Кишечный микробиом - ключевая цель для изучения болезни Альцгеймера

Причинная роль кишечной микробиоты в болезни Альцгеймера

Микробиота пациентов с болезнью Альцгеймера вызывает дефицит когнитивных функций и нейрогенез гиппокампа

Примечание редактора.

В научном сообществе не прекращаются исследования, направленные на выявление и изучение причинно-следственных связей между изменениями микрофлоры ЖКТ и развитием нейродегенеративных заболеваний. Однако выводы по всем этим работам часто напоминают решение всем известной дилеммы курицы и яйца. Между тем, результаты нового исследования являются одними из немногих, которые более "причинно" указывают на роль кишечных бактерий в развитии деменции. В частности, было показано, что симптомы болезни Альцгеймера (БА) могут передаваться здоровому молодому организму через микробиоту кишечника, что подтверждает причинно-следственную роль микробиоты кишечника в развитии БА.

1) Краткое описание события

Фото (слева направо): доктор Стефани Грабрукер (постдокторант) и руководитель исследования профессор Ивонн Нолан из APC Microbiome Ireland. Материал предоставлен Университетским колледжем Корка.

• Исследования выявили связь между кишечными бактериями, воспалением и изменениями в мозге, связанными с болезнью Альцгеймера.
• Результаты исследования показывают, что симптомы болезни Альцгеймера могут передаваться через кишечную микробиоту.
• Это исследование представляет собой важный шаг вперед в понимании болезни Альцгеймера.

Исследователи обнаружили связь между микробиотой кишечника и болезнью Альцгеймера. Впервые было обнаружено, что симптомы болезни Альцгеймера могут передаваться здоровому молодому организму через микробиоту кишечника, подтверждая ее роль в заболевании.

Исследованием руководила профессор Ивонн Нолан (Yvonne Nolan) из APC Microbiome Ireland, ведущего мирового исследовательского центра, финансируемого SFI, базирующегося в Университетском колледже Корка (UCC), и кафедры анатомии и неврологии UCC, совместно с профессором Сандрин Туре (Sandrine Thuret) из Королевского колледжа Лондона и доктором Аннамарией Каттанео  (Annamaria Cattaneo) из IRCCS Фатебенефрателли, Италия.

Исследование, опубликованное в журнале Brain, показывает, что нарушения памяти у людей с болезнью Альцгеймера могут передаваться молодым животным при трансплантации кишечной микробиоты. У пациентов с болезнью Альцгеймера в образцах фекалий наблюдалось более высокое содержание бактерий, способствующих воспалению, и эти изменения были напрямую связаны с их когнитивным статусом.

Профессор Ивонн Нолан сказала: «Исследованные нами тесты на память основаны на росте новых нервных клеток в области гиппокампа мозга. Мы увидели, что животные с кишечными бактериями людей с болезнью Альцгеймера производят меньше новых нервных клеток и имеют нарушенную память».

«Людям с болезнью Альцгеймера обычно ставят диагноз при появлении когнитивных симптомов или после них, что может быть слишком поздно, по крайней мере, для современных терапевтических подходов. Понимание роли кишечных микробов во время продромальной - или ранней стадии - деменции, до потенциального появления симптомов, может открыть возможности для разработки новой терапии или даже индивидуального вмешательства», — сказал профессор Нолан.

Болезнь Альцгеймера является наиболее распространенной причиной деменции, общего термина для обозначения потери памяти и других когнитивных способностей, достаточно серьезных, чтобы мешать повседневной жизни. По мере старения нашего населения у каждого третьего человека, рожденного сегодня, может развиться болезнь Альцгеймера. При финансовой поддержке Научного фонда Ирландии ученые из UCC работают над разработкой стратегий, способствующих здоровому старению мозга и передовым методам лечения болезни Альцгеймера, исследуя, как микробиота кишечника реагирует на такие влияния образа жизни, как диета и физические упражнения.

