Кишечные бактерии, такие как Klebsiella, влияют на развитие мозга крайне недоношенных детей

Кишечные бактерии влияют на развитие мозга

Исследователи обнаруживают биомаркеры, указывающие на раннюю травму головного мозга у крайне недоношенных детей

Чрезвычайно недоношенные дети подвергаются высокому риску повреждения головного мозга. Исследователи Венского университета и Венского медицинского университета теперь нашли возможные цели для раннего лечения таких повреждений вне мозга: бактерии в кишечнике недоношенных детей могут играть ключевую роль. Исследовательская группа обнаружила, что разрастание желудочно-кишечного тракта бактерией Klebsiella связано с повышенным присутствием определенных иммунных клеток и развитием неврологических повреждений у недоношенных детей. Исследование опубликовано в журнале Cell Host & Microbe.

Сложное взаимодействие: ось кишечник-иммунитет-мозг

Раннее развитие кишечника, мозга и иммунной системы тесно взаимосвязаны. Исследователи называют это осью кишечник-иммунитет-мозг. Бактерии в кишечнике взаимодействуют с иммунной системой, которая, в свою очередь, контролирует кишечные микробы и вырабатывает на них соответствующие реакции. Кроме того, кишечник контактирует с мозгом через блуждающий нерв, а также через иммунную систему. «Мы исследовали роль этой оси в развитии мозга крайне недоношенных детей», - говорит первый автор исследования Дэвид Секи (David Seki). «Микроорганизмы микробиома кишечника - жизненно важная совокупность сотен видов бактерий, грибов, вирусов и других микробов - находятся в равновесии у здоровых людей. Однако, особенно у недоношенных детей, чья иммунная система и микробиом не смогли полностью развиться, вполне вероятно, произойдут сдвиги. Эти сдвиги могут привести к негативному воздействию на мозг», - объясняет микробиолог и иммунолог.

Паттерны микробиома дают ключ к разгадке повреждения головного мозга

«Фактически, мы смогли идентифицировать определенные закономерности в микробиоме и иммунном ответе, которые четко связаны с прогрессированием и серьезностью травмы головного мозга», - добавляет Дэвид Берри (David Berry), микробиолог и глава исследовательской группы Центра микробиологии и окружающей среды. «Что особенно важно, такие закономерности часто проявляются до изменений в мозге. Это предполагает критическое временное окно, в течение которого можно предотвратить ухудшение или даже избежать повреждения мозга у крайне недоношенных детей».

Комплексное исследование развития крайне недоношенных детей

Отправными точками для разработки соответствующих методов лечения являются биомаркеры, которые удалось идентифицировать междисциплинарной команде. «Наши данные показывают, что чрезмерный рост бактерии Klebsiella и связанный с этим повышенный уровень γδТ-клеток могут явно усугубить повреждение головного мозга», - объясняет Лукас Висгрилл (Lukas Wisgrill), неонатолог из отделения неонатологии, детской реанимации и нейропедиатрии отделения педиатрии и подростковой медицина в Венском медицинском университете. «Нам удалось отследить эти закономерности, потому что для очень конкретной группы новорожденных мы впервые подробно исследовали, как развивается микробиом кишечника, иммунная система и мозг и как они взаимодействуют в этом процессе», - добавляет он. В исследовании наблюдали в общей сложности за 60 недоношенными детьми, рожденными до 28 недель беременности и весом менее 1 килограмма, в течение нескольких недель или даже месяцев. Используя современные методы, команда исследовала микробиом с помощью секвенирования гена 16S рРНК, среди других методов - исследователи проанализировали образцы крови и стула, записи мозговых волн (например, альфа-волн с помощью ЭЭГ) и изображения МРТ мозга младенцев.

Исследование продолжается двумя исследованиями

Исследование, представляющее собой межуниверситетский кластерный проект под совместным руководством Анжелики Бергер (Angelika Berger, Венский медицинский университет) и Дэвида Берри (David Berry, Венский университет), является отправной точкой для исследовательского проекта, который еще более тщательно изучит микробиом и его значение для неврологического развития недоношенных детей. Кроме того, исследователи продолжат следить за детьми, участвовавшими в первоначальном исследовании. «То, как развиваются двигательные и когнитивные навыки детей, становится очевидным только через несколько лет», - объясняет Анжелика Бергер. «Мы стремимся понять, как это очень раннее развитие оси кишечник-иммунитет-мозг проявляется в долгосрочной перспективе». Наиболее важные партнеры по сотрудничеству в рамках проекта уже находятся на борту: «Родители детей поддержали нас в исследовании с большим интересом и открытостью», - говорит Дэвид Секи. «В конечном счете, это единственная причина, по которой мы смогли получить эти важные знания. Мы очень благодарны им за это».

Источник: Материалы предоставлены Венским университетом.

