ООО "ПРОПИОНИКС"    

пн-пт с 09:00 до 18:00   Telegram Whatsapp +7 (966) 348-80-35
Главная \ 2. Пробиотики (биодобавки) \ Микробиом человека \ Ось кишечник – мозг \ Миниобзор о взаимодействии кишечного микробиома и болезни Паркинсона

Какую роль играет кишечный микробиом в болезни Паркинсона?

ВЗАИМОСВЯЗЬ МЕЖДУ КИШЕЧНОЙ МИКРОБИОТОЙ И БОЛЕЗНЬЮ ПАРКИНСОНА

Какую роль играет кишечный микробиом в болезни Паркинсона

Миниобзор о взаимоотношениях микрофлоры кишечника и болезни Паркинсона: дальнейшие биохимические (окислительный стресс), воспалительные и неврологические особенности

liniya.png

Болезнь Паркинсона (синонимы: идиопатический синдром паркинсонизма, дрожательный паралич) - медленно прогрессирующее хроническое неврологическое заболевание, характерное для лиц старшей возрастной группы. Относится к дегенеративным заболеваниям экстрапирамидной моторной системы. Вызвано прогрессирующим разрушением и гибелью нейронов, вырабатывающих нейромедиатор дофамин, — прежде всего в чёрной субстанции, а также и в других отделах ЦНС. Недостаточная выработка дофамина ведёт к активирующему влиянию базальных ганглиев на кору головного мозга.

Резюме. Этиология болезни Паркинсона (БП) является весьма дискуссионной темой. Несмотря на прогрессирующее увеличение числа пациентов с диагнозом БП за последние пару десятилетий, причины его возникновения остаются в значительной степени неизвестными. Настоящий доклад направлен на выявление основных особенностей микробных сообществ, которые были названы "вторым мозгом" и которые могут быть основными участниками этиопатофизиологии БП. Возможно, что дисбиоз может быть вызван избыточной активностью провоспалительных цитокинов, которые действуют на желудочно-кишечный тракт, а также инфекциями. Большинство пациентов, у которых диагностируется БП, проявляют желудочно-кишечные симптомы как одну из самых ранних особенностей. Кроме того, несбалансированный цикл окислительного стресса, вызванного дисбактериозом, может постепенно способствовать развитию специфического фенотипа БП. Таким образом, по-видимому, бактерии обладают способностью манипулировать мозгом, инициируя специфические реакции, определяющие их способность настраивать организм человека, причем окислительный стресс играет ключевую роль в предотвращении инфекций, но также и в активации связанных сигнальных путей.

1. Знакомство с некоторыми основными аспектами микрофлоры кишечника: невидимые сопутствующие функции и перспективы на будущее

микрофлора кишечника 

Проект "Геном человека" (HGP) определил, что ДНК человека состоит из 3 миллиардов пар оснований, соответственно, 20 500 генов и почти в два раза больше кодирующих белков, а также 1,4 миллиона однонуклеотидных полиморфизмов (SNPs), когда он был официально завершен в 2003 году [1]. Появление в 2008 году проекта "Микробиом человека" (HMP) стимулировало значительный рост дальнейших исследований в области комменсальных бактерий, что привело к увеличению числа исследований, касающихся взаимосвязи между кишечной флорой и этиопатофизиологией нейродегенеративных и психиатрических расстройств [2].

Было хорошо установлено, что все микроорганизмы, населяющие наш организм, сгруппированы в четыре основные экосистемы. Наибольшее количество ассоциаций собирается на уровне пищеварительного тракта, с плотностью 1014. Это примерно в десять раз больше сущностей, чем общее количество клеток, участвующих в структуре индивидуума. Человеческий микробиом обладает более чем в сто пятьдесят раз большим количеством бактериальных генов и производительностью биомассы, эквивалентной массе человеческого мозга. Среднее общее число микробов, населяющих эталонного самца с нормальной конституцией, приближается к сорока триллионам. Увеличенное количество плюрицеллюлярных организмов можно рассматривать как идеальные амфитрионы, наряду с нашими арендаторами (большие коллекции архей, бактерий, грибков и вирусов), обеспечивающие невидимый эндо- и экзоскелет благодаря этой симбиотической связи [3–6].

В человеческом организме обитает от пятисот до тысячи видов, которые впоследствии делятся на три энтеротипа: Ruminococcus, Bacteroides и Prevotella. Протоколы секвенирования следующего поколения широко используются как для идентификации, так и для характеристики этих сообществ [7–9]. Желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) содержит триллионы микробов, причем каждое сообщество оказывает благотворное или вредное воздействие на нормальное развитие центральной нервной системы (ЦНС). Однако дисбиоз связан с повышенной восприимчивостью к различным заболеваниям. Вышесказанное перекликается с "восстановите свой кишечник, и вы восстановите свой мозг” [10–12].

Без тени сомнения, ясно, что мы развивались в тандеме с этим микромиром на протяжении тысячелетий, причем микрофлора становится неотъемлемой частью любого человеческого существа. Джошуа Ледерберг придумал термин "микробиом" для того, чтобы описать совокупность комменсальных, симбиотических и патогенных организмов. Антони ван Левенгук является первым человеком, который проанализировал основные различия на фекальном и оральном уровне в 1680-х годах [13]. Они (микробы) увидели свет около четырех миллиардов лет назад, задолго до появления первого человека и насыщения кислородом Земли  [14, 15].

Желудочно-кишечная (GI) микробиота выполняет важнейшие функции с целью поддержания метаболического гомеостаза, такого как прямое ингибирование чрезмерного роста патогенных микроорганизмов, развитие кишечной защиты, биосинтез витаминов, модуляция энергии, а также иммунологические и ксенобиотические эффекты. Кроме того, они (микроорганизмы) способствуют метаболизму лекарств, продуцируя такие важные биоактивные молекулы, как короткоцепочечные жирные кислоты (SCFA) (бутират, ацетат и пропионат), желчные кислоты, холин, аминокислоты и фенольные производные (AAA), полисахарид A (PSA) индол и никотиновая, аминоэтилсульфоновая или ретиноевая кислоты, предшественники, участвующие в опосредующих взаимодействиях с организмом человека путем поддержания целостности нейрогормональных осей [16–19].

К сожалению, связь между GI-флорой и мозгом недостаточно изучена. Влияние, которое кишечная флора оказывает на местные органы в непосредственной близости, а также на те, которые расположены дистально, происходит различными путями, например, иммунными, кишечными и нервными путями. Таким образом, ось кишечник-мозг (GBA) можно определить как плотную сеть, образованную клетками из кишечной, периферической и центральной нервной системы в сочетании с гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой (HPA) осью (Рис. 1) [20–22].

Основные пути кишечно-мозговой оси

Рисунок 1. Основные пути в кишечно-мозговом контуре. Дерегуляция микробных ассоциаций будет вызывать дефектные сигналы, инициируя специфические ответы и впоследствии подавляя их функциональность. Пробиотики обычно используются для восстановления этих расхождений (адаптировано из [20]).

Исторически существует тенденция считать, что каждый из нас обладает одинаковой микрофлорой кишечника, и эта теория была доказана лишь частично. Существуют межиндивидуальные и межпоколенческие вариации в микробиоме, которые зависят от изменяющейся окружающей среды, питательных факторов и генетического вклада. В литературе имеются многочисленные свидетельства, подтверждающие эту гипотезу; например, даже близнецы не имеют одинакового состава микрофлоры [23]. Сходства еще меньше распространены среди братьев и сестер, но тем не менее, в очень малых процентах случаев, есть сходства в составе флоры даже у неродственных особей [24, 25].

Одним из важнейших факторов формирования нормальной неонатальной кишечной колонизации микрофлоры является способ родоразрешения. Хотя кишечник нерожденного ребенка теоретически стерилен в материнской утробе, развитие неонатальной микробиоты инициируется новорожденным, пересекающим родовой канал, где происходит последующее воздействие на большое количество материнских микробных сообществ, которые формируют микробиоту младенца. При анализе различных когорт с помощью вычислительных исследований был классифицирован набор специфических бактериальных генов в ограниченных местообитаниях (например, плацента), что подтверждается после анализа образцов мекония, где было выявлено, что колонизация может быть инициирована в утробе матери [26–29].

С другой стороны, недавняя публикация противоречит этим выводам. Дизайн исследования был нацелен на определение того, насколько преэклампсия, небольшая для гестационного возраста (SGA), и спонтанные преждевременные роды (PTB) коррелировали с наличием бактериальных сигнатур в плаценте. Авторы пришли к выводу, что плацента лишена таких популяций, но тем не менее обеспечивает благоприятные условия для таких патогенных видов, как Streptococcus agalactiae; этот вид распространен почти в 5% от общего количества проб, собранных до начала процедур [30].

Существует большое количество видов факультативно анаэробных (энтеробактерии и энтерококки), которые обнаруживаются в желудочно-кишечном тракте детей, причем все их существование зависит от рациона питания, создавая тем самым благоприятные условия для развития анаэробных микробов. Однако на детскую микробиоту могут также влиять другие факторы окружающей среды, такие как воздействие медицинских учреждений и других детей, кульминацией которых является сложная и динамичная микробиота [31, 32].

В этом контексте естественные роды поддерживаются с целью поддержания баланса между полезными и вредными микроорганизмами. Однако за последние несколько десятилетий число кесаревых сечений (кесарево сечение) резко возросло, что вызывает беспокойство. Женщины недостаточно информированы о риске для ребенка с помощью метода родоразрешения, возможно, предрасполагающего к возникновению ряда эпидемиологических заболеваний. Ожирение, аллергия, анафилактические реакции на астму и аутоиммунные заболевания являются несколькими примерами состояний, на которые могут влиять комменсальные бактерии и, следовательно, способ рождения. Очевидно, что кесарево сечение опосредованно способствует развитию различных заболеваний через влияние неонатальной микробиоты [33,34].

Способ рождения создает дисбаланс между грамположительными и грамотрицательными видами, который может быть полезны для определенных видов, таких как Lactobacillus, Bifidobacterium, Eubacterium и Bacteroides, в ущерб таким патогенам, как Clostridium, Campylobacter, Staphylococcus, Shigella, Shiga Escherichia coli, Acinetobacter и Escherichia coli, продуцирующие токсины [35–38]. Грудное вскармливание может восстановить этот баланс наряду с традиционными альтернативами, например, син-, пре- и пробиотиками, которые оказались мощными инструментами с необычайным потенциалом в восстановлении метаболического гомеостаза [39].

Продолжая эту концепцию, можно отметить, что существует множество других факторов, которые, как было показано, способствуют развитию устойчивости к антибиотикам в определенных случаях. Это происходит путем активации резистома человека, который был обнаружен только недавно. Некоторые примеры потенциальных факторов, которые могут способствовать устойчивости к антибиотикам, включают питание матери, общее состояние здоровья новорожденных, возраст, факторы окружающей среды и длительное воздействие антибиотиков [40-42].

