Болезнь Паркинсона может быть вызвана сероводородом, генерируемым кишечными бактериями

Сероводород, вырабатываемый кишечными бактериями, может вызывать болезнь Паркинсона

Резюме

Некоторые виды бактерий могут генерировать сероводород (H₂S). Данные исследования подтверждают мнение о том, что микробиом толстой кишки содержит повышенное количество бактерий, продуцирующих H₂S, при болезни Паркинсона (БП). Кроме того, H₂S может легко проникать через клеточные мембраны и проникать внутрь клетки. В клетках чрезмерное количество H₂S может потенциально высвободить белок цитохрома с (Cyt c) из митохондрий, увеличить содержание железа в цитозольном пуле железа и увеличить количество активных форм кислорода (АФК). Эти события могут привести к образованию олигомеров и фибрилл альфа-синуклеина в клетках, содержащих белок альфа-синуклеин. Кроме того, H₂S, продуцируемый бактериями, может нарушать метаболизм уратов в организме и воздействовать на эритроциты и лимфоциты крови. Кишечные бактерии, ответственные за повышенную продукцию H₂S, особенно связанные со слизью виды бактерий, принадлежащих к семействам Desulfovibrionaceae и Enterobacteriaceae, вероятно, играют роль в патогенезе болезни Паркинсона. Особое внимание следует уделить изменениям не только состава микробиома толстой кишки, но и двенадцатиперстной кишки в связи с патогенезом болезни Паркинсона. Инфекции гриппа могут увеличить риск болезни Паркинсона, вызывая чрезмерный рост H₂S-продуцирующих бактерий как в толстой, так и в двенадцатиперстной кишке.

1. Введение

У человека сероводород (H₂S) играет различные роли во множестве физиологических процессов, связанных с воспалительными, иммунными, эндокринными, респираторными, сосудистыми и нейромодулирующими действиями [1]. Кроме того, H₂S эндогенно вырабатывается в клетках человека ферментами, включая цистатионин β-синтазу (CBS) и цистатионин γ-лиазу (CSE), которые оба используют L-цистеин в качестве субстрата, и через 3-меркапто-сульфуртрансферазу (3-MST) путь, который использует 3-меркаптопируват в качестве субстрата. И мозг, и ткань толстой кишки генерируют и модулируют продукцию H₂S посредством активности CSE и CBS [2]. Сообщается, что у здоровых людей базовые уровни H₂S в плазме находятся в диапазоне 34–274 мкМ [3,4]. В просвете кишечника заметными продуцентами H₂S являются сульфат-редуцирующие бактерии (SRB) и бактерии с ферментом десульфгидразой (прим. ред.: H₂S может быть получен из деградации цистеина, катализируемой L-цистеин десульфгидразой, присутствующей в кишечных патогенах, таких как Salmonella Typhimurium, Helicobacter pylori, Escherichia coli, и в патогенах, принадлежащих к родам Desulfovibrio, Clostridium, Enterobacter, Klebsiella и Streptococcus). Кроме того, различные бактерии, являющиеся гомологами ферментов CBS, CSE и 3-MST млекопитающих, способны продуцировать H₂S. В низких концентрациях H₂S, продуцируемый бактериями, проявляет цитопротекторные свойства, поддерживая целостность кишечной слизи, но токсичен для хозяина в высоких концентрациях [5]. При введении в организм человека H₂S быстро диффундирует в кровь и после введения лишь небольшая часть H₂S остается в растворимой форме [6]. В крови H₂S легко соединяется с гемоглобином (Hb) и метгемоглобином (metHb) [7,8]. MetHb и H₂S образуют относительно стабильные комплексы metHb-H₂S, скорость восстановления которых низкая. Таким образом, metHb удерживает Hb в форме, связывающей кислород, и действует как поглотитель и регулятор сульфидов в крови [8,9]. В клетках основным путем элиминации H₂S являются митохондрии с помощью цепочки нескольких окислительных ферментов [10]. В целом, документально подтверждено, что зависимость токсичности от дозы при воздействии H₂S чрезвычайно крутая, а симптомы токсичности, такие как гипотензия и апноэ, возникают, когда концентрация свободного H₂S достигает всего нескольких молей на литр в крови [6]. Высокие концентрации сероводорода токсичны для клеток, вызывая ингибирование цитохромоксидазы, гемопротеина, который является последним ферментом цепи переноса электронов в митохондриях [11]. Кроме того, H₂S индуцирует высвобождение белка цитохрома с (Cyt c) из митохондриальной мембраны, что, однако, связано с этиопатогенезом болезни Паркинсона (БП) [12,13].

2. H₂S высвобождает цитохром с из митохондрий — начало агрегации альфа-синуклеина.

Цитохром c (Cyt c) представляет собой небольшой белок гема, ответственный за перенос электронов между Комплексом III и Комплексом IV дыхательной цепи в митохондриях. Он частично связывается с внутренней мембраной митохондрий за счет слабых, легко мобилизуемых электростатических взаимодействий [14]. В эксперименте, в котором культивированные фибробласты легких человека обрабатывали повышенными концентрациями H₂S, наблюдалось высвобождение Cyt c из митохондрий [15]. В исследовании, в котором эпителиальные клетки десны человека инкубировали в течение трех дней с воздухом, содержащим низкую концентрацию (50 нг/мл) H₂S, было отмечено заметное высвобождение Cyt c из митохондрий [16]. Соответственно, когда стволовые клетки зубной пульпы человека подвергались воздействию воздуха с такой же низкой концентрацией H₂S, наблюдалось значительное повышение уровней апоптотических ферментов (каспаз-9 и -3), сопровождавшееся увеличением высвобождения Cyt c из митохондрий. [17]. Специальная информация о динамике высвобождения Cyt c из митохондрий дает информацию об эффектах ротенона, ядовитого изофлавона, который использовался в исследованиях на животных для индукции экспериментальной БП. В этом исследовании при пропорциональном титровании ротенона было зарегистрировано пропорциональное увеличение высвобождения Cyt c из митохондрий [18]. Важно отметить, что нейроны могут переносить высвобождение Cyt c в цитозоль, не вызывая апоптоза. Хотя концентрации Cyt c в цитозоле уже были незначительно повышены, активность каспазы 9, являющейся индикатором апоптоза, не была повышена [18]. В компактном состоянии Cyt c обладает пероксидазной активностью [19]. В преапоптотической фазе, когда высвобождение Cyt c уже началось, Cyt c может взаимодействовать с анионными липидами, и благодаря этим взаимодействиям Cyt c может проявлять значительную пероксидазную активность [20,21]. Анионные липиды, содержащие Cyt c-пероксидазу, могут использовать цитоплазматический альфа-синуклеин (aSyn) в качестве субстрата пероксидазы, что приводит к агрегации aSyn и Cyt c, что отражает в основном защитную роль aSyn против апоптоза [21]. Нативный Cyt c, приводящий к пероксидазной активности, потенциально может принимать участие в олигомеризации и агрегации aSyn в цитозоле. Было показано, что агрегация aSyn и образование радикала aSyn происходит при взаимодействии между Cyt c, aSyn и перекисью водорода, членом активных форм кислорода (АФК) [22,23]. Изменения метаболизма железа, индуцированные H₂S, вероятно, принимают участие в агрегации aSyn. Сообщалось, что сульфид высвобождает железо из ферритина млекопитающих и повышает уровень двухвалентного железа в цитозольном пуле лабильного железа (LIP), и некоторые данные подтверждают мнение о том, что H₂S может восстанавливать внутриклеточное связанное трехвалентное железо с образованием несвязанного двухвалентного железа [24, 25, 26]. Кроме того, было продемонстрировано, что двухвалентное железо способствует как агрегации, так и передаче aSyn путем ингибирования слияния аутофагосом-лизосом [27]. В случае, если содержание железа в LIP достигает аномально высокого уровня, в конечном итоге увеличивается образование АФК в клетке [26,28]. Возможное присутствие наночастиц магнетита, продуцируемых некоторыми кишечными бактериями Desulfovibrio, может быть дополнительным фактором повышения уровня цитозольных АФК в клетках кишечника [13,29,30]. Повышенное образование АФК, вероятно, способствует появлению олигомеров и фибрилл aSyn в присутствии Cyt c и aSyn (рис. 1).