Профессор Сандрин Тюре, профессор неврологии Королевского колледжа Лондона и один из ведущих авторов исследования, сказала: «Болезнь Альцгеймера — коварное заболевание, от которого пока не существует эффективного лечения. Это исследование представляет собой важный шаг вперед в нашем понимании болезни, подтверждая что состав нашей кишечной микробиоты играет причинную роль в развитии заболевания. Это совместное исследование заложило основу для будущих исследований в этой области, и я надеюсь, что оно приведет к потенциальным достижениям в терапевтических вмешательствах».

2) Материал из статьи в журнале BRAIN

Случайный рис. (от редактора): Нейрогенная ниша гиппокампа грызунов. Новорожденные нейроны субгранулярной зоны зубчатой извилины проходят через несколько стадий последовательного развития....

ВВЕДЕНИЕ

Здесь приводится лишь раздел "введение" и "обсуждение". Для ознакомления с полным текстом перейдите на сайт academic.oup.com или скачайте текст в ПДФ.

Болезнь Альцгеймера, ведущая причина деменции, представляет собой комплексное нейродегенеративное заболевание, характеризующееся прогрессирующими нарушениями когнитивных функций, которые часто сочетаются с нейропсихиатрическими симптомами. Нейропатологические признаки болезни Альцгеймера включают внеклеточное отложение β-амилоидных (Aβ) бляшек, внутринейронное накопление нейрофибриллярных клубков, состоящих из гиперфосфорилированного тау-протеина, нейровоспаление и гибель нейронов.

Гиппокамп играет решающую роль в обучении и памяти и особенно уязвим для патологии Альцгеймера, поскольку является одной из первых областей мозга, которые поражаются. В гиппокампе также находится популяция нейральных стволовых клеток, которые генерируют новые нейроны на протяжении всей жизни в процессе, называемом нейрогенезом гиппокампа взрослых (AHN).

В мозге взрослого человека гиппокамп генерирует новые нейроны (нейрогенез) на протяжении всей жизни, помогая сохранять воспоминания и регулировать эмоции. Ученые называют этот процесс «нейрогенезом гиппокампа взрослого» (AHN, Adult hippocampal neurogenesis). Нейрогенез гиппокампа взрослого человека представляет собой пожизненный процесс, в ходе которого новые нейроны образуются из пула резидентных стволовых клеток и клеток-предшественников. У людей с болезнью Альцгеймера этот процесс нарушен, что приводит к снижению производства новых нейронов и к более низкому качеству нейронов. Учитывая, что у пациентов часто развиваются как когнитивные симптомы (потеря памяти), так и некогнитивные симптомы (тревога и депрессия), одним из способов добиться облегчения болезни может быть именно восстановление AHN.

Эта уникальная форма клеточной пластичности является ключевым посредником когнитивных функций, таких как пространственное обучение, разделение паттернов (способность различать очень похожие события или окружающую среду), а также регуляция эмоций. Примечательно, что это поведение нарушается при болезни Альцгеймера. Важно отметить, что AHN изменяется на ранних стадиях Браака, предшествующих образованию нейрофибриллярных клубков и бляшек Aβ в гиппокампе человека, что позволяет предположить, что дисфункция AHN является ранней особенностью патогенеза болезни Альцгеймера.

Все больше признается, что болезнь Альцгеймера является многофакторным заболеванием, на которое существенно влияют генетические факторы, образ жизни и факторы окружающей среды. Хотя хорошо известно, что изменения в системной среде кровообращения могут ускорить развитие патологии Альцгеймера, микробиом кишечника в настоящее время становится ключевой мишенью для исследования болезни Альцгеймера из-за его особой восприимчивости к образу жизни и влиянию окружающей среды. Более того, ось микробиота-кишечник-мозг в настоящее время признана важным посредником поведения на протяжении всей жизни. Сообщалось об изменении микробного состава, микробных метаболитов и бактериальных эндотоксинов у пациентов с болезнью Альцгеймера. Недавно было высказано предположение о значительном генетическом совпадении и корреляции между болезнью Альцгеймера и расстройствами желудочно-кишечного тракта.

