Роль кишечной микробиоты в регуляции дофаминергической передачи сигналов

ДОФАМИН И МИКРОБИОТА КИШЕЧНИКА

Роль оси микробиота-кишечник-мозг в регуляции дофаминергической передачи сигналов

Дофамин (3,4-Дигидроксифенэтиламин) - это нейромодулирующая молекула, которая играет несколько важных ролей в клетках. Это органическое химическое вещество семейства катехоламинов и фенэтиламинов. Дофамин составляет около 80% содержания катехоламинов в головном мозге. Это амин, синтезируемый путем удаления карбоксильной группы из молекулы его химического предшественника, L-DOPA, который синтезируется в головном мозге и почках. Дофамин также синтезируется в растениях и большинстве животных. В мозге дофамин функционирует как нейротрансмиттер - химическое вещество, выделяемое нейронами (нервные клетки) для отправки сигналов другим нервным клеткам. Нейротрансмиттеры синтезируются в определенных областях мозга, но влияют на многие области системно. Мозг включает в себя несколько различных дофаминергических путей, один из которых играет важную роль в компоненте поведения, мотивированного вознаграждением. Ожидание большинства видов вознаграждений повышает уровень дофамина в мозге, а многие аддиктивные наркотики увеличивают высвобождение дофамина или блокируют его обратный захват нейронами после высвобождения. Другие мозговые дофаминергические пути участвуют в двигательном контроле и в контроле высвобождения различных гормонов. Эти пути и группы клеток образуют дофаминовую систему, которая является нейромодуляторной.

СОДЕРЖАНИЕ

• Резюме
• 1. Введение
• 2. Ось микробиота-кишечник-мозг
• 2.1. Короткоцепочечные жирные кислоты и дофамин
• Бутират и дофамин
• 2.2. Цитокины, кишечная микробиота и дофамин
• 2.3. Гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая ось и микробиота кишечника
• 3. Влияние кишечных микробов на дофамин
• 3.1. Превотеллы, бактероиды и дофаминергическая система
• Рисунок 1. Влияние микробиоты кишечника на дофаминергическую синаптическую щель и метаболизм дофамина.
• 3.2. Лактобактерии, бифидобактерии и дофаминергическая система
• Рисунок 2. Влияние микробиоты кишечника на побочные продукты метаболизма дофамина.
• 3.3. Клостридии и дофаминергическая система
• 3.4. Энтерококк и дофаминергическая система
• 3.5. Руминококк и дофаминергическая система
• 4. Микробиота, дофамин и болезнь Паркинсона
• Таблица 1. Влияние микробов на болезнь Паркинсона
• Рисунок 3. Влияние дисбактериоза кишечника на патофизиологию болезни Паркинсона в головном мозге и желудочно-кишечном тракте.
• 4.1. Кишечные микробы и α-синуклеины при болезни Паркинсона
• 4.2. Кишечные микробы и нейропротекторные эффекты
• 4.3. Липополисахариды
• 4.4. Кишечные микробы, дофамин и нарушение моторики кишечника
• 5. Выводы и перспективы
• Дополнительная информация
• Литература

Резюме

Дофамин является нейротрансмиттером, который играет важнейшую роль как на периферическом, так и на центральном уровне в жизненно важных функциях, таких как познание, вознаграждение, насыщение, произвольные двигательные движения, удовольствие и мотивация. Оптимальная биодоступность дофамина необходима для нормального функционирования мозга и защиты от развития неврологических заболеваний. Новые данные показывают, что микробиота кишечника играет важную роль в поддержании адекватных концентраций дофамина посредством сложной двунаправленной связи, известной как ось микробиота-кишечник-мозг. Блуждающий нерв, иммунная система, ось гипоталамус-гипофиз-надпочечники (HPA) и микробные метаболиты служат важными медиаторами реципрокной передачи сигналов микробиота-кишечник-мозг. Кроме того, микробиота кишечника обладает внутренней ферментативной активностью, которая активно участвует в метаболизме дофамина, способствуя синтезу дофамина, а также расщеплению его метаболитов. В этом обзоре рассматривается взаимосвязь между ключевыми родами микробиоты кишечника, такими как Prevotella, Bacteroides, Lactobacillus, Bifidobacterium, Clostridium, Enterococcus и Ruminococcus, и их влияние на дофамин. Также обсуждаются эффекты дисбиоза кишечника на биодоступность дофамина и последующее влияние на патологические состояния, связанные с дофамином, такие как болезнь Паркинсона (БП). Понимание роли кишечной микробиоты в модулировании активности и биодоступности дофамина как на периферии, так и в центральной нервной системе может помочь определить новые терапевтические цели, а также оптимизировать доступные методы для предотвращения, задержки или восстановления дофаминергического дефицита при неврологических и метаболических расстройствах.

1. Введение

В желудочно-кишечном тракте человека обитают триллионы комменсальных микробов, которые играют важную роль в поддержании иммунных и гомеостатических механизмов хозяина. В совокупности геномный состав микробов, содержащихся в кишечнике человека, называется микробиомом, а совокупность бактерий, архей и эукариот, которые там обитают, называется микробиотой [1,2]. Из шести основных типов бактерий, преобладающих в кишечнике млекопитающих, Bacteroidetes и Firmicutes составляют примерно 90% от общей микробной популяции [3]. За последнее десятилетие во множестве исследований изучались симбиотические отношения между млекопитающим-хозяином и микробиотой кишечника, поскольку они касаются роли микробиоты в иммунитете, метаболизме питательных веществ и лекарств, формировании костей, поддержании роста слизистых барьеров и защите от патогенов [4,5]. В частности, кишечные микробы участвуют в эндокринных функциях посредством улучшения чувствительности к инсулину [6], уменьшения воспаления кишечника [7] и облегчения пищеварения за счет производства короткоцепочечных жирных кислот (SCFAs) из сложных углеводов [8,9,10]. Важность кишечной микробиоты была дополнительно подтверждена исследованиями, в первую очередь демонстрирующими связь между степенью микробного обилия, богатства и разнообразия и некоторыми из наиболее распространенных заболеваний, таких как ожирение [11], сахарный диабет 2 типа и метаболический синдром [12,13], сердечная недостаточность [14] и даже рак [15]. Поэтому неудивительно, что значительные исследовательские усилия были направлены на лучшее понимание эффектов, которые различные микробы могут оказывать как на нормальные, так и на патофизиологические процессы в организме человека, и их потенциальных терапевтических последствий. Регуляция этих сложных процессов включает сложную и динамичную двунаправленную связь между кишечником и мозгом через так называемую ось кишечник-мозг [16,17,18]. Например, несколько исследований показали, что изменения в составе микробиома кишечника с помощью таких манипуляционных методов, как введение пробиотиков или трансплантация фекальной микробиоты, могут вызывать изменения в активности мозга и когнитивном поведении за счет модуляции активности нейромедиаторов [19,20].

Дофамин, в частности, вызвал значительный интерес из-за его вклада в патологические состояния как в желудочно-кишечном тракте, так и в центральной нервной системе [21,22,23]. Дофаминергический путь содержит нейроны, которые находятся в вентральной тегментальной области (VTA) и компактной части черной субстанции (SNpc, pars compacta) среднего мозга, которые проецируются на прилежащее ядро ​​через мезокортикальные или мезолимбические пути и дорсальное полосатое тело (дорсальный стриатум) через нигростриарный путь соответственно [24]. Переносчик дофамина (DAT) и дофаминовые рецепторы (D1-D5) необходимы для выполнения многочисленных функций дофамина и их роли включают, помимо прочего, познание, вознаграждение, насыщение, произвольные двигательные движения, перистальтику кишечника и секрецию [25,26,27]. Например, делеция рецептора D3 увеличивает индуцированное ГАМК ингибирование в прилежащем ядре, что впоследствии снижает добровольное потребление алкоголя, опосредованное вознаграждением [28]. Также было показано, что повышенная постсинаптическая сигнализация рецептора D2 мешает паттернам возбуждения дофаминергических нейронов в VTA [29]. В свою очередь, эта сниженная кортикальная дофаминергическая биодоступность приводит к когнитивному дефициту. Кроме того, устранение недостатков в угасании страха было связано с усиленной экспрессией генов рецепторов D1 / D2 в префронтальной коре (PFC), что указывает на роль рецепторов дофамина в возникновении патологий, связанных со стрессом [30,31]. Кроме того, изменения в экспрессии рецепторов DAT и D1/D2 в полосатом теле (стриатуме) были связаны с изменениями в микробиоме кишечника [20,32,33]. В частности, было показано, что некоторые микробы, принадлежащие к таким родам, как Prevotella, Bacteroides, Lactobacillus, Bifidobacterium, Clostridium, Enterococcus и Ruminococcus, модулируют рецепторы, транспортеры и специфические мишени дофаминергического пути как в положительном, так и в отрицательном ключе [20,34,35,36]. Хотя несколько исследований продемонстрировали важные связи между микробами и дофаминергическими путями как в центральной нервной системе (ЦНС), так и на периферии желудочно-кишечного тракта, что приводит к поведенческим изменениям [37], лежащие в их основе механизмы еще предстоит полностью выяснить.

В этом обзоре мы представляем новые данные, демонстрирующие взаимосвязь между микробиотой кишечника и дофаминергическими путями, влияющими на поведение. Таким образом, мы кратко опишем механизмы взаимной связи между периферической и центральной нервной системами через ось кишечник-мозг и роль кишечной микробиоты в этом процессе. Затем мы представляем доказательства, показывающие способность кишечных микробов, принадлежащих к Prevotella, Bacteroides, Lactobacillus, Bifidobacterium, Clostridium, Enterococcus и Ruminococcus, модулировать дофаминергическую активность и то, как последующие изменения способствуют патогенезу связанных с дофамином расстройств. В целом, этот обзор подчеркивает связь между микробиотой кишечника и дофаминергической системой, представляя текущие данные, выявляя пробелы и предлагая направления будущих исследований для выяснения потенциального вклада микробиоты кишечника в нейродегенеративные расстройства, затрагивающие дофаминергические нейроны.

2. Ось микробиота-кишечник-мозг

Влияние кишечной микробиоты не ограничивается кишечником, микробиота является основным игроком в двунаправленной связи между кишечником и мозгом. Например, нарушение здоровой кишечной флоры было связано с многочисленными патологическими состояниями, включая неврологические расстройства, такие как болезнь Паркинсона, СДВГ, депрессия, тревога и аутизм [38]. Пока неясно, являются ли изменения в микробиоте кишечника результатом неправильной передачи сигналов мозга или они действительно могут вызывать расстройства головного мозга. Однако известно, что некоторые кишечные микробы участвуют в синтезе нейротрансмиттеров, таких как глутамат, серотонин, норадреналин, дофамин и γ-аминомасляная кислота (ГАМК), а также в их функции и биодоступности как в ЦНС, так и на периферии [39,40]. Изменения в некоторых из этих нейротрансмиттеров, такие как снижение концентрации дофамина, связаны с этиологией нейродегенеративных заболеваний. Эти нейротрансмиттеры активируют нервные ганглии в мышечно-кишечных и подслизистых сплетениях энтеральной нервной системы (ЭНС) и являются важными посредниками на границе между кишечным трактом и мозгом через ось кишечник-мозг. Например, энтероэндокринные клетки активируют афференты блуждающего нерва, используя глутамат и серотонин в качестве нейротрансмиттеров, передающих люминальные стимулы через блуждающий нерв в ЦНС [41] (Прим. ред.: афференты блуждающего нерва, составляющие в разных его отделах 70-95% от общего числа волокон, передают в ствол мозга механо- и хемочувствительные сигналы, на основе которых осуществляется автономная, эндокринная и поведенческая регуляция гомеостаза).

Помимо косвенного воздействия, опосредованного через блуждающий нерв, микробы могут взаимодействовать непосредственно с ЦНС путем прямого действия в ЖКТ, например, посредством секреции серотонина в собственную пластинку [42] или транслокации метаболитов и эндотоксинов из просвета кишечника в основной кровоток [43,44,45]. Афференты блуждающего нерва также активируются множеством других сигналов, включая гормоны, питательные вещества и пептиды, которые продуцируются кишечными микробами. Таким образом, изменения видов микробов кишечника и продуцируемых ими метаболитов могут модулировать активность афферентного блуждающего нерва с помощью множества механизмов. Действительно, было показано, что микроорганизмы, продуцирующие SCFAs, активируют и непосредственно воздействуют на терминали блуждающего нерва кишечника [46], а введение Lactobacillus rhamnosus в тонкий кишечник увеличивает частоту возбуждения афферентных импульсов блуждающего нерва [47]. Точно так же было показано, что Lactobacillus johnsonii индуцирует активацию сенсорных нейронов блуждающего нерва, иннервирующих желудочно-кишечный тракт [48], а абляция блуждающего нерва блокирует анксиолитические и экспрессионные эффекты Lactobacillus rhamnosus [49]. (Прим. ред.: здесь абляция - воздействие (например, током) на нервные корешки, сплетения и периферические нервы, за счет чего происходит нарушение проведения нервных импульсов). Вместе эти результаты обеспечивают убедительную поддержку роли блуждающего нерва в опосредовании эффектов кишечных микробов на структуры мозга, получающие прямую висцеро-сенсорную информацию (т.е. относящуюся к внутренним органам). Однако следует отметить, что сообщаемое воздействие кишечных микробов на головной мозг или участие в этом влиянии блуждающего нерва зависит от штамма. Например, в отличие от Lactobacillus rhamnosus (JB-1), эффекты Lactobacillus salivarius на энтеральную нервную систему не зависели от нейронов [50]. Однако неясно, активируется ли блуждающий нерв непосредственно микробами или косвенно через его растворимые метаболиты. Тем не менее существуют убедительные доказательства того, как определенные микробы изменяют нейрохимию мозга и последующее поведение, имеющее отношение к дофаминергической системе. Действительно, блуждающий нерв служит первичным медиатором в перекрестных взаимодействиях между кишечником и мозгом, влияя на центральную и периферическую концентрацию дофамина. Например, было показано, что стимуляция блуждающего нерва вызывает дофаминергическую активацию и влияет на концентрацию дофамина в ЦНС [51]. Важность связи блуждающего нерва между ЭНС и ЦНС была хорошо задокументирована, главным образом, на моделях грызунов, подвергшихся ваготомии. У мышей с ваготомией нарушена регуляция нейрогенеза и снижены уровни экспрессии мРНК мозгового нейротрофического фактора (BDNF) по всему гиппокампу [52]. Было показано, что BDNF оказывает нейропротекторное действие против дегенерации дофаминовых нейронов [53]. Помимо путей, опосредованных блуждающим нервом, двусторонняя связь между кишечными микробами и ЦНС облегчается через SCFAs, иммунную систему и гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую ось (HPA). Вместе эти способы взаимодействия оси микробиота-кишечник-мозг связывают когнитивные, эмоциональные центры и центры вознаграждения в мозге с висцеральными сигналами из кишечника.

2.1. Короткоцепочечные жирные кислоты и дофамин

Микробиота кишечника метаболизирует сложные неперевариваемые углеводы в толстой кишке посредством анаэробной ферментации пищевых волокон и резистентного крахмала с образованием короткоцепочечных жирных кислот (SCFAs). Три хорошо известных основных SCFAs, образующихся в толстой кишке в качестве конечных продуктов ферментации растворимых волокон (и не только), - это бутират (C4), пропионат (C3) и ацетат (C2) [54]. Их концентрации варьируются у разных людей в зависимости от обилия специфических микробов, и было показано, что они контролируют и защищают от системного воспаления и поддерживают целостность кишечного барьера посредством связи между кишечником и мозгом [55,56,57]. Например, инокуляция стерильных мышей (GF) Clostridium butyricum и Bacteroides thetaiotaomicron снижала проницаемость гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) за счет усиления экспрессии белков плотных соединений мозга, окклюдина, зонулина и клаудина-5 за счет нейроактивного потенциала SCFAs [58]. Аналогичным образом, значительно повышенные уровни клаудина-5 в сыворотке были обнаружены у лиц с диагнозом обсессивно-компульсивное расстройство, в то время как снижение экспрессии белка плотных контактов может привести к нейровоспалению [59], что указывает на важную роль SCFAs в оптимизации уровней белков плотных контактов в эндотелиальных тканях мозга.