Рисунок 1. Вероятный патофизиологический механизм болезни Паркинсона. Чрезмерный рост кишечных бактерий, продуцирующих H₂S, повышает концентрацию H₂S в клетках кишечника и крови. В клетках кишечника чрезмерно повышенный уровень H₂S высвобождает Cyt c из митохондрий и повышает уровень цитозольного железа (Fe²⁺). Следовательно, количество активных форм кислорода (АФК) увеличивается. Присутствие наночастиц магнетита, происходящих из видов Desulfovibrio, может еще больше увеличить появление АФК. Совместное присутствие aSyn, Cyt c и АФК (особенно перекиси водорода) приводит к агрегации aSyn. Возникшие агрегаты aSyn (олигомеры и фибриллы) могут распространяться прионоподобным образом в нижние отделы ствола мозга через блуждающий нерв. В крови H₂S соединяется с гемоглобином. Часть H₂S может оставаться в свободной форме и, возможно, индуцировать агрегацию aSyn даже в нейронах головного мозга.

3. Чрезмерный рост H₂S-продуцирующих кишечных бактерий — предполагаемые последствия

Несколько видов бактерий продуцируют H₂S в желудочно-кишечном тракте человека. Заметный разрастание этих видов может привести к целому ряду нежелательных последствий. Примечательно, что H₂S способен легко проникать через клеточные мембраны без какой-либо помощи для этого транспорта [31]. Чтобы противодействовать токсическим эффектам H₂S, клетки слизистой оболочки толстой кишки подвержены эффективному механизму утилизации H₂S путем его окисления до тиосульфатов [32]. В митохондриях цепь ферментативных реакций, начинающаяся с действия сульфидхиноноксидоредуктазы (SQR), катализирует окисление сульфида до тиосульфата, который далее окисляется до сульфата и выводится почками [10]. В случае, если H₂S вырабатывается кишечными бактериями в аномально высоких количествах, концентрация H₂S может превышать способность клеток кишечника детоксицировать весь H₂S, и часть его может попасть в кровь. Экспериментально было показано, что уровни свободного H₂S снижаются в плазме и тканях желудочно-кишечного тракта стерильных мышей, что указывает на то, что активность кишечной микробиоты может повышать концентрацию H₂S в плазме [33]. Большое исследование, в котором данные метаболома плазмы были объединены с данными микробиома кишечника пациентов с БП и здоровых людей, выявило изменения в метаболизме серы, вызванные бактериями Akkermansia muciniphila и Bilophila wadsworthia [34]. Примечательно, что в этом исследовании было обнаружено увеличение потенциала секреции H₂S в микробиоме при БП. Дополнительным подтверждением мнения о том, что повышенная продукция H₂S происходит при БП, является исследование, в котором сообщалось о повышении содержания metHb в крови у пациентов с БП [35]. Кроме того, было показано, что у пациентов с БП концентрация H₂S в спинномозговой жидкости значительно выше по сравнению с контрольной группой [36]. Исследования, предоставляющие информацию о корреляции между концентрациями H₂S в крови и количеством кишечных бактерий, продуцирующих H₂S, отсутствуют. Если продукция H₂S кишечными бактериями приводит к нефизиологически высоким концентрациям в крови, ткань головного мозга может быть особенно чувствительна к токсическому действию H₂S, поскольку активность фермента SQR, по-видимому, очень низка в клетках мозга млекопитающих [37]. Что касается изменений в составе крови, в частности, сообщалось о снижении количества CD8⁺ Т-лимфоцитов в крови пациентов с БП, и это снижение, по-видимому, связано с тяжестью БП [38]. Кроме того, эффекты сероводорода могут объяснить это открытие, поскольку было обнаружено, что экзогенный сероводород вызывает гибель клеток лимфоцитов периферической крови с соответствующей специфичностью подмножества для CD8⁺ Т-лимфоцитов и естественных клеток-киллеров [39]. В качестве дополнительного наблюдения, повышенные уровни H₂S, вероятно, изменяют концентрацию мочевой кислоты (МК) в плазме, что отражает кишечный метаболизм диетических пуринов, таких как ксантин [40]. Кроме того, сообщалось, что H₂S снижает образование МК из ксантина, что дает одно из объяснений того факта, что уровни МК в плазме снижаются у пациентов с БП [41,42].

4. Клетки кишечника, содержащие H₂S и aSyn

Особую озабоченность вызывает та часть эпителиальных клеток кишечника, которая обращена к просвету кишки без сосудистого покрытия. Следовательно, те эпителиальные клетки, такие как энтероэндокринные клетки (EECs), которые лишены защитной роли Hb и metHb крови для удаления H₂S, подвергаются повышенному риску токсичности H₂S. Было высказано предположение, что избыточная продукция H₂S бактериями, принадлежащими к роду Desulfovibrio (gDSV), вызывает высвобождение Cyt c из митохондрий и олигомеризацию aSyn в EECs [12,13]. Сообщалось, что aSyn экспрессируется в EECs как тонкого, так и толстого кишечника и что EECs связаны с кишечными нервами [43,44]. Кроме того, EECs экспрессируют как пре-, так и постсинаптические белки, подразумевая, что EECs посылают и получают нервные сигналы [44]. Подобно EECs, кишечные нейроны несут потенциальный риск образования олигомеров aSyn при воздействии высоких уровней H₂S, поскольку кишечные нейроны содержат aSyn [45]. Гипотетически, если олигомеры aSyn продуцируются в EECs и кишечных нейронах, часть их, возможно, секретируется в кровь. Значительно повышенный уровень олигомерных форм aSyn наблюдался в плазме крови больных БП [46]. Однако происхождение этих олигомерных агрегатов остается открытым вопросом. Как потенциальный механизм, олигомеры и фибриллы aSyn распространяются так же, как и прионы, от EECs и кишечных нейронов по межклеточному механизму в нижний отдел ствола мозга через блуждающий нерв (Рис. 1). Экспериментально показано, что различные формы aSyn после введения в стенку кишечника транспортируются в ствол мозга через блуждающий нерв [47]. В другом исследовании на трансгенных крысах, экспрессирующих избыток aSyn человека, инъекции фибрилл aSyn в стенку двенадцатиперстной кишки вызывали патологию aSyn как в парасимпатическом, так и в симпатическом пути [48].

5. H₂S-продуцирующие бактерии толстой кишки и болезнь Паркинсона

Что касается человека, то избыточное производство H₂S кишечными бактериями может вызвать появление болезни Паркинсона. Сульфатредуцирующие бактерии (SRB) составляют основную группу H₂S-продуцирующих бактерий в фекалиях здоровых людей [49]. В этой группе наиболее распространенными родами являются водород- и лактат-использующие gDSV (род Desulfovibrio), ацетат-использующий род Desulfobacter, и водород- и пропионат-использующий род Desulfobulbus [50,51]. Примечательно, что SRB — единственные кишечные микробы, которые полагаются на неорганический сульфат для сохранения энергии [51]. Многие другие бактерии, не принадлежащие к группе SRB, также продуцируют H₂S. Среди прочего, роды бактерий, такие как Alistipes, Bacteroides, Escherichia, Enterobacter, Clostridium, Collinsella, Fusobacterium, Klebsiella, Oscillibacter, Prevotella, Proteus, Porphyromonas, Streptococcus, Veillonella и Yearsinia, включают виды, которые обладают способностью к первичной продукции H₂S посредством деградации цистеина [51,52]. Особый интерес представляют бактерии Bilophila wadsworthia, продуцирующие H₂S по пути деградации таурина [51]. Что касается конкретных видов бактерий, которые, как известно, производят H₂S, сообщалось, что Helicobacter pylori, Clostridium difficile и Desulfovibrio desufuricans связаны с возникновением БП [13, 53, 54].

