Связь между болезнями Альцгеймера и Паркинсона, кишечным микробиомом и диетой

 НЕЙРОДЕГЕНЕРАЦИЯ, МИКРОБИОМ И ПИТАНИЕ

Связь дисбактериоза кишечного микробиома с нейродегенерацией: может ли диета, изменяющая кишечные микробы, предотвратить или облегчить симптомы нейродегенеративных заболеваний?

Резюме

Центральная нервная система классически воспринималась как анатомически и функционально независимая от других внутренних органов. Но в последние десятилетия убедительные доказательства побудили научное сообщество уделять больше внимания роли кишечных микробов в деятельности мозга. Патологические наблюдения и ранние желудочно-кишечные симптомы показали, что дисбактериоз кишечника, вероятно, предшествует возникновению когнитивных нарушений у пациентов с болезнью Альцгеймера (БА) и болезнью Паркинсона (БП). Тонкий баланс количества и функций патогенных микробов и альтернативных пробиотических популяций имеет решающее значение для модуляции системного воспаления и здоровья нейронов. Однако существует ограниченный успех в восстановлении здорового микробного биоразнообразия у пациентов с БА и БП с помощью общих пробиотических вмешательств и фекальной микробной терапии. К счастью, микрофлора кишечника восприимчива к долгосрочным внешним воздействиям, таким как образ жизни и диета, что дает возможность лечения посредством сравнительно индивидуального контроля поведения человека. В этом обзоре мы исследуем влияние ограничительных диет на популяции кишечного микробиома, связанные с БА и БП. Общие представленные данные подтверждают, что дисбактериоз кишечника является вероятной прелюдией к началу заболевания, и раннее диетическое вмешательство, вероятно, полезно для профилактики и лечения прогрессирующих нейродегенеративных заболеваний.

1. Введение

В кишечнике человека обитают триллионы симбиотических микробов, которые влияют на функции, связанные с пищеварением, модулируют структурную целостность слизистой оболочки кишечника и служат целям иммуномодуляции для защиты от патогенных инфекций [1]. Считается, что нарушение различных кишечных микробов, множественных микробов и межвидовых взаимодействий приводит к сложным физиологическим последствиям в кишечнике и в организме человека. Зависящая от возраста и здоровья конкуренция между микробами может еще больше нарушить пространственно-временное биоразнообразие и стимулировать развитие уникальных профилей микробиома у очень похожих людей [2]. Поэтому важно поддерживать здоровый микробиом кишечника, поскольку нарушение регуляции популяций микробиома широко используется при многих острых и хронических заболеваниях. Одним из ярких примеров является длительное использование антибиотиков: длительное лечение антибиотиками может привести к сокращению видового разнообразия и изменениям в общей метаболической активности, а также к приобретению генов устойчивости к антибиотикам [3]. Некоторые из этих исходов могут быть злокачественными, о чем свидетельствует появление устойчивых к антибиотикам рецидивирующих инфекций Clostridium difficile [4]. Изменения в метаболической активности микробов также были связаны с другими системными, иммунологическими и неврологическими осложнениями, такими как нарушения подвижности кишечника, диабет 2 типа и неалкогольная жировая болезнь печени.

Хотя связь между дисбактериозом кишечника и неврологическими расстройствами остается умозрительной, анатомические данные теперь могут дать более четкое представление о двусторонних связях между кишечником и мозгом. Ось Микробиота–кишечник–мозг-это недавнее описание сложной взаимосвязи между эпителием кишечника, связанными с ним микробами и мозгом. Центральная нервная система (ЦНС) и кишечная нервная система (ENS) состоят из двух конечных узлов, а вегетативная нервная система (ANS), сенсорные нервы и гипоталамо–гипофизарно–надпочечниковая ось (HPA) служат краями, которые соединяются между двумя узлами (рис.1). Короче говоря, предполагается, что две основные формы коммуникационных путей облегчили патогенез нейродегенеративных нарушений, ассоциированный с микробами, - прямой транснейрональный путь и транспорт крови через большой круг кровообращения. В первом случае небольшие инфекционные агенты, такие как вирусы, могут инфицировать клетки и напрямую достигать мозга посредством антероградной или ретроградной передачи. Другие микробы также могут индуцировать или выделять прионоподобные белки, которые могут распространяться по периферическим нервам и достигать мозга. В последнем случае микробные токсины и вирусы могут обходить эпителий кишечника, гематоэнцефалический барьер и попадать в мозг через системный кровоток. Вирусы и токсины, которые успешно проникли в системный кровоток, также могут вызывать воспаление на местном или системном уровнях, что приводит к последующей нейрональной эксайтотоксичности, неплотному гематоэнцефалическому барьеру, воспалению и, в конечном итоге, клеточной атрофии. В свою очередь, мозг также может реагировать на эти сигналы и влиять на кишечник через пути ANS, ENS или HPA, либо путем прямой нейрональной стимуляции, либо посредством системного высвобождения гормонов [5]. Всесторонний обзор взаимосвязи между HPA, ANS, кишечным микробиомом и нейродегенерацией был недавно обсужден Peterson (2020) и Giordano (2020) [6,7].

Рисунок 1. Краткое описание потенциальной петли кишечник-мозг, ведущей к прогрессирующему развитию нейродегенеративных заболеваний.

В настоящее время признано, что изменения микробиома кишечника могут предшествовать многим неврологическим и психиатрическим симптомам и вызывать воспалительные заболевания неизвестной этиологии. Кишечные микробные изменения связаны с широким спектром нейропсихиатрических и нейродегенеративных состояний [6,8]. Кроме того, строгие условия диеты улучшают нейродегенеративные фенотипы, изменяя определенные популяции микробиома [9,10,11]. В настоящем обзоре основное внимание будет уделено потенциальному воздействию пищи на ось микробиота – кишечник – мозг. Мы также рассмотрим, как полученные изменения могут быть использованы для лечения нейродегенеративных заболеваний. Мы представим ранние патологии БА и БП, подчеркнув доказательства взаимодействия микробов с кишечником и мозгом, подробно рассмотрим соответствующие штаммы патогенных микробов и рассмотрим текущие и будущие терапевтические стратегии для лечения дисбактериоза кишечника при этих заболеваниях. Наконец, мы обсудим долгосрочные планы диеты и то, как знание диеты может управлять концентрацией микробов для предотвращения или лечения нейродегенеративных заболеваний.

2. Нарушение регуляции кишечного микробиома при нейродегенеративных состояниях.

2.1. Болезнь Паркинсона (БП)

Идиопатическая болезнь Паркинсона (БП) является вторым по распространенности нейродегенеративным расстройством и характеризуется четырьмя основными двигательными симптомами: тремором покоя, брадикинезией, ригидностью и постуральной нестабильностью. Аномальная агрегация белка α-синуклеина, обычно участвующая в связанном с липидами пресинаптическом переносе пузырьков и высвобождении нейромедиаторов, приводит к гибели экспрессирующих меланин дофаминергических нейронов в компактной части черного вещества среднего мозга [12]. Патогенный α-синуклеин может действовать подобно прионам, образуя нерастворимые дисрегулируемые протеасомные агрегаты, известные как тельца Леви, что в конечном итоге приводит к нейротоксичности и гибели дофаминергических нейронов среднего мозга [13,14]. Известные генетические риски включают аутосомно-доминантные мутации SNCA и изменения различных митохондриальных генов, таких как LRRK2, DJ-1, Parkin и PINK1 [15,16], все из которых избирательно нарушают метаболические пути в дофаминергических нейронах и вызывают нейротоксичность.

2.1.1. Патология БП

Ранний приоритет образования нейритов Леви в среднем мозге и переднем обонятельном ядре привел Braak к предположению, что БП инициируется из обонятельного эпителия и эпителия ЖКТ [17]. Недавние исследования также показали, что эти ранние гистологические особенности согласуются с доклиническими немоторными симптомами, такими как аносмия и запор [18,19,20,21]. В частности, запор был обнаружен у 61,4% пациентов с БП, из которых около 24,5% испытали дискомфорт при дефекации до появления двигательных симптомов [22]. Более того, ранние тельца Леви также присутствовали в кишечных нервах и энтероэндокринных клетках (EECs) просвета кишечника [23,24,25], что дополнительно подтверждает утверждение, что БП может происходить из кишечника. Вместе эти наблюдения предполагают, что внешние факторы из кишечника могут играть критическую роль в раннем спорадическом патогенезе БП.

Кроме того, БП часто называют нейровоспалительным заболеванием, которое возникает из-за сильно окисленной (аэробной) среды кишечника. Трансплантация фекальной микробиоты (FMT) полученной от микробиоты пациента с БП показала выделение бактериальных эндотоксинов липополисахаридов (ЛПС) и короткоцепочечных жирных кислот (SCFAs) в просвет кишечника [26]. Эндотоксины, такие как ЛПС, обнаруживаются толл-подобным рецептором 4 (TLR4) и NF-κB на резидентных клетках врожденного иммунитета, таких как клетки Панета и макрофаги эпителия слизистой оболочки. [27,28]. В ответ на эндотоксины клетки врожденного иммунитета выделяют провоспалительные цитокины, такие как TNF-α, IL1-α и IL-6, что приводит к колиту и повышенной проницаемости цитокинов и эндотоксинов в кровоток [29]. Циркулирующие эндотоксины и цитокины могут способствовать системному воспалению и увеличивать проницаемость сосудов в печени, почках и головном мозге, способствуя отложению α-синуклеина [30,31,32]. В ЦНС различные типы клеток также могут реагировать на повышенные воспалительные маркеры системного кровообращения: резидентные клетки микроглии активируются, астроциты быстро размножаются, а нейроны становятся сверхвозбудимыми [26,33]. Хроническое воздействие воспалительных сигналов приводит к митохондриальным дефектам, образованию окислительных радикалов, активации апоптотических или некротических путей и, таким образом, приводит к эксайтотоксичности и гибели клеток. Клинические исследования также подтверждают гипотезу, основанную на воспалительных процессах, с иммунодепрессантами, улучшающими патогенез БП [34,35], и с дефицитом CD4⁺ Т-клеток, коррелирующим со значительным снижением дофаминергической потери нейронов в моделях МРТР на мышах [36]. В кишечнике аномальное сворачивание агрегатов α-синуклеина и α-синуклеина также может приводить к высвобождению провоспалительных цитокинов [37,38]. Было показано, что фибриллы α-синуклеина, введенные в кишечник, распространяются в средний мозг на моделях мышей, в то время как ваготомия предотвращает симптомы паркинсонизма [39].

2.1.2. Микробы, связанные с БП

В целом, наблюдается коллективный сдвиг в распределении микробиома кишечника в пользу провоспалительной среды, которая способствует развитию агрегации белков и нейродегенерации. Недавние исследования также начали выявлять специфические бактериально-индуцированные пути, которые могут играть более прямую роль в патогенезе БП. Здесь мы классифицируем бактериальные микробы-кандидаты на две широкие категории: те, которые увеличились с БП, и те, которые уменьшились с БП. Бактерии, чаще встречающиеся в кишечнике с БП, с большей вероятностью секретируют эндотоксины, которые могут вызывать воспаление и способствовать метаногенезу. Сообщается о повышенном уровне экспрессии гена ЛПС в фекальном микробиоме БП [40]. Примеры видов бактерий, численность которых увеличивается у пациентов с БП, включают Enterobacteriaceae, Akkermansia, Catabacter, Oscillospira, Lactobacillus и виды Bifidobacterium [41]. В частности, было показано, что некоторые виды грамотрицательных Enterobacteriaceae, которые включают общие штаммы, такие как Escherichia coli, Klebsiella, Salmonella, Shigella и Yersinia pestis, выделяют провоспалительные ЛПС из своих клеточных стенок и положительно коррелируют с тяжестью двигательных симптомов, таких как постуральная нестабильность и затруднение походки [42,43]. Моноколонизация кишечной палочки, продуцирующей curli, усиливает патологию α-синуклеина за счет продукции и ассоциации бактериального амилоидного белка [44].

