Миалгический энцефаломиелит / синдром хронической усталости и кишечный микробиом

Синдром хронической усталости и микробиом

Возникающая роль кишечной микробиоты при миалгическом энцефаломиелите / синдроме хронической усталости (ME/CFS): современные данные и потенциальные терапевтические применения

Резюме

Хорошо известными симптомами миалгического энцефаломиелита / синдрома хронической усталости (ME/CFS) являются хроническая боль, когнитивная дисфункция, недомогание после нагрузки и сильная усталость. Другой класс симптомов, о которых обычно сообщают в контексте ME/CFS, - это желудочно-кишечные (GI) проблемы. Они могут возникать из-за сопутствующих заболеваний, таких как болезнь Крона или синдром раздраженного кишечника (СРК), или как симптом самого ME/CFS из-за прерывания сложного взаимодействия между микробиотой кишечника (GM) и желудочно-кишечным трактом хозяина. Измененный состав и общее снижение разнообразия GM наблюдалось в случаях ME/CFS по сравнению с контролем. В этом обзоре мы размышляем о генетике, инфекциях и других факторах, которые могут влиять на изменения, наблюдаемые в GM людей с ME/CFS, мы обсуждаем последствия, возникающие в результате этих изменений, и мы рассматриваем терапевтический потенциал лечения кишечника для облегчения симптомов ME/CFS в целом.

1. Введение

С конца 19 века были доступны достаточно надежные медицинские записи, описывающие мультисистемное и изнурительное заболевание неизвестного происхождения, вызывающее хроническую и тяжелую усталость, не позволяющую людям выполнять нормальный уровень повседневной деятельности [1]. Сегодня это заболевание известно под названиями миалгический энцефаломиелит и синдром хронической усталости (ME/CFS) и диагностируется на основании симптомов с использованием установленных критериев консенсуса (например, критерии Фукуда, Канадские критерии консенсуса, Оксфордские критерии, критерии международного консенсуса и т. д.) [2,3,4,5]. Помимо инвалидизирующей усталости, у людей с ME/CFS часто сообщается о когнитивной дисфункции, проблемах со сном, вегетативной дисфункции и недомогании после нагрузки [6]. Хотя ME/CFS явно сопровождается иммунологическими изменениями и воспалительными дисфункциями [7,8,9,10,11,12], недавние открытия предполагают, что связь между микробным дисбиозом и патогенезом заболевания также возможна [13,14,15]. Хотя точная этиология ME/CFS плохо изучена, генетическая предрасположенность, вирусная инфекция и стресс считаются связанными с происхождением и хроническим течением заболевания [6,16,17,18]. Например, обнаружение того, что родственники больных ME/CFS сообщают о значительно более высоких показателях ME/CFS или аналогичных симптомов усталости по сравнению со случайным контролем, может указывать на генетический вклад в начало заболевания [19,20,21]. Однако независимым исследованиям в разных когортах часто не хватает воспроизводимости, что свидетельствует о необходимости новых более масштабных исследований [22]. Точно так же патогены, такие как вирус Эпштейна-Барр (EBV), вирус герпеса человека (HHV-6) и человеческий парвовирус B19, как подозревают, способствуют развитию заболевания через активацию противовирусного иммунитета и системное воспаление [23,24,25,26,27,28,29], но их необходимость для развития ME/CFS остается обсуждаемой [30]. Действительно, несколько исследований, сравнивающих случаи ME/CFS с контролем, не подтвердили гипотезу о вовлечении вирусной инфекции в патогенез заболевания [29,31,32,33,34,35]. Более того, следует отметить, что подавляющее большинство людей выздоравливают после инфекций без последствий, что затрудняет установление четкой корреляции между инфекцией и ME/CFS. Было высказано предположение, что другие инфекционные заболевания, такие как болезнь Лайма или COVID-19, увеличивают риск развития ME/CFS [36,37]; однако механизм этого в значительной степени неизвестен. Одна из гипотез состоит в том, что инфекция вызывает воспаление в организме, которое в долгосрочной перспективе нарушает регуляцию иммунного ответа и воспалительных каскадов [10,11,18,38]; но как это влияет на начало ME/CFS, еще предстоит определить.

Термин «кишечная микробиота» (GM) описывает микробное сообщество в желудочно-кишечном тракте, которое состоит из множества бактерий, архей, фагов, дрожжей, простейших и грибов, которые существуют в симбиотических отношениях с кишечником человека. Благодаря достижениям в геномных исследованиях и метагеномном анализе, состав GM изучается в отношении развития определенных заболеваний, таких как нейропсихологические расстройства, рак, сердечно-метаболические расстройства и воспалительные заболевания кишечника (ВЗК) [39,40]. Firmicutes, Bacteroides, Proteobacteria, Fusobacteria, Verrucomicrobia, Cyanobacteria и Actinobacteria являются основными таксономическими группами, обычно обнаруживаемыми в кишечнике [41,42]. Поскольку GM и среда ее обитания вовлечены в сложное взаимодействие, факторы окружающей среды хозяина, такие как pH, перистальтика, желчные кислоты, пищеварительные ферменты и слизь, играют важную роль в составе GM [42,43,44]. Факторами, не относящимися к хозяину, могут быть питательные вещества и лекарства, а также бактериальные свойства, такие как адгезия, метаболическая способность и ферменты [44,45]. Микробиота производит множество химических медиаторов, которые могут перемещаться в отдаленные области, такие как мозг, и влиять на здоровье хозяина положительно или отрицательно [46,47]. Действительно, синтезируя питательные вещества и витамины, производя полезные или токсичные метаболиты, подавляя микробные и вирусные патогены, детоксифицируя пищу и способствуя развитию здоровой иммунной системы, GM необходима для хозяина [42,43,44]. В зависимости от состава GM воздействие на иммунную систему может различаться. Примирование иммунных клеток частично происходит в кишечнике, и генерируются сигналы для развития Т-регуляторных, Т-хелперных (Th-1 и Th-2) и Th-17 клеток, которые участвуют в регуляции иммунной системы и секреции цитокинов в качестве защиты от чужеродных антигенов [48,49,50,51]. Кроме того, GM выполняет другие метаболические функции, такие как трансформация желчных кислот микробными ферментами для метаболизма холестерина и глюкозы, синтез аминокислот и выработка витаминов [52,53]. Еще одна полезная функция для хозяина - производство короткоцепочечных жирных кислот (SCFAs), которые включают ацетат, бутират и пропионат, необходимые для производства энергии и синтеза холестерина [54,55]. Поскольку ME/CFS является системным заболеванием, расстройства желудочно-кишечного тракта являются еще одним классом симптомов, о которых обычно сообщают [56,57,58]. Действительно, у людей с ME/CFS могут быть обнаружены сопутствующие заболевания, такие как синдром раздраженного кишечника (СРК) или болезнь Крона, что предполагает возможную роль микробиома кишечника в прогрессировании заболевания [59,60]. Однако до сих пор неизвестно, участвует ли GM в патогенезе и развитии ME/CFS и каким образом. Здесь мы кратко рассмотрим наиболее актуальные исследования, посвященные тому, как дисбиоз и кишечная проницаемость могут способствовать фенотипу заболевания, и обсудим возможные терапевтические применения, направленные на восстановление эубиоза и целостности кишечного барьера в контексте ME/CFS.

2. Основные выводы

2.1. Изменения микробиома человека при ME/CFS

В последние годы были проведены исследования для изучения видов изменений, происходящих в микробиоме кишечника при ME/CFS, и их последствий для людей, страдающих ME/CFS. Были обнаружены значительные нарушения регуляции в общем составе микробиоты и сдвиги в соотношении между несколькими таксонами бактерий по сравнению со здоровым контролем ([61,62], Рисунок 1, Таблица 1). Например, модифицированный микробиом был обнаружен в слюне, кишечнике и кале при ME/CFS, связывая GM с заболеванием [12,63]. Более того, когда секвенирование рибосомальной рибонуклеиновой кислоты (рРНК) 16S использовалось для сравнения образцов стула от 43 человек с ME/CFS и 36 здоровых людей из контрольной группы, сообщалось об изменении состава GM и дисбалансе микробного разнообразия ([64] Таблица 1). Впоследствии аналогичные результаты были получены с использованием той же методики [13,14,63,65,66]. Интересно, что было обнаружено резкое снижение относительной численности и разнообразия бактерий Firmicutes и большее количество Bacteroidetes [14]. Часто более низкое соотношение Bacteroides / Firmicutes может сопровождаться увеличением Enterobacteriaceae, что предполагает полное изменение состава кишечной микробиоты [63,64]. Поскольку сдвиги в микробном соотношении также были выявлены при аутоиммунных состояниях, таких как болезнь Крона, системная красная волчанка 2 и диабет 2 типа, было бы интересно исследовать, может ли микробиом быть связан с аутоиммунными проявлениями ME/CFS, если они происходят [63,67,68,69,70]. Хотя экологические и генетические факторы могут изменять микробиом [42,44], изменения в составе GM в зависимости от географического происхождения также следует учитывать в ME/CFS [64]. В этом отношении решающее значение имеют исследования с участием подобранных здоровых людей. При учете этих различий Nagy-Szakal et al. сообщают о дифференциальном составе микробиоты в случаях ME/CFS с сопутствующей патологией СРК или без нее по сравнению с таким же количеством подобранных контролей. Действительно, в то время как увеличение Alipstes и снижение Faecalibacterium, по-видимому, характерно для людей с ME/CFS, у которых также присутствует СРК, повышение неклассифицированных Bacteroides, но не Bacteroides vulgatus, кажется типичным для ME/CFS без сопутствующей СРК [13]. Однако, поскольку нарушения могут возникать из-за высокой распространенности коморбидности СРК у лиц с ME/CFS, эти результаты должны быть подтверждены в более крупных когортах, прежде чем делать какие-либо выводы [13].

Рисунок 1. Роль дисбиоза и проницаемости кишечника в патогенезе ME/CFS.

Таблица 1. Краткое изложение исследований, касающихся дисбиоза в ME/CFS.

CPET: сердечно-легочная нагрузочная проба; ↓ уменьшение; ↑ увеличение.

Дисбиоз GM также может быть причиной повышенной проницаемости кишечника [60]. В этом отношении в некоторых исследованиях наблюдалась корреляция между изменениями GM и более высоким уровнем воспаления [60,64]. Более того, повышенная транслокация комменсальных бактерий и усиление воспаления кишечника были обнаружены в случаях ME/CFS по сравнению с контролем, как более подробно обсуждается в Разделе 2.2 [60,74,75] (Рисунок 1). Хотя точный механизм этого явления в значительной степени остается неизвестным, одна из гипотез состоит в том, что увеличение количества Enterobacteriaceae, обнаруживаемое при дисбиозе, может опосредовать воспаление кишечника и проницаемость, поскольку повышенные уровни липополисахаридов, полученных из этих бактерий, обнаруживаются при ME/CFS [74,76,77 ] (Рисунок 1). Однако следует отметить, что это далеко не доказано, и для решения этого вопроса необходимы дополнительные исследования. Другая возможность заключается в том, что бактериальные метаболиты вносят свой вклад в заболевание, вмешиваясь в пути рецептора эстрогена и рецептора витамина D, поскольку последний также участвует в развитии аутоиммунных расстройств, которые часто возникают как сопутствующие заболевания ME/CFS, как упоминалось ранее, но эту тему еще предстоит решить [64,78,79]. Наконец, при поиске возможного механизма того, как дисбиоз влияет на патогенез ME/CFS, следует также учитывать ось кишечник-мозг, а также вегетативную и кишечную нервные системы [60,80].

