ООО "ПРОПИОНИКС"    

пн-пт с 09:00 до 18:00   Telegram Whatsapp +7 (966) 348-80-35
Главная \ 2. Пробиотики (биодобавки) \ Микробиом человека \ Микрофлора ЖКТ \ Муцины - главные гликопротеины слизи

Функции муцинов в слизистой оболочке

МУЦИНЫ - ГЛАВНЫЕ ГЛИКОПРОТЕИНЫ СЛИЗИ

муцин в кишечнике

ЗАЩИТНЫЕ ФУНКЦИИ МУЦИНОВ

См. дополнительно:

Динамика муцинов при физиологических и патологических состояниях

Примечание редактора: Название "слизистая оболочка" кишечника произошло от слова слизь (лат. mucus): слизистая оболочка покрыта слоем слизи, выделяемой секреторными клетками эпителия (обычно - бокаловидными клетками), а также железами собственной пластинки слизистой оболочки и железами подслизистой основы.

Основной структурный и функциональный компонент слизи – особый подкласс гликопротеинов. До последнего времени их называли гликопротеинами слизи. Однако и сейчас за ними закрепилось название муцинов (от англ. mucus – слизь). Муцины выделены в отдельный подкласс гликопротеинов, поскольку обладают свойствами, сочетание которых присуще только этому подклассу. Среди этих свойств – огромная молекулярная масса (тысячи кДа), высокое содержание углеводов (50-80% от массы молекулы), образующих разветвленные олигосахаридные цепочки, которые связаны О-гликозидной связью с белком, и, наконец, большое количество тандемных повторов как в нуклеотидной последовательности генов, так и в кодируемой ими полипептидной цепи.

Муцины — главные гликопротеины слизи, покрывающей дыхательные, пищеварительные и мочеполовые пути. Слизистый слой защищает от инфекций, обезвоживания, физических и химических повреждений, а также играет роль смазки и способствует прохождению веществ по тракту.

Муцины слизи продуцируются высокоспециализированными бокаловидными клетками эпителия или клетками специализированных слизистых желез.

УГЛЕВОДНО-БЕЛКОВЫЙ СОСТАВ МУЦИНОВ

Углеводный состав муцинов. Около 95% массы слизи составляет вода, 1% – соли и другие диализуемые компоненты, 0,5-2% – свободные белки, нуклеиновые кислоты и липиды и около 3% – муцины. К настоящему времени отработаны методы выделения и очистки муцинов. Основными характеристиками очищенных муцинов являются специфический аминокислотный состав с присущим ему высоким содержанием серина, треонина и пролина и большое содержание углеводов с характерным набором моносахаридных остатков. Муцины с аналогичными характерными чертами присутствуют не только в слизи. Их много обнаружено в желчи, соке пожелудочной железы и дуоденальном соке.

Углеводный состав муцинов представлен пятью типами моносахаридов: фукозой (Fuc), галактозой (Gal), N-ацетилглюкозамином (GlcNAc), N-ацетил-галактозамином (GalNAc) исиаловыми кислотами. Сиаловые кислоты — обобщенное название производных нейраминовой кислоты. Имеется незначительном присутствии в муцинах и других моносахаридов. Перечисленные моносахариды образуют олигосахаридные цепочки, содержащие от 1 до 22 (в среднем 8–10) моносахаридных остатков. Цепочки связаны O-гликозидной связью, в образовании которой участвуют N-ацетилгалактозамин и гидроксильная группа боковой цепи серина или треонина.

Белковый состав муцинов. На долю белка в муцинах приходится около 30% массы молекулы. Муцины характеризуются необычным аминокислотным составом — более 50% приходится на серин, треонин и пролин. Большое содержание серина и треонина в муцинах обусловлено тем, что сотни углеводных цепочек связываются только с серином или треонином. Высокое содержание пролина необходимо, по-видимому, для формирования особой конформации белкового остова, способного разместить на себе сотни углеводных цепочек. Кроме того, известно, что пролин способствует гликозилированию соседних с ним серина или треонина. Из соотношения аминокислотных остатков и углеводных цепей следует, что каждый третий остаток должен быть связан с углеводной цепочкой. Поэтому основная часть белка в муцинах должна иметь конформацию вытянутого, довольно жесткого стержня. Такую структуру сравнивают с ершиком для мытья посуды, у которого стержнем является полипептид, а углеводные цепочки – щетинками.

