Микробиота кишечника и неврологические заболевания

Влияние микробиоты кишечника на развитие неврологических заболеваний

Роль кишечной микробиоты и взаимодействия кишечника и мозга в отдельных заболеваниях центральной нервной системы

• Резюме
• 1. Введение
• 2. Микробиота кишечника
• 2.1. Изменения в составе кишечного микробиома в течение жизни
• 2.2. Факторы, влияющие на микробиоту кишечника
• 2.3. Функции микробиоты кишечника
• 3. Взаимодействие кишечника и мозга
• 3.1. Метаболиты, продуцируемые кишечной микробиотой
• 3.2. Прямое и косвенное влияние кишечной микробиоты на ЦНС
• Рисунок 1. Пути между кишечником и центральной нервной системой (ЦНС).
• 3.3. Актуальность здоровой кишечной микробиоты
• 4. Кишечник и неврологические заболевания.
• Рисунок 2. Схематическое описание нарушений кишечной микробиоты и заболеваний ЦНС.
• 4.1. Болезнь Альцгеймера
• 4.2. Болезнь Паркинсона
• 4.3. Рассеянный склероз
• 4.4. Большое депрессивное расстройство
• 4.5. Расстройство аутистического спектра
• 5. Выводы
• Таблица 1. Изменения микробиоты при неврологических заболеваниях.
• Литература
• Ссылки к основным разделам

Резюме

В последние годы микробиом кишечника привлекает все большее внимание исследователей. Микробиота может иметь специфический и сложный перекрестный диалог с хозяином, особенно с центральной нервной системой (ЦНС), создавая так называемую «ось кишечник-мозг». Связь между кишечником, кишечной микробиотой и мозгом включает секрецию различных метаболитов, таких как короткоцепочечные жирные кислоты (SCFAs), структурные компоненты бактерий и сигнальные молекулы. Более того, дисбаланс в составе микробиоты кишечника модулирует иммунную систему и функцию тканевых барьеров, таких как гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). Таким образом, цель этого обзора литературы - описать, как взаимодействие кишечника и мозга может способствовать развитию различных неврологических расстройств, объединяя области гастроэнтерологии и нейробиологии. Мы представляем недавние открытия, касающиеся влияния измененной микробиоты на нейродегенерацию и нейровоспаление, включая болезни Альцгеймера и Паркинсона, а также рассеянный склероз. Кроме того, также обсуждается влияние патологического сдвига в микробиоме на отдельные нейропсихологические расстройства, то есть большие депрессивные расстройства (БДР) и расстройства аутистического спектра (РАС). Дальнейшие исследования влияния сбалансированного состава микробиоты кишечника на ось кишечник – мозг помогут выявить новые потенциальные возможности терапевтического вмешательства при представленных заболеваниях.

1. Введение

Когда мы думаем о кишечнике, мы ассоциируем его с довольно простыми и довольно примитивными функциями, включая переработку пищи для доставки энергии в организм. Однако такое понимание роли кишечника кажется неточным. Кишечник иннервируется кишечной нервной системой (ENS), которая действует независимо от центральной нервной системы (ЦНС). Однако между этими двумя частями нервной системы человека существует связь, позволяющая обмениваться информацией [1]. Знание функции кишечника и его связи с ЦНС через ENS побудило исследователей постулировать существование особой сети, называемой «осью кишечник-мозг». Сеть основана на сложной системе, включая блуждающий нерв, с симпатическим и парасимпатическим входом, а также с некоторыми гормонами и цитокинами кишечника [2,3].

Микробиота кишечника - важная часть желудочно-кишечного тракта. Недавние данные предполагают, что связь между кишечником и мозгом также должна быть распространена на микробиом кишечника, создавая особую «ось микробиота-кишечник-мозг», поскольку последняя роль бактериальной флоры в кишечнике значительно возросла. Интересно, что предполагается, что микробы могут участвовать в развитии нервной системы. Эта гипотеза была подтверждена на моделях мышей без микробов, которые считаются золотым стандартом для исследований микробиоты. Эти исследования продемонстрировали нарушение нейрогенеза и морфологии в гиппокампе и миндалине подопытных животных [4,5]. Кроме того, другое исследование, проведенное на мышах без микробов, выявило нарушение морфологии микроглии и ее процессов, что привело к нарушению активации и реакции на патогены [6]. Эти результаты привели к установлению связи между патологическими изменениями в микробиоте кишечника и неврологическими заболеваниями. В этом обзоре обобщены последние результаты, связывающие области микробиологии, неврологии и взаимодействия между микробиотой кишечника и мозгом при отдельных неврологических заболеваниях.

2. Микробиота кишечника

Микробиоту кишечника можно определить как совокупность микроорганизмов, в первую очередь бактерий, которые колонизируют желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) человека. Число микроорганизмов, населяющих желудочно-кишечный тракт, оценивается в диапазоне от 10¹³ до 10¹⁴, с приблизительным весом 2 кг, что превышает количество клеток во всем теле человека [7]. Нормальная микробиота кишечника человека включает два основных анаэробных типа: Bacteroidetes и Firmicutes. Интересно, что соотношение между этими двумя видами может быть важным биомаркером дисбиоза кишечника при ожирении [8]. Другие идентифицированные типы встречаются в небольшом количестве и включают некоторые виды из типов Proteobacteria, Cyanobacteria, Verrucomicrobia и Actinobacteria [9]. Чтобы объяснить влияние микробиоты на организм человека, мы можем разделить микроорганизмы, составляющие микробиоту, на «здоровые» типы, которые оказывают положительное влияние на организм, и «нездоровые» типы, которые могут причинить вред хозяину. В качестве иллюстрации считается, что Actinobacteria, особенно Bifidobacterium sp., демонстрируют противовоспалительные свойства и оказывают положительное влияние на целостность кишечного барьера [10]. Напротив, Clostridium difficile является основной причиной диареи [11]. Микробиом кишечника человека содержит около 4 миллионов различных генов, что более чем в 100 раз превышает общее количество генов человека, присутствующих в геноме человека [12].

2.1. Изменения в составе кишечного микробиома в течение жизни

Считается, что в нормальных условиях плод свободен от микробов, а колонизация и дальнейшее развитие микробиоты начинается при рождении. Интересно, что способ родоразрешения оказывает значительное влияние на состав микробиоты кишечника у новорожденных и младенцев. Недавнее исследование показало, что у детей, рожденных с помощью кесарева сечения, наблюдается снижение микробного разнообразия, в первую очередь со сниженным уровнем Bacteroides или даже их отсутствием, которое сохраняется на протяжении многих лет. Более того, через некоторое время только Bacteroides дифференцирует микробиоту детей, рожденных с помощью кесарева сечения, от микробиоты детей, рожденных вагинально [13]. Более того, фекальная микробиота новорожденных, рожденных естественным путем, в целом аналогична микробиоте их матерей, тогда как у новорожденных, рожденных через кесарево сечение, сходство составляет только 41% [14].

Еще один фактор, который существенно влияет на микробиоту кишечника, - это способ кормления. Было продемонстрировано, что младенцы, находящиеся на грудном вскармливании, демонстрируют более высокий уровень доминирования Bifidobacteria, в то время как младенцы, вскармливаемые смесью, могут демонстрировать повышенную распространенность Bacteroides [15]. Новые исследования показывают, что факторы окружающей среды могут вызывать изменения в микробиоте кишечника на протяжении всей жизни. Благодаря этим факторам в микробиоте ребенка в первые 2–3 года жизни происходят значительные изменения. После этого на третьем году жизни достигается определенная степень стабилизации [16,17], после чего с годами стабильность постепенно теряется. На протяжении всей жизни микробиота меняется и диверсифицируется с постепенным увеличением доли Bacteroides и Clostridium. У долгожителей, в частности, больше энтеробактерий (Enterobacteriaceae) [18,19].

2.2. Факторы, влияющие на микробиоту кишечника

Факторы окружающей среды, такие как диета, антибиотики и инфекции, могут вызвать нездоровую диверсификацию микробиоты и могут привести к повышенной кишечной проницаемости, известной как «синдром дырявого кишечника». Это может способствовать возникновению неправильного и ненужного иммунного ответа, который усиливает воспаление, уже имеющееся в пищеварительном тракте [20]. Поскольку диета оказывает значительное влияние на состав микробиоты кишечника, многочисленные исследования показали, что это самый важный модифицирующий фактор [21,22]. Западная диета, характеризующаяся повышенным потреблением насыщенных жиров, сахара и красного мяса, приводит к переходу на Firmicutes с уменьшением количества Bacteroides и нарушенным соотношением Firmicutes / Bacteroidetes [23]. Напротив, вегетарианская или средиземноморская диета, характеризующаяся высоким потреблением овощей и фруктов, полезных жиров и цельнозерновых продуктов; а низкое потребление красного мяса приводит к более здоровой и разнообразной микробиоте. Эти изменения включают увеличение Bacteroides с уменьшением Firmicutes [24], что считается нейропротективным фактором, связанным с улучшением когнитивных функций и снижением риска болезни Альцгеймера (БА) [25,26,27].

Потребление антибиотиков, в частности чрезмерное употребление антибиотиков, является одним из основных факторов, вызывающих дисбиоз. Поскольку большинство назначаемых антибиотиков являются антибиотиками широкого спектра действия, они уничтожают как «хорошие», так и «плохие» бактерии [28]. Кроме того, повышенный уровень стресса, вызванный современным образом жизни, также может оказывать негативное влияние на микробиоту кишечника и ее разнообразие и может привести к увеличению численности Clostridium [29]. Однако есть факторы, которые могут улучшить микробиоту кишечника, такие как упражнения, которые увеличивают микробное разнообразие и способствуют присутствию бактерий, продуцирующих бутират, известного своими укрепляющими здоровье и противовоспалительными свойствами, а также способностью повышать чувствительность к инсулину [30,31,32]. Кроме того, потребление полифенолов в зеленом чае, красном вине и других диетических продуктах также может способствовать росту полезных бактерий [33].

2.3. Функции микробиоты кишечника

Основные функции кишечной микробиоты - это метаболизм питательных веществ и синтез витаминов. Она также участвует в расщеплении лекарств и других ксенобиотиков. Во время этих процессов микробиота выделяет широкий спектр метаболитов и небольших молекул, влияющих на организм. Переваривание пищевых волокон, процесс, который возможен только при участии кишечных микробов, приводит к образованию короткоцепочечных жирных кислот (SCFAs), выведению кишечных газов, таких как метан и углекислый газ и высвобождению умеренного количества лактата и спиртов [34]. Важно отметить, что SCFAs являются не только источником энергии, но также влияют на созревание микроглии в ЦНС. Они могут действовать как сигнальные молекулы в ЦНС [6,35]. Также было продемонстрировано, что кишечные микробы обладают способностью превращать первичные желчные кислоты во вторичные формы. Эти желчные кислоты также могут выполнять метаболические функции, включая их сигнальную роль в нервной системе [36].