В недавнем исследовании ученые обнаружили, что резистом (гигантский резервуар детерминантов устойчивости к антибиотикам (ARDs)) у недоношенных младенцев уже сформирован из-за антибиотиков, используемых для предотвращения различных инфекций, а исследования генного типа лекарств становятся возможными благодаря мобильному CRISPRi. С помощью специальных методик они выявили характерные закономерности и формирующуюся множественную лекарственную резистентность энтеробактерий во время и после госпитализации [43, 44]. Ципрофлоксацин, антибиотик, обычно назначаемый для лечения бактериальных инфекций, оказывает длительное воздействие на бактериальное разнообразие даже через полгода после окончания лечения [45].

2. Актуальность микрофлоры кишечника в патогенезе болезни Паркинсона / патофизиология

Микробиом

Болезнь Паркинсона (БП) - второе по распространенности нейродегенеративное, прогрессирующее и истощающее расстройство спектра паркинсонизма, клинически проявляющееся симптомами брадикинезии, ригидности, дрожания и постуральной нестабильности. Он характеризуется постоянной потерей дофаминергических нейронов из Черной субстанции (SNpc - substantia nigra pars compacta) и холинергических нейронов из заднего моторного ядра блуждающего нерва, а также непрерывным накоплением и агрегацией α-синуклеина в центральной нервной системе (ЦНС) [46].

Не существует типичного возраста возникновения этого расстройства; следовательно, считалось, что оно является результатом воздействия различных экзогенных факторов, но генетика доказала также, что она играет важную роль в его патогенезе. Были идентифицированы различные гены и локусы, однако этиология этого расстройства остается в значительной степени неопределенной [47, 48].

Начиная с девяностых годов заболеваемость росла экспоненциально. В 2016 году более шести миллионов человек были диагностированы с БП, и это стало вторым по распространенности нейродегенеративным расстройством во всем мире [49].

Связь между кишечными нейронами и кишечной микрофлорой была обнаружена благодаря новым открытиям вокруг toll-подобных рецепторов, белков, играющих ключевую роль в врожденной иммунной системе [50, 51], и их модуляционного потенциала на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси (HPA) [52], за которым последовала дальнейшая продукция химических веществ, участвующих в оптимальном функционировании мозга [53]. Имеются новые данные о важности toll-подобного рецептора 4 в опосредовании нейровоспалительных состояний, приводящих к нарушению кишечной флоры, в то время как у мышей, получавших ротенон-КО, наблюдалась редукция специфической симптоматики [54]. В ротеноновых моделях хронический стресс вызывает дерегулирование HPA, которая может завершиться дисбактериозом, характеризующимся значительным сокращением числа видов, принадлежащих к роду Bifidobacterium, в ущерб Escherichia coli. Длительное воздействие приводит к увеличению проницаемости кишечника, что создает «протекающую кишку», дизосмию и колит, вызывая специфические нейроанатомические и нейрохимические изменения [55–59].

Дисбаланс в микробиоте хозяина (дисбактериоз) может проявляться в развитии слабого воспаления, клеточной дегенерации и дисбаланса клеточной энергии с последующим увеличением состояния окислительного стресса (ОС) [60]. Гиперактивность кластеров дифференцировки 4, 1 и 17 [61] будет ингибировать ответы периферических иммунных клеток [62], которые нарушат целостность гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) и его роль против бактериальных липополисахаридов (LPS) и других токсинов [63, 64]. Дисбактериоз может вызывать многочисленные расстройства, и одним из этих состояний является БП (рис. 2) [65].

Схематическое представление цикла, в котором способ рождения и ежедневные привычки могут постепенно создавать дисбактериоз и вызывать хронические состояния

Рисунок 2. Схематическое представление цикла, в котором способ рождения и ежедневные привычки могут постепенно создавать дисбактериоз и вызывать хронические состояния.

Важность влияния микрофлоры на ГЭБ демонстрируют виды Enterococcus faecalis и Eggerthella lenta, оба из которых обладают способностью метаболизировать леводопу (L-dopa), являющуюся основным лекарственным средством, которое назначают людям, страдающим БП. Было показано, что L-dopa не пересекает ГЭБ с целью высвобождения дофамина, что приводит к гораздо более короткому пути из-за этих микроорганизмов [66]. Согласно литературным данным, микробная тирозиндекарбоксилаза (TDC) является бактериальной аминокислотой, которая способна ограничивать высвобождение дофамина, таким образом ингибируя эффекты леводопы [67].

По данным Продовольственной и сельскохозяйственной организации Объединенных Наций, которая согласуется с руководящими принципами, установленными Всемирной организацией здравоохранения, пробиотики можно определить как «живые микроорганизмы в адекватных дозах, обеспечивающие защиту для хозяина путем улучшения общего состояния здоровья». В отличие от пробиотиков, пребиотики представляют собой пищевые добавки, рекомендуемые для стимуляции роста и / или активности первых, которые являются полезными [68]. Например, наблюдения in vitro привели к выводу, что Bacillus sp. JPJ может производить леводопу из 4-гидроксифенилаланина, который впоследствии превращается в дофамин [69].

Кроме того, смеси молочнокислых бактерий, полученные из ферментированных продуктов, восстанавливают целостность микробиоты, усиливая кишечный барьер после воздействия антибиотиков через определенные промежутки времени [70]. Существуют новые методы, которые облегчают манипулирование микрофлорой кишечника путем подавления патогенных микроорганизмов в эпителии и кишечнике с целью регулирования активности иммунных клеток [71]. Наконец, синбиотики представляют собой смесь двух категорий, упомянутых ранее, с главной целью увеличения продолжительности жизни и урегулирования тех, которые уже существуют в GI [72].

Трансплантация фекальной микробиоты (FMT) - это лечение, которое облегчает восстановление микрофлоры кишечника, в результате чего фекальное вещество от здорового донора передается пациенту, тем самым изменяя основную микрофлору. Эта обработка используется при лечении резистентных инфекций Clostridium difficile. Микробная трансферная терапия (МТТ) является аналогичным протоколом к FMT, оба из которых демонстрируют свои возможности в лечении метаболических нарушений [73, 74] (прим. ред. – обычно МТТ включает в себя 2-недельное лечение антибиотиками, очистку кишечника, а затем расширенную FMT).

Различия в клинических проявлениях БП означают, что лечение должно быть индивидуальным. Например, хронический идиопатический запор (CIC) встречается у пациентов с БП и может быть связан с нарушением моторики аноректальной и толстой кишки [75]. Вмешательство FMT вызывало двигательные нарушения у мышей и людей, способствуя снижению штаммов Lachnospiraceae и Ruminococcaceae [76]. У прогероидных мышей, однако, FTM уменьшил как заболеваемость, так и смертность. Эти наблюдения могут также применяться к пациентам, у которых было зарегистрировано снижение протеобактерий (Proteobacteria) параллельно с повышением концентрации веррукомикробии  (Verrucomicrobia) [77].

Открытие бактериофагов с более поздними кластеризованными регулярно чередующимися короткими палиндромными повторами (CRISPR) и связанной с ними нуклеазой 9 привело к появлению целого ряда возможностей для манипулирования микробиомом человека [78, 79]. Этот метод начался с открытия чужеродных последовательностей ДНК из вирусов, которые были включены в бактерии. Эти последовательности обеспечивают иммунитет против будущих взаимодействий с вирусами и продемонстрировали экстраординарный потенциал в манипулировании геномом человека. Этот метод используется для воздействия на геном устойчивых к антибиотикам [80] или метаболизма различных лекарств с целью интеграции этой системы в обычные продукты.

Исследования, опубликованные в течение многих лет, поддерживают концепцию кишечно-мозговой сети и наоборот; некоторые из них, касающиеся лучшего понимания влияния, оказываемого микробиомом на пациентов с БП, обобщены в Таблице 1.

3. Кишечные инфекции как промотор при болезни Паркинсона

Helicobacter-pylori

Последствия Helicobacter pylori при диспепсии и гастрите хорошо документированы. Однако при ПД это, по-видимому, связано с повышенной выраженностью двигательных функций [91], путем ингибирования и контроля уровня дофамина в головном мозге [92]. Антимикробные препараты против H. pylori улучшают всасывание леводопы [93]. Тем не менее, не может быть сделано четких выводов относительно последствий H. pylori при БП, поскольку не было клинических испытаний. Несомненно, что присутствие H. pylori в желудочно-кишечном тракте может вмешиваться в различные схемы лечения БП путем инициации аутоиммунных или воспалительных реакций [94–96].

Наблюдается увеличение популяций кишечных бактерий у пациентов с БП, при этом оценки приводят к тому, что перенаселенность превышает 50% по сравнению с популяциями кишечной микробиоты пациентов без БП [97, 98]. У пациентов, получавших лечение от БП, часто наблюдаются неудачи лечения, и недавнее рандомизированное исследование показало, что возможная эрадикация избытка не повлияла на фармакокинетику L-dopa [99]. В другом исследовании была проанализирована роль инфекции как причины развития БП путем анализа титра антител в сыворотке крови с помощью ИФА (иммуноферментного анализа). Ученые проанализировали титры антител к распространенным патогенам, включая цитомегаловирус, вирус простого герпеса типа 1, Helicobacter pylori, вирус Эпштейна-Барр, Borrelia burgdorferi и Chlamydophila pneumoniae. Они пришли к выводу, что бактериальная и вирусная нагрузка была независимо связана с БП [100].

Matheoud et al. [101] была представлена патофизиологическая модель после заражения Citrobacter rodentium. PINK1 является репрессором иммунной системы и в результате участвует в презентации митохондриального антигена и аутоиммунных механизмах, которые вызывают образование цитотоксических Т-клеток в мозге. является репрессором иммунной системы и в результате участвует в презентации митохондриального антигена и аутоиммунных механизмах, которые вызывают образование цитотоксических Т-клеток в мозге (PINK1 - это митохондриальная Серин/треонин-протеинкиназа – ред.). Любое изменение PINK1 может индуцировать опухолевый процесс, в то время как Parkin (паркин), кодируемый геном PARK2, обычно участвует в раннем развитии паркинсонизма (Паркин представляет собой убиквитинлигазу из 465 остатков, которая играет критическую роль в убиквитинировании - процессе, посредством которого молекулы ковалентно мечены убиквитином (Ub) и направлены на деградацию в протеасомах или лизосомах – ред.).

