Главная \ Новости и обзор литературы

Миалгический энцефаломиелит / синдром хронической усталости и кишечный микробиом

« Назад

01.11.2021 12:34

Синдром хронической усталости и микробиом

миалгический энцефаломиелит - синдром хронической усталости

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Возникающая роль кишечной микробиоты при миалгическом энцефаломиелите / синдроме хронической усталости (ME/CFS): современные данные и потенциальные терапевтические применения

Angelica Varesi, et al.
The Emerging Role of Gut Microbiota in Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome (ME/CFS): Current Evidence and Potential Therapeutic Applications
J. Clin. Med. 2021, 10(21), 5077

Резюме

Хорошо известными симптомами миалгического энцефаломиелита / синдрома хронической усталости (ME/CFS) являются хроническая боль, когнитивная дисфункция, недомогание после нагрузки и сильная усталость. Другой класс симптомов, о которых обычно сообщают в контексте ME/CFS, - это желудочно-кишечные (GI) проблемы. Они могут возникать из-за сопутствующих заболеваний, таких как болезнь Крона или синдром раздраженного кишечника (СРК), или как симптом самого ME/CFS из-за прерывания сложного взаимодействия между микробиотой кишечника (GM) и желудочно-кишечным трактом хозяина. Измененный состав и общее снижение разнообразия GM наблюдалось в случаях ME/CFS по сравнению с контролем. В этом обзоре мы размышляем о генетике, инфекциях и других факторах, которые могут влиять на изменения, наблюдаемые в GM людей с ME/CFS, мы обсуждаем последствия, возникающие в результате этих изменений, и мы рассматриваем терапевтический потенциал лечения кишечника для облегчения симптомов ME/CFS в целом.

1. Введение

С конца 19 века были доступны достаточно надежные медицинские записи, описывающие мультисистемное и изнурительное заболевание неизвестного происхождения, вызывающее хроническую и тяжелую усталость, не позволяющую людям выполнять нормальный уровень повседневной деятельности [1]. Сегодня это заболевание известно под названиями миалгический энцефаломиелит и синдром хронической усталости (ME/CFS) и диагностируется на основании симптомов с использованием установленных критериев консенсуса (например, критерии Фукуда, Канадские критерии консенсуса, Оксфордские критерии, критерии международного консенсуса и т. д.) [2,3,4,5]. Помимо инвалидизирующей усталости, у людей с ME/CFS часто сообщается о когнитивной дисфункции, проблемах со сном, вегетативной дисфункции и недомогании после нагрузки [6]. Хотя ME/CFS явно сопровождается иммунологическими изменениями и воспалительными дисфункциями [7,8,9,10,11,12], недавние открытия предполагают, что связь между микробным дисбиозом и патогенезом заболевания также возможна [13,14,15]. Хотя точная этиология ME/CFS плохо изучена, генетическая предрасположенность, вирусная инфекция и стресс считаются связанными с происхождением и хроническим течением заболевания [6,16,17,18]. Например, обнаружение того, что родственники больных ME/CFS сообщают о значительно более высоких показателях ME/CFS или аналогичных симптомов усталости по сравнению со случайным контролем, может указывать на генетический вклад в начало заболевания [19,20,21]. Однако независимым исследованиям в разных когортах часто не хватает воспроизводимости, что свидетельствует о необходимости новых более масштабных исследований [22]. Точно так же патогены, такие как вирус Эпштейна-Барр (EBV), вирус герпеса человека (HHV-6) и человеческий парвовирус B19, как подозревают, способствуют развитию заболевания через активацию противовирусного иммунитета и системное воспаление [23,24,25,26,27,28,29], но их необходимость для развития ME/CFS остается обсуждаемой [30]. Действительно, несколько исследований, сравнивающих случаи ME/CFS с контролем, не подтвердили гипотезу о вовлечении вирусной инфекции в патогенез заболевания [29,31,32,33,34,35]. Более того, следует отметить, что подавляющее большинство людей выздоравливают после инфекций без последствий, что затрудняет установление четкой корреляции между инфекцией и ME/CFS. Было высказано предположение, что другие инфекционные заболевания, такие как болезнь Лайма или COVID-19, увеличивают риск развития ME/CFS [36,37]; однако механизм этого в значительной степени неизвестен. Одна из гипотез состоит в том, что инфекция вызывает воспаление в организме, которое в долгосрочной перспективе нарушает регуляцию иммунного ответа и воспалительных каскадов [10,11,18,38]; но как это влияет на начало ME/CFS, еще предстоит определить.

Термин «кишечная микробиота» (GM) описывает микробное сообщество в желудочно-кишечном тракте, которое состоит из множества бактерий, архей, фагов, дрожжей, простейших и грибов, которые существуют в симбиотических отношениях с кишечником человека. Благодаря достижениям в геномных исследованиях и метагеномном анализе, состав GM изучается в отношении развития определенных заболеваний, таких как нейропсихологические расстройства, рак, сердечно-метаболические расстройства и воспалительные заболевания кишечника (ВЗК) [39,40]. Firmicutes, Bacteroides, Proteobacteria, Fusobacteria, Verrucomicrobia, Cyanobacteria и Actinobacteria являются основными таксономическими группами, обычно обнаруживаемыми в кишечнике [41,42]. Поскольку GM и среда ее обитания вовлечены в сложное взаимодействие, факторы окружающей среды хозяина, такие как pH, перистальтика, желчные кислоты, пищеварительные ферменты и слизь, играют важную роль в составе GM [42,43,44]. Факторами, не относящимися к хозяину, могут быть питательные вещества и лекарства, а также бактериальные свойства, такие как адгезия, метаболическая способность и ферменты [44,45]. Микробиота производит множество химических медиаторов, которые могут перемещаться в отдаленные области, такие как мозг, и влиять на здоровье хозяина положительно или отрицательно [46,47]. Действительно, синтезируя питательные вещества и витамины, производя полезные или токсичные метаболиты, подавляя микробные и вирусные патогены, детоксифицируя пищу и способствуя развитию здоровой иммунной системы, GM необходима для хозяина [42,43,44]. В зависимости от состава GM воздействие на иммунную систему может различаться. Примирование иммунных клеток частично происходит в кишечнике, и генерируются сигналы для развития Т-регуляторных, Т-хелперных (Th-1 и Th-2) и Th-17 клеток, которые участвуют в регуляции иммунной системы и секреции цитокинов в качестве защиты от чужеродных антигенов [48,49,50,51]. Кроме того, GM выполняет другие метаболические функции, такие как трансформация желчных кислот микробными ферментами для метаболизма холестерина и глюкозы, синтез аминокислот и выработка витаминов [52,53]. Еще одна полезная функция для хозяина - производство короткоцепочечных жирных кислот (SCFAs), которые включают ацетат, бутират и пропионат, необходимые для производства энергии и синтеза холестерина [54,55]. Поскольку ME/CFS является системным заболеванием, расстройства желудочно-кишечного тракта являются еще одним классом симптомов, о которых обычно сообщают [56,57,58]. Действительно, у людей с ME/CFS могут быть обнаружены сопутствующие заболевания, такие как синдром раздраженного кишечника (СРК) или болезнь Крона, что предполагает возможную роль микробиома кишечника в прогрессировании заболевания [59,60]. Однако до сих пор неизвестно, участвует ли GM в патогенезе и развитии ME/CFS и каким образом. Здесь мы кратко рассмотрим наиболее актуальные исследования, посвященные тому, как дисбиоз и кишечная проницаемость могут способствовать фенотипу заболевания, и обсудим возможные терапевтические применения, направленные на восстановление эубиоза и целостности кишечного барьера в контексте ME/CFS.

2. Основные выводы

2.1. Изменения микробиома человека при ME/CFS

В последние годы были проведены исследования для изучения видов изменений, происходящих в микробиоме кишечника при ME/CFS, и их последствий для людей, страдающих ME/CFS. Были обнаружены значительные нарушения регуляции в общем составе микробиоты и сдвиги в соотношении между несколькими таксонами бактерий по сравнению со здоровым контролем ([61,62], Рисунок 1, Таблица 1). Например, модифицированный микробиом был обнаружен в слюне, кишечнике и кале при ME/CFS, связывая GM с заболеванием [12,63]. Более того, когда секвенирование рибосомальной рибонуклеиновой кислоты (рРНК) 16S использовалось для сравнения образцов стула от 43 человек с ME/CFS и 36 здоровых людей из контрольной группы, сообщалось об изменении состава GM и дисбалансе микробного разнообразия ([64] Таблица 1). Впоследствии аналогичные результаты были получены с использованием той же методики [13,14,63,65,66]. Интересно, что было обнаружено резкое снижение относительной численности и разнообразия бактерий Firmicutes и большее количество Bacteroidetes [14]. Часто более низкое соотношение Bacteroides / Firmicutes может сопровождаться увеличением Enterobacteriaceae, что предполагает полное изменение состава кишечной микробиоты [63,64]. Поскольку сдвиги в микробном соотношении также были выявлены при аутоиммунных состояниях, таких как болезнь Крона, системная красная волчанка 2 и диабет 2 типа, было бы интересно исследовать, может ли микробиом быть связан с аутоиммунными проявлениями ME/CFS, если они происходят [63,67,68,69,70]. Хотя экологические и генетические факторы могут изменять микробиом [42,44], изменения в составе GM в зависимости от географического происхождения также следует учитывать в ME/CFS [64]. В этом отношении решающее значение имеют исследования с участием подобранных здоровых людей. При учете этих различий Nagy-Szakal et al. сообщают о дифференциальном составе микробиоты в случаях ME/CFS с сопутствующей патологией СРК или без нее по сравнению с таким же количеством подобранных контролей. Действительно, в то время как увеличение Alipstes и снижение Faecalibacterium, по-видимому, характерно для людей с ME/CFS, у которых также присутствует СРК, повышение неклассифицированных Bacteroides, но не Bacteroides vulgatus, кажется типичным для ME/CFS без сопутствующей СРК [13]. Однако, поскольку нарушения могут возникать из-за высокой распространенности коморбидности СРК у лиц с ME/CFS, эти результаты должны быть подтверждены в более крупных когортах, прежде чем делать какие-либо выводы [13].

Роль дисбиоза и проницаемости кишечника в патогенезе ME/CFS

Рисунок 1. Роль дисбиоза и проницаемости кишечника в патогенезе ME/CFS.

Таблица 1. Краткое изложение исследований, касающихся дисбиоза в ME/CFS.

Ref
Журнал
Участники
Критерии классификации
Проведенный анализ
Полученные результаты
[71]
Am Jour Case Rep
Пара 34-летних монозиготных близнецов мужского пола,
1 ME/CFS и
1 контроль.
Fukuda (1994) [4]
Двухдневный CPET; биохимический и молекулярный анализ стула; Секвенирование 16S рРНК
↓ Микробное разнообразие
↓ Faecalibacterium и 
Bifidobacterium
[66]
PLOS One
10 ME/CFS и 10 подходящих здоровых контролей
Fukuda (1994) [4]
Максимальная нагрузка, исследование стула до и через 15 минут, 48 часов, 72 часа после нагрузки. ПЦР и секвенирование 16S рРНК
↑ Изменения численности основных типов бактерий
(после упражнений)
↓ Бактериальный клиренс
(после тренировки)
[65]
Sci Rep
48 ME/CFS и 52 контроля
Fukuda (1994) [4] и International Consensus Criteria (2011) [5]
Анализ микробиома стула путем выделения ДНК и секвенирования 16S рРНК
↑ Coprobacillus
Eggerthella 
и Blautia
[61]
PeerJ
49 ME/CFS и 39 здоровых людей
Fukuda (2004) [4]
Секвенирование 18S рРНК в образцах стула
↓ Эукариотическое разнообразие (незначительно)
↑ Соотношение Basidiomycota / Ascomycota (незначительно)
[13]
Microbiome
50 ME/CFS и 50 подходящих здоровых контролей
Fukuda (2004) [4] и/или Canadian Criteria (2003) [3]
Фекальные бактериальные метагеномики (метагеномное секвенирование дробовика)
↑ Дисбиоз
Alistipes (при ME/CFS с СРК), Bacteroides (при ME/CFS без СРК)
Faecalibacterium (при ME/CFS с СРК), Bacteroides vulgatus (при ME/CFS без СРК)
[63]
Sci Rep
35 ME/CFS и 70 здоровых людей из контрольной группы (35 имели родственников с ME/CFS, а 35 - нет)
Fukuda (2004) [4]
Бактериальный анализ кала с помощью секвенирования 16S рРНК Illumina
↓ Anaerostipes 
(Lachnospiraceae)
↑ Bacteroides и Phascolarctobacterium
[14]
Microbiome
49 ME/CFS и 39 здоровых контролей
Fukuda (2004) [4]
Секвенирование 16S рРНК из стула
↓ Разнообразие
↓ Тип Firmicutes
↑ Провоспалительные виды
(Виды Proteobacteria)
[64]
Anaerobe
43 ME/CFS и 36 здоровых контролей
Fukuda (1994) [4]
Высоко-производительное секвенирование 16S рРНК из образцов стула
↑ Lactonifactor и Alistipes
↓ Несколько популяций Firmicutes
[62]
In Vivo
108 ME/CFS и 177 здоровых контролей
Holmes (1988) [72] / Fukuda (1994) [4] / Canadian Criteria (2003) [3]
Сбор образцов фекалий и идентификация факультативных анаэробных организмов с использованием стандартных критериев [73]
↑ Продуцирующие
молочную
кислоту
Enterococcus и 
Streptococcus spp.

