Расстройства аутистического спектра и микробиом

Революционизирующий подход к расстройству аутистического спектра с использованием микробиома

СОДЕРЖАНИЕ 

Резюме: изучение микробиоты и здоровья человека стало в последние десятилетия одним из повсеместных исследований, что, безусловно, заслуживает внимания как исследователей, так и врачей. Многие состояния здоровья были связаны с кишечной микробиотой, которая является крупнейшим резервуаром микробов в организме человека. Расстройство аутистического спектра (ASD или рус. РАС) является одним из расстройств развития нервной системы, которое широко исследовалось в отношении кишечного микробиома. Использование микробных знаний обещает более комплексную перспективу в понимании этого расстройства, хотя и является новой областью в исследованиях. Что еще более интересно, пероральные и вагинальные микробиомы, указывающие на возможное материнское влияние, в равной степени привлекли внимание исследователей к изучению их потенциальной роли в этиопатологии РАС. Таким образом, в этом обзоре делается попытка интегрировать знания о микробиоме и его значении по отношению к РАС, включая гипотетическую этиологию РАС и сопутствующих заболеваний. Микробиотические вмешательства, включая диету, пребиотики, пробиотики, антибиотики и фекальную микробную трансплантацию (FMT), также были изучены в связи с РАС. Из них диета и пробиотики, по-видимому, являются многообещающими прорывными вмешательствами в контексте РАС из-за минимума побочных эффектов, осуществимости и более легкого введения, хотя необходимы дополнительные исследования для установления фактической клинической эффективности этих вмешательств. Существующие пробелы в знаниях и исследованиях требуют более широких и решительных исследовательских усилий по установлению взаимосвязи между аутизмом и микробиомами.

1. Введение

Расстройство аутистического спектра (РАС) идентифицируется с постоянным дефицитом в социальной коммуникации и фенотипических поведениях, которые обычно являются повторяющимися и ограничительными [1]. Это расстройство поражает больше мальчиков, чем девочек в соотношении, близком к 3: 1 [2]. За десятилетия распространенность РАС значительно возросла, и в настоящее время, по оценкам, она затрагивает 1% населения в целом [3]. Согласно последнему исследованию глобального бремени болезней, травм и факторов риска, проведенному в 2016 году, 62,2 миллиона человек живут с РАС во всем мире [4]. Также было продемонстрировано, что распространенность аутистического расстройства, основанная на данных о зачислении в специальные учебные заведения в Соединенных Штатах (США) за 11 лет, с 2000 года (1,2 на 1000) до 2010 года (5,2 на 1000), показывает рост на 331%. Предполагалось, что диагностическая рекатегоризация может быть возможным объяснением этого значительного роста [5]. Тем не менее, это будет преуменьшением, если это будет связано исключительно с изменениями, внесенными в диагностические критерии аутизма и повышением осведомленности, которые будут рассмотрены в этом обзоре. Было высказано предположение, что развивающееся влияние на окружающую среду, которая вносит значительный вклад в возникновение РАС, может быть отчасти ответственно за рост распространенности РАС в мире [6]. Возрастающая распространенность РАС вызывает беспокойство и требует более эффективного лечения этого расстройства.

Изучение микробиомов человека стало главной надеждой в понимании этого расстройства и способствовало росту более клинически обоснованного вмешательства, а не просто дополнению широко пропагандируемых поведенческих методов лечения. Понимание взаимоотношений микроба и человека-хозяина, которое когда-то считалось чисто комменсальным по своей природе, если не патогенным, теперь превратилось в сложное взаимодействие, играющее императивную роль в ключевых физиологических процессах в человеческом организме [7]. Определение роли микробиома в здоровье человека стало интригующим заданием в последние десятилетия. Множество состояний здоровья были связаны с микробиомом в широком диапазоне популяций, идентифицируя отличительное распространение микробиома в выбранной когорте пациентов по сравнению со здоровой когортой, указывая на его потенциальную этиологическую роль в возникновении обычно идентифицируемого расстройства. Не будет преуменьшением, если это потенциально может изобрести прорывной подход к управлению в борьбе с широким спектром нарушений здоровья и пандемий, которые включают ожирение и кардиометаболические заболевания, инфекции, респираторные, аллергические, желудочно-кишечные, нервно-психические расстройства и даже рак [7-14]. Проект Национального института здоровья (NIH) по микробиому человека, начатый в 2007 году, был одним из крупномасштабных проектов, инициированных для поддержки и стимулирования роста этой новой области исследований. В ходе этого исследования был исследован микробиом в пяти основных средах обитания человеческого организма, которые включают желудочно-кишечный тракт, дыхательные пути, кожу, ротовую полость и влагалище [15]. Наиболее широко изученной областью является микробиом кишечника, на долю которого приходится четыре пятых всех публикаций по микробиому за последние четыре десятилетия [9].

Грызуны без микробов и контрольные группы - модели грызунов без патогенов (SPF) ‐ были использованы для определения микробного влияния на поведенческие результаты, которые были сгруппированы в четыре области, включая имитирующее РАС поведение, поведение, связанное со стрессом и тревогой, обучение, память и моторный контроль. У грызунов, не содержащих микробов, наблюдался значительный дефицит социальных взаимодействий, когнитивных и моторных функций по сравнению с грызунами SPF, что свидетельствует об императивной роли микробиома в нейроповеденческом исходе [16]. Микробный состав кишечника, если он нарушен, оказывает влияние на различную физиологическую активность, регулируемую этими микробами, главным образом посредством его метаболитов, и имеет двунаправленную связь с мозгом с участием вегетативной нервной системы. Были описаны нейрональные, нейроэндокринные и иммунологические пути, посредством которых микробы вносят вклад в двунаправленную передачу сигналов между кишечником и мозгом [17,18]. Двунаправленная передача информации между кишечником и мозгом главным образом контролируется блуждающим нервом. Микробиота кишечника связывается с мозгом через эндокринные и нейрокринные пути, в то время как мозг воздействует на микробный состав через иммунную и гуморальную системы, опосредованные вегетативной нервной системой, устанавливая таким образом ось кишечник-мозг-микробиота [18,19]. В контексте РАС исследование других мест обитания микробиома во влагалище и ротовой области подчеркивает влияние материнских факторов на развитие РАС. Вертикальная передача нарушенных материнских вагинальных микробов потомству при рождении предрасполагает потомство к пренатальному риску развития РАС [20]. Прямая связь микробиома полости рта и РАС еще не установлена, однако сходство микробиома полости рта младенцев с микробиомом матери в течение первых шести месяцев рождения констатирует значительный вклад микробиома матери в раннюю стадию микробной колонизации полости рта [21].

Поэтому данный обзор фокусируется на расстройстве аутистического спектра и микробиоме в целом, исследуя его связь с гипотетической этиологией РАС и ее обычно ассоциированными сопутствующими заболеваниями.

2. Развитие концептуализации расстройств аутистического спектра

РАС - это поведенчески обусловленное расстройство нервного развития, в котором отсутствуют специфические клинические биомаркеры, и которое претерпевает эволюционную концептуализацию в течение последних семи десятилетий с момента его первого описания [36,37]. Центры по контролю и профилактике заболеваний (CDC) сообщают, что самый ранний известный средний возраст постановки диагноза РАС составляет 52 месяца в Соединенных штатах (США), тогда как в Соединенном Королевстве (Великобритания) средний возраст постановки диагноза РАС составляет 55 месяцев [38,39]. В целом, РАС диагностируется у большинства детей в возрасте трех лет, хотя примерно 39% детей впервые оцениваются только после достижения четырехлетнего возраста [38]. Психиатрический диагноз, в основе определения которого лежит поведение, в значительной степени опирается на тщательное наблюдение и клиническую экспертизу, поскольку ему не хватает стандартизированных биомаркеров [40]. Поэтому крайне важно понять основную концепцию расстройства, чтобы облегчить более эффективный диагностический процесс. Идея аутизма возникла еще в XIX веке, когда швейцарский психиатр Ойген Блюлер (Eugen Blueler) описал отчужденность, которую он наблюдал у людей с шизофренией, как форму самой шизофренической черты [41,42]. Именно в 1943 году два детских психиатра, Лео Каннер и Ханс Аспергер (Leo Kanner and Hans Asperger), привлекли внимание научного сообщества своими публикациями, что в конечном итоге привело к признанию аутизма отдельной категорией диагноза у детей спустя годы [42]. Они индивидуально опубликовали клинические случаи детей с характерным поведением, в первую очередь отражающим социальные дефициты и перекликающимся с описательным термином «аутизм», введенным Блюлером [43,44]. Однако аутизм часто определялся как форма шизофрении, пока в 1980 году Американская психиатрическая ассоциация не ввела более точную и самостоятельную диагностическую классификацию в статистическом руководстве по психическим расстройствам (DSM-III), а затем Всемирная организация здравоохранения в Международной статистической классификации болезней и связанных с ними проблем здоровья (МКБ‐10) в 1990 году [36]. Это два широко распространенных источника справочной информации как для исследовательских, так и для клинических целей с пересмотренными версиями на сегодняшний день. Самое последнее определение, основанное на DSM‐5, опубликованном в 2013 году, включает подтипы аутистических расстройств, синдрома Аспергера и распространенного расстройства развития, не указанного иначе (PDD‐NOS), под одним общим термином, известным как РАС. DSM-5 позволяет классифицировать РАС по степени тяжести и учитывает интеллектуальные способности и другие сопутствующие заболевания [1]. Несмотря на эволюционирующую концептуализацию от расстройства к спектру, высоко характеризующему его клиническое разнообразие, основное определение аутизма остается центральным для дефицита социального взаимодействия и стереотипного поведения. Потребовалось несколько десятилетий, чтобы определить РАС в рамках более узкой классификации для облегчения диагностического процесса. Однако до сих пор остается дискуссионным вопрос о том, чтобы идеально вписать РАС в ограниченные рамки определения из-за гетерогенного выражения основных симптомов, которые в дальнейшем зависят от возраста и факторов развития. Прогрессивная работа по определению РАС в более узких рамках теоретической концепции непреднамеренно отражает сложность, которая вращается вокруг этого расстройства нервного развития, что делает еще более сложным окончательное определение других аспектов, относящихся к РАС.

3. Микробиом и расстройство аутистического спектра

Термины микробиота и микробиом имеют небольшое семантическое различие, однако в совокупности относятся ко всему микробному сообществу, обитающему на человеческом теле и в нем, включая бактерии, эукариотические вирусы, грибы, простейшие, археи и бактериофаги. Количество бактерий в подавляющем большинстве случаев больше, чем у других таксонов, и поэтому микробы взаимозаменяемо могут просто относиться только к бактериям. Наше человеческое тело является домом для триллионов микробных клеток, которые кодируют в 100 раз больше генов, чем геном человека, причем последняя редакция оценивает соотношение 1,3 бактериальных клеток для каждой человеческой клетки, показывая снижение от широко цитируемых соотношений 10:1 и 100:1 соответственно [15,45,46]. Огромное распространение микробиома в организме человека имеет как терапевтическую, так и патогенную роль в здоровье в зависимости от микробного состава [47]. В контексте РАС (Рис.1) связь между микробиомами кишечника, влагалища и полости рта и РАС до настоящего времени изучалась на животных моделях и людях.

Рисунок 1. Иллюстрация расстройства аутистического спектра (РАС) и его связь с микробиомом.

Рис.1 иллюстрирует возможный механизм взаимодействия микробиома и мозга в контексте расстройства аутистического спектра (РАС). Нейронные, нейроэндокринные, иммунологические и гуморальные пути являются потенциальными посредниками в двунаправленной связи между микробиомом кишечника и мозгом. Материнский вклад является значительным в определении ранней кишечной колонизации у потомства, в то время как в целом факторы окружающей среды, существенно изменяющие микробиом матери в пренатальный и перинатальный периоды, влияют на микробный состав потомства. Эктопический перенос и распространение патогенных бактерий полости рта, опосредованных обонятельным нервом через кровь, нарушенный гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), периваскулярное пространство и циркумвентрикулярные органы в кишечник и мозг соответственно, являются вероятными механизмами, приводящими к нейровоспалению и нарушению обмена веществ в головном мозге, что свидетельствует о влиянии микробиоты полости рта и дисбактериоза на возникновение РАС. Еще один вероятный путь обмена веществ в оси кишечник–мозг, как полагают, опосредуется ротоглоткой, которая играет значительную роль в патологии РАС. В целом, взаимодействие между микробиомом и мозгом в контексте РАС включает сложный механизм и взаимодействие между генетическими и различными факторами окружающей среды, в котором некоторые из них могут быть объяснены с помощью эпигенетических механизмов, включающих короткоцепочечные жирные кислоты (SCFAs) и нейротрофические факторы головного мозга (BDNFs).