При анализе 16S рРНК с помощью NGS и количественной полимеразной цепной реакции (qPCR) вирус гриппа А индуцировал незначительные изменения после заражения на уровне трахеобронхиального дерева с незначительной реактивностью иммунной системы, но в кишечнике наблюдалось истощение бактериального состава с повышением защитных пептидов хозяина (HDPs) в Панет-клетках и разрыв слизистой оболочки [102].

В 2005 году, Nerius et al. [103] инициировали крупнейшее проспективное немецкое исследование (n=228485 лица со средним возрастом 50 лет и старше), с основной целью определения распространенности БП у пациентов, которые ранее страдали от распространенных желудочно-кишечных инфекций (GIIs). Исследование показало, что 77,9% не страдали никакими GI-инфекциями, в то время как 22,1% сообщили о предыдущих инфекциях. Полученные результаты свидетельствуют о том, что предрасположенность к БП достоверно выше (p<0,001) у лиц, перенесших GIIs, по сравнению с контрольной группой.

Постепенная дисфункция кишечной нервной системы (ENS - enteric nervous system) усиливает вероятность избыточного роста бактерий тонкой кишки (SIBO). Имеются обширные поперечные исследования, в которых отмечается повышенная распространенность SIBO у больных БП по сравнению с контрольными группами [104]. Это подтверждается исследованием, в котором авторы выявили, что SIBO представляет собой состояние, которое можно лечить с помощью соответствующего режима лечения, такого как рифаксимин по 200 мг 3 раза в день в течение 1 недели, который улучшает не только желудочно-кишечные симптомы, но и двигательные колебания [105].

Кроме того, клинические особенности синдрома раздраженного кишечника (СРК), которые включают вздутие живота и метеоризм, также являются общими симптомами у пациентов с, в то время как запор или ректальные тенезмы не определяют клиническую панель СРК, но тем не менее присутствуют у пациентов с БП [104]. Однако недавнее исследование выявило необычный случай, в котором ранняя стадия БП лечилась с помощью антибиотиков и колхицина. Кроме того, эти препараты улучшили запор и уменьшили БП-подобные симптомы [105].

4. Желудочно-Кишечные Расстройства? Связь между структурой кишечных сообществ и болезнью Паркинсона

Пробиотики могут разрушать микробные биопленки при воспалительных заболеваниях кишечника

Помимо двигательных дисфункций, у пациентов с БП также проявляются метаболические нарушения, причем половина из них страдает запорами до появления других клинических признаков. Это предполагает возможную связь между ранними желудочно-кишечными проблемами и более поздней эволюционной стадией БП [106]. За последние полтора десятилетия было проведено ограниченное количество исследований, направленных на изучение влияния микробиоты желудочно-кишечного тракта на продромальные и ранние стадии БП [107, 108]. Поскольку желудочно-кишечные недостаточности, такие как запор, значительно способствуют заболеваемости БП, недавнее клиническое исследование показало, что регулярное употребление Lactobacillus casei Shirota может уменьшить такие нарушения и дефекацию (опорожнение желудочно-кишечного тракта) при БП [109]. Витамин D3 предотвращал ухудшение состояния в стадии Hoehn и Yahr у пациентов с БП, а витамин D оказывал благоприятную активность как in vivo, так и in vitro в отношении 6-гидроксидопамина [110, 111]. В другом исследовании было установлено, что после 24-недельного приема рибофлавина у пациентов с БП наблюдалось значительное увеличение двигательной способности за счет нормализации витаминного статуса В6, а также после полного исключения красного мяса. Симптоматика не появлялась вновь, даже если лечение было прервано на несколько дней; это говорит о том, что низкий уровень витамина В6 может способствовать нарушению моторики [112].

Различия в критериях включения/исключения пациента, статистических и молекулярных критериях и биоинформационных методологиях среди исследований представлены в Таблице 1.

Таблица 1. Исследование взаимосвязи кишечной микробиоты с болезнью Паркинсона у пациентов

ТаблицаБольшинство исследований были сосредоточены на бактериальной 16S рибосомной последовательности ампликона ДНК, в частности протоколах секвенирования следующего поколения (NGS) на уровне видов, родов и типов, 1-й количественной полимеразной цепной реакции с использованием заранее выбранных таксонов и 1-го метагеномного секвенирования дробовика. Эти когорты имели различные размеры: самая маленькая группа насчитывала в общей сложности 24 человека, а самая крупная - 197 человек. В каждом из них отмечались особенности, как в БП, так и в здоровых группах контроля, а вместе с ними были различны и общие характеристики состава фекальной микрофлоры ЖКТ. Неизвестно, являются ли эти изменения причиной или результатом  GI-дисфункции.

Heintz-Buschart et al. [82] предполагают, что изменение микробиома желудочно-кишечного тракта наиболее вероятно предшествует развитию двигательных симптомов при БП. Род Ralstonia отвечал за провоспалительные реакции в слизистой оболочке по сравнению с контролем [76]. В некоторых случаях наблюдалось изменение ряда метаболических путей (липополисахарид и убихинон, бактериальная эмиссия и метаболизм ксенобиотиков или триптофана) [76, 83, 90]. Кроме того, в результате теоретически ухудшающейся кишечной нервной системы у пациентов с БП были зарегистрированы низкие фекальные уровни короткоцепочечных жирных кислот (SCFAs) [88].

Barichella et al. [84] оценили атипичный паркинсонизм, точнее, состав кишечника при множественной системной атрофии (МSА) и синдроме Стила-Ричардсона-Ольшевского, при котором некоторые бактериальные таксоны претерпели изменения, сходные с БП, в то время как у лекарственно наивных лиц наблюдалось низкое обилие Lachnospiraceae, уменьшившееся почти на 43% в отличие от бифидобактерий  [81].

Грамотрицательная популяция Превотеллы была уменьшена почти до 78% по сравнению с контролем с 38,9% специфичностью при БП [85]. Дисбактериоз, возникший у китайских пациентов, способствовал таким особенностям, как длительность заболевания, эквивалентные дозы леводопы (LED - levodopa equivalent doses) и когнитивные нарушения, в то время как в немецкой когорте альфа- и бета-анализы выявили аналогичную картину, за исключением рода Barnesiella и семейства Enterococcaceae, которые присутствовали в изобилии [86, 87]. Более того, концентрация бактерий, разрушающих целлюлозу, ниже, тогда как количество предполагаемых патобионтов резко возрастает [89].

5. Взаимосвязь между окислительным стрессом и микробиотой кишечника в контексте болезни Паркинсона

оксидативный стресс

Одной из наиболее определяющих возможностей никотинамидадениндинуклеотида (NAD) как вездесущего метаболита является его участие в производстве энергии. Из этого следует, что митохондриальная дисфункция была связана с различными нарушениями, в том числе и с БП. Накопленные знания подчеркивают роль NAD в таких процессах, как нейропротекция, а также играют определенную роль в поддержании целостности ДНК путем активации специфических механизмов против окислительного стресса. NAD также вносит свой вклад в синтез аденозинтрифосфата (АТФ), сигнализацию кальция, экспрессию генов и апоптоз. Три NAD-потребляющих фермента, Поли (АДФ-рибоза) полимераза (PARP), сиртуины (SIRT) и CD38/157, обеспечивают целостность ДНК [113,114]. Данные визуализации in vivo указывают на то, что старение является основным фактором, приводящим к накоплению инсультов, неявно приводящим к таким заболеваниям, как диабет и сердечно-сосудистые, метаболические и неврологические проблемы, или может быть результатом истощения или ограничения витамина В3 [115].

Напротив, NAD обычно участвует в процессах, способствующих энергетическому гомеостазу, обычно связанному с последующей продукцией активных форм кислорода (АФК). Его фосфорилированное производное NADP, являющееся результатом действия NAD+КИНАЗЫ (NADK), играет жизненно важную роль в поддержании антиоксидантной защиты, но в некоторых тканях оно может служить кофактором в реакциях, генерирующих свободные радикалы [116-118]. Существуют плюсы и минусы важности окислительного стресса в таких процессах, как апоптоз дофаминергических нейронов и накопление инсультов при БП [119, 120].

Самцов крыс Wistar использовали в задачах Y-лабиринта и челночного бокса. Это процедура, которая используется для определения нейротоксического эффекта 6-гидроксидопамина (6-OHDA) у экспериментальных грызунов, у которых Вентральная тегментальная область (VTA) или Чёрная субстанция (SN) направлена ​​с использованием определенного аппарата и протокола. Изменения наблюдались в обеих процедурах в VTA и SN, с 6-OHDA, влияющим на их когнитивную сферу в течение короткого промежутка времени, параллельно с истощением супероксиддисмутазы (SOD) и Глутатионпероксидазы 1 (GPx); этот подход также поддерживает связь между оксидативным стрессом (ОС) и БП [121]. Кроме того, было исследовано, оказывает ли ОС в гиппокампе какое-либо влияние на память путем введения двух разных односторонних доз ЛПС (действие по ухудшению памяти) в SN взрослых самцов крыс линии Вистар. Грызуны были исследованы с помощью теста на ротационное поведение, вызванного перголидом, для определения количества повреждений, нанесенных нигростриатальным дофаминергическим нейронам. В гиппокампе крыс, получавших ЛПС, уровни малонового диальдегида были значительно выше, чем в контрольной группе, которая была измерена в Y-лабиринте (в пределах была отмечена корреляция между поведенческими недостатками как показателями для ОС) и задачами лабиринта с лучевой рукой [122]. Сходным образом все вышеупомянутые соединения и тесты были объединены в одно исследование, причем поведенческие недостатки были более выражены только у крыс, получавших LPS- и LPS+ 6-OHDA [123].

Несмотря на то, что наши клетки оснащены механизмами, которые противодействуют накоплению оскорблений, тот факт, что мы являемся строго аэробными организмами, может иметь серьезные последствия для состояния здоровья и снижения молекулярного кислорода до O2 и H2O в процессе клеточного дыхания, что приводит к синтезу аденозинтрифосфата (АТФ). Это способствует выработке свободных радикалов, при этом 20% общего запаса кислорода, потребляемого мозгом, преобразуется в АФК. Эти реактивные частицы, генерируемые никотинамид-аденин-динуклеотид-фосфатоксидазой (NOX) и оксидазин-синтазой (NOS), выполняют функции, такие как устойчивость к инфекциям и активация различных сигнальных путей [124, 125].

NADPH находится в избытке по сравнению с NADP, соотношение которого значительно ниже 1; в этом контексте, помимо соотношения окисленной формы никотинамидадениндинуклеотида NAD+ к восстановленной NADH (активной форме витамина В3), т.е. NAD/NADH, клетки поддерживают две противоположные окислительно-восстановительные пары с NADP/NADPH в непрерывном восстановительном состоянии, и эта окислительно-восстановител ьная стабильность совместима с ролью NADPH в биосинтезе и детоксикации кислородом. NADPH является ключевым восстановительным субстратом для превращения окисленного глутатиона в восстановленный глутатион в качестве защитного элемента от токсичности АФК. Повышенное соотношение NADH / NAD связано с раздражающей продукцией активных форм кислорода и ингибированием α-кетоглутаратдегидрогеназы вследствие митохондриальной дисфункции и неспособности антиоксидантных ферментов, таких как супероксиддисмутаза (SOD) и глутатионпероксидаза (GPx), поддерживать баланс [126, 127].