Бутират и дофамин

Бутират имеет значительные связи со здоровьем желудочно-кишечного тракта, концентрацией нейротрансмиттеров и связью между кишечником и мозгом. Энтероциты толстой кишки используют бутират, вырабатываемый кишечными микробами из пищевых волокон, в качестве основного источника энергии [57]. Firmicutes являются основными производителями бутирата, при этом Clostridium, Rumminococcus, Eubacterium и Faecalbacterium являются известными родами, вносящими значительный вклад в его синтез [60]. Присущая бутирату активность ингибитора гистондеацетилаз (HDACs) влияет на уровни нейротрансмиттеров и, следовательно, является ключевым компонентом передачи сигналов между кишечником и мозгом. Например, было показано, что HDAC-ингибирующее поведение бутирата натрия оказывает благотворное влияние на крыс, индуцированных нейротоксичностью, улучшая двигательные симптомы и повышая уровень стриарного дофамина (т.е. дофамина полосатого тела) [61]. Было показано, что ацетилирование гистона H3 одновременно увеличивалось, когда становились заметными положительные эффекты на локомоторные симптомы и уровни стриарного дофамина. HDACs удаляют ацетильные группы из гистонов, дополнительно конденсируя ДНК в гетерохроматиновую форму. Это делает ДНК менее доступной для факторов транскрипции и других белков, регулирующих гены. Кроме того, бутират является мощным ингибитором образования гетерохроматина и действует на расслабление хроматина, что приводит к значительной роли в эпигенетической модуляции. Было показано, что HDAC-ингибирующая активность бутирата натрия снижает окислительный стресс, оказывает благотворное влияние на α-синуклеиновое повреждение и спасает дофаминергические клетки в моделях болезни Паркинсона (БП) [62]. Недавно ингибиторы HDAC также использовались в качестве нейрофармакологических средств для ослабления симптомов глиобластомы [63]. Кроме того, инфузия бутирата натрия ослабляла апоптоз нейронов у мышей с окклюзией средней мозговой артерии [64]. В совокупности эти исследования указывают на возможные терапевтические последствия присущей бутирату HDAC-ингибирующей активности в отношении неврологических расстройств и концентрации нейротрансмиттеров.

SCFAs также могут включать дофамин толстой кишки и продуцировать серотонин через пути, опосредованные рецепторами, связанными с G-белком (GPCRs) [42,65]. Два GPCRs, которые экспрессируются на энтероэндокринных клетках, включая кишечные и симпатические нейроны, представляют собой GPR41, также известный как FFAR3, и GPR43, также известный как FFAR2 [66]. FFAR3 и FFAR2 преимущественно активируются бутиратом и ацетатом соответственно. Результаты исследования показывают защитное действие бутирата посредством передачи FFAR3-сигналов против SALS-индуцированной токсичности (селективного нейротоксина, влияющего на дофаминергические нейроны). При воздействии селективного антагониста FFAR3 защитные эффекты бутирата были значительно снижены [67], что подтверждает важность передачи сигналов FFAR3/бутирата в ослаблении прогрессирования нейродегенеративных заболеваний. Антагонизм FA3R уменьшал положительные эффекты восстановления жизнеспособности дофаминергических клеток, полученных из нейробластомы, путем введения бутирата натрия в модели токсичности, вызванной этанолом [68]. В целом, эти результаты показывают, что бутирогенные микробы играют важную роль в поддержании адекватной концентрации дофамина, защищая от потери дофаминергических нейронов.

Кроме того, бутират натрия уменьшал дегенерацию дофаминергических нейронов, улучшал двигательные нарушения и повышал уровень дофамина в трансгенной модели БП у дрозофилы [69]. Недавнее исследование подтверждает эти выводы и показывает, что введение бутирата натрия на моделях БП у грызунов уменьшает двигательный дефицит, одновременно повышая уровень дофамина и увеличивая ацетилирование гистонов [70]. Хотя большая часть литературы подтверждает благотворное влияние бутирата на дофаминергические пути, все еще существуют противоречивые исследования. Цяо и др. пришел к выводу, что бутират натрия усугубляет двигательные симптомы, ускоряет потерю уровня дофамина и уменьшает количество тирозин-гидроксилаза-положительных дофаминергических клеток [71]. В этом исследовании оценивались эффекты бутирата натрия после 1 недели лечения у мышей, индуцированных нейротоксичностью, в то время как в других исследованиях, показывающих положительные и противоречивые результаты, изучались эффекты после 2-3 недель лечения [61,70,72]. Это говорит о том, что бутирату может потребоваться время, чтобы проявить свои полезные эффекты, или что уровни дофамина могут быть восстановлены после индукции нейротоксичности.

Кроме того, было показано, что бутират стимулирует выработку гормонов кишечника через энтероэндокринные клетки, такие как глюкагоноподобный пептид 1 (GLP-1) и пептид YY (PYY), а также увеличивает экспрессию рецептора GLP-1 (GLP-1R) в клетках головного мозга [72]. Увеличение экспрессии GLP-1R смягчало поведенческие нарушения у грызунов. Было показано, что аналоги GLP-1 и агонисты GLP-1R усиливают экспрессию DAT на синаптической мембране в латеральной перегородке переднего мозга [73]. Совсем недавно было обнаружено, что аналоги GLP-1, которые пересекают ГЭБ и связывают GLP-1R головного мозга, такие как лиратуглид, улучшают когнитивные функции и усиливают долговременную потенциацию [74]. В группах, получавших лиратуглид, также наблюдалось значительное повышение концентрации нейротрансмиттеров, включая дофамин, в ткани гиппокампа. Аналогичные положительные результаты были получены с эксенатидом, агонистом GLP-1R, демонстрирующим усиление дофаминовой функции среднего мозга и улучшение поведения [75]. Некоторые виды бутирогенных микробов могут естественным образом повышать уровень GLP-1 и экспрессию GLP-1R в головном мозге, положительно влияя на концентрацию дофамина и улучшая нейроповеденческие расстройства. Недавняя работа по потенциальному использованию синтетических агонистов GLP-1 для лечения наркомании [76,77] еще больше подчеркивает важность микробиоты в регуляции функций дофамина в норме и при заболеваниях через систему GLP-1.

При пероральном приеме таблеток бутирата наблюдались заметные изменения концентрации ключевых микробов, таких как Bacteroides uniformis и Prevotella copri, которые влияли на связывание DAT [20]. Разница в частоте сердечных сокращений также наблюдалась исключительно в группе, получавшей бутират, а не в контрольной группе, что указывает на то, что блуждающий нерв стимулируется нейроактивным бутиратом. Кроме того, несколько исследований показали важность поддержания адекватной концентрации бутирата в кишечнике, поскольку это связано с неврологическими расстройствами, влияющими на поведение. У детей с расстройством аутистического спектра уровни масляной кислоты, наряду с уксусной и пропионовой кислотой, были значительно снижены, и присутствовало нарушение метаболизма дофамина, характеризующееся снижением гомованиловой кислоты (HVA) [78]. Введение пробиотика, содержащего кишечные микробы, продуцирующие SFCAs, увеличило HVA и улучшило дефицит метаболизма дофамина. В целом, кишечная микробиота, продуцирующая бутират, оказывает множество воздействий на дофамин и вносит значительный вклад в ослабление дефицита, наблюдаемого при нейродегенеративных расстройствах.

2.2. Цитокины, кишечная микробиота и дофамин

Цитокины, по-видимому, играют важную роль в предполагаемой оси регуляции между кишечными микробами, нервной системой и иммунной системой. Было показано, что регуляция дофамина связана с высвобождением цитокинов и наоборот. Например, дофамин, высвобождаемый в кишечнике в результате микробного процессинга, может транскрипционно регулировать выработку определенных цитокинов, таких как IL-4 и IFN-γ [37]. При дисбиозе и дефиците дофамина уровни IL-4 и IFN-γ повышаются, потенциально активируя иммунный ответ через естественные клетки-киллеры (NKT) [37]. У мышей, получавших антибактериальный коктейль, наблюдалось заметное снижение уровня тирозин-гидроксилазы как на уровне мРНК, так и на уровне белка в тонком кишечнике. Последующее восстановление микробиоты кишечника после антибактериального коктейля привело к восстановлению кишечной тирозингидроксилазы. Механизм, с помощью которого периферический дофамин снижает уровень цитокинов, объясняется активацией D1-подобных рецепторов на печеночных инвариантных NKT-клетках, которые играют роль в регуляции иммунитета печени. Кроме того, введение IFN-α в течение 4–6 нед. изменяет пресинаптическую функцию дофамина и снижает синтез/высвобождение дофамина в базальных ганглиях больных хроническим вирусным гепатитом С [79]. Эти результаты были связаны с изменениями в поведении, включая депрессию и усталость, что указывает на широко распространенные последствия длительного воздействия цитокинов в организме. Это также может свидетельствовать о том, что кишечные микробы, способствующие воспалению, опосредованному цитокинами, могут изменять дофаминовую функцию полосатого тела, уменьшая выработку или высвобождение дофамина.

2.3. Гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая ось и микробиота кишечника

Гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая ось (HPA) играет динамическую роль в реакции на стресс и связи между кишечником и мозгом [80]. Исследования на грызунах GF показывают, что отсутствие кишечной микробиоты связано с гиперреактивностью оси HPA в ответ на стресс. Этот эффект можно частично нормализовать путем фекальной колонизации нормальной флорой здоровых грызунов, что указывает на важность микробиоты в поддержании гомеостаза оси HPA [81]. Точно так же было показано, что кишечные микробы нормализуют реакцию на стресс, влияя на экспрессию генов оси HPA в условиях хронического стресса. Например, кишечная микробиота подавляет ген FK506-связывающего белка 5 (Fkbp5), который кодирует белок, который регулирует петлю отрицательной обратной связи, снижая сродство кортизола к глюкокортикоидным рецепторам [82]. Таким образом, в отсутствие кишечной микробиоты отрицательная обратная связь нарушается, и возникает преувеличенная реакция HPA. Хотя кишечная микробиота регулирует реакцию на стресс, события, вызывающие стресс, оказывают пагубное воздействие на нормальную кишечную флору. Таким образом, гиперактивация оси HPA приводит к дисбактериозу микробиоты кишечника за счет продукции нескольких провоспалительных цитокинов, таких как IL-1β, IL-6 и TNF [80]. Это может привести к нарушению регуляции нейротрансмиттеров, что приведет к неблагоприятному поведению из-за перекрестных взаимодействий кишечника и мозга, некоторые из которых можно восстановить с помощью введения полезных кишечных микробов. Например, введение Lactobacillus plantarum PS128 мышам GF значительно повысило уровень дофамина и улучшило тревожное поведение [83], демонстрируя, как двунаправленная связь между кишечником и мозгом через ось HPA влияет на высвобождение и активность нейротрансмиттеров.

3. Влияние кишечных микробов на дофамин

Микробиота кишечника вносит основной вклад в биодоступность дофамина в энтеральной и центральной нервной системах. В следующих подразделах показано, как ключевые кишечные микробы, такие как Prevotella, Bacteroides, Lactobacillus, Bifidobacterium, Clostridium, Enterococcus и Ruminococcus, влияют на дофаминергические пути.

3.1. Превотеллы, бактероиды и дофаминергическая система

Prevotella и Bacteroides — это микробные роды, принадлежащие к типу Bacteroidetes, которые, как было показано, улучшают метаболизм глюкозы, разрушают различные растительные полисахариды и производят благоприятные нейроактивные SCFAs и витамины, которые необходимы для поддержания здоровья кишечника [84,85]. В дополнение к этим симбиотическим эффектам метаболиты, продуцируемые этими микробами, связаны с функционированием дофамина посредством модуляции активности дофаминергической синаптической щели. В недавнем исследовании Hartstra et al. показали, что введение Bacteroides uniformis через трансплантат фекальной микробиоты увеличивало связывание DAT в полосатом теле (стриатуме), в то время как Prevotella copri обратно коррелировала со связыванием транспортера [20]. DAT, белок пресинаптической мембраны, присутствующий в дофаминергических окончаниях для регуляции синаптического и внеклеточного дофамина, является важным модулятором дофаминергического тонуса в ЦНС. Связывание стриарного дофамина с DAT (стриатальное связывание) в синаптической щели дофаминергических нейронов позволяет рециркулировать и хранить дофамин в везикулах в пресинаптических окончаниях для последующего высвобождения. Хотя механизмы, с помощью которых Bacteroides uniformis и Prevotella copri изменяют стриатальное связывание, неясны, нейроактивные метаболиты являются очевидными кандидатами на модуляцию экспрессии DAT в полосатом теле посредством активации вагусных афферентов, проецирующихся на нигростриарный путь в пределах синаптической щели дофаминергических нейронов (рис. 1).

Кроме того, было обнаружено, что обилие Prevotella приводит к увеличению концентрации в плазме грелина, кишечного пептидного орексигенного гормона, который регулирует чувство сытости, воздействуя на VTA [86]. VTA является точкой схождения между грелином и дофамином, оба из которых важны для опосредования путей вознаграждения. Таким образом, было показано, что грелин рекрутирует дофаминергические нейроны либо путем прямой активации, либо посредством косвенной ГАМК-модуляции нейронов [87]. Также было показано, что системно вводимый грелин стимулирует двигательную активность и повышает уровень дофамина в моделях на грызунах. Это говорит о том, что Prevotella может косвенно рекрутировать дофаминергические нейроны за счет увеличения концентрации грелина. В совокупности эти данные указывают на то, что присутствие Prevotella и Bacteroides в кишечном тракте действительно влияет на дофаминергическую биодоступность либо путем прямого воздействия на связывание DAT, либо косвенно, путем изменения уровней кишечных пептидных гормонов.

Рисунок 1. Влияние микробиоты кишечника на дофаминергическую синаптическую щель и метаболизм дофамина. (1) Bacteroides uniformis повышает эффективность связывания DAT/дофамина. Prevotella copri снижает эффективность связывания DAT [20]. (2) Enterococcus faecalis и Enterococcus faecium демонстрируют активность тирозингидроксилазы и декарбоксилазы ароматических L-аминокислот. Пероральный прием берберина синтезирует кофактор BH4, что способствует усилению превращения тирозина в дофамин [35]. (3) Lactobacillus plantarum PS128 увеличивает экспрессию DAT [88]. (4) Ruminococcae подавляет экспрессию D2R [32]. (5) Ruminococcus коррелирует со сниженной активностью тирозингидроксилазы [89]. Сокращения: DAT — переносчик дофамина; BH4, тетрагидробиоптерин; D1R, рецептор дофамина 1; D2R, рецептор дофамина 2.