3.1. Микробиом кишечника

Микробиом кишечника был наиболее широко изученной областью в отношении РАС по сравнению с микробиомом в других местах обитания организма. В период с 2013 по 2017 год наибольшее количество публикаций, посвященных только микробиоте кишечника, составило более 80% от общего числа публикаций по микробиоте за последние четыре десятилетия, что подразумевает огромные возможности кишечного микроба в отношении здоровья человека [9]. Кишечник человека является крупнейшим резервуаром бактерий в организме человека, которые играют важнейшую физиологическую роль в обмене веществ, пищеварении, иммунитете, эндокринной и неврологической деятельности [48]. Кишечные микробы тесно взаимодействуют с многочисленными клетками человека, и любой дисбаланс в микробах, иначе известный как дисбактериоз, оказывает влияние на ключевые физиологические процессы хозяина и играет потенциальную этиологическую роль во многих состояниях здоровья [47]. Огромные возможности кишечных микробов в человеческом здоровье побудили исследователей подчеркнуть важность признания их в качестве индивидуальной системы органов в человеческом организме [49].

При РАС связь между кишечными микробами и центральной нервной системой, приводящая к проявлению поведения рас, была установлена с использованием моделей грызунов и клинических испытуемых, хотя последняя все еще в значительной степени недостаточна для убедительного подтверждения причинной связи между кишечными микробами и симптоматикой РАС. Бактероиды (например, Bacteriodes и Prevotella), фирмикуты (например, Lactobacillus, Clostridium, Ruminococcus), протеобактерии (например, Enterobacter) и актиномицеты (например, Bifidobacterium) – это четыре крупных типа, которые являются составляющими здорового кишечника взрослого, при этом Bacteriodes и Firmicutes составляет более 90% кишечной микрофлоры [45,50]. Было обнаружено, что в популяции РАС соотношение Bacteroidetes и Firmicutes было увеличено по сравнению с нейротипической когортой [51]. Этот паттерн также отчетливо наблюдается у западных детей с РАС и, как предполагается, зависит от окружающей среды и пищевых привычек [52]. Существует также другое исследование, в котором было обнаружено увеличение Firmicutes по сравнению с Bacteroidetes в группе РАС по сравнению с нейротипической группой, где обе группы имеют ЖКТ-симптомы [53]. Большое количество грамотрицательных бактерий (например, Bacteroidetes) проявляют патогенную природу из-за того, что их клеточная стенка содержит липополисахарид (ЛПС), который оказывает вредоносное действие на иммунную систему хозяина. ЛПС обладает способностью нарушать гематоэнцефалический барьер, повышая уровень ртути в головном мозге и снижая уровень глутатиона, который является ключевым антиоксидантом в детоксикации тяжелых металлов. Два вида бактерий с ЛПС в клеточных стенках, а именно Bacteriodes vulgatus и Desulfovibrio, были значительно повышены у детей с РАС по сравнению с нейротипичными детьми. Патогенные свойства этих бактерий, возможно, способствуют развитию РАС. Еще один примечательный род грамотрицательных бактерий - Prevotella, биомаркер здорового кишечника, который в большей степени распространен в нейротипической группе, в то время как в группе аутистов он почти отсутствует. Превотелла в изобилии встречается у людей, чья диета богата растительными углеводами и включает рыбий жир, который жизненно необходим для нормального развития мозга. Он играет метаболическую роль в производстве витамина В1, который, как известно, облегчает симптомы РАС. Отсутствие Превотеллы свидетельствует об отличительной диетической привычке у аутичных детей, которая значительно изменяет микробный состав кишечника и оказывает влияние на развитие нервной системы, что указывает на ее терапевтический потенциал при восстановлении [48,54]. Еще одним важным микробом является Clostridium, грамположительный род в группе Firmicutes, который был обнаружен повышенным в группе РАС. Clostridum boltae, C. histolyticum и подгруппы I и XI являются ассоциированными видами. Эти грамположительные микробы выделяют энтеротоксины, которые повреждают кишечную ткань, приводя к диарее, и могут способствовать увеличению поглощения больших молекул, таких как казеин и глютен. С другой стороны, полезные бактерии Bifidobacterium были обнаружены менее обильными в группе РАС [48]. Повышенное обилие потенциально патогенных бактерий и снижение количества полезных бактерий подтверждает существование дисбактериоза кишечника в популяции РАС. С другой стороны, общее отсутствие микробного богатства и разнообразия кишечника в группе РАС предрасполагает их к уязвимой кишечной среде, которая может привести к нарушениям желудочно-кишечного тракта, инфекциям и аутистическому поведению [48]. В целом значительное изменение микробного состава кишечника нарушает ключевые физиологические процессы, которые оказывают влияние на нейроповеденческие проявления симптомов РАС либо через отсутствие полезных микробных метаболитов, высвобождение вредных микробных эндотоксинов, патогенную инвазию кишечной стенки и/или через иммунные медиаторы, способствующие нейроиммунному воспалению [6,47,48,50,55].

Многие факторы были связаны с дисбактериозом кишечных микробов, которые включают диету, лекарства и гигиену, а также многочисленные материнские факторы, которые включают материнский стресс, инфекцию и диету с высоким содержанием жиров во время беременности [6,56‐59]. Частое применение пероральных антибиотиков у детей с РАС в течение первых трех лет жизни является еще одним фактором, который, как предполагается, нарушает естественный баланс кишечных микробов, в то время как некоторые антибиотики приносят пользу [48,55,60]. Например, применение макролидов, за исключением пенициллина, в течение первых шести месяцев ассоциировалось со снижением актинобактерий (Actinobacteria) и повышением бактериоидетов (Bacteroidetes) и протеобактерий (Proteobacteria), и это микробное изменение сохранялось в течение года [61]. С другой стороны, пероральное введение ванкомицина в небольшом восьминедельном клиническом исследовании, которое нацелено на грамположительные бактерии, включая клостридий, временно, но значительно облегчает симптомы желудочно‐кишечного тракта и РАС у 8 из 11 детей с регрессивным аутизмом [62].

3.2. Вагинальный микробиом

Вагинальный микробиом обозначает влияние материнских факторов на возникновение РАС. Поскольку считается, что мы рождаемся стерильными, считается, что первая колонизация микробов в кишечнике человека начинается при рождении, проходя через влагалище, хотя появляются новые данные, предполагающие, что она происходит еще раньше в утробе матери через плацентарную колонизацию [63,64]. В случаях кесарева сечения колонизация происходит после контакта с материнской кожей и микробами окружающей среды [65]. Прохождение микробного сообщества посредством вертикальной передачи определяет микробный состав кишечника ребенка, поэтому любое значительное нарушение микробного состава влагалища матери (например, снижение лактобацилл) непреднамеренно нарушает нормальное нервное развитие у потомства из-за высокой метаболической потребности в критический период раннего развития мозга [20,66].

В вагинальном тракте обитает более пятидесяти видов микробов, доминирующе заселенных лактобациллами у здоровой женщины [67]. Было обнаружено, что материнский стресс на ранних сроках беременности оказывает подавляющее влияние на вагинальный иммунный ответ и обилие лактобацилл, что приводит к дисбактериозу кишечника у потомства при вертикальной передаче инфекции [66]. Бактериальный вагиноз, распространенная инфекция среди женщин, характеризующаяся выраженным снижением содержания лактобацилл, предрасполагает беременную женщину к риску преждевременных родов [68]. Сообщалось, что дети, родившиеся крайне недоношенными, имеют в 10 раз более высокий риск развития РАС по сравнению с детьми, родившимися в срок [69,70]. Кроме того, многочисленные клинические исследования и крупные эпидемиологические исследования установили, что пренатальная инфекция матери и повышенный уровень провоспалительных цитокинов повышают риск развития РАС у потомства. Инъекция антигенов, активирующих такой материнский иммунный ответ у беременных мышей, крыс или обезьян, привела к нейроповеденческому дефициту, имитирующему РАС у их потомства [71,72].

3.3. Микробиом полости рта

Ротовая полость является домом для более чем 700 видов или типов бактерий, из которых более 50% еще не культивированы, и эти микробы оказывают влияние на индивидуальное здоровье полости рта. Плохое здоровье полости рта является одной из актуальных проблем среди детей с РАС, и она более распространена в этой группе по сравнению с нейротипической группой [73]. В контексте РАС лишь в нескольких исследованиях были изучены различия между микробиотой полости рта у детей с аутизмом и нейротипичными детьми. Заметные различия в распределении микробов полости рта были обнаружены у детей с РАС по сравнению с нейротипичными детьми [54,74,75]. В одном из крупнейших поперечных исследований, в котором изучались профили микробиома полости рта у детей с РАС и типично развитых детей, были идентифицированы восемь оральных таксонов, которые могли бы отличить детей с РАС от типично развитых детей. Кроме того, было также идентифицировано 28 таксонов, которые различают детей с РАС с нарушениями ЖКТ и без них. Было высказано предположение, что микробные нарушения кишечника потенциально могут распространяться и на ротоглотку. Также был предложен анализ микробиома полости рта для облегчения клинической диагностики РАС [74].

Дети с РАС часто испытывают трудности, связанные с речью, и очень избирательны в выборе пищи, где у каждого из них есть своя двигательная и сенсорная активность соответственно.  Ротоглотка служит важным мостом к желудочно-кишечному тракту и иннервируется пятью черепными нервами как моторного, так и сенсорного происхождения. Считается, что она играет значительную роль в патологии РАС и имеет вероятный обменный путь в оси кишечник–мозг [74,76–78]. Были также выдвинуты гипотезы о других вероятных путях, по которым бактерии полости рта могли бы достичь мозга, что привело бы к нейровоспалению и нарушению обмена веществ в центральной нервной системе. Было выдвинуто предположение, что обонятельный нерв в обонятельном тракте может выступать в качестве потенциального медиатора при распространении бактерий в мозг через кровь, нарушенный гематоэнцефалический барьер, периваскулярные пространства или циркумвентрикулярные органы [79-81]. Кроме того, сходная картина распределения кишечной и оральной микробиоты была продемонстрирована при исследовании оральной микробиоты у детей с РАС со значительно более высоким количеством протеобактерий и фирмикутов и более низким количеством бактериоидетов и актинобактерий, что предполагает потенциальное взаимодействие между кишечной и оральной микробиотой, приводящее к общему пути в этиопатологии РАС [54,75,81]. Было также обнаружено, что бактерии полости рта напоминают 45% бактерий кала в проекте микробиома человека, что предполагает возможное взаимодействие между кишечником и микробиомом полости рта [82]. Другим примером является повышенный род оральных бацилл (тип Firmicutes) у детей с РАС, который также в изобилии встречается в кишечнике детей с РАС и тех, кто страдает воспалительными заболеваниями кишечника [75,83]. Было выдвинуто предположение, что эта кишечная колонизация бактериями полости рта происходит через эктопический перенос патогенных бактерий полости рта (например, Porphyromonas gingivalis при хроническом периодонтите) в кишечник, который может вызвать микробный дисбактериоз кишечника и вызвать системное воспаление [81,84,85]. Плохие здоровье и гигиена полости рта, кариес зубов и отсутствие стоматологической помощи были обнаружены более распространенными у детей с РАС, что предполагает, что эктопический перенос патогенных бактерий в кишечник, связанный с дисбактериозом полости рта, возможно, может объяснить его связь с возникновением РАС [86]. Заметное увеличение потенциальных патогенов при анализе образцов полости рта детей с РАС, включающих стрептококк и гемофильную палочку, а также снижение обилия полезных бактерий, таких как превотелла, также указывают на значительный микробный дисбактериоз полости рта в группе РАС. Существует гипотеза, что Haemophilus parainfluenza, грамотрицательная бактерия, ассоциированная с заболеваниями полости рта, и ее метаболиты потенциально могут пересекать гематоэнцефалический барьер и оказывать пагубное влияние на развитие мозга, что приводит к РАС [54,87].

Существуют специфические бактериальные виды, обнаруженные у пациентов с заболеваниями пародонта, которые в противном случае не были бы обнаружены у лиц со здоровой полостью рта [88]. Заболевания пародонта ассоциируются с повышением риска преждевременных родов в 2-7 раз [89]. Микробные виды, обнаруженные в полости рта, а не в мочеполовом тракте, были обнаружены в качестве возбудителей внутриутробной инфекции, что создает высокий риск преждевременных родов [90]. Более интересно, что микробиом 48 терминальных плацент был обнаружен более похожим на оральный микробиом по сравнению с вагинальным микробиомом с теорией, предполагающей гематогенное распространение, особенно при заболевании пародонта, и что оральный секс может быть возможным путем такой колонизации, приводящей к внутриутробной инфекции [91–93]. Пренатальная материнская инфекция, которая увеличивает риск преждевременных родов, неизбежно прокладывает путь к риску возникновения РАС у младенцев, рожденных от матерей с сопутствующими заболеваниями, что подразумевает возможную, но косвенную связь с микробиомом полости рта матери. Материнское влияние было более значительным на младенческом этапе и в раннем детстве. В течение первых шести месяцев после рождения 85% микробиоты полости рта младенцев напоминали микробиоту их матери [21]. Другими выявленными факторами, влияющими на развитие микробиоты полости рта в раннем детском возрасте, были срок беременности, способ родоразрешения и способ кормления [94].