Помимо АФК, суммарные исследования подчеркивают важность активных форм азота (RNS) - образований, образующихся в результате взаимодействия супероксида (O2-) и оксида азота (NO), в результате чего образуется большое количество пероксинитрита. NO, продуцируемый NOS, обычно существует в трех изоформах, известных как эндотелиальные NOS (eNOS), нейрональные NOS (nNOS) и индуцибельные NOS (iNOS), которые можно найти в глиальных клетках [128-131]. Пероксинитрит обладает способностью индуцировать фрагментацию ДНК и перекисное окисление липидов из-за своей окислительной структуры и даже дозозависимого нарушения независимо от нормального цикла дофамина и смерти [129, 130]. Гибридизация In situ и иммуногистохимия посмертной ткани головного мозга выявили высокую экспрессию iNOS и nNOS у пациентов с БП, что еще больше подчеркивает роль NO. В черной субстанции глиоз связан с повышением регуляции iNOS, в то время как он связан с ингибированием nNOS против цитотоксичности MPTP (нейротоксина). Гибель нейронов до сих пор остается загадкой, но с учетом современных данных можно сделать вывод, что окислительный стресс и митохондриальные дисфункции взаимосвязаны, особенно на уровне дыхательной цепи, выделяемой раздражительной продукцией активных форм кислорода, которая в конечном итоге приводит к апоптозу при БП [132, 133].

Дофамин (DA) (возбуждающая и ингибирующая роль синаптической передачи) как конструкция, получаемая из DA-нейронов, в свою очередь, может быть источником оксидативного стресса из-за своей неустойчивой природы селективности к части черной субстанции SNpc (substantia nigra pars compacta), который подвергается самоокислению с образованием дофаминовых хинонов и свободных радикалов, реакций, катализируемых кислородом, ферментами или металлами [134, 135]. Интересно, что при избыточном количестве цитозольного DA вне синаптических везикул этот нейромедиатор легко метаболизируется моноаминоксидазой (MAO), участвующей в регуляции уровня DA моноаминоксидазой A (МАО-А), локализованной в катехоламинергических нейронах [136].

Альтернативно, при дегенерации, которая происходит при БП или старении, моноаминоксидаза В (МАО-В) становится преобладающим ферментом, который метаболизирует DA и может быть обнаружен в глиальных клетках, а затем поглощен астроцитами [137]. У трансгенных мышей преднамеренная индукция этого фермента в астроцитах приводила к селективной и прогрессирующей потере нигральных дофаминергических нейронов [138]. Было показано, что DA-хиноны обладают способностью формировать белки, которые впоследствии могут быть вовлечены в патофизиологию БП, например, α-синуклеин, паркин, белок дегликазы DJ-1 и убиквитин-карбоксиконцевая гидролаза L1 (UCH-L1); в α-синуклеине DA-хинон модифицирует свой мономер, способствуя превращению его в цитотоксическую форму протофибриллы [139]. Эти хиноны могут окисляться в аминохром, окислительно-восстановительная способность которого в конечном итоге приводит к истощению NADPH и образованию супероксида. Впоследствии он трансформируется в нейромеланин (пигмент мозга, который может играть роль в нейродегенерации), встречающийся в части черной субстанции SNpc [140, 141]. Принимая во внимание схему БП и то, что дорсальное моторное ядро блуждающего нерва (DMnX) является первичным кластером улья для α-синуклеина, модели in vivo дают дополнительные подсказки относительно участия окислительного стресса в распространении «мутированного» α-синуклеина внутри и снаружи ЦНС, способствуя взаимодействию клеток и белков. Накопление α-синуклеина, кодируемого геном SNCA, также является фактором риска развития БП, содержащего включения в кишечной нервной системе и заднем двигательном ядре блуждающего нерва [143, 144], определяющих чрезмерные воспалительные реакции, проницаемость кишечника и окислительный стресс. [145, 146].

Субстанция нигры выделена красным цветом После анализа 117 образцов ткани и 161 из контрольной группы, биопсия показала накопление α-синуклеина на уровне различных оболочек пищевода и ганглиев, причем последствия этого белка, обычно участвующего в высвобождении нейромедиаторов, были гораздо более сложными [147, 148]. Кроме того, паркин (465-остаток Е3 убиквитин-лигазы) ковалентно модифицируется дофамином, становясь нерастворимым, что приводит к инактивации Е2 убиквитин-лигазы в SN (в черной субстанции - субстанция нигры на гиф-изображении слева выделена красным цветом), причем катехол - “мутированный” паркин наблюдается у пациентов с БП, но не в других областях мозга [149].

Модификация убиквитинкарбокси-концевой гидролазы L1 (UCH-L1) и белковой дегликазы DJ-1 дофаминовыми хинонами наблюдалась в дофаминергических клетках, но также и в митохондриях, и из-за цистеинового остатка, которым они обладают, хиноны ответственны за инактивацию этих ферментов [150]. В модели (Thy-1)-h[A30P]-α-синуклеиновых трансгенных мышей при гаплодефиците SOD2 в возрасте 1 года и 4 месяцев, проявляющем значительные признаки синуклеинопатии по сравнению с полным контролем SOD2, результаты указывают на то, что повышенный уровень ОС может опосредовать прогрессирование БП [142]. Ким и соавт. [151] проверил теорию Браака о том, что α-синуклеин может распространяться в мозг из кишечника через блуждающий нерв. Они инъецировали предварительно сформированные α-син-фибриллы в новую модель кишечника и мыши и обнаружили, что α-синуклеин сначала диспергируется в заднем двигательном ядре блуждающего нерва, а затем в каудальных частях ромбэнцефалона. Кроме того, специфические симптомы присутствовали временно, но ваготомия в области усеченного тракта и дефицит α-синуклеина препятствовали его дальнейшему распространению.

В модельной кишечной бактерии Enterococcus durans (MTCC 3031) окислительный стресс, вызванный C6H4(CO)2C2H(CH3) и H2O2, снижает уровень окислительно-восстановительного отношения (55% для менадиона и 28% для H2O2), уменьшая синтез фолатов этих грамположительных бактерии, как известно, играющих важную роль в борьбе с колоректальным раком [152]. Измеряя количество продукции водорода для грамотрицательных и грамположительных бактерий, можно предположить, что бактерии участвуют в прогрессировании БП [153].

Патоген-ассоциированные молекулярные паттерны (PAMPs) - это консервативные мотивы, которые активируют рецепторы распознавания образов (PRRs), обнаруженные на поверхности различных патогенов, и индуцируют АФК. Липополисахариды (ЛПС), продуцируемые бактериями, обычно распознаются этими PRRs, которые генерируют нисходящие сигналы и активируют путь NF-kB и индуцируют воспалительные реакции [154]. В случае комменсальных бактерий липополисахариды продуцируют и высвобождают формилпептиды, которые распознаются формилпептидными рецепторами (FPRs) - классом, относящимся к рецепторам, связанным с G-белком; многие сигнальные каскады используют эти рецепторы для преобразования большого разнообразия внешних стимулов (нейромедиаторов-агонистов, ионов и горм

онов) во внутриклеточные реакции, воспринимая и стимулируя продукцию АФК [155]. В связи с тем, что наш кишечник содержит различные типы клеток, инициируя специфические реакции, АФК, продуцируемые клетками-резидентами слизистой оболочки или рекрутирующими врожденными иммунными клетками, имеют решающее значение для оптимальной антимикробной активности. Несбалансированный синтез АФК через активацию определенных вариантов генов и усиление регуляции оксидаз или митохондриальной дисфункции связан с болезнью Крона или язвенным колитом. Таким образом, аномальные профили кишечной флоры могут привести к воспалению кишечника, часто наблюдаемому у людей с воспалительными заболеваниями кишечника (ВЗК) [156, 157].

6. Выводы

болезнь паркинсона и микробиом

Можно сделать вывод, что существует множество факторов (антибиотики, диета, способ рождения или стресс), которые постепенно способствуют возникновению кишечного дисбактериоза, который может спровоцировать расстройства ЦНС. Существует относительно мало исследований, которые подчеркивают взаимосвязь между кишечной флорой и БП; исследователи утверждают, что эти ограничения будут преодолены из-за того, что человеческий микробиом в настоящее время является главным барьером для появления персонализированной медицины. Окислительный стресс является интегративным компонентом функции всех организмов, независимо от текущего состояния (гомеостаза или заболевания). В этой статье обобщены большинство существующих данных в литературе, и можно сделать вывод, что более широкое значение микробиома человека является сложным и требует дальнейших исследований для улучшения современного понимания механизмов, лежащих в основе нейродегенеративных расстройств, таких как болезнь Паркинсона.

См. дополнительно:

К разделу: Влияние кишечной микрофлоры на функции мозга

Источник:

Ovidiu-Dumitru Ilie, Alin Ciobica, Jack McKenna, Bogdan Doroftei and Ioannis Mavroudis. Minireview on the Relations between Gut Microflora and Parkinson’s Disease: Further Biochemical (Oxidative Stress), Inflammatory, and Neurological Particularities. Oxidative Medicine and Cellular Longevity. Volume 2020, Article ID 4518023, 15 pages

Литература:

  1. E. S. Lander, L. M. Linton, B. Birren et al., “Initial sequencing and analysis of the human genome,” Nature, vol. 409, no. 6822, pp. 860–921, 2001.View at: Publisher Site | Google Scholar
  2. P. J. Turnbaugh, R. E. Ley, M. Hamady, C. M. Fraser-Liggett, R. Knight, and J. I. Gordon, “The human microbiome project,” Nature, vol. 449, no. 7164, pp. 804–810, 2007.View at: Publisher Site | Google Scholar
  3. R. Sender, S. Fuchs, and R. Milo, “Revised estimates for the number of human and bacteria cells in the body,” PLoS Biology, vol. 14, no. 8, article e1002533, 2016.View at: Publisher Site | Google Scholar
  4. F. Bäckhed, R. E. Ley, J. L. Sonnenburg, D. A. Peterson, and J. I. Gordon, “Host-bacterial mutualism in the human intestine,” Science, vol. 307, no. 5717, pp. 1915–1920, 2005.View at: Publisher Site | Google Scholar
  5. B. Zhu, X. Wang, and L. Li, “Human gut microbiome: the second genome of human body,” Protein & Cell, vol. 1, no. 8, pp. 718–725, 2010.View at: Publisher Site | Google Scholar
  6. P. D. Cani, “Human gut microbiome: hopes, threats and promises,” Gut, vol. 67, no. 9, pp. 1716–1725, 2018.View at: Publisher Site | Google Scholar
  7. J. A. Gilbert, M. J. Blaser, J. G. Caporaso, J. K. Jansson, S. V. Lynch, and R. Knight, “Current understanding of the human microbiome,” Nature Medicine, vol. 24, no. 4, pp. 392–400, 2018.View at: Publisher Site | Google Scholar
  8. M. Arumugam, J. Raes, E. Pelletier et al., “Enterotypes of the human gut microbiome,” Nature, vol. 473, no. 7346, pp. 174–180, 2011.View at: Publisher Site | Google Scholar
  9. The Human Microbiome Project Consortium, “Structure, function and diversity of the healthy human microbiome,” Nature, vol. 486, no. 7402, pp. 207–214, 2012.View at: Publisher Site | Google Scholar
  10. E. Thursby and N. Juge, “Introduction to the human gut microbiota,” Biochemical Journal, vol. 474, no. 11, pp. 1823–1836, 2017.View at: Publisher Site | Google Scholar
  11. S. Ghaisas, J. Maher, and A. Kanthasamy, “Gut microbiome in health and disease: linking the microbiome-gut-brain axis and environmental factors in the pathogenesis of systemic and neurodegenerative diseases,” Pharmacology & Therapeutics, vol. 158, pp. 52–62, 2016.View at: Publisher Site | Google Scholar
  12. I. Sekirov, S. L. Russell, L. C. M. Antunes, and B. B. Finlay, “Gut microbiota in health and disease,” Physiological Reviews, vol. 90, no. 3, pp. 859–904, 2010.View at: Publisher Site | Google Scholar
  13. L. K. Ursell, J. L. Metcalf, L. W. Parfrey, and R. Knight, “Defining the human microbiome,” Nutrition Reviews, vol. 70, Supplement 1, pp. S38–S44, 2012.View at: Publisher Site | Google Scholar
  14. S. J. Mojzsis, G. Arrhenius, K. D. McKeegan, T. M. Harrison, A. P. Nutman, and C. R. L. Friend, “Evidence for life on Earth before 3,800 million years ago,” Nature, vol. 384, no. 6604, pp. 55–59, 1996.View at: Publisher Site | Google Scholar
  15. A. Kappler, C. Pasquero, K. O. Konhauser, and D. K. Newman, “Deposition of banded iron formations by anoxygenic phototrophic Fe(II)-oxidizing bacteria,” Geology, vol. 33, no. 11, pp. 865–868, 2005.View at: Publisher Site | Google Scholar
  16. S. M. Jandhyala, R. Talukdar, C. Subramanyam, H. Vuyyuru, M. Sasikala, and D. Nageshwar Reddy, “Role of the normal gut microbiota,” World Journal of Gastroenterology, vol. 21, no. 29, pp. 8787–8803, 2015.View at: Publisher Site | Google Scholar
  17. J. Chow, S. M. Lee, Y. Shen, A. Khosravi, and S. K. Mazmanian, “Host-bacterial symbiosis in health and disease,” Advances in Immunology, vol. 107, pp. 243–274, 2010.View at: Publisher Site | Google Scholar
  18. S. Krishnan, N. Alden, and K. Lee, “Pathways and functions of gut microbiota metabolism impacting host physiology,” Current Opinion in Biotechnology, vol. 36, pp. 137–145, 2015.View at: Publisher Site | Google Scholar
  19. M. Levy, E. Blacher, and E. Elinav, “Microbiome, metabolites and host immunity,” Current Opinion in Microbiology, vol. 35, pp. 8–15, 2017.View at: Publisher Site | Google Scholar
  20. A. E. Slingerland and C. K. Stein-Thoeringer, “Microbiome and diseases: neurological disorders,” in The Gut Microbiome in Health and Disease, D. Haller, Ed., pp. 295–310, Springer International Publishing, 1st edition, 2018.View at: Publisher Site | Google Scholar
  21. T. R. Sampson and S. K. Mazmanian, “Control of brain development, function, and behavior by the microbiome,” Cell Host & Microbe, vol. 17, no. 5, pp. 565–576, 2015.View at: Publisher Site | Google Scholar
  22. H. J. M. Harmsen and M. C. de Goffau, “The human gut microbiota,” in Microbiota of the Human Body, A. Schwiertz, Ed., pp. 95–108, Springer International Publishing, 1st edition, 2016.View at: Publisher Site | Google Scholar
  23. P. J. Turnbaugh, C. Quince, J. J. Faith et al., “Organismal, genetic, and transcriptional variation in the deeply sequenced gut microbiomes of identical twins,” Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, vol. 107, no. 16, pp. 7503–7508, 2010.View at: Publisher Site | Google Scholar
  24. E. G. Zoetendal, A. D. L. Akkermans, W. M. Akkermans-van Vliet, J. A. G. M. de Visser, and W. M. de Vos, “The host genotype affects the bacterial community in the human gastronintestinal tract,” Microbial Ecology in Health and Disease, vol. 13, no. 3, pp. 129–134, 2009.View at: Publisher Site | Google Scholar
  25. R. Hansen, K. P. Scott, S. Khan et al., “First-pass meconium samples from healthy term vaginally-delivered neonates: an analysis of the microbiota,” PLoS One, vol. 10, no. 7, article e0133320, 2015.View at: Publisher Site | Google Scholar
  26. M. C. Collado, S. Rautava, J. Aakko, E. Isolauri, and S. Salminen, “Human gut colonisation may be initiated in utero by distinct microbial communities in the placenta and amniotic fluid,” Scientific Reports, vol. 6, no. 1, article 23129, 2016.View at: Publisher Site | Google Scholar
  27. K. Aagaard, J. Ma, K. M. Antony, R. Ganu, J. Petrosino, and J. Versalovic, “The placenta harbors a unique microbiome,” Science Translational Medicine, vol. 6, no. 237, article 237ra65, 2014.View at: Publisher Site | Google Scholar
  28. J. Li, H. Jia, X. Cai et al., “An integrated catalog of reference genes in the human gut microbiome,” Nature Biotechnology, vol. 32, no. 8, pp. 834–841, 2014.View at: Publisher Site | Google Scholar
  29. T. Ding and P. D. Schloss, “Dynamics and associations of microbial community types across the human body,” Nature, vol. 509, no. 7500, pp. 357–360, 2014.View at: Publisher Site | Google Scholar
  30. M. C. de Goffau, S. Lager, U. Sovio et al., “Human placenta has no microbiome but can contain potential pathogens,” Nature, vol. 572, no. 7769, pp. 329–334, 2019.View at: Publisher Site | Google Scholar
  31. A. P. Chaia and G. Oliver, “Intestinal microflora and metabolic activity,” in Gut Flora, Nutrition, Immunity and Health, R. Fuller and G. Perdigón, Eds., pp. 77–98, Blackwell Publishing Ltd, 2003.View at: Google Scholar
  32. C. Palmer, E. M. Bik, D. B. DiGiulio, D. A. Relman, and P. O. Brown, “Development of the human infant intestinal microbiota,” PLoS Biology, vol. 5, no. 7, article e177, 2007.View at: Publisher Site | Google Scholar
  33. C. L. Roberts, C. S. Algert, J. B. Ford, A. L. Todd, and J. M. Morris, “Pathways to a rising caesarean section rate: a population-based cohort study,” BMJ Open, vol. 2, no. 5, article e001725, 2012.View at: Publisher Site | Google Scholar
  34. L. F. Stinson, M. S. Payne, and J. A. Keelan, “A critical review of the bacterial baptism hypothesis and the impact of cesarean delivery on the infant microbiome,” Frontiers in Medicine, vol. 5, article 135, 2018.View at: Publisher Site | Google Scholar
  35. M. G. Dominguez-Bello, E. K. Costello, M. Contreras et al., “Delivery mode shapes the acquisition and structure of the initial microbiota across multiple body habitats in newborns,” Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, vol. 107, no. 26, pp. 11971–11975, 2010.View at: Publisher Site | Google Scholar
  36. G. Biasucci, M. Rubini, S. Riboni, L. Morelli, E. Bessi, and C. Retetangos, “Mode of delivery affects the bacterial community in the newborn gut,” Early Human Development, vol. 86, Supplement 1, pp. 13–S15, 2010.View at: Publisher Site | Google Scholar
  37. J. Penders, C. Thijs, C. Vink et al., “Factors influencing the composition of the intestinal microbiota in early infancy,” Pediatrics, vol. 118, no. 2, pp. 511–521, 2006.View at: Publisher Site | Google Scholar
  38. J. M. Hunt, “Shiga toxin-producing Escherichia coli (STEC),” Clinics in Laboratory Medicine, vol. 30, no. 1, pp. 21–45, 2010.View at: Publisher Site | Google Scholar
  39. T. M. Marques, J. F. Cryan, F. Shanahan et al., “Gut microbiota modulation and implications for host health: Dietary strategies to influence the gut-brain axis,” Innovative Food Science & Emerging Technologies, vol. 22, pp. 239–247, 2014.View at: Publisher Site | Google Scholar
  40. S. Kim, A. Covington, and E. G. Pamer, “The intestinal microbiota: antibiotics, colonization resistance, and enteric pathogens,” Immunological Reviews, vol. 279, no. 1, pp. 90–105, 2017.View at: Publisher Site | Google Scholar
  41. W. van Schaik, “The human gut resistome,” Philosophical Transactions of the Royal Society B: Biological Sciences, vol. 370, no. 1670, article 20140087, 2015.View at: Publisher Site | Google Scholar