3.2. Лактобактерии, бифидобактерии и дофаминергическая система

Lactobacillus и Bifidobacterium представляют собой два микробных рода, обычно используемых в качестве пробиотиков, принадлежащих к типам Firmicutes и Actinobacteria соответственно. Было показано, что введение Lactobacillus уменьшает депрессивное и тревожное поведение у мышей, тогда как пероральное введение Bifidobacterium уменьшает преувеличенную стрессовую реакцию HPA [90]. Точно так же у пациентов с психическими заболеваниями наблюдается более низкое содержание Bifidobacterium и Lactobacillus по сравнению со здоровым контролем, что позволяет предположить, что эти роды пробиотиков модулируют нейротрансмиссию в дофаминергических путях [91]. Например, пероральное введение Lactobacillus plantarum PS128 в течение четырех недель уменьшало повышение уровня кортикостерона, гибель нигростриарных дофаминергических нейронов и снижение стриарного дофамина при MPTP-индуцированной БП в моделях мышей. MPTP является нейротоксином, который стимулирует гибель дофаминергических клеток черной субстанции, что приводит к постоянным проявлениям клинических симптомов БП. Кроме того, было обнаружено, что введение Lactobacillus plantarum PS128 уменьшает вызванный MPTP окислительный стресс и нейровоспаление в нигростриарном пути, поддерживая его функцию в модуляции дофамина [92]. Кроме того, Ляо и соавт. далее продемонстрировано, что введение психобиотиков, содержащих PS128, может улучшить неврологические расстройства, связанные с дофамином. В этом исследовании PS128 вводили для улучшения тикоподобного поведения с помощью 2,5-диметокси-4-йодоамфетамина (DOI) - агониста рецепторов 5-HT_2A и 5-HT_2C. Крысам вводили PS128 перорально в течение двух недель с последующими двумя ежедневными инъекциями DOI. Анализ тканей головного мозга показал, что введение PS128 улучшало метаболизм дофамина, повышало DAT и уровень норадреналина (рис. 1 и рис. 2) [88]. В совокупности эти исследования дают убедительные доказательства положительного влияния Lactobacillus plantarum PS128 на метаболизм и функцию дофамина.

В клиническом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании введение Lactobacillus plantarum DR7 в течение 12 недель снижало уровень стресса и тревоги у взрослых в состоянии стресса, а также уменьшало провоспалительные и противовоспалительные цитокины в плазме по сравнению с группой плацебо. Кроме того, Lactobacillus plantarum DR7 снижал уровень кортизола в плазме, дофамин-β-гидроксилазу и тирозингидроксилазу, два важных фермента в метаболизме дофамина. Также было документально подтверждено, что нарушение регуляции дофамин-β-гидроксилазы может стимулировать реакцию на стресс [93]. Следовательно, введение Lactobacillus plantarum DR7 может помочь уменьшить реакцию на стресс за счет снижения уровней дофамин-β-гидроксилазы и тирозингидроксилазы (рис. 2). Аналогичным образом, эффекты Bifidobacterium infantis были изучены в модели отделения крыс от матери (MS) путем оценки мотивационного состояния, концентрации цитокинов, уровней моноаминов в мозге и центральных и периферических реакций HPA у MS-крыс, подвергнутых тесту на принудительное плавание (FST). Контрольные MS-крысы демонстрировали неподвижность в FST-тесте, сниженный уровень норадреналина в мозгу, повышенный уровень IL-6 и повышенные уровни мРНК фактора, высвобождающего кортикотропин (CRF), в миндалевидном теле. Однако лечение пробиотиками нормализовало иммунный ответ и концентрацию норадреналина, а также обращало вспять поведенческие нарушения у крыс с рассеянным склерозом [94]. Это исследование также подтверждает идею о том, что вид Bifidobacterium infantis влияет на нервную функцию и активность нейротрансмиттеров.

Рисунок 2. Влияние микробиоты кишечника на побочные продукты метаболизма дофамина. (1) Coprococcus come и Coprococcus catus тесно связаны с потенциалом синтеза DOPAC [95]. (2) Clostridium tetani оказывает деградирующее действие на дофамин, способствуя деградации в HVA через промежуточное соединение DOPAC [96]. (3) Lactobacillus rhamnsosus подавляет МАО [97]. (4) Lactobacillus plantarum DR7 подавляет дофамин-β-гидроксилазу [93]. (5) Было показано, что виды Clostridia подавляют дофамин-β-гидроксилазу [98]. (6) Введение Lactobacillus plantarum PS128 улучшает метаболизм дофамина и повышает уровень норадреналина [92]. Сокращения: МАО, моноаминоксидаза; DOPAC, 3,4-дигидроксифенилуксусная кислота; HVA, гомованилиновая кислота.

3.3. Клостридии и дофаминергическая система

Clostridium представляет собой грамположительный анаэробный кишечный микроб, насчитывающий около 180 видов, что делает его одним из самых крупных родов в микробной таксономической классификации на сегодняшний день. Род Clostridium относится к типу Firmicutes и содержит виды, для которых показано, что они являются возбудителями патогенных процессов у человека [99]. Кроме того, было описано, что некоторые виды рода Clostridium, такие как Clostridium tetani, оказывают разрушающее действие на дофамин. Например, когда биогенные амины помещали в среду, содержащую Clostridium tetani, дофамин метаболизировался в значительные количества HVA через промежуточное соединение DOPAC (рис. 2) [96]. HVA является конечным продуктом ферментативного расщепления дофамина и совпадает со снижением уровня дофамина. Кроме того, метаболиты, продуцируемые Clostridia, ингибируют дофамин-β-гидроксилазу, тем самым блокируя превращение дофамина в норадреналин [98]. Это вызывает значительное повышение уровня дофамина при косвенном снижении норадреналина. Избыток метаболитов дофамина приводит к токсичному накоплению в цитоплазме, вызывая окислительное повреждение из-за истощения запасов глутатиона в головном мозге. В свою очередь, окислительный стресс вызывает множество вредных эффектов, включая апоптоз дофаминергических нейронов и накопление продуктов, таких как протофибриллы α-синуклеина, которые способствуют патогенезу нейродегенеративных заболеваний. Эти результаты демонстрируют, как нейропатогенные виды рода Clostridium могут оказывать неблагоприятное воздействие на ферменты, участвующие в метаболизме дофамина.

Несмотря на вышеприведенные данные, в нескольких исследованиях было показано, что некоторые виды Clostridium оказывают благоприятное пробиотоподобное влияние на концентрацию дофамина благодаря их способности образовывать эндоспоры [100]. Clostridium butyricum образует споры, которые прорастают в кишечном тракте и приводят к продукции значительных количеств SCFAs, особенно бутирата [101]. Эти положительные результаты были продемонстрированы в недавнем исследовании, где введение Clostridium butyricum поросятам, испытывающим стресс при отъеме, было в значительной степени связано с повышением концентрации дофамина в гипоталамусе [36]. Это было связано с высокими концентрациями бутирата, наблюдаемыми у поросят-отъемышей, получавших добавку Clostridium butyricum. Как отмечалось выше, бутират может проникать через ГЭБ, влияя на активность в головном мозге и затрагивая функцию и развитие микроглии. Таким образом, бутират натрия уменьшает нейровоспаление и усиливает нейропротекторную функцию кортикальных нейронов [102], включая прямое влияние на уровень дофамина в гипоталамусе.

В дополнение к Clostridium butyricum было показано, что другие виды, такие как Clostridium coccoides и Clostridium leptum, обладают ферментативной активностью β-глюкуронидазы, которая способствует выработке свободных кишечных катехоламинов [18]. При сравнении мышей GF с мышами, свободными от патогенов (SPF), у мышей SPF было обнаружено значительно более высокое количество дофамина, адреналина и норэпинефрина по сравнению с мышами GF. Обычно обнаруживается, что периферические катехоламины конъюгированы либо с глюкуронидом, либо с сульфатом, и в этом случае они считаются биологически неактивными. Большая часть дофамина была идентифицирована в «свободной» форме в слепой кишке и толстой кишке наряду со значительными количествами, обнаруженными в подвздошной кишке. У мышей SPF катехоламины кишечника, включая дофамин, были обнаружены в биологически активной свободной форме, в то время как у мышей GF катехоламины кишечника находились в биологически неактивной конъюгированной форме. Это указывает на то, что Clostridium coccoides и Clostridium leptum обладают ферментативной активностью β-глюкуронидазы для превращения периферического дофамина в его активную форму. Таким образом, род Clostridium также играет важную роль в увеличении доступного функционального дофамина на периферии.

Совсем недавно исследование Chang et al. показали, что декарбоксилированные субстраты нейротрансмиттеров, включая дофамин, могут быть конъюгированы с жирными кислотами с образованием амидов жирных кислот. Клостридии продуцируют эти амиды жирных кислот в просвете кишечника либо эндогенно, либо с использованием экзогенных субстратов, которые часто встречаются в рационе человека. Они также действуют как лиганды, связывающие GPCRs, что приводит к последующим сигнальным эффектам, которые управляют физиологическими процессами [65]. Таким образом, способность клостридий конъюгировать дофаминоподобные субстраты с амидами жирных кислот для стимуляции передачи GPCR-сигналов требует дальнейших исследований патогенных и гомеостатических эффектов этих бактерий. Тем не менее, очевидно, что род Clostridium содержит виды, которые по-разному влияют на метаболизм дофамина. Эти широко распространенные данные заслуживают дальнейшего изучения потенциальной роли Clostridium в модуляции системных эффектов за счет включения субстратов и метаболитов дофамина.

3.4. Энтерококк и дофаминергическая система

Enterococcus — еще один ключевой род микробиоты, который является частью типа Firmicutes, который содержит виды, которые, как было показано, участвуют в производстве дофамина. Хотя этот род является частью нормальной кишечной флоры, он был идентифицирован как условно-патогенный микроорганизм. Было показано, что два его основных вида, Enterococcus faecalis и Enterococcus faecium, вызывают инфекции мочевыводящих путей, эндокардит и другие внутрибольничные инфекции [103]. Тем не менее, были проведены значительные исследования для дальнейшего понимания их функций и влияния на дофаминергические пути. Например, несколько исследований показали, что добавление L-DOPA позволяет Enterococcus faecium превращать недавно введенную L-DOPA в дофамин в желудочно-кишечном тракте [35]. Кроме того, было показано, что трансплантация как Enterococcus faecalis, так и Enterococcus faecium мышиной модели БП резко увеличивает количество стриарного дофамина, что подтверждается нейровизуализацией. В частности, это исследование показало, что активность тирозин-гидроксилазы также несут два вида энтерококков и дополнительно активируются при пероральном введении берберина. Берберин стимулирует кишечную микробиоту к синтезу кофактора тетрагидробиоптерина (BH4) и усиливает превращение тирозина в L-DOPA [104]. Эти недавние достижения Wang et al. по выявлению активности тирозин-гидроксилазы у Enterococcus faecium являются важным шагом в описании способности рода Enterococcus к синтезу дофамина (рис. 1). Вместе эти два исследования подчеркивают ферментативную способность Enterococcus faecium и Enterococcus faecalis превращать тирозин или L-DOPA в дофамин.

Хотя Enterococcus faecalis обладает ферментативной способностью производить дофамин, оказывается, что он также может истощать запасы предшественников дофамина в желудочно-кишечном тракте. Важно отметить, что энтерококки предпочтительно превращают тирозин в тирамин посредством ферментативной активности тирозин-декарбоксилазы [105]. Действительно, недавнее исследование показало, что Enterococcus faecalis также эффективно декарбоксилирует L-DOPA с помощью пиридоксальфосфат-зависимой тирозиндекарбоксилазы, которая затем метаболизируется до тирамина [106]. Способность энтерококков метаболизировать два основных предшественника дофамина, тирозин и L-DOPA, в тирамин может стать проблематичной для поддержания достаточного уровня дофамина. Интересно, что Maini Rekdal et al. представили доказательства того, что α-фторметилтирозин предотвращает декарбоксилирование L-DOPA в тирамин под действием Enterococcus faecalis. Блокируя преимущественное превращение L-DOPA в тирамин через α-фторметилтирозин, вполне вероятно, что внутренняя ферментативная активность Enterococcus faecium и Enterococcus faecalis может вместо этого превращать предшественники дофамина в дофамин. Таким образом, Enterococcus faecium и Enterococcus faecalis при использовании в сочетании с α-фторметилтирозином могут стать кандидатами в качестве пробиотиков из-за их способности синтезировать дофамин и ослаблять дисбаланс нейротрансмиттеров, наблюдаемый при нейродегенеративных заболеваниях.

3.5. Руминококк и дофаминергическая система

Ruminococcus, анаэробный, грамположительный микробный род, принадлежащий к типу Firmicutes, был связан с метаболизмом дофамина. Хотя виды Ruminococcus продуцируют SCFAs, которые оказывают нейропротекторное действие на дофаминергические нейроны, их роль в деградации муцина имеет противоположные последствия. Дегенерация слизистой оболочки кишечника руминококками стимулирует выработку цитокинов, вызывая воспаление толстой кишки. Недавнее исследование показало негативное влияние Ruminococcus на дофаминергические нейроны путем оценки активности тирозин-гидроксилазы у мышей, индуцированных нейротоксичностью MPTP. Нейротоксичность MPTP стимулирует дисбиоз кишечника, увеличивает концентрацию Ruminococcus и вызывает дегенерацию тирозин-гидроксилазо-позитивных клеток в нигростриарном пути. Интересно, что потребление красного корейского женьшеня мышами, получавшими MPTP, вызывало ослабление дофаминергической дегенерации за счет уменьшения численности Ruminococcus. Это было связано с повышением уровня тирозин-гидроксилазы и, следовательно, повышением уровня дофамина [89]. Точно так же стрессовое поведение, вызванное физическими упражнениями, также вызывало изменения в количестве Ruminococcus gnavus, который также модулирует деградацию кишечной слизи и иммунную функцию [107]. Недавние результаты метагеномного анализа с помощью дробового секвенирования образцов фекалий от 49 детей с тиковым расстройством (TD) и 50 соответствующих здоровых контролей показали, что микробиота кишечника от субъектов TD имела более высокое содержание Ruminococcus lactaris и Ruminococcus gnavus [108]. Клинические данные также подтверждают нарушение регуляции уровня дофамина при TD, хотя точное влияние на дофаминергические нейроны, рецепторы и транспортеры менее ясно [109]. Тем не менее, очевидно, что усиление Ruminococcus lactaris и Ruminococcus gnavus, наряду с другими изменениями кишечной микробиоты, вызывает изменения нейротрансмиттеров, которые способствуют негативным эффектам, наблюдаемым при TD.

Было показано, что на экспрессию рецепторов D1 и D2 влияет состав микробиоты кишечника. Например, Ruminococcaceae и Lachnospiraceae были связаны со снижением экспрессии мРНК рецептора D2 в дорсальном стриатуме мышей, индуцированных алкоголем [32]. Рецептор D2 оказывает нижестоящие сигнальные эффекты G-α-ингибирования, которые ингибируют аденилатциклазу и снижают уровни цАМФ. Полиморфизмы, приводящие к снижению связывания дофамина с гаплотипами рецептора D2, связаны с дискинезией [110, 111], одним из классических симптомов БП. Таким образом, можно предположить, что обилие Ruminococcae, наблюдаемое у пациентов с БП, вызывает снижение экспрессии рецептора D2, проявляющееся в двигательных симптомах, таких как брадикинезия. Это интригующее предположение, которое может быть изучено в будущих исследованиях.

4. Микробиота, дофамин и болезнь Паркинсона

Биодоступность дофамина у людей в значительной степени связана с психическими состояниями [112]. Несколько исследований связывают изменения в кишечных микробах и дофамине с патогенезом и клинической картиной пациентов с БП, которая вызвана нейродегенерацией дофаминергических нейронов черной субстанции и ядер среднего мозга [113,114]. Патофизиологию БП можно в значительной степени объяснить накоплением α-синуклеинов, которые нарушают синаптическую передачу в дофаминергических нейронах, что приводит к снижению биодоступности дофамина [115]. Потеря дофамина на периферии проявляется нарушениями работы желудочно-кишечного тракта, в том числе задержкой опорожнения желудка и нарушением моторики кишечника. Кроме того, нейродегенерация дофаминергических нейронов нигростриарного пути приводит к моторным симптомам, включая брадикинезию, тремор покоя и постуральную нестабильность. Эти двигательные симптомы, называемые паркинсонизмом, напрямую связаны с изменениями микробного состава кишечника. Например, повышенный уровень Enterobacteriaceae коррелирует с постуральной нестабильностью и нарушениями походки [85].