Интересно, что недавний метаанализ также выявил увеличение количества продуцирующих метан бактерий, таких как Christensenella spp. и Methanobrevibacter у пациентов с БП [45]. Метан производится либо путем метаболического разложения ацетата, либо в результате метаногенеза из H₂ и CO₂ с помощью кофакторов коферментов B и M [46]. Увеличение выработки метана увеличивает внутрипросветное давление и уменьшает перистальтические движения, что приводит к запорам [46,47]. Следовательно, бактериальные популяции, уменьшенные у пациентов с БП, с большей вероятностью будут анаэробными, участвуя в противовоспалительных и антиоксидантных путях. Семейство Prevotellaceae является одним из комменсалов, продуцирующих муцин, которые выделяют короткоцепочечные жирные кислоты (SCFAs) в результате ферментации пищевых волокон, таких как бутират [48]. Чтобы еще раз доказать эту точку зрения, трансплантация фекалий от пациентов с БП в кишечник стерильных мышей была связана с изменением SCFAs, агрегацией α-синуклеина и двигательной дисфункцией [26]. Уменьшение SCFAs приводит к увеличению проницаемости кишечника для бактериальных или микробных токсинов. Исследования стула пациентов также наблюдали уменьшение конкретных популяций анаэробных микробов, участвующих в производстве бутирата. К ним относятся Roseburia, Blautia, Faecalibacterium и Dorea [49]. Бутират является противовоспалительным и антиоксидантным компонентом пищевых волокон, который проявляет свой эффект, ингибируя путь NF-κB [50], повышая уровни как глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1), так и рецепторов GLP-1 в толстой кишке [51], действует через энтероэндокринные пути и запускает эпигенетические механизмы для повышения уровня анаэробных бактерий. Снижение концентрации бутирата связано с повышенным уровнем кислорода в слизистой оболочке кишечника, может усиливать окислительные виды бактерий и повышает риск окислительного повреждения кишечника. Однако эти результаты резко контрастируют с противоположным исследованием, которое предполагает, что бутират может усугублять MPTP-индуцированную БП через NF-κB-независимый путь (пути) [52]; предполагая, что сложные взаимодействия микроб-микроб и хозяин-микроб также могут играть важную роль в регулировании воспалительных путей в кишечнике.

По-прежнему необходимо тщательно учитывать влияние микробных изменений, вызванных прогрессированием заболевания или уже существующим фармакологическим лечением. Helicobacter pylori - это печально известный микроб, вызывающий воспаление, который, как известно, участвует в развитии пептических язв и аденокарциномы желудка [53,54]. Уровни H. pylori в кишечнике повышены как в кислой слизистой оболочке желудка, так и в основной кишечной среде пациентов с БП. Однако связь между H. pylori и БП может включать его роль в препятствовании абсорбции L-Dopa в системный кровоток [55]. В свою очередь, это может указывать на то, что приспособленность и распространенность этого вида бактерий могут быть связаны с долгосрочным вмешательством L-Dopa.

Роль других микробов, таких как археи, грибы и вирусы, в патогенезе БП также остается в значительной степени неизученной. Вирусы, вероятно, являются патологическими агентами, которые могут вызывать БП через прямое инфицирование нейронов ЦНС или проникать из большого круга кровообращения через взаимодействие с нейронами ПНС или ГЭБ [56]. Вирусы различного генетического происхождения были связаны с симптомами, подобными паркинсонизму, включая семейства ДНК-вирусов, такие как Herpesviridae, и семейства РНК-вирусов, такие как Flaviviridae, Picornaviridae, Paramyxoviridae, Orthomyxoviridae, Retroviridae и Rhabdoviridae [57]. Одним из ярких примеров является вирус гриппа типа А из семейства Orthomyxoviridae. Во время пандемии гриппа 1918 г. симптомы паркинсонизма возникли после широко распространенной вирусной энцефалопатии [58,59]. Однако в настоящее время было показано, что системная инфекция вирусами гриппа А, такими как H1N1, способствует гибели CD8⁺ Т-клеток и снижает выработку цитокинов по пути запрограммированного лиганда смерти 1 (PD-L1) [60], что предполагает, что снижение вирусной нагрузки в кишечнике может усилить воспаление и, следовательно, паркинсонизм. Из семейства Retroviridae вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) в первую очередь заражает клетки CD4⁺, переходя в синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД), и может обходить ГЭБ из системного кровообращения [61]. С другой стороны, вирусы, инфицирующие нейроны, такие как вирусы бешенства из семейства Rhabdoviridae, полиомиелита [62], кори [63], герпеса и недавнего SARS-Cov-2 [64], как предполагается, полностью избегают ГЭБ, либо антероградно или ретроградно через транс-нейрональные пути [65]. Кроме того, этим вирусам требуются специфические факторы адсорбции как на вирусном капсиде/мембране, так и на поверхностях нейронов, а также специфические инфекции популяций аминергических нейронов. Однако следует отметить, что повышенная вирусная нагрузка также связана с частичным или тяжелым иммунодефицитом, который может снизить частоту воспалительной болезни Паркинсона. Общее снижение количества вирусов в стуле пациентов с БП предполагает противодействующие и защитные эффекты против других микробов, вызывающих БП, в кишечнике [66]. Тем не менее, необходимо провести дополнительные исследования, чтобы пролить свет на механизм вирусной индукции в развитии паркинсонизма и его потенциальную роль в возникновении синуклеинопатии.

2.1.3. Текущие данные о лечении пациентов с БП, связанными с микробами

Знание здорового состава кишечных микробов задает темп упреждающей профилактики или адъювантного лечения БП. Однако текущие клинические исследования, связанные с трансплантацией фекалий, ограничены. Воздействие определенных типов антибиотиков широкого спектра действия, таких как тетрациклины и противогрибковые препараты, привело к повышенному риску развития болезни Паркинсона [67]. Одно тематическое исследование FMT при глубоком дисбиозе у пациентов с БП привело к дефекации и восстановлению после тремора в ногах, но положительный эффект сохранялся только в течение недели [20]. Также было показано, что пероральное употребление бутирата способствует снижению воспалительной активности и уровня цитокинов в циркулирующих моноцитах у пациентов с ожирением [68]. Другая исследуемая стратегия - нацеливание на специфические микробные гены для адъювантного лечения. Например, прокариотический гомолог фермента тирозиндекарбоксилазы, присутствующий в обычной бактерии Enterococcus faecalis у некоторых пациентов, преждевременно превращает L-dopa в дофамин в кишечнике, тем самым уменьшая доступный для мозга дофамин. Совместное лечение L-dopa с ингибитором декарбоксилазы ароматической l-аминокислоты карбидопой снижает метаболизм в кишечнике тирозиндекарбоксилазой и улучшает результаты лечения [69]. Другое потенциальное клиническое применение включает использование кишечных микробов в качестве потенциальных ранних биомаркеров.

2.2. Болезнь Альцгеймера (БА)

В настоящее время БА является самой распространенной в мире нейродегенеративной деменцией и характеризуется прогрессирующей потерей памяти, спутанностью сознания и снижением других когнитивных функций. Заболевание характеризуется прогрессирующим сокращением медиальной височной доли на ранних стадиях, что приводит к характерной ретроспективной потере кратковременной памяти. На поздних стадиях атрофия неокортекса приводит к снижению когнитивных функций и постоянным изменениям личности [70]. Как и БП, БА обычно характеризуется дифференцировкой с ранним или поздним началом, при этом формы с ранним началом связаны с семейным анамнезом, а формы с поздним началом считаются идиопатическими и спорадическими.  Генетические факторы риска семейной БА включают мутации белка-предшественника амилоида (APP), PSEN-1 / 2, тау-белков и генов тау-киназы, в то время как спорадическая БА сильно коррелирует с повышенными профилями экспрессии определенных мутантных изоформ аполипопротеина Е (APOE), более конкретно мутаций APOE4 [71]. Однако спорадическая БА также может быть связана с сосудистой деменцией, вероятно, из-за скоплений поврежденных белков, возникающих при микроинфарктах, возникающих в результате тромбоза сосудов [72,73]. Таким образом, нездоровое поведение, такое как малоподвижный образ жизни и западные диеты с высоким содержанием жиров, предрасполагает пациентов к более высокому риску развития БА из-за хронических заболеваний, таких как гипертония и гиперхолестеринемия.

2.2.1. Патология БА

БА рассматривается как форма протеинопатии, вызванная аномальным накоплением внеклеточных бляшек амилоида-β (Aβ) и внутринейрональных нейрофибриллярных клубков с участием тау-белка [74,75,76,77,78,79]. Однако в многочисленных клинических испытаниях высокого профиля по уменьшению образования бляшек Aβ и накопления тау-белка были неудачи, при этом считываемые данные измерялись улучшением поведения, сканированием ПЭТ и периферическими тестами ELISA. Неудачи ставят под сомнение точность амилоидной и тау-теории развития БА.

Хотя адуканумаб был недавно одобрен FDA для лечения БА, достоверность представленных доказательств и его потенциальный клинический эффект подверглись тщательной проверке [80]. Более того, наиболее многообещающие моноклональные антитела, нацеленные на Aβ, с аналогичным механизмом действия и нацеленные на адуканумаб, такие как соланезумаб, бапинеузумаб, кренезумаб и гантенерумаб, не прошли соответствующие испытания фазы III [81,82]. Роль нормальных физиологических уровней растворимого и нерастворимого Aβ также в лучшем случае противоречива. Большие дозы агрегатов Aβ вызывают значительные пресинаптические и постсинаптические дефекты, но низкая доза Aβ к нейронам гиппокампа способствует нейропротекторному высвобождению BDNF. С другой стороны, тау-терапия в текущих клинических испытаниях с использованием низкомолекулярных препаратов и малых интерферирующих РНК (миРНК), которые могут изменять активность фосфатазы и киназы (например, мемантина), ингибировать модификации и агрегацию тау [83], имели ограниченный успех. Таким образом, исследования других патологических механизмов также продолжаются, с повышенным вниманием к метаболическим и физиологическим процессам, таким как митохондриальная дисфункция, инсулинорезистентность, нейроиммуномодуляция и церебральная гипоперфузия. Тем не менее, нет удовлетворительных объяснений, которые могли бы полностью описать возникновение и патофизиологию БА, предполагая, что внешние воздействия, такие как патогены, железо, марганец, другие тяжелые металлы и окисляющие аэрозоли, также могут играть жизненно важную роль в патогенезе БА [84].

Ось микробиота-кишечник-мозг может быть жизненно важным звеном в описании раннего развития агрегации Aβ при ранней спорадической БА. В частности, гипотеза, основанная на воспалении, предполагает, что мономерный Aβ сначала высвобождается из преобладающего воспаления в кишечнике и, следовательно, попадает в системный кровоток, минуя протекающий эндотелий кишечника. Накопление пептидов Aβ в головном мозге распространяется подобно прионам с образованием амилоидных фибрилл. Следовательно, образование амилоидных бляшек запускает нейровоспаление, влияя на формирование нейрофибриллярного клубка, активируя пути CD33 и TREM2 в резидентной микроглии [85] и, следовательно, приводя к последующей эксайтотоксичности и нейродегенерации.

2.2.2. Микробы, ассоциированные с БА

Как и в случае болезни Паркинсона, количество подобных микробов, ответственных за воспаление кишечника, деградацию муцина и окислительное повреждение, увеличивается у пациентов с БА. К ним относятся A. muciniphila, Bacteroides и некоторые виды из семейства Enterobacteriaceae, которые, как известно, выделяют ЛПС [86,87]. Однако, в отличие от БП, исследования дополнительно идентифицировали определенные виды бактерий, которые могут даже непосредственно участвовать в генезе амилоида. Обычные колиформные бактерии E. coli из семейства Enterobacteriaceae могут секретировать бактериальный гомолог Aβ с образованием биопленки для бактериальных коммуникаций и защиты от антибиотиков и защиты хозяина [88,89,90]. Хотя эволюционная история и первичная структура амилоидов млекопитающих и бактерий различаются, бактериальные амилоиды все же могут вызывать эффект перекрестного посева у хозяина, в котором один амилоидогенный белок (например, curli E. coli) или субдомен белок (бета-складчатая структура curli) служит каркасом для агрегации других амилоидогенных белков, таких как тау, α-синуклеин, прион или амилоид Aβ [91].

Помимо прямого запуска агрегации, воздействие бактериальных амилоидных белков в кишечник может вызвать прайминг иммунной системы, усиление иммунного ответа на эндогенное производство амилоидоза ЦНС через TLR 2 / 1, CD14, NF-κB и iNOS [92,93,94]. Исследования, включающие модели БА безмикробных мышей, дополнительно подтверждают гипотезу о том, что нейроиммунологически зависимое удаление Aβ модулируется кишечными микробами, поскольку истощение кишечных бактерий приводит к увеличению поглощения Aβ микроглией [95], а FMT образцов фекалий пациентов с AD у мышей C57BL/6N без микробов рекапитулировал поведенческий дефицит, связанный с памятью [96]. Подобно БП, бактериальные колонии с пониженной регуляцией включают продуцирующие муцин Prevotellacae и противовоспалительные бактерии, продуцирующие бутират, такие как Blautia, Coprococcus, Roseburia, Faecalibacterium и Dorea [87,97]. Как упоминалось ранее, Prevotellacae секретирует SCFA, который уменьшает воспаление и сохраняет целостность кишечных кишечных барьеров [48], в то время как бактерии, продуцирующие бутират, играют жизненно важную роль в предотвращении и сокращении путей NF-κB и могут помочь уменьшить локализованное воспаление и окислительные виды в кишечнике. Интересно, что удаление штамма бактерий Lactobacillus fermentus связано с дефицитом памяти, наблюдаемым при потреблении ампициллина [98].