Любые изменения в составе, разнообразии или чрезмерной функциональности кишечной микробиоты могут представлять собой потенциальные патогенные факторы. Важно отметить, что нормальная микробиота кишечника может стимулировать иммунную систему и вызывать высвобождение провоспалительных цитокинов, таких как IL-1β, IL-6 или TNF-α [37]. В результате микробиота влияет на иммунный ответ, защищая хозяина от патогенов [8]. Более того, постоянные изменения в эпителиальных клетках могут служить еще одним защитным механизмом в кишечнике, который предотвращает усиление воспаления в кишечнике [37]. Пролиферация эпителиальных клеток кишечника - это механизм очистки, который приводит к замене старых клеточных слоев и помогает изолировать патогены из полостей тела.

3. Взаимодействие кишечника и мозга

3.1. Метаболиты, продуцируемые кишечной микробиотой

Связь между кишечником и ЦНС включает множество путей, опосредованных различными веществами, синтезируемыми микробами. Микробиота кишечника способна производить и выделять некоторые активные метаболиты, которые могут служить в качестве нейромедиаторов, участвующих в коммуникации с ЦНС и влияющих на мозг. Короткоцепочечные жирные кислоты (SCFAs), ароматические аминокислоты и желчные кислоты являются основными веществами микрофлоры, поражающей мозг. SCFAs состоят в основном из ацетата, бутирата и пропионата, которые могут быть продуктами бактериальной ферментации углеводов. Взаимодействие между этими кислотами и кишечником может быть опосредовано связыванием с рецепторами, связанными с G-белками (GPCRs) [38].

3.2. Прямое и косвенное влияние кишечной микробиоты на ЦНС

Нейротрансмиттеры и их предшественники, вырабатываемые в кишечнике, также могут влиять на их уровни в головном мозге. Помимо того, что нейротрансмиттеры получают при расщеплении пищи, они также могут вырабатываться бактериями. В качестве иллюстрации Escherichia coli может выделять дофамин, серотонин и норадреналин, в то время как Lactobacilli производят серотонин, ГАМК, ацетилхолин и гистамин [39,40,41], которые могут влиять на мозг хозяина. Было высказано предположение, что этот механизм играет важную роль в развитии некоторых неврологических заболеваний, включая болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона (БП), депрессивные расстройства и расстройства аутистического спектра [42,43]. Кроме того, SCFAs способны косвенно влиять на ось кишечник-мозг, индуцируя высвобождение некоторых гормонов кишечника, таких как глюкагоноподобный пептид-1 (GLP-1) и лептин, через энтероэндокринные клетки. Эти кишечные гормоны могут взаимодействовать с блуждающим нервом и даже рецепторами головного мозга [44,45,46]. Воздействие кишечной микробиоты на мозг представлено на рисунке 1.

Рисунок 1. Пути между кишечником и центральной нервной системой (ЦНС). На рисунке показано, как микробиота кишечника может взаимодействовать с ЦНС несколькими путями. Во-первых, через продуцируемые метаболиты, такие как короткоцепочечные жирные кислоты (SCFAs) [38]; во-вторых, непосредственно с нейротрансмиттерами, такими как дофамин и серотонин [39,40,41]; и, наконец, косвенно влияя на высвобождение кишечных гормонов [44,45,46].

Интересно, что ряд исследований указывает на вклад SCFAs в поддержание физических барьеров, таких как гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) или кишечный барьер, путем воздействия на плотные контакты между клетками [46,47,48]. Точно так же желчные кислоты могут активировать рецепторы в организме хозяина и действовать как сигнальные частицы, а также влиять на проницаемость барьера [49,50]. Кроме того, липополисахарид (ЛПС), продуцируемый бактериями, может влиять на проницаемость ГЭБ, вызывая высвобождение воспалительных цитокинов [51].

3.3. Актуальность здоровой кишечной микробиоты

Эксперименты, проведенные на безмикробных мышах, подтвердили важность нормальной микробиоты для многих важных процессов в головном мозге. Один из них - это метаболизм серотонина, нейромедиатора, отвечающего за настроение и аппетит, который в основном вырабатывается энтерохромаффинными клетками (EC-клетки) желудочно-кишечного тракта [52]. Триптофан является предшественником этого нейромедиатора. Недавние исследования показали, что у безмикробных мышей повышен уровень триптофана в плазме и снижен уровень серотонина в сыворотке [53,54,55]. Более того, у грызунов наблюдается пониженная экспрессия критического нейротрофического фактора, нейротрофического фактора мозга (BDNF), который отвечает за поддержание и стимулирование нейрогенеза [56]. Кроме того, у этих животных также наблюдались когнитивные нарушения, проблемы с общительностью, депрессивное и тревожное поведение [55].

Хотя безмикробные мышиные модели являются золотым стандартом для исследования микробиома кишечника, модели, обработанные антибиотиками, представляют собой более доступный и менее дорогой подход. Антибиотики можно использовать для модификации кишечных бактерий, анализа изменений микробиоты и оценки воздействия бактерий на мозг [57]. Было продемонстрировано, что экспериментальное лечение пероральными антибиотиками не только вызывает дисбактериоз кишечника, но также приводит к дисбалансу в оси кишечник – мозг. Более того, вызванные антибиотиками изменения в микробном составе также вызывают определенные нейроповеденческие изменения, такие как повышенная тревожность и «депрессивное» поведение, а также активацию нейронов в различных областях мозга мышей [58].

4. Кишечник и неврологические заболевания.

Последние данные предполагают, что нейровоспаление может быть патогенным фактором нескольких нейродегенеративных расстройств. В нейровоспалительном состоянии активация микроглии и высвобождение провоспалительных белков, таких как TNF-α, IL-6 или MCP-1, а также активных форм кислорода глиальными клетками и резидентными макрофагами могут привести к хроническому нейровоспалению [20,59]. Поскольку считается, что микробиота кишечника вносит свой вклад в различные патогенные пути, растет число исследований, связывающих изменения в здоровом микробиоме с развитием ряда неврологических заболеваний, в том числе нейродегенеративной этиологии, а также с некоторыми нейропсихиатрическими расстройствами [3,60,61]. Точно так же уменьшение разнообразия микробиоты на протяжении всей жизни может быть связано с нейродегенерацией [62].

Хотя потеря целостности кишечных эпителиальных клеток и хроническое воспаление, по-видимому, являются основными последствиями изменений микробиоты кишечника, нейровоспаление, а также нейродегенеративные и психоневрологические расстройства также могут быть результатом этих изменений. Важность здоровой микробиоты кишечника и ее разнообразного состава для нормальной функции мозга подтверждена исследованиями на моделях грызунов [63]. Было продемонстрировано, что присутствие бактерий Lactobacillus оказывает положительное влияние на мозг крыс с экспериментальным церебральным ишемическим реперфузионным повреждением посредством ингибирования апоптоза нервных клеток и снижения окислительного стресса за счет снижения регуляции сигнального пути TLR4 / NF-kB [63]. Как описано в предыдущих разделах, ряд факторов, включая диету, стресс, инфекции и применение антибиотиков, могут привести к дисбиозу кишечной микробиоты. Связь между изменениями в кишечнике и расстройствами ЦНС показана на рисунке 2, с дальнейшим описанием в последующих разделах.

Рисунок 2. Схематическое описание нарушений кишечной микробиоты и заболеваний ЦНС. На рисунке показаны основные факторы, такие как стресс [29], диета [21], инфекции и прием антибиотиков [28], которые могут способствовать дисбиозу микробиоты кишечника. Изменения в составе микробиома приводят к проницаемости кишечника, влияя на системное воспаление и, как следствие, могут вызывать заболевания ЦНС.

4.1. Болезнь Альцгеймера

Болезнь Альцгеймера (БА) - наиболее распространенное нейродегенеративное заболевание. БА - прогрессирующее заболевание, первые клинические симптомы которого появляются спустя десятилетия после начала патологических изменений в головном мозге, что делает людей старшего возраста наиболее пораженной возрастной группой. Признаки заболевания включают прогрессирующее накопление бляшек бета-амилоида (Aβ), образующихся после расщепления белка-предшественника амилоида (APP), в головном мозге и нейрофибриллярных клубках (NFTs), которые состоят из гиперфосфорилированного тау-белка [64].

Этиология БА до конца не выяснена, но на патогенез заболевания влияет ряд факторов. Предлагаемая гипотеза о происхождении БА включает постепенное накопление Aβ в головном мозге с БА с последующим прогрессивным отложением тау-белка. Другая гипотеза предполагает роль растворимых олигомеров белка Aβ и / или тау-белка как наиболее вредных факторов, влияющих на ткань мозга [65,66]. Более того, также предполагалось участие иммунной системы в патогенезе БА. Нерастворимые отложения Aβ могут распознаваться иммунной системой как чужеродный материал, запускающий воспалительный каскад, который приводит к повреждению нейронов. Амилоидные бляшки и NFTs вызывают воспаление в головном мозге, прежде всего в процессе активации микроглии и астроцитов.

Гипотеза нейровоспаления в патогенезе БА связана с определенными изменениями микробиоты кишечника. Нейровоспалительные процессы происходят при продолжающемся системном воспалении, которое может еще больше усилить нейровоспаление [20,67,68]. Кроме того, недавно было высказано предположение, что БА инициируется кишечником, а не мозгом, откуда впоследствии переходит в мозг. Гипотеза подтвердилась в исследовании Sun et al., в котором олигомеры Aβ1-42 вводили в стенку желудочно-кишечного тракта мышей. Первоначально олигомеры Aβ1–42 были интернализованы в энтеросолюбильные холинергические нейроны, но после одного года наблюдения перемещенный амилоид был обнаружен в головном мозге грызунов, который проявлял дисфункцию желудочно-кишечного тракта и когнитивные дефициты [69]. Полученные данные подтвердили, что внутрижелудочно-кишечные олигомеры Aβ1–42 могут нарушать не только кишечную функцию, но также индуцировать БА в исследуемой модели БА на животных. Более того, поскольку Aβ с периферии может вносить вклад в нагрузку Aβ в головном мозге, эти результаты могут поддерживать гипотезу о том, что Aβ обладает прионоподобными свойствами [70]. Кроме того, открытие миграции амилоида может доказать связь между кишечником и нейровоспалением при БА.

Последние данные также связывают изменения микробиоты кишечника с БА [71]. Изменения в типах Bacteroidetes и Firmicutes, не связанные с возрастом, были продемонстрированы на мышиных моделях БА [72,73,74]. Результаты, полученные на животных моделях, также были подтверждены в исследованиях на людях с использованием методов секвенирования генов. Образцы фекалий человека показали аналогичные результаты с изменениями в микробиоме, включая уменьшение количества Firmicutes и Bifidobacterium, но увеличение количества Bacteroidetes у пациентов с БА [75]. Другое исследование, проведенное среди пациентов с когнитивными нарушениями и амилоидозом головного мозга, показало повышенное количество Escherichia / Shigella, известных как провоспалительные бактерии, с одновременным снижением противовоспалительных бактерий Eubacterium rectale по сравнению со здоровыми людьми из контрольной группы и людьми без амилоидоза при ПЭТ-изображениях. Кроме того, у этих пациентов была обнаружена положительная корреляция между повышенными уровнями в крови провоспалительных цитокинов, таких как IL-1β и CXCL2, и компонента NLRP3 комплекса инфламмасом, и обилием Escherichia / Shigella [75,76]. Когда уровни различных биомаркеров БА в спинномозговой жидкости были исследованы в исследовании Vogt et al., была выявлена ​​значимая взаимосвязь между концентрациями YKL-40, повышенным содержанием Bacteroides и уменьшением присутствия Turicibacter [75].