Хотя значение микробиома кишечника для здоровья и болезней становится все более и более заметным, все еще необходимо устранить некоторые ограничения в отношении ME/CFS. Действительно, если приведенные выше данные свидетельствуют о нарушении регуляции состава микробиоты кишечника, верно и то, что в литературе представлены противоречивые исследования. Например, когда секвенирование 18S рРНК использовалось для анализа разнообразия эукариот в случаях ME/CFS по сравнению с контролем, сообщалось о незначительных различиях [61]. Аналогичным образом, даже несмотря на то, что изменения в микробиоме кишечника человека (т. е. множестве генов микробиоты кишечника) наблюдались в нескольких исследованиях в случаях ME/CFS, результаты не могли быть воспроизведены между исследованиями, вероятно, из-за дизайна исследования [12,14,81]. Причина этого несоответствия может быть найдена, по крайней мере частично, в узости когорты, анализируемой в каждом исследовании. В этом отношении, чтобы получить надежные и статистически значимые результаты, необходимо провести новые расследования с участием большего числа участников, как в случаях ME/CFS, так и в контрольных группах. Точно так же идея использования секвенирования рРНК в качестве нового диагностического инструмента при ME/CFS, хотя и привлекательна, еще не получила подтверждения, чтобы избежать ошибочного диагноза. В целом эти данные указывают на то, что изменения микробиоты кишечника, по-видимому, характеризуют ME/CFS у пораженных, но роль дисбиоза в патогенезе и прогрессировании заболевания требует дальнейшего изучения.

2.2. Повышенная проницаемость кишечника при ME/CFS

Кишечный барьер представляет собой одноклеточный эпителиальный слой, который обеспечивает избирательное всасывание питательных веществ, электролитов и воды через слизистую оболочку. В здоровом организме эпителиальные клетки прочно связаны десмосомами, адгезионными соединениями и плотными контактами, которые состоят из окклюдина, клаудинов и соединительных молекул адгезии соответственно. Таким образом предотвращается внутрипросветное перемещение бактерий и токсинов в кровоток [82]. Однако, когда гомеостаз изменяется, например, из-за воспаления кишечника, дисбиоза, хронического приема НПВП или стресса, целостность барьера теряется, и комменсальные бактерии могут достигать кровотока (Рисунок 1) [60,82,83]. Присутствие циркулирующего липополисахарида (LPS), полученного из грамотрицательных бактерий, также известного как метаболическая эндотоксемия, затем активирует воспалительный путь TLR4, и иммунные клетки продуцируют провоспалительные цитокины и LPS-направленные IgM / IgA, тем самым усиливая системное воспаление [74, 76,84,85].

Метаболическая эндотоксемия и проницаемость кишечника уже рассматривались в патофизиологическом механизме нескольких заболеваний, таких как ожирение, диабет, неалкогольная жировая болезнь печени, атеросклероз, метаболический синдром или септический шок, а также ME/CFS [60,75,84,85,86]. В этом отношении сывороточные уровни IgA и IgM против LPS энтеробактерий значительно выше в случаях ME/CFS, чем в контроле, и коррелируют с тяжестью заболевания [74]. Аналогичным образом, повышенный ответ IgA на комменсальные бактерии и усиление воспаления были зарегистрированы в 128 случаях ME/CFS по сравнению со здоровыми добровольцами [76]. Примечательно, что значительное улучшение было получено, если диета при повышенной кишечной проницаемости сочеталась с противовоспалительными и антиоксидантными веществами, что свидетельствует о новом терапевтическом подходе к лечению ME/CFS [77]. Аналогичные результаты были получены и у пациентов с депрессией, предполагая, что проницаемость кишечника и, как следствие, усиленный иммунный ответ могут объяснять перекрытие между большим депрессивным расстройством (БДР) и когнитивными симптомами ME/CFS [87,88]. Растущее количество данных демонстрирует важность нейровоспаления в развитии нейродегенеративных и нейропрогрессирующих заболеваний [89, 90]. Учитывая способность бактериальной транслокации вызывать системное воспаление, нарушение гематоэнцефалического барьера и нейровоспаление, некоторые авторы предполагают, что этот механизм может объяснить начало неврологических нарушений при ME/CFS, но это еще предстоит доказать [83,91,92]. Основываясь на этой гипотезе, нацеливание на негерметичный кишечник может уменьшить как желудочно-кишечные, так и когнитивные симптомы, что представляет собой многообещающий подход к терапии ME/CFS, но необходимы дополнительные исследования, прежде чем делать выводы.

Есть данные, что ME/CFS можно классифицировать как аутоиммунное заболевание [93], и проницаемость кишечника также может играть роль в этом контексте. После вирусного триггера дисбиоз и генетическая предрасположенность способствуют образованию клонов иммунных клеток, склонных к аутореактивности, что приводит к иммунизации аутоантигеном и аутоиммунитету [16]. Кроме того, также была установлена ​​связь между утомляемостью, аутоиммунитетом и нарушением кишечного барьера [94]. Тот факт, что дисбиоз и бактериальная транслокация вызывают увеличение провоспалительных цитокинов (т.е. IL-1 и TNF-α), является дополнительным механизмом, который может объяснить взаимосвязь между кишечником, ME/CFS и аутоиммунитетом [95]. Однако роль и важность аутоиммунитета в патофизиологии ME/CFS еще не ясны, и необходимы дополнительные исследования для подтверждения этих предположений.

При ME/CFS сообщается о сложной взаимосвязи между дисбиозом, кишечной проницаемостью, хроническим воспалением и когнитивными симптомами. Вирусная инфекция может быть важным триггером системного воспаления, которое, в свою очередь, способствует дисбиозу и нейровоспалению. В этих условиях рост Enterobacteriaceae благоприятствует, в то время как рост Bacteroidetes и продукция SCFA нарушаются. Этот несбалансированный состав кишечника вместе с хроническим воспалением, стрессом и длительным приемом НПВП способствует нарушению плотных контактов и повышенной проницаемости кишечника. В то время как в исходных условиях только питательные вещества и SCFAs могут достигать кровотока, при потере целостности кишечного барьера также возможна транслокация бактерий и LPS. Учитывая, что возникающая метаболическая эндотоксемия усиливает выработку и высвобождение провоспалительных цитокинов, это хроническое воспаление низкой степени способствует нейровоспалению и неврологическим аномалиям.

Предложены терапевтические варианты, направленные на восстановление целостности кишечного барьера и эубиоза. Среди них пребиотики, пробиотики, трансплантация фекальной микробиоты (FMT) и диетические вмешательства показали многообещающие результаты, но необходимы дополнительные исследования, чтобы определить их эффективность.

2.3. Окислительный стресс и воспаление в патогенезе заболеваний

Окислительный стресс относится к состоянию, при котором накапливаются высокие уровни внутриклеточных активных форм кислорода (АФК) и вызывают повреждение белков, липидов и ДНК [96]. Хотя предполагается, что антиоксиданты противодействуют накоплению АФК, их уровни при хронических состояниях, таких как ВЗК, остаются низкими [97]. Кроме того, хроническое воспаление низкой степени и окислительный стресс связаны с ME/CFS [60,98]. Например, в случаях ME/CFS сообщалось об увеличении уровня окислительного стресса и снижении уровней антиоксидантов в условиях покоя по сравнению с контролем [99]. Более того, было показано, что повышенные уровни 8-гидрокси-2'-дезоксигуанозина (8-OHdG) в моче, хорошо известного маркера окислительного повреждения ДНК, коррелируют с недомоганием и депрессией при ME/CFS [100]. Подобно СРК, высокие уровни провоспалительных цитокинов (т.е. IFN-γ, IL-4, IL-5, TGF-α и IL-1) также обнаруживаются при ME/CFS [101, 102]. Хотя еще не ясно, может ли воспаление непосредственно вызывать утомляемость, повышение уровня 92 циркулирующих воспалительных маркеров у лиц с ME/CFS напоминает анализ, полученный для синдрома усталости от Q-лихорадки [103]. Учитывая отсутствие определенных биомаркеров в ME/CFS, была предложена возможность полагаться на маркеры воспалительного, окислительного / нитрозативного стресса и антиоксидантов [60,99,104].

Хотя несколько факторов способствуют возникновению воспаления и дисбаланса оксидант / антиоксидант (например, вирусная инфекция, снижение уровня антиоксидантов, стресс, депрессия [60,75,105]), дисбиоз и метаболическая эндотоксемия также играют важную роль [60,83,91]. В связи с этим была создана модель, согласно которой стресс, дисбиоз и системное воспаление - все это способствует уменьшению белка плотного соединения окклюдина, что приводит к потере защитной функции слизистой оболочки кишечника [60,82,83]. Повышенная проницаемость кишечника, в свою очередь, еще больше усугубляет хроническое воспаление за счет эндотоксемии и активации пути TLR4, что приводит к нейровоспалению и окислительному / нитрозативному стрессу [83,85]. Как видно из Идиопатической хронической усталости (ICF), окислительный стресс может, наконец, представлять ключевой патофизиологический механизм ME/CFS [83,106,107]. Несмотря на то, что этот механизм все еще требует фундаментальных проверок, если эта модель окажется верной, она определенно станет новой ключевой мишенью в лечении ME/CFS, тем самым подтверждая центральную роль гомеостаза кишечника в патогенезе как желудочно-кишечных, так и внекишечных заболеваний.

2.4. Терапия, направленная на микробиоту, может облегчить симптомы ME/CFS

Учитывая частую связь ME/CFS с хроническим воспалением, дисбиозом и проницаемостью кишечника [108], стоит предположить, что подходы, направленные на восстановление микробного баланса, целостности слизистого барьера и снижение воспаления, могут быть терапевтически значимыми. В этом отношении были предложены пребиотики, пробиотики, особая диета, потребление определенных молекул и фекальная трансплантация (рис. 1) [109]. NADH, пробиотики, шоколад с высоким содержанием полифенолов какао и коэнзим Q10 доказали, что все они способны улучшить утомляемость в случаях с диагнозом ME/CFS, но остаются вопросы о том, могут ли результаты быть воспроизведены на большем размере выборки [110].

2.4.1. Пробиотики

Пробиотики - это живые микроорганизмы, которые обычно обитают в организме человека. Lactobacilli spp., E. coli-Nisle 1917, Bifodobacteria spp., некоторые типы Streptococcus и дрожжи Saccharomyces boulardii считаются пробиотиками [60]. В последнее время их применение в качестве адъювантной терапии при лечении СРК в основном показало положительные результаты [111-124]. Кроме того, введение Akkermansia muciniphila и Lactobacillus sakei OK67 мышам, получавшим диету с высоким содержанием жиров (HFD), независимо друг от друга способствовало усилению функции плотного соединения, увеличению экспрессии гена окклюдина и снижению кишечной проницаемости [125,126]. Примечательно, что во время лечения L. sakei OK67 также сообщалось о значительном снижении воспалительных маркеров TNF-α, IL-1β и NF-κB [126]. В контексте ME/CFS те же многообещающие результаты были воспроизведены при 8-недельном лечении четырьмя пробиотическими смесями [127]. Более того, введение Bifidobacterium infantis 35624 48 пациентам с ME/CFS подтвердило способность пробиотиков снижать системные провоспалительные маркеры CRP, TNF-α и IL-6 [128].