2.2.3. Текущие данные о лечении БА, связанном с микробами

Раннее лечение БА пробиотиками на основе микробов привело к противоречивым результатам. Добавление пробиотиков из родов Lactobacillus и Bifidobacterium было неэффективным в отношении снижения когнитивных функций и уровней биомаркеров в сыворотке у пациентов с БА (n = 23) [99]. Тем не менее, другое аналогичное небольшое клиническое испытание (n = 20) с использованием Lactococcus lactis и смеси Lactobacillus и Bifidobacterium, как сообщается, могло изменить состав микробиома кишечника и облегчить симптомы БА, влияя на метаболический путь триптофана [100]. В том же исследовании также было высказано предположение, что смесь пробиотиков увеличивала уровни Faecalibacterium prausnitzii, штамма, продуцирующего бутират, связанного с противовоспалительным действием при болезни Крона [101], в то время как маркеры, связанные с воспалением, такие как зонулин, были снижены [100].

Возможно, возникновение БА действительно вызвано увеличением количества патологических микробов в кишечнике. У свободных от микробов трансгенных мышей APP отсутствие кишечной микробиоты уменьшало церебральную патологию амилоида Aβ по сравнению с контрольными мышами с неизмененной кишечной микробиотой [102]. Ограничение калорийности снижает уровень колоний Bacteroides, которые усугубляют отложение Aβ [103]. Точно так же коктейль антибиотиков вызвал изменения в микробиоме кишечника мышей APPSWE / PS1ΔE9 и APPPS1-21, что привело к снижению отложения Aβ в головном мозге. Однако этот эффект отсутствовал при назначении отдельных антибиотиков [104], что позволяет предположить, что широко распространенный дисбактериоз кишечника у пациентов с БА с большей вероятностью нарушает определенные метаболические пути и нарушает нормальный межвидовой мутуализм. Изменения микрофлоры кишечника могли вызвать увеличение количества провоспалительных бактерий и привести к локализованному воспалению. Следовательно, проведение FMT с образцом фекалий, содержащим более одного пробиотического штамма, специфичного для БА, может увеличить шансы на успех FMT. В целом, краткое изложение вопросов, обсуждаемых для БА (и БП), можно найти в Таблице 1.

Таблица 1. Бактериальные виды микроорганизмов, которые были либо повышены, либо понижены, а также связанные с ними пути в патогенезе БА и БП.

3. Влияние диеты на состав кишечного микробиома.

Внешние влияния нашего повседневного образа жизни, вероятно, являются основными факторами патогенеза БА и БП. Хотя лежащие в основе этиологии причины все еще изучаются, особое внимание можно уделить факторам образа жизни, таким как упражнения, диета, курение и употребление алкоголя, которые могут влиять на микробиоту кишечника и ухудшать или улучшать симптомы и прогрессирование нейродегенеративных заболеваний. Наша диета - важный аспект нашего повседневного образа жизни, и ее можно контролировать; доля поступающих в организм питательных веществ, таких как белки, углеводы, жиры и пищевые волокна, может прямо или косвенно изменять метаболические и транскрипционные профили как у хозяина, так и у его микробов, влияя на последующую метаболическую активность и играя значительную роль в регуляции физиологии хозяина [105]. Например, диета с низким содержанием клетчатки может спровоцировать распространение бактерий, разлагающих слизь, таких как A. muciniphila и Bacteroides caccae, что может привести к повышенной кишечной проницаемости и колиту [106]. Потенциальным методом смягчения дисбактериоза является более сбалансированная диета с достаточным количеством питательных веществ для поддержания здоровой и разнообразной микрофлоры кишечника.

3.1. Диета (диеты), которые положительно связаны с нейродегенеративными заболеваниями - Текущие данные о лечении БА, связанного с микробами

Диета в западном стиле (WD) - это образ жизни, связанный с непропорционально большим количеством обработанной пищи и с избыточным содержанием калорий, жиров, белков и углеводов, но с незначительным количеством витаминов и пищевых волокон. Примеры WD включают продукты и напитки с высоким содержанием сахара, фаст-фуд, а также жареное и обработанное мясо. Высокое содержание сахара и обработанная пища вызывают воспаление кишечника и повышают частоту кишечных расстройств, таких как воспалительный синдром кишечника (СРК) и колоректальный рак. WD может препятствовать образованию короткоцепочечных жирных кислот (SCFAs) [107] из-за дефицита пищевых волокон. Низкое потребление клетчатки в WD побуждает микробы использовать альтернативные источники питательных веществ, такие как аминокислоты или диетические жиры для получения энергии. Это, в свою очередь, снижает ферментативную способность микробов и SCFAs, поскольку они являются второстепенными конечными продуктами [108]. Кроме того, диета с высоким содержанием жиров также стимулирует повышенное производство желчных кислот (дезоксихолевая и литохолевая кислоты), что обычно снижает выживаемость бактерий, предпочитающих растительные диеты (доминируют типы Firmicutes и Proteobacteria, энтеротип Prevotella) [109], одновременно способствуя росту устойчивых к желчи бактерий, которые являются более провоспалительными, таких как виды Bilophila wadsworthia, Alistipes putredinis и Bacteroides [110]. Потребление рафинированного сахара, например, в виде подслащенных сахаром напитков, также было связано с сокращением микробного разнообразия [111]. Недавние предварительные данные также показали появление неврологических синдромов с изменением диеты, которые связаны с дисбактериозом кишечника и общим снижением разнообразия микробиома кишечника [112].

3.2. Диеты, отрицательно связанные с нейродегенеративными заболеваниями

3.2.1. Кетогенная диета (КД)

Кетогенная диета (КД) включает диету с низким содержанием углеводов, умеренным содержанием белка и высоким содержанием жиров. Кетоз возникает из-за β-окисления SCFAs, мононенасыщенных жирных кислот (МНЖК) и ПНЖК в печени в отсутствие углеводов и гликогена. Основное различие между КД и диетой с высоким содержанием углеводов заключается в том, что первая способствует выработке кетоновых тел, таких как ацетоацетат и β-гидроксибутират (BHB), которые могут выступать в качестве альтернативного источника энергии. В качестве источника энергии кетоновые тела могут напрямую метаболизироваться (кетоз) в ацетил-КоА и подаваться в цикл TCA, чтобы стимулировать производство энергии или действовать в других мерах, таких как регулирование активности белка и влияние на транскрипцию генов посредством β-гидроксибутирации для снижения системного воспаления [113]. КД была впервые применена в клинической практике для лечения рефрактерной эпилепсии у детей и взрослых, и предполагалось, что она играет нейропротекторную роль в головном мозге [114, 115]. Таким образом, текущие данные свидетельствуют о том, что КД является подходящим образом жизни для снижения веса и лечения диабета при гиперинсулинемии [115] и с возможностью использования при БП.

Тем не менее, мало что известно о том, влияет ли кетоз на дисбактериоз кишечника и могут ли микробные изменения кишечника в результате длительной КД облегчить симптомы ранней БА и БП. Острые краткосрочные изменения микробиома кишечника, вероятно, будут вызваны переходом от пищи, богатой углеводами, к высокому содержанию триглицеридов в просвете кишечника, в то время как долгосрочное производство кетоновых тел приводит к микробным изменениям кишечника, отличным от диет с высоким содержанием жиров. Примеры видов бактерий, повышенных с помощью кетогенной диеты, включают деградирующие муцин A. muciniphilia и пробиотические Lactobacillus, в то время как количество Bifidobacterium, продуцирующих сульфат Desulfovibrio и Turicibacter снижается [116]. Высокий уровень BHB, высвобождаемый эпителиальными клетками в просвет кишечника, снижает количество Bifidobacterium, который ингибирует клетки Th17 и снижает вероятность местного эпителиального воспаления и синдрома проницаемой кишки [117].

3.2.2. Средиземноморская диета

Средиземноморская диета (MD), которая считается здоровой сбалансированной диетой, включает не только продукты на растительной основе, но также включает большее потребление ненасыщенных жиров, в основном из оливкового масла, от низкого до умеренного потребления молочных продуктов и от умеренного до высокого потребления рыба [118]. В то время как WD увеличивает частоту возникновения дисбактериоза кишечника, здоровый режим питания благоприятно влияет на микробиом кишечника [105]. MD была связана с большим количеством Faecalibacterium prausnitzii, Eubacterium eligens и Bacteroides cellulosilyticus, которые все являются основными продуцентами SCFAs [119]. В частности, эти роли известны выбранным питательным веществам в составе MD. Высокое содержание клетчатки обеспечивает большее количество ферментируемых волокон в кишечнике, благоприятствуя бактериям, продуцирующим SCFAs, таким как Prevotella и Lactobacillus. Кроме того, наличие этих бактерий также коррелировало с уменьшением количества Escherichia, Turicibacter и Akkermansia. Escherichia и Turicibacter связаны с усилением воспаления кишечника, а уменьшение Akkermansia способствует разрушению слизистой оболочки кишечника, тем самым влияя риск патогенных инфекций [120]. Тип потребляемого диетического жира также влияет на микробиом кишечника. Употребление оливкового масла, богатого полиненасыщенными жирными кислотами омега-6 (ω-6 ПНЖК), связано с увеличением производства SCFAs [121], в то время как большее потребление ω-6 ПНЖК обратно связано с началом болезни Альцгеймера [122]. Полиненасыщенные жирные кислоты омега-3 (ω-3 ПНЖК), полученные в результате потребления рыбы, также привлекли значительное внимание из-за их способности сдерживать кишечные сообщества. Например, n3-ПНЖК в основном метаболизируется Bifidobacterium и Lactobacillus, оба из которых, как известно, способствуют положительному эффекту [123] и улучшают кишечную среду, сводя к минимуму рост энтеробактерий. Они улучшают слизистый барьер кишечника и уменьшают возникновение воспалительных реакций слабой степени в кишечнике.

3.2.3. Растительная диета

Диеты на растительной основе состоят в основном из клетчатки и сложных углеводов с особенно высоким содержанием антиоксидантов, витаминов A, C, E и фитохимических веществ, при этом, как правило, с низким содержанием жиров и простых сахаров. Растительные диеты могут варьироваться от полноценной веганской диеты, состоящей из продуктов неживотного происхождения, таких как овощи, зерно, орехи и фрукты, до более мягких вариантов, которые выборочно исключают мясо, птицу и морепродукты, но могут включать молочные продукты и яйца. Хотя точная польза для здоровья от растительной диеты остается неясной, было обнаружено, что различные этнические группы, употребляющие растительные диеты, имеют значительно более низкую распространенность БП [124].

Из множества питательных веществ в растительных продуктах растворимые и нерастворимые пищевые волокна остаются одними из самых важных. Пищевые волокна не могут перевариваться людьми, но некоторые популяции кишечных бактерий могут использовать клетчатку в качестве источника пищи. Для общего здоровья человека увеличение содержания пищевых волокон приносит много пользы для метаболизма и здоровья, включая чувство сытости и помогает предотвратить чрезмерное потребление пищи. Для физиологии кишечника пищевые волокна играют важную роль в регулировании рН кишечника и повышении уровней пробиотиков Bifidobacterium и Lactobacillus в кишечнике [125]. Более того, пищевые волокна также связаны с увеличением уровней SCFAs, таких как бутират и его изоформы. Как объяснялось в предыдущих разделах, это, в свою очередь, связано с увеличением количества бактерий, продуцирующих бутират, которые помогают облегчить воспаление и предотвратить рост патогенных провоспалительных штаммов.

Антиоксиданты также в больших количествах содержатся во фруктах и ​​овощах, а именно в цитрусовых, ягодах и сухофруктах. Более высокие эндогенные уровни антиоксидантов, таких как глутатион и аскорбиновая кислота (витамин С), привели к лучшим прогностическим результатам у детей с тяжелым недоеданием [126], вероятно, за счет того, что анаэробы могли развиваться в более окислительной и аэробной среде. Антиоксиданты также могут напрямую способствовать снижению воздействия окислительного стресса, нейтрализации активных форм кислорода (АФК) и могут помочь облегчить местное и системное воспаление при БП и БА. Добавление мочевой кислоты, аскорбата и глутатиона в бактериальные культуральные среды увеличивало производство бутирата, связанное с уменьшением воспаления в кишечнике [127].

