Главная \ 2. Пробиотики (биодобавки) \ Микробиом человека \ Ось кишечник – мозг \ Почему кишечный микробиом влияет на поведение?

Манипулирует ли кишечный микробиом своим хозяином?

Почему микробиом влияет на поведение?

Локальное и системное воздействие кишечных микроорганизмов на поведение человека, влияние продуктов микробного метаболизма на функционирование мозга

Katerina V.-A. Johnson & Kevin R. Foster.

Why does the microbiome affect behaviour?

Nature Reviews Microbiology volume16, pages647–655(2018)

Резюме. Все больше свидетельств указывает на то, что микробиом млекопитающих может влиять на поведение, и некоторые симбионты даже производят нейротрансмиттеры. Одно из распространенных объяснений этих наблюдений состоит в том, что симбионты эволюционировали, чтобы манипулировать поведением хозяина в своих интересах. Здесь мы оцениваем гипотезу манипуляции, применяя эволюционную теорию к недавним работам по оси кишечник-мозг. Хотя теория предсказывает манипуляции симбионтов при определенных условиях, они, по-видимому, редко удовлетворяются генетически разнообразными сообществами микробиома млекопитающих. В частности, любой симбионт, инвестирующий свои ресурсы для манипулирования поведением хозяина, как ожидается, будет вытеснен в микробиоме штаммами, которые не манипулируют и не перенаправляют свои ресурсы на рост и выживание. Более того, современные данные не дают четких доказательств для манипуляций. Вместо этого мы покажем, как поведенческие эффекты могут легко возникать как побочный продукт естественного отбора для микроорганизмов, растущих внутри хозяина, и естественного отбора для хозяев, зависящих от их симбионтов. Мы утверждаем, что понимание того, почему микробиом влияет на поведение, требует сосредоточения внимания на микробной экологии и местных эффектах внутри хозяина.

Вступление

Связь между кишечником и мозгом обсуждалась на протяжении столетий, и в основе этой связи лежали многочисленные предложенные механизмы. Они включают в себя связь через блуждающий нерв², иммунную и эндокринную системы³ и нейроактивные химические вещества, полученные из микроорганизмов⁵. Относительная важность этих путей и то, как они могут взаимодействовать, неясны, но исследования все чаще документируют влияние кишечных микроорганизмов на мозг и поведение^6,7,8,9. Для описания этих взаимосвязей был введен термин "ось микробиота–кишечник–мозг"¹⁰. Например, трансплантация фекальной микробиоты мышам может привести к тому, что поведенческие черты реципиента станут более похожими на черты донора¹¹. Поведенческие эффекты также были прослежены до конкретных подмножеств микробиоты. Данные свидетельствуют о том, что виды лактобацилл и бифидобактерий могут облегчать тревожные и депрессивные симптомы^{12,13,14,15,16,17}, в том числе и у людей^18,19. Отдельные виды Lactobacillus также могут улучшать социальные взаимодействия у мышей, подвергшихся стрессу²⁰, и восстанавливать нарушенную продукцию окситоцина и социальный дефицит, обусловленный рационом питания с высоким содержанием жира²¹. Кроме того, было показано, что виды Bacteroides улучшают повторяющееся и подобное тревожности поведение и коммуникативные нарушения у мышей, по-видимому, посредством восстановления специфического бактериального метаболита²².

Такие управляемые микробиотой изменения поведения хозяина привели к гипотезе, что некоторые симбионты манипулируют хозяином для своих собственных целей^23,24,25,26. Например, микроорганизмы могут сделать нас более общительными²⁷ и даже альтруистичными²⁸, чтобы увеличить контакты с хозяевами и улучшить их передачу. Общая идея поведенческой манипуляции-когда микроорганизм эволюционирует, чтобы изменить поведение хозяина, потому что это увеличивает приспособленность микробов²⁹ (например, способствуя их собственной передаче) — уходит своими корнями в паразитологию³⁰. Многочисленные паразиты воздействуют на нервную систему хозяина и вызывают атипичное поведение (вставка 1), часто вмешиваясь в сигнализацию нейромедиаторов или нейропептидов^31,32. Эти эффекты обычно приписываются манипуляциям со стороны паразита³⁰. Многие примеры происходят от беспозвоночных хозяев, и один особенно яркий пример - гриб Ophiocordyceps unilateralis, который заражает насекомых, в том числе муравьев. В этом примере два ключевых доказательства подтверждают эволюцию манипуляций паразитами. Во-первых, заражение грибком побуждает муравьиных хозяев занять определенное возвышение в пологе, а затем укусить растительность,закрепляя муравья перед спорообразованием грибка^33,34. Во-вторых, и это критически важно, есть доказательства того, что это дает паразиту преимущества в приспособлении, поскольку определенная высота (и, вероятно, влажность), которую принимает муравей, кажется важной для развития грибка³³. У млекопитающих примеры паразитов, влияющих на поведение их хозяев, редки, но включают вирус бешенства и токсоплазму gondii^35,36,37. Однако, несмотря на то, что данные свидетельствуют о том, что паразиты могут влиять на поведение хозяина, второй шаг — то, что паразит получает выгоду от своей приспособленности, — трудно продемонстрировать. Эта трудность связана с тем, что обычно трудно показать, что изменение поведения хозяина в результате заражения паразитом повышает приспособленность паразита к его естественной среде обитания. Таким образом, даже в области паразитов неясно, являются ли некоторые давно обсуждаемые примеры манипулирования паразитами подлинными³⁸.

Таким образом, литература о паразитах учит нас тому, что демонстрация развитой манипуляции является экспериментально сложной задачей. Эта литература также делает эволюционные предсказания о том, когда следует ожидать манипуляций с хозяином. Здесь мы применяем эволюционную теорию манипуляций с паразитами^39,40 и взаимодействия хозяин-симбионт⁴¹ (вставка 2) с микробиомом млекопитающих (рис. 1). Мы рассматриваем возможные пути, по которым естественный отбор мог привести к манипулированию хозяином кишечными микроорганизмами, и заключаем, что манипулирование поведением хозяина часто маловероятно. Мы исследуем другие эволюционные объяснения поведенческих эффектов симбионтов млекопитающих и предлагаем им модулировать поведение как побочный эффект естественного отбора на другие функции. В частности, соединения, влияющие на хозяина, могут возникать как побочный продукт естественного отбора микроорганизмов, чтобы конкурировать в пределах или контролировать местную среду. Наконец, хозяева могут эволюционировать, чтобы зависеть от микробных метаболитов для нормальной физиологической функции; следовательно, если микроорганизм, который продуцирует эти метаболиты, отсутствует, то может возникнуть поведенческая дисфункция.

Рис. 1. Эволюция микробного воздействия на мозг.

Стрелки обозначают потенциальные пути, по которым микроорганизмы могут влиять на поведение хозяина. Воздействие естественного отбора на представителей микробиоты показано синим цветом. Левая сторона захватывает микробные манипуляции, и в этом случае воздействие на хозяина увеличивает приспособленность микроорганизмов. Здесь ось микробиота-кишечник-мозг возникает как эволюционная адаптация микроорганизмов к воздействию либо на среду кишечника (локальная манипуляция физиологией хозяина), либо на поведение хозяина (глобальная манипуляция хозяином). Правая сторона изображает эволюцию микробных признаков, которые влияют на мозг без эволюции манипуляций. Например, эволюция метаболизма, используемого микробиотой для выживания и деления в кишечнике, может привести к образованию соединений, таких как метаболические отходы, которые влияют на поведение хозяина в качестве побочного эффекта. В этом случае соединения не приспособлены к воздействию на хозяина, и эффекты хозяина являются побочным продуктом. Эффекты, вызванные естественным отбором на хозяина, показаны фиолетовым цветом. Хозяин может эволюционировать в зависимости от микробиоты для выполнения определенных функций, включая обеспечение питательными веществами или созревание иммунной системы, так что отсутствие микробных видов приводит к сильным физиологическим эффектам и, возможно, поведенческим эффектам. Кроме того, ожидается, что естественный отбор предпочтет хозяев, которые используют микробиоту для предоставления информации о питании и здоровье таким образом, чтобы это влияло на поведение при кормлении, поиске пищи и болезни. Во всех случаях воздействие микробиоты может быть вызвано множеством механизмов, включая выработку нейроактивных химических веществ, которые затем запускают блуждающий нерв или перемещаются в мозг через кровь или лимфатическую систему или через воздействие на иммунную систему.

