrossRef]
16. Zhu, D.; Wang, Y.; Singh, I.; Bell, R.D.; Deane, R.; Zhong, Z.; Sagare, A.; Winkler, E.A.; Zlokovic, B.V. Protein S Controls Hypoxic/Ischemic Blood-Brain Barrier Disruption through the TAM Receptor Tyro3 and Sphingosine 1-Phosphate Receptor. Blood 2010, 115, 4963–4972. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
17. Kiely, A.; Ferland, G.; Ouliass, B.; O’Toole, P.W.; Purtill, H.; O’Connor, E.M. Vitamin K Status and Inflammation Are Associated with Cognition in Older Irish Adults. Nutr. Neurosci. 2020, 23, 591–599. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
18. Carrié, I.; Bélanger, E.; Portoukalian, J.; Rochford, J.; Ferland, G. Lifelong Low-Phylloquinone Intake Is Associated with Cognitive Impairments in Old Rats. J. Nutr. 2011, 141, 1495–1501. [Google Scholar] [CrossRef]
19. Ferland, G. Vitamin K, an Emerging Nutrient in Brain Function. BioFactors 2012, 38, 151–157. [Google Scholar] [CrossRef]
20. Presse, N.; Shatenstein, B.; Kergoat, M.-J.; Ferland, G. Low Vitamin K Intakes in Community-Dwelling Elders at an Early Stage of Alzheimer’s Disease. J. Am. Diet. Assoc. 2008, 108, 2095–2099. [Google Scholar] [CrossRef]
21. Presse, N.; Belleville, S.; Gaudreau, P.; Greenwood, C.E.; Kergoat, M.-J.; Morais, J.A.; Payette, H.; Shatenstein, B.; Ferland, G. Vitamin K Status and Cognitive Function in Healthy Older Adults. Neurobiol. Aging 2013, 34, 2777–2783. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
22. Soutif-Veillon, A.; Ferland, G.; Rolland, Y.; Presse, N.; Boucher, K.; Féart, C.; Annweiler, C. Increased Dietary Vitamin K Intake Is Associated with Less Severe Subjective Memory Complaint among Older Adults. Maturitas 2016, 93, 131–136. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
23. Chouet, J.; Ferland, G.; Féart, C.; Rolland, Y.; Presse, N.; Boucher, K.; Barberger-Gateau, P.; Beauchet, O.; Annweiler, C. Dietary Vitamin K Intake Is Associated with Cognition and Behaviour among Geriatric Patients: The CLIP Study. Nutrients 2015, 7, 6739–6750. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
24. Alisi, L.; Cao, R.; De Angelis, C.; Cafolla, A.; Caramia, F.; Cartocci, G.; Librando, A.; Fiorelli, M. The Relationships between Vitamin K and Cognition: A Review of Current Evidence. Front. Neurol. 2019, 10, 239. [Google Scholar] [CrossRef]
25. Van den Heuvel, E.G.H.M.; van Schoor, N.M.; Vermeer, C.; Zwijsen, R.M.L.; den Heijer, M.; Comijs, H.C. Vitamin K Status Is Not Associated with Cognitive Decline in Middle Aged Adults. J. Nutr. Health Aging 2015, 19, 908–912. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
26. Ferland, G.; Feart, C.; Presse, N.; Lorrain, S.; Bazin, F.; Helmer, C.; Berr, C.; Annweiler, C.; Rouaud, O.; Dartigues, J.-F.; et al. Vitamin K Antagonists and Cognitive Function in Older Adults: The Three-City Cohort Study. J. Gerontol. Ser. A. Biol. Sci. Med. Sci. 2016, 71, 1356–1362. [Google Scholar] [CrossRef]
27. Brangier, A.; Celle, S.; Roche, F.; Beauchet, O.; Ferland, G.; Annweiler, C. Use of Vitamin K Antagonists and Brain Morphological Changes in Older Adults: An Exposed/Unexposed Voxel-Based Morphometric Study. Dement. Geriatr. Cogn. Disord. 2018, 45, 18–26. [Google Scholar] [CrossRef]
28. Alisi, L.; Cafolla, C.; Gentili, A.; Tartaglione, S.; Curini, R.; Cafolla, A. Vitamin K Concentration and Cognitive Status in Elderly Patients on Anticoagulant Therapy: A Pilot Study. J. Aging Res. 2020, 2020, 9695324. [Google Scholar] [CrossRef]
29. Annweiler, C.; Ferland, G.; Barberger-Gateau, P.; Brangier, A.; Rolland, Y.; Beauchet, O. Vitamin K Antagonists and Cognitive Impairment: Results From a Cross-Sectional Pilot Study Among Geriatric Patients. J. Gerontol. Ser. A 2015, 70, 97–101. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
30. Brangier, A.; Ferland, G.; Rolland, Y.; Gautier, J.; Féart, C.; Annweiler, C. Vitamin K Antagonists and Cognitive Decline in Older Adults: A 24-Month Follow-Up. Nutrients 2018, 10, 666. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
31. Denisova, N.A.; Booth, S.L. Vitamin K and Sphingolipid Metabolism: Evidence to Date. Nutr. Rev. 2005, 63, 111–121. [Google Scholar] [CrossRef]
32. Olsen, A.S.B.; Færgeman, N.J. Sphingolipids: Membrane Microdomains in Brain Development, Function and Neurological Diseases. Open Biol. 2017, 7, 170069. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
33. Piccinini, M.; Scandroglio, F.; Prioni, S.; Buccinnà, B.; Loberto, N.; Aureli, M.; Chigorno, V.; Lupino, E.; DeMarco, G.; Lomartire, A.; et al. Deregulated Sphingolipid Metabolism and Membrane Organization in Neurodegenerative Disorders. Mol. Neurobiol. 2010, 41, 314–340. [Google Scholar] [CrossRef]
34. Popescu, D.C.; Huang, H.; Singhal, N.K.; Shriver, L.; McDonough, J.; Clements, R.J.; Freeman, E.J. Vitamin K Enhances the Production of Brain Sulfatides during Remyelination. PLoS ONE 2018, 13, e0203057. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
35. Jaminon, A.M.G.; Dai, L.; Qureshi, A.R.; Evenepoel, P.; Ripsweden, J.; Söderberg, M.; Witasp, A.; Olauson, H.; Schurgers, L.J.; Stenvinkel, P. Matrix Gla Protein Is an Independent Predictor of Both Intimal and Medial Vascular Calcification in Chronic Kidney Disease. Sci. Rep. 2020, 10, 6586. [Google Scholar] [CrossRef]