4. Этиология расстройства аутистического спектра

Этиология РАС всегда оставалась загадкой, которую еще предстоит полностью понять. Многообразная выраженность симптоматики РАС, связанные с ней факторы риска и сопутствующие заболевания затрудняют точное определение механизма, участвующего в этиопатологии РАС. Тем не менее, этиология РАС может быть широко классифицирована на генетические и экологические причины. Хотя эти факторы не являются прямыми причинными факторами, были установлены прочные ассоциации, связанные с развитием РАС. В индивидуальном порядке были выявлены генетические факторы и множество факторов окружающей среды, которые способствуют возникновению РАС с помощью различных механизмов. Микробы и микробиом имеют как экологическое, так и генетическое происхождение в проявлении РАС. Что еще более интересно, сложное взаимодействие между геном и окружающей средой посредством эпигенетического механизма также было вовлечено в патогенез РАС [95–97].

4.1. Генетический фактор

Наследуемость придает большую ответственность в случаях РАС, с оценкой 83% семейного риска в метаанализе близнецовых и семейных исследований. Этот реанализ показывает снижение процентного риска по сравнению с ранее опубликованным метаанализом близнецовых исследований, который оценивает наследуемость в диапазоне от 64% до 90% при минимальном влиянии общих факторов окружающей среды между близнецами [27,98]. Разнообразие клинического фенотипа при РАС обусловлено генетической гетерогенностью популяции РАС, особенно при наличии сопутствующих заболеваний. Как общие, так и редкие генетические вариации, которые либо наследуются, либо возникают вновь как мутация de novo (DNM - изменение в гене, которое присутствует впервые у одного члена семьи в результате мутации в зародышевой клетке (яйцеклетке или сперме) одного из родителей или в самой оплодотворенной яйцеклетке – ред.), способствуют возникновению РАС [99,100]. Редкие генетические варианты имеют больший эффект по сравнению с меньшим эффектом общих вариантов в фенотипах РАС и могут объединяться для создания риска РАС [101]. DNM является редким вариантом и вновь возникает во время формирования гамет или на ранней стадии эмбрионального развития, которые не наследуются ни от одного из родителей и уникальны для ребенка, что приводит к спорадическому возникновению РАС. DNM чаще ассоциируется у пациентов с РАС с сопутствующей умственной отсталостью или задержкой развития [102,103]. DNM и общие генетические варианты провоцируют идею влияния окружающей среды, которое потенциально может превзойти этиологический вес генетических факторов и наследуемость при РАС.

Несмотря на высокую степень ответственности за генетическое происхождение, до настоящего времени не было выявлено ни одного индивидуального генетического маркера. Однако предпринимаются постоянные попытки идентифицировать новые гены, которые в значительной степени связаны с РАС. В метаанализе, в котором была предпринята попытка идентифицировать генетический риск РАС, было обнаружено, что два новых гена риска РАС, а именно YBX3 и HSPA1A, связаны с патогенезом РАС посредством косвенной регуляции нейрональных путей, участвующих в поведенческом проявлении РАС [104]. Эти гены обеспечивают защитный механизм против развития РАС, но позже было обнаружено, что он имеет слабую связь [105]. Это также подтверждает, что отсутствие однородности неизбежно ставит под сомнение генетическую оценку в популяциях РАС.

4.2. Факторы окружающей среды

Огромное количество факторов окружающей среды было связано с развитием РАС. Предполагается, что роль среды должна начинаться с момента до зачатия и распространяется на послеродовой период у ребенка. Предположительно, пожилой отцовский возраст и материнский возраст более 50 и 40 лет, соответственно, создают значительный риск для развития РАС, помимо низкого уровня образования у родителей [106,107]. Наибольшее количество факторов окружающей среды было связано в течение дородового периода, особенно в течение первого и второго триместра беременности, которые включают материнские инфекции, сопутствующие кардиометаболические состояния, некоторые антидепрессанты и противоэпилептические препараты, токсические воздействия, диету и образ жизни. Перинатальные факторы, которые включают способ родов, акушерские осложнения, недоношенность, гипоксию, низкий вес при рождении и низкий балл по шкале Апгар, были связаны с риском РАС [108,109]. В постнатальном периоде врожденная инфекция, применение стероидной терапии у детей с очень низкой массой тела при рождении, асфиксия при рождении и желтуха новорожденных - все чаще встречаются у детей с РАС [110,111]. Факторы окружающей среды могут быть объяснены прямым биологическим воздействием на нейрональную активность развивающегося мозга плода или активацией внутриутробных нейровоспалительных реакций и дисрегуляцией генов, которые, как предполагается, являются результатом материнской иммунной активации, которая пересекается с плацентой [109,112]. В значительной степени эти факторы окружающей среды были изучены ретроспективно в когортах детей с РАС и матерей с РАС, в то время как только ограниченное количество исследований было проведено с использованием моделей на грызунах. Существуют исследования, которые считают, что факторы окружающей среды играют более заметную роль в предрасположенности и генетической изменчивости РАС, тем самым проложив путь к выдающейся роли эпигенетики в РАС [96,113,114].

4.3. Эпигенетические факторы

В то время как традиционные методы идентификации генов и факторов окружающей среды, независимых друг от друга, показали отсутствие интегративного подхода в изучении этиологии РАС, эпигенетика стала основным направлением исследований в последние десятилетия, включающим роль влияния окружающей среды на гены. Эпигенетика относится к негенетическим влияниям, которые изменяют фенотипическую экспрессию гена без фактической мутации или изменения, происходящего в исходной последовательности ДНК, и эти изменения являются наследуемыми [97]. Это эпитомное описание взаимодействия генов с окружающей средой при РАС, которое можно объяснить интеграцией различных факторов окружающей среды на клеточном уровне в возникновение РАС, особенно через метаболиты, происходящие из кишечной микробиоты. На молекулярном уровне эпигенетическая модификация происходит с помощью двух широко изученных механизмов, которые включают метилирование ДНК и модификацию гистонов помимо интерференции рибонуклеиновой кислоты (РНК) [28,115–117]. Считается, что эпигенетическое программирование мозга, объясняемое через стресс‐регулирующие пути и снижение экспрессии нейротрофического фактора мозга (BDNF) факторами окружающей среды в пренатальный и постнатальный периоды, оказывает длительное влияние на нервное функционирование и поведенческие результаты [118,119]. BDNF играет ключевую роль в регуляции нейроразвития, нейрональных функций и нейропластичности, и он часто ассоциируется с депрессивным расстройством и нейровоспалением [120, 121]. Тем не менее, недавние данные о новорожденных, у которых позже было диагностировано РАС, продемонстрировали значительное снижение уровня BDNF в образцах крови [122]. В мышиных моделях снижение уровней вариантов транскрипта BDNF наблюдалось в моделях безмикробных мышей и SPF-мышей, обработанных антибиотиками в областях миндалины [123-125]. Эти ассоциации BDNF с эпигенетическим механизмом, субъектами РАС, а также микробиомом, оправдывают необходимость дальнейшего изучения и изучения роли BDNF в отношении РАС, поскольку в настоящее время нет доступных исследований, подтверждающих эту связь.

Считается, что микробиом кишечника модулирует экспрессию генов с помощью эпигенетического механизма, который может либо инициировать этиопатогенез РАС и/или в первую очередь усугублять симптоматику РАС [126]. Было также выдвинуто предположение, что эпигенетическая регуляция зависит от диеты, где роль микробных метаболитов, SCFAs вступают в игру. SCFAs являются продуктом РАС-ассоциированной бактериальной (такой как Clostridia, Bacteriodetes, Desulfovibrio) ферментации пищевых углеводов и регулируются микробным составом кишечника [115,127,128]. Однако перепроизводство SCFA (например, пропионовой кислоты, бутирата, ацетата) было показано при РАС на основе анализа образцов фекалий детей с РАС, и было сделано заключение, что эта возможность может быть обусловлена нарушением процесса ферментации и утилизации его побочных продуктов без исключения возможности увеличения фекальных SCFA, что также может быть обусловлено общим увеличением производства SCFA у детей с РАС, что действительно считается полезным [129,130]. Следовательно, микробный дисбиоз (сниженный уровень SCFA-продуцирующих бактерий, связанных с РАС) воздействует на уровень питательных веществ и метаболитов, таких как SCFA, которые регулируют метилирование ДНК и модификацию гистонов, что приводит к активации иммунной системы, которая играет потенциальную роль в развитии РАС. Эти метаболиты либо непосредственно ингибируют ферменты, которые катализируют эти эпигенетические процессы, либо изменяют доступность субстрата, необходимого для ферментативного процесса, подчеркивая тем самым возможный эпигенетический механизм возникновения РАС [127].

5. Сопутствующие заболевания при расстройстве аутистического спектра

Было обнаружено, что сопутствующие заболевания желудочно-кишечного тракта значительно выше и чаще встречаются в группе РАС по сравнению с нейротипичными детьми, причем у 46,8% детей с РАС наблюдался хотя бы один симптом ЖКТ [131-133]. Расстройства желудочно‐кишечного тракта были связаны с дисбактериозом кишечника, хотя независимо от того, приводят ли расстройства желудочно‐кишечного тракта к дисбактериозу или дисбактериоз приводит к нарушению желудочно‐кишечного тракта, в значительной степени остается загадкой курицы или яйца. Желудочно-кишечные симптомы (например, запор, диарея, вздутие живота) коррелируют с дисбактериозом кишечника и тяжестью аутистических симптомов [6,65,134,135]. Было выдвинуто предположение, что дисбактериоз кишечника приводит к патогенной инвазии кишечной стенки, что приводит к нарушению кишечного барьера, что в конечном итоге приводит к нейровоспалению, ответственному за поведенческие проявления РАС [9,48]. Однако некоторые из недавних результатов показали снижение разнообразия и изменение микробного паттерна в группе аутистов по сравнению с нейротипической группой; однако не было обнаружено существенной корреляции между симптомами ЖКТ и тяжестью симптомов РАС [31,48,136,137]. Далее был сделан вывод, что одни только нарушения ЖКТ могут вызвать симптомы РАС, возможно, из-за повышенного сенсорного восприятия и опыта у детей с РАС [134]. Интересная корреляция между ЖКТ-симптомами, дисбактериозом слизистой оболочки кишечника, экспрессией генов и РАС была выявлена в исследовании, в котором рассматривался молекулярный механизм, участвующий в объяснении ЖКТ-нарушений у детей с РАС, путем анализа кишечных биопсий, полученных от 15 детей с РАС и заболеваниями ЖКТ, и только у семи детей с заболеваниями ЖКТ. Недостаток мессенджера рибонуклеиновой кислоты (мРНК) в генах, кодирующих дисахаридазы и гексозные транспортеры, ответственные за переваривание и транспорт углеводов через кишечный эпителий, был связан с дисбиозом кишечника (снижение уровня бактероидетов, увеличение отношения Firmicutes к Bacteroidetes и увеличение группы Betaproteobacteria). Существующие нарушения пищеварения и всасывания углеводов проявляются в виде нарушений желудочно-кишечного тракта при потреблении углеводов с пищей, что приводит к брожению, увеличению выработки газа и осмотической нагрузке в кишечнике детей с РАС. Хотя у детей, участвующих в этом исследовании, не проводилась диетическая оценка, ее результаты дают существенную информацию о нарушениях ЖКТ у детей с РАС, особенно о том, как диета без глютена / низкоуглеводная диета может помочь некоторым детям с РАС [53]. В другом исследовании восстановление микробного дисбаланса со значительным и длительным улучшением в отношении симптомов ЖКТ и аутистического поведения у детей с диагнозом РАС стало возможным благодаря терапии переносом микробиоты (МТТ) [138]. Это подчеркивает влияние микробиома как на симптомы ЖКТ, так и на аутистическое поведение; однако до сих пор не было выявлено никаких специфических микробных паттернов, специфичных для субъектов с РАС, с наличием или отсутствием нарушений желудочно-кишечного тракта.

Эпилепсия и РАС часто были связаны друг с другом; однако возможная патофизиологическая связь еще не полностью изучена. Было сообщено, что пациенты с РАС обладают семикратным повышенным риском развития эпилепсии по сравнению с общей популяцией, с предполагаемой распространенностью эпилепсии при РАС до 50% [139,140]. Пренатальное применение противоэпилептических препаратов, главным образом вальпроата, оказывает тератогенное действие на нервное развитие потомства и предрасполагает их к риску развития РАС [141,142]. Было продемонстрировано, что вальпроат вызывает микробные нарушения в мышиных моделях РАС в контексте внутриутробного использования [143]. Интересно, что кетогенная диета в случаях РАС с рефрактерной эпилепсией показала значительное улучшение как симптомов РАС, так и эпизодов припадков за счет микробной модуляции кишечника [144]. Akkermansia и Parabacteroides - это два ассоциированных с кетогенной диетой микроба, которые оказывают противосудорожное действие [145].

Депрессия и тревога являются частью психоневрологических расстройств, которые были выявлены по оси кишка-мозг-микробиота [146]. Эти расстройства связаны с изменением микробного состава кишечника, что влияет на нейроповеденческий исход, как описано в контексте РАС [147, 148]. Подобно кишечному микробному наблюдению у пациентов с РАС, отношение Bacteroidetes к типу Firmicutes было заметно увеличено как на животных моделях, так и на людях с депрессией [149, 150]. Кроме того, недавний обзор психотропных препаратов и микробиома выделил дисбактериоз кишечника и антимикробные эффекты антипсихотических, антидепрессантных и успокаивающих препаратов, которые обычно назначаются пациентам с РАС с сопутствующими психиатрическими заболеваниями [151,152].