Вставка 1. Примеры паразитов, влияющих на поведение хозяина

Грибковый паразит Ophiocordyceps unilateralis побуждает муравьев достигать определенной высоты в пологе, где они затем кусают растительность с так называемым смертельным захватом³³ (см. рисунок, часть а), обеспечивая таким образом положение в пологе, благоприятное для роста грибов. Затем гриб выходит из основания головы муравья, чтобы спорулировать³³. У позвоночных паразитарные инфекции могут изменять социальное поведение хозяев таким образом, что это может способствовать передаче паразита³⁵. Например, вирус бешенства поражает млекопитающих, в том числе собак и людей. Вирус вызывает воспаление центральной нервной системы и повышенную агрессию хозяина (см. рисунок, часть в), что приводит к укусам и трансмиссии³⁵. Простейший паразит Toxoplasma gondii заражает птиц и млекопитающих и,как было показано, уменьшает отвращение грызунов к кошачьей моче^36,37 (см. рисунок, часть с). Это может подвергнуть грызуна большему риску хищничества и увеличить вероятность передачи паразита кошачьим хозяевам, что необходимо для полового размножения паразита³⁶. Инфекция может вызвать болезненное поведение у хозяев, в том числе такое поведение, как потеря аппетита⁵³. Эволюционная основа поведения при болезнях не всегда ясна, но потеря аппетита, возможно, привела к снижению поступления питательных веществ к кишечным патогенам. Интересно, что есть свидетельства того, что Salmonella enterica subsp. enterica serovar Typhimurium подавляет эту потерю аппетита (см. рисунок, часть d), что может представлять собой манипулирование поведением хозяина при кормлении⁵².

Вставка 2. Семантика систем хозяин-микробиота

Различные определения изобилуют при изучении систем хозяина-микробиоты, Но области экологии и эволюции имеют набор в основном согласованных определений, которые можно применять последовательно, чтобы избежать путаницы.

Здесь мы изложим эти определения вместе с определениями микробиоты и микробиома:

Коэволюция.

Взаимные эволюционные адаптации у разных видов в ответ друг на друга. Если вид A изменяется, то вид B изменяется в ответ; критически, это возвращает назад, и затем вид A снова изменяется¹²¹.

Комменсализм.

Взаимодействие между видами, при котором особи с одной стороны получают чистые преимущества в приспособленности, в то время как другие виды остаются незатронутыми.

Комменсал.

Сторона в комменсализме, которая получает выгоду, но не оказывает чистого влияния на другую сторону.

Конкуренция.

Взаимодействие между видами, в котором особи с обеих сторон страдают от чистых затрат на приспособленность.

Манипуляция.

Манипулирующий симбионт изменяет фенотип хозяина таким образом, чтобы улучшить приспособленность симбионта. Например, приспособленность симбионтов может быть повышена за счет увеличения передачи информации новым хозяевам или расширения доступа к ресурсам.

Микробиом.

Сообщество микроорганизмов плюс окружающая среда. У микроорганизмов, ассоциированных с хозяином, это переводится в микробиоту плюс окружающая среда хозяина.

Это следует из предложенного определения¹²² и логически вытекает из значения "биома" как основного типа экологического сообщества. Другие ограничивают определение микробиома геномным материалом микробиоты.

Микробиота.

Сообщество микроорганизмов, связанных с определенной средой обитания.

Мутуализм.

Взаимодействие между видами, в котором индивиды получают чистые выгоды от приспособленности от взаимодействия.

Паразитизм.

Взаимодействие между видами, при котором особи с одной стороны получают чистые выгоды от приспособленности, в то время как другие виды испытывают чистые издержки приспособленности. Паразиты могут быть членами микробиоты с экологией, сходной с экологией комменсальных и мутуалистических микроорганизмов.

Симбиоз.

Тесное экологическое взаимодействие между организмами (от греческого слова "жить вместе"). Примеры симбиоза включают в себя мутуализм, паразитизм, комменсализм и многое другое.

Симбионт.

Член симбиоза, который живет внутри или на другом члене. Эти определения подчеркивают, что члены микробиоты млекопитающих лучше всего описываются как симбионты, а не как обычно используемые комменсалы, поскольку первый термин молчит о потенциально различном воздействии на хозяина. Действительно, одно из ограничений определений, основанных на преимуществах приспособленности, состоит в том, что один симбионт может перейти, например, от мутуалиста к паразиту при определенных условиях¹²³, что делает классификацию симбионтов сложной без полного знания их эффектов¹²⁴.

Манипулирование поведением хозяина

Потенциальные выгоды для симбионта от манипулирования поведением хозяина, которое мы определяем здесь как глобальное манипулирование (рис. 1), ясны; то, как ведет себя хозяин, может сильно повлиять на рост и выживание симбионта и его передачу другим хозяевам. Несмотря на это, условия,благоприятствующие развитию манипулятивного признака, весьма ограничительны (табл.1). Рассмотрим штамм бактерий, который использует специальный набор ферментов для получения соединения, влияющего на поведение хозяина. Более того, давайте предположим, что это соединение влияет на поведение хозяина таким образом, что это приносит пользу бактерии. Гипотетически это может немедленно сделать хозяина более общительным и увеличить потенциальные пути передачи инфекции новым хозяевам, или же это может заставить хозяина потреблять ресурсы, необходимые бактерии. Когда же естественный отбор будет благоприятствовать производству этого соединения? Если хозяин колонизируется только этим единственным штаммом, то прогнозируется, что производство соединения будет развиваться до тех пор, пока любые затраты на производство пригодности перевешиваются преимуществами увеличения питательных веществ или передачи.

Таблица 1. Условия благоприятствующие манипулированию хозяином симбионтом

Эволюционный параметр ^a	Прогнозирование	Пример паразита или патогена ^b	Гипотетический пример микробиоты	Вероятность для симбионтов кишечника млекопитающих
Высокая выгода (преимущество)	Поведение хозяина влияет на обилие симбионтов внутри хозяина и/или передачу инфекции	Гриб Ophiocordyceps unilateralis нуждается в муравьях, чтобы переместиться на определенную высоту для развития ³³ (вставка 1)	Изменения в социальных взаимодействиях хозяина способствуют передаче микробов	Высокая
Низкие затраты	Манипуляция оказывает ограниченное негативное влияние на скорость роста и выживаемость симбионтов, или же манипуляция носит преходящий характер	Нематоморфные волосяные черви рассеиваются, заставляя своего хозяина саранчу или кузнечика прыгать в воду; это включает в себя только временную манипуляцию¹³⁷	Продукт микробных отходов или сигнальная молекула оказывают сильное влияние на нейрофизиологию хозяина. Микроорганизм развивает манипуляцию, регулируя этот путь в определенных условиях	Высокая
Высокое обилие внутри хозяина	Обильные симбионты могут получить наибольшую пользу, если они могут генерировать большое количество манипулирующих соединений	Многие манипулятивные паразиты достигают высокой биомассы в организме хозяина, например, O. unatellis (вставка 1)	Очень распространенный штамм влияет на поведение хозяина. Штаммы Bacteroidales достигают высоких частот в кишечнике, хотя каждый штамм обычно составляет лишь несколько процентов от общего числа микробных клеток⁵⁰	Низкая
Ограниченная эволюция внутри хозяина	Симбионт претерпевает мало клеточных делений внутри хозяина, либо вследствие преходящей колонизации, либо занимая медленно растущую экологическую нишу	Salmonella enterica subsp. enterica serovar Typhimurium, который способствует аппетиту хозяина (вставка 1), только временно заражает хозяина⁵².	Микроорганизм является специалистом по питательным веществам с низким обилием в кишечнике	Низкая
Низкое генетическое разнообразие	Немногие другие генотипы-мутанты, штаммы или виды - находятся в пределах ниши симбионта, что предотвращает вытеснение медленно растущего манипулирующего штамма	Штаммы Wolbachia обладают разнообразным спектром манипулятивного воздействия на насекомых и являются внутриклеточными, поэтому конкуренция с другими генотипами невелика⁹⁶	Микроорганизм находится в дискретном отсеке внутри хозяина, ограничивая конкуренцию	Низкая

a) Эволюционная теория предсказывает особые условия, благоприятствующие постоянству симбионта-манипулятора^39,40,41. Не все условия необходимы для развития манипуляции, например, симбионт, который испытывает небольшую конкуренцию (низкое генетическое разнообразие), может развить энергетически дорогостоящую черту манипуляции. Однако критически важно то, что теория предсказывает, что для эволюции манипуляции необходима либо ограниченная эволюция внутри хозяина, либо низкое генетическое разнообразие (поскольку они не позволяют не-манипулирующему штамму конкурировать с более медленно растущим манипулирующим штаммом).

b)Лучшие примеры манипуляций с хозяином-кандидатом можно найти у нескольких видов паразитов или патогенов, и мы используем их в качестве иллюстраций. Однако многие паразиты и патогены, по-видимому, не манипулируют поведением хозяина. Действительно, некоторые из них являются членами микробиоты с экологией, очень похожей на экологию комменсальных и мутуалистических микроорганизмов, что делает их подверженными тем же ограничениям на эволюцию манипуляций.