Исследования по трансплантации фекальной микробиоты (FMT) с использованием мышиных моделей болезни Альцгеймера выявили причастность кишечной микробиоты к патологическим особенностям болезни Альцгеймера; стресс эндоплазматического ретикулума у мышей-реципиентов усиливается после FMT от мышей APP/PS1 и пациентов с болезнью Альцгеймера, а трансплантация кишечной микробиоты, полученной от мышиной модели болезни Альцгеймера 5xFAD, ухудшает пространственную память и AHN у мышей C57BL/6. Примечательно, что было показано, что ось микробиота–кишечник–мозг регулирует AHN. Однако до сих пор не изучено, могут ли когнитивные симптомы у пациентов с болезнью Альцгеймера в сочетании с лежащими в их основе клеточными изменениями, такими как AHN, передаваться здоровому организму через кишечную микробиоту, что, таким образом, позиционирует кишечную микробиоту в качестве важнейшего медиатора симптоматики болезни Альцгеймера.

Мы рассмотрели этот вопрос, используя FMT от участников с болезнью Альцгеймера к молодым взрослым крысам, чтобы определить поведенческие, нейрогенные и метаболические особенности, опосредованные кишечной микробиотой. Влияние системной среды участников с болезнью Альцгеймера на нейрогенез гиппокампа было оценено параллельно на клетках-предшественниках гиппокампа человека in vitro, чтобы установить, что AHN является центральным клеточным процессом, происходящим от системных факторов кровообращения и кишечно-опосредованных факторов при болезни Альцгеймера.

ОБСУЖДЕНИЕ

В данной работе мы продемонстрировали, что трансплантация микробиоты кишечника человека от пациентов с болезнью Альцгеймера достаточна для развития основных когнитивных симптомов болезни Альцгеймера в сочетании с нарушением AHN у здоровых молодых взрослых крыс (возраст 11 недель – ред.).. Более того, введение сыворотки крови человека, страдающего болезнью Альцгеймера (БА), провоцировало нарушение AHN в клетках человека in vitro, что позволяет рассматривать AHN как конвергентный клеточный процесс, регулирующий системные циркуляторные и опосредованные кишечником факторы при болезни Альцгеймера.

Рис.1 Слева: Состав кишечной микробиоты на уровне типа у контрольной группы (n = 41) и пациентов с болезнью Альцгеймера (n = 54). У пациентов с болезнью Альцгеймера было более высокое содержание представителей из типа Bacteroides и более низкое содержание из Firmicutes и Verrucomicrobiota (прим. редактора: считается, что тип Bacteroidetes включает множество провоспалительных видов, а типы Firmicutes и Verruocomicrobiota, продуцируют полезные метаболиты). Справа: Относительное обилие родов, которое значительно отличалось между контрольной группой и пациентами с болезнью Альцгеймера после пакетной коррекции с использованием процентильной нормализации. Тесты Манна-Уитни, многократные корректировки тестов с использованием метода Бенджамини–Хохберга, и FDR ≤ 0,1 считался значимым (Coprococcus, P = 0.099; Clostridium in sensu stricto 1, P = 0,099; Desulfovibrio, P = 0,006).

Прим. ред.: На уровне родов у больных болезнью Альцгеймера в среднем наблюдалось значительное снижение относительного обилия Clostridium sensu stricto 1 и бутират-продуцирующих Coprococcus, которые ассоциируются со здоровым старением. Кроме того, относительное обилие патобионтов из рода Desulfovibrio было значительно увеличено у пациентов с болезнью Альцгеймера по сравнению с когнитивно здоровыми контрольными субъектами.

Результаты настоящего исследования подтверждают, что БА характеризуется системным воспалением и воспалением кишечника. Более того, снижение численности представителей рода Firmicutes и увеличение Bacteroidetes, наблюдаемое у пациентов с БА по сравнению с когнитивно здоровыми субъектами соответствующего возраста, согласуется с несколькими результатами, полученными в популяциях США и Китая (см. >, >>, >>>). На уровне родов и в соответствии с нашими результатами, снижение численности Clostridium sensu stricto (кластер 1) связано с неблагоприятными исходами при БА. (Прим. ред.: Clostridium sensu stricto 1, содержащий 160 видов, включает Clostridium butyricum, который обладает сильной способностью продуцировать масляную кислоту (бутират), тип короткоцепочечных жирных кислот (SCFAs)). Было также обнаружено, что род бактерий Desulfovibrio обогащен в других группах пациентов с БА и связан со снижением уровня SCFAs в слепой кишке и воспалением у мышей. Как сообщалось ранее, мы обнаружили меньшую долю бактерий, способных синтезировать бутират, микробный метаболит, отрицательно связанный с кортикальными амилоидными накоплениями.