CPET: сердечно-легочная нагрузочная проба; ↓ уменьшение; ↑ увеличение.

Дисбиоз GM также может быть причиной повышенной проницаемости кишечника [60]. В этом отношении в некоторых исследованиях наблюдалась корреляция между изменениями GM и более высоким уровнем воспаления [60,64]. Более того, повышенная транслокация комменсальных бактерий и усиление воспаления кишечника были обнаружены в случаях ME/CFS по сравнению с контролем, как более подробно обсуждается в Разделе 2.2 [60,74,75] (Рисунок 1). Хотя точный механизм этого явления в значительной степени остается неизвестным, одна из гипотез состоит в том, что увеличение количества Enterobacteriaceae, обнаруживаемое при дисбиозе, может опосредовать воспаление кишечника и проницаемость, поскольку повышенные уровни липополисахаридов, полученных из этих бактерий, обнаруживаются при ME/CFS [74,76,77 ] (Рисунок 1). Однако следует отметить, что это далеко не доказано, и для решения этого вопроса необходимы дополнительные исследования. Другая возможность заключается в том, что бактериальные метаболиты вносят свой вклад в заболевание, вмешиваясь в пути рецептора эстрогена и рецептора витамина D, поскольку последний также участвует в развитии аутоиммунных расстройств, которые часто возникают как сопутствующие заболевания ME/CFS, как упоминалось ранее, но эту тему еще предстоит решить [64,78,79]. Наконец, при поиске возможного механизма того, как дисбиоз влияет на патогенез ME/CFS, следует также учитывать ось кишечник-мозг, а также вегетативную и кишечную нервные системы [60,80].

Хотя значение микробиома кишечника для здоровья и болезней становится все более и более заметным, все еще необходимо устранить некоторые ограничения в отношении ME/CFS. Действительно, если приведенные выше данные свидетельствуют о нарушении регуляции состава микробиоты кишечника, верно и то, что в литературе представлены противоречивые исследования. Например, когда секвенирование 18S рРНК использовалось для анализа разнообразия эукариот в случаях ME/CFS по сравнению с контролем, сообщалось о незначительных различиях [61]. Аналогичным образом, даже несмотря на то, что изменения в микробиоме кишечника человека (т. е. множестве генов микробиоты кишечника) наблюдались в нескольких исследованиях в случаях ME/CFS, результаты не могли быть воспроизведены между исследованиями, вероятно, из-за дизайна исследования [12,14,81]. Причина этого несоответствия может быть найдена, по крайней мере частично, в узости когорты, анализируемой в каждом исследовании. В этом отношении, чтобы получить надежные и статистически значимые результаты, необходимо провести новые расследования с участием большего числа участников, как в случаях ME/CFS, так и в контрольных группах. Точно так же идея использования секвенирования рРНК в качестве нового диагностического инструмента при ME/CFS, хотя и привлекательна, еще не получила подтверждения, чтобы избежать ошибочного диагноза. В целом эти данные указывают на то, что изменения микробиоты кишечника, по-видимому, характеризуют ME/CFS у пораженных, но роль дисбиоза в патогенезе и прогрессировании заболевания требует дальнейшего изучения.

2.2. Повышенная проницаемость кишечника при ME/CFS

Кишечный барьер представляет собой одноклеточный эпителиальный слой, который обеспечивает избирательное всасывание питательных веществ, электролитов и воды через слизистую оболочку. В здоровом организме эпителиальные клетки прочно связаны десмосомами, адгезионными соединениями и плотными контактами, которые состоят из окклюдина, клаудинов и соединительных молекул адгезии соответственно. Таким образом предотвращается внутрипросветное перемещение бактерий и токсинов в кровоток [82]. Однако, когда гомеостаз изменяется, например, из-за воспаления кишечника, дисбиоза, хронического приема НПВП или стресса, целостность барьера теряется, и комменсальные бактерии могут достигать кровотока (Рисунок 1) [60,82,83]. Присутствие циркулирующего липополисахарида (LPS), полученного из грамотрицательных бактерий, также известного как метаболическая эндотоксемия, затем активирует воспалительный путь TLR4, и иммунные клетки продуцируют провоспалительные цитокины и LPS-направленные IgM / IgA, тем самым усиливая системное воспаление [74, 76,84,85].

Метаболическая эндотоксемия и проницаемость кишечника уже рассматривались в патофизиологическом механизме нескольких заболеваний, таких как ожирение, диабет, неалкогольная жировая болезнь печени, атеросклероз, метаболический синдром или септический шок, а также ME/CFS [60,75,84,85,86]. В этом отношении сывороточные уровни IgA и IgM против LPS энтеробактерий значительно выше в случаях ME/CFS, чем в контроле, и коррелируют с тяжестью заболевания [74]. Аналогичным образом, повышенный ответ IgA на комменсальные бактерии и усиление воспаления были зарегистрированы в 128 случаях ME/CFS по сравнению со здоровыми добровольцами [76]. Примечательно, что значительное улучшение было получено, если диета при повышенной кишечной проницаемости сочеталась с противовоспалительными и антиоксидантными веществами, что свидетельствует о новом терапевтическом подходе к лечению ME/CFS [77]. Аналогичные результаты были получены и у пациентов с депрессией, предполагая, что проницаемость кишечника и, как следствие, усиленный иммунный ответ могут объяснять перекрытие между большим депрессивным расстройством (БДР) и когнитивными симптомами ME/CFS [87,88]. Растущее количество данных демонстрирует важность нейровоспаления в развитии нейродегенеративных и нейропрогрессирующих заболеваний [89, 90]. Учитывая способность бактериальной транслокации вызывать системное воспаление, нарушение гематоэнцефалического барьера и нейровоспаление, некоторые авторы предполагают, что этот механизм может объяснить начало неврологических нарушений при ME/CFS, но это еще предстоит доказать [83,91,92]. Основываясь на этой гипотезе, нацеливание на негерметичный кишечник может уменьшить как желудочно-кишечные, так и когнитивные симптомы, что представляет собой многообещающий подход к терапии ME/CFS, но необходимы дополнительные исследования, прежде чем делать выводы.

Есть данные, что ME/CFS можно классифицировать как аутоиммунное заболевание [93], и проницаемость кишечника также может играть роль в этом контексте. После вирусного триггера дисбиоз и генетическая предрасположенность способствуют образованию клонов иммунных клеток, склонных к аутореактивности, что приводит к иммунизации аутоантигеном и аутоиммунитету [16]. Кроме того, также была установлена ​​связь между утомляемостью, аутоиммунитетом и нарушением кишечного барьера [94]. Тот факт, что дисбиоз и бактериальная транслокация вызывают увеличение провоспалительных цитокинов (т.е. IL-1 и TNF-α), является дополнительным механизмом, который может объяснить взаимосвязь между кишечником, ME/CFS и аутоиммунитетом [95]. Однако роль и важность аутоиммунитета в патофизиологии ME/CFS еще не ясны, и необходимы дополнительные исследования для подтверждения этих предположений.

При ME/CFS сообщается о сложной взаимосвязи между дисбиозом, кишечной проницаемостью, хроническим воспалением и когнитивными симптомами. Вирусная инфекция может быть важным триггером системного воспаления, которое, в свою очередь, способствует дисбиозу и нейровоспалению. В этих условиях рост Enterobacteriaceae благоприятствует, в то время как рост Bacteroidetes и продукция SCFA нарушаются. Этот несбалансированный состав кишечника вместе с хроническим воспалением, стрессом и длительным приемом НПВП способствует нарушению плотных контактов и повышенной проницаемости кишечника. В то время как в исходных условиях только питательные вещества и SCFAs могут достигать кровотока, при потере целостности кишечного барьера также возможна транслокация бактерий и LPS. Учитывая, что возникающая метаболическая эндотоксемия усиливает выработку и высвобождение провоспалительных цитокинов, это хроническое воспаление низкой степени способствует нейровоспалению и неврологическим аномалиям.

Предложены терапевтические варианты, направленные на восстановление целостности кишечного барьера и эубиоза. Среди них пребиотики, пробиотики, трансплантация фекальной микробиоты (FMT) и диетические вмешательства показали многообещающие результаты, но необходимы дополнительные исследования, чтобы определить их эффективность.

2.3. Окислительный стресс и воспаление в патогенезе заболеваний

Окислительный стресс относится к состоянию, при котором накапливаются высокие уровни внутриклеточных активных форм кислорода (АФК) и вызывают повреждение белков, липидов и ДНК [96]. Хотя предполагается, что антиоксиданты противодействуют накоплению АФК, их уровни при хронических состояниях, таких как ВЗК, остаются низкими [97]. Кроме того, хроническое воспаление низкой степени и окислительный стресс связаны с ME/CFS [60,98]. Например, в случаях ME/CFS сообщалось об увеличении уровня окислительного стресса и снижении уровней антиоксидантов в условиях покоя по сравнению с контролем [99]. Более того, было показано, что повышенные уровни 8-гидрокси-2'-дезоксигуанозина (8-OHdG) в моче, хорошо известного маркера окислительного повреждения ДНК, коррелируют с недомоганием и депрессией при ME/CFS [100]. Подобно СРК, высокие уровни провоспалительных цитокинов (т.е. IFN-γ, IL-4, IL-5, TGF-α и IL-1) также обнаруживаются при ME/CFS [101, 102]. Хотя еще не ясно, может ли воспаление непосредственно вызывать утомляемость, повышение уровня 92 циркулирующих воспалительных маркеров у лиц с ME/CFS напоминает анализ, полученный для синдрома усталости от Q-лихорадки [103]. Учитывая отсутствие определенных биомаркеров в ME/CFS, была предложена возможность полагаться на маркеры воспалительного, окислительного / нитрозативного стресса и антиоксидантов [60,99,104].

Хотя несколько факторов способствуют возникновению воспаления и дисбаланса оксидант / антиоксидант (например, вирусная инфекция, снижение уровня антиоксидантов, стресс, депрессия [60,75,105]), дисбиоз и метаболическая эндотоксемия также играют важную роль [60,83,91]. В связи с этим была создана модель, согласно которой стресс, дисбиоз и системное воспаление - все это способствует уменьшению белка плотного соединения окклюдина, что приводит к потере защитной функции слизистой оболочки кишечника [60,82,83]. Повышенная проницаемость кишечника, в свою очередь, еще больше усугубляет хроническое воспаление за счет эндотоксемии и активации пути TLR4, что приводит к нейровоспалению и окислительному / нитрозативному стрессу [83,85]. Как видно из Идиопатической хронической усталости (ICF), окислительный стресс может, наконец, представлять ключевой патофизиологический механизм ME/CFS [83,106,107]. Несмотря на то, что этот механизм все еще требует фундаментальных проверок, если эта модель окажется верной, она определенно станет новой ключевой мишенью в лечении ME/CFS, тем самым подтверждая центральную роль гомеостаза кишечника в патогенезе как желудочно-кишечных, так и внекишечных заболеваний.

2.4. Терапия, направленная на микробиоту, может облегчить симптомы ME/CFS

Учитывая частую связь ME/CFS с хроническим воспалением, дисбиозом и проницаемостью кишечника [108], стоит предположить, что подходы, направленные на восстановление микробного баланса, целостности слизистого барьера и снижение воспаления, могут быть терапевтически значимыми. В этом отношении были предложены пребиотики, пробиотики, особая диета, потребление определенных молекул и фекальная трансплантация (рис. 1) [109]. NADH, пробиотики, шоколад с высоким содержанием полифенолов какао и коэнзим Q10 доказали, что все они способны улучшить утомляемость в случаях с диагнозом ME/CFS, но остаются вопросы о том, могут ли результаты быть воспроизведены на большем размере выборки [110].