Были проведены многочисленные исследования изменений микробиома при БП с переменными результатами. Большой метаанализ десяти исследований микробиома кишечника при БП по типу «случай-контроль» показал, что образцы фекалий пациентов с БП наиболее последовательно обогащались родами Lactobacillus, Bifidobacterium и Akkermansia [55]. Напротив, было обнаружено, что продуцирующие бутират роды Roseburia, Blautia, Faecalibacterium, Moryella и Anaerostipes менее обогащены. В крупном исследовании ассоциаций всего микробиома (MWAS) сообщалось, что роды Prevotella, Corynebacterium_1 и Porphyromonas как кластер совместно встречающихся условно-патогенных микроорганизмов обогащены при БП [56]. Как уже отмечалось, роды Prevotella и Porphyromonas являются продуцентами H₂S. Кроме того, было высказано предположение, что сульфитредуктаза, железофлавопротеиновый фермент, продуцирующий H₂S, присутствует у видов рода Corynebacterium [57]. Однако, что касается обогащения рода Prevotella в образцах фекалий пациентов с БП в исследовании MWAS, в некоторых других исследованиях были получены противоречивые результаты [58, 59, 60]. В исследовании MWAS было обнаружено, что относительная численность родов Butyricoccus, Lachnospira, Fusikatenibacter, Roseburia, Blautia, Agatobacter и Faecalibacterium, которые являются производителями бутирата, значительно снижена в микробиоме кишечника при болезни Паркинсона. Чрезмерный рост бактерий, продуцирующих сероводород, дает разумное объяснение сокращению популяции бактерий, восстанавливающих бутират. Кроме того, H₂S ингибирует синтез ацетил-КоА и продуцирует КоА-персульфид при взаимодействии с КоА, важной молекулой в путях синтеза бутирата [61,62]. В инновационном исследовании сообщества синтетических микробиомов, состоящего из нескольких бактерий, продуцирующих бутират, было замечено, что H₂S в концентрациях, аналогичных концентрациям, продуцируемым Desulfovibrio piger, ингибирует выработку бутирата в спроектированном бактериальном сообществе, включая членов Faecalibacterium prausnitzii и Roseburia intestinalis [63]. Снижение продукции бутирата, скорее всего, отражает количество кишечных бактерий, продуцирующих бутират. В защиту этой точки зрения сообщалось, что количество бутирата коррелирует с обилием бактерий рода Blautia и таких видов бактерий, как Faecalibacterium prausnitzii и Roseburia faecis [64]. Обогащение родов Lactobacillus и Bifidobacterium в образцах фекалий пациентов с БП было зарегистрировано в нескольких исследованиях [55,65]. Открытие можно объяснить, по крайней мере частично, доступностью этих пробиотиков в виде коммерческих продуктов.

Что касается SRB, таких как gDSV, то их роль в микробиоте кишечника пациентов с БП требует особого внимания. В итальянском исследовании было обнаружено обогащение многих родов бактерий, включая gDSV, в образцах фекалий пациентов с БП. Однако после корректировки на несколько ковариат только род Veillonella остался обогащенным родом [66]. Это открытие представляет интерес, поскольку виды Veillonella продуцируют H₂S из L-цистеина, и в более раннем исследовании было обнаружено, что обогащение этого рода обогащает фекальный микробиом пациентов с БП [52,58,67]. В двух китайских исследованиях наблюдалось значительное увеличение относительной численности семейства Desulfovibrionaceae в образцах фекалий пациентов с БП [58,68]. Кроме того, в исследовании, проведенном на юге Китая, относительная распространенность gDSV была увеличена у пациентов с БП [68]. Дальнейшее подтверждение чрезмерного роста семейства Desulfovibrionaceae в микробиоте кишечника пациентов с БП представлено в канадском исследовании, в котором семейства Desulfovibrionaceae и Christensenellaceae показали чрезмерный рост в образцах фекалий пациентов с БП [69]. Сообщалось, что семейство Christensenellaceae значительно увеличилось в микробиоте при БП [55]. Одно из объяснений его повышенного содержания связано с индексом массы тела (ИМТ). Пациенты с БП имеют значительно более низкие ИМТ по сравнению со здоровым контролем, и, с другой стороны, существует обратная корреляция между ИМТ и относительной численностью семейства Christensenellaceae [70,71].

В отличие от сосредоточения внимания на относительной численности множества кишечных бактерий, представляющих различные таксономические уровни, в одном исследовании были представлены данные об абсолютных концентрациях видов gDSV Desulfovibrio desulfuricans, D. Fairfieldensis, D. piger и D. vulgaris в образцах фекалий. пациентов с БП и здорового контроля [13]. За исключением D. vulgaris, не обнаруженного в образцах БП, виды gDSV присутствовали в значительно более высоких концентрациях в образцах БП, чем в контрольных образцах. Кроме того, наличие периплазматической [FeFe]-гидрогеназы, которую использовали в качестве общего знаменателя для различных видов gDSV, коррелировало с наличием БП [13]. Очевидное перекрестное питание происходит между gDSV и родом Akkermansia. В исследованиях образцов фекалий относительный разрастание рода Akkermansia является обычным явлением у пациентов с БП [55, 56, 65]. Akkermansia muciniphila, бактерия, обитающая в большом количестве в слизистом слое толстой кишки, высвобождает сульфат при ферментации муцина, тем самым предлагая сульфат для SRB, ассоциированным со слизистой оболочкой [72,73]. Исследование по анализу последовательности клонов функциональных генов образцов биопсии толстой кишки показало, что популяции SRB связаны со слизистой оболочкой по всей толстой кишке и филогенетически связаны с гидрогенотрофными бактериями Desulfovibrio piger, Desulfovibrio desulfuricans и Bilophila wadsworthia [74]. Сообщалось, что в образцах слизи толстой кишки здоровых людей Bilophila wadsworthia имеет высокую скорость колонизации [75]. Очевидно важное значение имеет то, что относительное обилие представителей рода Bilophila, как сообщается, значительно увеличивается в образцах фекалий пациентов с БП по сравнению с контрольной группой и коррелирует с клинической стадией БП по клиническим критериям Хена и Яра [76]. В качестве очевидного недостатка исследования микробиома кишечника при БП были сосредоточены главным образом на относительном содержании различных бактериальных таксонов, встречающихся в образцах фекалий. Состав микробиома, связанного со слизистой оболочкой, очевидно, значительно отличается от состава микробиома фекалий, как продемонстрировано в анализе, включающем как ректороманоскопию, так и образцы кала [77]. Род Escherichia обитает особенно в области слизистой оболочки [77,78]. Примечательно, что в образцах слизистой оболочки сигмовидной кишки пациентов с БП сообщалось о значительно более интенсивном окрашивании на кишечную палочку, чем в образцах контрольных субъектов [79]. В соответствии с этим исследованием сообщалось, что относительная численность рода Escherichia-Shigella значительно увеличилась в образцах фекалий пациентов с БП и коррелирует с тяжестью и продолжительностью БП [80].

6. Бактерии тонкого кишечника, продуцирующие сероводород, и болезнь Паркинсона

Помимо изменений в составе микробиоты толстой кишки, изменения в количестве тонкокишечных бактерий, вероятно, связаны с патогенезом БП, поскольку это свидетельствует о высокой распространенности избыточного бактериального роста в тонкой кишке (СИБР) в популяции пациентов с БП. Согласно большому метаанализу, основанному на результатах дыхательного теста с лактулозой и водородом, сообщалось о сильной связи между СИБР и БП [81]. Хотя повышенное производство водорода из микробиома тонкого кишечника, по-видимому, имеет место у нескольких пациентов с БП, пока неизвестно, какие роды или виды бактерий в тонком кишечнике объясняют это увеличение. Бактерии, использующие водород, такие как виды Desulfovibrio и Bilophila wadsworthia, вероятно, извлекают выгоду из этих обстоятельств. На общем уровне было обнаружено, что состав микробиома тонкой кишки заметно отличается от состава фекального микробиома у людей [82]. Исследование, проведенное на субъектах с СИБР и без СИБР, дает интересную информацию об изменениях микробиома двенадцатиперстной кишки у субъектов с СИБР на общем уровне [82]. В этом исследовании сообщалось, что в аспиратах двенадцатиперстной кишки пациентов с СИБР в четыре раза выше относительная численность класса Gammaproteobacteria, а в три раза выше относительная численность класса Deltaproteobacteria, по сравнению с субъектами, не страдающими СИБР. Еще интереснее то, что семейство Enterobacteriaceae составляет 89 % от общего относительного обилия гаммапротеобактерий в двенадцатиперстной кишке у пациентов с СИБР [83]. Примечательно, что роды, продуцирующие сероводород, такие как Escherichia, Klebsiella и Proteus, принадлежат к семейству Enterobacteriaceae. Что касается членов семейства класса Deltaproteobacteria, особенно семейства Desulfovibrionaceae, то они наиболее известны своей способностью продуцировать H₂S. Проглоченные бактерии из полости рта, возникающие, например, из очагов пародонтальных инфекций, возможно, могут играть роль в модуляции состава микробиома тонкой кишки. В крупномасштабном когортном исследовании было показано, что пародонтит увеличивает риск БП [84]. Сообщалось, что поддесневые отложения, возникающие при заболеваниях пародонта, включая случаи с агрессивным пародонтитом, содержат SRB (которые в основном представляют класс Deltaproteobacteria) и, среди прочего, бактериальные роды, такие как Porphyromonas и Prevotella [85,86]. Интересно, что в финском исследовании биопленки слизистой оболочки полости рта у пациентов с БП наблюдалось значительное увеличение численности родов Prevotella и Veillonella [87].