  42. E. L. Sullivan, E. K. Nousen, K. A. Chamlou, and K. L. Grove, “The impact of maternal high-fat diet consumption on neural development and behavior of offspring,” International Journal of Obesity Supplements, vol. 2, pp. S7–S13, 2012.View at: Publisher Site | Google Scholar
  43. A. J. Gasparrini, B. Wang, X. Sun et al., “Persistent metagenomic signatures of early-life hospitalization and antibiotic treatment in the infant gut microbiota and resistome,” Nature Microbiology, vol. 4, no. 12, pp. 2285–2297, 2019.View at: Publisher Site | Google Scholar
  44. J. M. Peters, B. M. Koo, R. Patino et al., “Enabling genetic analysis of diverse bacteria with Mobile-CRISPRi,” Nature Microbiology, vol. 4, no. 2, pp. 244–250, 2019.View at: Publisher Site | Google Scholar
  45. L. Dethlefsen, S. Huse, M. L. Sogin, and D. A. Relman, “The pervasive effects of an antibiotic on the human gut microbiota, as revealed by deep 16S rRNA sequencing,” PLoS Biology, vol. 6, no. 11, article e280, 2008.View at: Publisher Site | Google Scholar
  46. W. Poewe, K. Seppi, C. M. Tanner et al., “Parkinson disease,” Nature Reviews Disease Primers, vol. 3, no. 1, 2017.View at: Publisher Site | Google Scholar
  47. N. Ball, W. P. Teo, S. Chandra, and J. Chapman, “Parkinson's disease and the environment,” Frontiers in Neurology, vol. 10, article 218, 2019.View at: Publisher Site | Google Scholar
  48. P. L. Zhang, Y. Chen, C. H. Zhang, Y. X. Wang, and P. Fernandez-Funez, “Genetics of Parkinson's disease and related disorders,” Journal of Medical Genetics, vol. 55, no. 2, pp. 73–80, 2018.View at: Publisher Site | Google Scholar
  49. GBD 2016 Parkinson’s Disease Collaborators, E. R. Dorsey, A. Elbaz et al., “Global, regional, and national burden of Parkinson's disease, 1990-2016: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2016,” The Lancet Neurology, vol. 17, no. 11, pp. 939–953, 2018.View at: Publisher Site | Google Scholar
  50. I. Barajon, G. Serrao, F. Arnaboldi et al., “Toll-like receptors 3, 4, and 7 are expressed in the enteric nervous system and dorsal root ganglia,” Journal of Histochemistry and Cytochemistry, vol. 57, no. 11, pp. 1013–1023, 2009.View at: Publisher Site | Google Scholar
  51. P. Brun, M. C. Giron, M. Qesari et al., “Toll-like receptor 2 regulates intestinal inflammation by controlling integrity of the enteric nervous system,” Gastroenterology, vol. 145, no. 6, pp. 1323–1333, 2013.View at: Publisher Site | Google Scholar
  52. N. Sudo, “Role of microbiome in regulating the HPA axis and its relevance to allergy,” Chemical Immunology and Allergy, vol. 98, pp. 163–175, 2012.View at: Publisher Site | Google Scholar
  53. F. De Vadder, P. Kovatcheva-Datchary, D. Goncalves et al., “Microbiota-generated metabolites promote metabolic benefits via gut-brain neural circuits,” Cell, vol. 156, no. 1-2, pp. 84–96, 2014.View at: Publisher Site | Google Scholar
  54. P. Perez-Pardo, H. B. Dodiya, P. A. Engen et al., “Role of TLR4 in the gut-brain axis in Parkinson's disease: a translational study from men to mice,” Gut, vol. 68, no. 5, pp. 829–843, 2019.View at: Publisher Site | Google Scholar
  55. H. B. Dodiya, C. B. Forsyth, R. M. Voigt et al., “Chronic stress-induced gut dysfunction exacerbates Parkinson's disease phenotype and pathology in a rotenone-induced mouse model of Parkinson's disease,” Neurobiology of Disease, no. article 104352, 2018.View at: Publisher Site | Google Scholar
  56. L. H. Morais, D. B. Hara, M. A. Bicca, A. Poli, and R. N. Takahashi, “Early signs of colonic inflammation, intestinal dysfunction, and olfactory impairments in the rotenone-induced mouse model of Parkinson's disease,” Behavioural Pharmacology, vol. 29, pp. 199–210, 2018.View at: Publisher Site | Google Scholar
  57. F. Pan-Montojo, O. Anichtchik, Y. Dening et al., “Progression of Parkinson's disease pathology is reproduced by intragastric administration of rotenone in mice,” PLoS One, vol. 5, no. 1, article e8762, 2010.View at: Publisher Site | Google Scholar
  58. P. Perez-Pardo, H. B. Dodiya, P. A. Engen et al., “Gut bacterial composition in a mouse model of Parkinson's disease,” Beneficial Microbes, vol. 9, no. 5, pp. 799–814, 2018.View at: Publisher Site | Google Scholar
  59. C. B. Forsyth, K. M. Shannon, J. H. Kordower et al., “Increased intestinal permeability correlates with sigmoid mucosa alpha-synuclein staining and endotoxin exposure markers in early Parkinson's disease,” PLoS One, vol. 6, no. 12, article e28032, 2011.View at: Publisher Site | Google Scholar
  60. E. E. Noble, T. M. Hsu, and S. E. Kanoski, “Gut to brain dysbiosis: mechanisms linking western diet consumption, the microbiome, and cognitive impairment,” Frontiers in Behavioral Neuroscience, vol. 11, p. 9, 2017.View at: Publisher Site | Google Scholar
  61. N. Kamada, S. U. Seo, G. Y. Chen, and G. Núñez, “Role of the gut microbiota in immunity and inflammatory disease,” Nature Reviews Immunology, vol. 13, no. 5, pp. 321–335, 2013.View at: Publisher Site | Google Scholar
  62. K. Berer and G. Krishnamoorthy, “Commensal gut flora and brain autoimmunity: a love or hate affair?” Acta Neuropathologica, vol. 123, no. 5, pp. 639–651, 2012.View at: Publisher Site | Google Scholar
  63. H. B. Stolp, K. M. Dziegielewska, C. J. Ek, A. M. Potter, and N. R. Saunders, “Long-term changes in blood-brain barrier permeability and white matter following prolonged systemic inflammation in early development in the rat,” The European Journal of Neuroscience, vol. 22, no. 11, pp. 2805–2816, 2005.View at: Publisher Site | Google Scholar
  64. H. B. Stolp, P. A. Johansson, M. D. Habgood, K. M. Dziegielewska, N. R. Saunders, and C. J. Ek, “Effects of neonatal systemic inflammation on blood-brain barrier permeability and behaviour in juvenile and adult rats,” Cardiovascular Psychiatry and Neurology, vol. 2011, Article ID 469046, 10 pages, 2011.View at: Publisher Site | Google Scholar
  65. A. Mulak and B. Bonaz, “Brain-gut-microbiota axis in Parkinson's disease,” World Journal of Gastroenterology, vol. 21, no. 37, pp. 10609–10620, 2015.View at: Publisher Site | Google Scholar
  66. V. Maini Rekdal, E. N. Bess, J. E. Bisanz, P. J. Turnbaugh, and E. P. Balskus, “Discovery and inhibition of an interspecies gut bacterial pathway for levodopa metabolism,” Science, vol. 364, no. 6445, article eaau6323, 2019.View at: Publisher Site | Google Scholar
  67. S. P. van Kessel, A. K. Frye, A. O. El-Gendy et al., “Gut bacterial tyrosine decarboxylases restrict levels of levodopa in the treatment of Parkinson's disease,” Nature Communications, vol. 10, no. 1, p. 310, 2019.View at: Publisher Site | Google Scholar
  68. M. E. Sanders, D. J. Merenstein, G. Reid, G. R. Gibson, and R. A. Rastall, “Probiotics and prebiotics in intestinal health and disease: from biology to the clinic,” Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology, vol. 16, no. 10, pp. 605–616, 2019.View at: Publisher Site | Google Scholar
  69. S. N. Surwase and J. P. Jadhav, “Bioconversion of L-tyrosine to L-DOPA by a novel bacterium Bacillus sp. JPJ,” Amino Acids, vol. 41, no. 2, pp. 495–506, 2011.View at: Publisher Site | Google Scholar
  70. Y. Shi, X. Zhao, J. Zhao et al., “A mixture of Lactobacillus species isolated from traditional fermented foods promote recovery from antibiotic-induced intestinal disruption in mice,” Journal of Applied Microbiology, vol. 124, no. 3, pp. 842–854, 2018.View at: Publisher Site | Google Scholar
  71. S. Doron and S. L. Gorbach, “Probiotics: their role in the treatment and prevention of disease,” Expert Review of Anti-Infective Therapy, vol. 4, no. 2, pp. 261–275, 2006.View at: Publisher Site | Google Scholar
  72. S. M. Kearney and S. M. Gibbons, “Designing synbiotics for improved human health,” Microbial Biotechnology, vol. 11, no. 1, pp. 141–144, 2018.View at: Publisher Site | Google Scholar
  73. O. C. Aroniadis and L. J. Brandt, “Fecal microbiota transplantation: past, present and future,” Current Opinion in Gastroenterology, vol. 29, no. 1, pp. 79–84, 2013.View at: Publisher Site | Google Scholar
  74. N. G. Rossen, J. MacDonald, E. M. de Vries et al., “Fecal microbiota transplantation as novel therapy in gastroenterology: a systematic review,” World Journal of Gastroenterology, vol. 21, no. 17, pp. 5359–5371, 2015.View at: Publisher Site | Google Scholar
  75. R. D. Abbott, H. Petrovitch, L. R. White et al., “Frequency of bowel movements and the future risk of Parkinson's disease,” Neurology, vol. 57, no. 3, pp. 456–462, 2001.View at: Publisher Site | Google Scholar
  76. A. Keshavarzian, S. J. Green, P. A. Engen et al., “Colonic bacterial composition in Parkinson's disease,” Movement Disorders, vol. 30, no. 10, pp. 1351–1360, 2015.View at: Publisher Site | Google Scholar
  77. C. Bárcena, R. Valdés-Mas, P. Mayoral et al., “Healthspan and lifespan extension by fecal microbiota transplantation into progeroid mice,” Nature Medicine, vol. 25, no. 8, pp. 1234–1242, 2019.View at: Publisher Site | Google Scholar
  78. J. D. Sander and J. K. Joung, “CRISPR-Cas systems for editing, regulating and targeting genomes,” Nature Biotechnology, vol. 32, no. 4, pp. 347–355, 2014.View at: Publisher Site | Google Scholar
  79. P. D. Hsu, E. S. Lander, and F. Zhang, “Development and applications of CRISPR-Cas9 for genome engineering,” Cell, vol. 157, no. 6, pp. 1262–1278, 2014.View at: Publisher Site | Google Scholar
  80. M. A. B. Shabbir, M. Z. Shabbir, Q. Wu et al., “CRISPR-cas system: biological function in microbes and its use to treat antimicrobial resistant pathogens,” Annals of Clinical Microbiology and Antimicrobials, vol. 18, no. 1, p. 21, 2019.View at: Publisher Site | Google Scholar