Связь между кишечником и мозгом при БА также была подтверждена в исследованиях, посвященных переносу здоровой микробиоты от мышей дикого типа на мышиные модели БА. Нормализация микробиома кишечника привела к уменьшению образования бляшек Aβ и нейрофибриллярных клубков, снижению глиальной реактивности и улучшению когнитивных функций [77]. Более того, результаты исследования согласуются с исследованиями на людях, показывающими, что трансплантация здоровой микробиоты пациентам с БА, страдающим инфекцией Clostridium difficile, привела к улучшению когнитивных функций, что продемонстрировано шкалой MMSE [78,79]. С другой стороны, было обнаружено, что патологические изменения в составе микробиоты, например, уменьшение количества бифидобактерий и чрезмерный рост Clostridium difficile, могут стимулировать сдвиг в экспрессии провоспалительных молекул [3,18].

Интересно, что на поверхности бактериальных клеток также был идентифицирован особый вид амилоида. Первые открытия этого белка были описаны в Escherichia coli curli, белковых компонентах бактериальных внеклеточных волокон [80]. Сходные способности продуцировать бактериальные амилоиды были обнаружены у других видов, таких как стафилококк, стрептококк, сальмонелла и клебсиелла. Бактериальный амилоид играет важную роль в создании микробной биопленки, которая предотвращает уничтожение кишечных бактерий [81]. Хотя первичные структуры бактериальных амилоидов и амилоидов ЦНС не похожи, их третичные структуры обнаруживают значительное сходство [82]. В результате считается, что присутствие бактериального амилоида в кишечнике влияет на иммунную систему, что, в свою очередь, усиливает реакцию на образование амилоидов нейронов [81]. Зная, что бактериальные амилоиды могут преодолевать физиологические барьеры, было высказано предположение, что они способствуют развитию БА [83].

Липополисахарид (ЛПС), известный своими провоспалительными свойствами, присутствует в мембране грамотрицательных бактерий, таких как Bacteroides. Было доказано, что ЛПС способен вызывать воспаление и может опосредовать высвобождение многих провоспалительных цитокинов через Toll-подобный рецептор-4 (TLR-4) [84]. Этот рецептор способствует активации микроглии на самых ранних стадиях отложения Aβ в головном мозге, что было продемонстрировано на мышиных моделях БА с делецией TLR-4, демонстрируя усиление амилоидоза [85].

Другое исследование бактериального ЛПС на грызунах показало, что после внутрибрюшинной инъекции ЛПС у мышей обнаруживаются повышенные уровни Aβ1-42 в гиппокампе с одновременными когнитивными дефектами [86]. Важность этого бактериального эндотоксина для образования амилоидных фибрилл подтверждена экспериментами in vitro, которые продемонстрировали, что ЛПС из Escherichia coli может усиливать организацию Aβ в компактных фибриллах. Эти результаты подтверждают, что ЛПС является ключевым фактором кинетики фибриллогенеза Aβ [87]. Кроме того, значительное увеличение уровней ЛПС наблюдалось в образцах мозга, полученных от пациентов с БА, которые были локализованы вместе с бляшками Aβ, что позволяет предположить, что эта бактериальная молекула имеет способность проходить через физиологические барьеры в мозг [88,89]. Следовательно, повышенные уровни ЛПС были обнаружены в плазме пациентов с БА [90]. Это открытие согласуется с вышеупомянутой гипотезой о «синдроме проницаемой кишки» и потере целостности кишечных барьеров и барьеров ГЭБ с возрастом, что способствует нейровоспалению. Кроме того, зная, что Bifidobacterium и Lactobacillus оказывают положительное влияние на уровни ЛПС и целостность барьера, снижение численности этих бактерий может играть значительную роль в развитии БА [91].

4.2. Болезнь Паркинсона

Болезнь Паркинсона (БП) - второе по распространенности нейродегенеративное заболевание [92], которое также может быть связано с нарушениями в системе мозг – кишечник – микробиота. БП - хроническое прогрессирующее заболевание, характеризующееся как двигательными, так и немоторными особенностями. Чаще всего это встречается у мужчин и женщин старше 40 лет, и его частота увеличивается с возрастом [93,94]. Тремор, брадикинезия и постуральная нестабильность являются основными двигательными симптомами, тогда как снижение когнитивных функций, нарушения сна, депрессия и тревога являются основными немоторными симптомами [95]. Причины БП включают ухудшение дофаминергических нейронов в экстрапирамидном тракте среднего мозга, что, как полагают, отвечает за двигательную дисфункцию [96]. Гистопатологическим признаком БП является присутствие неправильно свернутого нерастворимого , который может агрегироваться с тельцами Леви в нейронах, вызывая нейродегенерацию [97]. Подобно БА, нейровоспаление также играет роль в патофизиологии БП, что проявляется в микроглиозе и астроглиозе [98].

Немоторные симптомы, связанные с пищеварительной системой, особенно часто встречаются у пациентов с БП. Гиперсаливация, возникающая в результате нарушения глотания, и запоры, вызванные изменением моторики, являются наиболее частыми нарушениями функции желудочно-кишечного тракта [99]. Эти наблюдения подтверждают гипотезу о том, что БП может возникать в кишечнике. Более того, запор может быть связан с дегенерацией кишечной нервной системы, вызванной агрегацией альфа-синуклеина, повышенной кишечной проницаемостью и местным воспалением [100]. Также было замечено, что существуют сильные ассоциации между изменениями перистальтики кишечника, которые могут предшествовать неврологическим проявлениям заболевания на несколько лет, а также последующим диагнозом БП. Было продемонстрировано, что запор значительно увеличивает риск развития БП [101,102].

Было высказано предположение, что нарушенная микробиота кишечника, которая отвечает за перистальтику кишечника, повышенную проницаемость и хроническое местное воспаление, может считаться важным фактором патофизиологии БП. Поскольку дисфункция желудочно-кишечной системы является характерной чертой БП, также исследовали состав кишечной микробиоты у пациентов с БП. Было показано, что пациенты, страдающие БП, имеют повышенное количество Enterobacteriaceae, что положительно коррелирует с постуральной нестабильностью [103]. Напротив, другое исследование продемонстрировало, что некоторые семейства здоровых бактерий, такие как Prevotellaceae и Lachnospiraceae, были уменьшены в образцах фекалий у пациентов с БП [104]. Prevotellaceae известны своим участием в производстве муцинов, которые играют решающую роль в поддержании кишечной проницаемости. Таким образом, их пониженное присутствие может быть связано с «синдромом дырявого кишечника» [105]. Lachnospiraceae, такие как Blautia, Coprococcus и Roseburia, участвуют в производстве SCFAs, известных своими противовоспалительными и защитными свойствами кишечника, что также может способствовать изменению проницаемости [104,106].

Интересно, что исследования на животных моделях БП продемонстрировали связь между двигательным дефицитом, нейровоспалением и микробиотой кишечника. Мышиные модели БП показали нарушенную микробиоту кишечника с уменьшенным присутствием Firmicutes и Clostridiales и повышенным содержанием Proteobacteria и Enterobacteriales. Экспериментальная трансплантация фекальной микробиоты не только улучшила состав микробиоты и снизила концентрацию SCFAs в фекалиях мышей, но также уменьшила активацию микроглии и астроцитов в их мозге [107].

Недавнее исследование продемонстрировало, что обеспечение мышей очищенными от микробов отдельными микробными метаболитами приводит к нейровоспалению и обнаруживаемым соматическим симптомам, подобным БП [108]. Следовательно, трансплантация микробиоты от здоровых людей мышам со сверхэкспрессией α-синуклеина привела к уменьшению моторных нарушений по сравнению с животными, получавшими микробиоту от пациентов с БП [108]. Кроме того, недавнее исследование, проведенное на старых крысах с агрегированным α-синуклеином в подслизистом сплетении кишечника, которые подвергались воздействию трансгенной E. coli, продуцирующей бактериальные амилоиды, показало значительную реакцию на бактериальные белки curli. Было продемонстрировано, что производство α-синуклеина в кишечнике и его накопление в мозге исследованных грызунов усиливается, что в дальнейшем вызывает микроглиоз и астроглиоз. Более того, в мозге крыс обнаружена повышенная экспрессия TLR-2, TNF-α и IL-6, что может указывать на то, что амилоиды, продуцируемые бактериями, вызывают агрегацию α-синуклеина и, как следствие, реакцию врожденной иммунной системы [109, 110]. Другой микробный метаболит, ЛПС, может быть решающим фактором в патофизиологии БП, как и БА. ЛПС-индуцированное воспаление в моделях БП у грызунов активирует микроглию, что приводит к повреждению и потере дофаминергических нейронов [99,111].

Следует отметить, что большое количество пациентов с БП инфицировано Helicobacter pylori. В течение ряда лет наличие язвы желудка, вызванной H. pylori, связывают с БП [112]. С другой стороны, эти бактерии также известны тем, что нарушают абсорбцию леводопы, ключевого препарата в лечении моторных аспектов БП [113]. Было продемонстрировано, что коморбидность между БП и инфекцией H. pylori связана с более тяжелыми проявлениями БП и более значительным нарушением двигательной функции [114]. Интересно, что наличие инфекции H. pylori может также увеличивать частоту БП [112,115].

4.3. Рассеянный склероз

В отличие от БА и БП, рассеянный склероз (РС) поражает в основном молодых людей, особенно женщин [116]. Это демиелинизирующее заболевание ЦНС с воспалительным компонентом. РС характеризуется хроническим воспалением как белого, так и серого вещества головного и спинного мозга, которое вызывает разрушение миелина, покрывающего нейроны [117]. Хотя механизмы, лежащие в основе рассеянного склероза, до конца не изучены, предполагается, что нарушение работы иммунной системы является наиболее вероятной причиной заболевания [118]. Помимо хронического воспаления, наблюдалась измененная селективность ГЭБ в головном мозге с рассеянным склерозом. Это состояние облегчает миграцию иммунных клеток (в основном Т-клеток) в нервную систему и проникновение в мозг. После инфильтрации в ЦНС Т-клетки начинают распознавать миелин как триггер для иммунной системы, что вызывает усиление воспаления и приводит к демиелинизации [117,119].

Патофизиология рассеянного склероза также может быть связана с генетическими факторами и факторами окружающей среды [120]. Ожирение в раннем возрасте [121], снижение уровня витамина D в крови и недостаточное воздействие солнечного света [122], а также курение [123] являются установленными и наиболее часто описываемыми причинами. Все эти аспекты также могут косвенно влиять на микробиоту кишечника. Поскольку микробы могут контролировать иммунитет, регулируя Т-клетки, микробиота кишечника привлекает внимание как важный фактор патологии рассеянного склероза.