Однако если бактерии придется конкурировать за ресурсы и пространство с другими штаммами и видами, то прогноз будет совсем другим. В то время как метаболические издержки ферментов ложатся на производящую бактерию, преимущества теперь разделяются несколькими членами микробиоты. Действительно, в случае эффекта передачи, вероятно, что большая часть микробиоты приносит пользу. Если бактериальный штамм манипулирует пищевыми предпочтениями хозяина, то только штаммы в нише, подобной нише продуцирующего штамма, могут принести пользу, но они также являются основными конкурентами этого штамма. Таким образом, в любом из этих случаев гипотетической манипуляции предсказание состоит в том, что штамм в той же нише, где отсутствуют ферменты, превзойдет производящий штамм, потому что он получает выгоду, не платя за нее. Этот конкурент может быть потерявшим функцию мутантом продуцирующего штамма или другого вида, обитающего в той же нише. В конечном счете это, по прогнозам, приведет к потере манипулирующего соединения ^39,40. При высоких издержках производства эта потеря, как ожидается, произойдет быстро, в течение нескольких поколений микроорганизмов. При низких затратах потери, как ожидается, займут больше времени. Низкие издержки возможны потому, что естественный отбор, как ожидается, минимизирует издержки, связанные с данным признаком для данного уровня полезности⁴². В соответствии с этой концепцией некоторые паразиты беспозвоночных животных, как полагают, действуют за счет увеличения синтеза хозяином нейромодуляторов, таких как серотонин, что может быть менее затратным, чем их производство самостоятельно ^31,43. Низкая стоимость также может быть облегчена, когда микроорганизм может использовать уже существующие метаболические пути для воздействия на хозяина. Однако даже при низких метаболических затратах предсказание состоит в том, что манипулятивная черта в конечном итоге будет потеряна в условиях длительной конкуренции со стороны непродуктивного штамма внутри хозяина.

Эволюционная теория затем предсказывает, что эволюция манипуляции будет критически зависеть от разнообразия внутри микробиоты и, более конкретно, от того, насколько сильно данный штамм конкурирует с другими генотипами в своей нише. Если штамм в значительной степени свободен от такой конкуренции, то прогнозируется развитие манипуляций, если воздействие на поведение хозяина может увеличить ресурсы или передачу инфекции. Однако, когда штамм сталкивается с конкуренцией со стороны других генотипов, эволюция дорогостоящих механизмов манипулирования оказывается неблагоприятной, поскольку они подрывают способность штамма сохраняться в микробиоте. Вопрос тогда заключается в том, какой из этих двух сценариев лучше всего представляет данный микробиом хозяина. Кишечник человека - это экологически сложное сообщество, которое, по оценкам, содержит от сотен до тысяч взаимодействующих видов и штаммов^44,45. Кроме того, появляется все больше свидетельств важности прямой конкуренции между штаммами одного и того же вида и между видами. Эти данные получены в результате экологического моделирования⁴⁶, эмпирических оценок видовых взаимодействий в кишечнике мышей^47,48 и исследований, раскрывающих ключевую роль бактериоцинов и систем секреции типа VI для экологического успеха в кишечнике^{49,50, 51}. Эти конкурентные условия, по прогнозам, приведут к естественному отбору против симбионтов — будь то мутуалисты, паразиты или комменсалы, — которые манипулируют поведением хозяина (вставка 3; Таблица 1).

Как наши прогнозы соотносятся с текущими обсуждениями манипуляций хозяина микробиотой? В отличие от наших предсказаний, в недавней теоретической работе было высказано предположение, что социальное (в частности альтруистическое) поведение животных может быть объяснено эволюцией микробных манипуляций²⁸. Однако, в отличие от моделей манипулирования паразитами^39,40, это исследование просто предполагало, что не было никакой микробной конкуренции внутри хозяев, чтобы дискредитировать манипулирующий штамм. Поэтому он не оспаривает наших предсказаний. Если бы микробная конкуренция, происходящая в кишечнике, была учтена в этой модели индуцированного микроорганизмами альтруизма²⁸, то ожидание все еще является естественным отбором против манипуляции^39,40. Тем не менее, существуют эмпирические данные, подтверждающие манипуляцию хозяином с помощью Salmonella enterica subsp. enterica serovar Typhimurium, опосредованную блуждающим нервом⁵². Бактериальные инфекции могут спровоцировать вызываемое болезнью поведение у хозяев^53,54. Трудно доказать, что поведение при болезнях является адаптацией к борьбе с инфекцией, а не побочным продуктом нарушенной физиологии. Однако одна особенность-потеря аппетита - может привести к снижению поступления питательных веществ к кишечным патогенам⁵³. S. Typhimurium, по-видимому, подавляет эту потерю аппетита, что может представлять собой манипуляцию кормовым поведением хозяина с целью противодействия потенциальному снижению поступления питательных веществ⁵². Любопытно, что в данном случае этот эффект, по-видимому, улучшал физическую форму хозяина, а также микробную физическую форму, хотя оценки физической формы хозяина в лабораторной системе могут не отражать эффекты физической формы, наблюдаемые в естественной среде. Во всяком случае, эти данные, по-видимому, согласуются с эволюцией микробных манипуляций поведением.

Этот пример S. Typhimurium противоречит нашим предсказаниям? Рассмотрение биологии S. Typhimurium предполагает, что нет; скорее этот пример согласуется с предсказаниями того, когда могут развиться истинные манипуляции. Эволюционный успех S. Typhimurium основан на его способности временно вытеснять другие виды и становиться доминирующими в кишечнике^55,56. Это конкурентное доминирование означает, что S. Typhimurium, как ожидается, не будут вытеснены другими видами, которые не вкладывают средства в манипуляции (Таблица 1). Сохраняется возможность того, что неманипулирующий штамм S. Typhimurium превзойдет манипулирующий. Тем не менее, этот результат потребует одновременного сочетанного заражения несколькими штаммами, однако множественные штаммы являются редкими для бактериальных патогенов⁵⁷. Важно отметить, что экология S. Typhimurium контрастирует с типичной экологией, ожидаемой в микробиоте кишечника. Многие виды существуют с относительно низкой частотой и сталкиваются с конкуренцией со стороны других штаммов и видов в течение длительных периодов, охватывающих многие поколения симбионтов. Эти условия хорошо отражены теорией^39,40, с ожиданием, что манипуляция будет часто игнорироваться. Многие виды в микробиоте, вероятно, испытывают длительную конкуренцию, в том числе представители родов Bifidobacterium и Lactobacillus, которые в наибольшей степени связаны с влиянием на поведение хозяина ^6,7,8,9.

Вставка 3. Социальная эволюция, родство и манипуляция хозяином

Наш прогноз о том, что микробиота редко манипулирует хозяевами млекопитающих, исходит из области социальной эволюции^{125,126,127,128}. Социальные эволюционисты стремятся понять происхождение черт в одном организме, которые влияют на выживание и воспроизводство других индивидов. Классический пример - бесплодные, а иногда и самоубийственные работники сообществ насекомых. Такие фенотипы, которые вредят размножению индивидуума, но приносят пользу другим, известны в эволюционной биологии как альтруизм. Альтруистические черты могут развиваться при наличии генетического сходства между носителем и реципиентом-получателем^125,126,127, поскольку это означает, что субъект может увеличить распространение своих аллелей через копии в получателе. Более конкретно, ключевой детерминантой в социальной эволюции является родство, которое отражает генетическое сходство между индивидами в локусе, определяющем альтруистическую черту, относительно среднего показателя популяции. Главным способом создания родства является семейная жизнь; эволюция бесплодия у насекомых-рабочих объясняется тем, что королева в колонии, как правило, является матерью рабочих. Это означает, что рабочие воспитывают братьев и сестер и поэтому могут передавать свою генетическую информацию, даже если сами они не размножаются.

У микроорганизмов, таких как бактерии, родство легко возникает путем бинарного деления, которое может создать большую группу из одного генотипа. В масштабах таких групп чрезвычайно распространены кооперативные фенотипы, в которых несколько бактериальных клеток работают вместе, включая производство сигнальных молекул, ферментов для расщепления сложных молекул и сидерофоров, поглощающих железо¹¹⁶. Однако за пределами масштаба клональной группы конкуренция между генотипами (как за счет поглощения питательных веществ, так и за счет многочисленных токсинов, используемых штаммами для уничтожения других) обычно предсказывается и наблюдается¹¹⁵. Таким образом, проблема манипуляции хозяином заключается в том, что несколько конкурирующих штаммов могут получить пользу, тогда как только штамм, который фактически вкладывает средства в манипуляции, будет испытывать издержки, что ставит его в невыгодное положение.

Проблема конкуренции за манипуляции была реализована более 15 лет назад в оригинальной статье о социальной эволюции, которая предсказывала положительную связь между родством в группе паразитов в хозяине и потенциальными инвестициями в манипуляцию хозяином³⁹. Хотя необходимо соблюдать осторожность при применении мер родства к микробным сообществам, в которых многие штаммы и виды могут конкурировать и совместно использовать гены¹¹⁵, этот прогноз из литературы по паразитологии39 остается актуальным для микробиоты млекопитающих. Два источника конкуренции, одним из которых является разнообразие штаммов в пределах своей ниши, угрожают подорвать манипулирующий штамм. Если существует много различных конкурирующих микроорганизмов, то генетическое родство будет очень низким, что отрицательно сказывается на любом признаке, который стоит манипулирующего штамма, но приносит пользу всем остальным в масштабе хозяина^41,76. Если манипулирующий штамм может предотвратить иммиграцию других штаммов в свою нишу, то перспективы манипулирования улучшаются. Такая колонизационная резистентность наблюдается в микробиоте, и некоторые виды, такие как Bacteroides fragilis, часто, по-видимому, встречаются как один штамм в пределах хоста¹²⁹. Однако даже в таких случаях манипулирующий штамм может быть вытеснен вторым источником конкурентов: мутантом в генетическом фоне штамма, у которого отсутствует манипулятивный признак. Низкие затраты на манипуляции и генетические ограничения на появление мутантов с потерей функций могут замедлить этот процесс¹³⁰. Тем не менее, ожидается, что манипулятивный признак будет утрачен при длительной конкуренции в кишечнике млекопитающего, поскольку любые небольшие издержки роста, связанные с манипуляцией, могут привести к потере штамма, учитывая многочисленные поколения микробов, которые обычно происходят в течение жизни хозяина⁴¹.