2.4.1. Пробиотики

Пробиотики - это живые микроорганизмы, которые обычно обитают в организме человека. Lactobacilli spp., E. coli-Nisle 1917, Bifodobacteria spp., некоторые типы Streptococcus и дрожжи Saccharomyces boulardii считаются пробиотиками [60]. В последнее время их применение в качестве адъювантной терапии при лечении СРК в основном показало положительные результаты [111-124]. Кроме того, введение Akkermansia muciniphila и Lactobacillus sakei OK67 мышам, получавшим диету с высоким содержанием жиров (HFD), независимо друг от друга способствовало усилению функции плотного соединения, увеличению экспрессии гена окклюдина и снижению кишечной проницаемости [125,126]. Примечательно, что во время лечения L. sakei OK67 также сообщалось о значительном снижении воспалительных маркеров TNF-α, IL-1β и NF-κB [126]. В контексте ME/CFS те же многообещающие результаты были воспроизведены при 8-недельном лечении четырьмя пробиотическими смесями [127]. Более того, введение Bifidobacterium infantis 35624 48 пациентам с ME/CFS подтвердило способность пробиотиков снижать системные провоспалительные маркеры CRP, TNF-α и IL-6 [128].

Тревога, депрессия и психические расстройства часто встречаются у людей, страдающих ME/CFS [129], и поиск альтернативы применяемым в настоящее время психотропным препаратам имеет решающее значение. Результаты 12-недельного рандомизированного, двойного слепого и плацебо-контролируемого клинического исследования сообщают, что смесь Lactobacillus helveticus R0052 и Bifidobacterium longum R0175 может быть эффективной для уменьшения воспаления и улучшения психиатрических проявлений у пациентов с БДР, соблюдающих безглютеновую диету [130]. Поскольку как БДР, так и ME/CFS демонстрируют совпадение психиатрических симптомов [131], интересно посмотреть, окажется ли использование пробиотиков при хронической усталости одинаково полезным. Предварительные данные свидетельствуют о том, что значительное снижение тревожности, связанное с восстановлением эубиоза, может наблюдаться, если Lactobacillus casei штамм Shirota вводится ежедневно в течение 2 месяцев в случаях ME/CFS [132]. Кроме того, особенно заметны улучшения в нейрокогнитивных функциях у людей с диагнозом ME/CFS, получающих L. paracasei spp. paracasei F19, L. acidophilus NCFB 1748 и B. lactis Bb12, [109]. В целом, эти исследования показывают, что пробиотики, по отдельности или в комбинации, вероятно, появятся в качестве средства, поддерживающего терапию ME/CFS.

2.4.2. Пребиотики

Пребиотики - это неперевариваемые углеводы, которые используются GM в пищу. Фруктоолигосахариды и галактоолигосахариды являются двумя основными классификационными группами пребиотиков [133]. При бактериальной деградации они продуцируют SCFAs, которые диффундируют через системный кровоток, тем самым влияя как на желудочно-кишечные, так и внекишечные функции [134]. Учитывая их способность избирательно способствовать размножению только некоторых кишечных микроорганизмов и пересматривать состав и функцию кишечной микробиоты [133], они предлагаются в качестве многообещающей адъювантной терапии при многих заболеваниях (например, СРК, болезнь Крона, нарушение перистальтики кишечника, аутизм, ожирение и колоректальный рак) [133]. Множественные олигосахариды доказали свою эффективность в обращении дисбиоза микробиоты за счет стимулирования роста лактобацилл, уменьшения протеобактерий и уменьшения соотношения Firmicutes / Bacteroidetes у крыс и мышей с ожирением, вызванных диетой [135, 136, 137]. Кроме того, также сообщалось о значительном улучшении проницаемости кишечника и уменьшении системного воспаления. Крысы и мыши, получавшие пребиотики, такие как олигосахариды коровьего молока, инулин, обогащенный олигофруктозой, спирулина платенсис и FOS / GOS, показали более низкий уровень LPS в плазме, снижение уровней провоспалительных цитокинов в сыворотке, уменьшение воспаления кишечника и улучшение целостности плотных соединений [135-139]. В целом, эти исследования показывают, что пребиотики могут быть полезны в случаях ME/CFS с дисбиозом, повышенной кишечной проницаемостью и системным базальным воспалением, но прежде чем делать дальнейшие выводы, необходимы клинические испытания.

2.4.3. Диета

Изменение диетических привычек - это быстрый, воспроизводимый и прямой способ изменения микробиоты кишечника [140]. Диета, помимо участия в патофизиологии некоторых заболеваний, если она адекватна и принимается в установленное время, способна сбалансировать состав микробиоты и уменьшить воспаление, подобно пребиотикам [141, 142]. В последние несколько лет эта терапия принесла пользу пациентам с СРК, ожирением и болезнью Крона, и диетические вмешательства также рассматривались в нейропсихиатрической области [143-149].

Диеты на основе глюкозы / фруктозы и долгосрочные белковые диеты коррелируют с дисбиозом, повышенной проницаемостью кишечника, усилением системного воспаления и повышенными уровнями эндотоксинов в плазме [150, 151]. Следовательно, безглютеновая диета, диета с пониженным содержанием крахмала и сахарозы и режимы диеты, направленные на снижение потребления калорий, могут снизить уровни С-реактивного белка (СРБ) и LPS-связывающего белка, противодействовать кишечной проницаемости и облегчить желудочно-кишечные и внекишечные симптомы СРК и ожирение [130,152,153]. Точно так же разнообразие микробиоты и метаболическая эндотоксемия улучшаются за счет приема полиненасыщенных жирных кислот омега-3, при этом предпочтительны полифенолы и клетчатка [142,154]. Эйкозапентаеновая кислота, содержащаяся в рыбьем жире, богатом омега-3, также облегчает симптомы при ME/CFS [155, 156]. У крыс и мышей, страдающих ожирением, вызванных диетой, некоторые преимущества также могут быть достигнуты за счет интеграции определенных питательных веществ. В этом отношении полисахариды яблока, введение Lonicerae flos и Bofutsushasan (японское фитотерапевтическое средство) оказались эффективными в отношении роста Lactobacillus и Bacteroidetes, усиления функции плотных контактов и снижения провоспалительных цитокинов TNF-α и IL-6 [157, 158, 159]. Кроме того, интеграция Sarcodon imbricatus или прием смеси, состоящей из Angelica gigas, Cnidium officinale и Paeonia lactiflora, доказали свою эффективность в восстановлении гомеостаза оксидант / антиоксидант и в снижении утомляемости на моделях мышей ME/CFS [160, 161].

Хотя необходимы дополнительные клинические испытания на людях, эти результаты показывают, что способность воздействовать на состав микробиома, проницаемость кишечника, воспаление и нейрокогнитивные симптомы одновременно предлагает диетическое вмешательство в качестве многообещающего дополнительного адъювантного подхода к лечению ME/CFS.

2.4.4. Трансплантация фекальной микробиоты (FMT)

Трансплантация фекальной микробиоты (FMT), также известная как трансплантация стула или бактериотерапия, представляет собой процесс пересадки стула от здорового донора в кишечник пациента [162]. Целью терапии является восстановление дисбиоза путем вливания сбалансированной и здоровой популяции микробиоты в кишечник реципиента. В большинстве случаев трансплантация проводится с помощью колоноскопии, но также доступны клизмы или капсулы для перорального введения [163, 164]. Хотя FMT одобрен только для лечения рецидивирующей или рефрактерной инфекции Clostridium difficile [165], FMT в настоящее время тестируется как экспериментальный терапевтический вариант для лечения первичной инфекции Clostridium difficile, ожирения, инсулинорезистентности, метаболического синдрома, метаболических жирнокислотных заболеваний печени, фибромиалгии, язвенной болезни, колита, болезни Крона, ME/CFS, функционального запора, СРК и даже рака [164, 166, 167, 168, 169]. Кроме того, было предложено несколько нейропсихиатрических расстройств в качестве потенциально благоприятных для FMT. В настоящее время проводятся исследования трансплантации стула при аутизме, болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера и рассеянном склерозе, но успех этих исследований остается спорным [170, 171, 172]. Недавно появились многообещающие перспективы использования FMT при колите, связанном с ингибиторами иммунных контрольных точек, СРК и ВЗК, но необходимы более крупные когортные исследования [162, 164, 173]. Способность FMT уменьшать воспаление, уменьшать кишечную проницаемость за счет продукции SCFAs и восстанавливать иммунный дисбиоз [174] предлагает эту зарождающуюся терапию в качестве многообещающего подхода также в лечении ME/CFS. В исследовании 34 участников ME/CFS, которые получали FMT, 41% показали стойкое облегчение через 11–28 месяцев, в то время как 35% сообщили о небольшом или позднем облегчении [175]. Более того, уровень ответа 70% был получен при введении 13 непатогенных бактерий с помощью колоноскопии 60 пациентам с ME/CFS. Кроме того, через 15–20 лет наблюдения в 58% случаев сообщалось о сохранении ответа без рецидива [176].

Несмотря на потенциал FMT при широком спектре заболеваний, ограничения все еще очевидны. Отсутствие согласованности и общих стандартных протоколов, критериев выбора, пути введения, продолжительности терапии, долгосрочных рисков и выбора донора - все это открытые вопросы, которые еще не решены [162, 167, 170, 177, 178, 179]. Более того, несколько авторов подчеркивают, что нельзя сделать однозначных выводов из существующих исследований, и необходимы более крупные клинические испытания, чтобы прояснить эффективность FMT при различных заболеваниях человека [162, 170, 174, 180, 181]. Также стоит посмотреть, окажется ли FMT с несколькими донорами более эффективным, чем подход с одним донором, как уже предлагалось в литературе [182].

Хотя существует несколько ограничений, эти данные показывают, что применение FMT при множественных кишечных дисбиозах, связанных с внекишечными заболеваниями, может вскоре стать новым терапевтическим подходом для случаев ME/CFS.

3. Обсуждение

В целом, этот краткий обзор суммирует основные результаты, касающиеся дисбиоза и проницаемости кишечника при ME/CFS. Хотя гомеостаз GM оказался фундаментальным при многих заболеваниях, его роль в патогенезе ME/CFS и развитии болезни все еще частично неясна и требует полного рассмотрения, чтобы обеспечить надлежащее лечение болезни. В этом отношении необходимы исследования на более крупных когортах, использование согласованных критериев для диагностики ME/CFS и сокращение мешающих переменных за счет контроля факторов, влияющих на состав микробиома, до сбора образцов. В то же время терапевтические применения, направленные на восстановление эубиоза и профилактику повышенной кишечной проницаемости, должны быть дополнительно протестированы на людях, поскольку текущие многообещающие идеи часто основываются на данных, полученных от мышей и крыс. Аналогичным образом, изменения микробиома или метаболическая эндотоксемия должны рассматриваться как потенциальные биомаркеры заболевания, даже если симптомы ЖКТ перекрываются с симптомами других заболеваний и могут представлять проблему для точной дифференциальной диагностики. Тем не менее важность GM в случае ME/CFS очевидна через связи между изменениями GM, воспалением, аутоиммунитетом и осью кишечник-мозг. В целом, мы даем обзор многообещающих терапевтических применений на основе микробиома для хронического и сильно изнурительного заболевания, которым является ME/CFS, и призываем к более глубоким исследованиям в этой области.