7. Вирусные инфекции, болезнь Паркинсона и кишечные бактерии, продуцирующие сероводород

Инфекция гриппа, очевидно, увеличивает риск БП. В популяционном исследовании случай-контроль в Канаде сообщалось о значительной связи между тяжелым гриппом в анамнезе и болезнью Паркинсона [88]. Недавно проведенное исследование случай-контроль, основанное на данных более 60 000 человек из Датского национального реестра пациентов, показало, что наличие гриппа в анамнезе в значительной степени связано с более поздним возникновением болезни Паркинсона [89]. Кроме того, считается, что испанский грипп (подтип гриппа A H1N1) является фактором риска для более позднего возникновения болезни Паркинсона. Что касается исследований на животных, то было показано, что вирус гриппа А (H5N1) может индуцировать нарушение целостности слизистого слоя тонкой кишки и вызывать кишечный дисбактериоз за счет увеличения относительного количества гаммапротеобактерий и бацилл [90]. В исследовании на мышах было продемонстрировано, что инфекция вируса гриппа A (PR8) вызывает значительное увеличение кишечных видов Escherichia coli [91]. Что касается другого исследования, инфекция гриппа A (PR8) вызвала значительное увеличение популяции Enterobacteriaceae в образцах стула мышей дикого типа [92]. Кроме того, сообщалось, что инфекция вируса гриппа А H3N2 увеличивает содержание в фекалиях бактерий рода Escherichia у мышей [93]. Что касается исследований на людях, интересное поперечное исследование изменений микробиоты кишечника у 30 пациентов с инфекцией COVID-19, 24 пациентов с гриппом (H1N1) и 30 здоровых людей из контрольной группы показало, что относительное обилие представителей рода Escherichia-Shigella был значительно выше в образцах фекалий пациентов с H1N1, чем в контроле [94].

Сообщалось, что инфекция вируса гепатита С (HCV) является значительным фактором риска болезни Паркинсона [95]. HCV-инфекцию можно разделить на три типа, которые состоят из устойчиво нормальной сывороточной аланинтрансферазы, хронического гепатита и цирроза печени. На всех этих этапах постоянно обнаруживалось обогащение представителей семейства Enterobacteriaceae, присутствующих в микробиоме кишечника [96]. Очевидно, инфекции, вызванные вирусом гриппа и гепатита С, могут быть индукторами развития БП, вызывая дисбактериоз кишечника, при этом решающую роль играет чрезмерный рост H₂S-продуцирующих членов семейства Enterobacteriaceae, особенно рода Escherichia. Клинические исследования состава фекального микробиома при БП подтверждают мнение о том, что семейство Enterobacteriaceae играет важную роль в патогенезе БП. Примечательно, что эта семья, как сообщается, значительно более многочисленна в образцах фекалий пациентов с БП по сравнению со здоровым контролем [80,97,98]. Сообщалось, что постуральная нестабильность и затруднение походки коррелируют с относительной численностью Enterobacteriaceae в образцах кала пациентов с БП [97]. Кроме того, сообщалось, что увеличение количества Enterobacteriaceae в образцах фекалий связано с подтипом БП без тремора [99].

8. H₂S, продуцируемый бактериями, и факторы риска болезни Паркинсона

Было установлено, что пожилой возраст является самым большим фактором риска развития БП. В глобальном масштабе распространенность БП начинает резко расти в возрастном диапазоне 60–70 лет и достигает пика в возрастном диапазоне 80–90 лет [100]. Что касается микробиома толстой кишки в пожилом возрасте, исследование изменений в составе микробиома в процессе старения показало, что у пожилых людей происходит резкое и постоянное увеличение относительного количества H₂S-продуцирующих бактерий в кишечнике, таких как Desulfovibrio, Bilophila и Corynebacterium. [101]. В случае дополнительного и существенного избыточного роста бактериальных родов, продуцирующих H₂S, таких как Escherichia или gDSV, риск развития БП, вероятно, будет увеличиваться в зависимости от возраста.

Помимо старения, установленным фактором риска БП является мужской пол. Кроме того, что касается показателей заболеваемости, сообщалось, что соотношение мужчин и женщин колеблется от 1,37 до 3,7 [102]. Эстроген, особенно 17β-эстрадиол, который, как сообщается, проявляет нейропротекторные свойства, может объяснить эту разницу [103,104]. Было заявлено, что длительное воздействие эстрогена может иметь важное значение для снижения риска БП [104]. Экспериментальные исследования на моделях ишемии показали, что 17β-эстрадиол препятствует высвобождению Cyt c из митохондрий и благодаря этому действию эстрадиол проявляет цитопротекторные свойства [105,106]. В конечном счете, учитывая, что уровни H₂S увеличиваются в клетках кишечника и, возможно, даже на уровне мозга, эстадиол, вероятно, может противодействовать действиям H₂S, предотвращая высвобождение Cyt c из митохондриальной мембраны.

9. Выводы

Значительное количество доказательств поддерживает мнение о том, что в микробиоме кишечника пациентов с БП происходит избыточный рост H₂S-продуцирующих бактерий. Вполне вероятно, что, ингибируя синтез ацетил-КоА, H₂S уменьшает количество кишечных бактерий, продуцирующих бутират. Кроме того, H₂S может легко диффундировать в клетки кишечника и сосуды. В кровотоке некоторая часть H₂S, продуцируемого бактериями, может оказаться на уровне головного мозга. Когда клетки кишечника подвергаются воздействию нефизиологически высоких концентраций H₂S, вероятно, начинается высвобождение Cyt c из митохондрий. Кроме того, H₂S увеличивает содержание железа в пуле лабильного железа клеточного цитозоля и содержание АФК. В случае, если клетка экспрессирует aSyn, как это делают EECs и энтеральные нейроны, развитие олигомеров и фибрилл aSyn может начаться в присутствии Cyt c и повышенного содержания АФК. Токсичные олигомеры и фибриллы могут распространяться в нижний отдел ствола мозга через блуждающий нерв, и некоторые олигомеры, вероятно, попадут в кровоток. Что касается продуцентов сероводорода, то виды родов Desulfovibrio, Escherichia, Bilophila, Porhyromonas, Prevotella, Corynebacterium, Veillonella, Helicobacter и Clostridium привлекают особое внимание при определении роли различных родов бактерий в этиологии БП. Бактериальный состав микробиома двенадцатиперстной кишки требует особого внимания при БП, поскольку вполне вероятно, что количество и характеристики бактерий тонкого кишечника, включая бактерии, продуцирующие H₂S, значительно отличаются от таковых в толстой кишке. Примечательно, что исследования бактериального состава микробиома двенадцатиперстной кишки при БП отсутствуют. В будущем микробиологические и метаболомные исследования дуоденальных аспиратов в сочетании с соответствующими анализами фекальных образцов могут дать ключевую информацию о патогенезе БП. В случае, если H₂S играет существенную роль в патогенезе БП, уже существует несколько стратегий противодействия его действиям. В 2003 г. Braak и его коллеги предположили, что БП вызывается кишечным патогеном [107]. Этим «патогеном» может быть H₂S (см. рис. ниже).

На рис.: Схематическое представление гипотезы Брэка (Braak) о болезни Паркинсона (БП). Микробные продукты вступают в контакт с обонятельными и/или кишечными нейронами, которые запускают агрегацию α-синуклеина (aSyn) (1 и 2). Агрегированный α-синуклеин распространяется к центральной нервной системе через обонятельную луковицу и блуждающий нерв (3 и 4). В конце концов, агрегированный α-синуклеин поступает в черную субстанцию (5). Генетические факторы, вероятно, способствуют развитию БП, но точный механизм еще предстоит выяснить (6).