36. Guedes, J.A.C.; Esteves, J.V.; Morais, M.R.; Zorn, T.M.; Furuya, D.T. Osteocalcin Improves Insulin Resistance and Inflammation in Obese Mice: Participation of White Adipose Tissue and Bone. Bone 2018, 115, 68–82. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
37. Schatz, M.; Saravanan, S.; d’Adesky, N.D.; Bramlett, H.; Perez-Pinzon, M.A.; Raval, A.P. Osteocalcin, Ovarian Senescence, and Brain Health. Front. Neuroendocrinol. 2020, 59, 100861. [Google Scholar] [CrossRef]
38. Shan, C.; Ghosh, A.; Guo, X.; Wang, S.; Hou, Y.; Li, S.; Liu, J. Roles for Osteocalcin in Brain Signalling: Implications in Cognition- and Motor-Related Disorders. Mol. Brain 2019, 12, 23. [Google Scholar] [CrossRef]
39. Bellan, M.; Pirisi, M.; Sainaghi, P. The Gas6/TAM System and Multiple Sclerosis. Int. J. Mol. Sci. 2016, 17, 1807. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
40. Wu, G.; Ma, Z.; Hu, W.; Wang, D.; Gong, B.; Fan, C.; Jiang, S.; Li, T.; Gao, J.; Yang, Y. Molecular Insights of Gas6/TAM in Cancer Development and Therapy. Cell Death Dis. 2017, 8, e2700. [Google Scholar] [CrossRef]
41. Ichikawa, T.; Horie-Inoue, K.; Ikeda, K.; Blumberg, B.; Inoue, S. Vitamin K2 Induces Phosphorylation of Protein Kinase A and Expression of Novel Target Genes in Osteoblastic Cells. J. Mol. Endocrinol. 2007, 39, 239–247. [Google Scholar] [CrossRef]
42. Hadipour, E.; Tayarani-Najaran, Z.; Fereidoni, M. Vitamin K2 Protects PC12 Cells against Aβ (1-42) and H₂O₂-Induced Apoptosis via P38 MAP Kinase Pathway. Nutr. Neurosci. 2020, 23, 343–352. [Google Scholar] [CrossRef]
43. Huang, S.-H.; Fang, S.-T.; Chen, Y.-C. Molecular Mechanism of Vitamin K2 Protection against Amyloid-β-Induced Cytotoxicity. Biomolecules 2021, 11, 423. [Google Scholar] [CrossRef]
44. Kusano, J.; Tanaka, S.; Matsuda, H.; Hara, Y.; Fujii, Y.; Suzuki, S.; Sekiyama, M.; Ando, E.; Sugiyama, K.; Hirano, T. Vitamin K1 and Vitamin K2 Immunopharmacological Effects on the Peripheral Lymphocytes of Healthy Subjects and Dialysis Patients, as Estimated by the Lymphocyte Immunosuppressant Sensitivity Test. J. Clin. Pharm. Ther. 2018, 43, 895–902. [Google Scholar] [CrossRef]
45. Meng, K.; Xu, W.; Miura, T.; Suzuki, S.; Chiyotanda, M.; Tanaka, S.; Sugiyama, K.; Kawashima, H.; Hirano, T. The Effects of Vitamin K1 and Vitamin K2 on the Proliferation, Cytokine Production and Regulatory T-Cell Frequency in Peripheral Blood Mononuclear Cells of Paediatric Atopic Dermatitis Patients. Exp. Dermatol. 2018, 27, 1058–1060. [Google Scholar] [CrossRef]
46. Myneni, V.; Mezey, E. Immunomodulatory Effect of Vitamin K2: Implications for Bone Health. Oral Dis. 2018, 24, 67–71. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
47. Saputra, W.D.; Aoyama, N.; Komai, M.; Shirakawa, H. Menaquinone-4 Suppresses Lipopolysaccharide-Induced Inflammation in MG6 Mouse Microglia-Derived Cells by Inhibiting the NF-ΚB Signaling Pathway. Int. J. Mol. Sci. 2019, 20, 2317. [Google Scholar] [CrossRef]
48. Yamaguchi, M.; Weitzmann, M.N. Vitamin K2 Stimulates Osteoblastogenesis and Suppresses Osteoclastogenesis by Suppressing NF-ΚB Activation. Int. J. Mol. Med. 2011, 27, 3–14. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
49. Duan, F.; Mei, C.; Yang, L.; Zheng, J.; Lu, H.; Xia, Y.; Hsu, S.; Liang, H.; Hong, L. Vitamin K2 Promotes PI3K/AKT/HIF-1α-Mediated Glycolysis That Leads to AMPK-Dependent Autophagic Cell Death in Bladder Cancer Cells. Sci. Rep. 2020, 10, 7714. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
50. Enomoto, M.; Tsuchida, A.; Miyazawa, K.; Yokoyama, T.; Kawakita, H.; Tokita, H.; Naito, M.; Itoh, M.; Ohyashiki, K.; Aoki, T. Vitamin K2-Induced Cell Growth Inhibition via Autophagy Formation in Cholangiocellular Carcinoma Cell Lines. Int. J. Mol. Med. 2007, 20, 801–808. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
51. Miyazawa, S.; Moriya, S.; Kokuba, H.; Hino, H.; Takano, N.; Miyazawa, K. Vitamin K2 Induces Non-Apoptotic Cell Death along with Autophagosome Formation in Breast Cancer Cell Lines. Breast Cancer 2020, 27, 225–235. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
52. Yokoyama, T.; Miyazawa, K.; Naito, M.; Toyotake, J.; Tauchi, T.; Itoh, M.; Yuo, A.; Hayashi, Y.; Georgescu, M.-M.; Kondo, Y.; et al. Vitamin K2 Induces Autophagy and Apoptosis Simultaneously in Leukemia Cells. Autophagy 2008, 4, 629–640. [Google Scholar] [CrossRef]
53. Nimptsch, K.; Rohrmann, S.; Linseisen, J. Dietary Intake of Vitamin K and Risk of Prostate Cancer in the Heidelberg Cohort of the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC-Heidelberg). Am. J. Clin. Nutr. 2008, 87, 985–992. [Google Scholar] [CrossRef]
54. Yagami, T. Gas6 Rescues Cortical Neurons from Amyloid β Protein-Induced Apoptosis. Neuropharmacology 2002, 43, 1289–1296. [Google Scholar] [CrossRef]
55. Hanzel, C.E.; Pichet-Binette, A.; Pimentel, L.S.B.; Iulita, M.F.; Allard, S.; Ducatenzeiler, A.; Do Carmo, S.; Cuello, A.C. Neuronal Driven Pre-Plaque Inflammation in a Transgenic Rat Model of Alzheimer’s Disease. Neurobiol. Aging 2014, 35, 2249–2262. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