Было продемонстрировано, что существуют значительные различия между образцами стула от пациентов с рассеянным склерозом и от здоровых людей. Образцы РС выявили пониженные уровни таксонов Bacteroidetes, Clostridium, Fecalibacterium и Prevotella (последний производит пропионат, который является SCFA) [124,125,126]. Более того, повышенная численность Methanobrevibacter и Akkermansia muciniphila наблюдалась при различных типах РС [127]. Кроме того, трансплантация микробиоты от пациентов с рассеянным склерозом мышам без микробов привела к усилению экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита (EAE), демиелинизирующего заболевания животного типа, в отличие от мышей без микробов, которых лечили здоровой микробиотой [128]. Эти результаты предполагают потенциальное участие микробиоты в развитии РС и ее влияние на прогрессирование заболевания.

Было обнаружено, что различные метаболиты, продуцируемые комменсалом Clostridium, такие как бутират, пропионат и ацетат, могут дифференцированно индуцировать Т-регуляторные клетки, влияя на баланс между про- и противовоспалительными клетками у пациентов с РС [129]. Более того, исследования среди пациентов с РС, получавших витамин D, выявили измененный состав микробиоты кишечника с повышенным уровнем Faecalibacterium, противовоспалительных бактерий, продуцирующих бутират [125]. Эти результаты могут также подтвердить положительный эффект приема витамина D у пациентов с рассеянным склерозом.

4.4. Большое депрессивное расстройство

Большое депрессивное расстройство (БДР) - это психическое расстройство, которое является одной из основных причин инвалидности, заболеваемости и смертности в развитых странах. В 2017 году более 264 миллионов человек во всем мире пострадали от БДР [130]. Основные симптомы БДР включают плохое настроение, трудности с концентрацией, усталость, изменение аппетита, а также проблемы с пищеварением и сном. Для постановки правильного диагноза симптомы должны присутствовать постоянно в течение как минимум 2-недельного периода [131]. Патофизиология БДР до сих пор полностью не изучена. Однако предполагается, что дефицит нейромедиаторов моноаминов, таких как серотонин, норадреналин и дофамин, может быть ключевой причиной расстройства [132]. Другой причиной заболевания может быть системное воспаление с повышенным уровнем цитокинов в крови, что также свидетельствует о том, что депрессия является системным заболеванием. Системное воспаление также приводит к нейровоспалению и активации микроглии и астроцитов, что способствует развитию БДР, влияя на поведение и эмоции [133, 134, 135, 136].

Как описано ранее, кишечник и мозг взаимодействуют двунаправленно, и взаимодействие между этими органами важно для развития ЦНС. Более того, микробиота кишечника оказывает значительное влияние на ЦНС и может выступать в качестве посредника в коммуникации между кишечником и мозгом. Исследования на мышах, свободных от микробов, показывают, что изменения в кишечных микробах могут вызывать у этих животных тревожное поведение, последствия которого сохраняются после колонизации нормальной кишечной микробиотой [137]. Взаимодействие между кишечником и мозгом имеет важное значение для развития стрессовых систем в ЦНС с возможным критическим временным окном, после которого восстановление микробиоты не сможет нормализовать поведенческий фенотип. Другое исследование, в котором микробиота депрессивных пациентов передавалась крысам, показало усиление депрессивно-подобного поведения у этих животных с нарушенным метаболизмом триптофана [138].

Существующий объем знаний о кишечной микробиоте и высвобождаемых молекулах микробиоты побудил исследователей рассматривать нарушения в оси кишечник-мозг как новый аспект патологии БДР. Некоторые исследования показали, что состав кишечной микробиоты у пациентов с депрессией был значительно изменен по сравнению со здоровым контролем. Пациенты с БДР имели повышенное количество Bacteroidetes и Proteobacteria с уменьшением количества Firmicutes, Bifidobacterium и Lactobacillus [139, 140, 141]. Аналогичные результаты были получены в исследованиях на животных, с повышенной долей Bacteroidetes и уменьшенной долей Firmicutes в различных моделях депрессии [142, 143, 144].

Более того, было установлено, что присутствие Coprococcus, вида бактерий, который продуцирует полезный бутират в кишечнике пациента, связано с показателями более высокого качества жизни, такими как воспринимаемое состояние здоровья, физическое функционирование, жизнеспособность, эмоциональное благополучие и социальное функционирование и т.д. Интересно, что у пациентов с БДР было обнаружено уменьшение количества Coprococcus [145]. Недавний метаанализ продемонстрировал снижение показателей депрессии у пациентов с БДР после восстановления микробиоты пробиотиками, что также подтверждает существенные связи между депрессией и микробиотой кишечника [146].

4.5. Расстройство аутистического спектра

Расстройство аутистического спектра (РАС) - это расстройство нервного развития, характеризующееся нарушениями в общении и социальных взаимодействиях, повторяющимся и стереотипным поведением и ограниченными интересами [147]. Обычно его диагностируют у младенцев, в основном у мальчиков, в возрасте от 1 до 2 лет [148]. Однако, поскольку РАС включает широкий спектр состояний, он может быть диагностирован в более позднем возрасте, в том числе и у взрослых [149]. Хотя точная причина РАС до конца не изучена и очень сложна, она связана с генетическими факторами и влиянием окружающей среды [150].

Помимо психологических аспектов, у пациентов с РАС наблюдаются желудочно-кишечные симптомы, такие как диарея и / или запор, а также боли в животе [151]. Признавая связь между кишечником и мозгом, исследователи начали изучать микробиоту пациентов с РАС. Было продемонстрировано, что у людей, страдающих РАС, наблюдается повышенная численность видов Clostridium и Lactobacillus [152, 153]. Кроме того, в кишечнике преобладают Bacteroidetes с одновременным снижением количества Firmicutes [154]. Другое исследование выявило снижение уровней полезных видов Prevotella и Coprococcus в микрофлоре кишечника аутичных детей по сравнению со здоровыми людьми из контрольной группы [155]. Аналогичные результаты были получены в исследованиях на животных. Было продемонстрировано, что модель аутизма на крысах с вальпроевой кислотой демонстрирует изменения в разнообразии и количестве видов и имеет состав кишечных бактерий, аналогичный тем, которые наблюдаются при аутизме человека [156]. Более того, у взрослых аутичных пациентов наблюдались значительно повышенные уровни бактериального ЛПС, а также IL-1β и IL-6, биомаркеров воспаления, по сравнению со здоровыми людьми из контрольной группы. Более того, эти результаты обратно коррелировали с оценками социализации [157]. Эти результаты подтверждают роль микробиоты в РАС. Однако значение эндотоксемии низкой степени в патофизиологии аутизма требует дальнейшего изучения.

Важно отметить, что, по-видимому, внутриутробное воздействие воспаления, вызванного нарушениями микробиоты кишечника матери, может увеличить вероятность возникновения РАС у детей. Это было подтверждено в исследованиях на моделях мышей, которые показывают, что изменения в микробиоме материнского кишечника способствуют аномалиям развития нервной системы у потомства мышей [158].

5. Выводы

В последние годы микробиота кишечника и ее важность для функционирования человеческого тела вызвали значительный интерес среди исследователей, хотя мы до сих пор не знаем, вызывают ли изменения микробиоты патологические изменения или сосуществуют с ними. Однако сбалансированный состав микробиоты кишечника и производство различных бактериальных метаболитов доказали свое огромное значение для здоровья хозяина, в том числе для ЦНС. Ось кишечник-мозг, которую можно определить как сложное взаимодействие между функцией желудочно-кишечной системы, включая кишечную нервную систему, активностью наших кишечных микробов и ЦНС, может влиять на развитие различных заболеваний головного мозга.

На гомеостаз тела может влиять патологический сдвиг в микробиоме и его измененный метаболизм, что способствует развитию различных неврологических и психоневрологических расстройств. Эти связанные с кишечным микробиомом заболевания ЦНС включают нейродегенеративные нарушения, такие как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и рассеянный склероз, а также депрессию и расстройства аутистического спектра. Таким образом, микрофлору кишечника можно рассматривать как важный фактор в развитии ЦНС и прогрессировании различных неврологических заболеваний.

Хотя золотым стандартом в анализе микробиоты является исследование фекального материала, мультиплатформенный анализ его метаболитов также может предоставить ценную информацию о состоянии микробиома. Более того, микробиом кишечника может стать новой потенциальной мишенью для лечения этих заболеваний. Профилактика дисбиоза кишечника с помощью пробиотиков также может обеспечить защиту от заболеваний, описанных выше. Сводка изменений микробиоты, наблюдаемых при неврологических заболеваниях, представлена ​​в таблице 1.

Таблица 1. Изменения микробиоты при неврологических заболеваниях.

К разделу: МИКРОБИОМ И ФУНКЦИИ МОЗГА

См. также:

Микробиота кишечника и неврологические травмы

Кишечный микробиом - ключевая цель для изучения болезни Альцгеймера

Литература:

1. Rao, M.; Gershon, M.D. The bowel and beyond: The enteric nervous system in neurological disorders. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2016, 13, 517. [Google Scholar] [CrossRef]
2. Gibbons, C.H. Basics of autonomic nervous system function. Handb. Clin. Neurol. 2019, 160, 407–418. [Google Scholar] [CrossRef]
3. Westfall, S.; Lomis, N.; Kahouli, I.; Dia, S.Y.; Singh, S.P.; Prakash, S. Microbiome, probiotics and neurodegenerative diseases: Deciphering the gut brain axis. Cell. Mol. Life Sci. 2017, 74, 3769–3787. [Google Scholar] [CrossRef]
4. Ogbonnaya, E.S.; Clarke, G.; Shanahan, F.; Dinan, T.G.; Cryan, J.F.; O’Leary, O.F. Adult Hippocampal Neurogenesis Is Regulated by the Microbiome. Biol. Psychiatry 2015, 78, e7–e9. [Google Scholar] [CrossRef]
5. Luczynski, P.; Whelan, S.O.; O’Sullivan, C.; Clarke, G.; Shanahan, F.; Dinan, T.G.; Cryan, J.F. Adult microbiota-deficient mice have distinct dendritic morphological changes: Differential effects in the amygdala and hippocampus. Eur. J. Neurosci. 2016, 44, 2654–2666. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
6. Erny, D.; de Angelis, A.L.H.; Jaitin, D.; Wieghofer, P.; Staszewski, O.; David, E.; Keren-Shaul, H.; Mahlakoiv, T.; Jakobshagen, K.; Buch, T.; et al. Host microbiota constantly control maturation and function of microglia in the CNS. Nat. Neurosci. 2015, 18, 965. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
7. Flint, H.J. The impact of nutrition on the human microbiome. Nutr. Rev. 2012, 70, S10–S13. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
8. Jandhyala, S.M.; Talukdar, R.; Subramanyam, C.; Vuyyuru, H.; Sasikala, M.; Reddy, D.N. Role of the normal gut microbiota. World J. Gastroenterol. 2015, 21, 8787. [Google Scholar] [CrossRef]
9. Sommer, F.; Bäckhed, F. The gut microbiota-masters of host development and physiology. Nat. Rev. Microbiol. 2013, 11, 227–238. [Google Scholar] [CrossRef]
10. Underwood, M.A.; German, J.B.; Lebrilla, C.B.; Mills, D.A. Bifidobacterium longum subspecies infantis: Champion colonizer of the infant gut. Pediatr. Res. 2015, 77, 229. [Google Scholar] [CrossRef]
11. Peng, Z.; Ling, L.; Stratton, C.W.; Li, C.; Polage, C.R.; Wu, B.; Tang, Y.-W. Advances in the diagnosis and treatment of Clostridium difficile infections. Emerg. Microbes Infect. 2018, 7, 15. [Google Scholar] [CrossRef]
12. Qin, J.; Li, R.; Raes, J.; Arumugam, M.; Burgdorf, K.S.; Manichanh, C.; Nielsen, T.; Pons, N.; Levenez, F.; Yamada, T.; et al. A human gut microbial gene catalog established by metagenomic sequencing. Nature 2010, 464, 59. [Google Scholar] [CrossRef]
13. Shao, Y.; Forster, S.C.; Tsaliki, E.; Vervier, K.; Strang, A.; Simpson, N.; Kumar, N.; Stares, M.D.; Rodger, A.; Brocklehurst, P.; et al. Stunted microbiota and opportunistic pathogen colonization in caesarean-section birth. Nature 2019, 574, 117–121. [Google Scholar] [CrossRef]
14. Bäckhed, F.; Roswall, J.; Peng, Y.; Feng, Q.; Jia, H.; Kovatcheva-Datchary, P.; Li, Y.; Xia, Y.; Xie, H.; Zhong, H.; et al. Dynamics and Stabilization of the Human Gut Microbiome during the First Year of Life. Cell Host Microbe 2015, 17, 690–703. [Google Scholar] [CrossRef]
15. Fallani, M.; Young, D.; Scott, J.; Norin, E.; Amarri, S.; Adam, R.; Aguilera, M.; Khanna, S.; Gil, A.; Edwards, C.A.; et al. Intestinal Microbiota of 6-week-old Infants Across Europe: Geographic Influence Beyond Delivery Mode, Breast-feeding, and Antibiotics. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2010, 51, 77–84. [Google Scholar] [CrossRef]
16. García-Peña, C.; Álvarez-Cisneros, T.; Quiroz-Baez, R.; Friedland, R.P. Microbiota and Aging. A Review and Commentary. Arch. Med. Res. 2017, 48, 681–689. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
17. Palmer, C.; Bik, E.M.; DiGiulio, D.B.; Relman, D.A.; Brown, P.O. Development of the Human Infant Intestinal Microbiota. PLoS Biol. 2007, 5, e50177. [Google Scholar] [CrossRef]
18. Claesson, M.J.; Cusack, S.; O’Sullivan, O.; Greene-Diniz, R.; de Weerd, H.; Flannery, E.; Marchesi, J.R.; Falush, D.; Dinan, T.; Fitzgerald, G.; et al. Composition, variability, and temporal stability of the intestinal microbiota of the elderly. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2011, 108, 4586–4591. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
19. Odamaki, T.; Kato, K.; Sugahara, H.; Hashikura, N.; Takahashi, S.; Xiao, J.; Abe, F.; Osawa, R. Age-related changes in gut microbiota composition from newborn to centenarian: A cross-sectional study. BMC Microbiol. 2016, 16, 90. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
20. Spielman, L.J.; Gibson, D.L.; Klegeris, A. Unhealthy gut, unhealthy brain: The role of the intestinal microbiota in neurodegenerative diseases. Neurochem. Int. 2018, 120, 149–163. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
21. Flint, H.J.; Scott, K.P.; Louis, P.; Duncan, S.H. The role of the gut microbiota in nutrition and health. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2012, 9, 577–589. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
22. Martin, F.-P.J.; Sprenger, N.; Montoliu, I.; Rezzi, S.; Kochhar, S.; Nicholson, J.K. Dietary Modulation of Gut Functional Ecology Studied by Fecal Metabonomics. J. Proteome Res. 2010, 9, 5284–5295. [Google Scholar] [CrossRef]
23. Turnbaugh, P.J.; Ridaura, V.K.; Faith, J.J.; Rey, F.E.; Knight, R.; Gordon, J.I. The Effect of Diet on the Human Gut Microbiome: A Metagenomic Analysis in Humanized Gnotobiotic Mice. Sci. Transl. Med. 2009, 1, 6ra14. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
24. Merra, G.; Noce, A.; Marrone, G.; Cintoni, M.; Tarsitano, M.G.; Capacci, A.; Lorenzo, A. De Influence of Mediterranean Diet on Human Gut Microbiota. Nutrients 2021, 13, 7. [Google Scholar] [CrossRef]
25. Scarmeas, N.; Stern, Y.; Mayeux, R.; Manly, J.J.; Schupf, N.; Luchsinger, J.A. Mediterranean Diet and Mild Cognitive Impairment. Arch. Neurol. 2009, 66, 216–225. [Google Scholar] [CrossRef]
26. McEvoy, C.T.; Guyer, H.; Langa, K.M.; Yaffe, K. Neuroprotective Diets Are Associated with Better Cognitive Function: The Health and Retirement Study. J. Am. Geriatr. Soc. 2017, 65, 1857–1862. [Google Scholar] [CrossRef]
27. Gardener, S.; Gu, Y.; Rainey-Smith, S.R.; Keogh, J.B.; Clifton, P.M.; Mathieson, S.L.; Taddei, K.; Mondal, A.; Ward, V.K.; Scarmeas, N.; et al. Adherence to a Mediterranean diet and Alzheimer’s disease risk in an Australian population. Transl. Psychiatry 2012, 2, e164. [Google Scholar] [CrossRef]
28. Ianiro, G.; Tilg, H.; Gasbarrini, A. Antibiotics as deep modulators of gut microbiota: Between good and evil. Gut 2016, 65, 1906–1915. [Google Scholar] [CrossRef]
29. Molina-Torres, G.; Rodriguez-Arrastia, M.; Roman, P.; Sanchez-Labraca, N.; Cardona, D. Stress and the gut microbiota-brain axis. Behav. Pharmacol. 2019, 30, 187–200. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
30. Allen, J.M.; Mailing, L.J.; Niemiro, G.M.; Moore, R.; Cook, M.D.; White, B.A.; Holscher, H.D.; Woods, J.A. Exercise Alters Gut Microbiota Composition and Function in Lean and Obese Humans. Med. Sci. Sports Exerc. 2018, 50, 747–757. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
31. Gubert, C.; Kong, G.; Renoir, T.; Hannan, A.J. Exercise, diet and stress as modulators of gut microbiota: Implications for neurodegenerative diseases. Neurobiol. Dis. 2020, 134, 104621. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
32. Magne, F.; Gotteland, M.; Gauthier, L.; Zazueta, A.; Pesoa, S.; Navarrete, P.; Balamurugan, R. The Firmicutes/Bacteroidetes Ratio: A Relevant Marker of Gut Dysbiosis in Obese Patients? Nutrients 2020, 12, 1474. [Google Scholar] [CrossRef]
33. Cardona, F.; Andrés-Lacueva, C.; Tulipani, S.; Tinahones, F.J.; Queipo-Ortuño, M.I. Benefits of polyphenols on gut microbiota and implications in human health. J. Nutr. Biochem. 2013, 24, 1415–1422. [Google Scholar] [CrossRef]
34. Adak, A.; Khan, M.R. An insight into gut microbiota and its functionalities. Cell. Mol. Life Sci. 2018, 76, 473–493. [Google Scholar] [CrossRef]
35. Heiss, C.N.; Olofsson, L.E. The role of the gut microbiota in development, function and disorders of the central nervous system and the enteric nervous system. J. Neuroendocrinol. 2019, 31, e12684. [Google Scholar] [CrossRef]
36. Nie, Y.; Hu, J.; Yan, X. Cross-talk between bile acids and intestinal microbiota in host metabolism and health. J. Zhejiang Univ. Sci. B 2015, 16, 436. [Google Scholar] [CrossRef]
37. Semin, I.; Ninnemann, J.; Bondareva, M.; Gimaev, I.; Kruglov, A.A. Interplay Between Microbiota, Toll-Like Receptors and Cytokines for the Maintenance of Epithelial Barrier Integrity. Front. Med. 2021, 8, 644333. [Google Scholar] [CrossRef]
38. Priori, D.; Colombo, M.; Clavenzani, P.; Jansman, A.J.M.; Lallès, J.-P.; Trevisi, P.; Bosi, P. The Olfactory Receptor OR51E1 Is Present along the Gastrointestinal Tract of Pigs, Co-Localizes with Enteroendocrine Cells and Is Modulated by Intestinal Microbiota. PLoS ONE 2015, 10, e0129501. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
39. Strandwitz, P. Neurotransmitter modulation by the gut microbiota. Brain Res. 2018, 1693, 128–133. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
40. Tsavkelova, E.; Botvinko, I.V.; Kudrin, V.; Oleskin, A. Detection of neurotransmitter amines in microorganisms with the use of high-performance liquid chromatography. Dokl. Biochem. 2000, 372, 115–117. [Google Scholar]