Однако при интерпретации данных о микробиоте важно учитывать, что на результаты могут влиять географические особенности, критерии включения участников исследования и методологические различия (например, сбор и обработка образцов, методы замораживания-размораживания, хранения, различные биоинформационные системы). Неудивительно, что фекалии человека от разных доноров приживались у крыс с разной скоростью. При этом при переносе фекальной микробиоты (FMT) от когнитивно здоровых людей крысам разнообразие таксонов оставалось относительно стабильным в течение длительного времени, в то время как при переносе от доноров, страдающих болезнью Альцгеймера, наблюдалось более значительное изменение таксонов в период с 10 по 59 день после FMT. Примечательно, что одним из родов, численность которого была увеличена на 59-й день после FMT от пациентов с БА по сравнению с 10-м днем, был род Desulfovibrio, который также был значительно обогащен у пациентов с БА.

Хотя при анализе микробиоты кишечника не выявлено никаких биологических различий, связанных с полом, необходимы будущие исследования, изучающие роль биологического пола в разнообразии микробиоты кишечника в контексте болезни Альцгеймера. Такие факторы, как диета, физическая активность, стресс и другие воздействия окружающей среды, такие как прием лекарств, также могут влиять на состав микробиоты кишечника. Таким образом, комплексные оценки в будущих исследованиях состояния здоровья, факторов образа жизни, истории приема лекарств и других факторов, которые конкретно формируют микробиоту кишечника, дадут информацию о потенциальных последствиях для прогрессирования заболевания, его ведения и разработки стратегий предотвращения или задержки снижения когнитивных функций посредством модуляции микробиота кишечника.

Чтобы определить, ускоряют ли изменения в составе микробиоты кишечника у пациентов с болезнью Альцгеймера симптомы, связанные с заболеванием, мы провели серию поведенческих тестов на молодых взрослых крысах, колонизированных фекалиями когнитивно здоровых людей или пациентов с болезнью Альцгеймера. Мы обнаружили снижение способности к разделению паттернов - процессу памяти, зависящему от нейрогенеза гиппокампа, который, как часто сообщается, нарушается при БА и коррелирует с такими показателями патологии, как повышенное бремя кортикального Аβ, тау-протеина в медиальной височной доли, уровень фосфорилированного тау-протеина в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) и генотип аполипопротеина Е.

Кроме того, мы продемонстрировали, что FMT при болезни Альцгеймера (БА) вызывает ухудшение долговременной пространственной памяти в задаче "Водный лабиринт Морриса" (MWM), что также связано с уровнями AHN. Это соответствует недавнему внутривидовому отчету с использованием переноса образца фекалий из мышиной модели болезни Альцгеймера (5xFAD) мышам-реципиентам дикого типа (WT).

Рис.2 Слева: Репрезентативная трассировка в испытании платформы в MWM ("Водный лабиринт Морриса"). В задаче MWM гуманизированные крысы, колонизированные с помощью FMT от пациентов с БА, провели значительно меньше (см. справа) времени в целевом квадранте во время пробного испытания, чем контрольные крысы, что указывает на нарушения долговременной пространственной памяти.

Мы также демонстрируем, что память узнавания была нарушена у крыс-реципиентов FMT от пациентов с БА, что согласуется с предыдущей работой, показывающей ухудшение у стерильных мышей, получивших FMT от одного пациента с БА. Хотя изменения в микробиоме кишечника связаны с измененным поведением, например, когнитивными способностями, зависящими от гиппокампа, во время старения, на сегодняшний день нет доказательств передачи когнитивного поведения, связанного с БА, на здоровый молодой организм через микробиоту кишечника, подтверждающего причинную роль микробиота кишечника при болезни Альцгеймера, как мы показали здесь.