56. Fan, Z.; Aman, Y.; Ahmed, I.; Chetelat, G.; Landeau, B.; Ray Chaudhuri, K.; Brooks, D.J.; Edison, P. Influence of Microglial Activation on Neuronal Function in Alzheimer’s and Parkinson’s Disease Dementia. Alzheimers Dement. J. Alzheimer’s Assoc. 2015, 11, 608–621.e7. [Google Scholar] [CrossRef]
57. Wang, W.-Y.; Tan, M.-S.; Yu, J.-T.; Tan, L. Role of Pro-Inflammatory Cytokines Released from Microglia in Alzheimer’s Disease. Ann. Transl. Med. 2015, 3, 136. [Google Scholar] [CrossRef]
58. Sánchez-Sarasúa, S.; Fernández-Pérez, I.; Espinosa-Fernández, V.; Sánchez-Pérez, A.M.; Ledesma, J.C. Can We Treat Neuroinflammation in Alzheimer’s Disease? Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 8751. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
59. Kaur, D.; Sharma, V.; Deshmukh, R. Activation of Microglia and Astrocytes: A Roadway to Neuroinflammation and Alzheimer’s Disease. Inflammopharmacology 2019, 27, 663–677. [Google Scholar] [CrossRef]
60. Hanslik, K.L.; Ulland, T.K. The Role of Microglia and the Nlrp3 Inflammasome in Alzheimer’s Disease. Front. Neurol. 2020, 11. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
61. Kokiko-Cochran, O.N.; Godbout, J.P. The Inflammatory Continuum of Traumatic Brain Injury and Alzheimer’s Disease. Front. Immunol. 2018, 9, 672. [Google Scholar] [CrossRef]
62. Faden, A.I.; Loane, D.J. Chronic Neurodegeneration after Traumatic Brain Injury: Alzheimer Disease, Chronic Traumatic Encephalopathy, or Persistent Neuroinflammation? Neurother. J. Am. Soc. Exp. Neurother. 2015, 12, 143–150. [Google Scholar] [CrossRef]
63. Heneka, M.T.; Kummer, M.P.; Stutz, A.; Delekate, A.; Schwartz, S.; Vieira-Saecker, A.; Griep, A.; Axt, D.; Remus, A.; Tzeng, T.-C.; et al. NLRP3 Is Activated in Alzheimer’s Disease and Contributes to Pathology in APP/PS1 Mice. Nature 2013, 493, 674–678. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
64. Jonsson, T.; Stefansson, H.; Steinberg, S.; Jonsdottir, I.; Jonsson, P.V.; Snaedal, J.; Bjornsson, S.; Huttenlocher, J.; Levey, A.I.; Lah, J.J.; et al. Variant of TREM2 Associated with the Risk of Alzheimer’s Disease. N. Engl. J. Med. 2013, 368, 107–116. [Google Scholar] [CrossRef]
65. Guerreiro, R.; Wojtas, A.; Bras, J.; Carrasquillo, M.; Rogaeva, E.; Majounie, E.; Cruchaga, C.; Sassi, C.; Kauwe, J.S.K.; Younkin, S.; et al. TREM2 Variants in Alzheimer’s Disease. N. Engl. J. Med. 2013, 368, 117–127. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
66. Hollingworth, P.; Harold, D.; Sims, R.; Gerrish, A.; Lambert, J.-C.; Carrasquillo, M.M.; Abraham, R.; Hamshere, M.L.; Pahwa, J.S.; Moskvina, V.; et al. Common Variants at ABCA7, MS4A6A/MS4A4E, EPHA1, CD33 and CD2AP Are Associated with Alzheimer’s Disease. Nat. Genet. 2011, 43, 429–435. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
67. Hemonnot, A.-L.; Hua, J.; Ulmann, L.; Hirbec, H. Microglia in Alzheimer Disease: Well-Known Targets and New Opportunities. Front. Aging Neurosci. 2019, 11, 233. [Google Scholar] [CrossRef]
68. Lyman, M.; Lloyd, D.G.; Ji, X.; Vizcaychipi, M.P.; Ma, D. Neuroinflammation: The Role and Consequences. Neurosci. Res. 2014, 79, 1–12. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
69. Qin, L.; Wu, X.; Block, M.L.; Liu, Y.; Breese, G.R.; Hong, J.-S.; Knapp, D.J.; Crews, F.T. Systemic LPS Causes Chronic Neuroinflammation and Progressive Neurodegeneration. Glia 2007, 55, 453–462. [Google Scholar] [CrossRef]
70. Liddelow, S.A.; Guttenplan, K.A.; Clarke, L.E.; Bennett, F.C.; Bohlen, C.J.; Schirmer, L.; Bennett, M.L.; Münch, A.E.; Chung, W.-S.; Peterson, T.C.; et al. Neurotoxic Reactive Astrocytes Are Induced by Activated Microglia. Nature 2017, 541, 481–487. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
71. Rice, R.A.; Spangenberg, E.E.; Yamate-Morgan, H.; Lee, R.J.; Arora, R.P.S.; Hernandez, M.X.; Tenner, A.J.; West, B.L.; Green, K.N. Elimination of Microglia Improves Functional Outcomes Following Extensive Neuronal Loss in the Hippocampus. J. Neurosci. 2015, 35, 9977–9989. [Google Scholar] [CrossRef]
72. Spangenberg, E.E.; Lee, R.J.; Najafi, A.R.; Rice, R.A.; Elmore, M.R.P.; Blurton-Jones, M.; West, B.L.; Green, K.N. Eliminating Microglia in Alzheimer’s Mice Prevents Neuronal Loss without Modulating Amyloid-β Pathology. Brain J. Neurol. 2016, 139 Pt 4, 1265–1281. [Google Scholar] [CrossRef]
73. Yang, R.-Y.; Pan, J.-Y.; Chen, Y.; Li, Y.; Wu, J.; Wang, X.-D. Menaquinone-7 Protects Astrocytes by Regulating Mitochondrial Function and Inflammatory Response under Hypoxic Conditions. Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2020, 24, 10181–10193. [Google Scholar] [CrossRef]
74. Agrawal, I.; Jha, S. Mitochondrial Dysfunction and Alzheimer’s Disease: Role of Microglia. Front. Aging Neurosci. 2020, 12, 252. [Google Scholar] [CrossRef]
75. De Oliveira, L.G.; Angelo, Y.D.S.; Iglesias, A.H.; Peron, J.P.S. Unraveling the Link between Mitochondrial Dynamics and Neuroinflammation. Front. Immunol. 2021, 12, 624919. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
76. Vos, M.; Esposito, G.; Edirisinghe, J.N.; Vilain, S.; Haddad, D.M.; Slabbaert, J.R.; Van Meensel, S.; Schaap, O.; De Strooper, B.; Meganathan, R.; et al. Vitamin K2 Is a Mitochondrial Electron Carrier That Rescues Pink1 Deficiency. Science 2012, 336, 1306–1310. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