41. Stanaszek, P.M.; Snell, J.F.; O’Neill, J.J. Isolation, extraction, and measurement of acetylcholine from Lactobacillus plantarum. Appl. Environ. Microbiol. 1977, 34, 237–239. [Google Scholar] [CrossRef]
42. Chen, Y.; Xu, J.; Chen, Y. Regulation of Neurotransmitters by the Gut Microbiota and Effects on Cognition in Neurological Disorders. Nutrients 2021, 13, 2099. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
43. Jameson, K.G.; Olson, C.A.; Kazmi, S.A.; Hsiao, E.Y. Toward Understanding Microbiome-Neuronal Signaling. Mol. Cell 2020, 78, 577–583. [Google Scholar] [CrossRef]
44. Tolhurst, G.; Heffron, H.; Lam, Y.S.; Parker, H.E.; Habib, A.M.; Diakogiannaki, E.; Cameron, J.; Grosse, J.; Reimann, F.; Gribble, F.M. Short-Chain Fatty Acids Stimulate Glucagon-Like Peptide-1 Secretion via the G-Protein–Coupled Receptor FFAR2. Diabetes 2012, 61, 364–371. [Google Scholar] [CrossRef]
45. Everard, A.; Lazarevic, V.; Gaïa, N.; Johansson, M.; Ståhlman, M.; Backhed, F.; Delzenne, N.M.; Schrenzel, J.; François, P.; Cani, P.D. Microbiome of prebiotic-treated mice reveals novel targets involved in host response during obesity. ISME J. 2014, 8, 2116–2130. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
46. Caspani, G.; Swann, J. Small talk: Microbial metabolites involved in the signaling from microbiota to brain. Curr. Opin. Pharmacol. 2019, 48, 99–106. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
47. Peng, L.; He, Z.; Chen, W.; Holzman, I.R.; Lin, J. Effects of Butyrate on Intestinal Barrier Function in a Caco-2 Cell Monolayer Model of Intestinal Barrier. Pediatr. Res. 2007, 61, 37–41. [Google Scholar] [CrossRef]
48. Plöger, S.; Stumpff, F.; Penner, G.B.; Schulzke, J.-D.; Gäbel, G.; Martens, H.; Shen, Z.; Günzel, D.; Aschenbach, J.R. Microbial butyrate and its role for barrier function in the gastrointestinal tract. Ann. N. Y. Acad. Sci. 2012, 1258, 52–59. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
49. Swann, J.R.; Want, E.J.; Geier, F.M.; Spagou, K.; Wilson, I.D.; Sidaway, J.E.; Nicholson, J.K.; Holmes, E. Systemic gut microbial modulation of bile acid metabolism in host tissue compartments. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2011, 108, 4523–4530. [Google Scholar] [CrossRef]
50. Quinn, M.; McMillin, M.; Galindo, C.; Frampton, G.; Pae, H.Y.; DeMorrow, S. Bile acids permeabilize the blood brain barrier after bile duct ligation in rats via Rac1-dependent mechanisms. Dig. Liver Dis. 2014, 46, 527–534. [Google Scholar] [CrossRef]
51. Goyal, D.; Ali, S.A.; Singh, R.K. Emerging role of gut microbiota in modulation of neuroinflammation and neurodegeneration with emphasis on Alzheimer’s disease. Prog. Neuro-Psychopharmacol. Biol. Psychiatry 2021, 106, 110112. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
52. Berger, M.; Gray, J.A.; Roth, B.L. The Expanded Biology of Serotonin. Annu. Rev. Med. 2009, 60, 355–366. [Google Scholar] [CrossRef]
53. Clarke, G.; Grenham, S.; Scully, P.; Fitzgerald, P.; Moloney, R.D.; Shanahan, F.; Dinan, T.G.; Cryan, J.F. The microbiome-gut-brain axis during early life regulates the hippocampal serotonergic system in a sex-dependent manner. Mol. Psychiatry 2013, 18, 666–673. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
54. Ridaura, V.; Belkaid, Y. Gut Microbiota: The Link to Your Second Brain. Cell 2015, 161, 193–194. [Google Scholar] [CrossRef]
55. Luczynski, P.; Neufeld, K.-A.M.; Oriach, C.S.; Clarke, G.; Dinan, T.G.; Cryan, J.F. Growing up in a Bubble: Using Germ-Free Animals to Assess the Influence of the Gut Microbiota on Brain and Behavior. Int. J. Neuropsychopharmacol. 2016, 19, 1–17. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
56. Heijtz, R.D.; Wang, S.; Anuar, F.; Qian, Y.; Björkholm, B.; Samuelsson, A.; Hibberd, M.L.; Forssberg, H.; Pettersson, S. Normal gut microbiota modulates brain development and behavior. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2011, 108, 3047. [Google Scholar] [CrossRef]
57. Kennedy, E.A.; King, K.Y.; Baldridge, M.T. Mouse Microbiota Models: Comparing Germ-Free Mice and Antibiotics Treatment as Tools for Modifying Gut Bacteria. Front. Physiol. 2018, 9, 1534. [Google Scholar] [CrossRef]
58. Wang, P.; Tu, K.; Cao, P.; Yang, Y.; Zhang, H.; Qiu, X.-T.; Zhang, M.-M.; Wu, X.-J.; Yang, H.; Chen, T. Antibiotics-induced intestinal dysbacteriosis caused behavioral alternations and neuronal activation in different brain regions in mice. Mol. Brain 2021, 14, 49. [Google Scholar] [CrossRef]
59. Block, M.L.; Hong, J.-S. Microglia and inflammation-mediated neurodegeneration: Multiple triggers with a common mechanism. Prog. Neurobiol. 2005, 76, 77–98. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
60. Catanzaro, R.; Anzalone, M.G.; Calabrese, F.; Milazzo, M.; Capuana, M.L.; Italia, A.; Occhipinti, S.; Marotta, F. The gut microbiota and its correlations with the central nervous system disorders. Panminerva Med. 2015, 57, 127–143. [Google Scholar]
61. Jyothi, H.J.; Vidyadhara, D.J.; Mahadevan, A.; Philip, M.; Parmar, S.K.; Manohari, S.G.; Shankar, S.K.; Raju, T.R.; Alladi, P.A. Aging causes morphological alterations in astrocytes and microglia in human substantia nigra pars compacta. Neurobiol. Aging 2015, 36, 3321–3333. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
62. Dinan, T.G.; Cryan, J.F. Gut instincts: Microbiota as a key regulator of brain development, ageing and neurodegeneration. J. Physiol. 2017, 595, 489–503. [Google Scholar] [CrossRef]
63. Wanchao, S.; Chen, M.; Zhiguo, S.; Futang, X.; Mengmeng, S. Protective effect and mechanism of Lactobacillus on cerebral ischemia reperfusion injury in rats. Braz. J. Med. Biol. Res. 2018, 51, e7172. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
64. Blennow, K.; Zetterberg, H. Biomarkers for Alzheimer’s disease: Current status and prospects for the future. J. Intern. Med. 2018, 284, 643–663. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
65. Mroczko, B.; Groblewska, M.; Litman-Zawadzka, A.; Kornhuber, J.; Lewczuk, P. Amyloid β oligomers (AβOs) in Alzheimer’s disease. J. Neural Transm. 2018, 125, 177–191. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
66. Mroczko, B.; Groblewska, M.; Litman-Zawadzka, A. The Role of Protein Misfolding and Tau Oligomers (TauOs) in Alzheimer′s Disease (AD). Int. J. Mol. Sci. 2019, 20, 4661. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
67. Calsolaro, V.; Edison, P. Neuroinflammation in Alzheimer’s disease: Current evidence and future directions. Alzheimer’s Dement. 2016, 12, 719–732. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
68. Rao, J.S.; Rapoport, S.I.; Kim, H.-W. Altered neuroinflammatory, arachidonic acid cascade and synaptic markers in postmortem Alzheimer’s disease brain. Transl. Psychiatry 2011, 1, e31. [Google Scholar] [CrossRef]
69. Sun, Y.; Sommerville, N.R.; Liu, J.Y.H.; Ngan, M.P.; Poon, D.; Ponomarev, E.D.; Lu, Z.; Kung, J.S.C.; Rudd, J.A. Intra-gastrointestinal amyloid-β1–42 oligomers perturb enteric function and induce Alzheimer’s disease pathology. J. Physiol. 2020, 598, 4209–4223. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
70. Walker, L.C.; Schelle, J.; Jucker, M. The Prion-Like Properties of Amyloid-β Assemblies: Implications for Alzheimer’s Disease. Cold Spring Harb. Perspect. Med. 2016, 6, a024398. [Google Scholar] [CrossRef]
71. Tan, L.Y.; Yeo, X.Y.; Bae, H.-G.; Lee, D.P.S.; Ho, R.C.; Kim, J.E.; Jo, D.-G.; Jung, S. Association of Gut Microbiome Dysbiosis with Neurodegeneration: Can Gut Microbe-Modifying Diet Prevent or Alleviate the Symptoms of Neurodegenerative Diseases? Life 2021, 11, 698. [Google Scholar] [CrossRef]
72. Brandscheid, C.; Schuck, F.; Reinhardt, S.; Schäfer, K.-H.; Pietrzik, C.U.; Grimm, M.; Hartmann, T.; Schwiertz, A.; Endres, K. Altered Gut Microbiome Composition and Tryptic Activity of the 5xFAD Alzheimer’s Mouse Model. J. Alzheimer’s Dis. 2017, 56, 775–788. [Google Scholar] [CrossRef]
73. Bostanciklioğlu, M. The role of gut microbiota in pathogenesis of Alzheimer’s disease. J. Appl. Microbiol. 2019, 127, 954–967. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
74. Sun, B.-L.; Li, W.-W.; Wang, J.; Xu, Y.-L.; Sun, H.-L.; Tian, D.-Y.; Wang, Y.-J.; Yao, X.-Q. Gut Microbiota Alteration and Its Time Course in a Tauopathy Mouse Model. J. Alzheimer’s Dis. 2019, 70, 399–412. [Google Scholar] [CrossRef]
75. Vogt, N.M.; Kerby, R.L.; Dill-McFarland, K.A.; Harding, S.J.; Merluzzi, A.P.; Johnson, S.C.; Carlsson, C.M.; Asthana, S.; Zetterberg, H.; Blennow, K.; et al. Gut microbiome alterations in Alzheimer’s disease. Sci. Rep. 2017, 7, 13537. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
76. Cattaneo, A.; Cattane, N.; Galluzzi, S.; Provasi, S.; Lopizzo, N.; Festari, C.; Ferrari, C.; Guerra, U.P.; Paghera, B.; Muscio, C.; et al. Association of brain amyloidosis with pro-inflammatory gut bacterial taxa and peripheral inflammation markers in cognitively impaired elderly. Neurobiol. Aging 2017, 49, 60–68. [Google Scholar] [CrossRef]
77. Kim, M.-S.; Kim, Y.; Choi, H.H.; Kim, W.; Park, S.; Lee, D.D.-S.; Kim, D.K.; Kim, H.J.; Choi, H.H.; Hyun, D.-W.; et al. Transfer of a healthy microbiota reduces amyloid and tau pathology in an Alzheimer’s disease animal model. Gut 2020, 69, 283–294. [Google Scholar] [CrossRef]
78. Park, S.-H.; Lee, J.H.; Shin, J.; Kim, J.-S.; Cha, B.; Lee, S.; Kwon, K.S.; Shin, Y.W.; Choi, S.H. Cognitive function improvement after fecal microbiota transplantation in Alzheimer’s dementia patient: A case report. Curr. Med. Res. Opin. 2021, 1–6. [Google Scholar] [CrossRef]