Локальные манипуляции в хозяине

Мы уже говорили о том, что манипулирование глобальными фенотипами хозяина, такими как поведение, возможно только при определенных условиях. Однако все больше данных свидетельствует о том, что микробиота влияет на поведение хозяина. Каковы же тогда альтернативные объяснения такого воздействия микробных симбионтов на поведение хозяина? Одно из объяснений заключается в том, что симбионты естественным образом отбираются для манипулирования местной кишечной средой, и это затем влияет на поведение хозяина как побочный эффект. Прогнозируется, что локальные манипуляции более вероятны, чем поведенческие манипуляции, поскольку существует большая вероятность того, что какие-либо выгоды будут оказываться преимущественно на тех нагрузках, которые вкладываются в манипуляции (вставка 3). Потенциальные преимущества таких манипуляций включают увеличение количества питательных веществ и снижение ингибирования за счет ослабления иммунных реакций хозяина. Однако, чтобы объяснить влияние на поведение, любая манипуляция должна также иметь побочные эффекты на центральную нервную систему хозяина. Один из возможных путей - локальные изменения в энтеросолюбильной нейробиологии хозяина, которые затем могут влиять на поведение хозяина через связь между кишечной и центральной нервной системами⁵⁸. Кишечные бактерии могут модулировать моторику кишечника⁵⁹ через метаболиты, в том числе с короткоцепочечными жирными кислотами и желчными кислотами, которые влияют на синтез серотонина в организме^{60, 61,62,73}, а подвижность кишечника, в свою очередь, может влиять на конкурентоспособность определенных видов⁶⁴. Кроме того, недавнее исследование показало, что система секреции Vibrio cholerae типа VI увеличивает силу сокращений кишечника у личинок рыбки данио рерио и что это может вытеснить виды бактерий симбионта⁶⁵. Это согласуется с местными манипуляциями, которые обеспечивают конкурентное преимущество, хотя в данном примере речь идет об остром возбудителе, а не о симбионте. Являются ли такие эффекты также влияющими на поведение, неизвестно. Однако воздействие на кишечную нервную систему может модулировать настроение и поведение хозяина через связь кишечника с мозгом.

Симбиотические микроорганизмы могут также оказывать локальное влияние на иммунные ответы хозяина^66,67, включая уменьшение воспалительного ответа^68,69. Однако неясно, представляют ли эти эффекты локальные манипуляции со стороны микроорганизмов или возникают исключительно как функция естественного отбора на хозяине, чтобы различать различные микробные фенотипы70. Тем не менее, иммунная и нервная системы тесно связаны^71,72,73, причем не только механически, но и анатомически⁷⁴, так что любые микробные воздействия на иммунную систему могут вызывать поведенческие изменения как побочный эффект (без какого-либо естественного отбора симбионтов для манипулирования поведением), следовательно, существует вероятность того, что многие из эффектов, описанных в исследованиях оси кишечника и мозга, могут фактически отражать иммунный ответ. В соответствии с этим последние данные показывают, что колонизация мышей фекальной микробиотой у пациентов с синдромом раздраженного кишечника может приводить к тревожному поведению, но только тогда, когда мыши также проявляют иммунную активацию⁷⁵.

Эволюционная основа для локальных манипуляций симбионтами лежит на более прочной основе, чем глобальные манипуляции с фенотипами хозяина. Таким образом, некоторые эффекты микробиоты на поведение хозяина могут быть побочным эффектом локальных манипуляций. Однако даже в локальном масштабе сложно продемонстрировать эволюцию манипулирования симбионтом хозяина и отличить его от других объяснений, таких как эволюция адаптаций хозяина, которые служат для обнаружения и реагирования на конкретные штаммы и виды в кишечнике⁷⁶.

Побочные продукты микробного метаболизма

Если микробные соединения, влияющие на поведение хозяина, не возникают для манипуляций, то почему они производятся? Самое простое объяснение заключается в том, что они образуются как часть метаболизма, который помогает микроорганизму расти и делиться, как это происходит с продуктами метаболизма отходов. Короткоцепочечные жирные кислоты (например, бутират,пропионат и ацетат) являются ключевыми отходами производства кишечных бактерий,которые могут влиять на подвижность кишечника ^{60, 61,62}, модулировать иммунные реакции хозяина⁷⁷ и оказывать существенное нейромодулирующее действие, возможно, потому, что они функционируют как ингибиторы гистоновой деацетилазы⁷⁸. Полисахарид А, входящий в состав бактериальной капсулы, также может влиять на подвижность кишечника и иммунный ответ хозяина. Кроме того, микробные соединения могут воздействовать на мозг. Бутират помогает поддерживать целостность гематоэнцефалического барьера⁸¹, который обычно функционирует для разделения нейроактивных агентов мозга и периферии⁸². Кроме того, ацетат, вырабатываемый в толстой кишке, может пересекать гематоэнцефалический барьер и непосредственно поступать в головной мозг.

Соединения, которые действуют как нейротрансмиттеры хозяина (рис. 2), особенно актуальны. Виды Lactobacillus и Bifidobacterium из кишечника человека являются продуктивными продуцентами ГАМК в культуре⁸⁴. Более того, экспрессия гена Bifidobacterium dentium для продукции ГАМК в кишечнике мыши с использованием трансформированного Bifidobacterium breve может модулировать показатели висцеральной боли⁸⁵. Система поглощения ГАМК также была обнаружена у Pseudomonas fluorescens, бактерии, связанной с растением86, и совсем недавно было показано, что бактериальным видам из микробиома кишечника человека, Evtepia gabavorous, требуется ГАМК в качестве фактора роста⁸⁷. Поэтому поглощение нейротрансмиттера обеспечивает еще один потенциальный путь влияния на поведение хозяина. Кроме того, бактерии, по-видимому, играют важную роль в активации предшественников дофамина и норадреналина в кишечнике⁸⁸, а некоторые виды также синтезируют серотонин, ацетилхолин и гистамин⁸⁹. Продукция этих молекул повышает вероятность того, что полученные из микроорганизмов нейротрансмиттеры могут связываться непосредственно с рецепторами хозяина⁸⁹.

Примеры производства нейромедиаторов бактериями.
•Bacillus spp.: ацетилхолин, дофамин и норадреналин •Bifidobacterium spp.: ГАМК • Enterococcus spp.: гистамин и серотонин • Escherichia spp.: дофамин, норадреналин и серотонин	• Lactobacillus spp.: ацетилхолин, дофамин, ГАМК, гистамин и серотонин • Lactococcus spp.: дофамин, гистамин и серотонин • Streptococcus spp.: дофамин, гистамин и серотонин

Рис. 2. как нейротрансмиттеры в просвете кишечника могут влиять на центральную нервную систему.

Несколько нейротрансмиттеров были выделены из микробных видов, которые, как известно, встречаются в кишечнике человека (см. примеры). Микробная продукция нейротрансмиттеров представляет собой потенциальный механизм непосредственного воздействия на мозг и поведение. На самом деле этот путь ограничен, потому что большинство нейротрансмиттеров, включая серотонин, дофамин и ГАМК, обычно не могут пробить защитный гематоэнцефалический барьер. Альтернативные способы действия включают возможность того, что производные от микроорганизмов нейромедиаторы воздействуют на мозг через блуждающий нерв и его афферентные нейроны¹³². Другой вариант заключается в том,что предшественники нейротрансмиттеров пересекают гематоэнцефалический барьер^133,134 и затем преобразуются в активные нейротрансмиттеры. Например, кишечные бактерии могут влиять на метаболизм и доступность предшественника серотонина триптофана¹³⁵. Это может повлиять на серотонинергическую сигнализацию в центральной нервной системе, поскольку концентрация триптофана в плазме крови коррелирует с уровнем серотонина в мозге¹³⁶.