Тревога, депрессия и психические расстройства часто встречаются у людей, страдающих ME/CFS [129], и поиск альтернативы применяемым в настоящее время психотропным препаратам имеет решающее значение. Результаты 12-недельного рандомизированного, двойного слепого и плацебо-контролируемого клинического исследования сообщают, что смесь Lactobacillus helveticus R0052 и Bifidobacterium longum R0175 может быть эффективной для уменьшения воспаления и улучшения психиатрических проявлений у пациентов с БДР, соблюдающих безглютеновую диету [130]. Поскольку как БДР, так и ME/CFS демонстрируют совпадение психиатрических симптомов [131], интересно посмотреть, окажется ли использование пробиотиков при хронической усталости одинаково полезным. Предварительные данные свидетельствуют о том, что значительное снижение тревожности, связанное с восстановлением эубиоза, может наблюдаться, если Lactobacillus casei штамм Shirota вводится ежедневно в течение 2 месяцев в случаях ME/CFS [132]. Кроме того, особенно заметны улучшения в нейрокогнитивных функциях у людей с диагнозом ME/CFS, получающих L. paracasei spp. paracasei F19, L. acidophilus NCFB 1748 и B. lactis Bb12, [109]. В целом, эти исследования показывают, что пробиотики, по отдельности или в комбинации, вероятно, появятся в качестве средства, поддерживающего терапию ME/CFS.

2.4.2. Пребиотики

Пребиотики - это неперевариваемые углеводы, которые используются GM в пищу. Фруктоолигосахариды и галактоолигосахариды являются двумя основными классификационными группами пребиотиков [133]. При бактериальной деградации они продуцируют SCFAs, которые диффундируют через системный кровоток, тем самым влияя как на желудочно-кишечные, так и внекишечные функции [134]. Учитывая их способность избирательно способствовать размножению только некоторых кишечных микроорганизмов и пересматривать состав и функцию кишечной микробиоты [133], они предлагаются в качестве многообещающей адъювантной терапии при многих заболеваниях (например, СРК, болезнь Крона, нарушение перистальтики кишечника, аутизм, ожирение и колоректальный рак) [133]. Множественные олигосахариды доказали свою эффективность в обращении дисбиоза микробиоты за счет стимулирования роста лактобацилл, уменьшения протеобактерий и уменьшения соотношения Firmicutes / Bacteroidetes у крыс и мышей с ожирением, вызванных диетой [135, 136, 137]. Кроме того, также сообщалось о значительном улучшении проницаемости кишечника и уменьшении системного воспаления. Крысы и мыши, получавшие пребиотики, такие как олигосахариды коровьего молока, инулин, обогащенный олигофруктозой, спирулина платенсис и FOS / GOS, показали более низкий уровень LPS в плазме, снижение уровней провоспалительных цитокинов в сыворотке, уменьшение воспаления кишечника и улучшение целостности плотных соединений [135-139]. В целом, эти исследования показывают, что пребиотики могут быть полезны в случаях ME/CFS с дисбиозом, повышенной кишечной проницаемостью и системным базальным воспалением, но прежде чем делать дальнейшие выводы, необходимы клинические испытания.

2.4.3. Диета

Изменение диетических привычек - это быстрый, воспроизводимый и прямой способ изменения микробиоты кишечника [140]. Диета, помимо участия в патофизиологии некоторых заболеваний, если она адекватна и принимается в установленное время, способна сбалансировать состав микробиоты и уменьшить воспаление, подобно пребиотикам [141, 142]. В последние несколько лет эта терапия принесла пользу пациентам с СРК, ожирением и болезнью Крона, и диетические вмешательства также рассматривались в нейропсихиатрической области [143-149].

Диеты на основе глюкозы / фруктозы и долгосрочные белковые диеты коррелируют с дисбиозом, повышенной проницаемостью кишечника, усилением системного воспаления и повышенными уровнями эндотоксинов в плазме [150, 151]. Следовательно, безглютеновая диета, диета с пониженным содержанием крахмала и сахарозы и режимы диеты, направленные на снижение потребления калорий, могут снизить уровни С-реактивного белка (СРБ) и LPS-связывающего белка, противодействовать кишечной проницаемости и облегчить желудочно-кишечные и внекишечные симптомы СРК и ожирение [130,152,153]. Точно так же разнообразие микробиоты и метаболическая эндотоксемия улучшаются за счет приема полиненасыщенных жирных кислот омега-3, при этом предпочтительны полифенолы и клетчатка [142,154]. Эйкозапентаеновая кислота, содержащаяся в рыбьем жире, богатом омега-3, также облегчает симптомы при ME/CFS [155, 156]. У крыс и мышей, страдающих ожирением, вызванных диетой, некоторые преимущества также могут быть достигнуты за счет интеграции определенных питательных веществ. В этом отношении полисахариды яблока, введение Lonicerae flos и Bofutsushasan (японское фитотерапевтическое средство) оказались эффективными в отношении роста Lactobacillus и Bacteroidetes, усиления функции плотных контактов и снижения провоспалительных цитокинов TNF-α и IL-6 [157, 158, 159]. Кроме того, интеграция Sarcodon imbricatus или прием смеси, состоящей из Angelica gigas, Cnidium officinale и Paeonia lactiflora, доказали свою эффективность в восстановлении гомеостаза оксидант / антиоксидант и в снижении утомляемости на моделях мышей ME/CFS [160, 161].

Хотя необходимы дополнительные клинические испытания на людях, эти результаты показывают, что способность воздействовать на состав микробиома, проницаемость кишечника, воспаление и нейрокогнитивные симптомы одновременно предлагает диетическое вмешательство в качестве многообещающего дополнительного адъювантного подхода к лечению ME/CFS.

2.4.4. Трансплантация фекальной микробиоты (FMT)

Трансплантация фекальной микробиоты (FMT), также известная как трансплантация стула или бактериотерапия, представляет собой процесс пересадки стула от здорового донора в кишечник пациента [162]. Целью терапии является восстановление дисбиоза путем вливания сбалансированной и здоровой популяции микробиоты в кишечник реципиента. В большинстве случаев трансплантация проводится с помощью колоноскопии, но также доступны клизмы или капсулы для перорального введения [163, 164]. Хотя FMT одобрен только для лечения рецидивирующей или рефрактерной инфекции Clostridium difficile [165], FMT в настоящее время тестируется как экспериментальный терапевтический вариант для лечения первичной инфекции Clostridium difficile, ожирения, инсулинорезистентности, метаболического синдрома, метаболических жирнокислотных заболеваний печени, фибромиалгии, язвенной болезни, колита, болезни Крона, ME/CFS, функционального запора, СРК и даже рака [164, 166, 167, 168, 169]. Кроме того, было предложено несколько нейропсихиатрических расстройств в качестве потенциально благоприятных для FMT. В настоящее время проводятся исследования трансплантации стула при аутизме, болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера и рассеянном склерозе, но успех этих исследований остается спорным [170, 171, 172]. Недавно появились многообещающие перспективы использования FMT при колите, связанном с ингибиторами иммунных контрольных точек, СРК и ВЗК, но необходимы более крупные когортные исследования [162, 164, 173]. Способность FMT уменьшать воспаление, уменьшать кишечную проницаемость за счет продукции SCFAs и восстанавливать иммунный дисбиоз [174] предлагает эту зарождающуюся терапию в качестве многообещающего подхода также в лечении ME/CFS. В исследовании 34 участников ME/CFS, которые получали FMT, 41% показали стойкое облегчение через 11–28 месяцев, в то время как 35% сообщили о небольшом или позднем облегчении [175]. Более того, уровень ответа 70% был получен при введении 13 непатогенных бактерий с помощью колоноскопии 60 пациентам с ME/CFS. Кроме того, через 15–20 лет наблюдения в 58% случаев сообщалось о сохранении ответа без рецидива [176].

Несмотря на потенциал FMT при широком спектре заболеваний, ограничения все еще очевидны. Отсутствие согласованности и общих стандартных протоколов, критериев выбора, пути введения, продолжительности терапии, долгосрочных рисков и выбора донора - все это открытые вопросы, которые еще не решены [162, 167, 170, 177, 178, 179]. Более того, несколько авторов подчеркивают, что нельзя сделать однозначных выводов из существующих исследований, и необходимы более крупные клинические испытания, чтобы прояснить эффективность FMT при различных заболеваниях человека [162, 170, 174, 180, 181]. Также стоит посмотреть, окажется ли FMT с несколькими донорами более эффективным, чем подход с одним донором, как уже предлагалось в литературе [182].

Хотя существует несколько ограничений, эти данные показывают, что применение FMT при множественных кишечных дисбиозах, связанных с внекишечными заболеваниями, может вскоре стать новым терапевтическим подходом для случаев ME/CFS.

3. Обсуждение

В целом, этот краткий обзор суммирует основные результаты, касающиеся дисбиоза и проницаемости кишечника при ME/CFS. Хотя гомеостаз GM оказался фундаментальным при многих заболеваниях, его роль в патогенезе ME/CFS и развитии болезни все еще частично неясна и требует полного рассмотрения, чтобы обеспечить надлежащее лечение болезни. В этом отношении необходимы исследования на более крупных когортах, использование согласованных критериев для диагностики ME/CFS и сокращение мешающих переменных за счет контроля факторов, влияющих на состав микробиома, до сбора образцов. В то же время терапевтические применения, направленные на восстановление эубиоза и профилактику повышенной кишечной проницаемости, должны быть дополнительно протестированы на людях, поскольку текущие многообещающие идеи часто основываются на данных, полученных от мышей и крыс. Аналогичным образом, изменения микробиома или метаболическая эндотоксемия должны рассматриваться как потенциальные биомаркеры заболевания, даже если симптомы ЖКТ перекрываются с симптомами других заболеваний и могут представлять проблему для точной дифференциальной диагностики. Тем не менее важность GM в случае ME/CFS очевидна через связи между изменениями GM, воспалением, аутоиммунитетом и осью кишечник-мозг. В целом, мы даем обзор многообещающих терапевтических применений на основе микробиома для хронического и сильно изнурительного заболевания, которым является ME/CFS, и призываем к более глубоким исследованиям в этой области.

Дополнительная информация:

• Синдром хронической усталости связан с несбалансированным кишечным микробиомом
• Кишечные бактерии связали с хронической болью
• Пробиотики эффективны при псориазе и синдроме хронической усталости