77. Lin, X.; Wen, X.; Wei, Z.; Guo, K.; Shi, F.; Huang, T.; Wang, W.; Zheng, J. Vitamin K2 Protects against Aβ42-Induced Neurotoxicity by Activating Autophagy and Improving Mitochondrial Function in Drosophila. Neuroreport 2021, 32, 431–437. [Google Scholar] [CrossRef]
78. Liu, Y.; Zhou, H.; Yin, T.; Gong, Y.; Yuan, G.; Chen, L.; Liu, J. Quercetin-Modified Gold-Palladium Nanoparticles as a Potential Autophagy Inducer for the Treatment of Alzheimer’s Disease. J. Colloid Interface Sci. 2019, 552, 388–400. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
79. Rocchi, A.; Yamamoto, S.; Ting, T.; Fan, Y.; Sadleir, K.; Wang, Y.; Zhang, W.; Huang, S.; Levine, B.; Vassar, R.; et al. A Becn1 Mutation Mediates Hyperactive Autophagic Sequestration of Amyloid Oligomers and Improved Cognition in Alzheimer’s Disease. PLoS Genet. 2017, 13, e1006962. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
80. Vegh, C.; Pupulin, S.; Wear, D.; Culmone, L.; Huggard, R.; Ma, D.; Pandey, S. Resumption of Autophagy by Ubisol-Q10 in Presenilin-1 Mutated Fibroblasts and Transgenic AD Mice: Implications for Inhibition of Senescence and Neuroprotection. Oxid. Med. Cell. Longev. 2019, 2019, 7404815. [Google Scholar] [CrossRef]
81. Miao, H.; Dong, Y.; Zhang, Y.; Zheng, H.; Shen, Y.; Crosby, G.; Culley, D.J.; Marcantonio, E.R.; Xie, Z. Anesthetic Isoflurane or Desflurane Plus Surgery Differently Affects Cognitive Function in Alzheimer’s Disease Transgenic Mice. Mol. Neurobiol. 2018, 55, 5623–5638. [Google Scholar] [CrossRef]
82. Yu, Y.; Yang, Y.; Tan, H.; Boukhali, M.; Khatri, A.; Yu, Y.; Hua, F.; Liu, L.; Li, M.; Yang, G.; et al. Tau Contributes to Sevoflurane-Induced Neurocognitive Impairment in Neonatal Mice. Anesthesiology 2020, 133, 595–610. [Google Scholar] [CrossRef]
83. Bos, D.; Vernooij, M.W.; Elias-Smale, S.E.; Verhaaren, B.F.J.; Vrooman, H.A.; Hofman, A.; Niessen, W.J.; Witteman, J.C.M.; van der Lugt, A.; Ikram, M.A. Atherosclerotic Calcification Relates to Cognitive Function and to Brain Changes on Magnetic Resonance Imaging. Alzheimer’s Dement. 2012, 8, S104–S111. [Google Scholar] [CrossRef]
84. Bos, D.; Vernooij, M.W.; de Bruijn, R.F.A.G.; Koudstaal, P.J.; Hofman, A.; Franco, O.H.; van der Lugt, A.; Ikram, M.A. Atherosclerotic Calcification Is Related to a Higher Risk of Dementia and Cognitive Decline. Alzheimers Dement. J. Alzheimer’s Assoc. 2015, 11, 639–647.e1. [Google Scholar] [CrossRef]
85. Weimar, C.; Winkler, A.; Dlugaj, M.; Lehmann, N.; Hennig, F.; Bauer, M.; Kröger, K.; Kälsch, H.; Mahabadi, A.-A.; Dragano, N.; et al. Ankle-Brachial Index but Neither Intima Media Thickness Nor Coronary Artery Calcification Is Associated With Mild Cognitive Impairment. J. Alzheimer’s Dis. JAD 2015, 47, 433–442. [Google Scholar] [CrossRef]
86. Di Daniele, N.; Celotto, R.; Alunni Fegatelli, D.; Gabriele, M.; Rovella, V.; Scuteri, A. Common Carotid Artery Calcification Impacts on Cognitive Function in Older Patients. Cardiovasc. Prev. Off. J. Ital. Soc. Hypertens. 2019, 26, 127–134. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
87. Xia, C.; Vonder, M.; Sidorenkov, G.; Ma, R.; Oudkerk, M.; van der Harst, P.; De Deyn, P.P.; Vliegenthart, R. Coronary Artery Calcium and Cognitive Function in Dutch Adults: Cross-Sectional Results of the Population-Based ImaLife Study. J. Am. Heart Assoc. 2021, 10. [Google Scholar] [CrossRef]
88. Cui, C.; Sekikawa, A.; Kuller, L.H.; Lopez, O.L.; Newman, A.B.; Kuipers, A.L.; Mackey, R.H. Aortic Stiffness Is Associated with Increased Risk of Incident Dementia in Older Adults. J. Alzheimer’s Dis. 2018, 66, 297–306. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
89. Newman, A.B.; Fitzpatrick, A.L.; Lopez, O.; Jackson, S.; Lyketsos, C.; Jagust, W.; Ives, D.; Dekosky, S.T.; Kuller, L.H. Dementia and Alzheimer’s Disease Incidence in Relationship to Cardiovascular Disease in the Cardiovascular Health Study Cohort. J. Am. Geriatr. Soc. 2005, 53, 1101–1107. [Google Scholar] [CrossRef]
90. Qiu, C.; Winblad, B.; Viitanen, M.; Fratiglioni, L. Pulse Pressure and Risk of Alzheimer Disease in Persons Aged 75 Years and Older: A Community-Based, Longitudinal Study. Stroke 2003, 34, 594–599. [Google Scholar] [CrossRef]
91. Toledo, J.B.; Toledo, E.; Weiner, M.W.; Jack, C.R.; Jagust, W.; Lee, V.M.Y.; Shaw, L.M.; Trojanowski, J.Q. Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative. Cardiovascular Risk Factors, Cortisol, and Amyloid-β Deposition in Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative. Alzheimer’s Dement. J. Alzheimer’s Assoc. 2012, 8, 483–489. [Google Scholar] [CrossRef]
92. Grinberg, L.T.; Thal, D.R. Vascular Pathology in the Aged Human Brain. Acta Neuropathol. 2010, 119, 277–290. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
93. Kalaria, R.N.; Akinyemi, R.; Ihara, M. Does Vascular Pathology Contribute to Alzheimer Changes? J. Neurol. Sci. 2012, 322, 141–147. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
94. Zlokovic, B.V. Neurovascular Pathways to Neurodegeneration in Alzheimer’s Disease and Other Disorders. Nat. Rev. Neurosci. 2011, 12, 723–738. [Google Scholar] [CrossRef]