Может ли производство нейромедиаторов идентифицировать симбионтов, которые эволюционировали, чтобы манипулировать мозгом млекопитающих? Это далеко не ясно. Во-первых, нейромедиаторы могут не вырабатываться на значительном уровне бактериями в кишечнике, поскольку исследования, описывающие производство бактериальных нейромедиаторов, в основном проводятся in vitro⁹⁰. Во-вторых, остается неизвестным, могут ли продуцируемые просветом нейротрансмиттеры (или их предшественники) оказывать сильное влияние на мозг (рис. 2). Более того, даже если нейротрансмиттеры, полученные из микроорганизмов, могут воздействовать на мозг, их производство вполне может быть объяснено другой функцией бактерий, а не манипуляцией хозяина. Хотя эти соединения известны как нейротрансмиттеры у животных, они вырабатываются не только бактериями, но и грибами и растениями⁹¹. Действительно, их использование у многоклеточных видов может быть даже объяснено горизонтальным переносом генов от бактерии92. Самое главное, что бактерии, выделенные из окружающей среды, могут также производить нейротрансмиттеры ^91,93, что позволяет предположить, что эти соединения играют определенную роль в бактериальной биологии вне хозяина. Поэтому определение функций этих соединений в свободноживущих бактериях является важным открытым вопросом, равно как и вопрос о том, переводятся ли эти функции в симбиотические виды. Первоначальная работа в этой области предполагает наличие функций как в основном метаболизме, так и в сигналах между клетками⁹¹.

Эволюция зависимости от хозяина

Наше внимание было сосредоточено на микробиоте и том, как микробная эволюция может привести к воздействию на хозяина. Тем не менее, рассмотрение того, как эволюция хозяина может влиять на ось микробиота–кишечник–мозг, также важно. Здесь есть несколько неисключающих друг друга путей для естественного отбора на хозяевах, чтобы влиять или создавать связи между микробиомом и поведением. Самый простой исходит из возможности того, что хозяин ведет себя иначе, когда некоторые микроорганизмы отсутствуют просто потому, что физиология хозяина нарушена. Такие эффекты могут иметь множество причин, но эволюционно они ожидаются от того,что часто называют "эволюционной зависимостью" ^94,95. Когда носитель эволюционирует вместе с симбионтом, даже вредным, есть потенциал для того, чтобы он стал полагаться на этот симбионт для определенных функций. Например, Оса Asobara tabida эволюционировала в зависимости от бактериального эндосимбионта Wolbachia для нормального развития яйцеклеток, хотя эта бактерия обычно является паразитом насекомых ⁹⁶.

Эволюционировавшая зависимость может повлиять на нервную систему, так что удаление конкретного микроорганизма создает дезадаптивное физиологическое состояние, которое приводит к поведенческим эффектам. Это может затем привести к тому, что специфические микроорганизмы будут оказывать специфическое воздействие на поведение хозяина без какого-либо естественного отбора на микроорганизмы, влияющие на физиологию хозяина. Учитывая очевидную функциональную избыточность кишечной микробиоты, многочисленные филогенетически разнообразные симбионты могут дополнять любую зависимость от хозяина. Поэтому, возможно, именно потеря микробного признака, а не специфических видов микроорганизмов, приводит к нарушению поведения хозяина. В более общем плане эволюционировавшая зависимость может объяснить, почему измененный состав микробиома кишечника (например, в случае животных без микробов или обработанных антибиотиками) связан с поведенческими изменениями^{98,99,100,101}. Если мы эволюционировали, чтобы зависеть от членов микробиоты, чтобы модулировать нашу собственную нейрохимию, то мы могли бы ожидать, что их отсутствие повлияет на функцию мозга.

Существует также потенциал для развития зависимости через эволюцию иммунной системы. Длительная эволюционная связь с симбиотической микробиотой предоставила много возможностей для иммунной регуляции, чтобы развить зависимость от бактериальных фенотипов. В целом это согласуется с тем, что микробиота кишечника влияет на различные аспекты иммунного ответа хозяина^{77,80,102,103}. Например, микробные метаболиты влияют на дифференцировку и функционирование иммунных клеток^104,105 и могут оказывать противовоспалительное действие¹⁰⁶. Эволюционировавшая зависимость также была связана с гипотезой гигиены, которая постулирует причинную связь между улучшением гигиены и ростом аутоиммунных состояний^95,107. Это основано на идее, что отсутствие симбиотических микроорганизмов или паразитов приводит к нарушению иммунитета. Наиболее уместным здесь является предположение о том, что гигиеническая гипотеза связана с психическим здоровьем через нейроиммунные связи¹⁰⁸. Таким образом, иммунные процессы могут лежать в основе многих эффектов микробиома на мозг. Действительно, бактериальные роды Lactobacillus и Bifidobacterium, которые обычно ассоциируются с поведенческими изменениями,также известны своими иммуномодулирующими свойствами^109,110. Хотя исследование оси микробиота-кишечник-мозг не рассматривало в явном виде эволюционную зависимость, мы полагаем, что она может оказаться фундаментальной для того, как микробиом влияет на мозг.

Эволюционировавшая зависимость основывается на идее, что физиология хозяина может прийти к зависимости от симбионтов для нормального функционирования. Эволюция хозяина может также генерировать новые функции через микробиоту, и они могут снова влиять на поведение. Кишечная микробиота содержит много информации, представляющей ценность для хозяина. Когда микробиота информирует о состоянии питания, естественный отбор на хозяине может связать состояние микробиоты с аппетитом хозяина, кормлением и кормовым поведением^24,111. Например, короткоцепочечные жирные кислоты, образующиеся в результате микробной ферментации, участвуют в регуляции насыщения¹¹². Другой эволюционировавшей реакцией может быть поведение болезни, возникающее в результате распространения патогена в кишечнике (вставка 1). Кроме того, когда определенные симбионты предоставляют ценную информацию или выполняют полезную функцию, даже если это всего лишь побочный продукт микробного метаболизма, хозяин может развить механизмы, благоприятствующие этим бактериальным видам, и тем самым усилить их воздействие. Существует много потенциальных путей для такого контроля микробиоты хозяином с помощью соединений, выделяемых из эпителия хозяина, включая как специфические питательные вещества, так и антимикробные средства⁷⁶. Таким образом, предполагается, что хозяева эволюционируют, чтобы зависеть от своей микробиоты, контролировать ее и регулировать. Эта эволюция может легко создавать и модулировать связи между микробиотой и поведением хозяина.

Прогноз

Существует все больше свидетельств того, что микробиом кишечника млекопитающих влияет на мозг и поведение, что выдвигает гипотезу о том, что наш микробиом эволюционировал, чтобы манипулировать нами^{24,25,26,27,28}. Однако анализ как данных, так и эволюционной теории ставит под серьезное сомнение эту гипотезу. Теория предсказывает, что манипуляция наиболее вероятна, когда манипулятивный признак имеет низккие затраты и высокую выгоду для манипулирующих бактерий и, что особенно важно, когда существует ограниченная конкуренция со стороны не манипулирующих штаммов (табл.1). Это последнее условие, по-видимому, нелегко удовлетворить в разнообразной микробной экосистеме кишечника. Тогда мы не должны считать, что наши микроорганизмы - это наши кукловоды. Вместо этого поведенческие эффекты микробиоты можно было бы лучше объяснить как побочный эффект либо местных манипуляций с окружающей средой хозяина, либо микробного метаболизма, необходимого для роста и выживания в кишечнике. Более того, очевидно, что хозяева могут эволюционировать в зависимости от микробиоты и использовать ее для реагирования на пищевые и болезненные состояния, тем самым укрепляя связь между симбионтами и физиологией хозяина.

Наша перспектива имеет значение как для понимания, так и для манипулирования тем, как микробиота влияет на поведение. Мы предсказываем, что микробные соединения, влияющие на физиологию хозяина, такие как нейротрансмиттеры, обычно эволюционируют либо из-за их локального воздействия на физиологию хозяина (локальная манипуляция), либо как побочный продукт естественного отбора на микроорганизмы, чтобы расти и конкурировать внутри микробиоты (рис. 1). Местное воздействие на выработку слизи^41,113, воспалительную реакцию⁵⁶ и моторику кишечника^64,65 - все они потенциально могут по-разному влиять на штаммы микроорганизмов, что имеет важное значение для эволюционного успеха. Однако в настоящее время наиболее явные доказательства местных манипуляций исходят от острых патогенов, таких как штаммы Salmonella и V. cholerae, а не от полезных или комменсальных симбионтов. Демонстрация местных манипуляций симбионтами требует большего, чем просто демонстрация влияния микроорганизма на физиологию хозяина. Критически важно, что местные манипуляции также прогнозируют повышение конкурентоспособности манипулирующего штамма в кишечнике, в отличие от поведенческих манипуляций, которые, как ожидается, не улучшат местную конкурентоспособность (Таблица 1). Для симбионтов, которые проводят долгое время в хозяине, это предсказывает, что локально манипулирующий штамм будет вытеснять другой изогенный штамм, лишенный манипулятивного признака. Кроме того, это конкурентное преимущество должно возникать в результате воздействия на физиологию хозяина.

Возможно, самое простое объяснение микробных признаков, влияющих на поведение хозяина, заключается в том, что они являются побочным продуктом того, как микроорганизмы растут и конкурируют в кишечнике (рис. 1). Подобно локальным манипуляциям, этот сценарий предсказывает, что производство соединения, воздействующего на хозяина, обеспечит конкурентное преимущество штамму, который его переносит. Однако, в отличие от местной манипуляции, преимущество будет происходить независимо от воздействия на физиологию хозяина. Это означает, что любое преимущество может также наблюдаться экспериментально ex vivo (в той мере, в какой эксперимент может захватить условия роста в хозяине). Какие виды молекул помогают микроорганизму конкурировать, но также могут влиять на физиологию хозяина? Существует много кандидатов. Мы сосредоточили наше обсуждение на продуктах метаболизма, таких как короткоцепочечные жирные кислоты, которые, как известно, сильно влияют на физиологию клеток-хозяев^60,61,62,77. Однако бактерии производят огромное количество соединений, влияние которых на физиологию кишечника в настоящее время неизвестно¹¹⁴.