К разделу: Влияние кишечной микробиоты на функции мозга и нервную систему

Литература

1. Prins, J.B.; van der Meer, J.W.; Bleijenberg, G. Chronic Fatigue Syndrome. Lancet 2006, 367, S0140–S6736. [Google Scholar] [CrossRef]
2. Sharpe, M.C.; Archard, L.C.; Banatvala, J.E.; Borysiewicz, L.K.; Clare, A.W.; David, A.; Edwards, R.H.; Hawton, K.E.; Lambert, H.P.; Lane, R.J. A Report—Chronic Fatigue Syndrome: Guidelines for Research. J. R. Soc. Med. 1991, 84, 118–121. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
3. Carruthers, B.; Jain, A.; de Meirleir, K.; Peterson, D.; Klimas, N.; Lerner, A.; Bested, A.; Pierre, F.; Joshi, P.; Powles, A.; et al. Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome: Clinical Working Case Definition, Diagnostic and Treatment Protocols. J. Chronic Fatigue Syndr. 2003, 11, 7–115. [Google Scholar] [CrossRef]
4. Fukuda, K. The Chronic Fatigue Syndrome: A Comprehensive Approach to Its Definition and Study. Ann. Intern. Med. 1994, 121, 953–959. [Google Scholar] [CrossRef]
5. Carruthers, B.M.; van de Sande, M.I.; de Meirleir, K.L.; Klimas, N.G.; Broderick, G.; Mitchell, T.; Staines, D.; Powles, A.C.P.; Speight, N.; Vallings, R.; et al. Myalgic Encephalomyelitis: International Consensus Criteria. J. Intern. Med. 2011, 270, 327–338. [Google Scholar] [CrossRef]
6. Bested, A.; Marshall, L. Review of Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome: An Evidence-Based Approach to Diagnosis and Management by Clinicians. Rev. Environ. Health 2015, 30, 223–249. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
7. Mandarano, A.H.; Maya, J.; Giloteaux, L.; Peterson, D.L.; Maynard, M.; Gottschalk, C.G.; Hanson, M.R. Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome Patients Exhibit Altered T Cell Metabolism and Cytokine Associations. J. Clin. Investig. 2020, 130, 1491–1505. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
8. Lorusso, L.; Mikhaylova, S.V.; Capelli, E.; Ferrari, D.; Ngonga, G.K.; Ricevuti, G. Immunological Aspects of Chronic Fatigue Syndrome. Autoimmun. Rev. 2009, 8, 287–291. [Google Scholar] [CrossRef]
9. Wirth, K.; Scheibenbogen, C. A Unifying Hypothesis of the Pathophysiology of Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome (ME/CFS): Recognitions from the Finding of Autoantibodies against SS2-Adrenergic Receptors. Autoimmun. Rev. 2020, 19, 102527. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
10. Maes, M.; Twisk, F.N.M.; Kubera, M.; Ringel, K. Evidence for Inflammation and Activation of Cell-Mediated Immunity in Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome (ME/CFS): Increased Interleukin-1, Tumor Necrosis Factor-α, PMN-Elastase, Lysozyme and Neopterin. J. Affect. Disord. 2012, 136, 933–939. [Google Scholar] [CrossRef]
11. Cortes Rivera, M.; Mastronardi, C.; Silva-Aldana, C.; Arcos-Burgos, M.; Lidbury, B. Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome: A Comprehensive Review. Diagnostics 2019, 9, 91. [Google Scholar] [CrossRef]
12. Magnus, P.; Gunnes, N.; Tveito, K.; Bakken, I.J.; Ghaderi, S.; Stoltenberg, C.; Hornig, M.; Lipkin, W.I.; Trogstad, L.; Håberg, S.E. Chronic Fatigue Syndrome/Myalgic Encephalomyelitis (CFS/ME) Is Associated with Pandemic Influenza Infection, but Not with an Adjuvanted Pandemic Influenza Vaccine. Vaccine 2015, 33, 6173–6177. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
13. Nagy-Szakal, D.; Williams, B.L.; Mishra, N.; Che, X.; Lee, B.; Bateman, L.; Klimas, N.G.; Komaroff, A.L.; Levine, S.; Montoya, J.G.; et al. Fecal Metagenomic Profiles in Subgroups of Patients with Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome. Microbiome 2017, 5, 44. [Google Scholar] [CrossRef]
14. Giloteaux, L.; Goodrich, J.K.; Walters, W.A.; Levine, S.M.; Ley, R.E.; Hanson, M.R. Reduced Diversity and Altered Composition of the Gut Microbiome in Individuals with Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome. Microbiome 2016, 4, 30. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
15. Navaneetharaja, N.; Griffiths, V.; Wileman, T.; Carding, S. A Role for the Intestinal Microbiota and Virome in Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome (ME/CFS)? J. Clin. Med. 2016, 5, 55. [Google Scholar] [CrossRef]
16. Blomberg, J.; Gottfries, C.-G.; Elfaitouri, A.; Rizwan, M.; Rosén, A. Infection Elicited Autoimmunity and Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome: An Explanatory Model. Front. Immunol. 2018, 9, 229. [Google Scholar] [CrossRef]
17. Sullivan, P.F.; Evengard, B.; Jacks, A.; Pedersen, N.L. Twin Analyses of Chronic Fatigue in a Swedish National Sample. Psychol. Med. 2005, 35, 1327–1336. [Google Scholar] [CrossRef]
18. Glassford, J.A.G. The Neuroinflammatory Etiopathology of Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome (ME/CFS). Front. Physiol. 2017, 8, 88. [Google Scholar] [CrossRef]
19. Hickie, I.; Bennett, B.; Lloyd, A.; Heath, A.; Martin, N. Complex Genetic and Environmental Relationships between Psychological Distress, Fatigue and Immune Functioning: A Twin Study. Psychol. Med. 1999, 29, 269–277. [Google Scholar] [CrossRef]
20. Van de Putte, E.; van Doornen, L.; Engelbert, R.; Kuis, W.; Kimpen, J.; Uiterwaal, C. Mirrored Symptoms in Mother and Child with Chronic Fatigue Syndrome. Pediatrics 2006, 117, 2074–2079. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
21. Albright, F.; Light, K.; Light, A.; Bateman, L.; Cannon-Albright, L.A. Evidence for a Heritable Predisposition to Chronic Fatigue Syndrome. BMC Neurol. 2011, 11, 1–6. [Google Scholar] [CrossRef]
22. Dibble, J.J.; McGrath, S.J.; Ponting, C.P. Genetic Risk Factors of ME/CFS: A Critical Review. Hum. Mol. Genet. 2020, 29, R118–R125. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
23. Jacobson, S.K.; Daly, J.S.; Thorne, G.M.; McIntosh, K. Chronic Parvovirus B19 Infection Resulting in Chronic Fatigue Syndrome: Case History and Review. Clin. Infect. Dis. 1997, 24, 1048–1051. [Google Scholar] [CrossRef]
24. Aoki, R.; Kobayashi, N.; Suzuki, G.; Kuratsune, H.; Shimada, K.; Oka, N.; Takahashi, M.; Yamadera, W.; Iwashita, M.; Tokuno, S.; et al. Human Herpesvirus 6 and 7 Are Biomarkers for Fatigue, Which Distinguish between Physiological Fatigue and Pathological Fatigue. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2016, 478, 424–430. [Google Scholar] [CrossRef]
25. Niller, H.H.; Wolf, H.; Ay, E.; Minarovits, J. Epigenetic Dysregulation of Epstein-Barr Virus Latency and Development of Autoimmune Disease. Adv. Exp. Med. Biol. 2011, 711, 82–102. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
26. Kerr, J.R. The Role of Parvovirus B19 in the Pathogenesis of Autoimmunity and Autoimmune Disease. J. Clin. Pathol. 2016, 69, 279–291. [Google Scholar] [CrossRef]
27. Kerr, J.R.; Bracewell, J.; Laing, I.; Mattey, D.L.; Bernstein, R.M.; Bruce, I.N.; Tyrrell, D.A.J. Chronic Fatigue Syndrome and Arthralgia Following Parvovirus B19 Infection. J. Rheumatol. 2002, 29, 595–602. [Google Scholar]
28. Seishima, M.; Mizutani, Y.; Shibuya, Y.; Arakawa, C. Chronic Fatigue Syndrome after Human Parvovirus B19 Infection without Persistent Viremia. Dermatology 2008, 216, 341–346. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
29. Cameron, B.; Flamand, L.; Juwana, H.; Middeldorp, J.; Naing, Z.; Rawlinson, W.; Ablashi, D.; Lloyd, A. Serological and Virological Investigation of the Role of the Herpesviruses EBV, CMV and HHV-6 in Post-Infective Fatigue Syndrome. J. Med. Virol. 2010, 82, 1684–1688. [Google Scholar] [CrossRef]
30. Rasa, S.; Nora-Krukle, Z.; Henning, N.; Eliassen, E.; Shikova, E.; Harrer, T.; Scheibenbogen, C.; Murovska, M.; Prusty, B.K. Chronic Viral Infections in Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome (ME/CFS). J. Transl. Med. 2018, 16, 1–25. [Google Scholar] [CrossRef]
31. Soto, N.E.; Straus, S.E. Chronic Fatigue Syndrome and Herpesviruses: The Fading Evidence. Herpes J. IHMF 2000, 7, 46–50. [Google Scholar]
32. Levine, P.H.; Jacobson, S.; Pocinki, A.G.; Cheney, P.; Peterson, D.; Connelly, R.R.; Weil, R.; Robinson, S.M.; Ablashi, D.V.; Salahuddin, S.Z. Clinical, Epidemiologic, and Virologic Studies in Four Clusters of the Chronic Fatigue Syndrome. Arch. Intern. Med. 1992, 152, 1611–1616. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
33. Blomberg, J.; Rizwan, M.; Böhlin-Wiener, A.; Elfaitouri, A.; Julin, P.; Zachrisson, O.; Rosén, A.; Gottfries, C.-G. Antibodies to Human Herpesviruses in Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome Patients. Front. Immunol. 2019, 10, 1946. [Google Scholar] [CrossRef]
34. Burbelo, P.D.; Bayat, A.; Wagner, J.; Nutman, T.B.; Baraniuk, J.N.; Iadarola, M.J. No Serological Evidence for a Role of HHV-6 Infection in Chronic Fatigue Syndrome. Am. J. Transl. Res. 2012, 4, 443. [Google Scholar]
35. Domingues, T.D.; Grabowska, A.D.; Lee, J.-S.; Ameijeiras-Alonso, J.; Westermeier, F.; Scheibenbogen, C.; Cliff, J.M.; Nacul, L.; Lacerda, E.M.; Mouriño, H.; et al. Herpesviruses Serology Distinguishes Different Subgroups of Patients From the United Kingdom Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome Biobank. Front. Med. 2021, 8, 959. [Google Scholar] [CrossRef]
36. Clauw, D.J. Perspectives on Fatigue from the Study of Chronic Fatigue Syndrome and Related Conditions. PM&R 2010, 2, 414–430. [Google Scholar] [CrossRef]
37. Simani, L.; Ramezani, M.; Darazam, I.A.; Sagharichi, M.; Aalipour, M.A.; Ghorbani, F.; Pakdaman, H. Prevalence and Correlates of Chronic Fatigue Syndrome and Post-Traumatic Stress Disorder after the Outbreak of the COVID-19. J. Neurovirol. 2021, 27, 154–159. [Google Scholar] [CrossRef]