Вторая особенность аминокислотного состава муцинов – большое количество цистеиновых остатков. Эти остатки участвуют в образовании олигомерной структуры муцинов, так как при обработке тиоловыми агентами муцины распадаются на отдельные, скорее всего неидентичные, но очень сходные между собой субъединицы. При этом углеводный и белковый состав отдельной субъединицы мало отличается от их состава в олигомерной структуре.

МЕМБРАННЫЕ И СЕКРЕТИРУЕМЫЕ МУЦИНЫ

Муцины, или мукопротеины — семейство высокомолекулярных гликопротеинов, содержащих кислые полисахариды. Это семейство очень гетерогенно: молекулярный вес его представителей варьирует в пределах от 0,2 до 10 миллионов дальтон [1]. В своей структуре муцины содержат тандемные повторы из таких аминокислот, как пролин, треонин и серин; именно по двум последним идет гликозилирование [2]. У человека выделяют до 21 вида мукопротеинов, обозначаемых как MUC1, MUC2 и так далее (табл. 1), которые по месту своего расположения в слизи делятся на мембранные и секретируемые формы (рис. 1а, 1б) [3].

Секретируемые муцины

Трансмембранные муцины

Рисунок 1. Секретируемые и мембранные формы муцинов в защитном барьере эпителия. а — Секретируемые муцины формируют поверхностный защитный гель над эпителиальными клетками. MUC2 — самый распространенный муцин слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта. б — Трансмембранные муцины экспонируются на поверхности клеток эпителия, где они представляют собой часть гликокаликса. Участки с тандемными повторами аминокислот на N-конце жестко закреплены над гликокаликсом, и при их отрыве у MUC1 и MUC4 открываются субъединицы муцинов, способные передать в клетку стрессовый сигнал. Рисунок из [2].

Таблица 1. Классификация муцинов и их примерная локализация в организме.

Таблица составлена по данным [3].

Мембранно-связанные муцины:
Секретируемые муцины:
MUC1 — желудок, грудная клетка, желчный пузырь, шейка матки, поджелудочная железа, дыхательные пути, двенадцатиперстная кишка, толстая кишка, почки, глаза, B-клетки, T-клетки, дендритные клетки, эпителий среднего уха
MUC2 — тонкая и толстая кишки, дыхательные пути, глаза, эпителий среднего уха
MUC3A/В — тонкая и толстая кишки, желчный пузырь, эпителий среднего уха
MUC5B — дыхательные пути, слюнные железы, шейка матки, желчный пузырь, семенная жидкость, эпителий среднего уха
MUC4 — дыхательные пути, желудок, толстая кишка, шейка матки, глаза, эпителий среднего уха
MUC5AC — дыхательные пути, желудок, шейка матки, глаза, эпителий среднего уха
MUC12 — желудок, тонкая и толстая кишки, поджелудочная железа, легкие, почки, простата, матка
MUC6 — желудок, двенадцатиперстная кишка, желчный пузырь, поджелудочная железа, семенная жидкость, шейка матки, эпителий среднего уха
MUC13 — желудок, тонкая и толстая кишки (включая аппендикс), трахея, почки, эпителий среднего уха
MUC7 — слюнные железы, дыхательные пути, эпителий среднего уха
MUC16 — перитонеальный мезотелий, репродуктивные пути, дыхательные пути, глаза, эпителий среднего уха
MUC19 — сублингвальные и субмандибулярные слюнные железы, дыхательные пути, глаза, эпителий среднего уха

MUC17 — тонкая и толстая кишки, желудок, эпителий среднего уха

MUC20 — почки, плацента, толстая кишка, легкие, простата, печень, эпителий среднего уха (в некоторых источниках этот муцин относят к мембранно-связанным [1])

