Кишечный микробный метаболит (4-этилфенилсульфат) изменяет мозговую активность и тревожное поведение у мышей

Метаболит, полученный из кишечника, изменяет мозговую активность и тревожное поведение у мышей

Микробное соединение в кишечнике 4-этилфенилсульфат приводит к тревожному поведению у мышей

Примечание ред.: Одно недавнее исследование в очередной раз продемонстрировало наличие коммуникации между микробиотой кишечника и мозгом. Данная работа интересна тем, что в ней, помимо демонстрации отчетливого влияния микробиоты на поведение, на молекулярном уровне также определен конкретный бактериальный метаболит, действующий на олигодендроциты головного мозга...

Команда исследователей, возглавляемая Калифорнийским технологическим институтом, обнаружила, что метаболит с небольшой молекулой, вырабатываемый бактериями, обитающими в кишечнике мыши, может проникать в мозг и изменять функции клеток мозга, что приводит к повышенной тревожности у мышей. Эта работа помогает раскрыть молекулярное объяснение недавних наблюдений о том, что изменения микробиома кишечника связаны со сложным эмоциональным поведением.

Исследование проводилось в основном в лаборатории Саркиса Мазманяна в Калифорнийском технологическом институте. Статья с описанием исследования опубликована 14 февраля в журнале Nature.

Десятилетия исследований показали, что сообщества бактерий, населяющие кишечник животных (микробиом), влияют на иммунную систему и обмен веществ; исследования, проведенные в последние несколько лет, связали микробиом с функцией мозга и настроением. Люди с определенными неврологическими заболеваниями имеют совершенно разные сообщества кишечных бактерий. Кроме того, исследования на мышах показали, что манипулирование этими сообществами может изменить неврологические и нейродегенеративные состояния, либо улучшая, либо усугубляя симптомы.

«Было очень сложно показать причинно-следственную связь между тем, что происходит в кишечнике и мозге, а не только связь между болезненными состояниями и наличием или отсутствием определенных микробов», — говорит Бриттани Нидхэм (Brittany Needham), первый автор нового исследования и ученый из лаборатории Саркиса Мазманяна. «Нам было интересно попытаться понять молекулярные сообщения, которые проходят между кишечником и мозгом, и то, как эти сигналы могут привести к изменениям в поведении».

Это исследование было сосредоточено на бактериальном метаболите (побочном продукте микробов), называемом 4-этилфенилсульфатом или 4EPS. Первоначально продуцируемый микробами в кишечнике, 4EPS затем всасывается в кровоток и циркулирует по всему телу как у людей, так и у мышей. В 2013 году лаборатория Саркиса Мазманяна показала, что эта конкретная молекула присутствует в более высоких количествах у мышей с измененным неврологическим развитием, в частности, у мышиной модели аутизма и шизофрении. Хотя другие аспекты измененного микробиома отличались от здорового микробиома, уровни 4EPS были самыми различающимися. Кроме того, при скрининге образцов крови 231 человека уровни 4EPS были примерно в семь раз выше у детей с аутистическим спектром, чем у нейротипичных детей.

В этой работе команда сосредоточилась на влиянии 4EPS на мышиные модели тревоги. Хотя тревожные расстройства у людей сложны, модели животных дают возможность изучить точные изменения в мозге и теле, которые приводят к тревожному поведению. «Беспокойство» у мышей измеряется их готовностью исследовать или прятаться в новом месте, а также временем, проведенным в опасной среде. Смелые мыши будут исследовать новое пространство, обнюхивая его, но встревоженные мыши будут прятаться, как будто столкнувшись с хищником, вместо того, чтобы исследовать новое пространство.

В исследовании сравнивались две группы лабораторных мышей: одна группа была колонизирована парой бактерий, которые были генетически модифицированы для производства 4EPS; контрольная группа мышей была колонизирована идентичными бактериями, но без способности продуцировать 4EPS. Затем мышей познакомили с новой ареной, и исследователи измерили поведение каждой мыши.

Мыши с 4EPS проводили гораздо меньше времени, исследуя местность, и больше времени прятались по сравнению с их собратьями без 4EPS, что указывает на более высокий уровень беспокойства. Сканирование мозга мышей 4EPS также показало, что некоторые области мозга, связанные со страхом и тревогой, были более активными в дополнение к общим изменениям в активности мозга и функциональных связях.