38. Kennedy, G.; Khan, F.; Hill, A.; Underwood, C.; Belch, J.J.F. Biochemical and Vascular Aspects of Pediatric Chronic Fatigue Syndrome. Arch. Pediatr. Adolesc. Med. 2010, 164, 817–823. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
39. Tilg, H.; Adolph, T.E.; Gerner, R.R.; Moschen, A.R. The Intestinal Microbiota in Colorectal Cancer. Cancer Cell 2018, 33, 954–964. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
40. Ogino, S.; Nowak, J.A.; Hamada, T.; Phipps, A.I.; Peters, U.; Milner, D.A., Jr.; Giovannucci, E.L.; Nishihara, R.; Giannakis, M.; Garrett, W.S.; et al. Integrative Analysis of Exogenous, Endogenous, Tumour and Immune Factors for Precision Medicine. Gut 2018, 67, 1168–1180. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
41. Rinninella, E.; Raoul, P.; Cintoni, M.; Franceschi, F.; Miggiano, G.; Gasbarrini, A.; Mele, M. What Is the Healthy Gut Microbiota Composition? A Changing Ecosystem across Age, Environment, Diet, and Diseases. Microorganisms 2019, 7, 14. [Google Scholar] [CrossRef]
42. Bäckhed, F.; Ley, R.E.; Sonnenburg, J.L.; Peterson, D.A.; Gordon, J.I. Host-Bacterial Mutualism in the Human Intestine. Science 2005, 307, 1915–1920. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
43. Thursby, E.; Juge, N. Introduction to the Human Gut Microbiota. Biochem. J. 2017, 474, 1823–1836. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
44. Nicholson, J.K.; Holmes, E.; Kinross, J.; Burcelin, R.; Gibson, G.; Jia, W.; Pettersson, S. Host-Gut Microbiota Metabolic Interactions. Science 2012, 336, 1262–1267. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
45. Prakash, S.; Rodes, L.; Coussa-Charley, M.; Tomaro-Duchesneau, C.; Tomaro-Duchesneau, C.; Coussa-Charley, M. Rodes Gut Microbiota: Next Frontier in Understanding Human Health and Development of Biotherapeutics. Biol. Targets Ther. 2011, 5, 71. [Google Scholar] [CrossRef]
46. Morais, L.H.; Schreiber, H.L.; Mazmanian, S.K. The Gut Microbiota–Brain Axis in Behaviour and Brain Disorders. Nat. Rev. Microbiol. 2021, 19, 241–255. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
47. Mayer, E.A.; Tillisch, K.; Gupta, A. Gut/Brain Axis and the Microbiota. J. Clin. Investig. 2015, 125, 926–938. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
48. Atarashi, K.; Tanoue, T.; Shima, T.; Imaoka, A.; Kuwahara, T.; Momose, Y.; Cheng, G.; Yamasaki, S.; Saito, T.; Ohba, Y.; et al. Induction of Colonic Regulatory T Cells by Indigenous Clostridium Species. Science 2011, 331, 337–341. [Google Scholar] [CrossRef]
49. Ivanov, I.I.; Atarashi, K.; Manel, N.; Brodie, E.L.; Shima, T.; Karaoz, U.; Wei, D.; Goldfarb, K.C.; Santee, C.A.; Lynch, S.V.; et al. Induction of Intestinal Th17 Cells by Segmented Filamentous Bacteria. Cell 2009, 139, 485–498. [Google Scholar] [CrossRef]
50. Khan, R.; Petersen, F.C.; Shekhar, S. Commensal Bacteria: An Emerging Player in Defense against Respiratory Pathogens. Front. Immunol. 2019, 10, 1203. [Google Scholar] [CrossRef]
51. Zhang, H.; DiBaise, J.K.; Zuccolo, A.; Kudrna, D.; Braidotti, M.; Yu, Y.; Parameswaran, P.; Crowell, M.D.; Wing, R.; Rittmann, B.E.; et al. Human Gut Microbiota in Obesity and after Gastric Bypass. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2009, 106, 2365–2370. [Google Scholar] [CrossRef]
52. Malaguarnera, L. Vitamin D and Microbiota: Two Sides of the Same Coin in the Immunomodulatory Aspects. Int. Immunopharmacol. 2020, 79, 106112. [Google Scholar] [CrossRef]
53. Wahlström, A.; Sayin, S.I.; Marschall, H.-U.; Bäckhed, F. Intestinal Crosstalk between Bile Acids and Microbiota and Its Impact on Host Metabolism. Cell Metab. 2016, 24, 41–50. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
54. Canfora, E.E.; Jocken, J.W.; Blaak, E.E. Short-Chain Fatty Acids in Control of Body Weight and Insulin Sensitivity. Nat. Rev. Endocrinol. 2015, 11, 577–591. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
55. Morrison, D.J.; Preston, T. Formation of Short Chain Fatty Acids by the Gut Microbiota and Their Impact on Human Metabolism. Gut Microbes 2016, 7, 189–200. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
56. Johnston, S.; Staines, D.; Marshall-Gradisnik, S. Epidemiological Characteristics of Chronic Fatigue Syndrome/Myalgic Encephalomyelitis in Australian Patients. Clin. Epidemiol. 2016, 8, 97. [Google Scholar] [CrossRef]
57. Wallis, A.; Ball, M.; McKechnie, S.; Butt, H.; Lewis, D.P.; Bruck, D. Examining Clinical Similarities between Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome and d-Lactic Acidosis: A Systematic Review. J. Transl. Med. 2017, 15, 1–22. [Google Scholar] [CrossRef]
58. Corbitt, M.; Campagnolo, N.; Staines, D.; Marshall-Gradisnik, S. A Systematic Review of Probiotic Interventions for Gastrointestinal Symptoms and Irritable Bowel Syndrome in Chronic Fatigue Syndrome/Myalgic Encephalomyelitis (CFS/ME). Probiotics Antimicrob. Proteins 2018, 10, 466–477. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
59. Riedl, A.; Schmidtmann, M.; Stengel, A.; Goebel, M.; Wisser, A.-S.; Klapp, B.F.; Mönnikes, H. Somatic Comorbidities of Irritable Bowel Syndrome: A Systematic Analysis. J. Psychosom. Res. 2008, 64, 573–582. [Google Scholar] [CrossRef]
60. Lakhan, S.E.; Kirchgessner, A. Gut Inflammation in Chronic Fatigue Syndrome. Nutr. Metab. 2010, 7, 79. [Google Scholar] [CrossRef]
61. Mandarano, A.H.; Giloteaux, L.; Keller, B.A.; Levine, S.M.; Hanson, M.R. Eukaryotes in the Gut Microbiota in Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome. PeerJ 2018, 6, e4282. [Google Scholar] [CrossRef]
62. Sheedy, J.R.; Wettenhall, R.E.H.; Scanlon, D.; Gooley, P.R.; Lewis, D.P.; McGregor, N.; Stapleton, D.I.; Butt, H.L.; de Meirleir, K.L. Increased D-Lactic Acid Intestinal Bacteria in Patients with Chronic Fatigue Syndrome. In Vivo 2009, 23, 621–628. [Google Scholar] [PubMed]
63. Lupo, G.F.D.; Rocchetti, G.; Lucini, L.; Lorusso, L.; Manara, E.; Bertelli, M.; Puglisi, E.; Capelli, E. Potential Role of Microbiome in Chronic Fatigue Syndrome/Myalgic Encephalomyelits (CFS/ME). Sci. Rep. 2021, 11, 7043. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
64. Frémont, M.; Coomans, D.; Massart, S.; de Meirleir, K. High-Throughput 16S RRNA Gene Sequencing Reveals Alterations of Intestinal Microbiota in Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome Patients. Anaerobe 2013, 22, 50–56. [Google Scholar] [CrossRef]
65. Kitami, T.; Fukuda, S.; Kato, T.; Yamaguti, K.; Nakatomi, Y.; Yamano, E.; Kataoka, Y.; Mizuno, K.; Tsuboi, Y.; Kogo, Y.; et al. Deep Phenotyping of Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome in Japanese Population. Sci. Rep. 2020, 10, 19933. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
66. Shukla, S.K.; Cook, D.; Meyer, J.; Vernon, S.D.; Le, T.; Clevidence, D.; Robertson, C.E.; Schrodi, S.J.; Yale, S.; Frank, D.N. Changes in Gut and Plasma Microbiome Following Exercise Challenge in Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome (ME/CFS). PLoS ONE 2015, 10, e0145453. [Google Scholar] [CrossRef]
67. Manichanh, C. Reduced Diversity of Faecal Microbiota in Crohn’s Disease Revealed by a Metagenomic Approach. Gut 2006, 55, 205–211. [Google Scholar] [CrossRef]
68. Hevia, A.; Milani, C.; López, P.; Cuervo, A.; Arboleya, S.; Duranti, S.; Turroni, F.; González, S.; Suárez, A.; Gueimonde, M.; et al. Intestinal Dysbiosis Associated with Systemic Lupus Erythematosus. mBio 2014, 5, e01548-14. [Google Scholar] [CrossRef]
69. Gianchecchi, E.; Fierabracci, A. Recent Advances on Microbiota Involvement in the Pathogenesis of Autoimmunity. Int. J. Mol. Sci. 2019, 20, 283. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
70. Larsen, N.; Vogensen, F.K.; van den Berg, F.W.J.; Nielsen, D.S.; Andreasen, A.S.; Pedersen, B.K.; Al-Soud, W.A.; Sørensen, S.J.; Hansen, L.H.; Jakobsen, M. Gut Microbiota in Human Adults with Type 2 Diabetes Differs from Non-Diabetic Adults. PLoS ONE 2010, 5, e9085. [Google Scholar] [CrossRef]
71. Giloteaux, L.; Hanson, M.R.; Keller, B.A. A Pair of Identical Twins Discordant for Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome Differ in Physiological Parameters and Gut Microbiome Composition. Am. J. Med. Case Rep. 2016, 17, 720–729. [Google Scholar] [CrossRef]
72. Holmes, G.P. Chronic Fatigue Syndrome: A Working Case Definition. Ann. Intern. Med. 1988, 108, 387–389. [Google Scholar] [CrossRef]
73. Balows, A.; Hausler, W.; Herrmann, K.; Isenberg, H.; Shadomy, H. Manual of Clinical Microbiology; ASM Press: Washington, DC, USA, 2007. [Google Scholar]
74. Maes, M.; Mihaylova, I.; Leunis, J.C. Increased Serum IgA and IgM against LPS of Enterobacteria in Chronic Fatigue Syndrome (CFS): Indication for the Involvement of Gram-Negative Enterobacteria in the Etiology of CFS and for the Presence of an Increased Gut-Intestinal Permeability. J. Affect. Disord. 2007, 99, 237–240. [Google Scholar] [CrossRef]
75. Morris, G.; Maes, M. Oxidative and Nitrosative Stress and Immune-Inflammatory Pathways in Patients with Myalgic Encephalomyelitis (ME)/Chronic Fatigue Syndrome (CFS). Curr. Neuropharmacol. 2014, 12, 168–185. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
76. Maes, M.; Twisk, F.N.M.; Kubera, M.; Ringel, K.; Leunis, J.C.; Geffard, M. Increased IgA Responses to the LPS of Commensal Bacteria Is Associated with Inflammation and Activation of Cell-Mediated Immunity in Chronic Fatigue Syndrome. J. Affect. Disord. 2012, 136, 909–917. [Google Scholar] [CrossRef]
77. Maes, M.; Leunis, J.-C. Normalization of Leaky Gut in Chronic Fatigue Syndrome (CFS) Is Accompanied by a Clinical Improvement: Effects of Age, Duration of Illness and the Translocation of LPS from Gram-Negative Bacteria. Neuro Endocrinol. Lett. 2008, 29, 902–910. [Google Scholar]