6. Микробиологические вмешательства и РАС

6.1. Диетические и дополнительные мероприятия

Диета играет важную роль в определении микробного состава кишечника и в моделях грызунов; было продемонстрировано, что существенные изменения в питании могут изменять микробиом так быстро, как в течение одного дня [153]. Оценка микробиоты у детей с РАС была разной в разных странах, что свидетельствует о влиянии географического положения на профиль микробиоты, и считается, что диета является важным фактором, объясняющим такие различия [32,154]. SCFA, побочный продукт бактериальной ферментации пищевых волокон и резистентного крахмала в толстой кишке, привлекает внимание как один из важных медиаторов связи кишечной микробиоты с мозгом, хотя точный механизм влияния этого метаболита на физиологию мозга и нейробиотические результаты еще полностью не изучен [155-159]. Вмешательство с использованием диеты, способствующей повышению уровня SCFA (Средиземноморская диета, растительные белки, пищевые волокна), потенциально может оказать положительное влияние на поведенческие исходы РАС, хотя до сих пор не было проведено никаких исследований, подтверждающих эту связь у людей [158]. Диетическое вмешательство, которое обычно пропагандируется среди детей с РАС, включает в себя безглютеновую и казеиновую диеты, которые, как сообщалось, дают положительный результат при симптомах РАС, в то время как более поздние исследования не показывают существенных изменений в симптомах РАС после шестимесячного исследования [160-162]. Это вмешательство рекомендуется только при наличии клинически диагностированной непереносимости глютена и казеина [162]. Что касается материнского аспекта, то модели грызунов значительно продемонстрировали, что потомство, рожденное от матерей, кормившихся высокожировой пищей за восемь недель до спаривания, имело нарушенное социальное взаимодействие и повторяющееся поведение, имитирующее РАС, с измененным микробным составом кишечника и заметным девятикратным снижением содержания Lactobacillus reuteri [163]. Западная диета, также известная как диета с высоким содержанием жиров, была связана с уменьшением микробного разнообразия и богатства [164]. Диетическое вмешательство должно осуществляться с осторожностью, чтобы избежать недоедания и дефицита питательных веществ. Дефицит витамина D часто регистрировался у детей с РАС, а низкий уровень пренатального витамина D был связан с повышенным риском возникновения РАС [165-167]. Было также обнаружено, что проблемы с ЖКТ более очевидны у пациентов с РАС с дефицитом витамина D, чем у пациентов без этого дефицита [166]. Добавление витамина D3 показывает значительное улучшение основных симптомов РАС [168].

6.2. Пребиотики, пробиотики, синбиотики и антибиотики

Пребиотики - это в основном волокна, состоящие из неперевариваемых компонентов рациона, которые приносят пользу здоровью хозяина, избирательно стимулируя размножение микробов в толстой кишке, обычно лактобактерий и бифидобактерий. Пробиотики - это живые, непатогенные микроорганизмы, которые при адекватном введении приносят пользу здоровью хозяина, тогда как синбиотики - это составы, состоящие как из пребиотиков, так и из пробиотиков, предназначенные для повышения эффективности пробиотиков [169]. Эти вмешательства были рекомендованы в качестве адъювантной терапии, учитывая их многообещающие преимущества с точки зрения улучшения поведенческих симптомов РАС и улучшения нарушений ЖКТ у детей с РАС [170,171]. Введение пробиотиков, состоящих из трех штаммов (Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus rhamnosus и Bifidobacteria longum), в течение трех месяцев значительно улучшало аутистическое поведение и симптомы ЖКТ у детей с РАС с увеличением количества полезных бактерий Bifidobacteria и Lactobacilli [170]. В доклиническом исследовании было также продемонстрировано, что Bacteroides fragilis восстанавливает микробный дисбактериоз, улучшает проницаемость кишечника и аутистическое поведение у потомства моделей мышей с материнской иммунной активацией (MIA), которые демонстрировали поведенческие особенности РАС [172]. У детей с РАС пробиотики, такие как Lactobacillus reuteri, Lactobacillus plantarum, Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus rhamnosus и Bifidobacterium longum, были использованы в клинических испытаниях и значительно улучшили результаты лечения аутизма и ЖКТ. Эти периоды испытаний варьировались от трех недель до шести месяцев [170,173–175]. В рандомизированном контрольном исследовании, которое было проведено на 75 младенцах, где Lactobacillus rhamnosus вводили 40 младенцам, а плацебо остальным младенцам в контрольной группе в течение первых шести месяцев, результаты показали, что раннее введение пробиотика потенциально может снизить риск развития РАС. Эти дети наблюдались в течение 13 лет, и у 6 из 35 младенцев в контрольной группе был диагностирован либо синдром Аспергера (ныне часть РАС), либо синдром дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ), в то время как ни один из них не был диагностирован в пробиотической группе [175]. Следует также отметить, что причинно-следственная связь между питанием матери, измененным микробиомом кишечника и социальным поведением была продемонстрирована в прорывном исследовании, где введение Lactobacillus reuteri в течение четырех недель потомству грызунов, рожденному от матерей, получавших высокожировую диету с пониженным микробным разнообразием кишечника, особенно Lactobacillus reuteri, было способно значительно улучшить социальное поведение [163]. Однако один из недавних систематических обзоров выявил отсутствие достаточных доказательств в поддержку благотворной роли пробиотиков и пребиотиков при РАС и установил, что необходимы дополнительные исследования для подтверждения преимуществ этих вмешательств у пациентов с РАС [176].

Что касается антибиотиков, ванкомицин и метронидазол использовались для лечения симптомов РАС. Однако метронидазол не является предпочтительным выбором из-за возможного риска возникновения системных побочных эффектов [177]. Имеется одно сообщение о применении амоксициллина в течение 10-дневного курса, которое, как сообщают его родители, улучшило симптомы аутизма у ребенка [178]. Однако в моделях на грызунах пероральное применение антибиотиками (нерассасывающегося сульфонамида, неомицина, бацитрацина, пимарицина) по материнской линии либо в период до зачатия, либо в период ранней беременности приводило к появлению потомства с поведением, подобным тревожности, и нарушением социальных взаимодействий [179,180]. Дальнейший анализ образцов кала у потомства, подвергшихся воздействию антибиотиков, также показал 50% -ное снижение содержания Lactobacillales и увеличение Clostridium, что предполагает, что раннее воздействие антибиотиков оказывает негативное влияние на поведенческий исход у потомства [179].

6.3. Фекальная микробная трансплантация (FMT) и терапия переноса микробиоты (МТТ)

В исследовании с использованием мышиных моделей было продемонстрировано, что колонизация безмикробных матерей микробиотой, полученной от SPF-мышей за 30 дней до спаривания, была способна «нормализовать» поведенческий результат у безмикробных мышей, в то время как у взрослых безмикробных мышей она не вызывала никаких изменений. Повышенный уровень гормонов стресса также был обращен вспять путем колонизации безмикробных мышей микробиотой SPF-мышей до 6-недельного возраста [124]. Это указывает не только на важность материнского микробиома в момент зачатия, но и на необходимость более раннего вмешательства для улучшения поведенческих результатов, что может быть проблематичным для людей, поскольку РАС‐подобное поведение может не проявляться в перинатальный период. В открытом исследовании, включавшем 18 детей с диагнозом РАС, МТТ, включающая лечение антибиотиками в течение первых двух недель, а затем расширенную трансплантацию фекальной микробиоты (FMT) в течение 7-8 недель, значительно улучшила нарушения желудочно-кишечного тракта (запор, диарея, боль в животе, несварение желудка), а также поведенческие симптомы РАС. Кроме того, наблюдалось улучшение бактериального разнообразия со значительным увеличением Bifidobacterium, Desulfovibrio и Prevotella, и все эти изменения сохранялись в течение восьми недель после прекращения лечения [138]. Однако, несмотря на свои многообещающие преимущества, фекальная трансплантация может обладать риском передачи норовируса и некоторых аутоиммунных состояний (ревматоидный артрит, синдром Шегрена), аспирации и даже индуцирования ожирения у реципиентов [181,182].

7. Обсуждение

Хотя связь между микробиомом и РАС обширна, огромная возможность микробной роли в РАС неоспорима, включая то, рассматривается ли она с этиологической точки зрения или ее связь с различными сопутствующими заболеваниями, влияющими на популяцию РАС. Однако исследовательские усилия по пониманию точного механизма, задействованного в контексте РАС, все еще в значительной степени недостаточны; отношения еще не установлены как причинные и носят скорее ассоциативный характер на данном этапе, главным образом из-за гетерогенной природы этого расстройства. Хотя модели без микробов и животные были в значительной степени использованы для демонстрации четких ассоциаций микробов в физиологии хозяина, в сочетании с тем фактом, что геном человека напоминает 85% генома мыши, почти невозможно создать образцы человека без микробов и устранить все мешающие факторы при установлении того же результата [183]. Генетический состав, возраст, пол, жизненное воздействие, влияние окружающей среды, медикаментозное лечение и сопутствующие заболевания - все это возможные смешивающие факторы, которые должны быть тщательно определены в образцах человека [16]. Кроме того, требуется больший объем выборки для подтверждения клинических результатов, особенно тех, которые связаны с микробиологическими вмешательствами, такими как диетические, пробиотичные и фекальные эксперименты. Влияние географического положения и рациона питания на РАС и связанный с ним профиль микробиоты становятся все более актуальными; поэтому необходимы исследования, способствующие созданию более крупных когорт из различных географических районов со стандартизированными характеристиками (например, возраст, пол, сопутствующие заболевания), чтобы понять, согласуются ли полученные результаты между различными районами и диетическими привычками.

Клинически пациенты с РАС находятся под управлением многопрофильной медицинской бригады, состоящей в основном из детского психиатра, педиатра, клинических психологов и других врачей в соответствии с сопутствующими заболеваниями, хотя регулярное наблюдение и мониторинг остаются в значительной степени сомнительными. Роль родителей и опекунов имеет первостепенное значение при РАС. Хотя многие материнские факторы и немногие отцовские факторы были связаны с риском развития РАС, необходимо обеспечить надлежащую родительскую консультацию, чтобы обеспечить рациональное понимание и осведомленность о развитии рас. Не следует пренебрегать пренатальным консультированием, направленным на предотвращение потенциально тератогенных факторов, особенно у матерей с сопутствующими медицинскими или психиатрическими заболеваниями, а также у тех, у кого уже есть дети с РАС. Однако следует признать, что материнское влияние было в основном описано с использованием животных моделей, и не было установлено никакой определенной связи между материнскими факторами и возникновением РАС. Этот пробел в существующих исследованиях необходимо понять, чтобы обеспечить надлежащее направление информации родителям, поскольку это может вызвать негативную эмоциональную реакцию (тревогу, паранойю), особенно у матерей, которые либо планируют забеременеть, либо уже родили детей с РАС. Знание о доступности генетического тестирования также должно быть предоставлено родителям, желающим зачать ребенка, или тем, у кого есть известный семейный риск нарушений развития нервной системы.

Включение микробных знаний в Клинический контекст лечения РАС дает многообещающее представление об определении расстройства развития нервной системы с использованием потенциальных клинических биомаркеров, хотя до настоящего времени не было установлено и широко адаптировано никакой определенной классификации биомаркеров [40,75]. Клинические испытания, вращающиеся вокруг микробной области, недостаточны при меньшем объеме выборки, отсутствии крупных популяционных исследований, и это, безусловно, объясняется крайне гетерогенной и сложной природой РАС. Потенциальные клинические вмешательства, нацеленные на микробиом кишечника, которые включают пребиотики, пробиотики, антибиотики, диетические и дополнительные вмешательства, фекальную микробную трансплантацию (FMT) и модифицированный протокол FMT, а именно терапию переноса микробиоты (МТТ), являются важными прорывными вмешательствами, которые должны быть тщательно оценены и подтверждены с помощью двойных слепых, рандомизированных, контролируемых исследований, включающих больший размер выборки и стандартизированные схемы лечения и продолжительность. Различные клинические вмешательства должны быть тщательно оценены и обслуживаться на основе индивидуальной пригодности и требований. При лечении высоко гетерогенных расстройств, таких как РАС, более полезным будет индивидуальное лечение, основанное на соответствующем клиническом суждении.

Хотя РАС в значительной степени идентифицируется как расстройство детского возраста, не следует забывать, что взрослое население не избавлено от гигантской волны РАС. Эпидемиологические исследования аутизма у взрослых очень ограничены и до сих пор остаются малоизученной темой. Исследование психической заболеваемости среди взрослых, проведенное в Англии, выявило, что распространенность аутизма составляет около 1% среди взрослых, поражая больше мужчин, чем женщин, что согласуется с данными, касающимися когорты детей [184]. Сообщалось также, что взрослые с аутизмом подвергаются большему риску социальной обездоленности и изоляции, отсутствия финансовой безопасности и плохого доступа к специализированной помощи [185]. Дети с РАС, которые со временем вырастут во взрослых, должны тщательно и последовательно обследоваться и наблюдаться.