  81. A. Lin, W. Zheng, Y. He et al., “Gut microbiota in patients with Parkinson's disease in southern China,” Parkinsonism & Related Disorders, vol. 53, pp. 82–88, 2018.View at: Publisher Site | Google Scholar
  82. A. Heintz-Buschart, U. Pandey, T. Wicke et al., “The nasal and gut microbiome in Parkinson's disease and idiopathic rapid eye movement sleep behavior disorder,” Movement Disorders, vol. 33, no. 1, pp. 88–98, 2018.View at: Publisher Site | Google Scholar
  83. E. M. Hill-Burns, J. W. Debelius, J. T. Morton et al., “Parkinson's disease and Parkinson's disease medications have distinct signatures of the gut microbiome,” Movement Disorders, vol. 32, no. 5, pp. 739–749, 2017.View at: Publisher Site | Google Scholar
  84. M. Barichella, M. Severgnini, R. Cilia et al., “Unraveling gut microbiota in Parkinson's disease and atypical parkinsonism,” Movement Disorders, vol. 34, no. 3, pp. 396–405, 2019.View at: Publisher Site | Google Scholar
  85. F. Scheperjans, V. Aho, P. A. Pereira et al., “Gut microbiota are related to Parkinson's disease and clinical phenotype,” Movement Disorders, vol. 30, no. 3, pp. 350–358, 2015.View at: Publisher Site | Google Scholar
  86. Y. Qian, X. Yang, S. Xu et al., “Alteration of the fecal microbiota in Chinese patients with Parkinson's disease,” Brain, Behavior, and Immunity, vol. 70, pp. 194–202, 2018.View at: Publisher Site | Google Scholar
  87. F. Hopfner, A. Künstner, S. H. Müller et al., “Gut microbiota in Parkinson disease in a northern German cohort,” Brain Research, vol. 1667, pp. 41–45, 2017.View at: Publisher Site | Google Scholar
  88. M. M. Unger, J. Spiegel, K. U. Dillmann et al., “Short chain fatty acids and gut microbiota differ between patients with Parkinson's disease and age-matched controls,” Parkinsonism & Related Disorders, vol. 32, pp. 66–72, 2016.View at: Publisher Site | Google Scholar
  89. W. Li, X. Wu, X. Hu et al., “Structural changes of gut microbiota in Parkinson's disease and its correlation with clinical features,” Science China Life Sciences, vol. 60, no. 11, pp. 1223–1233, 2017.View at: Publisher Site | Google Scholar
  90. J. R. Bedarf, F. Hildebrand, L. P. Coelho et al., “Functional implications of microbial and viral gut metagenome changes in early stage L-DOPA-naïve Parkinson's disease patients,” Genome Medicine, vol. 9, no. 1, p. 39, 2017.View at: Publisher Site | Google Scholar
  91. M. Pierantozzi, A. Pietroiusti, G. Sancesario et al., “Reduced L-dopa absorption and increased clinical fluctuations in Helicobacter pylori-infected Parkinson's disease patients,” Neurological Sciences, vol. 22, no. 1, pp. 89–91, 2001.View at: Publisher Site | Google Scholar
  92. O. A. Senkovich, J. Yin, V. Ekshyyan et al., “Helicobacter pylori AlpA and AlpB bind host laminin and influence gastric inflammation in gerbils,” Infection and Immunity, vol. 79, no. 8, pp. 3106–3116, 2011.View at: Publisher Site | Google Scholar
  93. A. H. Tan, S. Mahadeva, C. Marras et al., “Helicobacter pylori infection is associated with worse severity of Parkinson's disease,” Parkinsonism & Related Disorders, vol. 21, no. 3, pp. 221–225, 2015.View at: Publisher Site | Google Scholar
  94. K. Rees, R. Stowe, S. Patel et al., “Helicobacter pylori eradication for Parkinson's disease,” The Cochrane Database of Systematic Reviews, no. 11, article CD008453, 2011.View at: Publisher Site | Google Scholar
  95. R. A. Barker and A. P. Cahn, “Parkinson's disease: an autoimmune process,” The International Journal of Neuroscience, vol. 43, no. 1-2, pp. 1–7, 1988.View at: Publisher Site | Google Scholar
  96. H. Arai, T. Furuya, Y. Mizuno, and H. Mochizuki, “Inflammation and infection in Parkinson's disease,” Histology and Histopathology, vol. 21, no. 6, pp. 673–678, 2006.View at: Publisher Site | Google Scholar
  97. M. Gabrielli, P. Bonazzi, E. Scarpellini et al., “Prevalence of small intestinal bacterial overgrowth in Parkinson's disease,” Movement Disorders, vol. 26, no. 5, pp. 889–892, 2011.View at: Publisher Site | Google Scholar
  98. A. H. Tan, S. Mahadeva, A. M. Thalha et al., “Small intestinal bacterial overgrowth in Parkinson's disease,” Parkinsonism & Related Disorders, vol. 20, no. 5, pp. 535–540, 2014.View at: Publisher Site | Google Scholar
  99. A. Fasano, F. Bove, M. Gabrielli et al., “The role of small intestinal bacterial overgrowth in Parkinson's disease,” Movement Disorders, vol. 28, no. 9, pp. 1241–1249, 2013.View at: Publisher Site | Google Scholar
  100. X. L. Bu, X. Wang, Y. Xiang et al., “The association between infectious burden and Parkinson's disease: A case- control study,” Parkinsonism & Related Disorders, vol. 21, no. 8, pp. 877–881, 2015.View at: Publisher Site | Google Scholar
  101. D. Matheoud, T. Cannon, A. Voisin et al., “Intestinal infection triggers Parkinson's disease-like symptoms in Pink1−/− mice,” Nature, vol. 571, no. 7766, pp. 565–569, 2019.View at: Publisher Site | Google Scholar
  102. S. Yildiz, B. Mazel-Sanchez, M. Kandasamy, B. Manicassamy, and M. Schmolke, “Influenza A virus infection impacts systemic microbiota dynamics and causes quantitative enteric dysbiosis,” Microbiome, vol. 6, no. 1, p. 9, 2018.View at: Publisher Site | Google Scholar
  103. M. Nerius, G. Doblhammer, and G. Tamgüney, “GI infections are associated with an increased risk of Parkinson’s disease,” Gut, 2019.View at: Publisher Site | Google Scholar
  104. S. K. Dutta, S. Verma, V. Jain et al., “Parkinson's disease: the emerging role of gut dysbiosis, antibiotics, probiotics, and fecal microbiota transplantation,” Journal of Neurogastroenterology and Motility, vol. 25, no. 3, pp. 363–376, 2019.View at: Publisher Site | Google Scholar
  105. H. L. Chiang and C. H. Lin, “Altered gut microbiome and intestinal pathology in Parkinson’s disease,” Journal of Movement Disorders, vol. 12, no. 2, pp. 67–83, 2019.View at: Publisher Site | Google Scholar
  106. J. König, J. P. M. Mall, I. Rangel, H. Edebol, and R. J. Brummer, “The role of the gut microbiota in brain function,” in In Probiotics and Prebiotics: Current Research and Future Trends, K. Venama and P. A. Carmo, Eds., pp. 381–389, Caister Academic Press, 2015.View at: Publisher Site | Google Scholar
  107. F. Scheperjans, “The prodromal microbiome,” Movement Disorders, vol. 33, no. 1, pp. 5–7, 2018.View at: Publisher Site | Google Scholar
  108. T. H. Mertsalmi, V. T. E. Aho, P. A. B. Pereira et al., “More than constipation - bowel symptoms in Parkinson's disease and their connection to gut microbiota,” European Journal of Neurology, vol. 24, no. 11, pp. 1375–1383, 2017.View at: Publisher Site | Google Scholar
  109. E. Cassani, G. Privitera, G. Pezzoli et al., “Use of probiotics for the treatment of constipation in Parkinson's disease patients,” Minerva Gastroenterologica e Dietologica, vol. 57, no. 2, pp. 117–121, 2011.View at: Google Scholar
  110. M. Suzuki, M. Yoshioka, M. Hashimoto et al., “Randomized, double-blind, placebo-controlled trial of vitamin D supplementation in Parkinson disease,” The American Journal of Clinical Nutrition, vol. 97, no. 5, pp. 1004–1013, 2013.View at: Publisher Site | Google Scholar
  111. M. P. Smith, A. Fletcher-Turner, D. M. Yurek, and W. A. Cass, “Calcitriol protection against dopamine loss induced by intracerebroventricular administration of 6-hydroxydopamine,” Neurochemical Research, vol. 31, no. 4, pp. 533–539, 2006.View at: Publisher Site | Google Scholar
  112. C. G. Coimbra and V. B. Junqueira, “High doses of riboflavin and the elimination of dietary red meat promote the recovery of some motor functions in Parkinson's disease patients,” Brazilian Journal of Medical and Biological Research, vol. 36, no. 10, pp. 1409–1417, 2003.View at: Publisher Site | Google Scholar
  113. W. Ying, “NAD+/NADH and NADP+/NADPH in cellular functions and cell death: regulation and biological consequences,” Antioxidants & Redox Signaling, vol. 10, no. 2, pp. 179–206, 2008.View at: Publisher Site | Google Scholar
  114. D. Surjana, G. M. Halliday, and D. L. Damian, “Role of nicotinamide in DNA damage, mutagenesis, and DNA repair,” Journal of Nucleic Acids, vol. 2010, Article ID 157591, 13 pages, 2010.View at: Publisher Site | Google Scholar
  115. X. H. Zhu, M. Lu, B. Y. Lee, K. Ugurbil, and W. Chen, “In vivo NAD assay reveals the intracellular NAD contents and redox state in healthy human brain and their age dependences,” Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, vol. 112, no. 9, pp. 2876–2881, 2015.View at: Publisher Site | Google Scholar
  116. G. Sultani, A. F. Samsudeen, B. Osborne, and N. Turner, “NAD+ : a key metabolic regulator with great therapeutic potential,” Journal of Neuroendocrinology, vol. 29, no. 10, article e12508, 2017.View at: Publisher Site | Google Scholar
  117. T. S. Blacker and M. R. Duchen, “Investigating mitochondrial redox state using NADH and NADPH autofluorescence,” Free Radical Biology & Medicine, vol. 100, pp. 53–65, 2016.View at: Publisher Site | Google Scholar
  118. T. Sharif, E. Martell, C. Dai et al., “Regulation of cancer and cancer-related GenesviaNAD+,” Antioxidants & Redox Signaling, vol. 30, no. 6, pp. 906–923, 2019.View at: Publisher Site | Google Scholar
  119. O. Hwang, “Role of oxidative stress in Parkinson's disease,” Experimental Neurobiology, vol. 22, no. 1, pp. 11–17, 2013.View at: Publisher Site | Google Scholar