78. Malla, M.A.; Dubey, A.; Kumar, A.; Yadav, S.; Hashem, A.; Abd_Allah, E.F. Exploring the Human Microbiome: The Potential Future Role of Next-Generation Sequencing in Disease Diagnosis and Treatment. Front. Immunol. 2019, 9, 2868. [Google Scholar] [CrossRef]
79. Lemke, D.; Klement, R.J.; Schweiger, F.; Schweiger, B.; Spitz, J. Vitamin D Resistance as a Possible Cause of Autoimmune Diseases: A Hypothesis Confirmed by a Therapeutic High-Dose Vitamin D Protocol. Front. Immunol. 2021, 12, 655739. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
80. Komaroff, M.A.L.; Buchwald, M.D.S. CHRONIC FATIGUE SYNDROME: An Update. Annu. Rev. Med. 1998, 49, 1–13. [Google Scholar] [CrossRef]
81. Du Preez, S.; Corbitt, M.; Cabanas, H.; Eaton, N.; Staines, D.; Marshall-Gradisnik, S. A Systematic Review of Enteric Dysbiosis in Chronic Fatigue Syndrome/Myalgic Encephalomyelitis. Syst. Rev. 2018, 7, 241. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
82. Groschwitz, K.R.; Hogan, S.P. Intestinal Barrier Function: Molecular Regulation and Disease Pathogenesis. J. Allergy Clin. Immunol. 2009, 124, 3–20. [Google Scholar] [CrossRef]
83. Alhasson, F.; Das, S.; Seth, R.; Dattaroy, D.; Chandrashekaran, V.; Ryan, C.N.; Chan, L.S.; Testerman, T.; Burch, J.; Hofseth, L.J.; et al. Altered Gut Microbiome in a Mouse Model of Gulf War Illness Causes Neuroinflammation and Intestinal Injury via Leaky Gut and TLR4 Activation. PLoS ONE 2017, 12, e0172914. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
84. Mohammad, S.; Thiemermann, C. Role of Metabolic Endotoxemia in Systemic Inflammation and Potential Interventions. Front. Immunol. 2021, 11, 594150. [Google Scholar] [CrossRef]
85. Lucas, K.; Maes, M. Role of the Toll like Receptor (TLR) Radical Cycle in Chronic Inflammation: Possible Treatments Targeting the TLR4 Pathway. Mol. Neurobiol. 2013, 48, 190–204. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
86. Munford, R. Endotoxemia-Menace, Marker, or Mistake? J. Leukoc. Biol. 2016, 100, 687–698. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
87. Maes, M.; Kubera, M.; Leunis, J.C.; Berk, M. Increased IgA and IgM Responses against Gut Commensals in Chronic Depression: Further Evidence for Increased Bacterial Translocation or Leaky Gut. J. Affect. Disord. 2012, 141, 55–62. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
88. Maes, M.; Mihaylova, I.; Kubera, M.; Leunis, J. An IgM-Mediated Immune Response Directed against Nitro-Bovine Serum Albumin (Nitro-BSA) in Chronic Fatigue Syndrome (CFS) and Major Depression: Evidence That Nitrosative Stress Is Another Factor Underpinning the Comorbidity between Major Depression and CFS. Neuro Endocrinol. Lett. 2008, 29, 313–319. [Google Scholar] [PubMed]
89. Sartori, A.C.; Vance, D.E.; Slater, L.Z.; Crowe, M. The Impact of Inflammation on Cognitive Function in Older Adults: Implications for Healthcare Practice and Research. J. Neurosci. Nurs. 2012, 44, 206–217. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
90. Gorelick, P.B. Role of Inflammation in Cognitive Impairment: Results of Observational Epidemiological Studies and Clinical Trials. Ann. N.Y. Acad. Sci. 2010, 1207, 155–162. [Google Scholar] [CrossRef]
91. Slyepchenko, A.; Maes, M.; Jacka, F.N.; Köhler, C.A.; Barichello, T.; McIntyre, R.S.; Berk, M.; Grande, I.; Foster, J.A.; Vieta, E.; et al. Gut Microbiota, Bacterial Translocation, and Interactions with Diet: Pathophysiological Links between Major Depressive Disorder and Non-Communicable Medical Comorbidities. Psychother. Psychosom. 2016, 86, 31–46. [Google Scholar] [CrossRef]
92. Morris, G.; Maes, M.; Berk, M.; Puri, B.K. Myalgic Encephalomyelitis or Chronic Fatigue Syndrome: How Could the Illness Develop? Metab. Brain Dis. 2019, 34, 385–415. [Google Scholar] [CrossRef]
93. Sotzny, F.; Blanco, J.; Capelli, E.; Castro-Marrero, J.; Steiner, S.; Murovska, M.; Scheibenbogen, C. Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome—Evidence for an Autoimmune Disease. Autoimmun. Rev. 2018, 17, 601–609. [Google Scholar] [CrossRef]
94. Morris, G.; Berk, M.; Carvalho, A.; Caso, J.; Sanz, Y.; Maes, M. The Role of Microbiota and Intestinal Permeability in the Pathophysiology of Autoimmune and Neuroimmune Processes with an Emphasis on Inflammatory Bowel Disease Type 1 Diabetes and Chronic Fatigue Syndrome. Curr. Pharm. Des. 2016, 22, 6058–6075. [Google Scholar] [CrossRef]
95. Morris, G.; Berk, M.; Galecki, P.; Maes, M. The Emerging Role of Autoimmunity in Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome (ME/Cfs). Mol. Neurobiol. 2014, 49, 741–756. [Google Scholar] [CrossRef]
96. Schieber, M.; Chandel, N.S. ROS Function in Redox Signaling and Oxidative Stress. Curr. Biol. 2014, 24, R453–R462. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
97. Sido, B.; Hack, V.; Hochlehnert, A.; Lipps, H.; Herfarth, C.; Dröge, W. Impairment of Intestinal Glutathione Synthesis in Patients with Inflammatory Bowel Disease. Gut 1998, 42, 485–492. [Google Scholar] [CrossRef]
98. Morris, G.; Puri, B.K.; Walker, A.J.; Maes, M.; Carvalho, A.F.; Walder, K.; Mazza, C.; Berk, M. Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome: From Pathophysiological Insights to Novel Therapeutic Opportunities. Pharmacol. Res. 2019, 148, 104450. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
99. Fukuda, S.; Nojima, J.; Motoki, Y.; Yamaguti, K.; Nakatomi, Y.; Okawa, N.; Fujiwara, K.; Watanabe, Y.; Kuratsune, H. A Potential Biomarker for Fatigue: Oxidative Stress and Anti-Oxidative Activity. Biol. Psychol. 2016, 118, 88–93. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
100. Maes, M.; Mihaylova, I.; Kubera, M.; Uytterhoeven, M.; Vrydags, N.; Bosmans, E. Increased 8-Hydroxy-Deoxyguanosine, a Marker of Oxidative Damage to DNA, in Major Depression and Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome. Neuro Endocrinol. Lett. 2009, 30, 715–722. [Google Scholar]
101. Monro, J.A.; Puri, B.K. A Molecular Neurobiological Approach to Understanding the Aetiology of Chronic Fatigue Syndrome (Myalgic Encephalomyelitis or Systemic Exertion Intolerance Disease) with Treatment Implications. Mol. Neurobiol. 2018, 55, 7377–7388. [Google Scholar] [CrossRef]
102. Ivashkin, V.; Poluektov, Y.; Kogan, E.; Shifrin, O.; Sheptulin, A.; Kovaleva, A.; Kurbatova, A.; Krasnov, G.; Poluektova, E. Disruption of the Pro-Inflammatory, Anti-Inflammatory Cytokines and Tight Junction Proteins Expression, Associated with Changes of the Composition of the Gut Microbiota in Patients with Irritable Bowel Syndrome. PLoS ONE 2021, 16, e0252930. [Google Scholar] [CrossRef]
103. Raijmakers, R.P.H.; Roerink, M.E.; Jansen, A.F.M.; Keijmel, S.P.; Gacesa, R.; Li, Y.; Joosten, L.A.B.; van der Meer, J.W.M.; Netea, M.G.; Bleeker-Rovers, C.P.; et al. Multi-Omics Examination of Q Fever Fatigue Syndrome Identifies Similarities with Chronic Fatigue Syndrome. J. Transl. Med. 2020, 18, 448. [Google Scholar] [CrossRef]
104. Maes, M. A New Case Definition of Neuro-Inflammatory and Oxidative Fatigue (NIOF), a Neuroprogressive Disorder, Formerly Known as Chronic Fatigue Syndrome or Myalgic Encephalomyelitis: Results of Multivariate Pattern Recognition Methods and External Validation by Neuro-Immune Biomarkers. Neuro Endocrinol. Lett. 2015, 36, 320–329. [Google Scholar]
105. Borton, M.A.; Sabag-Daigle, A.; Wu, J.; Solden, L.M.; O’Banion, B.S.; Daly, R.A.; Wolfe, R.A.; Gonzalez, J.F.; Wysocki, V.H.; Ahmer, B.M.M.; et al. Chemical and Pathogen-Induced Inflammation Disrupt the Murine Intestinal Microbiome. Microbiome 2017, 5, 47. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
106. Lee, J.S.; Kim, H.G.; Lee, D.S.; Son, C.G. Oxidative Stress Is a Convincing Contributor to Idiopathic Chronic Fatigue. Sci. Rep. 2018, 8, 12890. [Google Scholar] [CrossRef]
107. Maes, M.; Twisk, F. Why Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome (ME/CFS) May Kill You: Disorders in the Inflammatory and Oxidative and Nitrosative Stress (IO&NS) Pathways May Explain Cardiovascular Disorders in ME/CFS. Neuro Endocrinol. Lett. 2009, 30, 677–693. [Google Scholar]
108. Logan, A.C.; Rao, A.V.; Irani, D. Chronic Fatigue Syndrome: Lactic Acid Bacteria May Be of Therapeutic Value. Med. Hypotheses 2003, 60, 915–923. [Google Scholar] [CrossRef]
109. Sullivan, Å.; Nord, C.E.; Evengård, B. Effect of Supplement with Lactic-Acid Producing Bacteria on Fatigue and Physical Activity in Patients with Chronic Fatigue Syndrome. Nutr. J. 2009, 8, 4. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
110. Campagnolo, N.; Johnston, S.; Collatz, A.; Staines, D.; Marshall-Gradisnik, S. Dietary and Nutrition Interventions for the Therapeutic Treatment of Chronic Fatigue Syndrome/Myalgic Encephalomyelitis: A Systematic Review. J. Hum. Nutr. Diet. 2017, 30, 247–259. [Google Scholar] [CrossRef]
111. Staudacher, H.M.; Lomer, M.C.E.; Farquharson, F.M.; Louis, P.; Fava, F.; Franciosi, E.; Scholz, M.; Tuohy, K.M.; Lindsay, J.O.; Irving, P.M.; et al. A Diet Low in FODMAPs Reduces Symptoms in Patients With Irritable Bowel Syndrome and A Probiotic Restores Bifidobacterium Species: A Randomized Controlled Trial. Gastroenterology 2017, 153, 936–947. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
112. Hod, K.; Sperber, A.D.; Ron, Y.; Boaz, M.; Dickman, R.; Berliner, S.; Halpern, Z.; Maharshak, N.; Dekel, R. A Double-Blind, Placebo-Controlled Study to Assess the Effect of a Probiotic Mixture on Symptoms and Inflammatory Markers in Women with Diarrhea-Predominant IBS. Neurogastroenterol. Motil. 2017, 29, e13037. [Google Scholar] [CrossRef]
113. Ishaque, S.M.; Khosruzzaman, S.M.; Ahmed, D.S.; Sah, M.P. A Randomized Placebo-Controlled Clinical Trial of a Multi-Strain Probiotic Formulation (Bio-Kult^®) in the Management of Diarrhea-Predominant Irritable Bowel Syndrome. BMC Gastroenterol. 2018, 18, 71. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