Было показано, что некоторые кишечные микробы оказывают нейропротекторное действие на дофаминергические нейроны, чтобы уменьшить потерю дофамина. С другой стороны, другие микробы могут оказывать негативное воздействие, стимулируя воспалительные реакции посредством эндотоксинов, что приводит к дальнейшему снижению концентрации дофамина. В целом в паркинсоническом кишечнике отмечается снижение полезной микрофлоры и повышение уровня микробов, вызывающих патологические процессы. В литературе выявлены тенденции, отражающие микробный состав кишечника пациентов с БП. Хотя между исследованиями существуют расхождения, было проведено обширное микробное генотипирование кишечника при паркинсонизме, и многие анализы показывают сопоставимые результаты. Все шесть основных типов бактерий так или иначе поражаются болезнью Паркинсона, и изменения видов микробов кишечника могут служить продромальными биомаркерами, которые могут указывать на раннее начало заболевания [85]. Измененные таксоны пациентов с БП включают, но не ограничиваются ими, увеличение количества Akkermansia muciniphilia, Enterobacteriaceae, Eggerthella, Oscillibacter, Catabacter, Escherichia, Shigella, Megomanus, Lachnospiraceae и Streptococcus и снижение содержания Roseburia, Coprococcus, Faecalibacterium и Eubacterium biforme. 116,117,118,119].

Было обнаружено, что из родов, подробно описанных в этом обзоре, уровни Enterococcus, Bifidobacterium и Rumminococcus повышены, а концентрации Prevotella, Bacteroides и Clostridium снижены при БП [120, 121, 122]. Выводы, касающиеся эффектов Lactobacillus, кажутся менее определенными в литературе: некоторые сообщают об увеличении, в то время как другие заявляют об уменьшении этого микробного рода [121, 123, 124]. Вместе эти исследования показывают, что изменения в этих микробных родах кишечника вносят положительный или отрицательный вклад в патофизиологию БП (таблица 1). Возможные механизмы, с помощью которых кишечный микробный дисбиоз и его результирующее влияние на биодоступность дофамина могут привести к патогенезу БП, выделены в следующих разделах (рис. 3).

Таблица 1. Влияние микробов на болезнь Паркинсона

Рисунок 3. Влияние дисбактериоза кишечника на патофизиологию болезни Паркинсона в головном мозге и желудочно-кишечном тракте. У пациентов с БП обнаруживают повышенную активность микроглии [131], проницаемость ГЭБ [58], агрегацию α-синуклеина [128], экспрессию МАО-В [97], секрецию ЛПС [131], кишечную проницаемость, деградацию муцина слизистого слоя кишечника и высвобождение провоспалительных цитокинов [131]. Наблюдается снижение экспрессии BDNF и экспрессии тирозин-гидроксилазы [34], синтеза бутирата и концентрации TDCA [132]. Сокращения: BDNF, мозговой нейротрофический фактор; ГЭБ, гематоэнцефалический барьер; МАО-В, моноаминоксидаза В; ЛПС, липополисахарид; IL-1, интерлейкин-1; TNF-α, фактор некроза опухоли α; TDCA, тауродезоксихолевая кислота.

4.1. Кишечные микробы и α-синуклеины при болезни Паркинсона

Альфа-синуклеины, пресинаптические белки, играют ключевую роль в патогенезе БП, участвуя в регуляции высвобождения дофамина и его пула синаптических пузырьков. Например, мыши с нокаутом по α-синуклеину имеют меньше тирозин-гидроксилаз-позитивных клеток, в то время как эндогенный α-синуклеин мыши был связан с увеличением числа тирозин-гидроксилаз-позитивных клеток в педункулопонтинном ядре черной субстанции [133], что указывает на тесную связь между α-синуклеином и уровнем дофамина. При БП α-синуклеины становятся менее растворимыми и агрегируют с другими белками, вызывая накопление телец Леви в черной субстанции [134]. Неправильно свернутые, нерастворимые α-синуклеины вызывают токсические неврологические последствия, нарушая синаптическую передачу дофаминергических нейронов. Таким образом, агрегация α-синуклеинов является патологическим признаком БП.

Интересно, что процесс образования телец Леви посредством агрегации α-синуклеина может начинаться в желудочно-кишечном тракте и подниматься через афференты блуждающего нерва в дорсальное ядро ​​блуждающего нерва и SNpc [135,136]. Гипотеза Браака постулирует, что инициация БП происходит в кишечнике, предположительно за счет накопления α-синуклеинов в кишечных нейронах [137]. Накопление α-синуклеинов в ЭНС, особенно в подслизистой оболочке толстой кишки, было показано в иммуногистохимических исследованиях у пациентов с болезнью Паркинсона [138]. Исследование Янга и соавт. дополнительно подтверждает эти выводы, заявляя, что у мышей, индуцированных нейротоксичностью ротенона, наблюдались более высокие уровни α-синуклеина в толстой кишке до увеличения его количества в среднем мозге. Кроме того, микробный дисбиоз, вызванный использованием ротенона, предшествовал классическим неврологическим симптомам БП [124]. Ротенон является ингибитором цепи переноса электронов, который имитирует паркинсоническую кишку, способствуя потере дофаминергических нейронов и образованию α-синуклеинов. В том же исследовании у мышей, получавших ротенон, наблюдалось увеличение количества Lactobacillus и снижение количества Clostridium. Общий микробный состав кишечника у мышей, индуцированных нейротоксичностью, показывает более высокое соотношение Firmicutes/Bacteroides, что согласуется со многими патологическими состояниями.

О’Донован и др. показали, что сверхэкспрессия α-синуклеинов в SNpc приводит к снижению интенсивности подслизистой тирозин-гидроксилазы, снижению плотности подслизистых нейронов и изменениям микробного состава [127]. Это увеличение α-синуклеинов было связано с увеличением фекальных желчных кислот. Урсодезоксихолевая кислота (UDCA) и таурохенодезоксихолевая кислота (TDCA) представляют собой две конъюгированные желчные кислоты, которые проявляют нейропротекторное действие, предотвращая гибель дофаминергических клеток в моделях на грызунах [139]. Двумя заметными изменениями в микробном составе кишечника, наблюдаемыми в исследовании О’Донована, были роды Rumminococcus и Lactobacillus. Связь между Rumminococcus и желчными кислотами была менее четкой. Однако значительная корреляция была обнаружена с представителями рода Lactobacillus из-за их способности деконъюгировать желчные кислоты в их неконъюгированную форму посредством активности гидролазы солей желчных кислот [140]. Желчные кислоты обычно непрерывно рециркулируют и реабсорбируются в терминальном отделе подвздошной кишки [141]. Колебания концентрации Lactobacillus, наблюдаемые при БП, могут приводить к деконъюгации важных желчных кислот, таких как TCDA, снижая их концентрацию в желудочно-кишечном тракте, что приводит к снижению нейропротекции и гибели дофаминергических клеток.

4.2. Кишечные микробы и нейропротекторные эффекты

Несколько видов кишечных микробов играют важную роль в нейропротекции дофаминергических нейронов. Введение пробиотика, содержащего Lactobacillus rhamnosus, Lactobacillus acidophilus и Bifidobacterium animal, восстанавливало потерю дофаминергических нейронов в нигростриарном пути у крыс, вызванных нейротоксичностью. Из трех видов Lactobacillus rhamnosus является основным видом микробов, который активирует ключевые нейротрофические сигналы и подавляет моноаминоксидазу (MAO-B), фермент, который, как известно, расщепляет дофамин [97]. Было показано, что повышенный уровень BDNF и нейротрофического фактора, полученного из глиальных клеток (GDNF), регулирует дифференцировку нейротрансмиттеров и защищает от деградации дофаминергических нейронов [53]. Снижение экспрессии мРНК BDNF в черной субстанции также было показано при БП [142]. Введение пробиотиков приводило к увеличению концентрации бутирата в мозгу у крыс, индуцированных нейротоксичностью, что является убедительным доказательством того, что бутират влияет на ослабление потери дофаминергических нейронов.

Лю и др. предложили еще одно интригующее объяснение нейрозащитного механизма бутирата против БП, предполагая, что бутират натрия активирует белки плотных контактов, чтобы ослабить нарушение ГЭБ у мышей, вызванных нейротоксичностью. В том же исследовании также наблюдалась повышенная экспрессия рецепторов GLP-1 толстой кишки и головного мозга [72]. Было показано, что аналоги GLP-1 и агонисты GLP-1R усиливают экспрессию DAT на синаптической мембране в латеральной перегородке переднего мозга [73]. Это, в свою очередь, увеличило бы транспортную способность, рециркуляцию и хранение дофамина в везикулах для последующего высвобождения. В результате возможно, что защитные эффекты против дофаминергической дегенерации, наблюдаемые в исследовании Liu et al., могут быть связаны с повышенной экспрессией GLP-1 и GLP-1R. Точно так же недавнее исследование показало, что пропионовая кислота, полученная из кишечной микробиоты, может опосредовать нейропротекторный эффект остеокальцина в мышиной модели БП, индуцированной 6-гидроксидофамином. Учитывая защитную роль пропионовой кислоты, вполне вероятно, что низкие уровни пропионовой кислоты в фекалиях пациентов с БП могут играть роль в патогенезе БП [143].

Также было показано, что Lactobacillus plantarum оказывает сходное нейропротекторное действие в условиях окислительного стресса. Чеон и др. создали среду окислительного стресса, которая, как известно, усугубляет нейродегенеративные заболевания, прежде чем ввести термически-убитый штамм Lactobacillus plantarum в кондиционированную среду. Наблюдалась повышенная экспрессия мРНК BDNF и тирозин-гидроксилазы [34], что указывает на то, что микроб стимулирует ослабление дофаминергической потери нейронов. Этот эксперимент следовал аналогичной модели более раннего исследования, в котором изучались нейропротекторные эффекты Lactobacillus buchneri [144] и Rumminococcus albus в условиях окислительного стресса [130]. Результаты были сопоставимы, показывая, что убитые нагреванием Lactobacillus buchneri и Rumminococcus albus увеличивали экспрессию BDNF и снижали количество активных форм кислорода (АФК), оказывая нейропротекторное действие на нейроны. Однако экспрессия тирозин-гидроксилазы не повышалась у Rumminococcus albus и Lactobacillus buchneri. Также важно отметить, что Lactobacillus plantarum, Rumminococcus albus и Lactobacillus buchneri уменьшали соотношение Bax/Bcl-2, вызванное окислительной средой. Увеличение Bax/Bcl-2 стимулирует клеточный апоптоз [145]. Таким образом, представляется, что защитные механизмы этих микробов при БП присутствуют на клеточном и нейрональном уровнях.

4.3. Липополисахариды

Липосахариды (ЛПС) представляют собой эндотоксины, естественным образом обнаруживаемые во внешней мембране клеточных стенок грамотрицательных бактерий. ЛПС способствуют воспалению, связываясь с Toll-подобным рецептором 4 (TLR-4), что приводит к усилению транскрипции провоспалительных цитокинов. Было обнаружено, что в краткосрочной перспективе системное воспаление через ЛПС-опосредованные пути повышает концентрацию дофамина в дорсальном стриатуме [146]. Эти результаты согласуются с исследованиями, показывающими, что введение IFN-α на модели приматов в течение двух недель увеличивает выброс дофамина. Однако хроническое воздействие вызывает противоположный эффект, уменьшая высвобождение дофамина в полосатом теле, а также связывание рецептора D2 [147]. Кроме того, введение ЛПС может влиять на активность мозга и коррелирует с развитием нейродегенеративных патологий. ЛПС продуцирует АФК за счет активности НАДФН-оксидазы, что приводит к активации микроглии и потере дофаминергических нейронов [148]. Также документально подтверждено, что активность тирозин-гидроксилазы снижается в черной субстанции, что приводит к заметной двигательной дисфункции. Это согласуется с исследованиями, предполагающими, что введение ЛПС увеличивает проницаемость кишечника, позволяя эндотоксинам перемещаться в средний мозг, вызывая нейровоспалительные эффекты [131], повышенную реактивность TLR-4 среднего мозга, активацию микроглии и потерю дофамина у мышей, индуцированных ротеноном. Эти результаты были связаны с увеличением количества Akkermansia, грамотрицательного микроба, разлагающего муцин, который, как было показано, повышен в кишечнике при паркинсонизме [116], что приводит к хроническому воспалению, вызванному эндотоксемией.

Как уже упоминалось, агрегация α-синуклеинов связана с бактериальным эндотоксином [149]. Способность Akkermansia разрушать муцин благотворно помогает поддерживать целостность кишечного барьера на уровне от умеренного до низкого. При повышенном уровне сниженная экспрессия белка плотных контактов приводит к негерметичности кишечника. ЛПС может проникать через более проницаемый кишечник в кишечные нейроны и системный кровоток [150]. В результате ЛПС может затем оказывать широкомасштабные эффекты, которые способствуют агрегации α-синуклеина и потере дофаминергических нейронов. Кроме того, ЛПС индуцирует амилоидогенез посредством стабилизации α-спиральных промежуточных соединений. Было показано, что ЛПС и α-синуклеины, изученные с помощью микроскопии, претерпевают серию быстрых событий нуклеации, приводящих к образованию фибрилл α-синуклеина/ЛПС [151], которые могут ухудшить патогенез БП. Взятые вместе, эти данные свидетельствуют о том, что повышенная активность ЛПС оказывает пагубное влияние на биодоступность дофамина, продуцируя АФК, повышая проницаемость кишечника, активируя микроглию и способствуя образованию α-синуклеинов, что приводит к потере дофаминергических нейронов.

4.4. Кишечные микробы, дофамин и нарушение моторики кишечника

В литературе предполагается, что клинические проявления со стороны желудочно-кишечного тракта часто предшествуют двигательным жалобам при БП. Например, продромальная фаза БП включает симптомы замедленного опорожнения желудка и запоры, которые коррелируют с потерей дофаминергических нейронов и накоплением α-синуклеинов на периферии [152]. Эти результаты могут быть важным признаком в диагностике раннего начала БП. В целом более высокое соотношение Firmicutes/Bacteroides коррелирует с нарушением моторики кишечника. В частности, было показано, что подроды Firmicutes, Clostridium, и подсемейство, Rumminococcacae, повышены у пациентов с функциональными запорами, в то время как уровни Prevotella снижены [153]. Было показано, что Prevotella выделяет сероводород в просвет кишечника. У грызунов сероводород проявляет защитные свойства против дегенерации дофаминергических нейронов, содержащих тирозин-гидроксилазу [154], что коррелирует с проявлениями нарушения моторики кишечника при БП [155]. Таким образом, некоторые исследования показали, что снижение концентрации Prevotella, секретирующей сероводород, способствует желудочно-кишечным симптомам, таким как запор, вторичным по отношению к более низким уровням периферического дофамина [125]. Хотя известно, что дофамин ингибирует моторику верхних отделов ЖКТ и опорожнение желудка, он также играет стимулирующую роль в моторике нижних отделов ЖКТ, в первую очередь в толстой кишке, уменьшая дискомфорт от запоров [156]. Следовательно, меньшие концентрации периферического дофамина снижают перистальтику кишечника, вызывая запоры. Таким образом, снижение концентрации Prevotella в кишечнике при паркинсонизме и связанное с этим снижение секреции сероводорода могут быть фактором симптомов, связанных с перистальтикой, наблюдаемых при БП. Эти выводы дополнительно подтверждаются анализом, который идентифицирует Prevotella как единственный таксон, который был значительно снижен у пациентов с БП и коррелировал с баллами запоров ROME III [126]. Кроме того, недавние результаты показывают, что энтеротипы, обогащенные Prevotella, в отличие от энтеротипов, обогащенных Firmicutes, приводят к гораздо меньшей тяжести запоров при БП [157]. Это согласуется с данными, свидетельствующими о том, что Prevotella остается важным микробным родом для предотвращения общих желудочно-кишечных симптомов при нейродегенеративных заболеваниях.