Фитохимические вещества, обычно содержащиеся во фруктах, овощах, зернах, кофейных зернах и чайных листьях, оказывают благотворное влияние на снижение дисбактериоза кишечника. Недавнее рандомизированное контролируемое исследование фитохимических веществ показало улучшение микробиома кишечника за счет увеличения количества пробиотика Ruminococcaceae, связанного с метаболизмом печени и иммунной функцией, после селективной вегетарианской диеты у пациентов с БП [128,129]. Полифенолы, содержащиеся в ягодах и чае, являются примерами фитохимических веществ, увеличивающих разнообразие кишечного микробиома. Было обнаружено, что концентрация в кишечнике Faecalibacterium prausnitzii, известной противовоспалительной бактерии, положительно коррелирует с повышенным потреблением полифенолов [111]. Другие полифенолы, такие как флаван-3-олы, антоцианы, флавоноиды чая и изофлавоны, также были связаны со значительным увеличением кластеров Clostridium coccoides-Eubacterium rectale, Lactobacillus и Bifidobacterium [130, 131, 132]. Метаанализ, проведенный Ma and Chen (2020), подтвердил преимущества потребления полифенолов, сославшись на значительное увеличение количества Lactobacillus, Bifidobacterium и сокращение количества патогенных видов Clostridium [133]. В свою очередь, эти бактерии способствуют метаболизму полифенолов, которые превращаются в фенольные кислоты, противодействуя окислительному стрессу и помогая регулировать белки плотных контактов для улучшения кишечной проницаемости [134]. Однако неясно, является ли растительная диета также полезной из-за удаления нейротоксичных компонентов из обычной городской диеты. Например, диеты с высоким содержанием животных жиров или холестерина связаны со значительно повышенным риском развития БП, но не пища, приготовленная из жиров растительного происхождения [124].

3.2.4. Диета с ограничением калорийности (CR)

Ограничение калорийности (CR) - это группа диетических вмешательств, при которых человек снижает потребление калорий без недоедания или лишения основных питательных веществ. Калорийность еды CR может быть снижена с рекомендуемой дневной нормы в 1600 калорий до 800 калорий для женщин и с 2500 калорий до 1500 калорий для мужчин [135]. Реализация CR может варьироваться от постоянного ограничения за счет активного сокращения количества потребляемой пищи за один прием пищи до широко распространенного ограничения по времени, когда потребление разрешено только в течение ежедневного окна приема пищи продолжительностью 6–10 часов. Интересно, что прерывистая диета продолжительностью от трех до двенадцати месяцев на животных моделях способствовала снижению веса независимо от продолжительности и частоты голодания [136].

Все больше данных, полученных в результате ассоциативных и лабораторных исследований, показали, что CR может принести ощутимую пользу пациентам с нейродегенеративными заболеваниями. Во-первых, исследование на модели семейных мышей с БА самок Tg2576 показало снижение колонизации Bacteroides, что преуменьшает эффект отложения Aβ [103]. Напротив, CR увеличивает распространенность пробиотиков, таких как противовоспалительные штаммы Lactobacillus [11,137]. Более того, модуляция микробиома через CR связана с уменьшением циркулирующего ЛПС и воспалением слабой степени в кишечнике [11]. Также было показано, что CR защищает дофаминергические нейроны среднего мозга от нейротоксинов у мышей. Было установлено, что в желудке и двенадцатиперстной кишке повышенная транскриптомная экспрессия hsp70 играет частичную роль, особенно в защите клеток феохромоцитомы крысы PC12 от токсичности Aβ-пептида [138, 139]. Сообщается также, что CR способен увеличивать экспрессию Sirtuin1, чтобы регулировать микрофлору кишечника и метаболиты [140]. Что наиболее важно, CR ограничивает потребление пищи и улучшает ИМТ, уровни холестерина и артериальное давление как у взрослых, так и у людей с ожирением, а также значительно снижает риск БА и сосудистой деменции за счет изменения состава микробных видов кишечника Clostridium, Dorea, родов Coprococcus, Clostridiales, Streptococcus и Mobiluncus [141].

Тем не менее, некоторые данные действительно свидетельствуют против CR как правдоподобной диетической практики для управления БА и БП. Недавнее исследование лемуров серой мыши показало, что CR ускорил потерю серого вещества в головном мозге, хотя продолжительность жизни животных была увеличена на 50% без когнитивных преимуществ [142]. Продолжительный CR также связан с уменьшением разнообразия кишечной микробиоты, снижением внутренней температуры и основной метаболической активности и утомляемостью [143]. Таким образом, преимущества CR, вероятно, будут варьироваться в зависимости от патологии и статуса заболевания, и, вероятно, будут более полезны для пациентов, которые перешли от нездоровой диеты, подобной WD, и сидячему образу жизни (рис. 2).

Рисунок 2. Влияние различных ограничительных диет на микробиоту кишечника. Диеты с высоким содержанием жиров и сахара, такие как западная диета (WD), могут привести к увеличению количества микробов, связанных с воспалением, в кишечнике. Диеты, богатые пищевыми волокнами, аминокислотами с разветвленной цепью (BCAA) и антиоксидантами, связаны с увеличением пробиотических штаммов, что может снизить риск и улучшить нейродегенеративные состояния. Строгие диеты, такие как ограничение калорийности, растительные и кетогенные диеты, как правило, приводили к потере микрофлоры кишечной микробиоты, что в долгосрочной перспективе может привести к дисбактериозу. В целом, хорошо сбалансированная диета с достаточным, сбалансированным питанием считается наиболее подходящей для лечения БА и БП.

4. Обсуждение

Точная этиология многих нейродегенеративных заболеваний остается неясной. В последние десятилетия анатомические работы Брэка (Braak) и его коллег привели к повышению осведомленности о роли микробиоты во влиянии на ось кишечник–мозг и о том, что они могут быть возбудителями нейродегенеративных заболеваний. В этом обзоре мы рассмотрели многочисленные исследования, охватывающие разнообразие штаммов микроорганизмов, пораженных при БА и БП. Однако точные причинно-следственные связи между различными патологическими штаммами и нейродегенеративными заболеваниями остаются загадкой; без каких-либо отдельных видов архей, бактерий, вирусов или грибов, определенных исключительно в качестве возбудителя(ов). Как ясно видно из экспериментов на животных, добавления или удаления одного вида микробов недостаточно для засева болезней, и ни добавление, ни удаление одного вида из кишечника БА / БП не помогли в облегчении заболеваний. Поэтому большинство клинических испытаний FMT было сосредоточено на установленной смеси пробиотиков, обычно содержащей культивируемые штаммы пробиотиков, такие как Lactobacillus и Bifidobacterium [144, 145, 146, 147]. Однако их результаты еще не выявили каких-либо желаемых результатов, достаточно значительных, чтобы их можно было применить в клинической практике.

Возможно, во многих из этих исследований у нас все еще есть несовершенные знания о функциях отдельных микробов в кишечнике. Среди выделенных микробов семейство пробиотиков Lactobacillus выделяется как одно из самых противоречивых, поскольку его пропорции увеличиваются как в кишечнике с БА, так и с БП, но также увеличиваются с помощью диет CR и WD. Общие штаммы Enterococcus, такие как E. coli, способствуют пищеварению и присутствуют у здоровых людей, но также сообщается, что они высвобождают ЛПС и потенциально секретируют бактериальные формы амилоида, способствуя патогенезу [148]. Эти данные свидетельствуют о том, что другие факторы, такие как генетическая и эпигенетическая регуляция, а не только идентификация видов, могут играть более заметную роль в патогенезе БА и БП.

Эти неоднородные результаты могут быть объяснены несколькими возможными причинами. Горизонтальный перенос генов или перенос генетического материала между микробами - вероятный механизм, который может объяснить сложные патологии. Штаммы E. coli могут приобретать факторы вирулентности через транспозоны, конъюгацию, энтеротоксины и бактериофаги [149]. Для большинства пациентов с БА и БП, включенных в клинические испытания, одновременное лечение также представляет собой дополнительную сложную проблему при определении точного разнообразия микробиоты и эффективности FMT. Как упоминалось ранее, длительное введение высоких доз L-допы может создать сильное давление отбора и, следовательно, способствовать выживанию видов, метаболизирующих L-допу [150]. В совокупности эти результаты предполагают, что взаимодействие многих факторов, возможно, включая генетику, эпигенетику, метаболизм, иммунную регуляцию и лекарственные взаимодействия, могло повлиять на результаты исследований. В будущих исследованиях в этой области следует уделить особое внимание этим факторам и создать смешанные совместные культуры хозяин-микроб и микроб-микроб для отделения патогенных факторов от других мешающих факторов.

При таких сложных взаимодействиях микроб-микроб, хозяин-микроб, лекарство-микроб и лекарство-хозяин трудно точно определить конкретные диетические элементы или строгие режимы диеты, которые могут помочь предотвратить или облегчить прогрессирование БА и БП. Тем не менее, несколько факторов риска, связанных с питанием, имеют важное значение. Диеты с высоким содержанием соли, жира и сахара, такие как WD, подвергают пациента воспалению на уровне кишечника и положительно связаны с гиперхолестеринемией и гипертонией. С другой стороны, ограничительные диеты, такие как CR, растительные диеты и KD, могут содержать большее количество пищевых волокон, антиоксидантов, полифенолов и кетоновых тел и, как сообщается, обладают противовоспалительными свойствами, помогают снизить окислительный стресс и способствуют более плавному опорожнению кишечника. Интересно, что пациенты с БА показывают лучшие результаты при лечении, которое снижает разнообразие кишечных микробов. Таким образом, длительный полный цикл и диета на основе растений, снижающая биоразнообразие кишечника, вероятно, будут полезны для пациентов с БА. Напротив, лечение, которое увеличивает биоразнообразие кишечника у пациентов с БП, часто, по-видимому, улучшает дисбактериоз кишечника и способствует лучшей перистальтике кишечника. Поэтому лечение FMT с хорошо сбалансированной диетой и высоким содержанием пищи кажется более перспективным для пациентов с БП.

Примечательно, что особое внимание следует уделять преобладающему образу жизни пациентов с хроническими нейродегенеративными заболеваниями в дополнение к их диете. Другие показатели здоровья, такие как ИМТ, холестерин и артериальное давление, должны тщательно регулироваться, особенно при БА, связанной с сосудистой деменцией. Ограничительная диета может сыграть жизненно важную роль для этих пациентов в снижении рисков для здоровья и снижения факторов сердечно-сосудистых заболеваний. Однако эти строго ограничительные диеты также предрасполагают пациентов к более высокому риску недоедания из-за уменьшения разнообразия кишечной микробиоты. Таким образом, хорошо сбалансированная диета для БА и БП в идеале должна включать рекомендуемое ежедневное потребление калорий, но также с увеличением противовоспалительных питательных веществ, таких как пищевые волокна, нежирные белки, низкое содержание ненасыщенных жиров, более высокая концентрация сложных сахаров, антиоксиданты, витамины и содержание воды. Такая диета, например, MD, с большей вероятностью будет связана с увеличением микрофлоры кишечника и здоровым кишечником без ущерба для калорий, необходимых для поддержания регулярной метаболической активности. В последнее время медиа-платформы также начали популяризировать сложные режимы диеты, такие как переход на прерывистое голодание в краткосрочной перспективе и переход на MD в долгосрочной перспективе. Однако есть ограниченные доказательства эффективности такого лечения.

Наконец, сочетание здоровых диетических средств с другими формами вмешательства (например, пробиотики, FMT, клизма и упражнения) может влиять на микробиом кишечника и ослаблять развитие нейродегенеративных заболеваний [129, 151, 152]. Было также показано, что упражнения повышают уровень нейрозащитного нейротрофического фактора головного мозга (BDNF) в головном мозге [153, 154]. Возможно, психологические вмешательства, такие как когнитивно-поведенческая терапия и внимательность, также могут вызывать нейрональную стимуляцию или изменять гормональные уровни, влияющие на микробиоту кишечника [155, 156, 157, 158]. Другие психологические и социальные подходы остаются перспективными в регулировании концентрации кишечных микробов и облегчении нейродегенеративных заболеваний. В целом, здоровый дух со сбалансированным питанием, вероятно, является лучшим средством предотвращения или уменьшения симптомов у пациентов с БА и БП.