Интересно, что нарушения памяти, которые мы наблюдали у молодых взрослых крыс, вызванные кишечной микробиотой пациентов с болезнью Альцгеймера, зависят от AHN. Наш анализ AHN у крыс-реципиентов показал, что выживаемость новых нейронов и количество новорожденных нейронов снижается после FMT от пациентов с БА, что подтверждает наши поведенческие наблюдения. Мы также обнаружили, что у крыс, гуманизированных с помощью FMT от пациентов с БА, наблюдается нарушение морфологического развития этих новорожденных нейронов, что приводит к задержке или дефекту в этом критическом процессе обеспечения функциональной интеграции в цепи гиппокампа. В соответствии с нашими результатами в семейной мышиной модели болезни Альцгеймера наблюдался дефицит дендритной сложности незрелых нейронов, а внутривидовая FMT от мышей 5xFAD мышам дикого типа снижала выживаемость и пролиферацию нейронов. Недавно стало известно, что восстановление микробиоты кишечника у новорожденных мышей, получавших антибиотики, с помощью FMT предотвратило снижение AHN и когнитивные нарушения в последующей жизни этих мышей, что позволяет предположить, что AHN является клеточной мишенью, модифицируемой микробиотой кишечника для потенциального терапевтического эффекта. В сочетании с растущим числом доказательств роли оси микробиота-кишечник-мозг в регуляции AHN и того, что нарушения в AHN способствуют развитию симптомов болезни Альцгеймера, наши результаты указывают на AHN как на критический процесс, опосредующий когнитивные изменения под влиянием микробиоты кишечника при болезни Альцгеймера.

Рис.3 Репрезентативные 3D-реконструкции DCX-позитивных клеток из зубчатой извилины (Dentate gyrus, DG) молодых взрослых крыс после FMT от контроля и от пациентов с болезнью Альцгеймера. Масштабная линейка = 20 мкм.

В соответствии с нашими результатами на крысах in vivo, мы наблюдали снижение нейрогенеза в клетках-предшественниках гиппокампа (HPCs) человеческого происхождения,  обработанных сывороткой крови пациентов с болезнью Альцгеймера (Прим. ред.: Клетки-предшественники гиппокампа (HPCs, Hippocampal progenitor cells) - это прогениторные клетки гиппокампа, которые пролиферируют и дают начало новым нейронам); мы обнаружили более низкий уровень DCX-положительных нейробластов, Map2-положительных незрелых нейронов и пролиферирующих HPCs. Эти результаты согласуются с исследованиями, которые сообщают о меньшем количестве незрелых нейронов у пациентов с болезнью Альцгеймера по сравнению с когнитивно здоровыми людьми. Интересно, что ранее мы обнаружили, что повышенная исходная гибель клеток во время дифференцировки предсказывает снижение когнитивных функций в течение последующих 12 лет у когнитивно здоровых субъектов, тогда как здесь мы наблюдали снижение гибели клеток после обработки сывороткой крови от пациентов с БА (далее, сыворотка БА), что позволяет предположить, что существует дифференцированное влияние сыворотки БА на гибель клеток во время течения заболевания.

Рост нейритов является критическим шагом в формировании новых нейронов и интеграции в схему гиппокампа. Когда мы исследовали, как системная среда болезни Альцгеймера влияет на рост нейритов in vitro, показатели сложности были увеличены после лечения сывороткой БА. Наши результаты согласуются с исследованием, которое показало усиленный рост и разветвление нейритов в первичной культуре нейронов трансгенных личинок Drosophila melanogaster, экспрессирующих человеческий Aβ₄₂, по сравнению с контролем, который произошел до патологии Альцгеймера. Удивительно, но наши данные о более длинных и более сложных нейритах в условиях сыворотки БА in vitro контрастируют с нашими наблюдениями в DG крыс.

Одной из причин противоположных результатов в HPCs взрослых крыс после FMT от пациентов с БА и эмбриональных HPCs человека, обработанных сывороткой БА in vitro, может быть разница в скорости созревания HPCs между иммортализованными HPCs плода человека и HPCs взрослой крысы. Было показано, что взрослые HPCs обладают различными молекулярными и клеточными свойствами, отличными от тех, которые присущи развивающимся HPCs, включая более ограниченную мультипотентность, приобретение состояния покоя и различные транскриптомные программы, лежащие в основе этих клеточных процессов.