95. Kapasi, A.; Schneider, J.A. Vascular Contributions to Cognitive Impairment, Clinical Alzheimer’s Disease, and Dementia in Older Persons. Biochim. Biophys. Acta 2016, 1862, 878–886. [Google Scholar] [CrossRef]
96. Kelleher, R.J.; Soiza, R.L. Evidence of Endothelial Dysfunction in the Development of Alzheimer’s Disease: Is Alzheimer’s a Vascular Disorder? Am. J. Cardiovasc. Dis. 2013, 3, 197–226. [Google Scholar] [PubMed]
97. De la Torre, J.C. Vascular Risk Factor Detection and Control May Prevent Alzheimer’s Disease. Ageing Res. Rev. 2010, 9, 218–225. [Google Scholar] [CrossRef]
98. De Bruijn, R.F.; Ikram, M.A. Cardiovascular Risk Factors and Future Risk of Alzheimer’s Disease. BMC Med. 2014, 12, 130. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
99. Lin, Y.-F.; Smith, A.V.; Aspelund, T.; Betensky, R.A.; Smoller, J.W.; Gudnason, V.; Launer, L.J.; Blacker, D. Genetic Overlap between Vascular Pathologies and Alzheimer’s Dementia and Potential Causal Mechanisms. Alzheimers Dement. J. Alzheimer’s Assoc. 2019, 15, 65–75. [Google Scholar] [CrossRef]
100. Attems, J.; Jellinger, K.A. The Overlap between Vascular Disease and Alzheimer’s Disease-Lessons from Pathology. BMC Med. 2014, 12, 206. [Google Scholar] [CrossRef]
101. Jellinger, K.A. Alzheimer Disease and Cerebrovascular Pathology: An Update. J. Neural Transm. 2002, 109, 813–836. [Google Scholar] [CrossRef]
102. Toledo, J.B.; Arnold, S.E.; Raible, K.; Brettschneider, J.; Xie, S.X.; Grossman, M.; Monsell, S.E.; Kukull, W.A.; Trojanowski, J.Q. Contribution of Cerebrovascular Disease in Autopsy Confirmed Neurodegenerative Disease Cases in the National Alzheimer’s Coordinating Centre. Brain J. Neurol. 2013, 136 Pt 9, 2697–2706. [Google Scholar] [CrossRef]
103. Geleijnse, J.M.; Vermeer, C.; Grobbee, D.E.; Schurgers, L.J.; Knapen, M.H.J.; van der Meer, I.M.; Hofman, A.; Witteman, J.C.M. Dietary Intake of Menaquinone Is Associated with a Reduced Risk of Coronary Heart Disease: The Rotterdam Study. J. Nutr. 2004, 134, 3100–3105. [Google Scholar] [CrossRef]
104. Haugsgjerd, T.R.; Egeland, G.M.; Nygård, O.K.; Vinknes, K.J.; Sulo, G.; Lysne, V.; Igland, J.; Tell, G.S. Association of Dietary Vitamin K and Risk of Coronary Heart Disease in Middle-Age Adults: The Hordaland Health Study Cohort. BMJ Open 2020, 10, e035953. [Google Scholar] [CrossRef]
105. Gast, G.C.M.; de Roos, N.M.; Sluijs, I.; Bots, M.L.; Beulens, J.W.J.; Geleijnse, J.M.; Witteman, J.C.; Grobbee, D.E.; Peeters, P.H.M.; van der Schouw, Y.T. A High Menaquinone Intake Reduces the Incidence of Coronary Heart Disease. Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. NMCD 2009, 19, 504–510. [Google Scholar] [CrossRef]
106. Beulens, J.W.J.; Bots, M.L.; Atsma, F.; Bartelink, M.-L.E.L.; Prokop, M.; Geleijnse, J.M.; Witteman, J.C.M.; Grobbee, D.E.; van der Schouw, Y.T. High Dietary Menaquinone Intake Is Associated with Reduced Coronary Calcification. Atherosclerosis 2009, 203, 489–493. [Google Scholar] [CrossRef]
107. Knapen, M.H.J.; Braam, L.A.J.L.M.; Drummen, N.E.; Bekers, O.; Hoeks, A.P.G.; Vermeer, C. Menaquinone-7 Supplementation Improves Arterial Stiffness in Healthy Postmenopausal Women. A Double-Blind Randomised Clinical Trial. Thromb. Haemost. 2015, 113, 1135–1144. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
108. Zwakenberg, S.R.; de Jong, P.A.; Bartstra, J.W.; van Asperen, R.; Westerink, J.; de Valk, H.; Slart, R.H.J.A.; Luurtsema, G.; Wolterink, J.M.; de Borst, G.J.; et al. The Effect of Menaquinone-7 Supplementation on Vascular Calcification in Patients with Diabetes: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial. Am. J. Clin. Nutr. 2019, 110, 883–890. [Google Scholar] [CrossRef]
109. Zwakenberg, S.R.; den Braver, N.R.; Engelen, A.I.P.; Feskens, E.J.M.; Vermeer, C.; Boer, J.M.A.; Verschuren, W.M.M.; van der Schouw, Y.T.; Beulens, J.W.J. Vitamin K Intake and All-Cause and Cause Specific Mortality. Clin. Nutr. 2017, 36, 1294–1300. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
110. Juanola-Falgarona, M.; Salas-Salvadó, J.; Martínez-González, M.Á.; Corella, D.; Estruch, R.; Ros, E.; Fitó, M.; Arós, F.; Gómez-Gracia, E.; Fiol, M.; et al. Dietary Intake of Vitamin K Is Inversely Associated with Mortality Risk. J. Nutr. 2014, 144, 743–750. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
111. Spronk, H.M.H.; Soute, B.A.M.; Schurgers, L.J.; Thijssen, H.H.W.; De Mey, J.G.R.; Vermeer, C. Tissue-Specific Utilization of Menaquinone-4 Results in the Prevention of Arterial Calcification in Warfarin-Treated Rats. J. Vasc. Res. 2003, 40, 531–537. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
112. Bar, A.; Kus, K.; Manterys, A.; Proniewski, B.; Sternak, M.; Przyborowski, K.; Moorlag, M.; Sitek, B.; Marczyk, B.; Jasztal, A.; et al. Vitamin K2-MK-7 Improves Nitric Oxide-Dependent Endothelial Function in ApoE/LDLR-/- Mice. Vascul. Pharmacol. 2019, 122–123, 106581. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
113. Yamazaki, Y.; Kanekiyo, T. Blood-Brain Barrier Dysfunction and the Pathogenesis of Alzheimer’s Disease. Int. J. Mol. Sci. 2017, 18, 1965. [Google Scholar] [CrossRef]
114. Sun, J.; Xu, J.; Ling, Y.; Wang, F.; Gong, T.; Yang, C.; Ye, S.; Ye, K.; Wei, D.; Song, Z.; et al. Fecal Microbiota Transplantation Alleviated Alzheimer’s Disease-like Pathogenesis in APP/PS1 Transgenic Mice. Transl. Psychiatry 2019, 9, 1–13. [Google Scholar] [CrossRef]