Статья в журнале: David Seki, Angelika Berger, David Berry, Lukas Wisgrill, et al. Aberrant gut-microbiota-immune-brain axis development in premature neonates with brain damage. Cell Host & Microbe, 2021

Краткие сведения об исследовании из журнальной статьи в Host & Microbe

Seki et al. установили исчерпывающий профиль микробиоты, иммунного и нейрофизиологического развития у недоношенных детей с определенным временным разрешением. Их исследования связали становление микробиома в раннем возрасте с иммунологическим и неврологическим развитием, выявив биомаркеры-кандидаты перинатального повреждения головного мозга. В итоге (слева) их результаты показали, что провоспалительный ответ Т-лимфоцитов коррелирует с подавлением электрокортикального созревания. γδТ-клетки, по-видимому, имеют центральное значение для этого подавления и патогенеза повреждения мозга. Кроме того, чрезмерный рост бактерий клебсиелл (Klebsiella) в желудочно-кишечном тракте был очень предсказуемым для повреждения мозга. Справа проявления таких повреждений головного мозга показаны в виде репрезентативных изображений магнитно-резонансной томографии черепа (cMRI) в возрасте, эквивалентном сроку, для внутрижелудочкового кровотечения (IVH; верхний правый угол) и перивентрикулярной лейкомаляции (PVL, нижний правый угол). Аббревиатура: BDNF: Нейротрофический фактор мозга; PDGF-BB: Тромбоцитарный фактор роста двух субъединиц B; γδ Т cells: Гамма-дельта-Т-клетки; IL-17a – Интерлейкин 17а; VEGF-A: Фактор роста эндотелия сосудов А. (©Seki et al., 2021).

Основные моменты

• Микробиота, иммунитет и нейрофизиологический профиль 60 крайне недоношенных детей
• Провоспалительный Т-клеточный ответ коррелирует с подавленным созреванием коры головного мозга
• γδТ-клетки имеют центральное значение для патогенеза травмы мозга
• Избыточный рост клебсиеллы (Klebsiella) в желудочно-кишечном тракте является прогностическим признаком повреждения головного мозга

Недоношенные дети подвергаются значительному риску перинатального повреждения белого вещества. Хотя микробиота кишечника участвует в развитии в раннем возрасте, детальное понимание оси кишечник-микробиота-иммунитет-мозг у недоношенных новорожденных отсутствует. Здесь мы проанализировали микробиоту кишечника, иммунологическое и нейрофизиологическое развитие 60 крайне недоношенных детей, которые получали стандартную стационарную помощь, включая антибиотики и пробиотики. Мы обнаружили, что созревание электрокортикальной активности подавляется у младенцев с тяжелым повреждением головного мозга. Это сопровождается повышением уровня γδ Т-клеток и увеличением секреции Т-клетками фактора роста эндотелия сосудов и снижением секреции нейропротекторов. Примечательно, что чрезмерный рост клебсиеллы (Klebsiella) в кишечнике является весьма прогностическим признаком повреждения головного мозга и связан с провоспалительным иммунологическим тонусом. Эти результаты свидетельствуют о том, что аномальное развитие оси кишечник-микробиота-иммунитет-мозг может привести к травме головного мозга или усугубить ее у крайне недоношенных новорожденных и представляет собой многообещающую цель для новых стратегий вмешательства.

P.S. Примечание редактора: От себя отметим, что с учетом возможной терапевтической мишени, такой, как кишечный микробиом, при описанной выше проблеме повреждения головного мозга у недоношенных детей, применение пробиотической терапии выглядит весьма многообешающей. Так, например, в ряде исследований применение моно- и мульти-штаммовых пробиотиков приводило к оздоровительным эффектам при лечении некротизирующего энтероколита и сепсиса у недоношенных детей:

• Пробиотики защищают недоношенных детей от некротизирующего энтероколита и сепсиса
• Комбинация пробиотиков снижает летальность у недоношенных детей

В частности хорошо себя показали бактерии Bifidobacterium longum. Следует отметить, что в исследовании Morrow, et al. недоношенных новорожденных, включая 11 младенцев с НЭК, во всех случаях некротического энтероколита отсутствовали молочные пропионовокислые бактерии (ПКБ) Propionibacterium (см.: Morrow, A.L.; Lagomarcino, A.J.; Schibler, K.R.; Taft, D.H.; Yu, Z.; Wang, B.; Altaye, M.; Wagner, M.; Gevers, D.; Ward, D.V.; et al. Early microbial and metabolomic signatures predict later onset of necrotizing enterocolitis in preterm infants. Microbiome 2013, 1, 13). Классические ПКБ, также как и бифидобактерии, представляют нормобиоценоз кишечника малышей, т.е. являются ранними колонизирующими симбиотическим анаэробами с полезными свойствами (Colliou et al. Commensal Propionibacterium strain UF1 mitigates intestinal inflammation via Th17 cell regulation. J. Clin. Investig. 2017, 127, 3970–3986. [Google Scholar] [CrossRef]).

В связи с этим, в рамках вышеизложенного материала, было бы актуально провести исследование с применением ПКБ отдельно или в смеси с бифидобактериями (учитывая бифидогенный эффект ПКБ) при терапии замедленного нейрофизиологического созревания головного мозга у недоношенных детей (с учетом обнаруженного чрезмерного роста клебсиеллы (Klebsiella) в кишечнике при повреждениях головного мозга). Это связано с антимикробными свойствами пробиотиков, таких как ПКБ. Синтезируемые ПКБ уксусная и пропионовая кислоты (ацетат и пропионат) в отношении патогенных микроорганизмов (клебсиелл, протеев, псевдоманад, грамотрицательных энтеробактерий и др.) обладают выраженным антимикробным эффектом, и создают благоприятную pH-среду для развития дружественной симбионтной микрофлоры.

И в заключение вопрос - откуда взялась клебсиелла. Вероятный ответ - воздействие микробиома матери. Вот почему так важно до и при беременности устранять дисбиоз кишечной микробиоты, котрый очевидно влияет в т.ч. и на донашивание ребенка.

К разделу: ПРОБИОТИКИ, БЕРЕМЕННОСТЬ, РОДЫ

Будьте здоровы!