Метаболические отходы являются лишь одним из источников соединений, выделяемых бактериями. Чтобы конкурировать в любом сообществе, микроорганизмы производят широкий спектр соединений, которые влияют на выживание и деление других клеток (вставка 3). К ним относятся ферменты, расщепляющие сложные молекулы, биосурфактанты, сидерофоры, поглощающие железо, разнообразные токсины, ингибирующие другие микроорганизмы, внеклеточные полимерные вещества (включая углеводы и ДНК), молекулы, которые функционируют как акцепторы электронов, и молекулы, которые функционируют в межклеточной коммуникации (например, чувствительные к кворуму)^115,116. Такие соединения являются потенциальными кандидатами для воздействия на физиологию хозяина, поскольку они могут высвобождаться в больших количествах и, кроме того, часто эволюционируют из-за их физиологического воздействия на другие клетки. Например, железо является ключевой валютой как для хозяина, так и для микробных клетки¹¹⁷, а бактериальные сидерофоры, которые поглощают железо, как известно, влияют на физиологию эпителиальных клеток¹¹⁸.

Акцент на микробную экологию также имеет значение для достижения цели разработки микробиоты⁷⁶. Было высказано предположение,что пробиотические штаммы могут быть использованы для улучшения результатов психического здоровья¹⁹. Основная проблема со многими пробиотиками заключается в том, чтобы получить штамм, чтобы утвердиться в новом сообществе^76,119. Однако сосредоточение внимания на естественных человеческих симбионтах должно обойти эту проблему. Если мы правы в том, что признаки, влияющие на хозяина, сопровождаются конкурентным преимуществом, то пробиотические стратегии должны быть жизнеспособными в том смысле, что штаммы могут конкурировать и закрепляться в сообществах. Еще одним ограничением пробиотических стратегий является тенденция искать один штамм для получения заданной пользы. На самом деле преимущества, которые микробиота предоставляет хозяину, такие как защита от патогенов, могут возникать в результате взаимодействия нескольких видов в сообществе¹²⁰. Если это также верно для поведенческих эффектов, то нам нужно будет охватить всю экологическую сложность микробиоты, чтобы понять ось кишечник–мозг.

К разделу: Влияние кишечной микрофлоры на функции мозга

Литература:

1. Mayer, E. A. Gut feelings: the emerging biology of gut-brain communication. Nat. Rev. Neurosci. 12, 453–466 (2011).

2. Forsythe, P., Bienenstock, J. & Kunze, W. A. in Microbial Endocrinology: The Microbiota-Gut-Brain Axis in Health and Disease (eds Lyte, M. & Cryan, J. F.) 115–133 (Springer, 2014).

3. Fung, T. C., Olson, C. A. & Hsiao, E. Y. Interactions between the microbiota, immune and nervous systems in health and disease. Nat. Neurosci. 20, 145–155 (2017).

4. Neuman, H., Debelius, J. W., Knight, R. & Koren, O. Microbial endocrinology: the interplay between the microbiota and the endocrine system. FEMS Microbiol. Rev. 39, 509–521 (2015).

5. Lyte, M. Microbial endocrinology in the microbiomegut-brain axis: how bacterial production and utilization of neurochemicals influence behavior. PLoS Pathog. 9, e1003726 (2013).

6. Cryan, J. F. & Dinan, T. G. Mind-altering microorganisms: the impact of the gut microbiota on brain and behaviour. Nat. Rev. Neurosci. 13, 701–712 (2012).

7. Foster, J. A. & McVey Neufeld, K.-A. Gut-brain axis: how the microbiome influences anxiety and depression. Trends Neurosci. 36, 305–312 (2013).

8. Sarkar, A. et al. Psychobiotics and the manipulation of bacteria-gut-brain signals. Trends Neurosci. 39, 763–781 (2016).

9. Sharon, G., Sampson, T. R., Geschwind, D. H. & Mazmanian, S. K. The central nervous system and the gut microbiome. Cell 167, 915–932 (2016).

10. Rhee, S. H., Pothoulakis, C. & Mayer, E. A. Principles and clinical implications of the brain-gut-enteric microbiota axis. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 6, 306–314 (2009).

11. Bercik, P. et al. The intestinal microbiota affect central levels of brain-derived neurotropic factor and behavior in mice. Gastroenterology 141, 599–609 (2011).

12. Desbonnet, L. et al. Effects of the probiotic Bifidobacterium infantis in the maternal separation model of depression. Neuroscience 170, 1179–1188 (2010).

13. Bercik, P. et al. The anxiolytic effect of Bifidobacterium longum NCC3001 involves vagal pathways for gutbrain communication. Neurogastroenterol. Motil. 23, 1132–1139 (2011).

14. Bravo, J. A. et al. Ingestion of Lactobacillus strain regulates emotional behavior and central GABA receptor expression in a mouse via the vagus nerve. Proc. Natl Acad. Sci. USA 108, 16050–16055 (2011).

15. Messaoudi, M. et al. Assessment of psychotropic-like properties of a probiotic formulation (Lactobacillus helveticus R0052 and Bifidobacterium longum R0175) in rats and human subjects. Br. J. Nutr. 105, 755–764 (2011).

16. Savignac, H. M., Kiely, B., Dinan, T. G. & Cryan, J. F. Bifidobacteria exert strain-specific effects on stressrelated behavior and physiology in BALB/c mice. Neurogastroenterol. Motil. 26, 1615–1627 (2014).

17. Davis, D. J. et al. Lactobacillus plantarum attenuates anxiety-related behavior and protects against stressinduced dysbiosis in adult zebrafish. Sci. Rep. 6, 33726 (2016).

18. Pinto-Sanchez, M. I. et al. Probiotic Bifidobacterium longum NCC3001 reduces depression scores and alters brain activity: a pilot study in patients with irritable bowel syndrome. Gastroenterology 153, 448–459 (2017).

19. Wallace, C. J. K. & Milev, R. The effects of probiotics on depressive symptoms in humans: a systematic review. Ann. Gen. Psychiatry 16, 14 (2017).

20. Bharwani, A., Mian, M. F., Surette, M. G., Bienenstock, J. & Forsythe, P. Oral treatment with Lactobacillus rhamnosus attenuates behavioural deficits and immune changes in chronic social stress. BMC Med. 15, 7 (2017).

21. Buffington, S. A. et al. Microbial reconstitution reverses maternal diet-induced social and synaptic deficits in offspring. Cell 165, 1762–1775 (2016).

22. Hsiao, E. Y. et al. Microbiota modulate behavioral and physiological abnormalities associated with neurodevelopmental disorders. Cell 155, 1451–1463 (2013).

23. Alcock, J., Maley, C. C. & Aktipis, C. A. Is eating behavior manipulated by the gastrointestinal microbiota? Evolutionary pressures and potential mechanisms. BioEssays 36, 940–949 (2014).

24. Wong, A. C.-N. et al. Behavioral microbiomics: a multi-dimensional approach to microbial influence on behavior. Front. Microbiol. 6, 1359 (2015).

25. Stilling, R. M., Dinan, T. G. & Cryan, J. F. The brain’s Geppetto — microbes as puppeteers of neural function and behaviour? J. Neurovirol. 22, 14–21 (2016).

26. Yuval, B. Symbiosis: gut bacteria manipulate host behaviour. Curr. Biol. 27, R746–R747 (2017).

27. Stilling, R. M., Bordenstein, S. R., Dinan, T. G. & Cryan, J. F. Friends with social benefits: host-microbe interactions as a driver of brain evolution and development? Front. Cell. Infect. Microbiol. 4, 147 (2014).

28. Lewin-Epstein, O., Aharonov, R. & Hadany, L. Microbes can help explain the evolution of host altruism. Nat. Commun. 8, 14040 (2017).

29. Brown, S. P. Do all parasites manipulate their hosts? Behav. Processes 68, 237–240 (2005).

30. Thomas, F., Adamo, S. A. & Moore, J. Parasitic manipulation: where are we and where should we go? Behav. Processes 68, 185–199 (2005).

31. Adamo, S. A. Modulating the modulators: parasites, neuromodulators and host behavioral change. Brain Behav. Evol. 60, 370–377 (2002).

32. Perrot-Minnot, M.-J. & Cézilly, F. Investigating candidate neuromodulatory systems underlying parasitic manipulation: concepts, limitations and prospects. J. Exp. Biol. 216, 134–141 (2013).

33. Andersen, S. B. et al. The life of a dead ant: the expression of an adaptive extended phenotype. Am. Nat. 174, 424–433 (2009).

34. Hughes, D. P. et al. Behavioral mechanisms and morphological symptoms of zombie ants dying from fungal infection. BMC Ecol. 11, 13 (2011).

35. Klein, S. L. Parasite manipulation of the proximate mechanisms that mediate social behavior in vertebrates. Physiol. Behav. 79, 441–449 (2003).