Дополнительная информация:

К разделу: Влияние кишечной микробиоты на функции мозга и нервную систему

Литература

  1. Prins, J.B.; van der Meer, J.W.; Bleijenberg, G. Chronic Fatigue Syndrome. Lancet 2006, 367, S0140–S6736. [Google Scholar] [CrossRef]
  2. Sharpe, M.C.; Archard, L.C.; Banatvala, J.E.; Borysiewicz, L.K.; Clare, A.W.; David, A.; Edwards, R.H.; Hawton, K.E.; Lambert, H.P.; Lane, R.J. A Report—Chronic Fatigue Syndrome: Guidelines for Research. J. R. Soc. Med. 1991, 84, 118–121. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  3. Carruthers, B.; Jain, A.; de Meirleir, K.; Peterson, D.; Klimas, N.; Lerner, A.; Bested, A.; Pierre, F.; Joshi, P.; Powles, A.; et al. Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome: Clinical Working Case Definition, Diagnostic and Treatment Protocols. J. Chronic Fatigue Syndr. 2003, 11, 7–115. [Google Scholar] [CrossRef]
  4. Fukuda, K. The Chronic Fatigue Syndrome: A Comprehensive Approach to Its Definition and Study. Ann. Intern. Med. 1994, 121, 953–959. [Google Scholar] [CrossRef]
  5. Carruthers, B.M.; van de Sande, M.I.; de Meirleir, K.L.; Klimas, N.G.; Broderick, G.; Mitchell, T.; Staines, D.; Powles, A.C.P.; Speight, N.; Vallings, R.; et al. Myalgic Encephalomyelitis: International Consensus Criteria. J. Intern. Med. 2011, 270, 327–338. [Google Scholar] [CrossRef]
  6. Bested, A.; Marshall, L. Review of Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome: An Evidence-Based Approach to Diagnosis and Management by Clinicians. Rev. Environ. Health 2015, 30, 223–249. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  7. Mandarano, A.H.; Maya, J.; Giloteaux, L.; Peterson, D.L.; Maynard, M.; Gottschalk, C.G.; Hanson, M.R. Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome Patients Exhibit Altered T Cell Metabolism and Cytokine Associations. J. Clin. Investig. 2020, 130, 1491–1505. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  8. Lorusso, L.; Mikhaylova, S.V.; Capelli, E.; Ferrari, D.; Ngonga, G.K.; Ricevuti, G. Immunological Aspects of Chronic Fatigue Syndrome. Autoimmun. Rev. 2009, 8, 287–291. [Google Scholar] [CrossRef]
  9. Wirth, K.; Scheibenbogen, C. A Unifying Hypothesis of the Pathophysiology of Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome (ME/CFS): Recognitions from the Finding of Autoantibodies against SS2-Adrenergic Receptors. Autoimmun. Rev. 2020, 19, 102527. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  10. Maes, M.; Twisk, F.N.M.; Kubera, M.; Ringel, K. Evidence for Inflammation and Activation of Cell-Mediated Immunity in Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome (ME/CFS): Increased Interleukin-1, Tumor Necrosis Factor-α, PMN-Elastase, Lysozyme and Neopterin. J. Affect. Disord. 2012, 136, 933–939. [Google Scholar] [CrossRef]
  11. Cortes Rivera, M.; Mastronardi, C.; Silva-Aldana, C.; Arcos-Burgos, M.; Lidbury, B. Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome: A Comprehensive Review. Diagnostics 2019, 9, 91. [Google Scholar] [CrossRef]
  12. Magnus, P.; Gunnes, N.; Tveito, K.; Bakken, I.J.; Ghaderi, S.; Stoltenberg, C.; Hornig, M.; Lipkin, W.I.; Trogstad, L.; Håberg, S.E. Chronic Fatigue Syndrome/Myalgic Encephalomyelitis (CFS/ME) Is Associated with Pandemic Influenza Infection, but Not with an Adjuvanted Pandemic Influenza Vaccine. Vaccine 2015, 33, 6173–6177. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  13. Nagy-Szakal, D.; Williams, B.L.; Mishra, N.; Che, X.; Lee, B.; Bateman, L.; Klimas, N.G.; Komaroff, A.L.; Levine, S.; Montoya, J.G.; et al. Fecal Metagenomic Profiles in Subgroups of Patients with Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome. Microbiome 2017, 5, 44. [Google Scholar] [CrossRef]
  14. Giloteaux, L.; Goodrich, J.K.; Walters, W.A.; Levine, S.M.; Ley, R.E.; Hanson, M.R. Reduced Diversity and Altered Composition of the Gut Microbiome in Individuals with Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome. Microbiome 2016, 4, 30. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  15. Navaneetharaja, N.; Griffiths, V.; Wileman, T.; Carding, S. A Role for the Intestinal Microbiota and Virome in Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome (ME/CFS)? J. Clin. Med. 2016, 5, 55. [Google Scholar] [CrossRef]
  16. Blomberg, J.; Gottfries, C.-G.; Elfaitouri, A.; Rizwan, M.; Rosén, A. Infection Elicited Autoimmunity and Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome: An Explanatory Model. Front. Immunol. 2018, 9, 229. [Google Scholar] [CrossRef]
  17. Sullivan, P.F.; Evengard, B.; Jacks, A.; Pedersen, N.L. Twin Analyses of Chronic Fatigue in a Swedish National Sample. Psychol. Med. 2005, 35, 1327–1336. [Google Scholar] [CrossRef]
  18. Glassford, J.A.G. The Neuroinflammatory Etiopathology of Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome (ME/CFS). Front. Physiol. 2017, 8, 88. [Google Scholar] [CrossRef]
  19. Hickie, I.; Bennett, B.; Lloyd, A.; Heath, A.; Martin, N. Complex Genetic and Environmental Relationships between Psychological Distress, Fatigue and Immune Functioning: A Twin Study. Psychol. Med. 1999, 29, 269–277. [Google Scholar] [CrossRef]
  20. Van de Putte, E.; van Doornen, L.; Engelbert, R.; Kuis, W.; Kimpen, J.; Uiterwaal, C. Mirrored Symptoms in Mother and Child with Chronic Fatigue Syndrome. Pediatrics 2006, 117, 2074–2079. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  21. Albright, F.; Light, K.; Light, A.; Bateman, L.; Cannon-Albright, L.A. Evidence for a Heritable Predisposition to Chronic Fatigue Syndrome. BMC Neurol. 2011, 11, 1–6. [Google Scholar] [CrossRef]
  22. Dibble, J.J.; McGrath, S.J.; Ponting, C.P. Genetic Risk Factors of ME/CFS: A Critical Review. Hum. Mol. Genet. 2020, 29, R118–R125. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  23. Jacobson, S.K.; Daly, J.S.; Thorne, G.M.; McIntosh, K. Chronic Parvovirus B19 Infection Resulting in Chronic Fatigue Syndrome: Case History and Review. Clin. Infect. Dis. 1997, 24, 1048–1051. [Google Scholar] [CrossRef]
  24. Aoki, R.; Kobayashi, N.; Suzuki, G.; Kuratsune, H.; Shimada, K.; Oka, N.; Takahashi, M.; Yamadera, W.; Iwashita, M.; Tokuno, S.; et al. Human Herpesvirus 6 and 7 Are Biomarkers for Fatigue, Which Distinguish between Physiological Fatigue and Pathological Fatigue. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2016, 478, 424–430. [Google Scholar] [CrossRef]
  25. Niller, H.H.; Wolf, H.; Ay, E.; Minarovits, J. Epigenetic Dysregulation of Epstein-Barr Virus Latency and Development of Autoimmune Disease. Adv. Exp. Med. Biol. 2011, 711, 82–102. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  26. Kerr, J.R. The Role of Parvovirus B19 in the Pathogenesis of Autoimmunity and Autoimmune Disease. J. Clin. Pathol. 2016, 69, 279–291. [Google Scholar] [CrossRef]
  27. Kerr, J.R.; Bracewell, J.; Laing, I.; Mattey, D.L.; Bernstein, R.M.; Bruce, I.N.; Tyrrell, D.A.J. Chronic Fatigue Syndrome and Arthralgia Following Parvovirus B19 Infection. J. Rheumatol. 2002, 29, 595–602. [Google Scholar]
  28. Seishima, M.; Mizutani, Y.; Shibuya, Y.; Arakawa, C. Chronic Fatigue Syndrome after Human Parvovirus B19 Infection without Persistent Viremia. Dermatology 2008, 216, 341–346. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  29. Cameron, B.; Flamand, L.; Juwana, H.; Middeldorp, J.; Naing, Z.; Rawlinson, W.; Ablashi, D.; Lloyd, A. Serological and Virological Investigation of the Role of the Herpesviruses EBV, CMV and HHV-6 in Post-Infective Fatigue Syndrome. J. Med. Virol. 2010, 82, 1684–1688. [Google Scholar] [CrossRef]
  30. Rasa, S.; Nora-Krukle, Z.; Henning, N.; Eliassen, E.; Shikova, E.; Harrer, T.; Scheibenbogen, C.; Murovska, M.; Prusty, B.K. Chronic Viral Infections in Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome (ME/CFS). J. Transl. Med. 2018, 16, 1–25. [Google Scholar] [CrossRef]
  31. Soto, N.E.; Straus, S.E. Chronic Fatigue Syndrome and Herpesviruses: The Fading Evidence. Herpes J. IHMF 2000, 7, 46–50. [Google Scholar]
  32. Levine, P.H.; Jacobson, S.; Pocinki, A.G.; Cheney, P.; Peterson, D.; Connelly, R.R.; Weil, R.; Robinson, S.M.; Ablashi, D.V.; Salahuddin, S.Z. Clinical, Epidemiologic, and Virologic Studies in Four Clusters of the Chronic Fatigue Syndrome. Arch. Intern. Med. 1992, 152, 1611–1616. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  33. Blomberg, J.; Rizwan, M.; Böhlin-Wiener, A.; Elfaitouri, A.; Julin, P.; Zachrisson, O.; Rosén, A.; Gottfries, C.-G. Antibodies to Human Herpesviruses in Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome Patients. Front. Immunol. 2019, 10, 1946. [Google Scholar] [CrossRef]
  34. Burbelo, P.D.; Bayat, A.; Wagner, J.; Nutman, T.B.; Baraniuk, J.N.; Iadarola, M.J. No Serological Evidence for a Role of HHV-6 Infection in Chronic Fatigue Syndrome. Am. J. Transl. Res. 2012, 4, 443. [Google Scholar]
  35. Domingues, T.D.; Grabowska, A.D.; Lee, J.-S.; Ameijeiras-Alonso, J.; Westermeier, F.; Scheibenbogen, C.; Cliff, J.M.; Nacul, L.; Lacerda, E.M.; Mouriño, H.; et al. Herpesviruses Serology Distinguishes Different Subgroups of Patients From the United Kingdom Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome Biobank. Front. Med. 2021, 8, 959. [Google Scholar] [CrossRef]
  36. Clauw, D.J. Perspectives on Fatigue from the Study of Chronic Fatigue Syndrome and Related Conditions. PM&R 2010, 2, 414–430. [Google Scholar] [CrossRef]
  37. Simani, L.; Ramezani, M.; Darazam, I.A.; Sagharichi, M.; Aalipour, M.A.; Ghorbani, F.; Pakdaman, H. Prevalence and Correlates of Chronic Fatigue Syndrome and Post-Traumatic Stress Disorder after the Outbreak of the COVID-19. J. Neurovirol. 2021, 27, 154–159. [Google Scholar] [CrossRef]
  38. Kennedy, G.; Khan, F.; Hill, A.; Underwood, C.; Belch, J.J.F. Biochemical and Vascular Aspects of Pediatric Chronic Fatigue Syndrome. Arch. Pediatr. Adolesc. Med. 2010, 164, 817–823. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  39. Tilg, H.; Adolph, T.E.; Gerner, R.R.; Moschen, A.R. The Intestinal Microbiota in Colorectal Cancer. Cancer Cell 2018, 33, 954–964. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  40. Ogino, S.; Nowak, J.A.; Hamada, T.; Phipps, A.I.; Peters, U.; Milner, D.A., Jr.; Giovannucci, E.L.; Nishihara, R.; Giannakis, M.; Garrett, W.S.; et al. Integrative Analysis of Exogenous, Endogenous, Tumour and Immune Factors for Precision Medicine. Gut 2018, 67, 1168–1180. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  41. Rinninella, E.; Raoul, P.; Cintoni, M.; Franceschi, F.; Miggiano, G.; Gasbarrini, A.; Mele, M. What Is the Healthy Gut Microbiota Composition? A Changing Ecosystem across Age, Environment, Diet, and Diseases. Microorganisms 2019, 7, 14. [Google Scholar] [CrossRef]
  42. Bäckhed, F.; Ley, R.E.; Sonnenburg, J.L.; Peterson, D.A.; Gordon, J.I. Host-Bacterial Mutualism in the Human Intestine. Science 2005, 307, 1915–1920. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  43. Thursby, E.; Juge, N. Introduction to the Human Gut Microbiota. Biochem. J. 2017, 474, 1823–1836. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  44. Nicholson, J.K.; Holmes, E.; Kinross, J.; Burcelin, R.; Gibson, G.; Jia, W.; Pettersson, S. Host-Gut Microbiota Metabolic Interactions. Science 2012, 336, 1262–1267. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  45. Prakash, S.; Rodes, L.; Coussa-Charley, M.; Tomaro-Duchesneau, C.; Tomaro-Duchesneau, C.; Coussa-Charley, M. Rodes Gut Microbiota: Next Frontier in Understanding Human Health and Development of Biotherapeutics. Biol. Targets Ther. 2011, 5, 71. [Google Scholar] [CrossRef]
  46. Morais, L.H.; Schreiber, H.L.; Mazmanian, S.K. The Gut Microbiota–Brain Axis in Behaviour and Brain Disorders. Nat. Rev. Microbiol. 2021, 19, 241–255. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  47. Mayer, E.A.; Tillisch, K.; Gupta, A. Gut/Brain Axis and the Microbiota. J. Clin. Investig. 2015, 125, 926–938. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  48. Atarashi, K.; Tanoue, T.; Shima, T.; Imaoka, A.; Kuwahara, T.; Momose, Y.; Cheng, G.; Yamasaki, S.; Saito, T.; Ohba, Y.; et al. Induction of Colonic Regulatory T Cells by Indigenous Clostridium Species. Science 2011, 331, 337–341. [Google Scholar] [CrossRef]