114. Francavilla, R.; Piccolo, M.; Francavilla, A.; Polimeno, L.; Semeraro, F.; Cristofori, F.; Castellaneta, S.; Barone, M.; Indrio, F.; Gobbetti, M.; et al. Clinical and Microbiological Effect of a Multispecies Probiotic Supplementation in Celiac Patients with Persistent IBS-Type Symptoms: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Multicenter Trial. J. Clin. Gastroenterol. 2019, 53, E117–E125. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
115. Leventogiannis, K.; Gkolfakis, P.; Spithakis, G.; Tsatali, A.; Pistiki, A.; Sioulas, A.; Giamarellos-Bourboulis, E.J.; Triantafyllou, K. Effect of a Preparation of Four Probiotics on Symptoms of Patients with Irritable Bowel Syndrome: Association with Intestinal Bacterial Overgrowth. Probiotics Antimicrob. Proteins 2019, 11, 627–634. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
116. Oh, J.H.; Jang, Y.S.; Kang, D.; Chang, D.K.; Min, Y.W. Efficacy and Safety of New Lactobacilli Probiotics for Unconstipated Irritable Bowel Syndrome: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial. Nutrients 2019, 11, 2887. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
117. Lewis, E.D.; Antony, J.M.; Crowley, D.C.; Piano, A.; Bhardwaj, R.; Tompkins, T.A.; Evans, M. Efficacy of Lactobacillus Paracasei Ha-196 and Bifidobacterium Longum R0175 in Alleviating Symptoms of Irritable Bowel Syndrome (IBS): A Randomized, Placebo-Controlled Study. Nutrients 2020, 12, 1159. [Google Scholar] [CrossRef]
118. Lorenzo-Zúñiga, V.; Llop, E.; Suárez, C.; Álvarez, B.; Abreu, L.; Espadaler, J.; Serra, J. I. 31, a New Combination of Probiotics, Improves Irritable Bowel Syndrome-Related Quality of Life. World J. Gastroenterol. 2014, 20, 8709–8716. [Google Scholar] [CrossRef]
119. Skrzydło-Radomańska, B.; Prozorow-Król, B.; Cichoż-Lach, H.; Majsiak, E.; Bierła, J.B.; Kosikowski, W.; Szczerbiński, M.; Gantzel, J.; Cukrowska, B. The Effectiveness of Synbiotic Preparation Containing Lactobacillus and Bifidobacterium Probiotic Strains and Short Chain Fructooligosaccharides in Patients with Diarrhea Predominant Irritable Bowel Syndrome—a Randomized Double-Blind, Placebo-Controlled Study. Nutrients 2020, 12, 1999. [Google Scholar] [CrossRef]
120. Pinto-Sanchez, M.; Hall, G.; Ghajar, K.; Nardelli, A.; Bolino, C.; Lau, J.; Martin, F.; Cominetti, O.; Welsh, C.; Rieder, A.; et al. Probiotic Bifidobacterium Longum NCC3001 Reduces Depression Scores and Alters Brain Activity: A Pilot Study in Patients With Irritable Bowel Syndrome. Gastroenterology 2017, 153, 448–459. [Google Scholar] [CrossRef]
121. Yuan, F.; Ni, H.; Asche, C.; Kim, M.; Walayat, S.; Ren, J. Efficacy of Bifidobacterium Infantis 35624 in Patients with Irritable Bowel Syndrome: A Meta-Analysis. Curr. Med. Res. Opin. 2017, 33, 1191–1197. [Google Scholar] [CrossRef]
122. Andresen, V.; Gschossmann, J.; Layer, P. Heat-Inactivated Bifidobacterium Bifidum MIMBb75 (SYN-HI-001) in the Treatment of Irritable Bowel Syndrome: A Multicentre, Randomised, Double-Blind, Placebo-Controlled Clinical Trial. Lancet Gastroenterol. Hepatol. 2020, 5, 658–666. [Google Scholar] [CrossRef]
123. Zhao, Q.; Yang, W.R.; Wang, X.H.; Li, G.Q.; Xu, L.Q.; Cui, X.; Liu, Y.; Zuo, X.L. Clostridium Butyricum Alleviates Intestinal Low-Grade Inflamm TNBS-Induced Irritable Bowel Syndrome in Mice by Regulating Functional Status of Lamina Propria Dendritic Cells. World J. Gastroenterol. 2019, 25, 5469–5482. [Google Scholar] [CrossRef]
124. Basturk, A.; Artan, R.; Yilmaz, A. Efficacy of Synbiotic, Probiotic, and Prebiotic Treatments for Irritable Bowel Syndrome in Children: A Randomized Controlled Trial. Turk. J. Gastroenterol. 2020, 27, 439–443. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
125. Chelakkot, C.; Choi, Y.; Kim, D.K.; Park, H.T.; Ghim, J.; Kwon, Y.; Jeon, J.; Kim, M.S.; Jee, Y.K.; Gho, Y.S.; et al. Akkermansia Muciniphila-Derived Extracellular Vesicles Influence Gut Permeability through the Regulation of Tight Junctions. Exp. Mol. Med. 2018, 50, e450. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
126. Lim, S.M.; Jeong, J.J.; Woo, K.H.; Han, M.J.; Kim, D.H. Lactobacillus Sakei OK67 Ameliorates High-Fat Diet-Induced Blood Glucose Intolerance and Obesity in Mice by Inhibiting Gut Microbiota Lipopolysaccharide Production and Inducing Colon Tight Junction Protein Expression. Nutr. Res. 2016, 36, 337–348. [Google Scholar] [CrossRef]
127. Venturini, L.; Bacchi, S.; Capelli, E.; Lorusso, L.; Ricevuti, G.; Cusa, C. Modification of Immunological Parameters, Oxidative Stress Markers, Mood Symptoms, and Well-Being Status in CFS Patients after Probiotic Intake: Observations from a Pilot Study. Oxid. Med. Cell. Longev. 2019, 2019, 1684198. [Google Scholar] [CrossRef]
128. Groeger, D.; O’Mahony, L.; Murphy, E.F.; Bourke, J.F.; Dinan, T.G.; Kiely, B.; Shanahan, F.; Quigley, E.M.M. Bifidobacterium Infantis 35624 Modulates Host Inflammatory Processes beyond the Gut. Gut Microbes 2013, 4, 325–339. [Google Scholar] [CrossRef]
129. Caswell, A.; Daniels, J. Anxiety and Depression in Chronic Fatigue Syndrome: Prevalence and Effect on Treatment. A Systematic Review, Meta-Analysis and Meta-Regression; British Association of Behavioural and Cognitive Psychotherapy: Glasgow, UK, 2018. [Google Scholar]
130. Karakula-Juchnowicz, H.; Rog, J.; Juchnowicz, D.; Łoniewski, I.; Skonieczna-Ydecka, K.; Krukow, P.; Futyma-Jedrzejewska, M.; Kaczmarczyk, M. The Study Evaluating the Effect of Probiotic Supplementation on the Mental Status, Inflammation, and Intestinal Barrier in Major Depressive Disorder Patients Using Gluten-Free or Gluten-Containing Diet (SANGUT Study): A 12-Week, Randomized, Double-Blind, and Placebo-Controlled Clinical Study Protocol. Nutr. J. 2019, 18, 50. [Google Scholar] [CrossRef]
131. Griffith, J.; Zarrouf, F. A Systematic Review of Chronic Fatigue Syndrome: Don’t Assume It’s Depression. Prim. Care Companion J. Clin. Psychiatry 2008, 10, 120–128. [Google Scholar] [CrossRef]
132. Rao, A.V.; Bested, A.C.; Beaulne, T.M.; Katzman, M.A.; Iorio, C.; Berardi, J.M.; Logan, A.C. A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Pilot Study of a Probiotic in Emotional Symptoms of Chronic Fatigue Syndrome. Gut Pathog. 2009, 1, 6. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
133. Davani-Davari, D.; Negahdaripour, M.; Karimzadeh, I.; Seifan, M.; Mohkam, M.; Masoumi, S.J.; Berenjian, A.; Ghasemi, Y. Prebiotics: Definition, Types, Sources, Mechanisms, and Clinical Applications. Foods 2019, 8, 92. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
134. Den Besten, G.; van Eunen, K.; Groen, A.K.; Venema, K.; Reijngoud, D.J.; Bakker, B.M. The Role of Short-Chain Fatty Acids in the Interplay between Diet, Gut Microbiota, and Host Energy Metabolism. J. Lipid Res. 2013, 54, 2325–2340. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
135. Boudry, G.; Hamilton, M.K.; Chichlowski, M.; Wickramasinghe, S.; Barile, D.; Kalanetra, K.M.; Mills, D.A.; Raybould, H.E. Bovine Milk Oligosaccharides Decrease Gut Permeability and Improve Inflammation and Microbial Dysbiosis in Diet-Induced Obese Mice. J. Dairy Sci. 2017, 100, 2471–2481. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
136. Yu, T.; Wang, Y.; Chen, X.; Xiong, W.; Tang, Y.; Lin, L. Spirulina Platensis Alleviates Chronic Inflammation with Modulation of Gut Microbiota and Intestinal Permeability in Rats Fed a High-Fat Diet. J. Cell. Mol. Med. 2020, 24, 8603–8613. [Google Scholar] [CrossRef]
137. Zhang, Z.; Lin, T.; Meng, Y.; Hu, M.; Shu, L.; Jiang, H.; Gao, R.; Ma, J.; Wang, C.; Zhou, X. FOS/GOS Attenuates High-Fat Diet Induced Bone Loss via Reversing Microbiota Dysbiosis, High Intestinal Permeability and Systemic Inflammation in Mice. Metab. Clin. Exp. 2021, 119, 154767. [Google Scholar] [CrossRef]
138. Cani, P.; Possemiers, S.; van de Wiele, T.; Guiot, Y.; Everard, A.; Rottier, O.; Geurts, L.; Naslain, D.; Neyrinck, A.; Lambert, L.; et al. Changes in Gut Microbiota Control Inflammation in Obese Mice through a Mechanism Involving GLP-2-Driven Improvement of Gut Permeability. Gut 2009, 58, 1091–1103. [Google Scholar] [CrossRef]
139. Nettleton, J.E.; Klancic, T.; Schick, A.; Choo, A.C.; Shearer, J.; Borgland, S.L.; Chleilat, F.; Mayengbam, S.; Reimer, R.A. Low-Dose Stevia (Rebaudioside A) Consumption Perturbs Gut Microbiota and the Mesolimbic Dopamine Reward System. Nutrients 2019, 11, 1248. [Google Scholar] [CrossRef]
140. David, L.A.; Maurice, C.F.; Carmody, R.N.; Gootenberg, D.B.; Button, J.E.; Wolfe, B.E.; Ling, A.V.; Devlin, A.S.; Varma, Y.; Fischbach, M.A.; et al. Diet Rapidly and Reproducibly Alters the Human Gut Microbiome. Nature 2014, 505, 559–563. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
141. Klingbeil, E.; De, C.B.; Serre, L. Microbiota Modulation by Eating Patterns and Diet Composition: Impact on Food Intake. Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2018, 315, R1254–R1260. [Google Scholar] [CrossRef]
142. Merra, G.; Noce, A.; Marrone, G.; Cintoni, M.; Tarsitano, M.G.; Capacci, A.; de Lorenzo, A. Influence of Mediterranean Diet on Human Gut Microbiota. Nutrients 2021, 13, 7. [Google Scholar] [CrossRef]
143. El-Salhy, M.; Hatlebakk, J.G.; Hausken, T. Diet in Irritable Bowel Syndrome (IBS): Interaction with Gut Microbiota and Gut Hormones. Nutrients 2019, 11, 1824. [Google Scholar] [CrossRef]
144. Varjú, P.; Farkas, N.; Hegyi, P.; Garami, A.; Szabó, I.; Illés, A.; Solymár, M.; Vincze, Á.; Balaskó, M.; Pár, G.; et al. Low Fermentable Oligosaccharides, Disaccharides, Monosaccharides and Polyols (FODMAP) Diet Improves Symptoms in Adults Suffering from Irritable Bowel Syndrome (IBS) Compared to Standard IBS Diet: A Meta-Analysis of Clinical Studies. PLoS ONE 2017, 12, e0182942. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