Дополнительная информация:

• Роль кишечной микробиоты в регуляции дофаминергической передачи сигналов
• «Ось кишечник-мозг» как мишень при нейродегенеративных заболеваниях
• Влияние кишечной микробиоты на развитие нейродегенеративных заболеваний
• Связь между болезнями Альцгеймера и Паркинсона, кишечным микробиомом и диетой
• Нарушения микрофлоры и болезнь Паркинсона
• Миниобзор о взаимодействии кишечного микробиома и болезни Паркинсона

К разделу Микрофлора и функции мозга

Литература

1. Wang, R. Physiological implications of hydrogen sulfide: A whiff exploration that blossomed. Physiol. Rev. 2012, 92, 791–896. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
2. Linden, D.R.; Sha, L.; Mazzone, A.; Stoltz, G.J.; Bernard, C.E.; Furne, J.K.; Levitt, M.D.; Farrugia, G.; Szurszewski, J.H. Production of the gaseous signal molecule hydrogen sulfide in mouse tissue. J. Neurochem. 2008, 106, 1577–1585. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
3. Furne, J.; Saeed, A.; Levitt, M.D. Whole tissue hydrogen sulfide concentrations are orders of magnitude lower than presently accepted values. Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2008, 295, R479–R1485. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
4. Karunya, R.; Jayaprakash, K.S.; Gaikwad, R.; Sajeesh, P.; Ramshad, K.; Muraleedharan, K.M.; Dixit, M.; Thangaraj, P.R.; Sen, A.K. Rapid measurement of hydrogen sulfide in human blood plasma using a microfluid method. Sci. Rep. 2019, 9, 3258. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
5. Buret, A.G.; Allain, T.; Motta, J.-P.; Wallace, J.L. Effects of hydrogen sulfide on the microbiome: From toxicity to therapy. Antioxid. Redox Sign. 2022, 36, 211–219. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
6. Haouzi, P.; Sonobe, T.; Judenherc-Haouzi, A. Hydrogen sulfide intoxication induced brain injury and methylene blue. Neurobiol. Dis. 2020, 133, 104474. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
7. Klingerman, C.M.; Trushin, N.; Prokopczyk, B.; Haouzi, P. H2S concentration in the arterial blood during H2S administration in relation to its toxicity and effects on breathing. Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2013, 305, R630–R638. [Google Scholar] [CrossRef]
8. Bianco, C.L.; Savitsky, A.; Feelisch, M.; Cortese-Krott, M.M. Investigations on the role of hemoglobin in sulfide metabolism by intact human red blood cells. Biochem. Pharmacol. 2018, 149, 163–174. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
9. Jensen, B.; Fago, A. Reactions of ferric hemoglobin and myoglobin with hydrogen sulfide under physiologic conditions. J. Inorg. Biochem. 2018, 182, 133–140. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
10. Zaorska, E.; Tomasova, L.; Loszelewski, D.; Ostaszewski, R.; Ufnal, M. Hydrogen sulfide in pharmacotherapy, beyond the hydrogen sulfide-donors. Biomolecules 2020, 10, 323. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
11. Dorman, D.C.; Moulin, F.J.-M.; McManus, B.E.; Mahle, K.C.; James, A.; Struve, M.F. Cytochrome oxidase inhibition induced by acute hydrogen sulfide inhalation: Correlation with tissue sulfide concentrations in the rat brin, liver, lung, and nasal epithelium. Toxicol. Sci. 2002, 65, 18–25. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
12. Murros, K.E. Sulfate reducing gut bacteria and Parkinson’s disease. Eur. J. Neurol. 2021, 28, e21. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
13. Murros, K.E.; Huynh, V.A.; Takala, T.M.; Saris, P.E.J. Desulfovibrio bacteria are associated with Parkinson’s disease. Front. Cell. Infect. Microbiol. 2021, 11, 652617. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
14. Garrido, C.; Galluzzi, L.; Brunet, M.; Puig, P.E.; Didelot, C.; Kroemer, G. Mechanism of cytochrome c release from mitochondria. Cell Death Diff. 2006, 13, 1423–1433. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
15. Baskar, R.; Li, L.; Moore, P.K. Hydrogen sulfide-induces DNA damage and changes in apoptotic gene expression in human lung fibroblast cells. Faseb J. 2007, 21, 247–255. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
16. Calenic, B.; Yaegaki, K.; Murata, T.; Imai, T.; Aoyama, I.; Sato, T.; Ii, H. Oral malodorous compound triggers mitochondrial-dependent apoptosis and causes genomic DNA damage in human gingival epithelial cells. J. Periodontal Res. 2010, 45, 31–37. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
17. Kobayashi, C.; Yaegaki, K.; Calenic, B.; Ishkitiev, N.; Imai, T.; Ii, H.; Aoyama, I.; Kobayashi, H.; Izumi, Y.; Haapasalo, M. Hydrogen sulfide causes apoptosis in human pulp stem cells. J. Endod. 2011, 37, 479–484. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
18. Clayton, R.; Clark, J.B.; Sharpe, M. Cytochrome c release from rat brain mitocondria is proportional to the mitochondrial funtional deficit: Implications for apoptosis and neurodegenerative disease. J. Neurochem. 2005, 92, 840–849. [Google Scholar] [CrossRef]
19. Tomasková, N.; Varhac, T.; Lysáková, V.; Musatov, A.; Sedlák, E. Peroxidase activity of cytochrome c in its compact state dependes on dynamics of the heme region. Biochim. Biophys. Acta Proteins Proteom. 2018, 1866, 1073–1083. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
20. Belikova, N.A.; Vladimirov, Y.A.; Osipov, A.N.; Kapralov, A.A.; Tyurin, V.A.; Potapovich, M.V.; Basova, L.V.; Peterson, J.; Kurnikov, I.V.; Kagan, V.E. Peroxidase activity and structural transitions of cytochrome c bound to cardiolipin-contiainig membranes. Biochemistry 2006, 45, 4998–5009. [Google Scholar] [CrossRef]
21. Bayir, H.; Kapralov, A.A.; Jiang, J.; Huang, Z.; Tyurina, Y.Y.; Tyurin, V.A.; Zhao, Q.; Belikova, N.A.; Vlasova, I.I.; Maeda, A.; et al. Peroxidase mechanism of lipid-dependent cross-linking of synuclein with cytochrome c. J. Biol. Chem. 2008, 284, 15951–15969. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
22. Hashimoto, M.; Takeda, A.; Hsu, L.J.; Takenouchi, T.; Masliah, E. Role of cytochrome c as astimulator of α-synuclein aggregation in Lewy-body disease. J. Biol. Chem. 1999, 274, 28849–28852. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
23. Kumar, A.; Ganini, D.; Mason, R.P. Role of cytochrome c in α-synuclein radical formation: Implications of α-synuclein in neuronal death in Maneb- and paraquat-induced model of Parkinson’s disease. Mol. Neurodegener. 2016, 11, 70. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
24. Cassanelli, S.; Moulis, J. Sulfide is an efficient iron releasing agent for mammalian ferritins. Biochim. Biophys. Acta 2001, 1547, 174–182. [Google Scholar] [CrossRef]
25. Hälldin, J.; Land, T. Sulfide increases labile iron pool in RD4 cells. Biometals 2008, 21, 127–131. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
26. Truong, D.H.; Eghbal, M.A.; Hindmarsh, W.; Roth, S.R.; O’Brien, P.J. Molecular mechanisms of hydrogen sulfide toxicity. Drug Metab. Rev. 2006, 38, 733–744. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
27. Xiao, Y.; Chen, X.; Huang, S.; Li, G.; Mo, M.; Zhang, L.; Chen, C.; Guo, W.; Zhou, M.; Wu, Z.; et al. Iron promotes α-synuclein aggregation and transmission by inhibiting TFEB-mediated autophagosome-lysosome fusion. J. Neurochem. 2018, 145, 34–50. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