ФУНКЦИИ МУЦИНОВ

В слизистой оболочке муцины выполняют важную защитную функцию. Они помогают организму очищаться от ненужных субстанций, держать дистанцию от патогенных организмов и даже регулировать поведение микробиоты. В кишечнике, например, мукопротеины участвуют в диалоге между бактериями и эпителиальными клетками слизистой. Микробиота через эпителиальные клетки влияет на продукцию муцинов (рис. 2), а те, в свою очередь, могут участвовать в передаче воспалительных сигналов [4, 5]. К гликанам муцинов прикрепляются бактериофаги, которые тоже вносят свою лепту в регуляцию численности бактерий. Углеводные цепи мукопротеинов прекрасно связывают воду, образуя плотный слой и удерживая таким образом антимикробные белки от смывания в просвет кишечника [6]. Конечно, в слизистой желудочно-кишечного тракта (и не только его) мукопротеины не являются основным защитным механизмом. Помимо муцинов в защите участвуют антимикробные пептиды, секретируемые антитела, гликокаликс и другие структуры.

ВЛИЯНИЕ МИКРОБИОТЫ НА ПРОДУКЦИЮ МУЦИНОВ

Влияние микробиоты на секрецию слизи

Рисунок 2. Влияние микробиоты на секрецию слизи. Бактерии — комменсалы толстой кишки в ходе катаболизма неперевариваемых в тонкой кишке углеводов образуют короткоцепочечные жирные кислоты (SCFA, short-chain fatty acids), такие как ацетат, пропионат и бутират, которые повышают продукцию муцинов и защитную функцию эпителия. Рисунок из [5].

Итак, очень важное и очевидное назначение слоя слизи – служить барьером, защищающим лежащие под ним эпителиальные клетки от неблагоприятных воздействий, в первую очередь — чисто механических. Слизь предотвращает повреждение клеток от контакта с грубыми частицами пищи в желудке, от проникновения пыли в дыхательные пути и т.д. Она служит первым барьером против проникновения в организм бактерий, вирусов и других патогенов, а также при участии ресничек эпителиальных клеток выводит из организма попавший чужеродный материал и слущивающиеся клетки эпителия. Все это чисто механические функции, и для их обеспечения не потребовалось бы такого сложного строения муцинов. Однако этим далеко не исчерпывается функциональная роль слизи. Она, безусловно, является селективным барьером, так как через нее не проходят внутрь молекулы размером более 1 кДа, а из организма в люмен через слизь поступают IgA, альбумин и другие белки значительно большего размера. Возможным механизмом такой селекции может быть наличие проникающих через слизь молекул групп, которые предпочтительно взаимодействуют с муцинами, что эквивалентно их растворению в слизи. Наличие у IgA углеводных цепочек, сходных с цепочками муцинов, свидетельствует в пользу такого механизма. В частности, IgA может блокировать проникновение патогенов и их ферментов, взаимодействуя с ними. Для обеспечения селективных функций слоя слизи нужна уже более сложная структура, чем для чисто механической защиты, и сложное строение муцинов.

P.S. Исследования показывают важную роль кишечной микробиоты в этиопатогенезе воспалительных заболеваний кишечника, таких как язвенный колит и болезнь Крона, и немаловажную роль в этом играют т.н. муцин-деградирующие бактерии, среди которых особо выделяют Akkermansia muciniphila. Подробнее об этом см.: Шендеров Б. А., Юдин С. М., Загайнова А. В., Шевырева М. П. Роль комменсальной кишечной микробиоты в этиопатогенезе хронических воспалительных заболеваний: akkermansia muciniphila. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2018; 159(11)

См. также: 

Литература:

  1. Behera S.K., Praharaj A.B., Dehury B., Negi S. (2015). Exploring the role and diversity of mucins in health and disease with special insight into non-communicable diseases. Glycoconj. J. 32, 575-613;
  2. Kufe D.W. (2009). Mucins in cancer: function, prognosis and therapy. Nat. Rev. Cancer. 9, 874-885;
  3. Linden S.K., Sutton P., Karlsson N.G., Korolik V., McGuckin M.A. (2008). Mucins in the mucosal barrier to infection. Mucosal Immunol. 1, 183-197;
  4. Shan M., Gentile M., Yeiser J.R., Walland A.C., Bornstein V.U., Chen K. et al. (2013). Mucus enhances gut homeostasis and oral tolerance by delivering immunoregulatory signals. Science. 342, 447-453;
  5. Kamada N., Seo S.U., Chen G.Y., Núñez G. (2013). Role of the gut microbiota in immunity and inflammatory disease. Nat. Rev. Immunol. 13, 321-335;
  6. Birchenough G.M., Johansson M.E., Gustafsson J.K., Bergström J.H., Hansson G.C. (2015). New developments in goblet cell mucus secretion and function. Mucosal Immunol. 8, 712-719

Динамика муцинов при физиологических и патологических состояниях

Полимерная структура молекул желудочного муцина

На рисунке полимерная структура молекул желудочного муцина. Муцины состоят из субъединиц гликопротеинов, соединенных дисульфидными мостиками, образующими высокомолекулярные полимеры. Каждая субъединица гликопротеина состоит из центрального пептидного ядра, к которому прикреплено множество плотно упакованных углеводных боковых цепей.

Hassan Melhem, Daniel Regan-Komito and Jan Hendrik Niess
Mucins Dynamics in Physiological and Pathological Conditions
Int. J. Mol. Sci. 2021, 22(24), 13642 

Резюме

Поддержание здоровья кишечника требует четкого разделения между эпителиальными клетками и микробами просвета. Слой кишечной слизи, вырабатываемый бокаловидными клетками (GCs), является ключевым элементом в поддержании функциональной защиты эпителия. Важность слизистого барьера кишечника подчеркивается у мышей, лишенных Muc2, основной формы секретируемых муцинов. Эти мыши демонстрируют более тесное бактериальное присутствие в эпителиальных клетках, развивают спонтанный колит и умирают при заражении прикрепляющимся и уничтожающим патогеном Citrobacter rodentium. Кроме того, многочисленные наблюдения связывают GCs и дисфункцию слизистого слоя с патогенезом воспалительного заболевания кишечника (ВЗК). Однако молекулярные механизмы, которые регулируют физиологию GCs и слизистого слоя, остаются неясными. В этом обзоре мы рассматриваем новые находки, описывающие дивергентную функциональность и профили экспрессии подтипов GCs в кишечных криптах. Мы также обсуждаем внутренние (хозяин) и внешние (диета и бактерии) факторы, которые модулируют различные аспекты слизистого слоя, а также вклад измененного слизистого барьера в начало ВЗК.

1. Введение

Эпителиальная поверхность нашего желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) образована одним слоем активных клеток, который отделяет иммунные клетки от огромного источника раздражителей. К ним относятся кишечные комменсальные бактерии, патогенные микроорганизмы и пищевые антигены [1]. В нормальных условиях иммунные реакции против перечисленных раздражителей хорошо контролируются благодаря слизистому барьеру. Барьер образован муцинами, большим гликопротеином, сильно украшенным О-связанными гликанами. Процесс О-гликозилирования имеет важное значение для защиты слизи, так как он создает гликановую оболочку, которая скрывает ядро белка от деградации протеазой [2]. Муцины можно разделить на трансмембранные и гелеобразующие муцины [3]. Важно отметить, что Muc2 является основной формой секретируемых муцинов [4]. Различия в толщине и типе муцинов существуют в разных сегментах желудочно-кишечного тракта. Было показано, что многочисленные факторы, такие как цитокины, пищевые, бактериальные факторы и токсины, модулируют оборот муцина, включая процессы выработки, секреции и деградации, тем самым влияя на слизистый барьер [5,6].

Этот обзор разделен на три части, в которых мы подробно рассмотрим характеристики различных субпопуляций GCs, ключевые факторы, регулирующие биологию слизистого барьера и его влияние на расстройства кишечника.