См. дополнительно:

• Кишечный микробиом - ключевая цель для изучения болезни Альцгеймера
• Роль микробиоты кишечника в развитии болезни Альцгеймера
• Болезнь Паркинсона может быть вызвана сероводородом, генерируемым кишечными бактериями
• Микробиота кишечника и неврологические заболевания
• Влияние кишечной микробиоты на развитие нейродегенеративных заболеваний
• Роль кишечной микробиоты в регуляции дофаминергической передачи сигналов

К разделу: Ось кишечник-мозг

Литература

1. Jandhyala, S.M.; Talukdar, R.; Subramanyam, C.; Vuyyuru, H.; Sasikala, M.; Nageshwar-Reddy, D. Role of the Normal Gut Microbiota. World J. Gastroenterol. 2015, 21, 8787–8803. [Google Scholar] [CrossRef]
2. Nagpal, R.; Mainali, R.; Ahmadi, S.; Wang, S.; Singh, R.; Kavanagh, K.; Kitzman, D.W.; Kushugulova, A.; Marotta, F.; Yadav, H. Gut Microbiome and Aging: Physiological and Mechanistic Insights. Nutr. Healthy Aging 2018, 4, 267–285. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
3. Xu, L.; Surathu, A.; Raplee, I.; Chockalingam, A.; Stewart, S.; Walker, L.; Sacks, L.; Patel, V.; Li, Z.; Rouse, R. The Effect of Antibiotics on the Gut Microbiome: A Metagenomics Analysis of Microbial Shift and Gut Antibiotic Resistance in Antibiotic Treated Mice. BMC Genom. 2020, 21, 263. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
4. Budi, N.; Safdar, N.; Rose, W.E. Treatment Issues in Recurrent Clostridioides Difficile Infections and the Possible Role of Germinants. FEMS Microbes 2020, 1, xtaa001. [Google Scholar] [CrossRef]
5. Duran-Pinedo, A.E.; Solbiati, J.; Frias-Lopez, J. The Effect of the Stress Hormone Cortisol on the Metatranscriptome of the Oral Microbiome. NPJ Biofilms Microbiomes 2018, 4, 25. [Google Scholar] [CrossRef]
6. Ceppa, F.A.; Izzo, L.; Sardelli, L.; Raimondi, I.; Tunesi, M.; Albani, D.; Giordano, C. Human Gut-Microbiota Interaction in Neurodegenerative Disorders and Current Engineered Tools for Its Modeling. Front. Cell. Infect. Microbiol. 2020, 10, 297. [Google Scholar] [CrossRef]
7. Peterson, C.T. Dysfunction of the Microbiota-Gut-Brain Axis in Neurodegenerative Disease: The Promise of Therapeutic Modulation with Prebiotics, Medicinal Herbs, Probiotics, and Synbiotics. J. Evid. Based Integr. Med. 2020, 25, 2515690X2095722. [Google Scholar] [CrossRef]
8. Zhu, S.; Jiang, Y.; Xu, K.; Cui, M.; Ye, W.; Zhao, G.; Jin, L.; Chen, X. The Progress of Gut Microbiome Research Related to Brain Disorders. J. Neuroinflamm. 2020, 17, 25. [Google Scholar] [CrossRef]
9. Włodarek, D. Role of Ketogenic Diets in Neurodegenerative Diseases (Alzheimer’s Disease and Parkinson’s Disease). Nutrients 2019, 11, 169. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
10. Tomova, A.; Bukovsky, I.; Rembert, E.; Yonas, W.; Alwarith, J.; Barnard, N.D.; Kahleova, H. The Effects of Vegetarian and Vegan Diets on Gut Microbiota. Front. Nutr. 2019, 6, 47. [Google Scholar] [CrossRef]
11. Zheng, X.; Wang, S.; Jia, W. Calorie Restriction and Its Impact on Gut Microbial Composition and Global Metabolism. Front. Med. 2018, 12, 634–644. [Google Scholar] [CrossRef]
12. Man, W.K.; Tahirbegi, B.; Vrettas, M.D.; Preet, S.; Ying, L.; Vendruscolo, M.; De Simone, A.; Fusco, G. The Docking of Synaptic Vesicles on the Presynaptic Membrane Induced by α-Synuclein Is Modulated by Lipid Composition. Nat. Commun. 2021, 12, 927. [Google Scholar] [CrossRef]
13. Ma, J.; Gao, J.; Wang, J.; Xie, A. Prion-Like Mechanisms in Parkinson’s Disease. Front. Neurosci. 2019, 13, 552. [Google Scholar] [CrossRef]
14. Baba, M.; Nakajo, S.; Tu, P.H.; Tomita, T.; Nakaya, K.; Lee, V.M.; Trojanowski, J.Q.; Iwatsubo, T. Aggregation of Alpha-Synuclein in Lewy Bodies of Sporadic Parkinson’s Disease and Dementia with Lewy Bodies. Am. J. Pathol. 1998, 152, 879–884. [Google Scholar] [PubMed]
15. Cookson, M.R. Parkinsonism Due to Mutations in PINK1, Parkin, and DJ-1 and Oxidative Stress and Mitochondrial Pathways. Cold Spring Harb. Perspect. Med. 2012, 2, a009415. [Google Scholar] [CrossRef]
16. Nuytemans, K.; Theuns, J.; Cruts, M.; Van Broeckhoven, C. Genetic Etiology of Parkinson Disease Associated with Mutations in the SNCA, PARK2, PINK1, PARK7, and LRRK2 Genes: A Mutation Update. Hum. Mutat. 2010, 31, 763–780. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
17. Braak, H.; Rüb, U.; Gai, W.P.; Del Tredici, K. Idiopathic Parkinson’s Disease: Possible Routes by Which Vulnerable Neuronal Types May Be Subject to Neuroinvasion by an Unknown Pathogen. J. Neural Transm. 2003, 110, 517–536. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
18. Müller, A.; Reichmann, H.; Livermore, A.; Hummel, T. Olfactory Function in Idiopathic Parkinson’s Disease (IPD): Results from Cross-Sectional Studies in IPD Patients and Long-Term Follow-up of de-Novo IPD Patients. J. Neural Transm. 2002, 109, 805–811. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
19. Haehner, A.; Boesveldt, S.; Berendse, H.W.; Mackay-Sim, A.; Fleischmann, J.; Silburn, P.A.; Johnston, A.N.; Mellick, G.D.; Herting, B.; Reichmann, H.; et al. Prevalence of Smell Loss in Parkinson’s Disease—A Multicenter Study. Parkinsonism Relat. Disord. 2009, 15, 490–494. [Google Scholar] [CrossRef]
20. Huang, H.; Xu, H.; Luo, Q.; He, J.; Li, M.; Chen, H.; Tang, W.; Nie, Y.; Zhou, Y. Fecal Microbiota Transplantation to Treat Parkinson’s Disease with Constipation: A Case Report. Medicine 2019, 98, e16163. [Google Scholar] [CrossRef]
21. Frazzitta, G.; Ferrazzoli, D.; Folini, A.; Palamara, G.; Maestri, R. Severe Constipation in Parkinson’s Disease and in Parkinsonisms: Prevalence and Affecting Factors. Front. Neurol. 2019, 10, 621. [Google Scholar] [CrossRef]
22. Yu, Q.-J.; Yu, S.-Y.; Zuo, L.-J.; Lian, T.-H.; Hu, Y.; Wang, R.-D.; Piao, Y.-S.; Guo, P.; Liu, L.; Jin, Z.; et al. Parkinson Disease with Constipation: Clinical Features and Relevant Factors. Sci. Rep. 2018, 8, 567. [Google Scholar] [CrossRef]
23. Minguez-Castellanos, A.; Chamorro, C.E.; Escamilla-Sevilla, F.; Ortega-Moreno, A.; Rebollo, A.C.; Gomez-Rio, M.; Concha, A.; Munoz, D.G. Do Alpha-Synuclein Aggregates in Autonomic Plexuses Predate Lewy Body Disorders?: A Cohort Study. Neurology 2007, 68, 2012–2018. [Google Scholar] [CrossRef]
24. Yan, F.; Chen, Y.; Li, M.; Wang, Y.; Zhang, W.; Chen, X.; Ye, Q. Gastrointestinal Nervous System α-Synuclein as a Potential Biomarker of Parkinson Disease. Medicine 2018, 97, e11337. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
25. Chandra, R.; Hiniker, A.; Kuo, Y.-M.; Nussbaum, R.L.; Liddle, R.A. α-Synuclein in Gut Endocrine Cells and Its Implications for Parkinson’s Disease. JCI Insight 2017, 2. [Google Scholar] [CrossRef]
26. Sampson, T.R.; Debelius, J.W.; Thron, T.; Janssen, S.; Shastri, G.G.; Ilhan, Z.E.; Challis, C.; Schretter, C.E.; Rocha, S.; Gradinaru, V.; et al. Gut Microbiota Regulate Motor Deficits and Neuroinflammation in a Model of Parkinson’s Disease. Cell 2016, 167, 1469–1480.e12. [Google Scholar] [CrossRef]
27. Park, B.S.; Lee, J.-O. Recognition of Lipopolysaccharide Pattern by TLR4 Complexes. Exp. Mol. Med. 2013, 45, e66. [Google Scholar] [CrossRef]
28. Wang, J.H.; Manning, B.J.; Wu, Q.D.; Blankson, S.; Bouchier-Hayes, D.; Redmond, H.P. Endotoxin/Lipopolysaccharide Activates NF-Kappa B and Enhances Tumor Cell Adhesion and Invasion through a Beta 1 Integrin-Dependent Mechanism. J. Immunol. 2003, 170, 795–804. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
29. Pajares, M.; Rojo, A.I.; Manda, G.; Boscá, L.; Cuadrado, A. Inflammation in Parkinson’s Disease: Mechanisms and Therapeutic Implications. Cells 2020, 9, 1687. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
30. Pober, J.S.; Sessa, W.C. Inflammation and the Blood Microvascular System. Cold Spring Harb. Perspect. Biol. 2014, 7, a016345. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
31. Püntener, U.; Booth, S.G.; Perry, V.H.; Teeling, J.L. Long-Term Impact of Systemic Bacterial Infection on the Cerebral Vasculature and Microglia. J. Neuroinflamm. 2012, 9, 668. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
32. Kim, C.; Lv, G.; Lee, J.S.; Jung, B.C.; Masuda-Suzukake, M.; Hong, C.-S.; Valera, E.; Lee, H.-J.; Paik, S.R.; Hasegawa, M.; et al. Exposure to Bacterial Endotoxin Generates a Distinct Strain of α-Synuclein Fibril. Sci. Rep. 2016, 6, 30891. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
33. Hyvärinen, T.; Hagman, S.; Ristola, M.; Sukki, L.; Veijula, K.; Kreutzer, J.; Kallio, P.; Narkilahti, S. Co-Stimulation with IL-1β and TNF-α Induces an Inflammatory Reactive Astrocyte Phenotype with Neurosupportive Characteristics in a Human Pluripotent Stem Cell Model System. Sci. Rep. 2019, 9, 16944. [Google Scholar] [CrossRef]
34. Wang, B.; Su, C.-J.; Liu, T.-T.; Zhou, Y.; Feng, Y.; Huang, Y.; Liu, X.; Wang, Z.-H.; Chen, L.-H.; Luo, W.-F.; et al. The Neuroprotection of Low-Dose Morphine in Cellular and Animal Models of Parkinson’s Disease Through Ameliorating Endoplasmic Reticulum (ER) Stress and Activating Autophagy. Front. Mol. Neurosci. 2018, 11, 120. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
35. Racette, B.A.; Gross, A.; Vouri, S.M.; Camacho-Soto, A.; Willis, A.W.; Searles Nielsen, S. Immunosuppressants and Risk of Parkinson Disease. Ann. Clin. Transl. Neurol. 2018, 5, 870–875. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
36. Brochard, V.; Combadière, B.; Prigent, A.; Laouar, Y.; Perrin, A.; Beray-Berthat, V.; Bonduelle, O.; Alvarez-Fischer, D.; Callebert, J.; Launay, J.-M.; et al. Infiltration of CD4⁺ Lymphocytes into the Brain Contributes to Neurodegeneration in a Mouse Model of Parkinson Disease. J. Clin. Invest. 2009, 119, 182–192. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
37. Codolo, G.; Plotegher, N.; Pozzobon, T.; Brucale, M.; Tessari, I.; Bubacco, L.; de Bernard, M. Triggering of Inflammasome by Aggregated α-Synuclein, an Inflammatory Response in Synucleinopathies. PLoS ONE 2013, 8, e55375. [Google Scholar] [CrossRef]
38. Challis, C.; Hori, A.; Sampson, T.R.; Yoo, B.B.; Challis, R.C.; Hamilton, A.M.; Mazmanian, S.K.; Volpicelli-Daley, L.A.; Gradinaru, V. Gut-Seeded α-Synuclein Fibrils Promote Gut Dysfunction and Brain Pathology Specifically in Aged Mice. Nat. Neurosci. 2020, 23, 327–336. [Google Scholar] [CrossRef]