  49. Ivanov, I.I.; Atarashi, K.; Manel, N.; Brodie, E.L.; Shima, T.; Karaoz, U.; Wei, D.; Goldfarb, K.C.; Santee, C.A.; Lynch, S.V.; et al. Induction of Intestinal Th17 Cells by Segmented Filamentous Bacteria. Cell 2009, 139, 485–498. [Google Scholar] [CrossRef]
  50. Khan, R.; Petersen, F.C.; Shekhar, S. Commensal Bacteria: An Emerging Player in Defense against Respiratory Pathogens. Front. Immunol. 2019, 10, 1203. [Google Scholar] [CrossRef]
  51. Zhang, H.; DiBaise, J.K.; Zuccolo, A.; Kudrna, D.; Braidotti, M.; Yu, Y.; Parameswaran, P.; Crowell, M.D.; Wing, R.; Rittmann, B.E.; et al. Human Gut Microbiota in Obesity and after Gastric Bypass. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2009, 106, 2365–2370. [Google Scholar] [CrossRef]
  52. Malaguarnera, L. Vitamin D and Microbiota: Two Sides of the Same Coin in the Immunomodulatory Aspects. Int. Immunopharmacol. 2020, 79, 106112. [Google Scholar] [CrossRef]
  53. Wahlström, A.; Sayin, S.I.; Marschall, H.-U.; Bäckhed, F. Intestinal Crosstalk between Bile Acids and Microbiota and Its Impact on Host Metabolism. Cell Metab. 2016, 24, 41–50. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  54. Canfora, E.E.; Jocken, J.W.; Blaak, E.E. Short-Chain Fatty Acids in Control of Body Weight and Insulin Sensitivity. Nat. Rev. Endocrinol. 2015, 11, 577–591. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  55. Morrison, D.J.; Preston, T. Formation of Short Chain Fatty Acids by the Gut Microbiota and Their Impact on Human Metabolism. Gut Microbes 2016, 7, 189–200. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  56. Johnston, S.; Staines, D.; Marshall-Gradisnik, S. Epidemiological Characteristics of Chronic Fatigue Syndrome/Myalgic Encephalomyelitis in Australian Patients. Clin. Epidemiol. 2016, 8, 97. [Google Scholar] [CrossRef]
  57. Wallis, A.; Ball, M.; McKechnie, S.; Butt, H.; Lewis, D.P.; Bruck, D. Examining Clinical Similarities between Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome and d-Lactic Acidosis: A Systematic Review. J. Transl. Med. 2017, 15, 1–22. [Google Scholar] [CrossRef]
  58. Corbitt, M.; Campagnolo, N.; Staines, D.; Marshall-Gradisnik, S. A Systematic Review of Probiotic Interventions for Gastrointestinal Symptoms and Irritable Bowel Syndrome in Chronic Fatigue Syndrome/Myalgic Encephalomyelitis (CFS/ME). Probiotics Antimicrob. Proteins 2018, 10, 466–477. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  59. Riedl, A.; Schmidtmann, M.; Stengel, A.; Goebel, M.; Wisser, A.-S.; Klapp, B.F.; Mönnikes, H. Somatic Comorbidities of Irritable Bowel Syndrome: A Systematic Analysis. J. Psychosom. Res. 2008, 64, 573–582. [Google Scholar] [CrossRef]
  60. Lakhan, S.E.; Kirchgessner, A. Gut Inflammation in Chronic Fatigue Syndrome. Nutr. Metab. 2010, 7, 79. [Google Scholar] [CrossRef]
  61. Mandarano, A.H.; Giloteaux, L.; Keller, B.A.; Levine, S.M.; Hanson, M.R. Eukaryotes in the Gut Microbiota in Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome. PeerJ 2018, 6, e4282. [Google Scholar] [CrossRef]
  62. Sheedy, J.R.; Wettenhall, R.E.H.; Scanlon, D.; Gooley, P.R.; Lewis, D.P.; McGregor, N.; Stapleton, D.I.; Butt, H.L.; de Meirleir, K.L. Increased D-Lactic Acid Intestinal Bacteria in Patients with Chronic Fatigue Syndrome. In Vivo 2009, 23, 621–628. [Google Scholar] [PubMed]
  63. Lupo, G.F.D.; Rocchetti, G.; Lucini, L.; Lorusso, L.; Manara, E.; Bertelli, M.; Puglisi, E.; Capelli, E. Potential Role of Microbiome in Chronic Fatigue Syndrome/Myalgic Encephalomyelits (CFS/ME). Sci. Rep. 2021, 11, 7043. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  64. Frémont, M.; Coomans, D.; Massart, S.; de Meirleir, K. High-Throughput 16S RRNA Gene Sequencing Reveals Alterations of Intestinal Microbiota in Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome Patients. Anaerobe 2013, 22, 50–56. [Google Scholar] [CrossRef]
  65. Kitami, T.; Fukuda, S.; Kato, T.; Yamaguti, K.; Nakatomi, Y.; Yamano, E.; Kataoka, Y.; Mizuno, K.; Tsuboi, Y.; Kogo, Y.; et al. Deep Phenotyping of Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome in Japanese Population. Sci. Rep. 2020, 10, 19933. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  66. Shukla, S.K.; Cook, D.; Meyer, J.; Vernon, S.D.; Le, T.; Clevidence, D.; Robertson, C.E.; Schrodi, S.J.; Yale, S.; Frank, D.N. Changes in Gut and Plasma Microbiome Following Exercise Challenge in Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome (ME/CFS). PLoS ONE 2015, 10, e0145453. [Google Scholar] [CrossRef]
  67. Manichanh, C. Reduced Diversity of Faecal Microbiota in Crohn’s Disease Revealed by a Metagenomic Approach. Gut 2006, 55, 205–211. [Google Scholar] [CrossRef]
  68. Hevia, A.; Milani, C.; López, P.; Cuervo, A.; Arboleya, S.; Duranti, S.; Turroni, F.; González, S.; Suárez, A.; Gueimonde, M.; et al. Intestinal Dysbiosis Associated with Systemic Lupus Erythematosus. mBio 2014, 5, e01548-14. [Google Scholar] [CrossRef]
  69. Gianchecchi, E.; Fierabracci, A. Recent Advances on Microbiota Involvement in the Pathogenesis of Autoimmunity. Int. J. Mol. Sci. 2019, 20, 283. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  70. Larsen, N.; Vogensen, F.K.; van den Berg, F.W.J.; Nielsen, D.S.; Andreasen, A.S.; Pedersen, B.K.; Al-Soud, W.A.; Sørensen, S.J.; Hansen, L.H.; Jakobsen, M. Gut Microbiota in Human Adults with Type 2 Diabetes Differs from Non-Diabetic Adults. PLoS ONE 2010, 5, e9085. [Google Scholar] [CrossRef]
  71. Giloteaux, L.; Hanson, M.R.; Keller, B.A. A Pair of Identical Twins Discordant for Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome Differ in Physiological Parameters and Gut Microbiome Composition. Am. J. Med. Case Rep. 2016, 17, 720–729. [Google Scholar] [CrossRef]
  72. Holmes, G.P. Chronic Fatigue Syndrome: A Working Case Definition. Ann. Intern. Med. 1988, 108, 387–389. [Google Scholar] [CrossRef]
  73. Balows, A.; Hausler, W.; Herrmann, K.; Isenberg, H.; Shadomy, H. Manual of Clinical Microbiology; ASM Press: Washington, DC, USA, 2007. [Google Scholar]
  74. Maes, M.; Mihaylova, I.; Leunis, J.C. Increased Serum IgA and IgM against LPS of Enterobacteria in Chronic Fatigue Syndrome (CFS): Indication for the Involvement of Gram-Negative Enterobacteria in the Etiology of CFS and for the Presence of an Increased Gut-Intestinal Permeability. J. Affect. Disord. 2007, 99, 237–240. [Google Scholar] [CrossRef]
  75. Morris, G.; Maes, M. Oxidative and Nitrosative Stress and Immune-Inflammatory Pathways in Patients with Myalgic Encephalomyelitis (ME)/Chronic Fatigue Syndrome (CFS). Curr. Neuropharmacol. 2014, 12, 168–185. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  76. Maes, M.; Twisk, F.N.M.; Kubera, M.; Ringel, K.; Leunis, J.C.; Geffard, M. Increased IgA Responses to the LPS of Commensal Bacteria Is Associated with Inflammation and Activation of Cell-Mediated Immunity in Chronic Fatigue Syndrome. J. Affect. Disord. 2012, 136, 909–917. [Google Scholar] [CrossRef]
  77. Maes, M.; Leunis, J.-C. Normalization of Leaky Gut in Chronic Fatigue Syndrome (CFS) Is Accompanied by a Clinical Improvement: Effects of Age, Duration of Illness and the Translocation of LPS from Gram-Negative Bacteria. Neuro Endocrinol. Lett. 2008, 29, 902–910. [Google Scholar]
  78. Malla, M.A.; Dubey, A.; Kumar, A.; Yadav, S.; Hashem, A.; Abd_Allah, E.F. Exploring the Human Microbiome: The Potential Future Role of Next-Generation Sequencing in Disease Diagnosis and Treatment. Front. Immunol. 2019, 9, 2868. [Google Scholar] [CrossRef]
  79. Lemke, D.; Klement, R.J.; Schweiger, F.; Schweiger, B.; Spitz, J. Vitamin D Resistance as a Possible Cause of Autoimmune Diseases: A Hypothesis Confirmed by a Therapeutic High-Dose Vitamin D Protocol. Front. Immunol. 2021, 12, 655739. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  80. Komaroff, M.A.L.; Buchwald, M.D.S. CHRONIC FATIGUE SYNDROME: An Update. Annu. Rev. Med. 1998, 49, 1–13. [Google Scholar] [CrossRef]
  81. Du Preez, S.; Corbitt, M.; Cabanas, H.; Eaton, N.; Staines, D.; Marshall-Gradisnik, S. A Systematic Review of Enteric Dysbiosis in Chronic Fatigue Syndrome/Myalgic Encephalomyelitis. Syst. Rev. 2018, 7, 241. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  82. Groschwitz, K.R.; Hogan, S.P. Intestinal Barrier Function: Molecular Regulation and Disease Pathogenesis. J. Allergy Clin. Immunol. 2009, 124, 3–20. [Google Scholar] [CrossRef]
  83. Alhasson, F.; Das, S.; Seth, R.; Dattaroy, D.; Chandrashekaran, V.; Ryan, C.N.; Chan, L.S.; Testerman, T.; Burch, J.; Hofseth, L.J.; et al. Altered Gut Microbiome in a Mouse Model of Gulf War Illness Causes Neuroinflammation and Intestinal Injury via Leaky Gut and TLR4 Activation. PLoS ONE 2017, 12, e0172914. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  84. Mohammad, S.; Thiemermann, C. Role of Metabolic Endotoxemia in Systemic Inflammation and Potential Interventions. Front. Immunol. 2021, 11, 594150. [Google Scholar] [CrossRef]
  85. Lucas, K.; Maes, M. Role of the Toll like Receptor (TLR) Radical Cycle in Chronic Inflammation: Possible Treatments Targeting the TLR4 Pathway. Mol. Neurobiol. 2013, 48, 190–204. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  86. Munford, R. Endotoxemia-Menace, Marker, or Mistake? J. Leukoc. Biol. 2016, 100, 687–698. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  87. Maes, M.; Kubera, M.; Leunis, J.C.; Berk, M. Increased IgA and IgM Responses against Gut Commensals in Chronic Depression: Further Evidence for Increased Bacterial Translocation or Leaky Gut. J. Affect. Disord. 2012, 141, 55–62. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  88. Maes, M.; Mihaylova, I.; Kubera, M.; Leunis, J. An IgM-Mediated Immune Response Directed against Nitro-Bovine Serum Albumin (Nitro-BSA) in Chronic Fatigue Syndrome (CFS) and Major Depression: Evidence That Nitrosative Stress Is Another Factor Underpinning the Comorbidity between Major Depression and CFS. Neuro Endocrinol. Lett. 2008, 29, 313–319. [Google Scholar] [PubMed]
  89. Sartori, A.C.; Vance, D.E.; Slater, L.Z.; Crowe, M. The Impact of Inflammation on Cognitive Function in Older Adults: Implications for Healthcare Practice and Research. J. Neurosci. Nurs. 2012, 44, 206–217. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  90. Gorelick, P.B. Role of Inflammation in Cognitive Impairment: Results of Observational Epidemiological Studies and Clinical Trials. Ann. N.Y. Acad. Sci. 2010, 1207, 155–162. [Google Scholar] [CrossRef]
  91. Slyepchenko, A.; Maes, M.; Jacka, F.N.; Köhler, C.A.; Barichello, T.; McIntyre, R.S.; Berk, M.; Grande, I.; Foster, J.A.; Vieta, E.; et al. Gut Microbiota, Bacterial Translocation, and Interactions with Diet: Pathophysiological Links between Major Depressive Disorder and Non-Communicable Medical Comorbidities. Psychother. Psychosom. 2016, 86, 31–46. [Google Scholar] [CrossRef]
  92. Morris, G.; Maes, M.; Berk, M.; Puri, B.K. Myalgic Encephalomyelitis or Chronic Fatigue Syndrome: How Could the Illness Develop? Metab. Brain Dis. 2019, 34, 385–415. [Google Scholar] [CrossRef]
  93. Sotzny, F.; Blanco, J.; Capelli, E.; Castro-Marrero, J.; Steiner, S.; Murovska, M.; Scheibenbogen, C. Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome—Evidence for an Autoimmune Disease. Autoimmun. Rev. 2018, 17, 601–609. [Google Scholar] [CrossRef]
  94. Morris, G.; Berk, M.; Carvalho, A.; Caso, J.; Sanz, Y.; Maes, M. The Role of Microbiota and Intestinal Permeability in the Pathophysiology of Autoimmune and Neuroimmune Processes with an Emphasis on Inflammatory Bowel Disease Type 1 Diabetes and Chronic Fatigue Syndrome. Curr. Pharm. Des. 2016, 22, 6058–6075. [Google Scholar] [CrossRef]
  95. Morris, G.; Berk, M.; Galecki, P.; Maes, M. The Emerging Role of Autoimmunity in Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome (ME/Cfs). Mol. Neurobiol. 2014, 49, 741–756. [Google Scholar] [CrossRef]
  96. Schieber, M.; Chandel, N.S. ROS Function in Redox Signaling and Oxidative Stress. Curr. Biol. 2014, 24, R453–R462. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  97. Sido, B.; Hack, V.; Hochlehnert, A.; Lipps, H.; Herfarth, C.; Dröge, W. Impairment of Intestinal Glutathione Synthesis in Patients with Inflammatory Bowel Disease. Gut 1998, 42, 485–492. [Google Scholar] [CrossRef]