Красные линии указывают пути, по которым прошла мышь. Слева: Мыши без 4EPS исследуют всю новую арену целиком. Справа: В присутствии 4EPS мыши прижимаются только к закрытым областям новой арены, что указывает на страх или беспокойство.

Красными линиями прослеживает пути, пройденные мышью по всему пространству. Слева: Мышь одинаково исследует всю арену. Справа: Мышь, при наличии 4EPS, прижимаются в основном к стенам арены.

Присмотревшись к клеткам мозга в этих измененных областях, команда обнаружила, что определенные клетки, называемые олигодендроцитами, были изменены. Эти клетки важны отчасти потому, что они производят белок под названием миелин, который действует как защитное покрытие вокруг нейронов и нервных волокон, называемых аксонами, подобно изоляции вокруг электрического провода. Команда обнаружила, что в присутствии 4EPS олигодендроциты менее зрелые и, следовательно, производят меньше миелина, что приводит к более тонкой изоляции вокруг аксонов.

Слева: Изображение мозга мыши с нормальной выработкой миелина (миелин окрашен в зеленый цвет). Справа: в присутствии 4EPS выработка миелина замедляется, и эти мыши проявляют тревожное поведение.

Однако, когда мышей с 4EPS лечили препаратом, который увеличивает выработку миелина в олигодендроцитах, препарат смог преодолеть негативные эффекты 4EPS — у мышей восстановилась нормальная выработка миелина, а тревожное поведение уменьшилось.

В связанном исследовании, опубликованном одновременно в журнале Nature Medicine, Нидхэм показала, что лечение мышей пероральным препаратом для поглощения и удаления 4EPS из их систем привело к снижению тревожного поведения. Этот результат позволил провести небольшое клиническое исследование, в ходе которого препарат также давался людям в рамках открытого испытания (без плацебо или контрольной группы). Секвестрация 4EPS в кишечнике человека привела к снижению уровня 4EPS в крови и моче, и у многих из 26 участников исследования в целом снизился уровень тревожности.

«Это захватывающее доказательство концепции, заключающееся в том, что определенный микробный метаболит изменяет активность клеток мозга и сложное поведение у мышей, но как это происходит, остается неизвестным», — говорит Мазманян. «Основная структура функционирования мозга включает в себя интеграцию сенсорных и молекулярных сигналов с периферии и даже из окружающей среды. То, что мы показываем здесь, в принципе похоже, но с обнаружением того, что нейроактивная молекула имеет микробное (!) происхождение. Я считаю, что эта работа имеет значение в отношении человеческой тревожности или других состояний настроения».

Следующими шагами в работе являются изучение механизмов, посредством которых 4EPS влияет на олигодендроциты — с какими белками он может взаимодействовать, влияет ли 4EPS непосредственно на изменения в мозге или влияет на другую часть тела, и эти эффекты достигают мозга. Кроме того, будет важно показать, что данные о людях имеют эффект в хорошо организованном и контролируемом клиническом испытании, которое сейчас находится в стадии реализации.

Примечание редактора: Несмотря на то, что в источнике не указываются конкретные (немодифицированные) кишечные микроорганизмы, причастные к синтезу 4EPS, известно, что увеличение количества бактерий из семейства Lachnospiraceae (порядка Clostridiales класса Clostridia типа Firmicutes) коррелирует с повышением уровня циркулирующего 4EPS.

Источник: Материал предоставлен California Institute of Technology 

Статья в журнале: Brittany D. Needham, Masanori Funabashi, Mark D. Adame, Zhuo Wang, Joseph C. Boktor, Jillian Haney, Wei-Li Wu, Claire Rabut, Mark S. Ladinsky, Son-Jong Hwang, Yumei Guo, Qiyun Zhu, Jessica A. Griffiths, Rob Knight, Pamela J. Bjorkman, Mikhail G. Shapiro, Daniel H. Geschwind, Daniel P. Holschneider, Michael A. Fischbach, Sarkis K. Mazmanian. A gut-derived metabolite alters brain activity and anxiety behaviour in mice. Nature, 2022

Статья озаглавлена «Метаболит, полученный из кишечника, изменяет мозговую активность и тревожное поведение у мышей»

К разделу: Ось кишечник – мозг

Будьте здоровы!