36. Berdoy, M., Webster, J. P. & Macdonald, D. W. Fatal attraction in rats infected with Toxoplasma gondii. Proc. Biol. Sci. 267, 1591–1594 (2000).

37. Vyas, A., Kim, S.-K., Giacomini, N., Boothroyd, J. C. & Sapolsky, R. M. Behavioral changes induced by Toxoplasma infection of rodents are highly specific to aversion of cat odors. Proc. Natl Acad. Sci. USA 104, 6442–6447 (2007).

38. Poulin, R. ‘Adaptive’ changes in the behaviour of parasitized animals: a critical review. Int. J. Parasitol. 25, 1371–1383 (1995).

39. Brown, S. P. Cooperation and conflict in hostmanipulating parasites. Proc. Biol. Sci. 266, 1899–1904 (1999).

40. Vickery, W. L. & Poulin, R. The evolution of host manipulation by parasites: a game theory analysis. Evol. Ecol. 24, 773–788 (2010).

41. Schluter, J. & Foster, K. R. The evolution of mutualism in gut microbiota via host epithelial selection. PLoS Biol. 10, e1001424 (2012).

42. Xavier, J. B., Kim, W. & Foster, K. R. A molecular mechanism that stabilizes cooperative secretions in Pseudomonas aeruginosa. Mol. Microbiol. 79, 166–179 (2011).

43. Adamo, S. A. Parasites: evolution’s neurobiologists. J. Exp. Biol. 216, 3–10 (2013).

44. Bäckhed, F., Ley, R. E., Sonnenburg, J. L., Peterson, D. A. & Gordon, J. I. Host-bacterial mutualism in the human intestine. Science 307, 1915–1920 (2005).

45. Qin, J. et al. A human gut microbial gene catalogue established by metagenomic sequencing. Nature 464, 59–65 (2010).

46. Coyte, K. Z., Schluter, J. & Foster, K. R. The ecology of the microbiome: networks, competition, and stability. Science 350, 663–666 (2015).

47. Stein, R. R. et al. Ecological modeling from time-series inference: insight into dynamics and stability of intestinal microbiota. PLoS Comput. Biol. 9, e1003388 (2013).

48. Marino, S., Baxter, N. T., Huffnagle, G. B., Petrosino, J. F. & Schloss, P. D. Mathematical modeling of primary succession of murine intestinal microbiota. Proc. Natl Acad. Sci. USA 111, 439–444 (2014).

49. Kommineni, S. et al. Bacteriocin production augments niche competition by enterococci in the mammalian gastrointestinal tract. Nature 526, 719–722 (2015).

50. Chatzidaki-Livanis, M., Geva-Zatorsky, N. & Comstock, L. E. Bacteroides fragilis type VI secretion systems use novel effector and immunity proteins to antagonize human gut Bacteroidales species. Proc. Natl Acad. Sci. USA 113, 3627–3632 (2016).

51. Wexler, A. G. et al. Human symbionts inject and neutralize antibacterial toxins to persist in the gut. Proc. Natl Acad. Sci. USA 113, 3639–3644 (2016).

52. Rao, S. et al. Pathogen-mediated inhibition of anorexia promotes host survival and transmission. Cell 168, 503–516 (2017).

53. Murray, M. J. & Murray, A. B. Anorexia of infection of host defense as a mechanism. Am. J. Clin. Nutr. 32, 593–596 (1979).

54. Wickham, M. E., Brown, N. F., Provias, J., Finlay, B. B. & Coombes, B. K. Oral infection of mice with Salmonella enterica serovar Typhimurium causes meningitis and infection of the brain. BMC Infect. Dis. 7, 65 (2007).

55. David, L. A. et al. Host lifestyle affects human microbiota on daily timescales. Genome Biol. 15, R89 (2014).

56. Rivera-Chávez, F. & Bäumler, A. J. The pyromaniac inside you: Salmonella metabolism in the host gut. Annu. Rev. Microbiol. 69, 31–48 (2015).

57. Balmer, O. & Tanner, M. Prevalence and implications of multiple-strain infections. Lancet Infect. Dis. 11, 868–878 (2011).

58. Rao, M. & Gershon, M. D. The bowel and beyond: the enteric nervous system in neurological disorders. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 13, 517–528 (2016).

59. Quigley, E. M. M. Microflora modulation of motility. J. Neurogastroenterol. Motil. 17, 140–147 (2011).

60. Fukumoto, S. et al. Short-chain fatty acids stimulate colonic transit via intraluminal 5-HT release in rats. Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 284, R1269–R1276 (2003).

61. Reigstad, C. S. et al. Gut microbes promote colonic serotonin production through an effect of short-chain fatty acids on enterochromaffin cells. FASEB J. 29, 1395–1403 (2015).

62. Yano, J. M. et al. Indigenous bacteria from the gut microbiota regulate host serotonin biosynthesis. Cell 161, 264–276 (2015).

63. Dey, N. et al. Regulators of gut motility revealed by a gnotobiotic model of diet-microbiome interactions related to travel. Cell 163, 95–107 (2015).

64. Wiles, T. J. et al. Host gut motility promotes competitive exclusion within a model intestinal microbiota. PLoS Biol. 14, e1002517 (2016).

65. Logan, S. L. et. al. The Vibrio cholerae type VI secretion system can modulate host intestinal mechanics to displace gut bacterial symbionts. Proc Natl Acad. Sci. USA https://doi.org/10.1073/ pnas.1720133115 (2018).

66. Sansonetti, P. J. & Di Santo, J. P. Debugging how bacteria manipulate the immune response. Immunity 26, 149–161 (2007).

67. Ayres, J. S. Cooperative microbial tolerance behaviors in host-microbiota mutualism. Cell 165, 1323–1331 (2016).

68. Neish, A. S. et al. Prokaryotic regulation of epithelial responses by inhibition of IκB-α ubiquitination. Science 289, 1560–1563 (2000).

69. Kelly, D. et al. Commensal anaerobic gut bacteria attenuate inflammation by regulating nuclearcytoplasmic shuttling of PPAR-γ and RelA. Nat. Immunol. 5, 104–112 (2004).

70. Hooper, L. V. Do symbiotic bacteria subvert host immunity? Nat. Rev. Microbiol. 7, 367–374 (2009).

71. Steinman, L. Elaborate interactions between the immune and nervous systems. Nat. Immunol. 5, 575–581 (2004).

72. Baganz, N. L. & Blakely, R. D. A dialogue between the immune system and brain, spoken in the language of serotonin. ACS Chem. Neurosci. 4, 48–63 (2013).

73. Wohleb, E. S., Franklin, T., Iwata, M. & Duman, R. S. Integrating neuroimmune systems in the neurobiology of depression. Nat. Rev. Neurosci. 17, 497–511 (2016).

74. Louveau, A. et al. Structural and functional features of central nervous system lymphatic vessels. Nature 523, 337–341 (2015).

75. De Palma, G. et al. Transplantation of fecal microbiota from patients with irritable bowel syndrome alters gut function and behavior in recipient mice. Sci. Transl Med. 9, eaaf6397 (2017).

76. Foster, K. R., Schluter, J., Coyte, K. Z. & Rakoff-Nahoum, S. The evolution of the host microbiome as an ecosystem on a leash. Nature 548, 43–51 (2017).

77. Rooks, M. G. & Garrett, W. S. Gut microbiota, metabolites and host immunity. Nat. Rev. Immunol. 16, 341–352 (2016).

78. Koh, A., De Vadder, F., Kovatcheva-Datchary, P. & Bäckhed, F. From dietary fiber to host physiology: short-chain fatty acids as key bacterial metabolites. Cell 165, 1332–1345 (2016).

79. Mao, Y.-K. et al. Bacteroides fragilis polysaccharide A is necessary and sufficient for acute activation of intestinal sensory neurons. Nat. Commun. 4, 1465 (2013).

80. Mazmanian, S. K. & Kasper, D. L. The love–hate relationship between bacterial polysaccharides and the host immune system. Nat. Rev. Immunol. 6, 849–858 (2006).

81. Braniste, V. et al. The gut microbiota influences bloodbrain barrier permeability in mice. Sci. Transl Med. 6, 263ra158 (2014).

82. Abbott, N. J., Rönnbäck, L. & Hansson, E. Astrocyteendothelial interactions at the blood-brain barrier. Nat. Rev. Neurosci. 7, 41–53 (2006).

83. Frost, G. et al. The short-chain fatty acid acetate reduces appetite via a central homeostatic mechanism. Nat. Commun. 5, 3611 (2014).

84. Barrett, E., Ross, R. P., O’Toole, P. W., Fitzgerald, G. F. & Stanton, C. γ-Aminobutyric acid production by culturable bacteria from the human intestine. J. Appl. Microbiol. 113, 411–417 (2012).

85. Pokusaeva, K. et al. GABA-producing Bifidobacterium dentium modulates visceral sensitivity in the intestine. Neurogastroenterol. Motil. 29, e12904 (2017).