  98. Morris, G.; Puri, B.K.; Walker, A.J.; Maes, M.; Carvalho, A.F.; Walder, K.; Mazza, C.; Berk, M. Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome: From Pathophysiological Insights to Novel Therapeutic Opportunities. Pharmacol. Res. 2019, 148, 104450. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  99. Fukuda, S.; Nojima, J.; Motoki, Y.; Yamaguti, K.; Nakatomi, Y.; Okawa, N.; Fujiwara, K.; Watanabe, Y.; Kuratsune, H. A Potential Biomarker for Fatigue: Oxidative Stress and Anti-Oxidative Activity. Biol. Psychol. 2016, 118, 88–93. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  100. Maes, M.; Mihaylova, I.; Kubera, M.; Uytterhoeven, M.; Vrydags, N.; Bosmans, E. Increased 8-Hydroxy-Deoxyguanosine, a Marker of Oxidative Damage to DNA, in Major Depression and Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome. Neuro Endocrinol. Lett. 2009, 30, 715–722. [Google Scholar]
  101. Monro, J.A.; Puri, B.K. A Molecular Neurobiological Approach to Understanding the Aetiology of Chronic Fatigue Syndrome (Myalgic Encephalomyelitis or Systemic Exertion Intolerance Disease) with Treatment Implications. Mol. Neurobiol. 2018, 55, 7377–7388. [Google Scholar] [CrossRef]
  102. Ivashkin, V.; Poluektov, Y.; Kogan, E.; Shifrin, O.; Sheptulin, A.; Kovaleva, A.; Kurbatova, A.; Krasnov, G.; Poluektova, E. Disruption of the Pro-Inflammatory, Anti-Inflammatory Cytokines and Tight Junction Proteins Expression, Associated with Changes of the Composition of the Gut Microbiota in Patients with Irritable Bowel Syndrome. PLoS ONE 2021, 16, e0252930. [Google Scholar] [CrossRef]
  103. Raijmakers, R.P.H.; Roerink, M.E.; Jansen, A.F.M.; Keijmel, S.P.; Gacesa, R.; Li, Y.; Joosten, L.A.B.; van der Meer, J.W.M.; Netea, M.G.; Bleeker-Rovers, C.P.; et al. Multi-Omics Examination of Q Fever Fatigue Syndrome Identifies Similarities with Chronic Fatigue Syndrome. J. Transl. Med. 2020, 18, 448. [Google Scholar] [CrossRef]
  104. Maes, M. A New Case Definition of Neuro-Inflammatory and Oxidative Fatigue (NIOF), a Neuroprogressive Disorder, Formerly Known as Chronic Fatigue Syndrome or Myalgic Encephalomyelitis: Results of Multivariate Pattern Recognition Methods and External Validation by Neuro-Immune Biomarkers. Neuro Endocrinol. Lett. 2015, 36, 320–329. [Google Scholar]
  105. Borton, M.A.; Sabag-Daigle, A.; Wu, J.; Solden, L.M.; O’Banion, B.S.; Daly, R.A.; Wolfe, R.A.; Gonzalez, J.F.; Wysocki, V.H.; Ahmer, B.M.M.; et al. Chemical and Pathogen-Induced Inflammation Disrupt the Murine Intestinal Microbiome. Microbiome 2017, 5, 47. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  106. Lee, J.S.; Kim, H.G.; Lee, D.S.; Son, C.G. Oxidative Stress Is a Convincing Contributor to Idiopathic Chronic Fatigue. Sci. Rep. 2018, 8, 12890. [Google Scholar] [CrossRef]
  107. Maes, M.; Twisk, F. Why Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome (ME/CFS) May Kill You: Disorders in the Inflammatory and Oxidative and Nitrosative Stress (IO&NS) Pathways May Explain Cardiovascular Disorders in ME/CFS. Neuro Endocrinol. Lett. 2009, 30, 677–693. [Google Scholar]
  108. Logan, A.C.; Rao, A.V.; Irani, D. Chronic Fatigue Syndrome: Lactic Acid Bacteria May Be of Therapeutic Value. Med. Hypotheses 2003, 60, 915–923. [Google Scholar] [CrossRef]
  109. Sullivan, Å.; Nord, C.E.; Evengård, B. Effect of Supplement with Lactic-Acid Producing Bacteria on Fatigue and Physical Activity in Patients with Chronic Fatigue Syndrome. Nutr. J. 2009, 8, 4. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  110. Campagnolo, N.; Johnston, S.; Collatz, A.; Staines, D.; Marshall-Gradisnik, S. Dietary and Nutrition Interventions for the Therapeutic Treatment of Chronic Fatigue Syndrome/Myalgic Encephalomyelitis: A Systematic Review. J. Hum. Nutr. Diet. 2017, 30, 247–259. [Google Scholar] [CrossRef]
  111. Staudacher, H.M.; Lomer, M.C.E.; Farquharson, F.M.; Louis, P.; Fava, F.; Franciosi, E.; Scholz, M.; Tuohy, K.M.; Lindsay, J.O.; Irving, P.M.; et al. A Diet Low in FODMAPs Reduces Symptoms in Patients With Irritable Bowel Syndrome and A Probiotic Restores Bifidobacterium Species: A Randomized Controlled Trial. Gastroenterology 2017, 153, 936–947. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  112. Hod, K.; Sperber, A.D.; Ron, Y.; Boaz, M.; Dickman, R.; Berliner, S.; Halpern, Z.; Maharshak, N.; Dekel, R. A Double-Blind, Placebo-Controlled Study to Assess the Effect of a Probiotic Mixture on Symptoms and Inflammatory Markers in Women with Diarrhea-Predominant IBS. Neurogastroenterol. Motil. 2017, 29, e13037. [Google Scholar] [CrossRef]
  113. Ishaque, S.M.; Khosruzzaman, S.M.; Ahmed, D.S.; Sah, M.P. A Randomized Placebo-Controlled Clinical Trial of a Multi-Strain Probiotic Formulation (Bio-Kult®) in the Management of Diarrhea-Predominant Irritable Bowel Syndrome. BMC Gastroenterol. 2018, 18, 71. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  114. Francavilla, R.; Piccolo, M.; Francavilla, A.; Polimeno, L.; Semeraro, F.; Cristofori, F.; Castellaneta, S.; Barone, M.; Indrio, F.; Gobbetti, M.; et al. Clinical and Microbiological Effect of a Multispecies Probiotic Supplementation in Celiac Patients with Persistent IBS-Type Symptoms: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Multicenter Trial. J. Clin. Gastroenterol. 2019, 53, E117–E125. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  115. Leventogiannis, K.; Gkolfakis, P.; Spithakis, G.; Tsatali, A.; Pistiki, A.; Sioulas, A.; Giamarellos-Bourboulis, E.J.; Triantafyllou, K. Effect of a Preparation of Four Probiotics on Symptoms of Patients with Irritable Bowel Syndrome: Association with Intestinal Bacterial Overgrowth. Probiotics Antimicrob. Proteins 2019, 11, 627–634. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  116. Oh, J.H.; Jang, Y.S.; Kang, D.; Chang, D.K.; Min, Y.W. Efficacy and Safety of New Lactobacilli Probiotics for Unconstipated Irritable Bowel Syndrome: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial. Nutrients 2019, 11, 2887. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  117. Lewis, E.D.; Antony, J.M.; Crowley, D.C.; Piano, A.; Bhardwaj, R.; Tompkins, T.A.; Evans, M. Efficacy of Lactobacillus Paracasei Ha-196 and Bifidobacterium Longum R0175 in Alleviating Symptoms of Irritable Bowel Syndrome (IBS): A Randomized, Placebo-Controlled Study. Nutrients 2020, 12, 1159. [Google Scholar] [CrossRef]
  118. Lorenzo-Zúñiga, V.; Llop, E.; Suárez, C.; Álvarez, B.; Abreu, L.; Espadaler, J.; Serra, J. I. 31, a New Combination of Probiotics, Improves Irritable Bowel Syndrome-Related Quality of Life. World J. Gastroenterol. 2014, 20, 8709–8716. [Google Scholar] [CrossRef]
  119. Skrzydło-Radomańska, B.; Prozorow-Król, B.; Cichoż-Lach, H.; Majsiak, E.; Bierła, J.B.; Kosikowski, W.; Szczerbiński, M.; Gantzel, J.; Cukrowska, B. The Effectiveness of Synbiotic Preparation Containing Lactobacillus and Bifidobacterium Probiotic Strains and Short Chain Fructooligosaccharides in Patients with Diarrhea Predominant Irritable Bowel Syndrome—a Randomized Double-Blind, Placebo-Controlled Study. Nutrients 2020, 12, 1999. [Google Scholar] [CrossRef]
  120. Pinto-Sanchez, M.; Hall, G.; Ghajar, K.; Nardelli, A.; Bolino, C.; Lau, J.; Martin, F.; Cominetti, O.; Welsh, C.; Rieder, A.; et al. Probiotic Bifidobacterium Longum NCC3001 Reduces Depression Scores and Alters Brain Activity: A Pilot Study in Patients With Irritable Bowel Syndrome. Gastroenterology 2017, 153, 448–459. [Google Scholar] [CrossRef]
  121. Yuan, F.; Ni, H.; Asche, C.; Kim, M.; Walayat, S.; Ren, J. Efficacy of Bifidobacterium Infantis 35624 in Patients with Irritable Bowel Syndrome: A Meta-Analysis. Curr. Med. Res. Opin. 2017, 33, 1191–1197. [Google Scholar] [CrossRef]
  122. Andresen, V.; Gschossmann, J.; Layer, P. Heat-Inactivated Bifidobacterium Bifidum MIMBb75 (SYN-HI-001) in the Treatment of Irritable Bowel Syndrome: A Multicentre, Randomised, Double-Blind, Placebo-Controlled Clinical Trial. Lancet Gastroenterol. Hepatol. 2020, 5, 658–666. [Google Scholar] [CrossRef]
  123. Zhao, Q.; Yang, W.R.; Wang, X.H.; Li, G.Q.; Xu, L.Q.; Cui, X.; Liu, Y.; Zuo, X.L. Clostridium Butyricum Alleviates Intestinal Low-Grade Inflamm TNBS-Induced Irritable Bowel Syndrome in Mice by Regulating Functional Status of Lamina Propria Dendritic Cells. World J. Gastroenterol. 2019, 25, 5469–5482. [Google Scholar] [CrossRef]
  124. Basturk, A.; Artan, R.; Yilmaz, A. Efficacy of Synbiotic, Probiotic, and Prebiotic Treatments for Irritable Bowel Syndrome in Children: A Randomized Controlled Trial. Turk. J. Gastroenterol. 2020, 27, 439–443. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  125. Chelakkot, C.; Choi, Y.; Kim, D.K.; Park, H.T.; Ghim, J.; Kwon, Y.; Jeon, J.; Kim, M.S.; Jee, Y.K.; Gho, Y.S.; et al. Akkermansia Muciniphila-Derived Extracellular Vesicles Influence Gut Permeability through the Regulation of Tight Junctions. Exp. Mol. Med. 2018, 50, e450. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  126. Lim, S.M.; Jeong, J.J.; Woo, K.H.; Han, M.J.; Kim, D.H. Lactobacillus Sakei OK67 Ameliorates High-Fat Diet-Induced Blood Glucose Intolerance and Obesity in Mice by Inhibiting Gut Microbiota Lipopolysaccharide Production and Inducing Colon Tight Junction Protein Expression. Nutr. Res. 2016, 36, 337–348. [Google Scholar] [CrossRef]
  127. Venturini, L.; Bacchi, S.; Capelli, E.; Lorusso, L.; Ricevuti, G.; Cusa, C. Modification of Immunological Parameters, Oxidative Stress Markers, Mood Symptoms, and Well-Being Status in CFS Patients after Probiotic Intake: Observations from a Pilot Study. Oxid. Med. Cell. Longev. 2019, 2019, 1684198. [Google Scholar] [CrossRef]
  128. Groeger, D.; O’Mahony, L.; Murphy, E.F.; Bourke, J.F.; Dinan, T.G.; Kiely, B.; Shanahan, F.; Quigley, E.M.M. Bifidobacterium Infantis 35624 Modulates Host Inflammatory Processes beyond the Gut. Gut Microbes 2013, 4, 325–339. [Google Scholar] [CrossRef]
  129. Caswell, A.; Daniels, J. Anxiety and Depression in Chronic Fatigue Syndrome: Prevalence and Effect on Treatment. A Systematic Review, Meta-Analysis and Meta-Regression; British Association of Behavioural and Cognitive Psychotherapy: Glasgow, UK, 2018. [Google Scholar]
  130. Karakula-Juchnowicz, H.; Rog, J.; Juchnowicz, D.; Łoniewski, I.; Skonieczna-Ydecka, K.; Krukow, P.; Futyma-Jedrzejewska, M.; Kaczmarczyk, M. The Study Evaluating the Effect of Probiotic Supplementation on the Mental Status, Inflammation, and Intestinal Barrier in Major Depressive Disorder Patients Using Gluten-Free or Gluten-Containing Diet (SANGUT Study): A 12-Week, Randomized, Double-Blind, and Placebo-Controlled Clinical Study Protocol. Nutr. J. 2019, 18, 50. [Google Scholar] [CrossRef]
  131. Griffith, J.; Zarrouf, F. A Systematic Review of Chronic Fatigue Syndrome: Don’t Assume It’s Depression. Prim. Care Companion J. Clin. Psychiatry 2008, 10, 120–128. [Google Scholar] [CrossRef]
  132. Rao, A.V.; Bested, A.C.; Beaulne, T.M.; Katzman, M.A.; Iorio, C.; Berardi, J.M.; Logan, A.C. A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Pilot Study of a Probiotic in Emotional Symptoms of Chronic Fatigue Syndrome. Gut Pathog. 2009, 1, 6. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  133. Davani-Davari, D.; Negahdaripour, M.; Karimzadeh, I.; Seifan, M.; Mohkam, M.; Masoumi, S.J.; Berenjian, A.; Ghasemi, Y. Prebiotics: Definition, Types, Sources, Mechanisms, and Clinical Applications. Foods 2019, 8, 92. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  134. Den Besten, G.; van Eunen, K.; Groen, A.K.; Venema, K.; Reijngoud, D.J.; Bakker, B.M. The Role of Short-Chain Fatty Acids in the Interplay between Diet, Gut Microbiota, and Host Energy Metabolism. J. Lipid Res. 2013, 54, 2325–2340. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  135. Boudry, G.; Hamilton, M.K.; Chichlowski, M.; Wickramasinghe, S.; Barile, D.; Kalanetra, K.M.; Mills, D.A.; Raybould, H.E. Bovine Milk Oligosaccharides Decrease Gut Permeability and Improve Inflammation and Microbial Dysbiosis in Diet-Induced Obese Mice. J. Dairy Sci. 2017, 100, 2471–2481. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  136. Yu, T.; Wang, Y.; Chen, X.; Xiong, W.; Tang, Y.; Lin, L. Spirulina Platensis Alleviates Chronic Inflammation with Modulation of Gut Microbiota and Intestinal Permeability in Rats Fed a High-Fat Diet. J. Cell. Mol. Med. 2020, 24, 8603–8613. [Google Scholar] [CrossRef]