Хотя большинство исследований подтверждают идею о том, что уменьшенное содержание Prevotella играет важную роль в развитии болезни кишечника при паркинсонизме, существуют противоречивые исследования. Анализ модели трансгенных грызунов с патофизиологическими компонентами, сходными с БП, показал временное увеличение Prevotella в возрасте 20–24 недель по сравнению с контрольной группой того же возраста. В аналогичные моменты времени наблюдалось снижение выработки дофамина как в среднем мозге, так и в кишечнике [158]. Это коррелировало с ранним появлением желудочно-кишечных симптомов, связанных с БП. Более того, в другом исследовании утверждалось, что унифицированные рейтинговые шкалы болезни Паркинсона (UPDRS) не были связаны с Prevotella, в отличие от предыдущей работы [159]. Тем не менее, большинство исследований показывают, что содержание Prevotella обычно снижается в кишечнике при паркинсонизме.

Кроме того, виды родов Lactobacillus и Bifidobacterium, которые обычно используются в пробиотиках для лечения нарушений моторики кишечника, не изменились у пациентов с запорами [153]. Однако введение Lactobacillus и Bifidobacterium в качестве пробиотика улучшило частоту стула и сократило среднее время прохождения через кишечник со 135 до 77 часов у пациентов с БП [160]. Эти эффекты были приписаны SCFAs, которые усиливают моторику ЖКТ посредством регуляции кишечных нейронов. Поскольку SCFAs увеличивают отложение α-синуклеина в нейронах кишечника [122], увеличение численности микроорганизмов, продуцирующих SCFA, со временем ослабляет симптомы запора за счет уменьшения агрегации α-синуклеина. Кроме того, род Lactobacillus деконъюгирует желчные кислоты, такие как TDCA, в желудочно-кишечном тракте, что, как было показано, ингибирует перистальтику кишечника [132] в дополнение к его нейропротекторным эффектам. Таким образом, возможно, что введение Lactobacillus может восстановить моторику ЖКТ за счет деконъюгации TDCA и снятия ее ингибирующего действия. В целом дисбактериоз кишечника, приводящий к снижению концентрации Prevotella, Lactobacillus и Bifidobacterium, является основным фактором нарушения моторики кишечника у пациентов с БП.

5. Выводы и перспективы

Существенные доказательства подтверждают участие передачи сигналов микробиота-кишечник-мозг в высвобождении, синтезе и биодоступности дофамина. В этом обзоре мы сосредоточились на основных микробных родах Prevotella, Bacteroides, Lactobacillus, Bifidobacterium, Clostridium, Enterococcus и Ruminococcus, которые сложным образом переплетаются с дофаминергическими путями посредством бесчисленных воздействий на предшественники дофамина, ферменты, рецепторы, переносчики и метаболиты. Состояния кишечного дисбиоза с участием этих ключевых родов нарушают передачу сигналов микробиота-кишечник-мозг, что приводит к дофаминергическим дефицитам, которые проявляются в невропатологических состояниях, таких как БП. В целом литература продолжает поддерживать представление о том, что патофизиологические эффекты при БП начинаются в желудочно-кишечном тракте. Известные патологические маркеры в желудочно-кишечном тракте, которые связаны с микробными изменениями кишечника, включают усиленное воспаление кишечника, деградацию муцинового слоя, секрецию ЛПС и накопление α-синуклеина, а также снижение синтеза бутирата и продукции нейропротекторных желчных кислот. Пути, опосредованные блуждающим нервом, передают эти патологические проявления в ЦНС, что приводит к нейродегенеративным эффектам на дофаминергические нейроны. Следовательно, на экспрессию BDNF, MAO-B и тирозин-гидроксилазы отрицательно влияет снижение целостности ГЭБ и усиление нейровоспаления за счет активации микроглии и продукции АФК. Хотя были достигнуты значительные успехи в выяснении связей между кишечной микробиотой, дофамином и связанной с ними патофизиологией, многое еще предстоит узнать. Многие исследования были проведены на животных моделях, которые были разработаны для имитации пациентов с паркинсонизмом через MPTP или нейротоксичность, вызванную ротеноном. Этиология БП представляет собой прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, включающее образ жизни, генетические и социально-экономические факторы, которые трудно воспроизвести в исследованиях на животных. Потребление пищи и изменчивость окружающей среды связаны с различными микробиомами кишечника во всем мире [161]. Например, потребление западной диеты было связано с определенными микробными энтеротипами, которые могут предрасполагать людей к различным патологиям. Повышенный уровень Ruminococcus в результате западной диеты приводит к провоспалительному поведению, лежащему в основе патофизиологии, наблюдаемой при нейродегенеративных расстройствах, таких как БП [162]. Метагеномное секвенирование микробиоты кишечника после западной диеты также выявило ограниченную распространенность Prevotella, связанную со сниженной аффинностью связывания DAT. Кроме того, результаты исследований близнецов демонстрируют, как состав микробиома кишечника в значительной степени связан с негенетическими факторами [163]. Таким образом, вполне вероятно, что люди из разных сообществ более восприимчивы к развитию патологий, связанных с дофамином, в зависимости от микробного состава их кишечника, сформированного диетой и окружающей средой. Контроль этих переменных в будущих исследованиях имеет решающее значение и поможет нам понять участие кишечной микробиоты в нейродегенеративной этиологии. Кроме того, в некоторых исследованиях на животных не учитывались различные временные точки и прогрессирование паркинсонического состояния при измерении дофаминергических изменений. Ранняя и поздняя стадии БП имеют разные клинические проявления и могут отражать различные эффекты на дофаминергические пути и другие патологические изменения, подробно описанные в этом обзоре. Тем не менее, достигнутый на сегодняшний день прогресс в установлении связи между кишечной микробиотой и нейродегенеративными расстройствами является шагом вперед в нашем понимании сложных механизмов, лежащих в основе этих патологий.

Дополнительная информация

• «Ось кишечник-мозг» как мишень при нейродегенеративных заболеваниях
• Микробиота кишечника и неврологические травмы
• Микробиота кишечника и неврологические заболевания
• Влияние кишечной микробиоты на развитие нейродегенеративных заболеваний
• Микрофлора и мозг
• Бактериальное восприятие через нейрональный рецептор Nod2 регулирует аппетит и температуру тела
• Кишечный микробный метаболит (4-этилфенилсульфат) изменяет мозговую активность и тревожное поведение у мышей
• Связь между болезнями Альцгеймера и Паркинсона, кишечным микробиомом и диетой
• Болезнь Паркинсона может быть вызвана сероводородом, генерируемым кишечными бактериями
• Растительная диета в сочетании со здоровым микробиомом может защитить от рассеянного склероза
• Микробы в кишечнике матери влияют на развитие нервной системы плода (исследование на мышах)
• Микробиом кишечника с преобладанием Bacteroidetes в позднем младенчестве связан с усиленным развитием нервной системы
• Как кишечные микробы взаимодействуют с кишечной (энтеральной) нервной системой (ЭНС)
• Бактериальные мембранные везикулы в оси микробиота-кишечник-мозг
• ГАМК-продуцирующие кишечные бактерии как потенциальные психобиотики
• Изменения в микробиоте кишечника способствуют когнитивным нарушениям
• Кишечный микробиом и большое депрессивное расстройство (БДР)
• Связь между микробиомом кишечника, старением, образом жизни и болезнью Альцгеймера
• Пробиотики полезны для пациентов с болезнью Альцгеймера
• Терапевтический потенциал пропионовой кислоты при нейродегенеративных заболеваниях
• Микробиом при рассеянном склерозе
• Кишечный микробиом и нервная анорексия
• Нарушения микрофлоры и болезнь Паркинсона
• Миниобзор о взаимодействии кишечного микробиома и болезни Паркинсона
• Влияние микрофлоры на развитие рассеянного склероза
• Кишечные бактерии защищают от вирусов, вызывающих рассеянный склероз
• Польза бактериального витамина К2 в лечении болезни Альцгеймера
• Кишечные бактерии участвуют в развитии рассеянного склероза
• Кишечные бактерии, такие как Klebsiella, влияют на развитие мозга крайне недоношенных детей
• Почему кишечный микробиом влияет на поведение?
• Роль микробиома, пищевых добавок и пробиотиков в развитии расстройств аутистического спектра
• Революционизирующий подход к расстройству аутистического спектра с использованием микробиома
• Как микробы управляют нами?
• Микрофлора, мозг и антибиотики
• Влияние газотрасмиттеров микрофлоры на мозговые процессы
• Пробиотики и печёночная энцефалопатия
• Пробиотики как психобиотики
• Микрофлора кишечника влияет на социальное поведение
• Лечение дисбактериоза кишечника снимает симптомы Aутизма
• Бактерии помогают производить серотонин в кишечнике
• Доказано влияние бактерий на эмоции человека
• Роль кишечного микробиома в патогенезе диабета, рассеянного склероза и ревматоидного артрита
• Миалгический энцефаломиелит / синдром хронической усталости и кишечный микробиом
• Микробиом, нервная система и канцерогенез
• Нацеливание на микробиоту в здравоохранительной практике
• Микробиом кишечника и Синдром Прадера-Вилли