8. Выводы

РАС несет серьезную медицинскую и экономическую нагрузку на пострадавшее население и поставщиков медицинских услуг. Это становится тревожной глобальной эпидемией, которая требует большего внимания и усилий. Широкий спектр серьезных сопутствующих заболеваний, связанных с РАС, часто вызывает огромную озабоченность, когда речь заходит о клинических вмешательствах. Возможное объяснение и связь микробов с точки зрения этиологии и сопутствующих заболеваний РАС указывают на необходимость интегративного подхода в лечении больных РАС. Новые области исследований, такие как эпигенетика, обеспечивают более интегративные идеи и подходы в направлении будущих исследований, включая знания о микробиоме. Изучение эпигенетики, включающей микробиом, отражает высокодинамичный процесс, который участвует в формировании и перепрограммировании роста и развития индивида. Систематическое выявление факторов окружающей среды, влияющих на регуляцию генов, возможно, создаст новые возможности в клиническом лечении РАС. Подход к лечению РАС должен быть более индивидуализированным, чтобы обеспечить наилучшие клинические результаты. Диета и пробиотики являются важными и перспективными прорывными микробиологическими вмешательствами в контексте РАС. Эти вмешательства имеют лучшую осуществимость и более простой метод введения с менее известными побочными эффектами по сравнению с другими вмешательствами. Исследовательские усилия должны быть расширены и сфокусированы в этом направлении, чтобы установить клиническую эффективность этих вмешательств.

Литература и дополнительная информация:

См. доп.: Кишечный микробный метаболит (4-этилфенилсульфат) изменяет мозговую активность и тревожное поведение у мышей