28. Cabantchik, Z.I. Labile iron in cells and body fluids: Physiology, pathology, and pharmacology. Front. Pharmacol. 2014, 5, 45. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
29. Murros, K.; Wasiljeff, J.; Macias-Sánchez, E.; Faivre, D.; Soinne, L.; Valtonen, J.; Pohja, M.; Saari, P.; Pesonen, L.J.; Salminen, J.M. Magnetic nanoparticles in human cervical skin. Front. Med. 2019, 6, 123. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
30. Könczöl, M.; Ebeling, S.; Goldenberg, E.; Treude, F.; Gminski, R.; Gieré, R.; Grobéty, B.; Rothen-Rutishauser, B.; Merfort, I.; Merch-Sundermann, V. Cytotoxicity and genotoxicity of size-fractionde iron oxide (magnetite) in A549 human lung epithelial cells: Role of ROS, JNK, and NF-κB. Chem. Res. Toxicol. 2011, 24, 1460–1475. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
31. Mathai, J.C.; Missner, A.; Kügler, P.; Saparov, S.M.; Zeidel, M.L.; Lee, J.K.; Pohl, P. No facilitator required fro membrane transport of hydrogen sulfide. PNAS 2009, 106, 16633–16638. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
32. Singh, S.B.; Lin, H.C. Hydrogen sulfide in physiology and diseases of the digestive tract. Microorganism 2015, 3, 866–889. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
33. Shen, X.; Carlström, M.; Borniquel, S.; Jädert, C.; Kevill, C.G.; Lundberg, J. Microbial regulation of host hydrogen sulfide bioavailability and metabolism. Free Radic. Biol. Med. 2013, 60, 195–200. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
34. Hertel, J.; Harms, A.C.; Heinken, A.; Baldini, F.; Thinnes, C.C.; Glaab, E.; Vasco, D.A.; Pietzner, M.; Stewart, I.D.; Wareham, N.J.; et al. Integrated analyses on microbiome and longitudinal metabolome data reveal microbial-host interactions on sulfur metabolism in Parkinson’s disease. Cell Rep. 2019, 29, 1767–1777.e8. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
35. Makletsova, M.G.; Rikhireva, G.T.; Poleshuk, V.V.; Grjakalov, K.V.; Timerbaeva, S.L.; Fedorova, T.N. The effects of antioxidants on in vivo and in vitro methemoglobin formation in erythorcytes of patients with Parkinson’s disease. Biomed. Khim. 2016, 62, 193–197. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
36. Greco, V.; Neri, C.; Pieragostino, D.; Spalloni, A.; Persichilli, S.; Gastaldi, M.; Mercuri, N.B.; Longone, P.; Urbani, A. Investigating different forms of hydrogen sulfide in cerebrospinal fulid of various neurological disorders. Metabolites 2021, 11, 152. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
37. Lagouette, E.; Mimoun, S.; Andriamihaja, M.; Chaumontet, C.; Blachier, F.; Bouillaud, F. Oxidation of hydrogen sulfide remains a priority in mammalian cells and causes reverse electron transfer in colonocytes. Biochim. Biophys. Acta 2010, 1797, 1500–1511. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
38. Bhatia, D.; Grozdanov, V.; Ruf, W.P.; Kassubek, J.; Ludolph, A.C.; Weishaupt, J.H.; Danzer, K.M. T-cell dysregulation is associated with disease severity in Parkinson’s disease. J. Neuroinflamm. 2021, 18, 250. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
39. Mirandola, P.; Gobbi, G.; Sponzilli, I.; Pambianco, M.; Malinverno, C.; Cacchioli, A.; De Panfilis, G.; Vitale, M. Exogenous hydrogen sulfide induces functional inhibition and cell desth of cytotoxic lymphocytes subsets. J. Cellul. Physiol. 2007, 213, 826–833. [Google Scholar] [CrossRef]
40. Hyndman, D.; Liu, S.; Miner, J.N. Urate handling in the human body. Curr. Rheumatol. Rep. 2016, 18, 34. [Google Scholar] [CrossRef]
41. Annanmäki, T.; Muuronen, A.; Murros, K. Low plasma uric acid in Parkinson’s disease. Mov. Disord. 2007, 22, 1133–1137. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
42. Pardue, S.; Kolluru, G.K.K.; Shen, X.; Lewis, S.; Saffle, C.; Kelley, E.; Kevil, C. Hydrogen sulfide stimulates xanthine oxidoreductase conversion to nitrite reductase and formation of NO. Redox Biol. 2020, 34, 101447. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
43. Chandra, R.; Hiniker, A.; Kuo, Y.-M.; Nussbaum, R.L.; Liddle, R.A. α-Synuclein in gut endocrine cells and its implications for Parkinsons’s disease. JCI Insight 2017, 2, e92295. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
44. Liddle, R.A. Interactions of gut endocrine cells with epithelium and neurons. Compr. Physiol. 2019, 8, 1019–1030. [Google Scholar] [CrossRef]
45. Bu, L.-L.; Huang, K.-X.; Zheng, D.-Z.; Lin, D.-Y.; Chen, Y.; Jing, X.-N.; Liang, Y.-R.; Tao, E.-X. Alpha-synuclein accumulation and its phosphorylation in the enteric nervous system of patients without neurodegeneration: An explorative study. Front. Aging Neurosci. 2020, 12, 575481. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
46. El-Agnaf, O.M.A.; Salem, S.A.; Paleologou, K.E.; Curran, M.D.; Gibson, M.L.; Court, J.A.; Schlossmacher, M.G.; Allsop, D. Detection of oligomeric forms of alpha-synucelin protein in human plasma as a potential biomarker for Parkinson’s disease. Faseb J. 2006, 20, 419–425. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
47. Holmqvist, S.; Chutna, O.; Bousset, L.; Aldrin-Kirk, P.; Li, W.; Björklund, T.; Wang, Z.-Y.; Roybon, L.; Melki, R.; Li, J.-Y. Direct evidence of Parkinson pathology spread from the gastrointestinal tract to the brain in rats. Acta Neuropathol. 2014, 128, 805–820. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
48. Van Den Berge, N.; Ferreira, N.; Gram, H.; Mikkelsen, T.W.; Alstrup, A.K.O.; Casadei, N.; Tsung-Pin, P.; Nyengaard, J.R.; Tamgüney, G.; Jensen, P.H.; et al. Evidence of bidirectional and trans-synaptic parasymphathetic and symphathetic propagation of alpha-synuclein in rats. Acta Neuropathol. 2019, 138, 535–550. [Google Scholar] [CrossRef]
49. Dordević, D.; Janciková, S.; Vitezová, M.; Kushkevych, I. Hydrogen sulfide toxicity in the gut environment: Meta-analysis of sulfate-reducing and lactic acid bacteria in inflammatory processes. J. Adv. Res. 2021, 27, 55–69. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
50. Gibson, G.R.; Macfarlane, S.; Macfarlane, G.T. Metabolic interactions involving sulphate-reducing and methanogenic bacteria in the human large intestine. FEMS Microbiol. 1993, 12, 117–125. [Google Scholar] [CrossRef]
51. Carbonero, F.; Benefiel, A.C.; Alizadeh-Ghamsari, A.H.; Gaskins, H.R. Microbial pathways in colonic sulfur metabolism and links with health and disease. Front. Physiol. 2012, 3, 448. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
52. Braccia, J.; Jiang, X.; Pop, M.; Hall, A.B. The capacity to produce hydrogen sulfide (H₂S) via cysteine degradation is ubiquitos in the human gut microbiome. Front. Microbiol. 2021, 12, 3193. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
53. Huang, H.-K.; Wang, J.-H.; Lei, W.-Y.; Chen, C.-L.; Chang, C.-Y.; Liou, L.-S. Helicobacter pylori infection is associated with an increased risk of Parkinson’s disease: A population-based retrospective cohort study. Park. Rel. Dis. 2018, 47, 26–31. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
54. Kang, X.; Ploner, A.; Ludvigsson, J.F.; Williams, D.M.; Larsson, H.; Pedersen, N.L.; Wirdefeldt, P.K. Clostridium difficile infection and risk of Parkinson’s disaease: A Swedish population-based cohort study. Eur. J. Neurol. 2020, 27, 2134–2141. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