86. Guthrie, G. D. & Nicholson-Guthrie, C. S. γ-Aminobutyric acid uptake by a bacterial system with neurotransmitter binding characteristics. Proc. Natl Acad. Sci. USA 86, 7378–7381 (1989).

87. Strandwitz, P. et al. GABA modulating bacteria of the human gut microbiome at ASM Microbe Conference (Poster) American Society for Microbiology http://www.abstractsonline.com/pp8/#!/4060/ presentation/18619 (2016).

88. Asano, Y. et al. Critical role of gut microbiota in the production of biologically active, free catecholamines in the gut lumen of mice. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 303, G1288–G1295 (2012).

89. Wall, R. et al. in Microbial Endocrinology: The Microbiota-Gut-Brain Axis in Health and Disease (eds Lyte, M. & Cryan, J. F.) 221–239 (Springer, 2014).

90. Sampson, T. R. & Mazmanian, S. K. Control of brain development, function, and behavior by the microbiome. Cell Host Microbe 17, 565–576 (2015).

91. Roshchina, V. V. in Microbial Endocrinology: Interkingdom Signaling in Infectious Disease and Health (eds Lyte, M. & Freestone, P. E.) 17–52 (Springer, 2010).

92. Iyer, L. M., Aravind, L., Coon, S. L., Klein, D. C. & Koonin, E. V. Evolution of cell-cell signaling in animals: did late horizontal gene transfer from bacteria have a role? Trends Genet. 20, 292–299 (2004).

93. Mountfort, D. O. & Pybus, V. Regulatory influences on the production of gamma-aminobutyric acid by a marine pseudomonad. Appl. Environ. Microbiol. 58, 237–242 (1992).

94. de Mazancourt, C., Loreau, M. & Dieckmann, U. Understanding mutualism when there is adaptation to the partner. J. Ecol. 93, 305–314 (2005).

95. Weinersmith, K. L. & Earley, R. L. Better with your parasites? Lessons for behavioural ecology from evolved dependence and conditionally helpful parasites. Anim. Behav. 118, 123–133 (2016).

96. Pannebakker, B. A., Loppin, B., Elemans, C. P. H., Humblot, L. & Vavre, F. Parasitic inhibition of cell death facilitates symbiosis. Proc. Natl Acad. Sci. USA 104, 213–215 (2007).

97. Moya, A. & Ferrer, M. Functional redundancy-induced stability of gut microbiota subjected to disturbance. Trends Microbiol. 24, 402–413 (2016).

98. Diaz Heijtz, R. et al. Normal gut microbiota modulates brain development and behavior. Proc. Natl Acad. Sci. USA 108, 3047–3052 (2011).

99. Desbonnet, L., Clarke, G., Shanahan, F., Dinan, T. G. & Cryan, J. F. Microbiota is essential for social development in the mouse. Mol. Psychiatry 19, 146–148 (2014).

100. Desbonnet, L. et al. Gut microbiota depletion from early adolescence in mice: implications for brain and behaviour. Brain. Behav. Immun. 48, 165–173 (2015).

101. Hoban, A. E. et al. Behavioural and neurochemical consequences of chronic gut microbiota depletion during adulthood in the rat. Neuroscience 339, 463–477 (2016).

102. Round, J. L. & Mazmanian, S. K. The gut microbiota shapes intestinal immune responses during health and disease. Nat. Rev. Immunol. 9, 313–323 (2009).

103. Hill, D. A. & Artis, D. Intestinal bacteria and the regulation of immune cell homeostasis. Annu. Rev. Immunol. 28, 623–667 (2010).

104. Furusawa, Y. et al. Commensal microbe-derived butyrate induces the differentiation of colonic regulatory T cells. Nature 504, 446–450 (2013).

105. Smith, P. M. et al. The microbial metabolites, shortchain fatty acids, regulate colonic Treg cell homeostasis. Science 341, 569–573 (2013).

106. Brestoff, J. R. & Artis, D. Commensal bacteria at the interface of host metabolism and the immune system. Nat. Immunol. 14, 676–684 (2013).

107. Strachan, D. P. Hay fever, hygiene, and household size. Br. Med. J. 299, 1259–1260 (1989).

108. Rook, G. A. W. & Lowry, C. A. The hygiene hypothesis and psychiatric disorders. Trends Immunol. 29, 1 50–158 (2008).

109. Wells, J. M. Immunomodulatory mechanisms of lactobacilli. Microb. Cell Fact. 10, S17 (2011).

110. Fanning, S. et al. Bifidobacterial surfaceexopolysaccharide facilitates commensal-host interaction through immune modulation and pathogen protection. Proc. Natl Acad. Sci. USA 109, 2108–2113 (2012).

111. Fetissov, S. O. Role of the gut microbiota in host appetite control: bacterial growth to animal feeding behaviour. Nat. Rev. Endocrinol. 13, 11–25 (2016).

112. Rosenbaum, M., Knight, R. & Leibel, R. L. The gut microbiota in human energy homeostasis and obesity. Trends Endocrinol. Metab. 26, 493–501 (2015).

113. McLoughlin, K., Schluter, J., Rakoff-Nahoum, S., Smith, A. L. & Foster, K. R. Host selection of microbiota via differential adhesion. Cell Host Microbe 19, 550–559 (2016).

114. Franzosa, E. A. et al. Sequencing and beyond: integrating molecular ‘omics’ for microbial community profiling. Nat. Rev. Microbiol. 13, 360–372 (2015).

115. Mitri, S. & Foster, K. R. The genotypic view of social interactions in microbial communities. Annu. Rev. Genet. 47, 247–273 (2013).

116. Nadell, C. D., Drescher, K. & Foster, K. R. Spatial structure, cooperation and competition in biofilms. Nat. Rev. Microbiol. 14, 589–600 (2016).

117. Markel, T. A. et al. The struggle for iron: gastrointestinal microbes modulate the host immune response during infection. J. Leukoc. Biol. 81, 393–400 (2007).

118. Choi, E.-Y. et al. Iron chelator triggers inflammatory signals in human intestinal epithelial cells: involvement of p38 and extracellular signal-regulated kinase signaling pathways. J. Immunol. 172, 7069–7077 (2004).

119. Weimer, P. J. Redundancy, resilience, and host specificity of the ruminal microbiota: implications for engineering improved ruminal fermentations. Front. Microbiol. 6, 296 (2015). 120. Caballero, S. et al. Cooperating commensals restore colonization resistance to vancomycin-resistant Enterococcus faecium. Cell Host Microbe 21, 592–602 (2017).

121. Thompson, J. N. Interaction and Coevolution (Univ. of Chicago Press, 1982).

122. Marchesi, J. R. & Ravel, J. The vocabulary of microbiome research: a proposal. Microbiome 3, 31 (2015).

123. Méthot, P.-O. & Alizon, S. What is a pathogen? Toward a process view of host-parasite interactions. Virulence 5, 775–785 (2014).

124. May, G. & Nelson, P. Defensive mutualisms: do microbial interactions within hosts drive the evolution of defensive traits? Funct. Ecol. 28, 356–363 (2014).

125. Hamilton, W. D. The genetical evolution of social behaviour I. J. Theor. Biol. 7, 1–16 (1964).

126. Hamilton, W. D. The genetical evolution of social behaviour II. J. Theor. Biol. 7, 17–52 (1964).

127. Bourke, A. F. G. Principles of Social Evolution (Oxford Univ. Press, 2011).

128. Wilson, E. O. Sociobiology: The New Synthesis (Harvard Univ. Press, 1975).

129. Sana, T. G., Lugo, K. A. & Monack, D. M. T6SS: the bacterial ‘fight club’ in the host gut. PLoS Pathog. 13, e1006325 (2017).

130. Mitri, S. & Foster, K. R. Pleiotropy and the low cost of individual traits promote cooperation. Evolution 70, 488–494 (2016).

131. Laterra, J., Keep, R., Betz, L. A. & Goldstein, G. W. in Basic Neurochemistry: Molecular, Cellular and Medical Aspects (eds Siegel, G. J., Agranoff, B. W., Albers, R. W., Fisher, S. K. & Uhler, M. D.) (LippincottRaven, 1999).

132. Forsythe, P. & Kunze, W. A. Voices from within: gut microbes and the CNS. Cell. Mol. Life Sci. 70, 55–69 (2013).

133. Fernstrom, J. D. Role of precursor availability in control of monoamine biosynthesis in brain. Physiol. Rev. 63, 484–546 (1983).

134. Banks, W. A. Characteristics of compounds that cross the blood-brain barrier. BMC Neurol. 9, S3 (2009).

135. O’Mahony, S. M., Clarke, G., Borre, Y. E., Dinan, T. G. & Cryan, J. F. Serotonin, tryptophan metabolism and the brain-gut-microbiome axis. Behav. Brain Res. 277, 32–48 (2015).

136. Fernstrom, J. D. & Wurtman, R. J. Brain serotonin content: physiological dependence on plasma tryptophan levels. Science 173, 149–152 (1971). 137. Biron, D. G. et al. Behavioural manipulation in a grasshopper harbouring hairworm: a proteomics approach. Proc. Biol. Sci. 272, 2117–2126 (2005).

Будьте здоровы!

Перейти к ссылкам к основным разделам