К разделу Ось кишечник-мозг

См. также: Пробиотики при беременности и после родов

1. Association, A.P. Diagnostic and statistical manual of mental disorders (DSM-5®); American Psychiatric Pub: Washington, DC, USA, 2013.
2. Loomes, R.; Hull, L.; Mandy, W.P.L. What is the male-to-female ratio in autism spectrum disorder? A systematic review and meta-analysis. J. Am. Acad. Child Adolesc. Psychiatry 2017, 56, 466-474, doi:10.1016/j.jaac.2017.03.013.
3. Catalá-López, F.; Ridao, M.; Hurtado, I.; Núñez-Beltrán, A.; Gènova-Maleras, R.; Alonso-Arroyo, A.; Tobías, A.; Aleixandre-Benavent, R.; Catalá, M.A.; Tabarés-Seisdedos, R. Prevalence and comorbidity of autism spectrum disorder in Spain: study protocol for a systematic review and meta-analysis of observational studies. Syst. Rev. 2019, 8, 141, doi:10.1186/s13643-019-1061-1.
4. Vos, T.; Abajobir, A.A.; Abate, K.H.; Abbafati, C.; Abbas, K.M.; Abd-Allah, F.; Abdulkader, R.S.; Abdulle, A.M.; Abebo, T.A.; Abera, S.F. Global, regional, and national incidence, prevalence, and years lived with disability for 328 diseases and injuries for 195 countries, 1990–2016: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2016. Lancet 2017, 390, 1211-1259, doi:10.1016/S0140-6736(17)32154-2.
5. Polyak, A.; Kubina, R.M.; Girirajan, S. Comorbidity of intellectual disability confounds ascertainment of autism: implications for genetic diagnosis. Am. J. Med. Genet. Part B: Neuropsychiatr. Genet. 2015, 168, 600- 608.
6. Mayer, E.A.; Padua, D.; Tillisch, K. Altered brain-gut axis in autism: Comorbidity or causative mechanisms? Bioessays 2014, 36, 933-939, doi:10.1002/bies.201400075.
7. 7.      Young, V.B. The role of the microbiome in human health and disease: an introduction for clinicians. BMJ 2017, 356, 1-14, doi:10.1136/bmj.j831.
8. Khanna, S.; Tosh, P.K. A clinicianʹs primer on the role of the microbiome in human health and disease. Mayo Clin. Proc. 2014, 89, 107-114.
9. Cani, P.D. Human gut microbiome: hopes, threats and promises. Gut 2018, 67, 1716-1725, doi:10.1136/gutjnl-2018-316723.
10. Lee, L.-H.; Ser, H.-L.; Khan, T.M.; Gan, K.-G.; Goh, B.-H.; Ab Mutalib, N.-S. Relationship between autism and gut microbiome: current status and update. Gut 2019, 68, doi:10.1136/gutjnl-2019-IDDFAbstracts.76.
11. Lee, L.-H.; Letchumanan, V.; Khan, T.M.; Long, M.; Chan, K.-G.; Goh, B.-H.; Ab Mutalib, N.-S. Role of human microbiota in skin dermatitis and eczema: a systematic review. Gut 2018, 67, A1-A118, doi:10.1136/gutjnl-2018-IDDFabstracts.38.
12. Selvaraj, S.M.; Wong, S.H.; Ser, H.-L.; Lee, L.-H. Role of low FODMAP diet and probiotics on gut microbiome in irritable bowel syndrome (IBS). Prog. Microbes Mol. Biol. 2020, 3.
13. Durganaudu, H.; Kunasegaran, T.; Ramadas, A. dietary glycaemic index and Type 2 diabetes mellitus: potential modulation of gut microbiota. Prog. Microbes Mol. Biol. 2020, 3.
14. Lee, L.-H.; Letchumanan, V.; Khan, T.M.; Chan, K.-G.; Goh, B.-H.; Ab Mutalib, N.-S. IDDF2019-ABS-0322 Dissecting the gut and skin: budding association between gut microbiome in the development to psoriasis? Gut 2019, 68, doi:10.1136/gutjnl-2019-IDDFAbstracts.77.
15. Proctor, L.M. The national institutes of health human microbiome project. Semin. Fetal Neonatal. Med. 2016, 21, 368-372.
16. 16.  Vuong, H.E.; Yano, J.M.; Fung, T.C.; Hsiao, E.Y. The microbiome and host behavior. Annu. Rev. Neurosci. 2017, 40, 21-49.
17. 17.  Collins, S.M.; Surette, M.; Bercik, P. The interplay between the intestinal microbiota and the brain. Nat. Rev. Microbiol. 2012, 10, 735-742.
18. Sivamaruthi, B.S.; Suganthy, N.; Kesika, P.; Chaiyasut, C. The Role of Microbiome, Dietary Supplements, and Probiotics in Autism Spectrum Disorder. Int. J. Environ. Res. Public Health 2020, 17, 2647.
19. 19.  Bonaz, B.; Bazin, T.; Pellissier, S. The vagus nerve at the interface of the microbiota-gut-brain axis. Front. Neurosci. 2018, 12, 49, doi:10.3389/fnins.2018.00049.
20. Jašarević, E.; Rodgers, A.B.; Bale, T.L. A novel role for maternal stress and microbial transmission in early life programming and neurodevelopment. Neurobiol. Stress 2015, 1, 81-88, doi:10.1016/j.ynstr.2014.10.005.
21. Mason, M.R.; Chambers, S.; Dabdoub, S.M.; Thikkurissy, S.; Kumar, P.S. Characterizing oral microbial communities across dentition states and colonization niches. Microbiome 2018, 6, 67.
22. Fiorentino, M.; Sapone, A.; Senger, S.; Camhi, S.S.; Kadzielski, S.M.; Buie, T.M.; Kelly, D.L.; Cascella, N.; Fasano, A. Blood–brain barrier and intestinal epithelial barrier alterations in autism spectrum disorders. Mol. Autism 2016, 7, 49.
23. Engelhardt, B. Development of the blood-brain barrier. Cell Tissue Res. 2003, 314, 119-129.
24. Hensch, T.K. Critical period regulation. Annu. Rev. Neurosci. 2004, 27, 549-579.
25. Knudsen, E.I. Sensitive periods in the development of the brain and behavior. J. Cogn. Neurosci. 2004, 16, 1412-1425.
26. Braniste, V.; Al-Asmakh, M.; Kowal, C.; Anuar, F.; Abbaspour, A.; Tóth, M.; Korecka, A.; Bakocevic, N.; Ng, L.G.; Kundu, P. The gut microbiota influences blood-brain barrier permeability in mice. Sci. Transl. Med. 2014, 6, 263ra158-263ra158.
27. Sandin, S.; Lichtenstein, P.; Kuja-Halkola, R.; Hultman, C.; Larsson, H.; Reichenberg, A. The heritability of autism spectrum disorder. JAMA 2017, 318, 1182-1184, doi:10.1001/jama.2017.12141.
28. Siu, M.T.; Weksberg, R. Epigenetics of autism spectrum disorder. In Neuroepigenomics in Aging and Disease, Springer: New York, NY, USA, 2017; pp. 63-90.
29. Hallmayer, J.; Cleveland, S.; Torres, A.; Phillips, J.; Cohen, B.; Torigoe, T.; Miller, J.; Fedele, A.; Collins, J.; Smith, K. Genetic heritability and shared environmental factors among twin pairs with autism. Arch. Gen. Psychiatry 2011, 68, 1095-1102.
30. Zhu, S.; Jiang, Y.; Xu, K.; Cui, M.; Ye, W.; Zhao, G.; Jin, L.; Chen, X. The progress of gut microbiome research related to brain disorders. J. Neuroinflammation 2020, 17, 25.
31. Ahmed, S.A.; Elhefnawy, A.M.; Azouz, H.G.; Roshdy, Y.S.; Ashry, M.H.; Ibrahim, A.E.; Meheissen, M.A. Study of the gut Microbiome Profile in Children with Autism Spectrum Disorder: a Single Tertiary Hospital Experience. J. Mol. Neurosci. 2020, 1-10.
32. Saurman, V.; Margolis, K.G.; Luna, R.A. Autism Spectrum Disorder as a Brain-Gut-Microbiome Axis Disorder. Dig. Dis. Sci. 2020, 1-11.
33. 33.  Mannion, A.; Leader, G. Comorbidity in autism spectrum disorder: A literature review. Res. Autism Spectr. Disord. 2013, 7, 1595-1616, doi:10.1016/j.rasd.2013.09.006.
34. Buckley, A.W.; Holmes, G.L. Epilepsy and autism. Cold Spring Harb. Perspect. Med. 2016, 6, a022749, doi:10.1016/S1474-4422(02)00160-6.
35. Davignon, M.N.; Qian, Y.; Massolo, M.; Croen, L.A. Psychiatric and medical conditions in transition-aged individuals with ASD. Pediatrics 2018, 141, S335-S345, doi:10.1542/peds.2016-4300K.
36. 36.  Volkmar, F.R.; McPartland, J.C. From Kanner to DSM-5: autism as an evolving diagnostic concept. Annu. Rev. Clin. Psychol. 2014, 10, 193-212, doi:10.1146/annurev-clinpsy-032813-153710.
37. Wiggins, L.D.; Rice, C.E.; Barger, B.; Soke, G.N.; Lee, L.-C.; Moody, E.; Edmondson-Pretzel, R.; Levy, S.E. DSM-5 criteria for autism spectrum disorder maximizes diagnostic sensitivity and specificity in preschool children. Soc. Psychiatry Psychiatr. Epidemiol. 2019, 54, 693-701, doi:10.1007/s00127-019-01674-1.
38. Baio, J.; Wiggins, L.; Christensen, D.L.; Maenner, M.J.; Daniels, J.; Warren, Z.; Kurzius-Spencer, M.; Zahorodny, W.; Rosenberg, C.R.; White, T. Prevalence of autism spectrum disorder among children aged 8 years—autism and developmental disabilities monitoring network, 11 sites, United States, 2014. MMWR Surveill. Summ. 2018, 67, 1.
39. Brett, D.; Warnell, F.; McConachie, H.; Parr, J.R. Factors affecting age at ASD diagnosis in UK: no evidence that diagnosis age has decreased between 2004 and 2014. J. Autism Dev. Disord. 2016, 46, 1974-1984.
40. Venigalla, H.; Mekala, H.M.; Hassan, M.; Ahmed, R.; Zain, H.; Dar, S.; Veliz, S. An update on biomarkers in psychiatric disorders–are we aware, do we use in our clinical practice. Ment. Health Fam. Med. 2017, 13, 471-479.
41. Crespi, B.J. Revisiting Bleuler: relationship between autism and schizophrenia. Br. J. Psychiatry 2010, 196, 495-495, doi:10.1192/bjp.196.6.495.
42. Cook, K.A.; Willmerdinger, A.N. The history of autism. 2015, Available online: https://scholarexchange.furman.edu/schopler-about/1 (accessed on 29 May 2020)
43. Kanner, L. Autistic disturbances of affective contact. Nerv. Child 1943, 2, 217-250.
44. Asperger, H. Die „Autistischen psychopathen” im kindesalter. Arch. Psychiatr. Nervenkr. 1944, 117, 76-136.
45. Qin, J.; Li, R.; Raes, J.; Arumugam, M.; Burgdorf, K.S.; Manichanh, C.; Nielsen, T.; Pons, N.; Levenez, F.; Yamada, T. A human gut microbial gene catalogue established by metagenomic sequencing. Nature 2010, 464, 59-65, doi:10.1038/nature08821.
46. Sender, R.; Fuchs, S.; Milo, R. Revised estimates for the number of human and bacteria cells in the body. PLoS Biol. 2016, 14, e1002533, doi:10.1371/journal.pbio.1002533.
47. 47.  Umbrello, G.; Esposito, S. Microbiota and neurologic diseases: potential effects of probiotics. J. Transl. Med. 2016, 14, 298, doi:10.1186/s12967-016-1058-7.
48. Krajmalnik-Brown, R.; Kang, D.-W.; Park, J.G.; Labaer, J.; IIhan, Z. Microbiome Markers and Therapies for Autism Spectrum Disorders. U.S. Patent No. 16/118,061, 16 May 2019.
49. Anwar, H.; Irfan, S.; Hussain, G.; Faisal, M.N.; Muzaffar, H.; Mustafa, I.; Mukhtar, I.; Malik, S.; Ullah, M.I. Gut Microbiome: A New Organ System in Body. In Eukaryotic Microbiology, IntechOpen: London, UK, 2019; 10.5772/intechopen.89634.
50. Principi, N.; Esposito, S. Gut microbiota and central nervous system development. J. Infect. 2016, 73, 536- 546, doi:10.1016/j.jinf.2016.09.010.
51. Finegold, S.M.; Dowd, S.E.; Gontcharova, V.; Liu, C.; Henley, K.E.; Wolcott, R.D.; Youn, E.; Summanen, P.H.; Granpeesheh, D.; Dixon, D. Pyrosequencing study of fecal microflora of autistic and control children. Anaerobe 2010, 16, 444-453, doi:10.1016/j.anaerobe.2010.06.008.
52. Zhang, M.; Ma, W.; Zhang, J.; He, Y.; Wang, J. Analysis of gut microbiota profiles and microbe-disease associations in children with autism spectrum disorders in China. Sci. Rep. 2018, 8, 1-9, doi:10.1038/s41598- 018-32219-2.
53. Williams, B.L.; Hornig, M.; Buie, T.; Bauman, M.L.; Cho Paik, M.; Wick, I.; Bennett, A.; Jabado, O.; Hirschberg, D.L.; Lipkin, W.I. Impaired carbohydrate digestion and transport and mucosal dysbiosis in the intestines of children with autism and gastrointestinal disturbances. PLoS One 2011, 6, e24585, doi:10.1371/journal.pone.0024585.
54. Qiao, Y.; Wu, M.; Feng, Y.; Zhou, Z.; Chen, L.; Chen, F. Alterations of oral microbiota distinguish children with autism spectrum disorders from healthy controls. Sci. Rep. 2018, 8, 1597, doi:10.1038/s41598-018-19982-y.
55. Van Ameringen, M.; Turna, J.; Patterson, B.; Pipe, A.; Mao, R.Q.; Anglin, R.; Surette, M.G. The gut microbiome in psychiatry: A primer for clinicians. Depress. Anxiety 2019, 36, 1004-1025, doi:10.1002/da.22936.
56. Bronson, S.L.; Bale, T.L. Prenatal stress-induced increases in placental inflammation and offspring hyperactivity are male-specific and ameliorated by maternal antiinflammatory treatment. Endocrinology 2014, 155, 2635-2646, doi:10.1210/en.2014-1040.
57. Estes, M.L.; McAllister, A.K. Maternal immune activation: Implications for neuropsychiatric disorders. Science 2016, 353, 772-777, doi: 10. 1126/science.aag3194.
58. Connolly, N.; Anixt, J.; Manning, P.; Ping-I Lin, D.; Marsolo, K.A.; Bowers, K. Maternal metabolic risk factors for autism spectrum disorder—an analysis of electronic medical records and linked birth data. Autism Res. 2016, 9, 829-837, doi:10.1002/aur.1586.
59. 59.  Wang, Y.; Kasper, L.H. The role of microbiome in central nervous system disorders. Brain. Behav. Immun. 2014, 38, 1-12, doi:10.1016/j.bbi.2013.12.015.
60. Yassour, M.; Vatanen, T.; Siljander, H.; Hämäläinen, A.-M.; Härkönen, T.; Ryhänen, S.J.; Franzosa, E.A.; Vlamakis, H.; Huttenhower, C.; Gevers, D. Natural history of the infant gut microbiome and impact of antibiotic treatment on bacterial strain diversity and stability. Sci. Transl. Med. 2016, 8, 343ra381-343ra381, doi:10.1126/scitranslmed.aad0917.
61. Korpela, K.; Salonen, A.; Virta, L.J.; Kekkonen, R.A.; Forslund, K.; Bork, P.; De Vos, W.M. Intestinal microbiome is related to lifetime antibiotic use in Finnish pre-school children. Nat. Commun. 2016, 7, 10410, doi:10.1038/ncomms10410.
62. Sandler, R.H.; Finegold, S.M.; Bolte, E.R.; Buchanan, C.P.; Maxwell, A.P.; Väisänen, M.-L.; Nelson, M.N.; Wexler, H.M. Short-term benefit from oral vancomycin treatment of regressive-onset autism. J. Child Neurol. 2000, 15, 429-435, doi:10.1177/088307380001500701.
63. Collado, M.C.; Rautava, S.; Aakko, J.; Isolauri, E.; Salminen, S. Human gut colonisation may be initiated in utero by distinct microbial communities in the placenta and amniotic fluid. Sci. Rep. 2016, 6, 23129, doi:10.1038/srep23129.
64. Jiménez, E.; Marín, M.L.; Martín, R.; Odriozola, J.M.; Olivares, M.; Xaus, J.; Fernández, L.; Rodríguez, J.M. Is meconium from healthy newborns actually sterile? Res. Microbiol. 2008, 159, 187-193, doi:10.1016/j.resmic.2007.12.007.
65. Fattorusso, A.; Di Genova, L.; Dell’Isola, G.B.; Mencaroni, E.; Esposito, S. Autism spectrum disorders and the gut microbiota. Nutrients 2019, 11, 521, doi:10.3390/nu11030521.