79. Hazan, S. Rapid improvement in Alzheimer’s disease symptoms following fecal microbiota transplantation: A case report. J. Int. Med. Res. 2020, 48, 030006052092593. [Google Scholar] [CrossRef]
80. Chapman, M.R. Role of Escherichia coli Curli Operons in Directing Amyloid Fiber Formation. Science 2002, 295, 851–855. [Google Scholar] [CrossRef]
81. Friedland, R.P.; Chapman, M.R. The role of microbial amyloid in neurodegeneration. PLoS Pathog. 2017, 13, e1006654. [Google Scholar] [CrossRef]
82. Friedland, R.P. Mechanisms of Molecular Mimicry Involving the Microbiota in Neurodegeneration. J. Alzheimer’s Dis. 2015, 45, 349–362. [Google Scholar] [CrossRef]
83. Hill, J.M.; Lukiw, W.J. Microbial-generated amyloids and Alzheimer’s disease (AD). Front. Aging Neurosci. 2015, 7, 9. [Google Scholar] [CrossRef]
84. Li, Z.; Zhu, H.; Zhang, L.; Qin, C. The intestinal microbiome and Alzheimer’s disease: A review. Anim. Model. Exp. Med. 2018, 1, 180–188. [Google Scholar] [CrossRef]
85. Song, M.; Jin, J.; Lim, J.-E.; Kou, J.; Pattanayak, A.; Rehman, J.A.; Kim, H.-D.; Tahara, K.; Lalonde, R.; Fukuchi, K. TLR4 mutation reduces microglial activation, increases Aβ deposits and exacerbates cognitive deficits in a mouse model of Alzheimer’s disease. J. Neuroinflamm. 2011, 8, 92. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
86. Kahn, M.S.; Kranjac, D.; Alonzo, C.A.; Haase, J.H.; Cedillos, R.O.; McLinden, K.A.; Boehm, G.W.; Chumley, M.J. Prolonged elevation in hippocampal Aβ and cognitive deficits following repeated endotoxin exposure in the mouse. Behav. Brain Res. 2012, 229, 176–184. [Google Scholar] [CrossRef]
87. Asti, A.; Gioglio, L. Can a Bacterial Endotoxin be a Key Factor in the Kinetics of Amyloid Fibril Formation? J. Alzheimer’s Dis. 2014, 39, 169–179. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
88. Zhao, Y.; Jaber, V.; Lukiw, W.J. Secretory Products of the Human GI Tract Microbiome and Their Potential Impact on Alzheimer’s Disease (AD): Detection of Lipopolysaccharide (LPS) in AD Hippocampus. Front. Cell. Infect. Microbiol. 2017, 7, 318. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
89. Zhan, X.; Stamova, B.; Jin, L.-W.; DeCarli, C.; Phinney, B.; Sharp, F.R. Gram-negative bacterial molecules associate with Alzheimer disease pathology. Neurology 2016, 87, 2324. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
90. Zhang, R.; Miller, R.G.; Gascon, R.; Champion, S.; Katz, J.; Lancero, M.; Narvaez, A.; Honrada, R.; Ruvalcaba, D.; McGrath, M.S. Circulating endotoxin and systemic immune activation in sporadic Amyotrophic Lateral Sclerosis (sALS). J. Neuroimmunol. 2009, 206, 121. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
91. Yang, X.; Yu, D.; Xue, L.; Li, H.; Du, J. Probiotics modulate the microbiota–gut–brain axis and improve memory deficits in aged SAMP8 mice. Acta Pharm. Sin. B 2020, 10, 475–487. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
92. Elbaz, A.; Carcaillon, L.; Kab, S.; Moisan, F. Epidemiology of Parkinson’s disease. Rev. Neurol. 2016, 172, 14–26. [Google Scholar] [CrossRef]
93. Beitz, J.M. Parkinson’s disease: A review. Front. Biosci. 2014, S6, 65–74. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
94. Hayes, M.T. Parkinson’s Disease and Parkinsonism. Am. J. Med. 2019, 132, 802–807. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
95. Jankovic, J. Parkinson’s disease: Clinical features and diagnosis. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 2008, 79, 368–376. [Google Scholar] [CrossRef]
96. Kalia, L.V.; Lang, A.E. Parkinson’s disease. Lancet 2015, 386, 896–912. [Google Scholar] [CrossRef]
97. Chartier, S.; Duyckaerts, C. Is Lewy pathology in the human nervous system chiefly an indicator of neuronal protection or of toxicity? Cell Tissue Res. 2018, 373, 149–160. [Google Scholar] [CrossRef]
98. Pajares, M.; Rojo, A.I.; Manda, G.; Boscá, L.; Cuadrado, A. Inflammation in Parkinson’s Disease: Mechanisms and Therapeutic Implications. Cells 2020, 9, 1687. [Google Scholar] [CrossRef]
99. Mulak, A.; Bonaz, B. Brain-gut-microbiota axis in Parkinson’s disease. World J. Gastroenterol. 2015, 21, 10609. [Google Scholar] [CrossRef]
100. Parashar, A.; Udayabanu, M. Gut microbiota: Implications in Parkinson’s disease. Park. Relat. Disord. 2017, 38, 1. [Google Scholar] [CrossRef]
101. Noyce, A.J.; Bestwick, J.P.; Silveira-Moriyama, L.; Hawkes, C.H.; Giovannoni, G.; Lees, A.J.; Schrag, A. Meta-analysis of early nonmotor features and risk factors for Parkinson disease. Ann. Neurol. 2012, 72, 893–901. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
102. Caputi, V.; Giron, M.C. Microbiome-Gut-Brain Axis and Toll-Like Receptors in Parkinson’s Disease. Int. J. Mol. Sci. 2018, 19, 1689. [Google Scholar] [CrossRef]
103. Scheperjans, F.; Aho, V.; Pereira, P.A.B.; Koskinen, K.; Paulin, L.; Pekkonen, E.; Haapaniemi, E.; Kaakkola, S.; Eerola-Rautio, J.; Pohja, M.; et al. Gut microbiota are related to Parkinson’s disease and clinical phenotype. Mov. Disord. 2015, 30, 350–358. [Google Scholar] [CrossRef]
104. Vascellari, S.; Palmas, V.; Melis, M.; Pisanu, S.; Cusano, R.; Uva, P.; Perra, D.; Madau, V.; Sarchioto, M.; Oppo, V.; et al. Gut Microbiota and Metabolome Alterations Associated with Parkinson’s Disease. mSystems 2020, 5, e00561-20. [Google Scholar] [CrossRef]
105. Forsyth, C.B.; Shannon, K.M.; Kordower, J.H.; Voigt, R.M.; Shaikh, M.; Jaglin, J.A.; Estes, J.D.; Dodiya, H.B.; Keshavarzian, A. Increased Intestinal Permeability Correlates with Sigmoid Mucosa alpha-Synuclein Staining and Endotoxin Exposure Markers in Early Parkinson’s Disease. PLoS ONE 2011, 6, e28032. [Google Scholar] [CrossRef]
106. Keshavarzian, A.; Green, S.J.; Engen, P.A.; Voigt, R.M.; Naqib, A.; Forsyth, C.B.; Mutlu, E.; Shannon, K.M. Colonic bacterial composition in Parkinson’s disease. Mov. Disord. 2015, 30, 1351–1360. [Google Scholar] [CrossRef]
107. Sun, M.F.; Zhu, Y.L.; Zhou, Z.L.; Jia, X.B.; Xu, Y.D.; Yang, Q.; Cui, C.; Shen, Y.Q. Neuroprotective effects of fecal microbiota transplantation on MPTP-induced Parkinson’s disease mice: Gut microbiota, glial reaction and TLR4/TNF-α signaling pathway. Brain Behav. Immun. 2018, 70, 48–60. [Google Scholar] [CrossRef]
108. Sampson, T.R.; Debelius, J.W.; Thron, T.; Janssen, S.; Shastri, G.G.; Ilhan, Z.E.; Challis, C.; Schretter, C.E.; Rocha, S.; Gradinaru, V.; et al. Gut Microbiota Regulate Motor Deficits and Neuroinflammation in a Model of Parkinson’s Disease. Cell 2016, 167, 1469. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
109. Chen, S.G.; Stribinskis, V.; Rane, M.J.; Demuth, D.R.; Gozal, E.; Roberts, A.M.; Jagadapillai, R.; Liu, R.; Choe, K.; Shivakumar, B.; et al. Exposure to the Functional Bacterial Amyloid Protein Curli Enhances Alpha-Synuclein Aggregation in Aged Fischer 344 Rats and Caenorhabditis elegans. Sci. Rep. 2016, 6, 34477. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
110. Megur, A.; Baltriukienė, D.; Bukelskienė, V.; Burokas, A. The Microbiota–Gut–Brain Axis and Alzheimer’s Disease: Neuroinflammation Is to Blame? Nutrients 2021, 13, 37. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
111. Bodea, L.-G.; Wang, Y.; Linnartz-Gerlach, B.; Kopatz, J.; Sinkkonen, L.; Musgrove, R.; Kaoma, T.; Muller, A.; Vallar, L.; Di Monte, D.A.; et al. Neurodegeneration by Activation of the Microglial Complement-Phagosome Pathway. J. Neurosci. 2014, 34, 8546–8556. [Google Scholar] [CrossRef]
112. Nielsen, H.H.; Qiu, J.; Friis, S.; Wermuth, L.; Ritz, B. Treatment of Helicobacter Pylori Infection and Risk of Parkinson’s Disease in Denmark. Eur. J. Neurol. 2012, 19, 864. [Google Scholar] [CrossRef]
113. Çamcı, G.; Oğuz, S. Association between Parkinson’s Disease and Helicobacter Pylori. J. Clin. Neurol. 2016, 12, 147. [Google Scholar] [CrossRef]
114. Tan, A.H.; Mahadeva, S.; Marras, C.; Thalha, A.M.; Kiew, C.K.; Yeat, C.M.; Ng, S.W.; Ang, S.P.; Chow, S.K.; Loke, M.F.; et al. Helicobacter pylori infection is associated with worse severity of Parkinson’s disease. Park. Relat. Disord. 2015, 21, 221–225. [Google Scholar] [CrossRef]
115. Gorlé, N.; Bauwens, E.; Haesebrouck, F.; Smet, A.; Vandenbroucke, R.E. Helicobacter and the Potential Role in Neurological Disorders: There Is More than Helicobacter pylori. Front. Immunol. 2020, 11, 11. [Google Scholar] [CrossRef]
116. Harbo, H.F.; Gold, R.; Tintoré, M. Sex and gender issues in multiple sclerosis. Ther. Adv. Neurol. Disord. 2013, 6, 237–248. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
117. Schepici, G.; Silvestro, S.; Bramanti, P.; Mazzon, E. The Gut Microbiota in Multiple Sclerosis: An Overview of ClinicalTrials. Cell Transplant. 2019, 28, 1507. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
118. Nakahara, J.; Maeda, M.; Aiso, S.; Suzuki, N. Current Concepts in Multiple Sclerosis: Autoimmunity Versus Oligodendrogliopathy. Clin. Rev. Allergy Immunol. 2011, 42, 26–34. [Google Scholar] [CrossRef]
119. Compston, A.; Coles, A. Multiple sclerosis. Lancet 2008, 372, 1502–1517. [Google Scholar] [CrossRef]
120. Olsson, T.; Barcellos, L.F.; Alfredsson, L. Interactions between genetic, lifestyle and environmental risk factors for multiple sclerosis. Nat. Rev. Neurol. 2017, 13, 25–36. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