115. Holsinger, R.M.D.; Elangovan, S. Neuroprotective Effects of Fecal Microbiota Transplantation in a Mouse Model of Alzheimer’s Disease: Development of New Models and Analysis Methods/Validation of Pre-clinical Methods. Alzheimer’s Dement. 2020, 16. [Google Scholar] [CrossRef]
116. Kim, M.-S.; Kim, Y.; Choi, H.; Kim, W.; Park, S.; Lee, D.; Kim, D.K.; Kim, H.J.; Choi, H.; Hyun, D.-W.; et al. Transfer of a Healthy Microbiota Reduces Amyloid and Tau Pathology in an Alzheimer’s Disease Animal Model. Gut 2020, 69, 283–294. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
117. Fujii, Y.; Nguyen, T.T.T.; Fujimura, Y.; Kameya, N.; Nakamura, S.; Arakawa, K.; Morita, H. Fecal Metabolite of a Gnotobiotic Mouse Transplanted with Gut Microbiota from a Patient with Alzheimer’s Disease. Biosci. Biotechnol. Biochem. 2019, 83, 2144–2152. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
118. Hazan, S. Rapid Improvement in Alzheimer’s Disease Symptoms Following Fecal Microbiota Transplantation: A Case Report. J. Int. Med. Res. 2020, 48, 030006052092593. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
119. Minter, M.R.; Zhang, C.; Leone, V.; Ringus, D.L.; Zhang, X.; Oyler-Castrillo, P.; Musch, M.W.; Liao, F.; Ward, J.F.; Holtzman, D.M.; et al. Antibiotic-Induced Perturbations in Gut Microbial Diversity Influences Neuro-Inflammation and Amyloidosis in a Murine Model of Alzheimer’s Disease. Sci. Rep. 2016, 6, 30028. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
120. Harach, T.; Marungruang, N.; Duthilleul, N.; Cheatham, V.; Mc Coy, K.D.; Frisoni, G.; Neher, J.J.; Fåk, F.; Jucker, M.; Lasser, T.; et al. Reduction of Abeta Amyloid Pathology in APPPS1 Transgenic Mice in the Absence of Gut Microbiota. Sci. Rep. 2017, 7, 41802. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
121. Tran, T.T.T.; Corsini, S.; Kellingray, L.; Hegarty, C.; Gall, G.L.; Narbad, A.; Müller, M.; Tejera, N.; O’Toole, P.W.; Minihane, A.-M.; et al. APOE Genotype Influences the Gut Microbiome Structure and Function in Humans and Mice: Relevance for Alzheimer’s Disease Pathophysiology. FASEB J. 2019, 33, 8221–8231. [Google Scholar] [CrossRef]
122. Chen, D.; Yang, X.; Yang, J.; Lai, G.; Yong, T.; Tang, X.; Shuai, O.; Zhou, G.; Xie, Y.; Wu, Q. Prebiotic Effect of Fructooligosaccharides from Morinda Officinalis on Alzheimer’s Disease in Rodent Models by Targeting the Microbiota-Gut-Brain Axis. Front. Aging Neurosci. 2017, 9. [Google Scholar] [CrossRef]
123. Akbari, E.; Asemi, Z.; Daneshvar Kakhaki, R.; Bahmani, F.; Kouchaki, E.; Tamtaji, O.R.; Hamidi, G.A.; Salami, M. Effect of Probiotic Supplementation on Cognitive Function and Metabolic Status in Alzheimer’s Disease: A Randomized, Double-Blind and Controlled Trial. Front. Aging Neurosci. 2016, 8, 256. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
124. Nagpal, R.; Neth, B.J.; Wang, S.; Craft, S.; Yadav, H. Modified Mediterranean-Ketogenic Diet Modulates Gut Microbiome and Short-Chain Fatty Acids in Association with Alzheimer’s Disease Markers in Subjects with Mild Cognitive Impairment. EBioMedicine 2019, 47, 529–542. [Google Scholar] [CrossRef]
125. Vogt, N.M.; Kerby, R.L.; Dill-McFarland, K.A.; Harding, S.J.; Merluzzi, A.P.; Johnson, S.C.; Carlsson, C.M.; Asthana, S.; Zetterberg, H.; Blennow, K.; et al. Gut Microbiome Alterations in Alzheimer’s Disease. Sci. Rep. 2017, 7, 13537. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
126. Brandscheid, C.; Schuck, F.; Reinhardt, S.; Schäfer, K.-H.; Pietrzik, C.U.; Grimm, M.; Hartmann, T.; Schwiertz, A.; Endres, K. Altered Gut Microbiome Composition and Tryptic Activity of the 5xFAD Alzheimer’s Mouse Model. J. Alzheimer’s Dis. 2017, 56, 775–788. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
127. Bäuerl, C.; Collado, M.C.; Diaz Cuevas, A.; Viña, J.; Pérez Martínez, G. Shifts in Gut Microbiota Composition in an APP/PSS1 Transgenic Mouse Model of Alzheimer’s Disease during Lifespan. Lett. Appl. Microbiol. 2018, 66, 464–471. [Google Scholar] [CrossRef]
128. Shen, L.; Liu, L.; Ji, H.-F. Alzheimer’s Disease Histological and Behavioral Manifestations in Transgenic Mice Correlate with Specific Gut Microbiome State. J. Alzheimer’s Dis. JAD 2017, 56, 385–390. [Google Scholar] [CrossRef]
129. Zhang, L.; Wang, Y.; Xiayu, X.; Shi, C.; Chen, W.; Song, N.; Fu, X.; Zhou, R.; Xu, Y.-F.; Huang, L.; et al. Altered Gut Microbiota in a Mouse Model of Alzheimer’s Disease. J. Alzheimer’s Dis. JAD 2017, 60, 1241–1257. [Google Scholar] [CrossRef]
130. Cox, L.M.; Schafer, M.J.; Sohn, J.; Vincentini, J.; Weiner, H.L.; Ginsberg, S.D.; Blaser, M.J. Calorie Restriction Slows Age-Related Microbiota Changes in an Alzheimer’s Disease Model in Female Mice. Sci. Rep. 2019, 9, 17904. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
131. Sun, B.-L.; Li, W.-W.; Wang, J.; Xu, Y.-L.; Sun, H.-L.; Tian, D.-Y.; Wang, Y.-J.; Yao, X.-Q. Gut Microbiota Alteration and Its Time Course in a Tauopathy Mouse Model. J. Alzheimer’s Dis. JAD 2019, 70, 399–412. [Google Scholar] [CrossRef]