  137. Zhang, Z.; Lin, T.; Meng, Y.; Hu, M.; Shu, L.; Jiang, H.; Gao, R.; Ma, J.; Wang, C.; Zhou, X. FOS/GOS Attenuates High-Fat Diet Induced Bone Loss via Reversing Microbiota Dysbiosis, High Intestinal Permeability and Systemic Inflammation in Mice. Metab. Clin. Exp. 2021, 119, 154767. [Google Scholar] [CrossRef]
  138. Cani, P.; Possemiers, S.; van de Wiele, T.; Guiot, Y.; Everard, A.; Rottier, O.; Geurts, L.; Naslain, D.; Neyrinck, A.; Lambert, L.; et al. Changes in Gut Microbiota Control Inflammation in Obese Mice through a Mechanism Involving GLP-2-Driven Improvement of Gut Permeability. Gut 2009, 58, 1091–1103. [Google Scholar] [CrossRef]
  139. Nettleton, J.E.; Klancic, T.; Schick, A.; Choo, A.C.; Shearer, J.; Borgland, S.L.; Chleilat, F.; Mayengbam, S.; Reimer, R.A. Low-Dose Stevia (Rebaudioside A) Consumption Perturbs Gut Microbiota and the Mesolimbic Dopamine Reward System. Nutrients 2019, 11, 1248. [Google Scholar] [CrossRef]
  140. David, L.A.; Maurice, C.F.; Carmody, R.N.; Gootenberg, D.B.; Button, J.E.; Wolfe, B.E.; Ling, A.V.; Devlin, A.S.; Varma, Y.; Fischbach, M.A.; et al. Diet Rapidly and Reproducibly Alters the Human Gut Microbiome. Nature 2014, 505, 559–563. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  141. Klingbeil, E.; De, C.B.; Serre, L. Microbiota Modulation by Eating Patterns and Diet Composition: Impact on Food Intake. Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2018, 315, R1254–R1260. [Google Scholar] [CrossRef]
  142. Merra, G.; Noce, A.; Marrone, G.; Cintoni, M.; Tarsitano, M.G.; Capacci, A.; de Lorenzo, A. Influence of Mediterranean Diet on Human Gut Microbiota. Nutrients 2021, 13, 7. [Google Scholar] [CrossRef]
  143. El-Salhy, M.; Hatlebakk, J.G.; Hausken, T. Diet in Irritable Bowel Syndrome (IBS): Interaction with Gut Microbiota and Gut Hormones. Nutrients 2019, 11, 1824. [Google Scholar] [CrossRef]
  144. Varjú, P.; Farkas, N.; Hegyi, P.; Garami, A.; Szabó, I.; Illés, A.; Solymár, M.; Vincze, Á.; Balaskó, M.; Pár, G.; et al. Low Fermentable Oligosaccharides, Disaccharides, Monosaccharides and Polyols (FODMAP) Diet Improves Symptoms in Adults Suffering from Irritable Bowel Syndrome (IBS) Compared to Standard IBS Diet: A Meta-Analysis of Clinical Studies. PLoS ONE 2017, 12, e0182942. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  145. Cuomo, R.; Andreozzi, P.; Zito, F.P.; Passananti, V.; de Carlo, G.; Sarnelli, G. Irritable Bowel Syndrome and Food Interaction. World J. Gastroenterol. 2014, 8837–8845. [Google Scholar]
  146. Singh, R.K.; Chang, H.W.; Yan, D.; Lee, K.M.; Ucmak, D.; Wong, K.; Abrouk, M.; Farahnik, B.; Nakamura, M.; Zhu, T.H.; et al. Influence of Diet on the Gut Microbiome and Implications for Human Health. J. Transl. Med. 2017, 15, 73. [Google Scholar] [CrossRef]
  147. Liu, R.; Hong, J.; Xu, X.; Feng, Q.; Zhang, D.; Gu, Y.; Shi, J.; Zhao, S.; Liu, W.; Wang, X.; et al. Gut Microbiome and Serum Metabolome Alterations in Obesity and after Weight-Loss Intervention. Nat. Med. 2017, 23, 859–868. [Google Scholar] [CrossRef]
  148. Suskind, D.L.; Lee, D.; Kim, Y.M.; Wahbeh, G.; Singh, N.; Braly, K.; Nuding, M.; Nicora, C.D.; Purvine, S.O.; Lipton, M.S.; et al. The Specific Carbohydrate Diet and Diet Modification as Induction Therapy for Pediatric Crohn’s Disease: A Randomized Diet Controlled Trial. Nutrients 2020, 12, 3749. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  149. Marx, W.; Moseley, G.; Berk, M.; Jacka, F. Nutritional Psychiatry: The Present State of the Evidence. Proc. Nutr. Soc. 2017, 76, 427–436. [Google Scholar] [CrossRef]
  150. Snelson, M.; Clarke, R.E.; Nguyen, T.; Penfold, S.A.; Forbes, J.M.; Tan, S.M.; Coughlan, M.T. Long Term High Protein Diet Feeding Alters the Microbiome and Increases Intestinal Permeability, Systemic Inflammation and Kidney Injury in Mice. Mol. Nutr. Food Res. 2021, 65, e2000851. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  151. Do, M.; Lee, E.; Oh, M.-J.; Kim, Y.; Park, H.-Y. High-Glucose or -Fructose Diet Cause Changes of the Gut Microbiota and Metabolic Disorders in Mice without Body Weight Change. Nutrients 2018, 10, 761. [Google Scholar] [CrossRef]
  152. Nilholm, C.; Roth, B.; Ohlsson, B. A Dietary Intervention with Reduction of Starch and Sucrose Leads to Reduced Gastrointestinal and Extra-Intestinal Symptoms in IBS Patients. Nutrients 2019, 11, 1662. [Google Scholar] [CrossRef]
  153. Ott, B.; Skurk, T.; Hastreiter, L.; Lagkouvardos, I.; Fischer, S.; Büttner, J.; Kellerer, T.; Clavel, T.; Rychlik, M.; Haller, D.; et al. Effect of Caloric Restriction on Gut Permeability, Inflammation Markers, and Fecal Microbiota in Obese Women. Sci. Rep. 2017, 7, 11955. [Google Scholar] [CrossRef]
  154. Kaliannan, K.; Wang, B.; Li, X.Y.; Kim, K.J.; Kang, J.X. A Host-Microbiome Interaction Mediates the Opposing Effects of Omega-6 and Omega-3 Fatty Acids on Metabolic Endotoxemia. Sci. Rep. 2015, 5, 11276. [Google Scholar] [CrossRef]
  155. Puri, B.K. The Use of Eicosapentaenoic Acid in the Treatment of Chronic Fatigue Syndrome. Prostaglandins Leukot. Essent. Fat. Acids 2004, 70, 399–401. [Google Scholar] [CrossRef]
  156. Puri, B.K. Long-Chain Polyunsaturated Fatty Acids and the Pathophysiology of Myalgic Encephalomyelitis (Chronic Fatigue Syndrome). J. Clin. Pathol. 2007, 60, 122–124. [Google Scholar] [CrossRef]
  157. Wang, J.H.; Bose, S.; Kim, G.C.; Hong, S.U.; Kim, J.H.; Kim, J.E.; Kim, H. Flos Lonicera Ameliorates Obesity and Associated Endotoxemia in Rats through Modulation of Gut Permeability and Intestinal Microbiota. PLoS ONE 2014, 9, e86117. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  158. Wang, S.; Li, Q.; Zang, Y.; Zhao, Y.; Liu, N.; Wang, Y.; Xu, X.; Liu, L.; Mei, Q. Apple Polysaccharide Inhibits Microbial Dysbiosis and Chronic Inflammation and Modulates Gut Permeability in HFD-Fed Rats. Int. J. Biol. Macromol. 2017, 99, 282–292. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  159. Fujisaka, S.; Usui, I.; Nawaz, A.; Igarashi, Y.; Okabe, K.; Furusawa, Y.; Watanabe, S.; Yamamoto, S.; Sasahara, M.; Watanabe, Y.; et al. Bofutsushosan Improves Gut Barrier Function with a Bloom of Akkermansia Muciniphila and Improves Glucose Metabolism in Mice with Diet-Induced Obesity. Sci. Rep. 2020, 10, 5544. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  160. Wang, X.; Qu, Y.; Zhang, Y.; Li, S.; Sun, Y.; Chen, Z.; Teng, L.; Wang, D. Antifatigue Potential Activity of Sarcodon Imbricatus in Acute Excise-Treated and Chronic Fatigue Syndrome in Mice via Regulation of Nrf2-Mediated Oxidative Stress. Oxidative Med. Cell. Longev. 2018, 2018, 9140896. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  161. Kwon, D.A.; Kim, Y.S.; Kim, S.K.; Baek, S.H.; Kim, H.K.; Lee, H.S. Antioxidant and Antifatigue Effect of a Standardized Fraction (HemoHIM) from Angelica Gigas, Cnidium Officinale, and Paeonia Lactiflora. Pharm. Biol. 2021, 59, 391–400. [Google Scholar] [CrossRef]
  162. Tan, P.; Li, X.; Shen, J.; Feng, Q. Fecal Microbiota Transplantation for the Treatment of Inflammatory Bowel Disease: An Update. Front. Pharmacol. 2020, 11, 574533. [Google Scholar] [CrossRef]
  163. Gupta, A.; Khanna, S. Fecal Microbiota Transplantation. JAMA 2017, 318, 102. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  164. Rodiño-Janeiro, B.K.; Vicario, M.; Alonso-Cotoner, C.; Pascua-García, R.; Santos, J. A Review of Microbiota and Irritable Bowel Syndrome: Future in Therapies. Adv. Ther. 2018, 35, 289–310. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  165. Surawicz, C.M.; Brandt, L.J.; Binion, D.G.; Ananthakrishnan, A.N.; Curry, S.R.; Gilligan, P.H.; McFarland, L.V.; Mellow, M.; Zuckerbraun, B.S. Guidelines for Diagnosis, Treatment, and Prevention of Clostridium Difficile Infections. Am. J. Gastroenterol. 2013, 108, 478–498. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  166. Malnick, S.D.H.; Fisher, D.; Somin, M.; Neuman, M.G. Treating the Metabolic Syndrome by Fecal Transplantation—Current Status. Biology 2021, 10, 447. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  167. Choi, H.H.; Cho, Y.S. Fecal Microbiota Transplantation: Current Applications, Effectiveness, and Future Perspectives. Clin. Endosc. 2016, 49, 257–265. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  168. Juul, F.E.; Garborg, K.; Bretthauer, M.; Skudal, H.; Øines, M.N.; Wiig, H.; Rose, Ø.; Seip, B.; Lamont, J.T.; Midtvedt, T.; et al. Fecal Microbiota Transplantation for Primary Clostridium Difficile Infection. N. Engl. J. Med. 2018, 378, 2535–2536. [Google Scholar] [CrossRef]
  169. Chen, D.; Wu, J.; Jin, D.; Wang, B.; Cao, H. Fecal Microbiota Transplantation in Cancer Management: Current Status and Perspectives. Int. J. Cancer 2019, 145, 2021–2031. [Google Scholar] [CrossRef]
  170. Evrensel, A.; Ceylan, M.E. Fecal Microbiota Transplantation and Its Usage in Neuropsychiatric Disorders. Clin. Psychopharmacol. Neurosci. 2016, 14, 231–237. [Google Scholar] [CrossRef]
  171. Xu, M.Q.; Cao, H.L.; Wang, W.Q.; Wang, S.; Cao, X.C.; Yan, F.; Wang, B.M. Fecal Microbiota Transplantation Broadening Its Application beyond Intestinal Disorders. World J. Gastroenterol. 2015, 21, 102–111. [Google Scholar] [CrossRef]
  172. Kim, M.; Kim, Y.; Choi, H.; Kim, W.; Park, S.; Lee, D.; Kim, D.; Kim, H.; Choi, H.; Hyun, D.; et al. Transfer of a Healthy Microbiota Reduces Amyloid and Tau Pathology in an Alzheimer’s Disease Animal Model. Gut 2020, 69, 283–294. [Google Scholar] [CrossRef]
  173. Wang, Y.; Wiesnoski, D.H.; Helmink, B.A.; Gopalakrishnan, V.; Choi, K.; DuPont, H.L.; Jiang, Z.D.; Abu-Sbeih, H.; Sanchez, C.A.; Chang, C.C.; et al. Fecal Microbiota Transplantation for Refractory Immune Checkpoint Inhibitor-Associated Colitis. Nat. Med. 2018, 24, 1804–1808. [Google Scholar] [CrossRef]
  174. Shen, Z.-H.; Zhu, C.-X.; Quan, Y.-S.; Yang, Z.-Y.; Wu, S.; Luo, W.-W.; Tan, B.; Wang, X.-Y. Relationship between Intestinal Microbiota and Ulcerative Colitis: Mechanisms and Clinical Application of Probiotics and Fecal Microbiota Transplantation. World J. Gastroenterol. 2018, 24, 14. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  175. Borody, T. Bacteriotherapy for Chronic Fatigue Syndrome: A Long-Term Follow up Study. In Proceedings of the 1995 CFS National Consensus Conference; 1995. [Google Scholar]
  176. Borody, T.J.; Nowak, A.; Finlayson, S. The GI Microbiome and Its Role in Chronic Fatigue Syndrome: A Summary of BacteriotherapyThe GI Microbiome and Its Role in Chronic Fatigue Syndrome: A Summary of Bacteriotherapy. ACNEM J. 2012, 31, 3–8. [Google Scholar]
  177. Schmulson, M.; Bashashati, M. Fecal Microbiota Transfer for Bowel Disorders: Efficacy or Hype? Curr. Opin. Pharmacol. 2018, 43, 72–80. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  178. Lopetuso, L.; Ianiro, G.; Allegretti, J.; Bibbò, S.; Gasbarrini, A.; Scaldaferri, F.; Cammarota, G. Fecal Transplantation for Ulcerative Colitis: Current Evidence and Future Applications. Expert Opin. Biol. Ther. 2020, 20, 343–351. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  179. Shanahan, F.; Quigley, E. Manipulation of the Microbiota for Treatment of IBS and IBD-Challenges and Controversies. Gastroenterology 2014, 146, 1554–1563. [Google Scholar] [CrossRef]
  180. Imdad, A.; Nicholson, M.; Tanner-Smith, E.; Zackular, Z.; Gomez-Duarte, O.; Beaulieu, D.; Acra, S. Fecal Transplantation for Treatment of Inflammatory Bowel Disease. Cochrane Database Syst. Rev. 2018, 11, CD012774. [Google Scholar] [CrossRef]
  181. Aroniadis, O.C.; Brandt, L.J. Fecal Microbiota Transplantation: Past, Present and Future. Curr. Opin. Gastroenterol. 2013, 29, 79–84. [Google Scholar] [CrossRef]
  182. Levy, A.N.; Allegretti, J.R. Insights into the Role of Fecal Microbiota Transplantation for the Treatment of Inflammatory Bowel Disease. Ther. Adv. Gastroenterol. 2019, 12, 1756284819836893. [Google Scholar] [CrossRef]