66. Jašarević, E.; Howerton, C.L.; Howard, C.D.; Bale, T.L. Alterations in the vaginal microbiome by maternal stress are associated with metabolic reprogramming of the offspring gut and brain. Endocrinology 2015, 156, 3265-3276, doi:10.1210/en.2015-1177.
67. 67.  Cribby, S.; Taylor, M.; Reid, G. Vaginal microbiota and the use of probiotics. Interdiscip. Perspect. Infect. Dis. 2008, 2008, doi:10.1155/2008/256490.
68. Saunders, S.; Bocking, A.; Challis, J.; Reid, G. Effect of Lactobacillus challenge on Gardnerella vaginalis biofilms. Colloids Surf. B. Biointerfaces 2007, 55, 138-142, doi:10.1016/j.colsurfb.2006.11.040.
69. Bokobza, C.; Van Steenwinckel, J.; Mani, S.; Mezger, V.; Fleiss, B.; Gressens, P. Neuroinflammation in preterm babies and autism spectrum disorders. Pediatr. Res. 2019, 85, 155-165, doi:10.1038/s41390-018-0208-4.
70. Joseph, R.M.; OʹShea, T.M.; Allred, E.N.; Heeren, T.; Hirtz, D.; Paneth, N.; Leviton, A.; Kuban, K.C. Prevalence and associated features of autism spectrum disorder in extremely low gestational age newborns at age 10 years. Autism Res. 2017, 10, 224-232, doi:10.1002/aur.1644.
71. Careaga, M.; Murai, T.; Bauman, M.D. Maternal immune activation and autism spectrum disorder: from rodents to nonhuman and human primates. Biol. Psychiatry 2017, 81, 391-401, doi:10.1016/j.biopsych.2016.10.020.
72. Brown, A.S. Epidemiologic studies of exposure to prenatal infection and risk of schizophrenia and autism. Dev. Neurobiol. 2012, 72, 1272-1276, doi:10.1002/dneu.22024.
73. Lai, B.; Milano, M.; Roberts, M.W.; Hooper, S.R. Unmet dental needs and barriers to dental care among children with autism spectrum disorders. J. Autism Dev. Disord. 2012, 42, 1294-1303, doi:10.1007/s10803-011-1362-2.
74. Hicks, S.D.; Uhlig, R.; Afshari, P.; Williams, J.; Chroneos, M.; Tierney-Aves, C.; Wagner, K.; Middleton, F.A. Oral microbiome activity in children with autism spectrum disorder. Autism Res. 2018, 11, 1286-1299, doi:10.1002/aur.1972.
75. Kong, X.; Liu, J.; Cetinbas, M.; Sadreyev, R.; Koh, M.; Huang, H.; Adeseye, A.; He, P.; Zhu, J.; Russell, H. New and Preliminary Evidence on Altered Oral and Gut Microbiota in Individuals with Autism Spectrum Disorder (ASD): Implications for ASD Diagnosis and Subtyping Based on Microbial Biomarkers. Nutrients 2019, 11, 2128, doi:10.3390/nu11092128.
76. Bercik, P.; Park, A.; Sinclair, D.; Khoshdel, A.; Lu, J.; Huang, X.; Deng, Y.; Blennerhassett, P.; Fahnestock, M.; Moine, D. The anxiolytic effect of Bifidobacterium longum NCC3001 involves vagal pathways for gut– brain communication. Neurogastroenterol. Motil. 2011, 23, 1132-1139, doi:10.1111/j.1365-2982.2011.01796.x.
77. Cermak, S.A.; Curtin, C.; Bandini, L.G. Food selectivity and sensory sensitivity in children with autism spectrum disorders. J. Am. Diet. Assoc. 2010, 110, 238-246, doi:10.1016/j.jada.2009.10.032.
78. Tierney, C.; Mayes, S.; Lohs, S.R.; Black, A.; Gisin, E.; Veglia, M. How valid is the checklist for autism spectrum disorder when a child has apraxia of speech? J. Dev. Behav. Pediatr. 2015, 36, 569-574, doi:10.1097/DBP.0000000000000189.
79. Olsen, I.; Singhrao, S.K. Can oral infection be a risk factor for Alzheimerʹs disease? J. Oral Microbiol. 2015, 7, 29143.
80. Ranjan, R.; Abhinay, A.; Mishra, M. Can oral microbial infections be a risk factor for neurodegeneration? A review of the literature. Neurol. India 2018, 66, 344.
81. Olsen, I.; Hicks, S.D. Oral microbiota and autism spectrum disorder (ASD). J. Oral Microbiol. 2020, 12, 1702806.
82. Segata, N.; Haake, S.K.; Mannon, P.; Lemon, K.P.; Waldron, L.; Gevers, D.; Huttenhower, C.; Izard, J. Composition of the adult digestive tract bacterial microbiome based on seven mouth surfaces, tonsils, throat and stool samples. Genome Biol. 2012, 13, R42.
83. Winter, S.E.; Lopez, C.A.; Bäumler, A.J. The dynamics of gut-associated microbial communities during inflammation. EMBO reports 2013, 14, 319-327, doi:10.1038/embor.2013.27.
84. 84.  Hajishengallis, G.; Darveau, R.P.; Curtis, M.A. The keystone-pathogen hypothesis. Nature Reviews Microbiology 2012, 10, 717-725.
85. Darveau, R.; Hajishengallis, G.; Curtis, M. Porphyromonas gingivalis as a potential community activist for disease. J. Dent. Res. 2012, 91, 816-820.
86. Jaber, M.A. Dental caries experience, oral health status and treatment needs of dental patients with autism. J. Appl. Oral Sci. 2011, 19, 212-217.
87. Granulicatella, C. Changes in the salivary microbiota of oral leukoplakia and oral cancer. Oral Oncol. 2016, 56, e6-e8.
88. Aas, J.A.; Paster, B.J.; Stokes, L.N.; Olsen, I.; Dewhirst, F.E. Defining the normal bacterial flora of the oral cavity. J. Clin. Microbiol. 2005, 43, 5721-5732, doi:10.1128/JCM.43.11.5721-5732.2005.
89. Jeffcoat, M.K.; Hauth, J.C.; Geurs, N.C.; Reddy, M.S.; Cliver, S.P.; Hodgkins, P.M.; Goldenberg, R.L. Periodontal disease and preterm birth: results of a pilot intervention study. J. Periodontol. 2003, 74, 1214- 1218, doi:10.1902/jop.2003.74.8.1214.
90. Han, Y.W.; Ikegami, A.; Bissada, N.F.; Herbst, M.; Redline, R.W.; Ashmead, G.G. Transmission of an uncultivated Bergeyella strain from the oral cavity to amniotic fluid in a case of preterm birth. J. Clin. Microbiol. 2006, 44, 1475-1483, doi:10.1128/JCM.44.4.1475-1483.2006.
91. Aagaard, K.; Ganu, R.; Ma, J.; Racusin, D.; Arndt, M.; Riehle, K.; Petrosino, J.; Versalovic, J. 8: Whole metagenomic shotgun sequencing reveals a vibrant placental microbiome harboring metabolic function. Am. J. Obstet. Gynecol. 2013, 208, S5, doi:10.1016/j.ajog.2012.10.182.
92. Bearfield, C.; Davenport, E.S.; Sivapathasundaram, V.; Allaker, R.P. Possible association between amniotic fluid micro-organism infection and microflora in the mouth. BJOG 2002, 109, 527-533, doi:10.1111/j.1471- 0528.2002.01349.x.
93. Alanen, A.; Laurikainen, E. Second-trimester abortion caused by Capnocytophaga sputigena: case report. Am. J. Perinatol. 1999, 16, 181-183, doi:10.1055/s-2007-993854.
94. 94.  Xiao, J.; Fiscella, K.A.; Gill, S.R. Oral microbiome: possible harbinger for children’s health. International Journal of Oral Science 2020, 12, 1-13.
95. Xiong, J.; Chen, S.; Pang, N.; Deng, X.; Yang, L.; He, F.; Wu, L.; Chen, C.; Yin, F.; Peng, J. Neurological diseases with autism spectrum disorder: role of ASD risk genes. Front. Neurosci. 2019, 13, 349, doi:10.3389/fnins.2019.00349.
96. Mazina, V.; Gerdts, J.; Trinh, S.; Ankenman, K.; Ward, T.; Dennis, M.Y.; Girirajan, S.; Eichler, E.E.; Bernier, R. Epigenetics of autism-related impairment: copy number variation and maternal infection. J. Dev. Behav. Pediatr. 2015, 36, 61-67, doi:10.1097/DBP.0000000000000126.
97. Landgrave-Gómez, J.; Mercado-Gómez, O.; Guevara-Guzmán, R. Epigenetic mechanisms in neurological and neurodegenerative diseases. Front. Cell. Neurosci. 2015, 9, 58, doi:10.3389/fncel.2015.00058.
98. Tick, B.; Bolton, P.; Happé, F.; Rutter, M.; Rijsdijk, F. Heritability of autism spectrum disorders: a metaanalysis of twin studies. J. Child Psychol. Psychiatry 2016, 57, 585-595, doi:10.1111/jcpp.12499.
99. Kember, R.; Ji, X.; Zhang, J.; Brown, C.; Rader, D.; Almasy, L.; Bucan, M. Spectrum of common and rare mutations contributing to autism risk in families. Eur. Neuropsychopharmacol. 2019, 29, S962-S963, doi: 10.1016/j.euroneuro. 2017.08.322.
100. Leblond, C.S.; Cliquet, F.; Carton, C.; Huguet, G.; Mathieu, A.; Kergrohen, T.; Buratti, J.; Lemière, N.; Cuisset, L.; Bienvenu, T. Both rare and common genetic variants contribute to autism in the Faroe Islands. NPJ Genom. Med. 2019, 4, 1, doi:10.1038/s41525-018-0075-2.
101. Banerjee-Basu, S.; Packer, A. SFARI Gene: an evolving database for the autism research community. The Company of Biologists Ltd: Cambridge, UK, 2010; 10.1242/dmm.005439.
102. Kosmicki, J.; He, L.; Samocha, K.; Robinson, E.; Barrett, J.; Daly, M. Meta-analysis of 9246 neurodevelopmental disorder probands identifies 8 novel genes and finds de novo mutations in prior associated autism spectrum disorder genes are more often observed in probands without ASD. Eur. Neuropsychopharmacol. 2019, 29, S785-S786, doi:10.1016/j.euroneuro.2017.08.011.
103. Wilfert, A.B.; Sulovari, A.; Turner, T.N.; Coe, B.P.; Eichler, E.E. Recurrent de novo mutations in neurodevelopmental disorders: properties and clinical implications. Genome Med. 2017, 9, 101, doi:10.1186/s13073-017-0498-x.
104. Liu, D.; Wang, Z. Identification and Validation Novel Risk Genes for Autism Spectrum Disorder–A Meta- Analysis. J. Psychiatry Brain Sci. 2017, 2, doi:10.20900/jpbs.20170002.
105. Xu, C.; Zhang, F.; Amey, R.; Yao, Y. Weak Association between Autism Spectrum Disorder and Two Genes YBX3 and HSPA1A–A Meta-Analysis. J. Psychiatric Brain Sci. 2017, 2, 1-9, doi:10.20900/jpbs.20170013.
106. de Kluiver, H.; Buizer-Voskamp, J.E.; Dolan, C.V.; Boomsma, D.I. Paternal age and psychiatric disorders: A review. Am. J. Med. Genet. 2017, 174, 202-213, doi:10.1002/ajmg.b.32508.
107. Chiang, T.-L.; Lin, S.-J.; Lee, M.-C.; Shu, B.-C. Advanced maternal age and maternal education disparity in children with autism spectrum disorder. Matern. Child Health J. 2018, 22, 941-949, doi:10.1007/s10995-018- 2470-9.
108. Alibek, K.; Farmer, S.; Tskhay, A.; Moldakozhayev, A.; Isakov, T. Prevalence of Prenatal, Neonatal and Postnatal Complications among Healthy Children and Children Diagnosed with ASD in Central Asia and Eastern Europe. J. Gynaecol. Neonatal 2019, 2, 103.
109. Bölte, S.; Girdler, S.; Marschik, P.B. The contribution of environmental exposure to the etiology of autism spectrum disorder. Cell. Mol. Life Sci. 2019, 76, 1275-1297, doi:10.1007/s00018-018-2988-4.
110. Sahana, K.; Bhat, S.S.; Kakunje, A. Study of prenatal, natal, and neonatal risk factors associated with autism. Indian J. Child Health 2018.
111. Davidovitch, M.; Kuint, J.; Lerner-Geva, L.; Zaslavsky-Paltiel, I.; Rotem, R.S.; Chodick, G.; Shalev, V.; Reichman, B. Postnatal steroid therapy is associated with autism spectrum disorder in children and adolescents of very low birth weight infants. Pediatr. Res. 2019, 10.1038/s41390-019-0700-5, 1-7, doi:10.1038/s41390-019-0700-5.
112. Abdallah, M.W.; Larsen, N.; Grove, J.; Nørgaard-Pedersen, B.; Thorsen, P.; Mortensen, E.L.; Hougaard, D.M. Amniotic fluid inflammatory cytokines: potential markers of immunologic dysfunction in autism spectrum disorders. World J. Biol. Psychiatry 2013, 14, 528-538, doi:10.3109/15622975.2011.639803.
113. Kim, D.; Volk, H.; Girirajan, S.; Pendergrass, S.; Hall, M.A.; Verma, S.S.; Schmidt, R.J.; Hansen, R.L.; Ghosh, D.; Ludena-Rodriguez, Y. The joint effect of air pollution exposure and copy number variation on risk for autism. Autism Res. 2017, 10, 1470-1480, doi:10.1002/aur.1799.
114. Reed, Z.; Larsson, H.; Haworth, C.; Thomas, R.; Boyd, A.; Smith, G.D.; Plomin, R.; Lichtenstein, P.; Davis, O. Geographical gene-environment interaction in ASD and ADHD traits. Behav. Genet. 2019, 49, 519.
115. Bhat, M.I.; Kapila, R. Dietary metabolites derived from gut microbiota: critical modulators of epigenetic changes in mammals. Nutr. Rev. 2017, 75, 374-389, doi:10.1093/nutrit/nux001.
116. 116.                     Loke, Y.J.; Hannan, A.J.; Craig, J.M. The role of epigenetic change in autism spectrum disorders. Front. Neurol. 2015, 6, 107, doi:10.3389/fneur.2015.00107.
117. Stilling, R.M.; Dinan, T.G.; Cryan, J.F. Microbial genes, brain & behavior epigenetic regulation of the gut– brain axis. Genes, Brain and Behav. 2014, 13, 69-86, doi:10.1111/gbb.12109.
118. Forssberg, H. Microbiome programming of brain development: implications for neurodevelopmental disorders. Dev. Med. Child Neurol. 2019, 61, 744-749.
119. Murgatroyd, C.; Spengler, D. Epigenetics of early child development. Front. Psychiatry 2011, 2, 16.
120. 120.                     Butler, M.I.; Cryan, J.F.; Dinan, T.G. Man and the microbiome: a new theory of everything? Annu. Rev. Clin. Psychol. 2019, 15, 371-398.
121. Giacobbo, B.L.; Doorduin, J.; Klein, H.C.; Dierckx, R.A.; Bromberg, E.; de Vries, E.F. Brain-derived neurotrophic factor in brain disorders: focus on neuroinflammation. Mol. Neurobiol. 2019, 56, 3295-3312.
122. Skogstrand, K.; Hagen, C.M.; Borbye-Lorenzen, N.; Christiansen, M.; Bybjerg-Grauholm, J.; Bækvad- Hansen, M.; Werge, T.; Børglum, A.; Mors, O.; Nordentoft, M. Reduced neonatal brain-derived neurotrophic factor is associated with autism spectrum disorders. Transl. Psychiatry 2019, 9, 1-9.
123. Arentsen, T.; Raith, H.; Qian, Y.; Forssberg, H.; Heijtz, R.D. Host microbiota modulates development of social preference in mice. Microb. Ecol. Health Dis. 2015, 26, 29719.
124. Heijtz, R.D.; Wang, S.; Anuar, F.; Qian, Y.; Björkholm, B.; Samuelsson, A.; Hibberd, M.L.; Forssberg, H.; Pettersson, S. Normal gut microbiota modulates brain development and behavior. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2011, 108, 3047-3052.
125. Bercik, P.; Denou, E.; Collins, J.; Jackson, W.; Lu, J.; Jury, J.; Deng, Y.; Blennerhassett, P.; Macri, J.; McCoy, K.D. The intestinal microbiota affect central levels of brain-derived neurotropic factor and behavior in mice. Gastroenterology 2011, 141, 599-609. e593.
126. Frye, R.E.; Slattery, J.; MacFabe, D.F.; Allen-Vercoe, E.; Parker, W.; Rodakis, J.; Adams, J.B.; Krajmalnik- Brown, R.; Bolte, E.; Kahler, S. Approaches to studying and manipulating the enteric microbiome to improve autism symptoms. Microb. Ecol. Health Dis. 2015, 26, 26878, doi:10.3402/mehd.v26.26878.