Литература

1. Bäckhed, F.; Roswall, J.; Peng, Y.; Feng, Q.; Jia, H.; Kovatcheva-Datchary, P.; Li, Y.; Xia, Y.; Xie, H.; Zhong, H.; et al. Dynamics and Stabilization of the Human Gut Microbiome during the First Year of Life. Cell Host Microbe. 2015, 17, 690–703. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
2. Turnbaugh, P.J.; Ley, R.E.; Hamady, M.; Fraser-Liggett, C.M.; Knight, R.; Gordon, J.I. The human microbiome project. Nature 2007, 449, 804–810. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
3. Eckburg, P.B.; Bik, E.M.; Bernstein, C.N.; Purdom, E.; Dethlefsen, L.; Sargent, M.; Gill, S.R.; Nelson, K.E.; Relman, D.A. Diversity of the human intestinal microbial flora. Science 2005, 308, 1635–1638. [Google Scholar] [CrossRef]
4. Wu, B.B.; Yang, Y.; Xu, X.; Wang, W.P. Effects of Bifidobacterium supplementation on intestinal microbiota composition and the immune response in healthy infants. World J. Pediatr. 2016, 12, 177–182. [Google Scholar] [CrossRef]
5. Yan, J.; Herzog, J.W.; Tsang, K.; Brennan, C.A.; Bower, M.A.; Garrett, W.S.; Sartor, B.R.; Aliprantis, A.O.; Charles, J.F. Gut microbiota induce IGF-1 and promote bone formation and growth. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2016, 113, E7554–E7563. [Google Scholar] [CrossRef]
6. Chambers, E.S.; Byrne, C.S.; Morrison, D.J.; Murphy, K.G.; Preston, T.; Tedford, C.; Garcia-Perez, I.; Fountana, S.; Serrano-Contreras, J.I.; Holmes, E.; et al. Dietary supplementation with inulin-propionate ester or inulin improves insulin sensitivity in adults with overweight and obesity with distinct effects on the gut microbiota, plasma metabolome and systemic inflammatory responses: A randomised cross-over trial. Gut 2019, 68, 1430–1438. [Google Scholar]
7. Ooi, C.Y.; Syed, S.A.; Rossi, L.; Garg, M.; Needham, B.; Avolio, J.; Young, K.; Surette, M.G.; Gonska, T. Impact of CFTR modulation with Ivacaftor on Gut Microbiota and Intestinal Inflammation. Sci Rep. 2018, 8, 17834. [Google Scholar] [CrossRef]
8. Dao, M.C.; Everard, A.; Aron-Wisnewsky, J.; Sokolovska, N.; Prifti, E.; Verger, E.O.; Kayser, B.D.; Levenez, F.; Chilloux, J.; Hoyles, L.; et al. Akkermansia muciniphila and improved metabolic health during a dietary intervention in obesity: Relationship with gut microbiome richness and ecology. Gut 2016, 65, 426–436. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
9. Kim, H.K.; Rutten, N.B.; Besseling-van der Vaart, I.; Niers, L.E.; Choi, Y.H.; Rijkers, G.T. Probiotic supplementation influences faecal short chain fatty acids in infants at high risk for eczema. Benef. Microbes 2015, 6, 783–790. [Google Scholar] [CrossRef]
10. Topping, D.L.; Clifton, P.M. Short-chain fatty acids and human colonic function: Roles of resistant starch and nonstarch polysaccharides. Physiol. Rev. 2001, 81, 1031–1064. [Google Scholar] [CrossRef]
11. Torres-Fuentes, C.; Schellekens, H.; Dinan, T.G.; Cryan, J.F. The microbiota-gut-brain axis in obesity. Lancet Gastroenterol. Hepatol. 2017, 2, 747–756. [Google Scholar] [CrossRef]
12. Frost, F.; Storck, L.J.; Kacprowski, T.; Gärtner, S.; Rühlemann, M.; Bang, C.; Franke, A.; Völker, U.; Aghdassi, A.A.; Steveling, A.; et al. A structured weight loss program increases gut microbiota phylogenetic diversity and reduces levels of Collinsella in obese type 2 diabetics: A pilot study. PLoS ONE 2019, 14, e0219489. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
13. Guevara-Cruz, M.; Flores-López, A.G.; Aguilar-López, M.; Sánchez-Tapia, M.; Medina-Vera, I.; Díaz, D. Improvement of Lipoprotein Profile and Metabolic Endotoxemia by a Lifestyle Intervention That Modifies the Gut Microbiota in Subjects with Metabolic Syndrome. J. Am. Heart Assoc. 2019, 8, e012401. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
14. Hayashi, T.; Yamashita, T.; Watanabe, H.; Kami, K.; Yoshida, N.; Tabata, T.; Emoto, T.; Sasaki, N.; Mizoguchi, T.; Irino, Y.; et al. Gut Microbiome and Plasma Microbiome-Related Metabolites in Patients with Decompensated and Compensated. Heart Failure Circ. J. 2018, 83, 182–192. [Google Scholar]
15. Xuan, C.; Shamonki, J.M.; Chung, A.; Dinome, M.L.; Chung, M.; Sieling, P.A.; Lee, D.J. Microbial dysbiosis is associated with human breast cancer. PLoS ONE 2014, 9, e83744. [Google Scholar] [CrossRef]
16. Collins, S.M.; Bercik, P. The relationship between intestinal microbiota and the central nervous system in normal gastrointestinal function and disease. Gastroenterology 2009, 136, 2003–2014. [Google Scholar] [CrossRef]
17. Rhee, S.H.; Pothoulakis, C.; Mayer, E.A. Principles and clinical implications of the brain-gut-enteric microbiota axis. Nat. Rev Gastroenterol. Hepatol. 2009, 6, 306–314. [Google Scholar] [CrossRef]
18. Asano, Y.; Hiramoto, T.; Nishino, R.; Aiba, Y.; Kimura, T.; Yoshihara, K.; Koga, Y.; Sudo, N. Critical role of gut microbiota in the production of biologically active, free catecholamines in the gut lumen of mice. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2012, 303, G1288–G1295. [Google Scholar] [CrossRef]
19. Bagga, D.; Reichert, J.L.; Koschutnig, K.; Aigner, C.S.; Holzer, P.; Koskinen, K.; Moissl-Eichinger, C.; Schöpf, V. Probiotics drive gut microbiome triggering emotional brain signatures. Gut Microbes 2018, 9, 486–496. [Google Scholar] [CrossRef]
20. Hartstra, A.V.; Schüppel, V.; Imangaliyev, S.; Schrantee, A.; Prodan, A.; Collard, D.; Levin, E.; Dallinga-Thie, G.; Ackermans, M.T.; Winkelmeijer, M.; et al. Infusion of donor feces affects the gut-brain axis in humans with metabolic syndrome. Mol. Metab. 2020, 42, 101076. [Google Scholar] [CrossRef]
21. Aarts, E.; Ederveen, T.H.A.; Naaijen, J.; Zwiers, M.P.; Boekhorst, J.; Timmerman, H.M.; Smeekens, S.P.; Netea, M.G.; Buitelaar, J.K.; Franke, B.; et al. Gut microbiome in ADHD and its relation to neural reward anticipation. PLoS ONE 2017, 12, e0183509. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
22. Georgescu, D.; Ancusa, O.E.; Georgescu, L.A.; Ionita, I.; Reisz, D. Nonmotor gastrointestinal disorders in older patients with Parkinson’s disease: Is there hope? Clin. Interv. Aging. 2016, 11, 1601–1608. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
23. Santocchi, E.; Guiducci, L.; Fulceri, F.; Billeci, L.; Buzzigoli, E.; Apicella, F.; Calderoni, S.; Grossi, E.; Morales, M.A.; Muratori, F. Gut to brain interaction in Autism Spectrum Disorders: A randomized controlled trial on the role of probiotics on clinical, biochemical and neurophysiological parameters. BMC Psychiatry 2016, 16, 183. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
24. Luo, S.X.; Huang, E.J. Dopaminergic Neurons and Brain Reward Pathways: From Neurogenesis to Circuit Assembly. Am. J. Pathol. 2016, 186, 478–488. [Google Scholar] [CrossRef]
25. Dubol, M.; Trichard, C.; Leroy, C.; Sandu, A.L.; Rahim, M.; Granger, B.; Tzavara, E.T.; Karila, L.; Martinot, J.L.; Artiges, E. Dopamine Transporter and Reward Anticipation in a Dimensional Perspective: A Multimodal Brain Imaging Study. Neuropsychopharmacology 2018, 43, 820–827. [Google Scholar] [CrossRef]
26. Leddy, J.J.; Waxmonsky, J.G.; Salis, R.J.; Paluch, R.A.; Gnagy, E.M.; Mahaney, P.; Erbe, R.; Pelham., W.E.; Epstein., L.H. Dopamine-related genotypes and the dose-response effect of methylphenidate on eating in attention-deficit/hyperactivity disorder youths. J. Child. Adolesc. Psychopharmacol. 2009, 19, 127–136. [Google Scholar] [CrossRef]
27. Uhl, G.R. Dopamine transporter: Basic science and human variation of a key molecule for dopaminergic function, locomotion, and parkinsonism. Mov. Disord. 2003, 18 (Suppl. S7), S71–S80. [Google Scholar] [CrossRef]
28. Leggio, G.M.; Di Marco, R.; Gulisano, W.; D’Ascenzo, M.; Torrisi, S.A.; Geraci, F.; Lavanco, G.; Dahl, K.; Giurdanella, G.; Castorina, A.; et al. Dopaminergic-GABAergic interplay and alcohol binge drinking. Pharmacol. Res. 2019, 141, 384–391. [Google Scholar] [CrossRef]
29. Torrisi, S.A.; Laudani, S.; Contarini, G.; De Luca, A.; Geraci, F.; Managò, F.; Papaleo, F.; Salomone, S.; Drago, F.; Leggio, G.M. Dopamine, Cognitive Impairments and Second-Generation Antipsychotics: From Mechanistic Advances to More Personalized Treatments. Pharmaceuticals 2020, 13, 365. [Google Scholar] [CrossRef]
30. Torrisi, S.A.; Leggio, G.M.; Drago, F.; Salomone, S. Therapeutic Challenges of Post-traumatic Stress Disorder: Focus on the Dopaminergic System. Front. Pharmacol. 2019, 10, 404. [Google Scholar] [CrossRef]
31. Whittle, N.; Maurer, V.; Murphy, C.; Rainer, J.; Bindreither, D.; Hauschild, M.; Hauschild, M.; Scharinger, A.; Oberhauser, M.; Keil, T.; et al.; et al. Enhancing dopaminergic signaling and histone acetylation promotes long-term rescue of deficient fear extinction. Transl. Psychiatry 2016, 6, e974. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
32. Jadhav, K.S.; Peterson, V.L.; Halfon, O.; Ahern, G.; Fouhy, F.; Stanton, C.; Dinan, T.G.; Cryan, J.F.; Boutrel, B. Gut microbiome correlates with altered striatal dopamine receptor expression in a model of compulsive alcohol seeking. Neuropharmacology 2018, 141, 249–259. [Google Scholar] [CrossRef]
33. Nettleton, J.E.; Klancic, T.; Schick, A.; Choo, A.C.; Shearer, J.; Borgland, S.L.; Chleilat, F.; Mayengbam, S.; Reimer, R.A. Low-Dose Stevia (Rebaudioside A) Consumption Perturbs Gut Microbiota and the Mesolimbic Dopamine Reward System. Nutrients 2019, 11, 1248. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
34. Cheon, M.J.; Lee, N.K.; Paik, H.D. Neuroprotective Effects of Heat-Killed Lactobacillus plantarum 200655 Isolated from Kimchi Against Oxidative Stress. Probiotics Antimicrob. Proteins 2021, 13, 788–795. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
35. Villageliú, D.; Lyte, M. Dopamine production in Enterococcus faecium: A microbial endocrinology-based mechanism for the selection of probiotics based on neurochemical-producing potential. PLoS ONE 2018, 13, e0207038. [Google Scholar] [CrossRef]
36. Cao, G.; Tao, F.; Hu, Y.; Li, Z.; Zhang, Y.; Deng, B.; Zhan, X. Positive effects of a Clostridium butyricum-based compound probiotic on growth performance, immune responses, intestinal morphology, hypothalamic neurotransmitters, and colonic microbiota in weaned piglets. Food Funct. 2019, 10, 2926–2934. [Google Scholar] [CrossRef]
37. Xue, R.; Zhang, H.; Pan, J.; Du, Z.; Zhou, W.; Zhang, Z.; Tian, Z.; Zhoum, R.; Baim, L. Peripheral Dopamine Controlled by Gut Microbes Inhibits Invariant Natural Killer T Cell-Mediated Hepatitis. Front. Immunol. 2018, 9, 2398. [Google Scholar] [CrossRef]
38. Weiss, G.A.; Hennet, T. Mechanisms and consequences of intestinal dysbiosis. Cell Mol. Life Sci. 2017, 74, 2959–2977. [Google Scholar] [CrossRef]
39. Jang, S.-H.; Woo, Y.S.; Lee, S.-Y.; Bahk, W.-M. The Brain–Gut–Microbiome Axis in Psychiatry. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 7122. [Google Scholar] [CrossRef]
40. Strandwitz, P. Neurotransmitter modulation by the gut microbiota. Brain Res. 2018, 1693, 128–133. [Google Scholar] [CrossRef]
41. Kaelberer, M.M.; Buchanan, K.L.; Klein, M.E.; Barth, B.B.; Montoya, M.M.; Shen, X.; Bohórquez, D.V. A gut-brain neural circuit for nutrient sensory transduction. Science 2018, 361, 6408. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
42. Reigstad, C.S.; Salmonson, C.E.; Rainey, J.F.; Szurszewski, J.H., 3rd; Linden, D.R.; Sonnenburg, J.L.; Farrugia, G.; Kashyap, P.C. Gut microbes promote colonic serotonin production through an effect of short-chain fatty acids on enterochromaffin cells. Faseb. J. 2015, 29, 1395–1403. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
43. Borre, Y.E.; O’Keeffe, G.W.; Clarke, G.; Stanton, C.; Dinan, T.G.; Cryan, J.F. Microbiota and neurodevelopmental windows: Implications for brain disorders. Trends Mol. Med. 2014, 20, 509–518. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
44. Fung, T.C.; Olson, C.A.; Hsiao, E.Y. Interactions between the microbiota, immune and nervous systems in health and disease. Nat. Neurosci. 2017, 20, 145–155. [Google Scholar] [CrossRef]
45. Dalile, B.; Van Oudenhove, L.; Vervliet, B.; Verbeke, K. The role of short-chain fatty acids in microbiota-gut-brain communication. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2019, 16, 461–478. [Google Scholar] [CrossRef]
46. Lal, S.; Kirkup, A.J.; Brunsden, A.M.; Thompson, D.G.; Grundy, D. Vagal afferent responses to fatty acids of different chain length in the rat. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2001, 281, G907–G915. [Google Scholar] [CrossRef]
47. Perez-Burgos, A.; Wang, B.; Mao, Y.K.; Mistry, B.; McVey Neufeld, K.A.; Bienenstock, J.; Kunze, W. Psychoactive bacteria Lactobacillus rhamnosus (JB-1) elicits rapid frequency facilitation in vagal afferents. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2013, 304, G211–G220. [Google Scholar] [CrossRef]
48. Tanida, M.; Yamano, T.; Maeda, K.; Okumura, N.; Fukushima, Y.; Nagai, K. Effects of intraduodenal injection of Lactobacillus johnsonii La1 on renal sympathetic nerve activity and blood pressure in urethane-anesthetized rats. Neurosci. Lett. 2005, 389, 109–114. [Google Scholar] [CrossRef]
49. Bravo, J.A.; Forsythe, P.; Chew, M.V.; Escaravage, E.; Savignac, H.M.; Dinan, T.G.; Bienenstock, J.; Cryan, J.F. Ingestion of Lactobacillus strain regulates emotional behavior and central GABA receptor expression in a mouse via the vagus nerve. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2011, 108, 16050–16055. [Google Scholar] [CrossRef]
50. Wang, B.; Mao, Y.K.; Diorio, C.; Pasyk, M.; Wu, R.Y.; Bienenstock, J.; Kunze, W.A. Luminal administration ex vivo of a live Lactobacillus species moderates mouse jejunal motility within minutes. Faseb, J. 2010, 24, 4078–4088. [Google Scholar] [CrossRef]
51. Breit, S.; Kupferberg, A.; Rogler, G.; Hasler, G. Vagus Nerve as Modulator of the Brain-Gut Axis in Psychiatric and Inflammatory Disorders. Front. Psychiatry 2018, 9, 44. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
52. O’Leary, O.F.; Ogbonnaya, E.S.; Felice, D.; Levone, B.R.; Conroy, L.C.; Fitzgerald, P.; Bienenstock, J.; Dinan, T.G. The vagus nerve modulates BDNF expression and neurogenesis in the hippocampus. Eur. Neuropsychopharmacol. 2018, 28, 307–316. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
53. Popova, N.K.; Ilchibaeva, T.V.; Naumenko, V.S. Neurotrophic Factors (BDNF and GDNF) and the Serotonergic System of the Brain. Biochemistry 2017, 82, 308–317. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
54. Puertollano, E.; Kolida, S.; Yaqoob, P. Biological significance of short-chain fatty acid metabolism by the intestinal microbiome. Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care 2014, 17, 139–144. [Google Scholar] [CrossRef]
55. Vinolo, M.A.; Rodrigues, H.G.; Nachbar, R.T.; Curi, R. Regulation of inflammation by short chain fatty acids. Nutrients 2011, 3, 858–876. [Google Scholar] [CrossRef]