  120. P. Jenner, “Oxidative stress in Parkinson's disease,” Annals of Neurology, vol. 53, Supplement 3, pp. S26–S38, 2003.View at: Publisher Site | Google Scholar
  121. L. Hritcu, A. Ciobica, and V. Artenie, “Effects of right-unilateral 6-hydroxydopamine infusion-induced memory impairment and oxidative stress: relevance for Parkinson’s disease,” Central European Journal of Biology, vol. 3, no. 3, pp. 250–257, 2008.View at: Publisher Site | Google Scholar
  122. L. Hritcu and A. Ciobica, “Intranigral lipopolysaccharide administration induced behavioral deficits and oxidative stress damage in laboratory rats: relevance for Parkinson's disease,” Behavioural Brain Research, vol. 253, pp. 25–31, 2013.View at: Publisher Site | Google Scholar
  123. L. Hritcu, A. Ciobica, M. Stefan, M. Mihasan, L. Palamiuc, and T. Nabeshima, “Spatial memory deficits and oxidative stress damage following exposure to lipopolysaccharide in a rodent model of Parkinson's disease,” Neuroscience Research, vol. 71, no. 1, pp. 35–43, 2011.View at: Publisher Site | Google Scholar
  124. M. E. Armitage, K. Wingler, H. H. H. W. Schmidt, and M. la, “Translating the oxidative stress hypothesis into the clinic: NOX versus NOS,” Journal of Molecular Medicine, vol. 87, no. 11, pp. 1071–1076, 2009.View at: Publisher Site | Google Scholar
  125. W. M. Johnson, A. L. Wilson-Delfosse, and J. J. Mieyal, “Dysregulation of glutathione homeostasis in neurodegenerative diseases,” Nutrients, vol. 4, no. 10, pp. 1399–1440, 2012.View at: Publisher Site | Google Scholar
  126. N. Zhang and A. A. Sauve, “Regulatory effects of NAD+ metabolic pathways on sirtuin activity,” Progress in Molecular Biology and Translational Science, vol. 154, pp. 71–104, 2018.View at: Publisher Site | Google Scholar
  127. L. Puspita, S. Y. Chung, and J. W. Shim, “Oxidative stress and cellular pathologies in Parkinson's disease,” Molecular Brain, vol. 10, no. 1, p. 53, 2017.View at: Publisher Site | Google Scholar
  128. K. A. Malkus, E. Tsika, and H. Ischiropoulos, “Oxidative modifications, mitochondrial dysfunction, and impaired protein degradation in Parkinson's disease: how neurons are lost in the Bermuda triangle,” Molecular Neurodegeneration, vol. 4, no. 1, p. 24, 2009.View at: Publisher Site | Google Scholar
  129. A. C. Carr, M. R. McCall, and B. Frei, “Oxidation of LDL by myeloperoxidase and reactive nitrogen Species,” Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology, vol. 20, no. 7, pp. 1716–1723, 2000.View at: Publisher Site | Google Scholar
  130. C. Szabó, H. Ischiropoulos, and R. Radi, “Peroxynitrite: biochemistry, pathophysiology and development of therapeutics,” Nature Reviews Drug Discovery, vol. 6, no. 8, pp. 662–680, 2007.View at: Publisher Site | Google Scholar
  131. E. C. Hirsch, T. Breidert, E. Rousselet, S. Hunot, A. Hartmann, and P. P. Michel, “The role of glial reaction and inflammation in Parkinson's disease,” Annals of the New York Academy of Sciences, vol. 991, pp. 214–228, 2003.View at: Publisher Site | Google Scholar
  132. D. J. Eve, A. P. Nisbet, A. E. Kingsbury et al., “Basal ganglia neuronal nitric oxide synthase mRNA expression in Parkinson's disease,” Brain Research Molecular Brain Research, vol. 63, no. 1, pp. 62–71, 1998.View at: Publisher Site | Google Scholar
  133. G. T. Liberatore, V. Jackson-Lewis, S. Vukosavic et al., “Inducible nitric oxide synthase stimulates dopaminergic neurodegeneration in the MPTP model of Parkinson disease,” Nature Medicine, vol. 5, no. 12, pp. 1403–1409, 1999.View at: Publisher Site | Google Scholar
  134. J. Segura-Aguilar, I. Paris, P. Muñoz, E. Ferrari, L. Zecca, and F. A. Zucca, “Protective and toxic roles of dopamine in Parkinson's disease,” Journal of Neurochemistry, vol. 129, no. 6, pp. 898–915, 2014.View at: Publisher Site | Google Scholar
  135. P. Muñoz, S. Huenchuguala, I. Paris, and J. Segura-Aguilar, “Dopamine oxidation and autophagy,” Parkinson’s Disease, vol. 2012, Article ID 920953, 13 pages, 2012.View at: Publisher Site | Google Scholar
  136. F. A. Zucca, E. Basso, F. A. Cupaioli et al., “Neuromelanin of the human substantia nigra: an update,” Neurotoxicity Research, vol. 25, no. 1, pp. 13–23, 2014.View at: Publisher Site | Google Scholar
  137. M. B. Youdim, D. Edmondson, and K. F. Tipton, “The therapeutic potential of monoamine oxidase inhibitors,” Nature Reviews Neuroscience, vol. 7, no. 4, pp. 295–309, 2006.View at: Publisher Site | Google Scholar
  138. J. K. Mallajosyula, D. Kaur, S. J. Chinta et al., “MAO-B elevation in mouse brain astrocytes results in Parkinson's pathology,” PLoS One, vol. 3, no. 2, article e1616, 2008.View at: Publisher Site | Google Scholar
  139. K. A. Conway, J. C. Rochet, R. M. Bieganski, and Lansbury PT Jr, “Kinetic stabilization of the α-synuclein protofibril by a dopamine-α-synuclein adduct,” Science, vol. 294, no. 5545, pp. 1346–1349, 2001.View at: Publisher Site | Google Scholar
  140. D. Sulzer, J. Bogulavsky, K. E. Larsen et al., “Neuromelanin biosynthesis is driven by excess cytosolic catecholamines not accumulated by synaptic vesicles,” Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, vol. 97, no. 22, pp. 11869–11874, 2000.View at: Publisher Site | Google Scholar
  141. C. Ohtsuka, M. Sasaki, K. Konno et al., “Differentiation of early-stage parkinsonisms using neuromelanin-sensitive magnetic resonance imaging,” Parkinsonism & Related Disorders, vol. 20, no. 7, pp. 755–760, 2014.View at: Publisher Site | Google Scholar
  142. O. Scudamore and T. Ciossek, “Increased oxidative stress exacerbates α-synuclein aggregation in vivo,” Journal of Neuropathology and Experimental Neurology, vol. 77, no. 6, pp. 443–453, 2018.View at: Publisher Site | Google Scholar
  143. T. R. Sampson, J. W. Debelius, T. Thron et al., “Gut microbiota regulate motor deficits and neuroinflammation in a model of Parkinson's disease,” Cell, vol. 167, no. 6, pp. 1469–1480.e12, 2016.View at: Publisher Site | Google Scholar
  144. M. G. Cersosimo and E. E. Benarroch, “Pathological correlates of gastrointestinal dysfunction in Parkinson's disease,” Neurobiology of Disease, vol. 46, no. 3, pp. 559–564, 2012.View at: Publisher Site | Google Scholar
  145. A. J. Noyce, J. P. Bestwick, L. Silveira-Moriyama et al., “Meta-analysis of early nonmotor features and risk factors for Parkinson disease,” Annals of Neurology, vol. 72, no. 6, pp. 893–901, 2012.View at: Publisher Site | Google Scholar
  146. W. Poewe, “Non-motor symptoms in Parkinson's disease,” European Journal of Neurology, vol. 15, Supplement 1, pp. 14–20, 2008.View at: Publisher Site | Google Scholar
  147. D. Hilton, M. Stephens, L. Kirk et al., “Accumulation of α-synuclein in the bowel of patients in the pre-clinical phase of Parkinson's disease,” Acta Neuropathologica, vol. 127, no. 2, pp. 235–241, 2014.View at: Publisher Site | Google Scholar
  148. E. Fitzgerald, S. Murphy, and H. A. Martinson, “Alpha-synuclein pathology and the role of the microbiota in Parkinson's disease,” Frontiers in Neuroscience, vol. 13, p. 369, 2019.View at: Publisher Site | Google Scholar
  149. M. J. LaVoie, B. L. Ostaszewski, A. Weihofen, M. G. Schlossmacher, and D. J. Selkoe, “Dopamine covalently modifies and functionally inactivates parkin,” Nature Medicine, vol. 11, no. 11, pp. 1214–1221, 2005.View at: Publisher Site | Google Scholar
  150. V. S. Van Laar, A. J. Mishizen, M. Cascio, and T. G. Hastings, “Proteomic identification of dopamine-conjugated proteins from isolated rat brain mitochondria and SH-SY5Y cells,” Neurobiology of Disease, vol. 34, no. 3, pp. 487–500, 2009.View at: Publisher Site | Google Scholar
  151. S. Kim, S. H. Kwon, T. I. Kam et al., “Transneuronal propagation of pathologic α-synuclein from the gut to the brain models Parkinson's disease,” Neuron, vol. 103, no. 4, pp. 627–641.e7, 2019.View at: Publisher Site | Google Scholar
  152. S. Jose, P. Bhalla, and G. K. Suraishkumar, “Oxidative stress decreases the redox ratio and folate content in the gut microbe, Enterococcus durans (MTCC 3031),” Scientific Reports, vol. 8, no. 1, article 12138, 2018.View at: Publisher Site | Google Scholar
  153. A. Suzuki, M. Ito, T. Hamaguchi et al., “Quantification of hydrogen production by intestinal bacteria that are specifically dysregulated in Parkinson's disease,” PLoS One, vol. 13, no. 12, article 0208313, 2018.View at: Publisher Site | Google Scholar
  154. V. Weissig and D. Guzman-Villanueva, “Nanocarrier-based antioxidant therapy: promise or delusion?” Expert Opinion on Drug Delivery, vol. 12, no. 11, pp. 1783–1790, 2015.View at: Publisher Site | Google Scholar
  155. I. Migeotte, D. Communi, and M. Parmentier, “Formyl peptide receptors: a promiscuous subfamily of G protein-coupled receptors controlling immune responses,” Cytokine & Growth Factor Reviews, vol. 17, no. 6, pp. 501–519, 2006.View at: Publisher Site | Google Scholar
  156. R. B. Sartor, “Microbial influences in inflammatory bowel diseases,” Gastroenterology, vol. 134, no. 2, pp. 577–594, 2008.View at: Publisher Site | Google Scholar
  157. G. Aviello and U. G. Knaus, “ROS in gastrointestinal inflammation: rescue or sabotage?” British Journal of Pharmacology, vol. 174, no. 12, pp. 1704–1718, 2017.View at: Publisher Site | Google Scholar

Будьте здоровы!

Перейти к ссылкам к основным разделам

ссылки к основным разделам

Этот сайт использует файлы cookie и метаданные. Продолжая просматривать его, вы соглашаетесь на использование нами файлов cookie и метаданных в соответствии с Политикой конфиденциальности.
Продолжить