Будьте здоровы!

 

ССЫЛКИ К РАЗДЕЛУ О ПРЕПАРАТАХ ПРОБИОТИКАХ

  1. ПРОБИОТИКИ
  2. ПРОБИОТИКИ И ПРЕБИОТИКИ
  3. СИНБИОТИКИ
  4. ДОМАШНИЕ ЗАКВАСКИ
  5. КОНЦЕНТРАТ БИФИДОБАКТЕРИЙ ЖИДКИЙ
  6. ПРОПИОНИКС
  7. ЙОДПРОПИОНИКС
  8. СЕЛЕНПРОПИОНИКС
  9. БИФИКАРДИО
  10. ПРОБИОТИКИ С ПНЖК
  11. МИКРОЭЛЕМЕНТНЫЙ СОСТАВ
  12. БИФИДОБАКТЕРИИ
  13. ПРОПИОНОВОКИСЛЫЕ БАКТЕРИИ
  14. МИКРОБИОМ ЧЕЛОВЕКА
  15. МИКРОФЛОРА ЖКТ
  16. ДИСБИОЗ КИШЕЧНИКА
  17. МИКРОБИОМ и ВЗК
  18. МИКРОБИОМ И РАК
  19. МИКРОБИОМ, СЕРДЦЕ И СОСУДЫ
  20. МИКРОБИОМ И ПЕЧЕНЬ
  21. МИКРОБИОМ И ПОЧКИ
  22. МИКРОБИОМ И ЛЕГКИЕ
  23. МИКРОБИОМ И ПОДЖЕЛУДОЧНАЯ ЖЕЛЕЗА
  24. МИКРОБИОМ И ЩИТОВИДНАЯ ЖЕЛЕЗА
  25. МИКРОБИОМ И КОЖНЫЕ БОЛЕЗНИ
  26. МИКРОБИОМ И КОСТИ
  27. МИКРОБИОМ И ОЖИРЕНИЕ
  28. МИКРОБИОМ И САХАРНЫЙ ДИАБЕТ
  29. МИКРОБИОМ И ФУНКЦИИ МОЗГА
  30. АНТИОКСИДАНТНЫЕ СВОЙСТВА
  31. АНТИОКСИДАНТНЫЕ ФЕРМЕНТЫ
  32. АНТИМУТАГЕННАЯ АКТИВНОСТЬ
  33. МИКРОБИОМ и ИММУНИТЕТ
  34. МИКРОБИОМ И АУТОИММУННЫЕ БОЛЕЗНИ
  35. ПРОБИОТИКИ и ГРУДНЫЕ ДЕТИ
  36. ПРОБИОТИКИ, БЕРЕМЕННОСТЬ, РОДЫ
  37. ВИТАМИННЫЙ СИНТЕЗ
  38. АМИНОКИСЛОТНЫЙ СИНТЕЗ
  39. АНТИМИКРОБНЫЕ СВОЙСТВА
  40. КОРОТКОЦЕПОЧЕЧНЫЕ ЖИРНЫЕ КИСЛОТЫ
  41. СИНТЕЗ БАКТЕРИОЦИНОВ
  42. АЛИМЕНТАРНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ
  43. МИКРОБИОМ И ПРЕЦИЗИОННОЕ ПИТАНИЕ
  44. ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ ПИТАНИЕ
  45. ПРОБИОТИКИ ДЛЯ СПОРТСМЕНОВ
  46. ПРОИЗВОДСТВО ПРОБИОТИКОВ
  47. ЗАКВАСКИ ДЛЯ ПИЩЕВОЙ ПРОМЫШЛЕННОСТИ
  48. НОВОСТИ

Комментарии


Комментариев пока нет

Пожалуйста, авторизуйтесь, чтобы оставить комментарий.
Также Вы можете войти через:
При входе и регистрации вы принимаете пользовательское соглашение
Пожалуйста, авторизуйтесь, чтобы оставить комментарий.

Авторизация
Введите Ваш логин или e-mail:

Пароль :
запомнить

Этот сайт использует файлы cookie и метаданные. Продолжая просматривать его, вы соглашаетесь на использование нами файлов cookie и метаданных в соответствии с Политикой конфиденциальности.
Продолжить