Когда мы исследовали связь между нейрогенными показателями in vitro и составом микробиоты кишечника доноров сыворотки БА, мы обнаружили, что процент DCX-положительных нейробластов обратно коррелирует с представителями родов Desulfovibrio и Dialister, а процент Map2-положительных клеток обратно коррелирует с родами Desulfovibrio, Dialister и Eisenbergiella. Это интересно, учитывая ранее опубликованное наблюдение о том, что численность рода Eisenbergiella увеличивается с увеличением тяжести когнитивных нарушений и что род Desulfovibrio отрицательно коррелирует с показателями MMSE.

Кроме того, было обнаружено, что у мышей уровень представителей рода Desulfovibrio (по относительному содержанию в кишечнике) увеличивается при диете западного типа и при диете с высоким содержанием жиров, но снижается при упражнениях на выносливость, что указывает на восприимчивость к факторам образа жизни. И наоборот, сообщалось, что относительная численность представителей рода Eisenbergiella снижается при западной диете и увеличивается при модели стресса у крыс, а также у взрослых мужчин-спортсменов, что указывает на сложную взаимосвязь между факторами образа жизни и микробиомом хозяина, который может влиять на когнитивные функции и риск когнитивного снижения, возможно, через изменения в гиппокампальном нейрогенезе. В предыдущем исследовании с участием когнитивно здоровых людей мы продемонстрировали связь между изменением апоптоза, снижением целостности HPCs и такими факторами образа жизни, как физические нагрузки и диета. В дальнейшем эти результаты были связаны с будущим снижением когнитивных способностей и деменцией.

Кроме того, недавно мы продемонстрировали прогностическую ценность результатов анализа нейрогенеза в сочетании с многолетним обучением для выявления лиц с риском развития болезни Альцгеймера до клинического диагноза. Будущие исследования будут направлены на подтверждение и расширение этих наблюдаемых корреляций между показаниями анализов нейрогенеза и конкретными родами микробиоты путем изучения основных механизмов, с помощью которых эти роды влияют на нейрогенез, и их потенциальных последствий для патогенеза болезни Альцгеймера. Также необходимы лонгитюдные исследования, чтобы оценить, сохраняются ли эти корреляции с течением времени, и определить, имеют ли они какую-либо прогностическую ценность в вопросе развития или прогрессирования болезни Альцгеймера. Наконец, интервенционные исследования, нацеленные на конкретные виды микробиоты, могут помочь выяснить причинно-следственную связь между микробиотой, нейрогенезом и болезнью Альцгеймера, потенциально открывая возможности для новых терапевтических подходов.

Чтобы лучше понять, какие факторы могут вызывать наблюдаемое влияние кишечной микробиоты, перенесенной от пациентов с болезнью Альцгеймера, на АНN и связанное с ним поведение, мы провели нецелевой метаболомный анализ содержимого слепой кишки и ткани гиппокампа у контрольных крыс и крыс, колонизированных с помощью FMT от пациентов с болезнью Альцгеймера. Частичный дискриминантный анализ методом частичных наименьших квадратов (PLS-DA) показал влияние статуса донора на слепую кишку и метаболом гиппокампа - FMT от пациентов с болезнью Альцгеймера индуцировала изменения в метаболомах слепой кишки и гиппокампа молодых взрослых крыс (рис. 4-5).  

Рис.4. График дискриминантного анализа методом частичных наименьших квадратов (PLS-DA), изображающий влияние FMT от пациентов с болезнью Альцгеймера на содержание метаболомов в слепой кишке и гиппокампе молодых взрослых крыс (с эллипсами концентрации 95%).