145. Cuomo, R.; Andreozzi, P.; Zito, F.P.; Passananti, V.; de Carlo, G.; Sarnelli, G. Irritable Bowel Syndrome and Food Interaction. World J. Gastroenterol. 2014, 8837–8845. [Google Scholar]
146. Singh, R.K.; Chang, H.W.; Yan, D.; Lee, K.M.; Ucmak, D.; Wong, K.; Abrouk, M.; Farahnik, B.; Nakamura, M.; Zhu, T.H.; et al. Influence of Diet on the Gut Microbiome and Implications for Human Health. J. Transl. Med. 2017, 15, 73. [Google Scholar] [CrossRef]
147. Liu, R.; Hong, J.; Xu, X.; Feng, Q.; Zhang, D.; Gu, Y.; Shi, J.; Zhao, S.; Liu, W.; Wang, X.; et al. Gut Microbiome and Serum Metabolome Alterations in Obesity and after Weight-Loss Intervention. Nat. Med. 2017, 23, 859–868. [Google Scholar] [CrossRef]
148. Suskind, D.L.; Lee, D.; Kim, Y.M.; Wahbeh, G.; Singh, N.; Braly, K.; Nuding, M.; Nicora, C.D.; Purvine, S.O.; Lipton, M.S.; et al. The Specific Carbohydrate Diet and Diet Modification as Induction Therapy for Pediatric Crohn’s Disease: A Randomized Diet Controlled Trial. Nutrients 2020, 12, 3749. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
149. Marx, W.; Moseley, G.; Berk, M.; Jacka, F. Nutritional Psychiatry: The Present State of the Evidence. Proc. Nutr. Soc. 2017, 76, 427–436. [Google Scholar] [CrossRef]
150. Snelson, M.; Clarke, R.E.; Nguyen, T.; Penfold, S.A.; Forbes, J.M.; Tan, S.M.; Coughlan, M.T. Long Term High Protein Diet Feeding Alters the Microbiome and Increases Intestinal Permeability, Systemic Inflammation and Kidney Injury in Mice. Mol. Nutr. Food Res. 2021, 65, e2000851. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
151. Do, M.; Lee, E.; Oh, M.-J.; Kim, Y.; Park, H.-Y. High-Glucose or -Fructose Diet Cause Changes of the Gut Microbiota and Metabolic Disorders in Mice without Body Weight Change. Nutrients 2018, 10, 761. [Google Scholar] [CrossRef]
152. Nilholm, C.; Roth, B.; Ohlsson, B. A Dietary Intervention with Reduction of Starch and Sucrose Leads to Reduced Gastrointestinal and Extra-Intestinal Symptoms in IBS Patients. Nutrients 2019, 11, 1662. [Google Scholar] [CrossRef]
153. Ott, B.; Skurk, T.; Hastreiter, L.; Lagkouvardos, I.; Fischer, S.; Büttner, J.; Kellerer, T.; Clavel, T.; Rychlik, M.; Haller, D.; et al. Effect of Caloric Restriction on Gut Permeability, Inflammation Markers, and Fecal Microbiota in Obese Women. Sci. Rep. 2017, 7, 11955. [Google Scholar] [CrossRef]
154. Kaliannan, K.; Wang, B.; Li, X.Y.; Kim, K.J.; Kang, J.X. A Host-Microbiome Interaction Mediates the Opposing Effects of Omega-6 and Omega-3 Fatty Acids on Metabolic Endotoxemia. Sci. Rep. 2015, 5, 11276. [Google Scholar] [CrossRef]
155. Puri, B.K. The Use of Eicosapentaenoic Acid in the Treatment of Chronic Fatigue Syndrome. Prostaglandins Leukot. Essent. Fat. Acids 2004, 70, 399–401. [Google Scholar] [CrossRef]
156. Puri, B.K. Long-Chain Polyunsaturated Fatty Acids and the Pathophysiology of Myalgic Encephalomyelitis (Chronic Fatigue Syndrome). J. Clin. Pathol. 2007, 60, 122–124. [Google Scholar] [CrossRef]
157. Wang, J.H.; Bose, S.; Kim, G.C.; Hong, S.U.; Kim, J.H.; Kim, J.E.; Kim, H. Flos Lonicera Ameliorates Obesity and Associated Endotoxemia in Rats through Modulation of Gut Permeability and Intestinal Microbiota. PLoS ONE 2014, 9, e86117. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
158. Wang, S.; Li, Q.; Zang, Y.; Zhao, Y.; Liu, N.; Wang, Y.; Xu, X.; Liu, L.; Mei, Q. Apple Polysaccharide Inhibits Microbial Dysbiosis and Chronic Inflammation and Modulates Gut Permeability in HFD-Fed Rats. Int. J. Biol. Macromol. 2017, 99, 282–292. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
159. Fujisaka, S.; Usui, I.; Nawaz, A.; Igarashi, Y.; Okabe, K.; Furusawa, Y.; Watanabe, S.; Yamamoto, S.; Sasahara, M.; Watanabe, Y.; et al. Bofutsushosan Improves Gut Barrier Function with a Bloom of Akkermansia Muciniphila and Improves Glucose Metabolism in Mice with Diet-Induced Obesity. Sci. Rep. 2020, 10, 5544. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
160. Wang, X.; Qu, Y.; Zhang, Y.; Li, S.; Sun, Y.; Chen, Z.; Teng, L.; Wang, D. Antifatigue Potential Activity of Sarcodon Imbricatus in Acute Excise-Treated and Chronic Fatigue Syndrome in Mice via Regulation of Nrf2-Mediated Oxidative Stress. Oxidative Med. Cell. Longev. 2018, 2018, 9140896. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
161. Kwon, D.A.; Kim, Y.S.; Kim, S.K.; Baek, S.H.; Kim, H.K.; Lee, H.S. Antioxidant and Antifatigue Effect of a Standardized Fraction (HemoHIM) from Angelica Gigas, Cnidium Officinale, and Paeonia Lactiflora. Pharm. Biol. 2021, 59, 391–400. [Google Scholar] [CrossRef]
162. Tan, P.; Li, X.; Shen, J.; Feng, Q. Fecal Microbiota Transplantation for the Treatment of Inflammatory Bowel Disease: An Update. Front. Pharmacol. 2020, 11, 574533. [Google Scholar] [CrossRef]
163. Gupta, A.; Khanna, S. Fecal Microbiota Transplantation. JAMA 2017, 318, 102. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
164. Rodiño-Janeiro, B.K.; Vicario, M.; Alonso-Cotoner, C.; Pascua-García, R.; Santos, J. A Review of Microbiota and Irritable Bowel Syndrome: Future in Therapies. Adv. Ther. 2018, 35, 289–310. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
165. Surawicz, C.M.; Brandt, L.J.; Binion, D.G.; Ananthakrishnan, A.N.; Curry, S.R.; Gilligan, P.H.; McFarland, L.V.; Mellow, M.; Zuckerbraun, B.S. Guidelines for Diagnosis, Treatment, and Prevention of Clostridium Difficile Infections. Am. J. Gastroenterol. 2013, 108, 478–498. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
166. Malnick, S.D.H.; Fisher, D.; Somin, M.; Neuman, M.G. Treating the Metabolic Syndrome by Fecal Transplantation—Current Status. Biology 2021, 10, 447. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
167. Choi, H.H.; Cho, Y.S. Fecal Microbiota Transplantation: Current Applications, Effectiveness, and Future Perspectives. Clin. Endosc. 2016, 49, 257–265. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
168. Juul, F.E.; Garborg, K.; Bretthauer, M.; Skudal, H.; Øines, M.N.; Wiig, H.; Rose, Ø.; Seip, B.; Lamont, J.T.; Midtvedt, T.; et al. Fecal Microbiota Transplantation for Primary Clostridium Difficile Infection. N. Engl. J. Med. 2018, 378, 2535–2536. [Google Scholar] [CrossRef]
169. Chen, D.; Wu, J.; Jin, D.; Wang, B.; Cao, H. Fecal Microbiota Transplantation in Cancer Management: Current Status and Perspectives. Int. J. Cancer 2019, 145, 2021–2031. [Google Scholar] [CrossRef]
170. Evrensel, A.; Ceylan, M.E. Fecal Microbiota Transplantation and Its Usage in Neuropsychiatric Disorders. Clin. Psychopharmacol. Neurosci. 2016, 14, 231–237. [Google Scholar] [CrossRef]
171. Xu, M.Q.; Cao, H.L.; Wang, W.Q.; Wang, S.; Cao, X.C.; Yan, F.; Wang, B.M. Fecal Microbiota Transplantation Broadening Its Application beyond Intestinal Disorders. World J. Gastroenterol. 2015, 21, 102–111. [Google Scholar] [CrossRef]
172. Kim, M.; Kim, Y.; Choi, H.; Kim, W.; Park, S.; Lee, D.; Kim, D.; Kim, H.; Choi, H.; Hyun, D.; et al. Transfer of a Healthy Microbiota Reduces Amyloid and Tau Pathology in an Alzheimer’s Disease Animal Model. Gut 2020, 69, 283–294. [Google Scholar] [CrossRef]
173. Wang, Y.; Wiesnoski, D.H.; Helmink, B.A.; Gopalakrishnan, V.; Choi, K.; DuPont, H.L.; Jiang, Z.D.; Abu-Sbeih, H.; Sanchez, C.A.; Chang, C.C.; et al. Fecal Microbiota Transplantation for Refractory Immune Checkpoint Inhibitor-Associated Colitis. Nat. Med. 2018, 24, 1804–1808. [Google Scholar] [CrossRef]
174. Shen, Z.-H.; Zhu, C.-X.; Quan, Y.-S.; Yang, Z.-Y.; Wu, S.; Luo, W.-W.; Tan, B.; Wang, X.-Y. Relationship between Intestinal Microbiota and Ulcerative Colitis: Mechanisms and Clinical Application of Probiotics and Fecal Microbiota Transplantation. World J. Gastroenterol. 2018, 24, 14. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
175. Borody, T. Bacteriotherapy for Chronic Fatigue Syndrome: A Long-Term Follow up Study. In Proceedings of the 1995 CFS National Consensus Conference; 1995. [Google Scholar]
176. Borody, T.J.; Nowak, A.; Finlayson, S. The GI Microbiome and Its Role in Chronic Fatigue Syndrome: A Summary of BacteriotherapyThe GI Microbiome and Its Role in Chronic Fatigue Syndrome: A Summary of Bacteriotherapy. ACNEM J. 2012, 31, 3–8. [Google Scholar]
177. Schmulson, M.; Bashashati, M. Fecal Microbiota Transfer for Bowel Disorders: Efficacy or Hype? Curr. Opin. Pharmacol. 2018, 43, 72–80. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
178. Lopetuso, L.; Ianiro, G.; Allegretti, J.; Bibbò, S.; Gasbarrini, A.; Scaldaferri, F.; Cammarota, G. Fecal Transplantation for Ulcerative Colitis: Current Evidence and Future Applications. Expert Opin. Biol. Ther. 2020, 20, 343–351. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
179. Shanahan, F.; Quigley, E. Manipulation of the Microbiota for Treatment of IBS and IBD-Challenges and Controversies. Gastroenterology 2014, 146, 1554–1563. [Google Scholar] [CrossRef]
180. Imdad, A.; Nicholson, M.; Tanner-Smith, E.; Zackular, Z.; Gomez-Duarte, O.; Beaulieu, D.; Acra, S. Fecal Transplantation for Treatment of Inflammatory Bowel Disease. Cochrane Database Syst. Rev. 2018, 11, CD012774. [Google Scholar] [CrossRef]
181. Aroniadis, O.C.; Brandt, L.J. Fecal Microbiota Transplantation: Past, Present and Future. Curr. Opin. Gastroenterol. 2013, 29, 79–84. [Google Scholar] [CrossRef]
182. Levy, A.N.; Allegretti, J.R. Insights into the Role of Fecal Microbiota Transplantation for the Treatment of Inflammatory Bowel Disease. Ther. Adv. Gastroenterol. 2019, 12, 1756284819836893. [Google Scholar] [CrossRef]

Будьте здоровы!