132. Lin, L.; Zheng, L.J.; Zhang, L.J. Neuroinflammation, Gut Microbiome, and Alzheimer’s Disease. Mol. Neurobiol. 2018, 55, 8243–8250. [Google Scholar] [CrossRef]
133. Sochocka, M.; Donskow-Łysoniewska, K.; Diniz, B.S.; Kurpas, D.; Brzozowska, E.; Leszek, J. The Gut Microbiome Alterations and Inflammation-Driven Pathogenesis of Alzheimer’s Disease—a Critical Review. Mol. Neurobiol. 2019, 56, 1841–1851. [Google Scholar] [CrossRef]
134. Van Olst, L.; Roks, S.J.M.; Kamermans, A.; Verhaar, B.J.H.; van der Geest, A.M.; Muller, M.; van der Flier, W.M.; de Vries, H.E. Contribution of Gut Microbiota to Immunological Changes in Alzheimer’s Disease. Front. Immunol. 2021, 12. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
135. Ichihashi, T.; Takagishi, Y.; Uchida, K.; Yamada, H. Colonic Absorption of Menaquinone-4 and Menaquinone-9 in Rats. J. Nutr. 1992, 122, 506–512. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
136. Conly, J.M.; Stein, K. Quantitative and Qualitative Measurements of K Vitamins in Human Intestinal Contents. Am. J. Gastroenterol. 1992, 87, 311–316. [Google Scholar]
137. Conly, J.M. Assay of Menaquinones in Bacterial Cultures, Stool Samples, and Intestinal Contents. Methods Enzymol. 1997, 282, 457–466. [Google Scholar] [CrossRef]
138. Suttie, J.W. The Importance of Menaquinones in Human Nutrition. Annu. Rev. Nutr. 1995, 15, 399–417. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
139. Shearer, M.J.; Bach, A.; Kohlmeier, M. Chemistry, Nutritional Sources, Tissue Distribution and Metabolism of Vitamin K with Special Reference to Bone Health. J. Nutr. 1996, 126 (Suppl. S4), 1181S–1186S. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
140. Fujita, K.; Kakuya, F.; Ito, S. Vitamin K1 and K2 Status and Faecal Flora in Breast Fed and Formula Fed 1-Month-Old Infants. Eur. J. Pediatr. 1993, 152, 852–855. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
141. Guss, J.D.; Taylor, E.; Rouse, Z.; Roubert, S.; Higgins, C.H.; Thomas, C.J.; Baker, S.P.; Vashishth, D.; Donnelly, E.; Shea, M.K.; et al. The Microbial Metagenome and Bone Tissue Composition in Mice with Microbiome-Induced Reductions in Bone Strength. Bone 2019, 127, 146–154. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
142. Quinn, L.; Sheh, A.; Ellis, J.L.; Smith, D.E.; Booth, S.L.; Fu, X.; Muthupalani, S.; Ge, Z.; Puglisi, D.A.; Wang, T.C.; et al. Helicobacter Pylori Antibiotic Eradication Coupled with a Chemically Defined Diet in INS-GAS Mice Triggers Dysbiosis and Vitamin K Deficiency Resulting in Gastric Hemorrhage. Gut Microbes 2020, 11, 820–841. [Google Scholar] [CrossRef]
143. Ponziani, F.R.; Pompili, M.; Di Stasio, E.; Zocco, M.A.; Gasbarrini, A.; Flore, R. Subclinical Atherosclerosis Is Linked to Small Intestinal Bacterial Overgrowth via Vitamin K2-Dependent Mechanisms. World J. Gastroenterol. 2017, 23, 1241–1249. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
144. McCann, A.; Jeffery, I.B.; Ouliass, B.; Ferland, G.; Fu, X.; Booth, S.L.; Tran, T.T.T.; O’Toole, P.W.; O’Connor, E.M. Exploratory Analysis of Covariation of Microbiota-Derived Vitamin K and Cognition in Older Adults. Am. J. Clin. Nutr. 2019, 110, 1404–1415. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
145. Aguayo-Ruiz, J.I.; García-Cobián, T.A.; Pascoe-González, S.; Sánchez-Enríquez, S.; Llamas-Covarrubias, I.M.; García-Iglesias, T.; López-Quintero, A.; Llamas-Covarrubias, M.A.; Trujillo-Quiroz, J.; Rivera-Leon, E.A. Effect of Supplementation with Vitamins D3 and K2 on Undercarboxylated Osteocalcin and Insulin Serum Levels in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus: A Randomized, Double-Blind, Clinical Trial. Diabetol. Metab. Syndr. 2020, 12, 73. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
146. Rahimi Sakak, F.; Moslehi, N.; Niroomand, M.; Mirmiran, P. Glycemic Control Improvement in Individuals with Type 2 Diabetes with Vitamin K2 Supplementation: A Randomized Controlled Trial. Eur. J. Nutr. 2020. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
147. Choi, H.J.; Yu, J.; Choi, H.; An, J.H.; Kim, S.W.; Park, K.S.; Jang, H.C.; Kim, S.Y.; Shin, C.S. Vitamin K2 Supplementation Improves Insulin Sensitivity via Osteocalcin Metabolism: A Placebo-Controlled Trial. Diabetes Care 2011, 34, e147. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
148. Beulens, J.W.; Grobbee, D.E.; Sluijs, I.; Spijkerman, A.M.; Van Der Schouw, Y.T. Dietary Phylloquinone and Menaquinones Intakes and Risk of Type 2 Diabetes. Diabetes Care 2010, 33, 1699–1705. [Google Scholar] [CrossRef]
149. Dam, V.; Dalmeijer, G.W.; Vermeer, C.; Drummen, N.E.; Knapen, M.H.; van der Schouw, Y.T.; Beulens, J.W. Association Between Vitamin K and the Metabolic Syndrome: A 10-Year Follow-Up Study in Adults. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2015, 100, 2472–2479. [Google Scholar] [CrossRef]
150. Dash, N.R.; Al Bataineh, M.T. Metagenomic Analysis of the Gut Microbiome Reveals Enrichment of Menaquinones (Vitamin K2) Pathway in Diabetes Mellitus. Diabetes Metab. J. 2021, 45, 77–85. [Google Scholar] [CrossRef]
151. Hussein, A.G.; Mohamed, R.H.; Shalaby, S.M.; Abd El Motteleb, D.M. Vitamin K2 Alleviates Type 2 Diabetes in Rats by Induction of Osteocalcin Gene Expression. Nutrition 2018, 47, 33–38. [Google Scholar] [CrossRef]