127. Miro-Blanch, J.; Yanes, O. Epigenetic Regulation at the Interplay Between Gut Microbiota and Host Metabolism. Front. Genet. 2019, 10, doi:10.3389/fgene.2019.00638.
128. MacFabe, D.F. Short-chain fatty acid fermentation products of the gut microbiome: implications in autism spectrum disorders. Microb. Ecol. Health Dis. 2012, 23, 19260, doi:10.3402/mehd.v23i0.19260.
129. Wang, L.; Christophersen, C.T.; Sorich, M.J.; Gerber, J.P.; Angley, M.T.; Conlon, M.A. Elevated fecal short chain fatty acid and ammonia concentrations in children with autism spectrum disorder. Dig. Dis. Sci. 2012, 57, 2096-2102, doi:10.1007/s10620-012-2167-7.
130. Bird, A.; Conlon, M.; Christophersen, C.; Topping, D. Resistant starch, large bowel fermentation and a broader perspective of prebiotics and probiotics. Benef. Microbes 2010, 1, 423-431.
131. McElhanon, B.O.; McCracken, C.; Karpen, S.; Sharp, W.G. Gastrointestinal symptoms in autism spectrum disorder: a meta-analysis. Pediatrics 2014, 133, 872-883, doi:10.1542/peds.2013-3995.
132. Holingue, C.; Newill, C.; Lee, L.C.; Pasricha, P.J.; Daniele Fallin, M. Gastrointestinal symptoms in autism spectrum disorder: A review of the literature on ascertainment and prevalence. Autism Res. 2018, 11, 24-36, doi:10.1002/aur.1854.
133. Fulceri, F.; Morelli, M.; Santocchi, E.; Cena, H.; Del Bianco, T.; Narzisi, A.; Calderoni, S.; Muratori, F. Gastrointestinal symptoms and behavioral problems in preschoolers with Autism Spectrum Disorder. Dig. Liver Dis. 2016, 48, 248-254, doi:10.1016/j.dld.2015.11.026.
134. Neuhaus, E.; Bernier, R.A.; Tham, S.W.; Webb, S.J. Gastrointestinal and psychiatric symptoms among children and adolescents with autism spectrum disorder. Front. Psychiatry 2018, 9, 515, doi:10.3389/fpsyt.2018.00515.
135. Adams, J.B.; Johansen, L.J.; Powell, L.D.; Quig, D.; Rubin, R.A. Gastrointestinal flora and gastrointestinal status in children with autism comparisons to typical children and correlation with autism severity. BMC Gastroenterol. 2011, 11, 22.
136. Kang, D.-W.; Park, J.G.; Ilhan, Z.E.; Wallstrom, G.; LaBaer, J.; Adams, J.B.; Krajmalnik-Brown, R. Reduced incidence of Prevotella and other fermenters in intestinal microflora of autistic children. PLoS One 2013, 8, e68322.
137. Mazefsky, C.A.; Schreiber, D.R.; Olino, T.M.; Minshew, N.J. The association between emotional and behavioral problems and gastrointestinal symptoms among children with high-functioning autism. Autism 2014, 18, 493-501.
138. Kang, D.-W.; Adams, J.B.; Gregory, A.C.; Borody, T.; Chittick, L.; Fasano, A.; Khoruts, A.; Geis, E.; Maldonado, J.; McDonough-Means, S., et al. Microbiota Transfer Therapy alters gut ecosystem and improves gastrointestinal and autism symptoms: an open-label study. Microbiome 2017, 5, 10.
139. Spence, S.J.; Schneider, M.T. The role of epilepsy and epileptiform EEGs in autism spectrum disorders. Pediatr. Res. 2009, 65, 599-606, doi:10.1203/PDR.0b013e31819e7168.
140. Thomas, S.; Hovinga, M.E.; Rai, D.; Lee, B.K. Brief report: prevalence of co-occurring epilepsy and autism spectrum disorder: the US National Survey of Children’s Health 2011–2012. J. Autism Dev. Disord. 2017, 47, 224-229, doi:10.1007/s10803-016-2938-7.
141. Gerard, E.E.; Meador, K.J. An update on maternal use of antiepileptic medications in pregnancy and neurodevelopment outcomes. J. Pediat. Genet. 2015, 4, 094-110, doi:10.1055/s-0035-1556741
142. Tartaglione, A.M.; Schiavi, S.; Calamandrei, G.; Trezza, V. Prenatal valproate in rodents as a tool to understand the neural underpinnings of social dysfunctions in autism spectrum disorder. Neuropharmacology 2019, 159, 107477, doi:10.1016/j.neuropharm.2018.12.024.
143. De Theije, C.G.; Wopereis, H.; Ramadan, M.; van Eijndthoven, T.; Lambert, J.; Knol, J.; Garssen, J.; Kraneveld, A.D.; Oozeer, R. Altered gut microbiota and activity in a murine model of autism spectrum disorders. Brain. Behav. Immun. 2014, 37, 197-206, doi:10.1016/j.bbi.2013.12.005.
144. El-Rashidy, O.; El-Baz, F.; El-Gendy, Y.; Khalaf, R.; Reda, D.; Saad, K. Ketogenic diet versus gluten free casein free diet in autistic children: a case-control study. Metab. Brain Dis. 2017, 32, 1935-1941, doi:10.1007/s11011-017-0088-z.
145. Olson, C.A.; Vuong, H.E.; Yano, J.M.; Liang, Q.Y.; Nusbaum, D.J.; Hsiao, E.Y. The gut microbiota mediates the anti-seizure effects of the ketogenic diet. Cell 2018, 173, 1728-1741. e1713, doi:10.1016/j.cell.2018.04.027.
146. Lach, G.; Schellekens, H.; Dinan, T.G.; Cryan, J.F. Anxiety, depression, and the microbiome: a role for gut peptides. Neurotherapeutics 2018, 15, 36-59, doi:10.1007/s13311-017-0585-0.
147. Park, A.; Collins, J.; Blennerhassett, P.; Ghia, J.; Verdu, E.; Bercik, P.; Collins, S. Altered colonic function and microbiota profile in a mouse model of chronic depression. Neurogastroenterol. Motil. 2013, 25, 733-e575, doi:10.1111/nmo.12153.
148. OʹMalley, D.; Julio-Pieper, M.; Gibney, S.M.; Dinan, T.G.; Cryan, J.F. Distinct alterations in colonic morphology and physiology in two rat models of enhanced stress-induced anxiety and depression-like behaviour. Stress 2010, 13, 114-122, doi:10.3109/10253890903067418.
149. Jiang, H.; Ling, Z.; Zhang, Y.; Mao, H.; Ma, Z.; Yin, Y.; Wang, W.; Tang, W.; Tan, Z.; Shi, J. Altered fecal microbiota composition in patients with major depressive disorder. Brain. Behav. Immun. 2015, 48, 186-194, doi:10.1016/j.bbi.2015.03.016.
150. Yu, M.; Jia, H.; Zhou, C.; Yang, Y.; Zhao, Y.; Yang, M.; Zou, Z. Variations in gut microbiota and fecal metabolic phenotype associated with depression by 16S rRNA gene sequencing and LC/MS-based metabolomics. J. Pharm. Biomed. Anal. 2017, 138, 231-239, doi:10.1016/j.jpba.2017.02.008.
151. Alfageh, B.H.; Man, K.K.; Besag, F.M.; Alhawassi, T.M.; Wong, I.C.; Brauer, R. Psychotropic Medication Prescribing for Neuropsychiatric Comorbidities in Individuals Diagnosed with Autism Spectrum Disorder (ASD) in the UK. J. Autism Dev. Disord. 2019, 10.1007/s10803-019-04291-8, 1-9, doi:10.1007/s10803-019-04291- 8.
152. Houghton, R.; Ong, R.C.; Bolognani, F. Psychiatric comorbidities and use of psychotropic medications in people with autism spectrum disorder in the United States. Autism Res. 2017, 10, 2037-2047, doi:10.1002/aur.1848.
153. Turnbaugh, P.J.; Ridaura, V.K.; Faith, J.J.; Rey, F.E.; Knight, R.; Gordon, J.I. The effect of diet on the human gut microbiome: a metagenomic analysis in humanized gnotobiotic mice. Sci. Transl. Med. 2009, 1, 6ra14-16ra14.
154. Krajmalnik-Brown, R.; Kang, D.-W.; Park, J.G.; Labaer, J.; Ilhan, Z. Microbiome markers and therapies for autism spectrum disorders. U.S. Patent US9719144B2, 1 August 2017.
155. Silva, Y.P.; Bernardi, A.; Frozza, R.L. The role of short-chain fatty acids from gut microbiota in gut-brain communication. Front. Endocrinol. (Lausanne) 2020, 11, 25.
156. Dalile, B.; Van Oudenhove, L.; Vervliet, B.; Verbeke, K. The role of short-chain fatty acids in microbiota– gut–brain communication. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2019, 1.
157. 157.                     Salvucci, E. The human-microbiome superorganism and its modulation to restore health. Int. J. Food Sci. Nutr. 2019, 70, 781-795.
158. 158.                     Dong, T.S.; Gupta, A. Influence of early life, diet, and the environment on the microbiome. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2019, 17, 231-242.
159. Pascale, A.; Marchesi, N.; Marelli, C.; Coppola, A.; Luzi, L.; Govoni, S.; Giustina, A.; Gazzaruso, C. Microbiota and metabolic diseases. Endocrine 2018, 61, 357-371.
160. Adams, J.B.; Audhya, T.; Geis, E.; Gehn, E.; Fimbres, V.; Pollard, E.L.; Mitchell, J.; Ingram, J.; Hellmers, R.; Laake, D. Comprehensive nutritional and dietary intervention for autism spectrum disorder—a randomized, controlled 12-month trial. Nutrients 2018, 10, 369, doi:10.3390/nu10030369.
161. 161.                     Lange, K.W.; Hauser, J.; Reissmann, A. Gluten-free and casein-free diets in the therapy of autism. Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care 2015, 18, 572-575, doi:10.1097/MCO.0000000000000228.
162. González-Domenech, P.J.; Atienza, F.D.; Pablos, C.G.; Soto, M.L.F.; Martínez-Ortega, J.M.; Gutiérrez-Rojas, L. Influence of a Combined Gluten-Free and Casein-Free Diet on Behavior Disorders in Children and Adolescents Diagnosed with Autism Spectrum Disorder: A 12-Month Follow-Up Clinical Trial. J. Autism Dev. Disord. 2019, 10.1007/s10803-019-04333-1, 1-14, doi:10.1007/s10803-019-04333-1.
163. Buffington, S.A.; Di Prisco, G.V.; Auchtung, T.A.; Ajami, N.J.; Petrosino, J.F.; Costa-Mattioli, M. Microbial reconstitution reverses maternal diet-induced social and synaptic deficits in offspring. Cell 2016, 165, 1762-1775.
164. Gupta, V.K.; Paul, S.; Dutta, C. Geography, ethnicity or subsistence-specific variations in human microbiome composition and diversity. Front. Microbiol. 2017, 8, 1162.
165. Fernell, E.; Bejerot, S.; Westerlund, J.; Miniscalco, C.; Simila, H.; Eyles, D.; Gillberg, C.; Humble, M.B. Autism spectrum disorder and low vitamin D at birth: a sibling control study. Mol. Autism 2015, 6, 3, doi:10.1186/2040-2392-6-3.
166. Alzghoul, L.; AL-Eitan, L.N.; Aladawi, M.; Odeh, M.; Hantash, O.A. The Association Between Serum Vitamin D3 Levels and Autism Among Jordanian Boys. J. Autism Dev. Disord. 2019, 10.1007/s10803-019- 04017-w, 1-6, doi:10.1007/s10803-019-04017-w.
167. Khamoushi, A.; Aalipanah, E.; Sohrabi, Z.; Akbarzadeh, M. Vitamin D and Autism Spectrum Disorder: A Review. International Journal of Nutrition Sciences 2019, 4, 9-13, doi:10.30476/IJNS.2019.81436.1004.
168. Jia, F.; Wang, B.; Shan, L.; Xu, Z.; Staal, W.G.; Du, L. Core symptoms of autism improved after vitamin D supplementation. Pediatrics 2015, 135, e196-e198, doi:10.1542/peds.2014-2121.
169. Pandey, K.R.; Naik, S.R.; Vakil, B.V. Probiotics, prebiotics and synbiotics-a review. J. Food Sci. Technol. 2015, 52, 7577-7587.
170. Shaaban, S.Y.; El Gendy, Y.G.; Mehanna, N.S.; El-Senousy, W.M.; El-Feki, H.S.; Saad, K.; El-Asheer, O.M. The role of probiotics in children with autism spectrum disorder: a prospective, open-label study. Nutr. Neurosci. 2018, 21, 676-681.
171. Grimaldi, R.; Gibson, G.R.; Vulevic, J.; Giallourou, N.; Castro-Mejía, J.L.; Hansen, L.H.; Gibson, E.L.; Nielsen, D.S.; Costabile, A. A prebiotic intervention study in children with autism spectrum disorders (ASDs). Microbiome 2018, 6, 133.
172. Hsiao, E.Y.; McBride, S.W.; Hsien, S.; Sharon, G.; Hyde, E.R.; McCue, T.; Codelli, J.A.; Chow, J.; Reisman, S.E.; Petrosino, J.F. Microbiota modulate behavioral and physiological abnormalities associated with neurodevelopmental disorders. Cell 2013, 155, 1451-1463, doi:10.1016/j.cell.2013.11.024.
173. Urbańska, M.; Gieruszczak-Białek, D.; Szajewska, H. Systematic review with meta-analysis: Lactobacillus reuteri DSM 17938 for diarrhoeal diseases in children. Aliment. Pharmacol. Ther. 2016, 43, 1025-1034, doi:10.1111/apt.13590.
174. Golnik, A.E.; Ireland, M. Complementary alternative medicine for children with autism: a physician survey. J. Autism Dev. Disord. 2009, 39, 996-1005, doi:10.1007/s10803-009-0714-7.
175. Pärtty, A.; Kalliomäki, M.; Wacklin, P.; Salminen, S.; Isolauri, E. A possible link between early probiotic intervention and the risk of neuropsychiatric disorders later in childhood: a randomized trial. Pediatr. Res. 2015, 77, 823-828, doi:10.1038/pr.2015.51.
176. Ng, Q.X.; Loke, W.; Venkatanarayanan, N.; Lim, D.Y.; Soh, A.Y.S.; Yeo, W.S. A systematic review of the role of prebiotics and probiotics in autism spectrum disorders. Medicina 2019, 55, 129.
177. Mellon, A.; Deshpande, S.; Mathers, J.; Bartlett, K. Effect of oral antibiotics on intestinal production of propionic acid. Arch. Dis. Child. 2000, 82, 169-172, doi:10.1136/adc.82.2.169.
178. Rodakis, J. An n=1 case report of a child with autism improving on antibiotics and a fatherʹs quest to understand what it may mean. Microb. Ecol. Health Dis. 2015, 26, 26382, doi:10.3402/mehd.v26.26382.
179. Tochitani, S.; Ikeno, T.; Ito, T.; Sakurai, A.; Yamauchi, T.; Matsuzaki, H. Administration of non-absorbable antibiotics to pregnant mice to perturb the maternal gut microbiota is associated with alterations in offspring behavior. PLoS One 2016, 11, e0138293.
180. Degroote, S.; Hunting, D.J.; Baccarelli, A.A.; Takser, L. Maternal gut and fetal brain connection: increased anxiety and reduced social interactions in Wistar rat offspring following peri-conceptional antibiotic exposure. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry 2016, 71, 76-82.
181. Bowman, K.A.; Broussard, E.K.; Surawicz, C.M. Fecal microbiota transplantation: current clinical efficacy and future prospects. Clin. Exp. Gastroenterol. 2015, 8, 285.
182. Kelly, C.R.; Kahn, S.; Kashyap, P.; Laine, L.; Rubin, D.; Atreja, A.; Moore, T.; Wu, G. Update on fecal microbiota transplantation 2015: indications, methodologies, mechanisms, and outlook. Gastroenterology 2015, 149, 223-237.
183. Hugenholtz, F.; de Vos, W.M. Mouse models for human intestinal microbiota research: a critical evaluation. Cell. Mol. Life Sci. 2018, 75, 149-160.
184. Brugha, T.S.; McManus, S.; Bankart, J.; Scott, F.; Purdon, S.; Smith, J.; Bebbington, P.; Jenkins, R.; Meltzer, H. Epidemiology of autism spectrum disorders in adults in the community in England. Arch. Gen. Psychiatry 2011, 68, 459-465, doi:10.1001/archgenpsychiatry.2011.38.
185. Howlin, P.; Moss, P. Adults with autism spectrum disorders. Can. J. Psychiatry 2012, 57, 275-283, doi:10.1177/070674371205700502.