39. Kim, S.; Kwon, S.-H.; Kam, T.-I.; Panicker, N.; Karuppagounder, S.S.; Lee, S.; Lee, J.H.; Kim, W.R.; Kook, M.; Foss, C.A.; et al. Transneuronal Propagation of Pathologic α-Synuclein from the Gut to the Brain Models Parkinson’s Disease. Neuron 2019, 103, 627–641.e7. [Google Scholar] [CrossRef]
40. Milan Manani, S.; Virzì, G.M.; Giuliani, A.; Baretta, M.; Corradi, V.; De Cal, M.; Biasi, C.; Crepaldi, C.; Ronco, C. Lipopolysaccharide Evaluation in Peritoneal Dialysis Patients with Peritonitis. Blood Purif. 2020, 49, 434–439. [Google Scholar] [CrossRef]
41. Petrov, V.A.; Saltykova, I.V.; Zhukova, I.A.; Alifirova, V.M.; Zhukova, N.G.; Dorofeeva, Y.B.; Tyakht, A.V.; Kovarsky, B.A.; Alekseev, D.G.; Kostryukova, E.S.; et al. Analysis of Gut Microbiota in Patients with Parkinson’s Disease. Bull. Exp. Biol. Med. 2017, 162, 734–737. [Google Scholar] [CrossRef]
42. Scheperjans, F.; Aho, V.; Pereira, P.A.B.; Koskinen, K.; Paulin, L.; Pekkonen, E.; Haapaniemi, E.; Kaakkola, S.; Eerola-Rautio, J.; Pohja, M.; et al. Gut Microbiota Are Related to Parkinson’s Disease and Clinical Phenotype. Mov. Disord. 2015, 30, 350–358. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
43. Forsyth, C.B.; Shannon, K.M.; Kordower, J.H.; Voigt, R.M.; Shaikh, M.; Jaglin, J.A.; Estes, J.D.; Dodiya, H.B.; Keshavarzian, A. Increased Intestinal Permeability Correlates with Sigmoid Mucosa Alpha-Synuclein Staining and Endotoxin Exposure Markers in Early Parkinson’s Disease. PLoS ONE 2011, 6, e28032. [Google Scholar] [CrossRef]
44. Sampson, T.R.; Challis, C.; Jain, N.; Moiseyenko, A.; Ladinsky, M.S.; Shastri, G.G.; Thron, T.; Needham, B.D.; Horvath, I.; Debelius, J.W.; et al. A Gut Bacterial Amyloid Promotes α-Synuclein Aggregation and Motor Impairment in Mice. eLife 2020, 9, e53111. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
45. Romano, S.; Savva, G.M.; Bedarf, J.R.; Charles, I.G.; Hildebrand, F.; Narbad, A. Meta-Analysis of the Parkinson’s Disease Gut Microbiome Suggests Alterations Linked to Intestinal Inflammation. NPJ Park. Dis. 2021, 7, 27. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
46. Alhadhrami, G.; Huber, J.T.; Higginbotham, G.E.; Harper, J.M. Nutritive Value of High Moisture Alfalfa Hay Preserved with Urea. J. Dairy Sci. 1989, 72, 972–979. [Google Scholar] [CrossRef]
47. Zhu, L.; Liu, W.; Alkhouri, R.; Baker, R.D.; Bard, J.E.; Quigley, E.M.; Baker, S.S. Structural Changes in the Gut Microbiome of Constipated Patients. Physiol. Genom. 2014, 46, 679–686. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
48. Esquivel-Elizondo, S.; Ilhan, Z.E.; Garcia-Peña, E.I.; Krajmalnik-Brown, R. Insights into Butyrate Production in a Controlled Fermentation System via Gene Predictions. mSystems 2017, 2, e00051-17. [Google Scholar] [CrossRef]
49. Haikal, C.; Chen, Q.-Q.; Li, J.-Y. Microbiome Changes: An Indicator of Parkinson’s Disease? Transl. Neurodegener. 2019, 8, 38. [Google Scholar] [CrossRef]
50. Segain, J.-P. Butyrate Inhibits Inflammatory Responses through NFkappa B Inhibition: Implications for Crohn’s Disease. Gut 2000, 47, 397–403. [Google Scholar] [CrossRef]
51. Liu, J.; Wang, F.; Liu, S.; Du, J.; Hu, X.; Xiong, J.; Fang, R.; Chen, W.; Sun, J. Sodium Butyrate Exerts Protective Effect against Parkinson’s Disease in Mice via Stimulation of Glucagon like Peptide-1. J. Neurol. Sci. 2017, 381, 176–181. [Google Scholar] [CrossRef]
52. Qiao, C.-M.; Sun, M.-F.; Jia, X.-B.; Li, Y.; Zhang, B.-P.; Zhao, L.-P.; Shi, Y.; Zhou, Z.-L.; Zhu, Y.-L.; Cui, C.; et al. Sodium Butyrate Exacerbates Parkinson’s Disease by Aggravating Neuroinflammation and Colonic Inflammation in MPTP-Induced Mice Model. Neurochem. Res. 2020, 45, 2128–2142. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
53. Warren, J.R.; Marshall, B. Unidentified Curved Bacilli on Gastric Epithelium in Active Chronic Gastritis. Lancet 1983, 1, 1273–1275. [Google Scholar]
54. Polk, D.B.; Peek, R.M. Helicobacter Pylori: Gastric Cancer and Beyond. Nat. Rev. Cancer 2010, 10, 403–414. [Google Scholar] [CrossRef]
55. Çamcı, G.; Oğuz, S. Association between Parkinson’s Disease and Helicobacter Pylori. J. Clin. Neurol. 2016, 12, 147–150. [Google Scholar] [CrossRef]
56. Takahashi, M.; Yamada, T. Viral Etiology for Parkinson’s Disease—A Possible Role of Influenza A Virus Infection. Jpn. J. Infect. Dis. 1999, 52, 89–98. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
57. Jang, H.; Boltz, D.A.; Webster, R.G.; Smeyne, R.J. Viral Parkinsonism. Biochim. Biophys. Acta 2009, 1792, 714–721. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
58. Hoffman, L.A.; Vilensky, J.A. Encephalitis Lethargica: 100 Years after the Epidemic. Brain 2017, 140, 2246–2251. [Google Scholar] [CrossRef]
59. Maurizi, C.P. Influenza Caused Epidemic Encephalitis (Encephalitis Lethargica): The Circumstantial Evidence and a Challenge to the Nonbelievers. Med. Hypotheses 2010, 74, 798–801. [Google Scholar] [CrossRef]
60. Valero-Pacheco, N.; Arriaga-Pizano, L.; Ferat-Osorio, E.; Mora-Velandia, L.M.; Pastelin-Palacios, R.; Villasís-Keever, M.Á.; Alpuche-Aranda, C.; Sánchez-Torres, L.E.; Isibasi, A.; Bonifaz, L.; et al. PD-L1 Expression Induced by the 2009 Pandemic Influenza A(H1N1) Virus Impairs the Human T Cell Response. Clin. Dev. Immunol. 2013, 2013, 989673. [Google Scholar] [CrossRef]
61. Osborne, O.; Peyravian, N.; Nair, M.; Daunert, S.; Toborek, M. The Paradox of HIV Blood–Brain Barrier Penetrance and Antiretroviral Drug Delivery Deficiencies. Trends Neurosci. 2020, 43, 695–708. [Google Scholar] [CrossRef]
62. Ren, R.; Racaniello, V.R. Poliovirus Spreads from Muscle to the Central Nervous System by Neural Pathways. J. Infect. Dis. 1992, 166, 747–752. [Google Scholar] [CrossRef]
63. Young, V.A.; Rall, G.F. Making It to the Synapse: Measles Virus Spread in and among Neurons. Curr. Top. Microbiol. Immunol. 2009, 330, 3–30. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
64. Sulzer, D.; Antonini, A.; Leta, V.; Nordvig, A.; Smeyne, R.J.; Goldman, J.E.; Al-Dalahmah, O.; Zecca, L.; Sette, A.; Bubacco, L.; et al. COVID-19 and Possible Links with Parkinson’s Disease and Parkinsonism: From Bench to Bedside. NPJ Parkinsons Dis. 2020, 6, 18. [Google Scholar] [CrossRef]
65. Loewy, A.D. Viruses as Transneuronal Tracers for Defining Neural Circuits. Neurosci. Biobehav. Rev. 1998, 22, 679–684. [Google Scholar] [CrossRef]
66. Bedarf, J.R.; Hildebrand, F.; Coelho, L.P.; Sunagawa, S.; Bahram, M.; Goeser, F.; Bork, P.; Wüllner, U. Functional Implications of Microbial and Viral Gut Metagenome Changes in Early Stage L-DOPA-Naïve Parkinson’s Disease Patients. Genome Med. 2017, 9, 39. [Google Scholar] [CrossRef]
67. Mertsalmi, T.H.; Pekkonen, E.; Scheperjans, F. Antibiotic Exposure and Risk of Parkinson’s Disease in Finland: A Nationwide Case-Control Study. Mov. Disord. Off. J. Mov. Disord. Soc. 2020, 35, 431–442. [Google Scholar] [CrossRef]
68. Cleophas, M.C.P.; Ratter, J.M.; Bekkering, S.; Quintin, J.; Schraa, K.; Stroes, E.S.; Netea, M.G.; Joosten, L.A.B. Effects of Oral Butyrate Supplementation on Inflammatory Potential of Circulating Peripheral Blood Mononuclear Cells in Healthy and Obese Males. Sci. Rep. 2019, 9, 775. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
69. Van Kessel, S.P.; Frye, A.K.; El-Gendy, A.O.; Castejon, M.; Keshavarzian, A.; van Dijk, G.; El Aidy, S. Gut Bacterial Tyrosine Decarboxylases Restrict Levels of Levodopa in the Treatment of Parkinson’s Disease. Nat. Commun. 2019, 10, 310. [Google Scholar] [CrossRef]
70. Bae, H.-G.; Kim, T.K.; Suk, H.Y.; Jung, S.; Jo, D.-G. White Matter and Neurological Disorders. Arch. Pharm. Res. 2020, 43, 920–931. [Google Scholar] [CrossRef]
71. Van Cauwenberghe, C.; Van Broeckhoven, C.; Sleegers, K. The Genetic Landscape of Alzheimer Disease: Clinical Implications and Perspectives. Genet. Med. 2016, 18, 421–430. [Google Scholar] [CrossRef]
72. Attems, J.; Jellinger, K.A. The Overlap between Vascular Disease and Alzheimer’s Disease—Lessons from Pathology. BMC Med. 2014, 12, 206. [Google Scholar] [CrossRef]
73. Kapasi, A.; Schneider, J.A. Vascular Contributions to Cognitive Impairment, Clinical Alzheimer’s Disease, and Dementia in Older Persons. Biochim. Biophys. Acta BBA—Mol. Basis Dis. 2016, 1862, 878–886. [Google Scholar] [CrossRef]
74. Selkoe, D.J.; Hardy, J. The Amyloid Hypothesis of Alzheimer’s Disease at 25 Years. EMBO Mol. Med. 2016, 8, 595–608. [Google Scholar] [CrossRef]
75. Drews, A.; Flint, J.; Shivji, N.; Jönsson, P.; Wirthensohn, D.; De Genst, E.; Vincke, C.; Muyldermans, S.; Dobson, C.; Klenerman, D. Individual Aggregates of Amyloid Beta Induce Temporary Calcium Influx through the Cell Membrane of Neuronal Cells. Sci. Rep. 2016, 6, 31910. [Google Scholar] [CrossRef]
76. Ding, X.; Zhang, M.; Gu, R.; Xu, G.; Wu, H. Activated Microglia Induce the Production of Reactive Oxygen Species and Promote Apoptosis of Co-Cultured Retinal Microvascular Pericytes. Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. 2017, 255, 777–788. [Google Scholar] [CrossRef]
77. Lull, M.E.; Block, M.L. Microglial Activation and Chronic Neurodegeneration. Neurotherapeutics 2010, 7, 354–365. [Google Scholar] [CrossRef]
78. Cuchillo-Ibanez, I.; Seereeram, A.; Byers, H.L.; Leung, K.; Ward, M.A.; Anderton, B.H.; Hanger, D.P. Phosphorylation of Tau Regulates Its Axonal Transport by Controlling Its Binding to Kinesin. FASEB J. 2008, 22, 3186–3195. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
79. Combs, B.; Mueller, R.L.; Morfini, G.; Brady, S.T.; Kanaan, N.M. Tau and Axonal Transport Misregulation in Tauopathies. Adv. Exp. Med. Biol. 2019, 1184, 81–95. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
80. Aducanumab Still Needs to Prove Itself, Researchers Say/ALZFORUM. Available online: https://www.alzforum.org/news/research-news/aducanumab-still-needs-prove-itself-researchers-say (accessed on 5 July 2021).
81. Honig, L.S.; Vellas, B.; Woodward, M.; Boada, M.; Bullock, R.; Borrie, M.; Hager, K.; Andreasen, N.; Scarpini, E.; Liu-Seifert, H.; et al. Trial of Solanezumab for Mild Dementia Due to Alzheimer’s Disease. N. Engl. J. Med. 2018, 378, 321–330. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
82. Mehta, D.; Jackson, R.; Paul, G.; Shi, J.; Sabbagh, M. Why Do Trials for Alzheimer’s Disease Drugs Keep Failing? A Discontinued Drug Perspective for 2010–2015. Expert Opin. Investig. Drugs 2017, 26, 735–739. [Google Scholar] [CrossRef]