56. Trompette, A.; Gollwitzer, E.S.; Yadava, K.; Sichelstiel, A.K.; Sprenger, N.; Ngom-Bru, C.; Blanchard, C.; Junt, T.; Nicod, L.P.; Harris, N.L.; et al. Gut microbiota metabolism of dietary fiber influences allergic airway disease and hematopoiesis. Nat. Med. 2014, 20, 159–166. [Google Scholar] [CrossRef]
57. Rivera-Chávez, F.; Zhang, L.F.; Faber, F.; Lopez, C.A.; Byndloss, M.X.; Olsan, E.E.; Xu, G.; Velazquez, E.M.; Lebrilla, C.B.; Winter, S.E.; et al. Depletion of Butyrate-Producing Clostridia from the Gut Microbiota Drives an Aerobic Luminal Expansion of Salmonella. Cell Host. Microbe 2016, 19, 443–454. [Google Scholar] [CrossRef]
58. Braniste, V.; Al-Asmakh, M.; Kowal, C.; Anuar, F.; Abbaspour, A.; Tóth, M.; Korecka, A.; Bakocevic, N.; Ng, L.G.; Kundu, P.; et al. The gut microbiota influences blood-brain barrier permeability in mice. Sci. Transl. Med. 2014, 6, 263ra158. [Google Scholar] [CrossRef]
59. Asbjornsdottir, B.; Snorradottir, H.; Andresdottir, E.; Fasano, A.; Lauth, B.; Gudmundsson, L.S.; Gottfredsson, M.; Halldorsson, T.I.; Birgisdottir, B.E. Zonulin-Dependent Intestinal Permeability in Children Diagnosed with Mental Disorders: A Systematic Review and Meta-Analysis. Nutrients 2020, 12, 1982. [Google Scholar] [CrossRef]
60. Mokhtari, Z.; Gibson, D.L.; Hekmatdoost, A. Nonalcoholic Fatty Liver Disease, the Gut Microbiome, and Diet. Adv. Nutr. 2017, 8, 240–252. [Google Scholar] [CrossRef]
61. Sharma, S.; Taliyan, R.; Singh, S. Beneficial effects of sodium butyrate in 6-OHDA induced neurotoxicity and behavioral abnormalities: Modulation of histone deacetylase activity. Behav. Brain Res. 2015, 291, 306–314. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
62. Paiva, I.; Pinho, R.; Pavlou, M.A.; Hennion, M.; Wales, P.; Schütz, A.L.; Rajput, A.; Szego, É.M.; Kerimoglu, C.; Gerhardt, E.; et al. Sodium butyrate rescues dopaminergic cells from alpha-synuclein-induced transcriptional deregulation and DNA damage. Hum. Mol. Genet. 2017, 26, 2231–2246. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
63. Gurbani, S.S.; Yoon, Y.; Weinberg, B.D.; Salgado, E.; Press, R.H.; Cordova, J.S.; Ramesh, K.K.; Liang, Z.; Vega, J.V.; Voloschin, A.; et al. Assessing Treatment Response of Glioblastoma to an HDAC Inhibitor Using Whole-Brain Spectroscopic MRI. Tomography 2019, 5, 53–60. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
64. Zhou, Z.; Xu, N.; Matei, N.; McBride, D.W.; Ding, Y.; Liang, H.; Tang, J.; Zhang, J.H. Sodium butyrate attenuated neuronal apoptosis via GPR41/Gβγ/PI3K/Akt pathway after MCAO in rats. J. Cereb. Blood Flow Metab. 2021, 41, 267–281. [Google Scholar] [CrossRef]
65. Chang, F.Y.; Siuti, P.; Laurent, S.; Williams, T.; Glassey, E.; Sailer, A.W.; Gordon, D.B.; Hemmerle, H.; Voigt, C.A. Gut-inhabiting Clostridia build human GPCR ligands by conjugating neurotransmitters with diet- and human-derived fatty acids. Nat. Microbiol. 2021, 6, 792–805. [Google Scholar] [CrossRef]
66. Nøhr, M.K.; Pedersen, M.H.; Gille, A.; Egerod, K.L.; Engelstoft, M.S.; Husted, A.S.; Sichlau, R.M.; Grunddal, K.V.; Poulsen, S.S.; Han, S.; et al. GPR41/FFAR3 and GPR43/FFAR2 as cosensors for short-chain fatty acids in enteroendocrine cells vs FFAR3 in enteric neurons and FFAR2 in enteric leukocytes. Endocrinology 2013, 154, 3552–3564. [Google Scholar] [CrossRef]
67. Getachew, B.; Csoka, A.B.; Bhatti, A.; Copeland, R.L.; Tizabi, Y. Butyrate Protects Against Salsolinol-Induced Toxicity in SH-SY5Y Cells: Implication for Parkinson’s Disease. Neurotox. Res. 2020, 38, 596–602. [Google Scholar] [CrossRef]
68. Getachew, B.; Csoka, A.B.; Garden, A.R.; Copeland, R.L.; Tizabi, Y. Sodium Butyrate Protects Against Ethanol-Induced Toxicity in SH-SY5Y Cell Line. Neurotox. Res. 2021, 39, 1–8. [Google Scholar] [CrossRef]
69. St Laurent, R.; O’Brien, L.M.; Ahmad, S.T. Sodium butyrate improves locomotor impairment and early mortality in a rotenone-induced Drosophila model of Parkinson’s disease. Neuroscience 2013, 246, 382–390. [Google Scholar] [CrossRef]
70. Kakoty, V.K.C.S.; Dubey, S.K.; Yang, C.H.; Taliyan, R. Neuroprotective Effects of Trehalose and Sodium Butyrate on Preformed Fibrillar Form of α-Synuclein-Induced Rat Model of Parkinson’s Disease. ACS Chem. Neurosci. 2021, 12, 2643–36660. [Google Scholar] [CrossRef]
71. Qiao, C.M.; Sun, M.F.; Jia, X.B.; Li, Y.; Zhang, B.P.; Zhao, L.P.; Shi, Y.; Zhou, Z.L.; Zhu, Y.L.; Cui, C.; et al. Sodium Butyrate Exacerbates Parkinson’s Disease by Aggravating Neuroinflammation and Colonic Inflammation in MPTP-Induced Mice Model. Neurochem. Res. 2020, 45, 2128–2142. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
72. Liu, J.; Wang, F.; Liu, S.; Du, J.; Hu, X.; Xiong, J.; Fang, R.; Chen, W.; Sun, J. Sodium butyrate exerts protective effect against Parkinson’s disease in mice via stimulation of glucagon like peptide-1. J. Neurol. Sci. 2017, 381, 176–181. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
73. Reddy, I.A.; Pino, J.A.; Weikop, P.; Osses, N.; Sørensen, G.; Bering, T.; Valle, C.; Bluett, R.J.; Erreger, K.; Wortwein, G.; et al. Glucagon-like peptide 1 receptor activation regulates cocaine actions and dopamine homeostasis in the lateral septum by decreasing arachidonic acid levels. Transl. Psychiatry 2016, 6, e809. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
74. Abd El-Rady, N.M.; Ahmed, A.; Abdel-Rady, M.M.; Ismail, O.I. Glucagon-like peptide-1 analog improves neuronal and behavioral impairment and promotes neuroprotection in a rat model of aluminum-induced dementia. Physiol. Rep. 2021, 8, e14651. [Google Scholar] [CrossRef]
75. Wang, V.; Kuo, T.T.; Huang, E.Y.; Ma, K.H.; Chou, Y.C.; Fu, Z.Y.; Lai, L.W.; Jung, J.; Choi, H.I.; Choi, D.S.; et al. Sustained Release GLP-1 Agonist PT320 Delays Disease Progression in a Mouse Model of Parkinson’s Disease. ACS Pharmacol. Transl. Sci. 2021, 4, 858–869. [Google Scholar] [CrossRef]
76. Klausen, M.K.; Thomsen, M.; Wortwein, G.; Fink-Jensen, A. The role of glucagon-like peptide 1 (GLP-1) in addictive disorders. Br. J. Pharmacol. 2021, 179, 625–641. [Google Scholar] [CrossRef]
77. Douton, J.E.; Horvath, N.; Mills-Huffnagle, S.; Nyland, J.E.; Hajnal, A.; Grigson, P.S. Glucagon-like peptide-1 receptor agonist, liraglutide, reduces heroin self-administration and drug-induced reinstatement of heroin-seeking behaviour in rats. Addict. Biol. 2021, e13117. [Google Scholar] [CrossRef]
78. Wang, Y.; Li, N.; Yang, J.J.; Zhao, D.M.; Chen, B.; Zhang, G.Q.; Chen, S.; Cao, R.F.; Yu, H.; Zhao, C.Y.; et al. Probiotics and fructo-oligosaccharide intervention modulate the microbiota-gut brain axis to improve autism spectrum reducing also the hyper-serotonergic state and the dopamine metabolism disorder. Pharmacol. Res. 2020, 157, 104784. [Google Scholar] [CrossRef]
79. Capuron, L.; Pagnoni, G.; Drake, D.F.; Woolwine, B.J.; Spivey, J.R.; Crowe, R.J.; Votaw, J.R.; Goodman, M.M.; Miller, A.H. Dopaminergic mechanisms of reduced basal ganglia responses to hedonic reward during interferon alfa administration. Arch. Gen. Psychiatry 2012, 69, 1044–1053. [Google Scholar] [CrossRef]
80. Palma-Gudiel, H.; Prather, A.A.; Lin, J.; Oxendine, J.D.; Guintivano, J.; Xia, K.; Rubinow, D.R.; Wolkowitz, O.; Epel, E.S.; Zannas, A.S. HPA axis regulation and epigenetic programming of immune-related genes in chronically stressed and non-stressed mid-life women. Brain Behav. Immun. 2021, 92, 49–56. [Google Scholar] [CrossRef]
81. Rosin, S.; Xia, K.; Azcarate-Peril, M.A.; Carlson, A.L.; Propper, C.B.; Thompson, A.L.; Grewen, K.; Knickmeyer, R.C. A preliminary study of gut microbiome variation and HPA axis reactivity in healthy infants. Psychoneuroendocrinology 2021, 124, 105046. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
82. Vodička, M.; Ergang, P.; Hrnčíř, T.; Mikulecká, A.; Kvapilová, P.; Vagnerová, K.; Šestáková, B.; Fajstová, A.; Hermanová, P.; Hudcovic, T.; et al. Microbiota affects the expression of genes involved in HPA axis regulation and local metabolism of glucocorticoids in chronic psychosocial stress. Brain Behav. Immun. 2018, 73, 615–624. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
83. Liu, W.H.; Chuang, H.L.; Huang, Y.T.; Wu, C.C.; Chou, G.T.; Wang, S.; Tsai, Y.C. Alteration of behavior and monoamine levels attributable to Lactobacillus plantarum PS128 in germ-free mice. Behav. Brain Res. 2016, 298, 202–209. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
84. Kovatcheva-Datchary, P.; Nilsson, A.; Akrami, R.; Lee, Y.S.; De Vadder, F.; Arora, T.; Hallen, A.; Martens, E.; Björck, I.; Bäckhed, F. Dietary Fiber-Induced Improvement in Glucose Metabolism Is Associated with Increased Abundance of Prevotella. Cell Metab. 2015, 22, 971–982. [Google Scholar] [CrossRef]
85. Scheperjans, F.; Aho, V.; Pereira, P.A.; Koskinen, K.; Paulin, L.; Pekkonen, E.; Haapaniemi, E.; Kaakkola, S.; Eerola-Rautio, J.; Pohja, M.; et al. Gut microbiota are related to Parkinson’s disease and clinical phenotype. Mov. Disord. 2015, 30, 350–358. [Google Scholar] [CrossRef]
86. Kang, C.; Zhang, Y.; Zhu, X.; Liu, K.; Wang, X.; Chen, M.; Wang, J.; Chen, H.; Hui, S.; Huang, L.; et al. Healthy Subjects Differentially Respond to Dietary Capsaicin Correlating with Specific Gut Enterotypes. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2016, 101, 4681–4689. [Google Scholar] [CrossRef]
87. Cornejo, M.P.; Barrile, F.; De Francesco, P.N.; Portiansky, E.L.; Reynaldo, M.; Perello, M. Ghrelin Recruits Specific Subsets of Dopamine and GABA Neurons of Different Ventral Tegmental Area Sub-nuclei. Neuroscience 2018, 392, 107–120. [Google Scholar] [CrossRef]
88. Liao, J.F.; Cheng, Y.F.; Li, S.W.; Lee, W.T.; Hsu, C.C.; Wu, C.C.; Jeng, O.J.; Wang, S.; Tsai, Y.C. Lactobacillus plantarum PS128 ameliorates 2,5-Dimethoxy-4-iodoamphetamine-induced tic-like behaviors via its influences on the microbiota-gut-brain-axis. Brain Res. Bull. 2019, 153, 59–73. [Google Scholar] [CrossRef]
89. Jeon, H.; Bae, C.H.; Lee, Y.; Kim, H.Y.; Kim, S. Korean red ginseng suppresses 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine-induced inflammation in the substantia nigra and colon. Brain Behav. Immun. 2021, 94, 410–423. [Google Scholar] [CrossRef]
90. Sudo, N.; Chida, Y.; Aiba, Y.; Sonoda, J.; Oyama, N.; Yu, X.N.; Kubo, C.; Koga, Y. Postnatal microbial colonization programs the hypothalamic-pituitary-adrenal system for stress response in mice. J. Physiol. 2004, 558 Part 1, 263–275. [Google Scholar] [CrossRef]
91. Aizawa, E.; Tsuji, H.; Asahara, T.; Takahashi, T.; Teraishi, T.; Yoshida, S.; Ota, M.; Koga, N.; Hattori, K.; Kunugi, H. Possible association of Bifidobacterium and Lactobacillus in the gut microbiota of patients with major depressive disorder. J. Affect. Disord. 2016, 202, 254–257. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
92. Liao, J.F.; Cheng, Y.F.; You, S.T.; Kuo, W.C.; Huang, C.W.; Chiou, J.J.; Hsu, C.C.; Hsieh-Li, H.M.; Wang, S.; Tsai, Y.C. Lactobacillus plantarum PS128 alleviates neurodegenerative progression in 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine-induced mouse models of Parkinson’s disease. Brain Behav. Immun. 2020, 90, 26–46. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
93. Liu, G.; Chong, H.X.; Chung, F.Y.; Li, Y.; Liong, M.T. Lactobacillus plantarum DR7 Modulated Bowel Movement and Gut Microbiota Associated with Dopamine and Serotonin Pathways in Stressed Adults. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 4608. [Google Scholar] [CrossRef]
94. Desbonnet, L.; Garrett, L.; Clarke, G.; Kiely, B.; Cryan, J.F.; Dinan, T.G. Effects of the probiotic Bifidobacterium infantis in the maternal separation model of depression. Neuroscience 2010, 170, 1179–1188. [Google Scholar] [CrossRef]
95. Valles-Colomer, M.; Falony, G.; Darzi, Y.; Tigchelaar, E.F.; Wang, J.; Tito, R.Y.; Schiweck, C.; Kurilshikov, A.; Joossens, M.; Wijmenga, C.; et al. The neuroactive potential of the human gut microbiota in quality of life and depression. Nat. Microbiol. 2019, 4, 623–632. [Google Scholar] [CrossRef]
96. Taj, A.; Jamil, N. Bioconversion of Tyrosine and Tryptophan Derived Biogenic Amines by Neuropathogenic Bacteria. Biomolecules 2018, 8, 10. [Google Scholar] [CrossRef]
97. Srivastav, S.; Neupane, S.; Bhurtel, S.; Katila, N.; Maharjan, S.; Choi, H.; Hong, J.T.; Choi, D.Y. Probiotics mixture increases butyrate, and subsequently rescues the nigral dopaminergic neurons from MPTP and rotenone-induced neurotoxicity. J. Nutr. Biochem. 2019, 69, 73–86. [Google Scholar] [CrossRef]
98. Shaw, W. Elevated Urinary Glyphosate and Clostridia Metabolites with Altered Dopamine Metabolism in Triplets with Autistic Spectrum Disorder or Suspected Seizure Disorder: A Case Study. Integr. Med. 2017, 16, 50–57. [Google Scholar]
99. Kiu, R.; Caim, S.; Alcon-Giner, C.; Belteki, G.; Clarke, P.; Pickard, D.; Dougan, G.; Hall, L.J. Preterm Infant-Associated Clostridium tertium, Clostridium cadaveris, and Clostridium paraputrificum Strains: Genomic and Evolutionary Insights. Genome Biol. Evol. 2017, 9, 2707–2714. [Google Scholar] [CrossRef]
100. Dürre, P.; Eichenberger, P.; Driks, A. Physiology and Sporulation in Clostridium. Microbiol. Spectrum 2014, 2, 2–4. [Google Scholar] [CrossRef]
101. Sato, R.; Tanaka, M. Intestinal distribution and intraluminal localization of orally administered Clostridium butyricum in rats. Microbiol. Immunol. 1997, 41, 665–671. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
102. Patnala, R.; Arumugam, T.V.; Gupta, N.; Dheen, S.T. HDAC Inhibitor Sodium Butyrate-Mediated Epigenetic Regulation Enhances Neuroprotective Function of Microglia During Ischemic Stroke. Mol. Neurobiol. 2017, 54, 6391–6411. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
103. Arias, C.A.; Murray, B.E. The rise of the Enterococcus: Beyond vancomycin resistance. Nat. Rev. Microbiol. 2012, 10, 266–278. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
104. Wang, Y.; Tong, Q.; Ma, S.R.; Zhao, Z.X.; Pan, L.B.; Cong, L.; Han, P.; Peng, R.; Yu, H.; Lin, Y.; et al. Oral berberine improves brain dopa/dopamine levels to ameliorate Parkinson’s disease by regulating gut microbiota. Signal. Transduct. Target Ther. 2021, 6, 77. [Google Scholar] [CrossRef]
105. Linares, D.M.; Fernández, M.; Martín, M.C.; Alvarez, M.A. Tyramine biosynthesis in Enterococcus durans is transcriptionally regulated by the extracellular pH and tyrosine concentration. Microb Biotechnol. 2009, 2, 625–633. [Google Scholar] [CrossRef]
106. Maini Rekdal, V.; Bess, E.N.; Bisanz, J.E.; Turnbaugh, P.J.; Balskus, E.P. Discovery and inhibition of an interspecies gut bacterial pathway for Levodopa metabolism. Science 2019, 364, 6445. [Google Scholar] [CrossRef]
107. Clark, A.; Mach, N. Exercise-induced stress behavior, gut-microbiota-brain axis and diet: A systematic review for athletes. J. Int. Soc. Sports Nutr. 2016, 13, 43. [Google Scholar] [CrossRef]
108. Xi, W.; Gao, X.; Zhao, H.; Luo, X.; Li, J.; Tan, X.; Wang, L.; Zhao, J.B.; Wang, J.; Yang, G.; et al. Depicting the composition of gut microbiota in children with tic disorders: An exploratory study. J. Child Psychol. Psychiatry 2021, 62, 1246–1254. [Google Scholar] [CrossRef]