2. Неоднородная популяция

В эпителии кишечника находятся бокаловидные клетки (GCs), первичные секреторные клетки желудочно-кишечного тракта. Они распознаются по их апикальному скоплению гранул, содержащих муцин (рис. 1А), и они демонстрируют положительное окрашивание на окрашивание альциановым синим (PAS Alcian Blue) (рис. 1B). За выработку и секрецию муцинов отвечают GCs. Подобно другим подтипам кишечного эпителия, GCs происходят путем митоза из Lgr5+ кишечных стволовых клеток, находящихся в основании крипты [7]. Транскрипционный анализ выявил факторы, участвующие в созревании и дифференцировке GCs. Например, ингибирование пути Notch и его основного эффекторного белка Hes1 надежно превращает клетки-предшественники в дифференцированные GCs [8] (рисунок 1C). И наоборот, усиление регуляции Math1 (также известного как Hath1) и Gfi1 способствует дифференцировке клеток-предшественников в клоны секреторных клеток, включая GCs. Дальнейшие исследования генетической регуляции созревания GC определили Spdef как ключевой фактор, необходимый для правильного созревания и функционирования GC [9]. Классически GCS рассматриваются как тип однородных секреторных клеток. В свете новых доказательств эта точка зрения изменилась, поскольку недавнее исследование указывает на различия в профиле функциональной и генной экспрессии GCs в пространственно различных областях внутри крипты. У пациентов с ВЗК наблюдалась нарушение регуляции транскрипции GCs, отмеченное снижением регуляции WFDC2, молекулы антипротеазы (ингибитор протеазы широкого спектра действия - ред.), которая сохраняет целостность плотных соединений и предотвращает инвазию комменсальных бактерий и воспаление слизистой оболочки [10]. Недавнее исследование дополнительно продемонстрировало разнообразие GCs, идентифицировав субпопуляцию, расположенную в просвете толстой кишки, названную intercrypt GCs (icGCs) [11]. По сравнению с GCs, резидентными в крипте, icGCs характеризовались уникальным паттерном экспрессии генов и иной организацией выработки слизи с различными свойствами [11]. Визуализация живой ткани показала, что слизь icGCs заполняет области между слизью, секретируемой резидентными GCs, и непроницаема для микробов размером 1 мкм [11]. В том же исследовании было указано на меньшее количество icGCs и нарушенную организацию слизи в биопсиях у пациентов с язвенным колитом (ЯК) (как при активном заболевании, так и в стадии ремиссии) [11]. Кроме того, было показано, что популяция GCs, называемых антигенными пассажами, связанными с бокаловидными клетками (GAPs), распознает просветные антигены и доставляет их в CD103+CD11c+ дендритные клетки (DCs) собственной пластинки [12]. Эти внутрипросветные антигены подвергаются фильтрации слизью, в результате чего исключаются высокомолекулярные растворимые антигены [12,13]. Преимущественная доставка к CD103+CD11c+ DCs, которые, как предполагается, индуцируют толерантность к пищевым антигенам путем взаимодействия с регуляторными Т-клетками, подразумевает важную роль GAPs в иммунном гомеостазе кишечника. Наконец, было показано, что слизь толстой кишки включает основной слой, продуцируемый GC проксимального отдела толстой кишки, который инкапсулирует фекальные бактерии, и минорный (второстепенный) слой, производимый GC дистального отдела толстой кишки [14]. В совокупности эти результаты убедительно свидетельствуют о том, что подтипы GCs в эпителии кишечника являются гетерогенными.

Изображение электронной микроскопии, полученное из среза толстой кишки мыши

Рисунок 1. (A) Изображение электронной микроскопии, полученное из среза толстой кишки мыши. (B) Тонкий кишечник мыши, окрашенный PAS Alcian Blue. Красный кружок указывает на гранулы муцина. (C) Дифференцировка кишечных стволовых клеток в абсорбирующие или секреторные предшественники под контролем передачи сигналов Notch.