83. Congdon, E.E.; Sigurdsson, E.M. Tau-Targeting Therapies for Alzheimer Disease. Nat. Rev. Neurol. 2018, 14, 399–415. [Google Scholar] [CrossRef]
84. Killin, L.O.J.; Starr, J.M.; Shiue, I.J.; Russ, T.C. Environmental Risk Factors for Dementia: A Systematic Review. BMC Geriatr. 2016, 16, 175. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
85. Griciuc, A.; Patel, S.; Federico, A.N.; Choi, S.H.; Innes, B.J.; Oram, M.K.; Cereghetti, G.; McGinty, D.; Anselmo, A.; Sadreyev, R.I.; et al. TREM2 Acts Downstream of CD33 in Modulating Microglial Pathology in Alzheimer’s Disease. Neuron 2019, 103, 820–835.e7. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
86. Zhuang, Z.-Q.; Shen, L.-L.; Li, W.-W.; Fu, X.; Zeng, F.; Gui, L.; Lü, Y.; Cai, M.; Zhu, C.; Tan, Y.-L.; et al. Gut Microbiota Is Altered in Patients with Alzheimer’s Disease. J. Alzheimers Dis. JAD 2018, 63, 1337–1346. [Google Scholar] [CrossRef]
87. Haran, J.P.; Bhattarai, S.K.; Foley, S.E.; Dutta, P.; Ward, D.V.; Bucci, V.; McCormick, B.A. Alzheimer’s Disease Microbiome Is Associated with Dysregulation of the Anti-Inflammatory P-Glycoprotein Pathway. mBio 2019, 10, e00632-19. [Google Scholar] [CrossRef]
88. Chapman, M.R. Role of Escherichia coli Curli Operons in Directing Amyloid Fiber Formation. Science 2002, 295, 851–855. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
89. Cherny, I.; Rockah, L.; Levy-Nissenbaum, O.; Gophna, U.; Ron, E.Z.; Gazit, E. The Formation of Escherichia Coli Curli Amyloid Fibrils Is Mediated by Prion-like Peptide Repeats. J. Mol. Biol. 2005, 352, 245–252. [Google Scholar] [CrossRef]
90. Reichhardt, C.; Lim, J.Y.; Rice, D.; Fong, J.N.; Cegelski, L. Structure and Function of Bacterial Biofilms by Solid-State NMR. Biophys. J. 2014, 106, 192a. [Google Scholar] [CrossRef]
91. Lundmark, K.; Westermark, G.T.; Olsen, A.; Westermark, P. Protein Fibrils in Nature Can Enhance Amyloid Protein a Amyloidosis in Mice: Cross-Seeding as a Disease Mechanism. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2005, 102, 6098–6102. [Google Scholar] [CrossRef]
92. Chen, S.G.; Stribinskis, V.; Rane, M.J.; Demuth, D.R.; Gozal, E.; Roberts, A.M.; Jagadapillai, R.; Liu, R.; Choe, K.; Shivakumar, B.; et al. Exposure to the Functional Bacterial Amyloid Protein Curli Enhances Alpha-Synuclein Aggregation in Aged Fischer 344 Rats and Caenorhabditis Elegans. Sci. Rep. 2016, 6, 34477. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
93. Friedland, R.P. Mechanisms of Molecular Mimicry Involving the Microbiota in Neurodegeneration. J. Alzheimers Dis. 2015, 45, 349–362. [Google Scholar] [CrossRef]
94. Friedland, R.P.; Chapman, M.R. The Role of Microbial Amyloid in Neurodegeneration. PLoS Pathog. 2017, 13, e1006654. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
95. Mezö, C.; Dokalis, N.; Mossad, O.; Staszewski, O.; Neuber, J.; Yilmaz, B.; Schnepf, D.; de Agüero, M.G.; Ganal-Vonarburg, S.C.; Macpherson, A.J.; et al. Different Effects of Constitutive and Induced Microbiota Modulation on Microglia in a Mouse Model of Alzheimer’s Disease. Acta Neuropathol. Commun. 2020, 8, 119. [Google Scholar] [CrossRef]
96. Fujii, Y.; Nguyen, T.T.T.; Fujimura, Y.; Kameya, N.; Nakamura, S.; Arakawa, K.; Morita, H. Fecal Metabolite of a Gnotobiotic Mouse Transplanted with Gut Microbiota from a Patient with Alzheimer’s Disease. Biosci. Biotechnol. Biochem. 2019, 83, 2144–2152. [Google Scholar] [CrossRef]
97. He, Y.; Li, B.; Sun, D.; Chen, S. Gut Microbiota: Implications in Alzheimer’s Disease. J. Clin. Med. 2020, 9, 42. [Google Scholar] [CrossRef]
98. Wang, T.; Hu, X.; Liang, S.; Li, W.; Wu, X.; Wang, L.; Jin, F. Lactobacillus Fermentum NS9 Restores the Antibiotic Induced Physiological and Psychological Abnormalities in Rats. Benef. Microbes 2015, 6, 707–717. [Google Scholar] [CrossRef]
99. Agahi, A.; Hamidi, G.A.; Daneshvar, R.; Hamdieh, M.; Soheili, M.; Alinaghipour, A.; Esmaeili Taba, S.M.; Salami, M. Does Severity of Alzheimer’s Disease Contribute to Its Responsiveness to Modifying Gut Microbiota? A Double Blind Clinical Trial. Front. Neurol. 2018, 9, 662. [Google Scholar] [CrossRef]
100. Leblhuber, F.; Steiner, K.; Schuetz, B.; Fuchs, D.; Gostner, J.M. Probiotic Supplementation in Patients with Alzheimer’s Dementia—An Explorative Intervention Study. Curr. Alzheimer Res. 2018, 15, 1106–1113. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
101. Geirnaert, A.; Calatayud, M.; Grootaert, C.; Laukens, D.; Devriese, S.; Smagghe, G.; De Vos, M.; Boon, N.; Van de Wiele, T. Butyrate-Producing Bacteria Supplemented in Vitro to Crohn’s Disease Patient Microbiota Increased Butyrate Production and Enhanced Intestinal Epithelial Barrier Integrity. Sci. Rep. 2017, 7, 11450. [Google Scholar] [CrossRef]
102. Harach, T.; Marungruang, N.; Duthilleul, N.; Cheatham, V.; Mc Coy, K.D.; Frisoni, G.; Neher, J.J.; Fåk, F.; Jucker, M.; Lasser, T.; et al. Reduction of Abeta Amyloid Pathology in APPPS1 Transgenic Mice in the Absence of Gut Microbiota. Sci. Rep. 2017, 7, 41802. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
103. Cox, L.M.; Schafer, M.J.; Sohn, J.; Vincentini, J.; Weiner, H.L.; Ginsberg, S.D.; Blaser, M.J. Calorie Restriction Slows Age-Related Microbiota Changes in an Alzheimer’s Disease Model in Female Mice. Sci. Rep. 2019, 9, 17904. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
104. Dodiya, H.B.; Frith, M.; Sidebottom, A.; Cao, Y.; Koval, J.; Chang, E.; Sisodia, S.S. Synergistic Depletion of Gut Microbial Consortia, but Not Individual Antibiotics, Reduces Amyloidosis in APPPS1-21 Alzheimer’s Transgenic Mice. Sci. Rep. 2020, 10, 8183. [Google Scholar] [CrossRef]
105. Gubert, C.; Kong, G.; Renoir, T.; Hannan, A.J. Exercise, Diet and Stress as Modulators of Gut Microbiota: Implications for Neurodegenerative Diseases. Neurobiol. Dis. 2020, 134, 104621. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
106. Desai, M.S.; Seekatz, A.M.; Koropatkin, N.M.; Kamada, N.; Hickey, C.A.; Wolter, M.; Pudlo, N.A.; Kitamoto, S.; Terrapon, N.; Muller, A.; et al. A Dietary Fiber-Deprived Gut Microbiota Degrades the Colonic Mucus Barrier and Enhances Pathogen Susceptibility. Cell 2016, 167, 1339–1353.e21. [Google Scholar] [CrossRef]
107. Parada Venegas, D.; De la Fuente, M.K.; Landskron, G.; González, M.J.; Quera, R.; Dijkstra, G.; Harmsen, H.J.M.; Faber, K.N.; Hermoso, M.A. Short Chain Fatty Acids (SCFAs)-Mediated Gut Epithelial and Immune Regulation and Its Relevance for Inflammatory Bowel Diseases. Front. Immunol. 2019, 10, 277. [Google Scholar] [CrossRef]
108. Koh, A.; De Vadder, F.; Kovatcheva-Datchary, P.; Bäckhed, F. From Dietary Fiber to Host Physiology: Short-Chain Fatty Acids as Key Bacterial Metabolites. Cell 2016, 165, 1332–1345. [Google Scholar] [CrossRef]
109. Wu, G.D.; Chen, J.; Hoffmann, C.; Bittinger, K.; Chen, Y.-Y.; Keilbaugh, S.A.; Bewtra, M.; Knights, D.; Walters, W.A.; Knight, R.; et al. Linking Long-Term Dietary Patterns with Gut Microbial Enterotypes. Science 2011, 334, 105–108. [Google Scholar] [CrossRef]
110. Riccio, P.; Rossano, R. Diet, Gut Microbiota, and Vitamins D + A in Multiple Sclerosis. Neurotherapeutics 2018, 15, 75–91. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
111. Zhernakova, A.; Kurilshikov, A.; Bonder, M.J.; Tigchelaar, E.F.; Schirmer, M.; Vatanen, T.; Mujagic, Z.; Vila, A.V.; Falony, G.; Vieira-Silva, S.; et al. Population-Based Metagenomics Analysis Reveals Markers for Gut Microbiome Composition and Diversity. Science 2016, 352, 565–569. [Google Scholar] [CrossRef]
112. Turnbaugh, P.J.; Bäckhed, F.; Fulton, L.; Gordon, J.I. Diet-Induced Obesity Is Linked to Marked but Reversible Alterations in the Mouse Distal Gut Microbiome. Cell Host Microbe 2008, 3, 213–223. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
113. Zhang, H.; Tang, K.; Ma, J.; Zhou, L.; Liu, J.; Zeng, L.; Zhu, L.; Xu, P.; Chen, J.; Wei, K.; et al. Ketogenesis-Generated β-Hydroxybutyrate Is an Epigenetic Regulator of CD8+ T-Cell Memory Development. Nat. Cell Biol. 2020, 22, 18–25. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
114. Barborka, C.J. Ketogenic Diet Treatment of Epilepsy in Adults. J. Am. Med. Assoc. 1928, 91, 73. [Google Scholar] [CrossRef]
115. Maiorana, A.; Manganozzi, L.; Barbetti, F.; Bernabei, S.; Gallo, G.; Cusmai, R.; Caviglia, S.; Dionisi-Vici, C. Ketogenic Diet in a Patient with Congenital Hyperinsulinism: A Novel Approach to Prevent Brain Damage. Orphanet J. Rare Dis. 2015, 10, 120. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
116. Ma, D.; Wang, A.C.; Parikh, I.; Green, S.J.; Hoffman, J.D.; Chlipala, G.; Murphy, M.P.; Sokola, B.S.; Bauer, B.; Hartz, A.M.S.; et al. Ketogenic Diet Enhances Neurovascular Function with Altered Gut Microbiome in Young Healthy Mice. Sci. Rep. 2018, 8, 6670. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
117. Ang, Q.Y.; Alexander, M.; Newman, J.C.; Tian, Y.; Cai, J.; Upadhyay, V.; Turnbaugh, J.A.; Verdin, E.; Hall, K.D.; Leibel, R.L.; et al. Ketogenic Diets Alter the Gut Microbiome Resulting in Decreased Intestinal Th17 Cells. Cell 2020, 181, 1263–1275.e16. [Google Scholar] [CrossRef]
118. Wu, L.; Sun, D. Adherence to Mediterranean Diet and Risk of Developing Cognitive Disorders: An Updated Systematic Review and Meta-Analysis of Prospective Cohort Studies. Sci. Rep. 2017, 7, 41317. [Google Scholar] [CrossRef]
119. Wang, D.D.; Nguyen, L.H.; Li, Y.; Yan, Y.; Ma, W.; Rinott, E.; Ivey, K.L.; Shai, I.; Willett, W.C.; Hu, F.B.; et al. The Gut Microbiome Modulates the Protective Association between a Mediterranean Diet and Cardiometabolic Disease Risk. Nat. Med. 2021, 27, 333–343. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
120. Hoffman, J.D.; Yanckello, L.M.; Chlipala, G.; Hammond, T.C.; McCulloch, S.D.; Parikh, I.; Sun, S.; Morganti, J.M.; Green, S.J.; Lin, A.-L. Dietary Inulin Alters the Gut Microbiome, Enhances Systemic Metabolism and Reduces Neuroinflammation in an APOE4 Mouse Model. PLoS ONE 2019, 14, e0221828. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
121. Millman, J.F.; Okamoto, S.; Teruya, T.; Uema, T.; Ikematsu, S.; Shimabukuro, M.; Masuzaki, H. Extra-Virgin Olive Oil and the Gut-Brain Axis: Influence on Gut Microbiota, Mucosal Immunity, and Cardiometabolic and Cognitive Health. Nutr. Rev. 2021, nuaa148. [Google Scholar] [CrossRef]