109. Maia, T.V.; Conceição, V.A. Dopaminergic Disturbances in Tourette Syndrome: An Integrative Account. Biol. Psychiatry 2018, 84, 332–344. [Google Scholar] [CrossRef]
110. Rieck, M.; Schumacher-Schuh, A.F.; Altmann, V.; Francisconi, C.L.; Fagundes, P.T.; Monte, T.L.; Callegari-Jacques, S.M.; Rieder, C.R.; Hutz, M.H. DRD2 haplotype is associated with dyskinesia induced by levodopa therapy in Parkinson’s disease patients. Pharmacogenomics 2012, 13, 1701–1710. [Google Scholar] [CrossRef]
111. Zappia, M.; Annesi, G.; Nicoletti, G.; Arabia, G.; Annesi, F.; Messina, D.; Pugliese, P.; Spadafora, P.; Tarantino, P.; Carrideo, S.; et al. Sex differences in clinical and genetic determinants of levodopa peak-dose dyskinesias in Parkinson disease: An exploratory study. Arch. Neurol. 2005, 62, 601–605. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
112. Grace, A.A. Dysregulation of the dopamine system in the pathophysiology of schizophrenia and depression. Nat. Rev. Neurosci. 2016, 17, 524–532. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
113. Burokas, A.; Moloney, R.D.; Dinan, T.G.; Cryan, J.F. Microbiota regulation of the Mammalian gut-brain axis. Adv. Appl. Microbiol. 2015, 91, 1–62. [Google Scholar] [PubMed]
114. Vizcarra, J.A.; Wilson-Perez, H.E.; Fasano, A.; Espay, A.J. Small intestinal bacterial overgrowth in Parkinson’s disease: Tribulations of a trial. Parkinsonism. Relat. Disord. 2018, 54, 110–112. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
115. Rocha, E.M.; De Miranda, B.; Sanders, L.H. Alpha-synuclein: Pathology, mitochondrial dysfunction and neuroinflammation in Parkinson’s disease. Neurobiol. Dis. 2018, 109, 249–257. [Google Scholar] [CrossRef]
116. Nishiwaki, H.; Ito, M.; Ishida, T.; Hamaguchi, T.; Maeda, T.; Kashihara, K.; Tsuboi, Y.; Ueyama, J.; Shimamura, T.; Mori, H.; et al. Meta-Analysis of Gut Dysbiosis in Parkinson’s Disease. Mov. Disord. 2020, 35, 1626–1635. [Google Scholar] [CrossRef]
117. Bedarf, J.R.; Hildebrand, F.; Coelho, L.P.; Sunagawa, S.; Bahram, M.; Goeser, F.; Bork, P.; Wüllner, U. Functional implications of microbial and viral gut metagenome changes in early stage L-DOPA-naïve Parkinson’s disease patients. Genome Med. 2017, 9, 39. [Google Scholar] [CrossRef]
118. Gerhardt, S.; Mohajeri, M.H. Changes of Colonic Bacterial Composition in Parkinson’s Disease and Other Neurodegenerative Diseases. Nutrients 2018, 10, 708. [Google Scholar] [CrossRef]
119. Unger, M.M.; Spiegel, J.; Dillmann, K.-U.; Grundmann, D.; Philippeit, H.; Bürmann, J.; Faßbender, K.; Schwiertz, A.; Schäfer, K.-H. Short chain fatty acids and gut microbiota differ between patients with Parkinson’s disease and age-matched controls. Parkinsonism. Related Disorders 2016, 32, 66–72. [Google Scholar] [CrossRef]
120. Hegelmaier, T.; Lebbing, M.; Duscha, A.; Tomaske, L.; Tönges, L.; Holm, J.B.; Bjørn, N.H.; Gatermann, S.G.; Przuntek, H.; Haghikia, A. Interventional Influence of the Intestinal Microbiome Through Dietary Intervention and Bowel Cleansing Might Improve Motor Symptoms in Parkinson’s Disease. Cells 2020, 9, 376. [Google Scholar] [CrossRef]
121. Jin, M.; Li, J.; Liu, F.; Lyu, N.; Wang, K.; Wang, L.; Liang, S.; Tao, H.; Zhu, B.; Alkasir, R. Analysis of the Gut Microflora in Patients with Parkinson’s Disease. Front. Neurosci. 2019, 13, 1184. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
122. Li, W.; Wu, X.; Hu, X.; Wang, T.; Liang, S.; Duan, Y.; Jin, F.; Qin, B. Structural changes of gut microbiota in Parkinson’s disease and its correlation with clinical features. Sci. China Life Sci. 2017, 60, 1223–1233. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
123. Hill-Burns, E.M.; Debelius, J.W.; Morton, J.T.; Wissemann, W.T.; Lewis, M.R.; Wallen, Z.D.; Peddada, S.D.; Factor, S.A.; Molho, E.; Zabetian, C.P.; et al. Parkinson’s disease and Parkinson’s disease medications have distinct signatures of the gut microbiome. Mov. Disord. 2017, 32, 739–749. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
124. Yang, X.; Qian, Y.; Xu, S.; Song, Y.; Xiao, Q. Longitudinal Analysis of Fecal Microbiome and Pathologic Processes in a Rotenone Induced Mice Model of Parkinson’s Disease. Front. Aging Neurosci. 2018, 9, 441. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
125. Cakmak, Y.O. Provotella-derived hydrogen sulfide, constipation, and neuroprotection in Parkinson’s disease. Mov. Disord. 2015, 30, 1151. [Google Scholar] [CrossRef]
126. Aho, V.T.E.; Pereira, P.A.B.; Voutilainen, S.; Paulin, L.; Pekkonen, E.; Auvinen, P.; Scheperjans, F. Gut microbiota in Parkinson’s disease: Temporal stability and relations to disease progression. EBioMedicine 2019, 44, 691–707. [Google Scholar] [CrossRef]
127. O’Donovan, S.M.; Crowley, E.K.; Brown, J.R.; O’Sullivan, O.; O’Leary, O.F.; Timmons, S.; Nolan, Y.M.; Clarke, D.J.; Hyland, N.P.; Joyce, S.A.; et al. Nigral overexpression of α-synuclein in a rat Parkinson’s disease model indicates alterations in the enteric nervous system and the gut microbiome. Neurogastroenterol. Motil. 2020, 32, e13726. [Google Scholar] [CrossRef]
128. Hasegawa, S.; Goto, S.; Tsuji, H.; Okuno, T.; Asahara, T.; Nomoto, K.; Shibata, A.; Fujisawa, Y.; Minato, T.; Okamoto, A.; et al. Intestinal Dysbiosis and Lowered Serum Lipopolysaccharide-Binding Protein in Parkinson’s Disease. PLoS ONE 2015, 10, e0142164. [Google Scholar] [CrossRef]
129. Vascellari, S.; Melis, M.; Cossu, G.; Melis, M.; Serra, A.; Palmas, V.; Perra, D.; Oppo, V.; Fiorini, M.; Cusano, R.; et al. Genetic variants of TAS2R38 bitter taste receptor associate with distinct gut microbiota traits in Parkinson’s disease: A pilot study. Int. J. Biol. Macromol. 2020, 165, 665–674. [Google Scholar] [CrossRef]
130. Park, J.; Lee, J.; Yeom, Z.; Heo, D.; Lim, Y.H. Neuroprotective effect of Ruminococcus albus on oxidatively stressed SH-SY5Y cells and animals. Sci. Rep. 2017, 7, 14520. [Google Scholar] [CrossRef]
131. Dodiya, H.B.; Forsyth, C.B.; Voigt, R.M.; Engen, P.A.; Patel, J.; Shaikh, M.; Green, S.J.; Naqib, A.; Roy, A.; Kordower, J.H.; et al. Chronic stress-induced gut dysfunction exacerbates Parkinson’s disease phenotype and pathology in a rotenone-induced mouse model of Parkinson’s disease. Neurobiol. Dis. 2020, 135, 104352. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
132. Abdu, F.; Albaik, M. Effect of Conjugated Bile Salt Taurodeoxycholic Acid (TDCA) on Mice Colonic Motor Activity. Periodicum Biologorum. 2016, 118. [Google Scholar] [CrossRef]
133. Garcia-Reitboeck, P.; Anichtchik, O.; Dalley, J.W.; Ninkina, N.; Tofaris, G.K.; Buchman, V.L.; Spillantini, M.G. Endogenous alpha-synuclein influences the number of dopaminergic neurons in mouse substantia nigra. Exp. Neurol. 2013, 248, 541–545. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
134. Bridi, J.C.; Hirth, F. Mechanisms of α-Synuclein Induced Synaptopathy in Parkinson’s Disease. Front. Neurosci. 2018, 12, 80. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
135. Chiang, H.L.; Lin, C.H. Altered Gut Microbiome and Intestinal Pathology in Parkinson’s Disease. J. Mov. Disord. 2019, 12, 67–83. [Google Scholar] [CrossRef]
136. Travagli, R.A.; Browning, K.N.; Camilleri, M. Parkinson disease and the gut: New insights into pathogenesis and clinical relevance. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2020, 17, 673–685. [Google Scholar] [CrossRef]
137. Braak, H.; Del Tredici, K.; Rüb, U.; de Vos, R.A.; Jansen Steur, E.N.; Braak, E. Staging of brain pathology related to sporadic Parkinson’s disease. Neurobiol. Aging 2003, 24, 197–211. [Google Scholar] [CrossRef]
138. Shannon, K.M.; Keshavarzian, A.; Mutlu, E.; Dodiya, H.B.; Daian, D.; Jaglin, J.A.; Kordower, J.H. Alpha-synuclein in colonic submucosa in early untreated Parkinson’s disease. Mov. Disord. 2012, 27, 709–715. [Google Scholar] [CrossRef]
139. Castro-Caldas, M.; Carvalho, A.N.; Rodrigues, E.; Henderson, C.J.; Wolf, C.R.; Rodrigues, C.M.; Gama, M.J. Tauroursodeoxycholic acid prevents MPTP-induced dopaminergic cell death in a mouse model of Parkinson’s disease. Mol. Neurobiol. 2012, 46, 475–486. [Google Scholar] [CrossRef]
140. Long, S.L.; Gahan, C.G.M.; Joyce, S.A. Interactions between gut bacteria and bile in health and disease. Mol. Aspects Med. 2017, 56, 54–65. [Google Scholar] [CrossRef]
141. Chiang, J.Y. Bile acid metabolism and signaling. Compr. Physiol. 2013, 3, 1191–1212. [Google Scholar] [PubMed]
142. Howells, D.W.; Porritt, M.J.; Wong, J.Y.; Batchelor, P.E.; Kalnins, R.; Hughes, A.J.; Donnan, G.A. Reduced BDNF mRNA expression in the Parkinson’s disease substantia nigra. Exp. Neurol. 2000, 166, 127–135. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
143. Shan, J.; Qu, Y.; Wang, S.; Wei, Y.; Chang, L.; Ma, L.; Hashimoto, K. Regulation of neurotoxicity in the striatum and colon of MPTP-induced Parkinson’s disease mice by gut microbiome. Brain Res. Bull. 2021, 177, 103–110. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
144. Cheon, M.J.; Lim, S.M.; Lee, N.K.; Paik, H.D. Probiotic Properties and Neuroprotective Effects of Lactobacillus buchneri KU200793 Isolated from Korean Fermented Foods. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 1227. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
145. Luo, X.; O’Neill, K.L.; Huang, K. The third model of Bax/Bak activation: A Bcl-2 family feud finally resolved? F1000Research 2020, 9. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
146. Petrulli, J.R.; Kalish, B.; Nabulsi, N.B.; Huang, Y.; Hannestad, J.; Morris, E.D. Systemic inflammation enhances stimulant-induced striatal dopamine elevation. Transl. Psychiatry 2017, 7, e1076. [Google Scholar] [CrossRef]
147. Felger, J.C.; Mun, J.; Kimmel, H.L.; Nye, J.A.; Drake, D.F.; Hernandez, C.R.; Freeman, A.A.; Rye, D.B.; Goodman, M.M.; Howell, L.L.; et al. Chronic Interferon-α Decreases Dopamine 2 Receptor Binding and Striatal Dopamine Release in Association with Anhedonia-Like Behavior in Nonhuman Primates. Neuropsychopharmacology 2013, 38, 2179–2187. [Google Scholar] [CrossRef]
148. Qin, L.; Liu, Y.; Hong, J.S.; Crews, F.T. NADPH oxidase and aging drive microglial activation, oxidative stress, and dopaminergic neurodegeneration following systemic LPS administration. Glia 2013, 61, 85568. [Google Scholar] [CrossRef]
149. Kelly, L.P.; Carvey, P.M.; Keshavarzian, A.; Shannon, K.M.; Shaikh, M.; Bakay, R.A.; Kordower, J.H. Progression of intestinal permeability changes and alpha-synuclein expression in a mouse model of Parkinson’s disease. Mov. Disord. 2014, 29, 999–1009. [Google Scholar] [CrossRef]
150. Gorecki, A.M.; Preskey, L.; Bakeberg, M.C.; Kenna, J.E.; Gildenhuys, C.; MacDougall, G.; Dunlop, S.A.; Mastaglia, F.L.; Akkari, P.A.; Koengten, F.; et al. Altered Gut Microbiome in Parkinson’s Disease and the Influence of Lipopolysaccharide in a Human α-Synuclein Over-Expressing Mouse Model. Front. Neurosci. 2019, 13, 839. [Google Scholar] [CrossRef]
151. Bhattacharyya, D.; Mohite, G.M.; Krishnamoorthy, J.; Gayen, N.; Mehra, S.; Navalkar, A.; Kotler, S.A.; Ratha, B.N.; Ghosh, A.; Kumar, R.; et al. Lipopolysaccharide from Gut Microbiota Modulates α-Synuclein Aggregation and Alters Its Biological Function. ACS Chem. Neurosci. 2019, 10, 2229–2236. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
152. Schapira, A.H.V.; Chaudhuri, K.R.; Jenner, P. Non-motor features of Parkinson disease. Nat. Rev. Neurosci. 2017, 18, 435–450. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
153. Zhu, L.; Liu, W.; Alkhouri, R.; Baker, R.D.; Bard, J.E.; Quigley, E.M.; Baker, S.S. Structural changes in the gut microbiome of constipated patients. Physiol. Genomics 2014, 46, 679–686. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
154. Kida, K.; Yamada, M.; Tokuda, K.; Marutani, E.; Kakinohana, M.; Kaneki, M.; Ichinose, F. Inhaled hydrogen sulfide prevents neurodegeneration and movement disorder in a mouse model of Parkinson’s disease. Antioxid. Redox. Signal. 2011, 15, 343–352. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
155. Chaumette, T.; Lebouvier, T.; Aubert, P.; Lardeux, B.; Qin, C.; Li, Q.; Accary, D.; Bézard, E.; Bruley des Varannes, S.; Derkinderen, P.; et al. Neurochemical plasticity in the enteric nervous system of a primate animal model of experimental Parkinsonism. Neurogastroenterol. Motil. 2009, 21, 215–222. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
156. Chen, Z.; Li, G.; Liu, J. Autonomic dysfunction in Parkinson’s disease: Implications for pathophysiology, diagnosis, and treatment. Neurobiol. Dis. 2020, 134, 104700. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
157. Heinzel, S.; Aho, V.T.E.; Suenkel, U.; von Thaler, A.K.; Schulte, C.; Deuschle, C.; Paulin, L.; Hantunen, S.; Brockmann, K.; Eschweiler, G.W.; et al. Gut Microbiome Signatures of Risk and Prodromal Markers of Parkinson Disease. Ann. Neurol. 2020, 88, 320–331. [Google Scholar] [CrossRef]
158. Ghaisas, S.; Langley, M.R.; Palanisamy, B.N.; Dutta, S.; Narayanaswamy, K.; Plummer, P.J.; Sarkar, S.; Ay, M.; Jin, H.; Anantharam, V.; et al. MitoPark transgenic mouse model recapitulates the gastrointestinal dysfunction and gut-microbiome changes of Parkinson’s disease. Neurotoxicology 2019, 75, 186–199. [Google Scholar] [CrossRef]
159. Keshavarzian, A.; Green, S.J.; Engen, P.A.; Voigt, R.M.; Naqib, A.; Forsyth, C.B.; Mutlu, E.; Shannon, K.M. Colonic bacterial composition in Parkinson’s disease. Mov. Disord. 2015, 30, 1351–1360. [Google Scholar] [CrossRef]
160. Ibrahim, A.; Ali, R.A.R.; Manaf, M.R.A.; Ahmad, N.; Tajurruddin, F.W.; Qin, W.Z.; Desa, S.H.M.; Ibrahim, N.M. Multi-strain probiotics (Hexbio) containing MCP BCMC strains improved constipation and gut motility in Parkinson’s disease: A randomised controlled trial. PLoS ONE 2020, 15, e0244680. [Google Scholar] [CrossRef]
161. Gentile, C.L.; Weir, T.L. The gut microbiota at the intersection of diet and human health. Science 2018, 362, 776–780. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
162. Rajilić-Stojanović, M.; Jonkers, D.M.; Salonen, A.; Hanevik, K.; Raes, J.; Jalanka, J.; de Vos, W.M.; Manichanh, C.; Golic, N.; Enck, P.; et al. Intestinal microbiota and diet in IBS: Causes, consequences, or epiphenomena? Am. J. Gastroenterol. 2015, 110, 278–287. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
163. Asnicar, F.; Berry, S.E.; Valdes, A.M.; Nguyen, L.H.; Piccinno, G.; Drew, D.A.; Leeming, E.; Gibson, R.; Le Roy, C.; Khatib, H.A.; et al. Microbiome connections with host metabolism and habitual diet from 1098 deeply phenotyped individuals. Nat. Med. 2021, 27, 321–332. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
164. Xie, H.; Guo, R.; Zhong, H.; Feng, Q.; Lan, Z.; Qin, B.; Ward, K.J.; Jackson, M.A.; Xia, Y.; Chen, X.; et al. Shotgun Metagenomics of 250 Adult Twins Reveals Genetic and Environmental Impacts on the Gut Microbiome. Cell Syst. 2016, 3, 572–584. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]

Будьте здоровы!