121. Guerrero-García, J.d.J.; Carrera-Quintanar, L.; López-Roa, R.I.; Márquez-Aguirre, A.L.; Rojas-Mayorquín, A.E.; Ortuño-Sahagún, D. Multiple Sclerosis and Obesity: Possible Roles of Adipokines. Mediat. Inflamm. 2016, 2016, 1–24. [Google Scholar] [CrossRef]
122. Pierrot-Deseilligny, C.; Souberbielle, J.-C. Vitamin D and multiple sclerosis: An update. Mult. Scler. Relat. Disord. 2017, 14, 35–45. [Google Scholar] [CrossRef]
123. Arneth, B. Multiple Sclerosis and Smoking. Am. J. Med. 2020, 133, 783–788. [Google Scholar] [CrossRef]
124. Miyake, S.; Kim, S.; Suda, W.; Oshima, K.; Nakamura, M.; Matsuoka, T.; Chihara, N.; Tomita, A.; Sato, W.; Kim, S.-W.; et al. Dysbiosis in the Gut Microbiota of Patients with Multiple Sclerosis, with a Striking Depletion of Species Belonging to Clostridia XIVa and IV Clusters. PLoS ONE 2015, 10, e0137429. [Google Scholar] [CrossRef]
125. Cantarel, B.L.; Waubant, E.; Chehoud, C.; Kuczynski, J.; DeSantis, T.Z.; Warrington, J.; Venkatesan, A.; Fraser, C.M.; Mowry, E.M. Gut Microbiota in Multiple Sclerosis. J. Investig. Med. 2015, 63, 729–734. [Google Scholar] [CrossRef]
126. Chen, J.; Chia, N.; Kalari, K.R.; Yao, J.Z.; Novotna, M.; Soldan, M.M.P.; Luckey, D.H.; Marietta, E.V.; Jeraldo, P.R.; Chen, X.; et al. Multiple sclerosis patients have a distinct gut microbiota compared to healthy controls. Sci. Rep. 2016, 6, 28484. [Google Scholar] [CrossRef]
127. Mirza, A.; Forbes, J.D.; Zhu, F.; Bernstein, C.N.; Van Domselaar, G.; Graham, M.; Waubant, E.; Tremlett, H. The multiple sclerosis gut microbiota: A systematic review. Mult. Scler. Relat. Disord. 2020, 37, 101427. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
128. Cekanaviciute, E.; Yoo, B.B.; Runia, T.F.; Debelius, J.W.; Singh, S.; Nelson, C.A.; Kanner, R.; Bencosme, Y.; Lee, Y.K.; Hauser, S.L.; et al. Gut bacteria from multiple sclerosis patients modulate human T cells and exacerbate symptoms in mouse models. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2017, 114, 10713–10718. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
129. Arpaia, N.; Campbell, C.; Fan, X.; Dikiy, S.; van der Veeken, J.; DeRoos, P.; Liu, H.; Cross, J.R.; Pfeffer, K.; Coffer, P.J.; et al. Metabolites produced by commensal bacteria promote peripheral regulatory T-cell generation. Nature 2013, 504, 451–455. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
130. WHO. Risk Reduction of Cognitive Decline and Dementia; World Health Organization: Geneva, Switzerland, 2019; ISBN 9789241550543. [Google Scholar]
131. Maurer, D.M.; Raymond, T.J.; Davis, B.N. Depression: Screening and Diagnosis. Am. Fam. Physician 2018, 98, 508–515. [Google Scholar]
132. Ruhé, H.G.; Mason, N.S.; Schene, A.H. Mood is indirectly related to serotonin, norepinephrine and dopamine levels in humans: A meta-analysis of monoamine depletion studies. Mol. Psychiatry 2007, 12, 331–359. [Google Scholar] [CrossRef]
133. Ménard, C.; Hodes, G.E.; Russo, S.J. Pathogenesis of depression: Insights from human and rodent studies. Neuroscience 2016, 321, 138. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
134. Delpech, J.C.; Wei, L.; Hao, J.; Yu, X.; Madore, C.; Butovsky, O.; Kaffman, A. Early life stress perturbs the maturation of microglia in the developing hippocampus. Brain. Behav. Immun. 2016, 57, 79–93. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
135. Johnson, F.K.; Kaffman, A. Early life stress perturbs the function of microglia in the developing rodent brain: New insights and future challenges. Brain. Behav. Immun. 2018, 69, 18–27. [Google Scholar] [CrossRef]
136. Carlessi, A.S.; Borba, L.A.; Zugno, A.I.; Quevedo, J.; Réus, G.Z. Gut microbiota–brain axis in depression: The role of neuroinflammation. Eur. J. Neurosci. 2021, 53, 222–235. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
137. Neufeld, K.-A.M.; Kang, N.; Bienenstock, J.; Foster, J.A. Effects of intestinal microbiota on anxiety-like behavior. Commun. Integr. Biol. 2011, 4, 492–494. [Google Scholar] [CrossRef]
138. Kelly, J.R.; Borre, Y.; O’ Brien, C.; Patterson, E.; El Aidy, S.; Deane, J.; Kennedy, P.J.; Beers, S.; Scott, K.; Moloney, G.; et al. Transferring the blues: Depression-associated gut microbiota induces neurobehavioural changes in the rat. J. Psychiatr. Res. 2016, 82, 109–118. [Google Scholar] [CrossRef]
139. Jiang, H.; Ling, Z.; Zhang, Y.; Mao, H.; Ma, Z.; Yin, Y.; Wang, W.; Tang, W.; Tan, Z.; Shi, J.; et al. Altered fecal microbiota composition in patients with major depressive disorder. Brain. Behav. Immun. 2015, 48, 186–194. [Google Scholar] [CrossRef]
140. Liu, Y.; Zhang, L.; Wang, X.; Wang, Z.; Zhang, J.; Jiang, R.; Wang, X.; Wang, K.; Liu, Z.; Xia, Z.; et al. Similar Fecal Microbiota Signatures in Patients with Diarrhea-Predominant Irritable Bowel Syndrome and Patients with Depression. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2016, 14, 1602–1611. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
141. Aizawa, E.; Tsuji, H.; Asahara, T.; Takahashi, T.; Teraishi, T.; Yoshida, S.; Ota, M.; Koga, N.; Hattori, K.; Kunugi, H. Possible association of Bifidobacterium and Lactobacillus in the gut microbiota of patients with major depressive disorder. J. Affect. Disord. 2016, 202, 254–257. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
142. Park, A.J.; Collins, J.; Blennerhassett, P.A.; Ghia, J.E.; Verdu, E.F.; Bercik, P.; Collins, S.M. Altered colonic function and microbiota profile in a mouse model of chronic depression. Neurogastroenterol. Motil. 2013, 25, 733. [Google Scholar] [CrossRef]
143. O’Mahony, S.M.; Marchesi, J.R.; Scully, P.; Codling, C.; Ceolho, A.-M.; Quigley, E.M.M.; Cryan, J.F.; Dinan, T.G. Early Life Stress Alters Behavior, Immunity, and Microbiota in Rats: Implications for Irritable Bowel Syndrome and Psychiatric Illnesses. Biol. Psychiatry 2009, 65, 263–267. [Google Scholar] [CrossRef]
144. Yu, M.; Jia, H.; Zhou, C.; Yang, Y.; Zhao, Y.; Yang, M.; Zou, Z. Variations in gut microbiota and fecal metabolic phenotype associated with depression by 16S rRNA gene sequencing and LC/MS-based metabolomics. J. Pharm. Biomed. Anal. 2017, 138, 231–239. [Google Scholar] [CrossRef]
145. Valles-Colomer, M.; Falony, G.; Darzi, Y.; Tigchelaar, E.F.; Wang, J.; Tito, R.Y.; Schiweck, C.; Kurilshikov, A.; Joossens, M.; Wijmenga, C.; et al. The neuroactive potential of the human gut microbiota in quality of life and depression. Nat. Microbiol. 2019, 4, 623–632. [Google Scholar] [CrossRef]
146. Huang, R.; Wang, K.; Hu, J. Effect of Probiotics on Depression: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Nutrients 2016, 8, 483. [Google Scholar] [CrossRef]
147. Fattorusso, A.; Di Genova, L.; Dell’Isola, G.B.; Mencaroni, E.; Esposito, S. Autism Spectrum Disorders and the Gut Microbiota. Nutrients 2019, 11, 521. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
148. American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders; American Psychiatric Association: Washington, DC, USA, 2013; ISBN 0-89042-555-8. [Google Scholar]
149. Geurts, H.M.; Jansen, M.D. A retrospective chart study: The pathway to a diagnosis for adults referred for ASD assessment. Autism 2012, 16, 299–305. [Google Scholar] [CrossRef]
150. Risch, N.; Hoffmann, T.J.; Anderson, M.; Croen, L.A.; Grether, J.K.; Windham, G.C. Familial Recurrence of Autism Spectrum Disorder: Evaluating Genetic and Environmental Contributions. Am. J. Psychiatry 2014, 171, 1206–1213. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
151. McElhanon, B.O.; McCracken, C.; Karpen, S.; Sharp, W.G. Gastrointestinal Symptoms in Autism Spectrum Disorder: A Meta-analysis. Pediatrics 2014, 133, 872–883. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
152. Finegold, S.M.; Molitoris, D.; Song, Y.; Liu, C.; Vaisanen, M.; Bolte, E.; McTeague, M.; Sandler, R.; Wexler, H.; Marlowe, E.M.; et al. Gastrointestinal Microflora Studies in Late-Onset Autism. Clin. Infect. Dis. 2002, 35, S6–S16. [Google Scholar] [CrossRef]
153. Liu, F.; Li, J.; Wu, F.; Zheng, H.; Peng, Q.; Zhou, H. Altered composition and function of intestinal microbiota in autism spectrum disorders: A systematic review. Transl. Psychiatry 2019, 9, 43. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
154. Finegold, S.M.; Dowd, S.E.; Gontcharova, V.; Liu, C.; Henley, K.E.; Wolcott, R.D.; Youn, E.; Summanen, P.H.; Granpeesheh, D.; Dixon, D.; et al. Pyrosequencing study of fecal microflora of autistic and control children. Anaerobe 2010, 16, 444–453. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
155. Kang, D.-W.; Park, J.G.; Ilhan, Z.E.; Wallstrom, G.; LaBaer, J.; Adams, J.B.; Krajmalnik-Brown, R. Reduced Incidence of Prevotella and Other Fermenters in Intestinal Microflora of Autistic Children. PLoS ONE 2013, 8, e68322. [Google Scholar] [CrossRef]
156. Liu, F.; Horton-Sparks, K.; Hull, V.; Li, R.W.; Martínez-Cerdeño, V. The valproic acid rat model of autism presents with gut bacterial dysbiosis similar to that in human autism. Mol. Autism 2018, 9, 61. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
157. Emanuele, E.; Orsi, P.; Boso, M.; Broglia, D.; Brondino, N.; Barale, F.; di Nemi, S.U.; Politi, P. Low-grade endotoxemia in patients with severe autism. Neurosci. Lett. 2010, 471, 162–165. [Google Scholar] [CrossRef]
158. Kim, S.; Kim, H.; Yim, Y.S.; Ha, S.; Atarashi, K.; Tan, T.G.; Longman, R.S.; Honda, K.; Littman, D.R.; Choi, G.B.; et al. Maternal gut bacteria promote neurodevelopmental abnormalities in mouse offspring. Nature 2017, 549, 528–532. [Google Scholar] [CrossRef]

Будьте здоровы!