122. Morris, M.C.; Evans, D.A.; Bienias, J.L.; Tangney, C.C.; Bennett, D.A.; Aggarwal, N.; Schneider, J.; Wilson, R.S. Dietary Fats and the Risk of Incident Alzheimer Disease. Arch. Neurol. 2003, 60, 194. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
123. Fu, Y.; Wang, Y.; Gao, H.; Li, D.; Jiang, R.; Ge, L.; Tong, C.; Xu, K. Associations among Dietary Omega-3 Polyunsaturated Fatty Acids, the Gut Microbiota, and Intestinal Immunity. Mediat. Inflamm. 2021, 2021, 1–11. [Google Scholar] [CrossRef]
124. McCarty, M.F. Does a Vegan Diet Reduce Risk for Parkinson’s Disease? Med. Hypotheses 2001, 57, 318–323. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
125. So, D.; Whelan, K.; Rossi, M.; Morrison, M.; Holtmann, G.; Kelly, J.T.; Shanahan, E.R.; Staudacher, H.M.; Campbell, K.L. Dietary Fiber Intervention on Gut Microbiota Composition in Healthy Adults: A Systematic Review and Meta-Analysis. Am. J. Clin. Nutr. 2018, 107, 965–983. [Google Scholar] [CrossRef]
126. Million, M.; Tidjani-Alou, M.; Khelaifia, S.; Bachar, D.; Lagier, J.-C.; Dione, N.; Brah, S.; Hugon, P.; Lombard, V.; Armougom, F.; et al. Increased Gut Redox and Depletion of Anaerobic and Methanogenic Prokaryotes in Severe Acute Malnutrition. Sci. Rep. 2016, 6, 26051.e21. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
127. Million, M.; Armstrong, N.; Khelaifia, S.; Guilhot, E.; Richez, M.; Lagier, J.-C.; Dubourg, G.; Chabriere, E.; Raoult, D. The Antioxidants Glutathione, Ascorbic Acid and Uric Acid Maintain Butyrate Production by Human Gut Clostridia in The Presence of Oxygen In Vitro. Sci. Rep. 2020, 10, 7705. [Google Scholar] [CrossRef]
128. Liu, H.-X.; Rocha, C.S.; Dandekar, S.; Wan, Y.-J.Y. Functional Analysis of the Relationship between Intestinal Microbiota and the Expression of Hepatic Genes and Pathways during the Course of Liver Regeneration. J. Hepatol. 2016, 64, 641–650. [Google Scholar] [CrossRef]
129. Hegelmaier, T.; Lebbing, M.; Duscha, A.; Tomaske, L.; Tönges, L.; Holm, J.B.; Bjørn Nielsen, H.; Gatermann, S.G.; Przuntek, H.; Haghikia, A. Interventional Influence of the Intestinal Microbiome Through Dietary Intervention and Bowel Cleansing Might Improve Motor Symptoms in Parkinson’s Disease. Cells 2020, 9, 376. [Google Scholar] [CrossRef]
130. Clavel, T.; Fallani, M.; Lepage, P.; Levenez, F.; Mathey, J.; Rochet, V.; Sérézat, M.; Sutren, M.; Henderson, G.; Bennetau-Pelissero, C.; et al. Isoflavones and Functional Foods Alter the Dominant Intestinal Microbiota in Postmenopausal Women. J. Nutr. 2005, 135, 2786–2792. [Google Scholar] [CrossRef]
131. Gao, X.; Xie, Q.; Kong, P.; Liu, L.; Sun, S.; Xiong, B.; Huang, B.; Yan, L.; Sheng, J.; Xiang, H. Polyphenol- and Caffeine-Rich Postfermented Pu-Erh Tea Improves Diet-Induced Metabolic Syndrome by Remodeling Intestinal Homeostasis in Mice. Infect. Immun. 2017, 86, e00601-17. [Google Scholar] [CrossRef]
132. Tzounis, X.; Rodriguez-Mateos, A.; Vulevic, J.; Gibson, G.R.; Kwik-Uribe, C.; Spencer, J.P. Prebiotic Evaluation of Cocoa-Derived Flavanols in Healthy Humans by Using a Randomized, Controlled, Double-Blind, Crossover Intervention Study. Am. J. Clin. Nutr. 2011, 93, 62–72. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
133. Ma, G.; Chen, Y. Polyphenol Supplementation Benefits Human Health via Gut Microbiota: A Systematic Review via Meta-Analysis. J. Funct. Foods 2020, 66, 103829. [Google Scholar] [CrossRef]
134. Hidalgo-Liberona, N.; González-Domínguez, R.; Vegas, E.; Riso, P.; Del Bo’, C.; Bernardi, S.; Peron, G.; Guglielmetti, S.; Gargari, G.; Kroon, P.A.; et al. Increased Intestinal Permeability in Older Subjects Impacts the Beneficial Effects of Dietary Polyphenols by Modulating Their Bioavailability. J. Agric. Food Chem. 2020, 68, 12476–12484. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
135. Koliaki, C.; Spinos, T.; Spinou, Μ.; Brinia, Μ.-E.; Mitsopoulou, D.; Katsilambros, N. Defining the Optimal Dietary Approach for Safe, Effective and Sustainable Weight Loss in Overweight and Obese Adults. Healthcare 2018, 6, 73. [Google Scholar] [CrossRef]
136. Harris, L.; Hamilton, S.; Azevedo, L.B.; Olajide, J.; De Brún, C.; Waller, G.; Whittaker, V.; Sharp, T.; Lean, M.; Hankey, C.; et al. Intermittent Fasting Interventions for Treatment of Overweight and Obesity in Adults: A Systematic Review and Meta-Analysis. JBI Database Syst. Rev. Implement. Rep. 2018, 16, 507–547. [Google Scholar] [CrossRef]
137. Zhang, C.; Li, S.; Yang, L.; Huang, P.; Li, W.; Wang, S.; Zhao, G.; Zhang, M.; Pang, X.; Yan, Z.; et al. Structural Modulation of Gut Microbiota in Life-Long Calorie-Restricted Mice. Nat. Commun. 2013, 4, 2163. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
138. Behl, C.; Schubert, D. Heat Shock Partially Protects Rat Pheochromocytoma PC12 Cells from Amyloid β Peptide Toxicity. Neurosci. Lett. 1993, 154, 1–4. [Google Scholar] [CrossRef]
139. Ehrenfried, J.A.; Evers, B.M.; Chu, K.U.; Townsend, C.M.; Thompson, J.C. Caloric Restriction Increases the Expression of Heat Shock Protein in the Gut. Ann. Surg. 1996, 223, 592–597. [Google Scholar] [CrossRef]
140. Graff, J.; Kahn, M.; Samiei, A.; Gao, J.; Ota, K.T.; Rei, D.; Tsai, L.-H. A Dietary Regimen of Caloric Restriction or Pharmacological Activation of SIRT1 to Delay the Onset of Neurodegeneration. J. Neurosci. 2013, 33, 8951–8960. [Google Scholar] [CrossRef]
141. Zou, H.; Wang, D.; Ren, H.; Cai, K.; Chen, P.; Fang, C.; Shi, Z.; Zhang, P.; Wang, J.; Yang, H.; et al. Effect of Caloric Restriction on BMI, Gut Microbiota, and Blood Amino Acid Levels in Non-Obese Adults. Nutrients 2020, 12, 631. [Google Scholar] [CrossRef]
142. Pifferi, F.; Terrien, J.; Marchal, J.; Dal-Pan, A.; Djelti, F.; Hardy, I.; Chahory, S.; Cordonnier, N.; Desquilbet, L.; Hurion, M.; et al. Caloric Restriction Increases Lifespan but Affects Brain Integrity in Grey Mouse Lemur Primates. Commun. Biol. 2018, 1, 30. [Google Scholar] [CrossRef]
143. Redman, L.M.; Ravussin, E. Caloric Restriction in Humans: Impact on Physiological, Psychological, and Behavioral Outcomes. Antioxid. Redox Signal. 2011, 14, 275–287. [Google Scholar] [CrossRef]
144. Tamtaji, O.R.; Taghizadeh, M.; Daneshvar Kakhaki, R.; Kouchaki, E.; Bahmani, F.; Borzabadi, S.; Oryan, S.; Mafi, A.; Asemi, Z. Clinical and Metabolic Response to Probiotic Administration in People with Parkinson’s Disease: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial. Clin. Nutr. 2019, 38, 1031–1035. [Google Scholar] [CrossRef]
145. Georgescu, D.; Ancusa, O.; Georgescu, L.; Ionita, I.; Reisz, D. Nonmotor Gastrointestinal Disorders in Older Patients with Parkinson&rsquos Disease: Is There Hope? Clin. Interv. Aging 2016, Volume 11, 1601–1608. [Google Scholar] [CrossRef]
146. Barichella, M.; Pacchetti, C.; Bolliri, C.; Cassani, E.; Iorio, L.; Pusani, C.; Pinelli, G.; Privitera, G.; Cesari, I.; Faierman, S.A.; et al. Probiotics and Prebiotic Fiber for Constipation Associated with Parkinson Disease: An RCT. Neurology 2016, 87, 1274–1280. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
147. Cassani, E.; Privitera, G.; Pezzoli, G.; Pusani, C.; Madio, C.; Iorio, L.; Barichella, M. Use of Probiotics for the Treatment of Constipation in Parkinson’s Disease Patients. Minerva Gastroenterol. Dietol. 2011, 57, 117–121. [Google Scholar] [PubMed]
148. Lugtenberg, B. Composition and Function of the Outer Membrane of Escherichia Coli. Trends Biochem. Sci. 1981, 6, 262–266. [Google Scholar] [CrossRef]
149. Kaper, J.B.; Nataro, J.P.; Mobley, H.L.T. Pathogenic Escherichia Coli. Nat. Rev. Microbiol. 2004, 2, 123–140. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
150. Llorente, B.; de Souza, F.S.J.; Soto, G.; Meyer, C.; Alonso, G.D.; Flawiá, M.M.; Bravo-Almonacid, F.; Ayub, N.D.; Rodríguez-Concepción, M. Selective Pressure against Horizontally Acquired Prokaryotic Genes as a Driving Force of Plastid Evolution. Sci. Rep. 2016, 6, 19036. [Google Scholar] [CrossRef]
151. Abraham, D.; Feher, J.; Scuderi, G.L.; Szabo, D.; Dobolyi, A.; Cservenak, M.; Juhasz, J.; Ligeti, B.; Pongor, S.; Gomez-Cabrera, M.C.; et al. Exercise and Probiotics Attenuate the Development of Alzheimer’s Disease in Transgenic Mice: Role of Microbiome. Exp. Gerontol. 2019, 115, 122–131. [Google Scholar] [CrossRef]
152. Sonnenburg, E.D.; Smits, S.A.; Tikhonov, M.; Higginbottom, S.K.; Wingreen, N.S.; Sonnenburg, J.L. Diet-Induced Extinctions in the Gut Microbiota Compound over Generations. Nature 2016, 529, 212–215. [Google Scholar] [CrossRef]
153. De la Rosa, A.; Solana, E.; Corpas, R.; Bartrés-Faz, D.; Pallàs, M.; Vina, J.; Sanfeliu, C.; Gomez-Cabrera, M.C. Long-Term Exercise Training Improves Memory in Middle-Aged Men and Modulates Peripheral Levels of BDNF and Cathepsin B. Sci. Rep. 2019, 9, 3337. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
154. Sleiman, S.F.; Henry, J.; Al-Haddad, R.; El Hayek, L.; Abou Haidar, E.; Stringer, T.; Ulja, D.; Karuppagounder, S.S.; Holson, E.B.; Ratan, R.R.; et al. Exercise Promotes the Expression of Brain Derived Neurotrophic Factor (BDNF) through the Action of the Ketone Body β-Hydroxybutyrate. eLife 2016, 5. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
155. Menon, R.; Fitzsimmons, B.; Vanajakumari, M.U.; Lee, K.; Jayaraman, A. Effect of Norepinephrine on Gut Bacterial Community Structure and Function. Faseb J. 2019, 33. [Google Scholar] [CrossRef]
156. Antoni, M.H.; Cruess, D.G.; Cruess, S.; Lutgendorf, S.; Kumar, M.; Ironson, G.; Klimas, N.; Fletcher, M.A.; Schneiderman, N. Cognitive–Behavioral Stress Management Intervention Effects on Anxiety, 24-Hr Urinary Norepinephrine Output, and T-Cytotoxic/Suppressor Cells over Time among Symptomatic HIV-Infected Gay Men. J. Consult. Clin. Psychol. 2000, 68, 31–45. [Google Scholar] [CrossRef]
157. Mudd, A.T.; Berding, K.; Wang, M.; Donovan, S.M.; Dilger, R.N. Serum Cortisol Mediates the Relationship between Fecal Ruminococcus and Brain N-Acetylaspartate in the Young Pig. Gut Microbes 2017, 8, 589–600. [Google Scholar] [CrossRef]
158. Abelson, J.L.; Liberzon, I.; Young, E.A.; Khan, S. Cognitive Modulation of the Endocrine Stress Response to a Pharmacological Challenge in Normal and Panic Disorder Subjects. Arch. Gen. Psychiatry 2005, 62, 668–675. [Google Scholar] [CrossRef]

Будьте здоровы!