55. Romano, S.; Savva, G.M.; Bedarf, J.R.; Charles, I.G.; Hildebrand, F.; Narbad, A. Meta-analysis of the Parkinson’s disease gut microbiota suggest alterations linked to intestinal inflammation. Npj. Park. Dis. 2021, 7, 27. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
56. Wallen, Z.D.; Appah, M.; Dean, M.N.; Sesler, C.L.; Factor, S.A.; Molho, E.; Zabetian, C.P.; Standaert, D.G.; Payami, H. Characterizing dysbiosis of gut microbiome in PD: Evidence for overabundance of opportunistic pathogens. Npj. Park. Dis. 2020, 6, 11. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
57. Blachier, F.; Davila, A.-M.; Mimoun, S.; Benetti, P.-H.; Atanasiu, C.; Andriamihaja, M.; Benamouzig, R.; Boillaud, F.; Tomé, D. Luminal sulfide and large intestine mucosa: Friend or foe? Amino Acids 2009, 39, 335–347. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
58. Lin, C.-H.; Chen, C.-C.; Chiang, H.-L.; Liou, J.-M.; Chang, C.-M.; Lu, T.-P.; Chuang, E.Y.; Tai, Y.-C.; Cheng, C.; Lin, H.-Y.; et al. Altered microbiota and inflammatory cytokine responses in patients with Parkinson’s disease. J. Neuroinflamm. 2019, 16, 129. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
59. Petrov, V.A.; Saltykova, I.V.; Zhukova, I.A.; Alifirova, V.M.; Zhukova, N.G.; Dorofeeva, Y.B.; Tyakht, A.V.; Kovarsky, B.A.; Alekseev, D.G.; Kostryukova, E.S.; et al. Analysis of gut microbiota in patients with Parkinson’s disease. Bull. Exp. Biol. Med. 2017, 162, 734–737. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
60. Jin, M.; Liu, F.; Wang, K.; Wang, L.; Liang, S.; Tao, H.; Zhu, B.; Alkasir, R. Analysis of the gut microflora in patients with Parkinson’s disease. Front. Neurosci. 2019, 13, 1184. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
61. Babidge, W.; Millard, S.; Roediger, W. Sulfides impair short chain fatty acid β-oxidation at acyl-CoA dehydrogenase level in colonocytes: Implications for ulcerative colitis. Mol. Cell. Biochem. 1998, 181, 117–124. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
62. Landry, A.P.; Moon, S.; Kim, H.; Yadav, P.K.; Guha, A.; Cho, U.-S.; Banerjee, R. A catalytic trisulfide in human sulfide quinone oxidoreductase catalyzes Coenzyme A persulfide synthesis and inhibits butyrate oxidation. Cell. Chem. Biol. 2019, 26, 1515–1525.e4. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
63. Clark, R.L.; Connors, B.M.; Stevenson, D.M.; Hromada, S.E.; Hamilton, J.J.; Amador-Noguez, D.; Venturelli, O.S. Design of synthetic human gut microbiome assembly and butyrate production. Nature Comm. 2021, 12, 3254. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
64. de la Cuesta-Zuluaga, J.; Mueller, N.T.; Alvarez-Quintero, R.; Velásguez-Mejia, E.; Sierra, J.A.; Corrales-Agudelo, V.; Carmona, J.A.; Abad, J.M.; Escobar, J.S. Higher fecal short-chain fatty acid levels are associated with gut microbiome dysbiosis, obesity, hypertension and cardiometbolic disease risk factors. Nutritients 2019, 11, 51. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
65. Chen, Z.-J.; Liang, C.-Y.; Yang, L.-Q.; Ren, S.-M.; Xia, Y.-M.; Cui, L.; Li, X.-F.; Gao, B.-L. Association of Parkinson’s disease with microbes and microbiological therapy. Front. Cell. Infect. Microbiol. 2021, 11, 619354. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
66. Vascellari, S.; Palmas, V.; Melis, M.; Pisanu, S.; Cusano, R.; Uva, P.; Perra, D.; Madau, V.; Sarchioto, M.; Oppo, V.; et al. Gut microbiota and metabolome alterations associated with Parkinson’s disease. Msystems 2020, 5, e00561-20. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
67. Washio, J.; Sakuma, Y.; Shimada, Y.; Takahashi, N. Hydrogen-sulfide production from various substrates by oral Veillonella and effects of lactate on the production. J. Med. Microbiol. 2009, 54, 889–895. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
68. Lin, A.; Zheng, W.; He, Y.; Tang, W.; Wei, X.; He, R.; Huang, W.; Su, Y.; Huang, Y.; Zhou, H.; et al. Gut microbiota in patients with Parkinson’s disease in southern China. Park. Rel. Dis. 2018, 53, 82–88. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
69. Cirstea, M.S.; Yu, A.C.; Golz, E.; Sundvick, K.; Kliger, D.; Radisavljevic, N.; Foulger, L.M.; Mackenzie, M.; Huan, T.; Finlay, B.; et al. Microbiota composition and metabolism are associated with gut function in Parkinson’s disease. Mov. Disord. 2020, 35, 1208–1217. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
70. van der Marck, M.; Dicke, H.C.; Uc, E.Y.; Kentin, Z.H.A.; Borm, G.F.; Bloem, B.R.; Overeem, S.; Munneke, M. Body mass index in Parkinson’s disease: A meta-analysis. Park. Rel. Dis. 2012, 18, 263–267. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
71. Waters, J.L.; Ley, R. The human gut bacteria Christensenellaceae are widespread, heritable, and associated with health. MMC Biol. 2019, 17, 83. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
72. Geerlings, S.Y.; Kostopoulos, I.; de Vos, W.M.; Belzer, C. Akkermansia muciniphila in he human gastrointrestinal tract: When, where, and how? Microorganisms 2018, 6, 75. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
73. Derrien, M.; Vaughan, E.E.; Plugge, C.M.; de Vos, W.M. Akkermansia muciniphila gen. nov., sp. nov., a human intestinal mucin-degrading bacterium. Int. J. Syst. Evol. Microbiol. 2004, 54, 1469–1476. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
74. Nava, G.M.; Carbonero, F.; Croix, J.A.; Greenberg, E.; Gaskins, H.R. Abundance and diversity of mucosa-associated hydrogenotrophic microbes in the healthy human colon. ISME J. 2012, 6, 57–80. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
75. Earley, H.; Lennon, G.; Balfe, A.; Coffey, J.C.; Winter, D.C.; O’Connell, P.R. The abundance of Akkermansia muciniphila and its relationship in health and ulceratice colitis. Sci. Rep. 2019, 9, 15683. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
76. Baldini, F.; Hertel, J.; Sandt, E.; Thinnes, C.C.; Neuberger-Castillo, L.; Pavelka, L.; Betsou, F.; Krüger, R.; Thiele, I.; on behalf of the NCER-PD Consortium. Parkinson’s disease-associated alterations of the gut microbiome predict disease-relevant changes in metabolic functions. BMC Biol. 2020, 18, 62. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
77. Keshavarzian, A.; Green, S.J.; Engen, P.A.; Voigt, R.M.; Naqib, A.; Forsyth, C.B.; Mutlu, E.; Shannon, K.M. Colonic bacterial composition in Parkinson’s disease. Mov. Disord. 2015, 30, 1351–1360. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
78. Sicard, J.F.; Le Bihan, G.; Vogeleer, P.; Jacques, M.; Harel, J. Interactions of intestinal bacteria with components of the intestinal mucus. Front. Cell Infect. Microbiol. 2017, 7, 387. [Google Scholar] [CrossRef]
79. Forsyth, C.B.; Shannon, K.M.; Kordower, J.H.; Voigt, R.M.; Shaikh, M.; Jaglin, J.A.; Estes, J.D.; Dodiya, H.B.; Keshavarzian, A. Increased intestinal permeability correlates with sigmoid mucosa alpha-synuclein staining and endotoxin exposure markers in early Parkinosn’s disease. PLoS ONE 2011, 6, e28032. [Google Scholar] [CrossRef]
80. Li, W.; Wu, X.; Hu, X.; Wang, T.; Liang, S.; Duan, Y.; Jin, F.; Qin, B. Structural changes of gut microbiota in Parkinson’s disease and its correlations with clinical features. Sci. China Life Sci. 2017, 60, 1223–1233. [Google Scholar] [CrossRef]