152. Desentis-Desentis, M.F.; Rivas-Carrillo, J.D.; Sánchez-Enríquez, S. Protective Role of Osteocalcin in Diabetes Pathogenesis. J. Bone Miner. Metab. 2020, 38, 765–771. [Google Scholar] [CrossRef]
153. Lee, N.K.; Sowa, H.; Hinoi, E.; Ferron, M.; Ahn, J.D.; Confavreux, C.; Dacquin, R.; Mee, P.J.; McKee, M.D.; Jung, D.Y.; et al. Endocrine Regulation of Energy Metabolism by the Skeleton. Cell 2007, 130, 456–469. [Google Scholar] [CrossRef]
154. Zhao, Y.; Shen, L.; Ji, H.-F. Alzheimer’s Disease and Risk of Hip Fracture: A Meta-Analysis Study. Sci. World J. 2012, 2012, e872173. [Google Scholar] [CrossRef]
155. Wang, H.-K.; Hung, C.-M.; Lin, S.-H.; Tai, Y.-C.; Lu, K.; Liliang, P.-C.; Lin, C.-W.; Lee, Y.-C.; Fang, P.-H.; Chang, L.-C.; et al. Increased Risk of Hip Fractures in Patients with Dementia: A Nationwide Population-Based Study. BMC Neurol. 2014, 14, 175. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
156. Chen, Y.-H.; Lo, R.Y. Alzheimer’s Disease and Osteoporosis. Tzu-Chi Med. J. 2017, 29, 138–142. [Google Scholar] [CrossRef]
157. Amouzougan, A.; Lafaie, L.; Marotte, H.; Dẻnariẻ, D.; Collet, P.; Pallot-Prades, B.; Thomas, T. High Prevalence of Dementia in Women with Osteoporosis. Jt. Bone Spine 2017, 84, 611–614. [Google Scholar] [CrossRef]
158. Zhou, R.; Deng, J.; Zhang, M.; Zhou, H.-D.; Wang, Y.-J. Association between Bone Mineral Density and the Risk of Alzheimer’s Disease. J. Alzheimer’s Dis. JAD 2011, 24, 101–108. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
159. Chang, K.-H.; Chung, C.-J.; Lin, C.-L.; Sung, F.-C.; Wu, T.-N.; Kao, C.-H. Increased Risk of Dementia in Patients with Osteoporosis: A Population-Based Retrospective Cohort Analysis. Age Dordr. Neth. 2014, 36, 967–975. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
160. Koitaya, N.; Sekiguchi, M.; Tousen, Y.; Nishide, Y.; Morita, A.; Yamauchi, J.; Gando, Y.; Miyachi, M.; Aoki, M.; Komatsu, M.; et al. Low-Dose Vitamin K2 (MK-4) Supplementation for 12 Months Improves Bone Metabolism and Prevents Forearm Bone Loss in Postmenopausal Japanese Women. J. Bone Miner. Metab. 2014, 32, 142–150. [Google Scholar] [CrossRef]
161. Purwosunu, Y.; Muharram; Rachman, I.A.; Reksoprodjo, S.; Sekizawa, A. Vitamin K2 Treatment for Postmenopausal Osteoporosis in Indonesia. J. Obstet. Gynaecol. Res. 2006, 32, 230–234. [Google Scholar] [CrossRef]
162. Ikeda, Y.; Iki, M.; Morita, A.; Kajita, E.; Kagamimori, S.; Kagawa, Y.; Yoneshima, H. Intake of Fermented Soybeans, Natto, Is Associated with Reduced Bone Loss in Postmenopausal Women: Japanese Population-Based Osteoporosis (JPOS) Study. J. Nutr. 2006, 136, 1323–1328. [Google Scholar] [CrossRef]
163. Knapen, M.H.J.; Drummen, N.E.; Smit, E.; Vermeer, C.; Theuwissen, E. Three-Year Low-Dose Menaquinone-7 Supplementation Helps Decrease Bone Loss in Healthy Postmenopausal Women. Osteoporos. Int. J. 2013, 24, 2499–2507. [Google Scholar] [CrossRef]
164. Knapen, M.H.J.; Schurgers, L.J.; Vermeer, C. Vitamin K2 Supplementation Improves Hip Bone Geometry and Bone Strength Indices in Postmenopausal Women. Osteoporos. Int. J. 2007, 18, 963–972. [Google Scholar] [CrossRef]
165. Rønn, S.H.; Harsløf, T.; Pedersen, S.B.; Langdahl, B.L. Vitamin K2 (Menaquinone-7) Prevents Age-Related Deterioration of Trabecular Bone Microarchitecture at the Tibia in Postmenopausal Women. Eur. J. Endocrinol. 2016, 175, 541–549. [Google Scholar] [CrossRef]
166. Herbert, J.; Lucassen, P.J. Depression as a Risk Factor for Alzheimer’s Disease: Genes, Steroids, Cytokines and Neurogenesis-What Do We Need to Know? Front. Neuroendocrinol. 2016, 41, 153–171. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
167. Spalletta, G.; Caltagirone, C.; Girardi, P.; Gianni, W.; Casini, A.R.; Palmer, K. The Role of Persistent and Incident Major Depression on Rate of Cognitive Deterioration in Newly Diagnosed Alzheimer’s Disease Patients. Psychiatry Res. 2012, 198, 263–268. [Google Scholar] [CrossRef]
168. Modrego, P.J. Depression in Alzheimer’s Disease. Pathophysiology, Diagnosis, and Treatment. J. Alzheimer’s Dis. JAD 2010, 21, 1077–1087. [Google Scholar] [CrossRef]
169. Gancheva, S.M.; Zhelyazkova-Savova, M.D. Vitamin K2 Improves Anxiety and Depression but Not Cognition in Rats with Metabolic Syndrome: A Role of Blood Glucose? Folia Med. 2016, 58, 264–272. [Google Scholar] [CrossRef]
170. NIA-Funded Active Alzheimer’s and Related Dementias Clinical Trials and Studies. Available online: www.nia.nih.gov/research/ongoing-AD-trials (accessed on 27 May 2021).
171. PubMed Search Results of Clinical Trials Using Vitamin K2. Available online: pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/?term=vitamin+K2&filter=pubt.clinicaltrial (accessed on 27 May 2021).
172. Lasemi, R.; Kundi, M.; Moghadam, N.B.; Moshammer, H.; Hainfellner, J.A. Vitamin K2 in Multiple Sclerosis Patients. Wien. Klin. Wochenschr. 2018, 130, 307–313. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
173. Yu, Y.-X.; Yu, X.-D.; Cheng, Q.-Z.; Tang, L.; Shen, M.-Q. The Association of Serum Vitamin K2 Levels with Parkinson’s Disease: From Basic Case-Control Study to Big Data Mining Analysis. Aging 2020, 12, 16410–16419. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]

Будьте здоровы!