Прим. ред.: Метаболом – совокупность малых (с молекулярной массой менее 1 кДа) молекул в организме, органе, ткани или клетке. К метаболитам относятся аминокислоты, органические кислоты, сахара, нуклеотиды и многие другие классы органических соединений. В частности, в данной работе определялись метаболиты: гистидин, 2-фенилэтилацетат, аминоадипиновая кислота, цитозин, янтарная кислота, тетрадекандиевая кислота, ксантуреновая кислота, гидроксимасляная кислота, 2-оксо-3-фенилпропановая кислота, ацетилгистидин, ванилиловый спирт, кинуреновая кислота, галактоновая кислота, 4-гуанидиномасляная кислота, таурин, гомоцитруллин и др..

Рис.5. Графики количественного определения метаболитов в содержимом слепой кишки (n = 184 признака) и ткани гиппокампа (n = 123 признака)

Было обнаружено, что состав микробиоты кишечника человека обуславливает значительные различия в уровнях отдельных циркулирующих метаболитов. Мы обнаружили изменения в метаболомах слепой кишки и гиппокампа молодых взрослых крыс, колонизированных с помощью FMT от пациентов с БА, по сравнению с контрольной FMT-группой. Большинство из этих различий наблюдалось в слепой кишке, но не отражалось в гиппокампе, что позволяет предположить, что они не могут напрямую влиять на AHN. Ограниченное количество дифференциальной экспрессии и низкие размеры эффекта могут быть связаны с различными уровнями приживления (т.е. по донорам и родам) и реверсией микробных сигнатур с течением времени, что, таким образом, не позволило провести анализ путей. Примечательно, однако, что содержание свободной аминокислоты таурина было снижено в гиппокампе крыс-реципиентов FMT от пациентов с БА. Неоднократно было показано, что прием таурина увеличивает пролиферацию, выживаемость и нейрогенез нейральных стволовых и прогениторных (HPCs) клеток гиппокампа как in vivo, так и in vitro. Учитывая его проницаемость для гематоэнцефалического барьера, можно предположить, что некоторые из наблюдаемых эффектов FMT от пациентов с БА на AHN могут быть частично опосредованы через таурин. Полученные данные позволяют предположить, что микробные метаболиты могут влиять как на когнитивные функции, так и на патологию болезни Альцгеймера, и, возможно, связать специфические микробные сигнатуры с наблюдаемыми изменениями гиппокампального нейрогенеза и связанного с ним когнитивного поведения. Будущие исследования могут включать метаболомный анализ сывороток крови доноров и реципиентов для изучения ассоциаций между микробиотой кишечника и метаболитами в зависимости от статуса «случай-контроль».

В заключение следует отметить, что колонизация здоровых молодых взрослых крыс микробиотой кишечника больных болезнью Альцгеймера приводит к поведенческим и нейрогенным изменениям, характерным для болезни Альцгеймера. Мы показали, что экспрессия метаболитов, участвующих в нейрогенной и когнитивной функции, в кале изменяется после FMT от пациентов с болезнью Альцгеймера, и сообщили о прямом и негативном влиянии сыворотки от пациентов с болезнью Альцгеймера на нейрогенез in vitro. В целом полученные нами результаты свидетельствуют о том, что симптомы болезни Альцгеймера могут передаваться здоровому молодому организму через микробиоту кишечника, что подтверждает причинно-следственную роль микробиоты кишечника в развитии болезни Альцгеймера. Более того, AHN установлен как конвергентный центральный клеточный процесс, вызывающий когнитивные изменения, на которые при болезни Альцгеймера влияют как системные факторы кровообращения, так и факторы, опосредованные кишечником.

Дополнительная информация по теме:

• Кишечная микробиота и неврологические расстройства
• Роль микробиоты кишечника в развитии болезни Альцгеймера
• «Ось кишечник-мозг» как мишень при нейродегенеративных заболеваниях
• Микробиота кишечника и неврологические заболевания
• Влияние кишечной микробиоты на развитие нейродегенеративных заболеваний
• Связь между болезнями Альцгеймера и Паркинсона, кишечным микробиомом и диетой
• Связь между микробиомом кишечника, старением, образом жизни и болезнью Альцгеймера
• Пробиотики полезны для пациентов с болезнью Альцгеймера
• Терапевтический потенциал пропионовой кислоты при нейродегенеративных заболеваниях
• Польза бактериального витамина К2 в лечении болезни Альцгеймера

Будьте здоровы!