81. Li, X.; Feng, X.; Jiang, Z.; Jiang, Z. Association of small intestinal bacterial overgrowth with Parkinson’s disease: A systematic review and meta-analysis. Gut Pathog. 2021, 13, 25. [Google Scholar] [CrossRef]
82. Leite, G.G.S.; Weitsman, S.; Parodi, G.; Celly, S.; Sedighi, R.; Sanchez, M.; Morales, W.; Villanueva-Millan, M.J.; Barlow, G.M.; Mathur, R.; et al. Mapping the segmental microbiomes in the human small bowel in comparison with stool: A REIMAGINE study. Digest. Dis. Sci. 2020, 65, 2595–2604. [Google Scholar] [CrossRef]
83. Leite, G.; Morales, W.; Weitsman, S.; Celly, S.; Parodi, G.; Mathur, R.; Barlow, G.M.; Sedighi, R.; Millan, M.J.V.; Rezaie, A.; et al. The duodenal microbiome is altered in small intestinal bacterial overgrowth. PloS ONE 2020, 15, e02344906. [Google Scholar] [CrossRef]
84. Chen, C.-K.; Wu, Y.-T.; Chang, Y.-C. Periodontal inflammatory disease is associated with the risk of Parkinson’s disease: A population-based retrospective matched-cohort study. PeerJ 2017, 10, e3647. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
85. Shi, M.; Wei, Y.; Hu, W.; Nie, Y.; Wu, X.; Lu, R. The subgingival micrbiome of periodontal pockets with different probing depths in chronic and aggressive periodontitis: A pilot study. Front. Cell. Infect. Microbiol. 2018, 8, 124. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
86. Kushkevych, I.; Coufalová, M.; Vitezová, M.; Ritmann, S.K.-M.R. Sulfate-reducing bacteria of the oral cavity and their relation with periodontitis-recent advances. J. Clin. Med. 2020, 9, 2347. [Google Scholar] [CrossRef]
87. Pereira, P.A.B.; Aho, V.T.E.; Paulin, L.; Pekkonen, E.; Auvinen, P.; Scheperjans, F. Oral and nasal microbiota in Parkinson’s disease. Park. Rel. Dis. 2017, 38, 61–67. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
88. Harris, M.A.; Tsui, J.K.; Marion, S.A.; Shen, H.; Teschke, K. Asoociation of Parkinson’s disease with infections and occupational exposure to possible vectors. Mov. Disord 2012, 27, 1111–1117. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
89. Cocoros, N.M.; Svensson, E.; Szépligeti, S.K.; Vestergaard, S.V.; Szentkúti, P.; Thomsen, R.W.; Borghammer, P.; Sorensen, H.T.; Henderson, V.W. Long-term risk of Parkinson’s disease following influenza and other infections. JAMA Neurol. 2021, 78, 1461–1470. [Google Scholar] [CrossRef]
90. Yildiz, S.; Mazel-Sanchez, B.; Kandasamy, M.; Manicassamy, B.; Schmolke, M. Influenza A virus infection impacts systemic microbiota dynamics and causes quantitative enteric dysbiosis. Microbiome 2018, 6, 9. [Google Scholar] [CrossRef]
91. Wang, J.; Li, F.; Wei, H.; Lian, Z.-X.; Sun, R.; Tian, Z. Respiratory influenza virus infection induces intestinal immune injury via microbiota-mediated Th17 cell-dependent inflammation. J. Exp. Med. 2014, 211, 2397–2410. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
92. Deriu, E.; Boxx, G.M.; He, X.; Pan, C.; Benavidez, S.D.; Cen, L.; Rozengurt, N.; Shi, W.; Cheng, G. Influenza virus affects interstinal microbiota and secondary Salmonella infection in the gut through type 1 interferons. PloS Pathog. 2016, 15, e1005572. [Google Scholar] [CrossRef]
93. Sencio, V.; Barthelemy, A.; Tavares, L.P.; Machado, M.G.; Soulard, D.; Cuinat, C.; Queiroz-Junior, C.M.; Noordine, M.-L.; Salomé-Desnoulez, S.; Deryuter, L.; et al. Gut dysbiosis during influenza contributes to pulmonary pneumococcal superinfection through altered short-chain fatty acid production. Cell Rep. 2020, 30, 2934–2947. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
94. Gu, S.; Chen, Y.; Wu, Z.; Chen, Y.; Gao, H.; Lv, L.; Guo, F.; Zhang, X.; Luo, R.; Huang, C.; et al. Alterations of the gut microbiota in patients with Coronavirus disease 2019 or H1N1 influenza. Clin. Infect. Dis. 2020, 71, 2669–2678. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
95. Wu, W.Y.-Y.; Kang, K.-H.; Chen, S.L.-S.; Chiu, S.Y.-H.; Yen, A.M.-F.; Fann, J.C.-T.; Su, C.-W.; Liu, H.-C.; Lee, C.-Z.; Fu, W.-M.; et al. Hepatitis C virus infection: A risk for Parkinson’s disease. J. Viral Hepat. 2015, 22, 784–791. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
96. El-Mowafy, M.; Elgaml, A.; El-Mesery, M.; Sultan, S.; Ahmed, T.A.E.; Gomaa, A.I.; Aly, M.; Mottawea, W. Changes of gut-microbiota-liver axis in hepatitis C virus infections. Biology 2021, 10, 55. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
97. Scheperjans, F.; Aho, V.; Pereira, P.A.B.; Koskinen, K.; Paulin, L.; Pekkonen, E.; Haapaniemi, E.; Kaakkola, S.; Eerola-Rautio, J.; Pohja, M.; et al. Gut microbiota are related to Parkinson’s disease and clinicla phenotype. Mov. Disord. 2015, 30, 350–358. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
98. Unger, M.M.; Spiegel, J.; Dillmann, K.-U.; Grundmann, D.; Philippelt, H.; Bürmann, J.; Fassbender, K.; Scwiertz, A.; Schäfer, K.-H. Short chain fatty acids and gut microbiota differ between patients witn Parkinson’n disease and age-matched controls. Park. Rel. Dis. 2016, 32, 66–72. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
99. Vascellari, S.; Melis, M.; Palmas, V.; Serra, A.; Perra, D.; Santoru, M.L.; Oppo, V.; Uva, P.; Atzori, L.; Morelli, M.; et al. Clinical phenotypes of Parkinson’s disease associate with distinct gut microbiota and metabolome enterotypes. Biomolecules 2021, 11, 144. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
100. GBD 2016 Parkinson’s Disease Collaborators. Global, regional, and national burden of Parkinson’s disease, 1990–2016: A systematic analysis for the global burden of disease study 2016. Lancet Neurol. 2018, 17, 939–953. [Google Scholar] [CrossRef]
101. Xu, C.; Zhu, H.; Qiu, P. Aging progression of human microbiota. BMC Microbiol. 2019, 19, 236. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
102. Gillies, G.; Pienaar, I.S.; Vohra, S.; Qamhawi, Z. Sex differences in Parkinson’s disease. Front. Neuroendocrin. 2014, 35, 370–384. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
103. Bourque, M.; Dluzen, D.E.; Di Paolo, T. Neuroprotective actions of sex steroids in Parkinson’s disease. Front Neuroendocrinol. 2009, 30, 142–157. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
104. Gatto, N.M.; Deapen, D.; Stoyanoff, S.; Pinder, R.; Bordelon, T.; Ritz, B. Lifetime exposure to estrogens and Parkinson’s disease in California teachers. Park. Rel. Dis. 2014, 20, 1149–1156. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
105. Bagetta, C.; Chiappetta, O.; Amantea, D.; Iannone, M.; Rotiroti, D.; Costa, A.; Nappi, G.; Corasaniti, M.T. Estradiol reduces cytochrome c translocation and minimizes hippocampal damage caused by transient global ischemia in rat. Neurosci. Lett. 2004, 368, 87–91. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
106. Morkuniene, R.; Arandarcikaite, O.; Borutaite, V. Estradiol prevents release of cytochrome c form mitochondria and inhibits ischemia-induced apoptosis in perfused heart. Exp. Gerontol. 2006, 41, 704–708. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
107. Braak, H.; Rüb, U.; Gai, W.P.; Del Tredici, K. Idiopathic Parkinson’s disease: Possible routes by which vulnerable neuronal types may be subject to neuroinvasion by an unknown pathogen. J. Neural. Transm. 2003, 110, 517–536. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]

Будьте здоровы!