3. Муцины

3.1. Классификации, структурная организация и различия в желудочно-кишечном тракте

Муцины являются основным продуктом бокаловидных клеток (GCs). Они образуют биологический гель, покрывающий поверхность эпителия, и жизненно важны для поддержания гомеостаза кишечника. Для этого требуется непрерывная секреция, оцениваемая в 10 л в день [15]. Вода (90–95%), электролиты, липиды (1-2%) и различные белки представляют собой ключевые элементы муцина [16,17]. К настоящему времени идентифицирован 21 различный ген муцина [3]. Общим для каждого муцина является белковое ядро, характеризующееся высокой частотой аминокислотных остатков пролина (Pro), треонина (Thr) и серина (Ser), называемое PTS-богатым доменом [18]. До 80% массы муцина состоит из О-гликанов, что указывает на то, что гликозилирование представляет собой жизненно важный процесс как для защиты, так и для работы муцина [6,19]. Муцины можно разделить на две группы: трансмембранные муцины и гелеобразующие муцины [3] (таблица 1).

Таблица 1. Тип муцинов человека.

Тип
Ген
Тканевая локализация
Секретируемый
MUC5AC
Желудок
MUC6
Желудок, Бруннерова железа и двенадцатиперстная кишка
MUC2
Тощая кишка и толстая кишка
MUC5B
Толстая кишка (слабая экспрессия)
Мембранный
MUC1
Желудок, двенадцатиперстная кишка и толстая кишка
MUC3A/B
Тонкая кишка и толстая кишка
MUC4
Желудок и толстая кишка
MUC12
Желудок, тонкий кишечник и толстая кишка
MUC13-15
Тонкая кишка и толстая кишка
MUC17
Желудок, двенадцатиперстная кишка и толстая кишка
MUC20-21
Толстая кишка

Трансмембранные муцины включают MUC1/3/4/12/13/15/17/20 и 21 [2,4]. Их основная функция - защищать энтероциты, покрывая их апикальную поверхность [20]. Они различаются по длине, причем MUC16 является самым длинным, а MUC13 - самым коротким [3]. В желудочно-кишечном тракте трансмембранные муцины постоянно экспрессируются, за исключением MUC1 и MUC16 [3].

Гелеобразующие муцины образуют каркас слизистой системы. Они включают MUC2/5AC/5B и 6, причем MUC2 является наиболее хорошо охарактеризованным секретируемым муцином [3]. MUC5AC покрывает поверхность эпителия желудка [21]. Однако механизмы защиты MUC5AC от соляной кислоты и пепсиногена в желудке остаются неизвестными. MUC6 экспрессируется железами Бруннера и двенадцатиперстной кишкой [4].

Вдоль желудочно-кишечного тракта GCs и слой слизи различаются по распределению, составу, организации, толщине и профилю экспрессии (рис. 2). Процент GCs в кишечном эпителии постепенно увеличивается от двенадцатиперстной кишки (4%) к дистальному отделу толстой кишки (16%) [22]. Это количество положительно коррелирует с распределением кишечной флоры [5]. В тонком кишечнике имеется один несвязанный слой слизи, который легко удаляется [23]. Он построен вокруг муцина MUC2, который после секреции остается прикрепленным к GCs и требует вмешательства протеазы meprin-β для его отделения [24]. Слизистый слой тонкой кишки проницаем для бактерий; тем не менее, антибактериальные медиаторы, особенно медиаторы клеток Панета, укрепляют слой слизи и удерживают бактерии от эпителиальных клеток, за исключением сегментированных нитчатых бактерий на концах ворсинок [6,25,26,27]. Энтероциты тонкой кишки имеют самый толстый слой слизи. У мышей оценка толщины в 500 мкм, 250 мкм, 200 мкм и 150 мкм была показана для двенадцатиперстной кишки, тощей кишки, подвздошной кишки и толстой кишки соответственно [23].

Различия между тонкой и толстой кишкой

Рисунок 2. Различия между тонкой и толстой кишкой.

В отличие от тонкой кишки слизистый слой толстой кишки состоит из двух слоев: внешнего и внутреннего. Наружный слой представляет собой незакрепленный, менее плотный слой, служащий средой обитания для бактерий толстой кишки. Напротив, внутренний слой прикреплен, непрерывно заполнен муцином MUC2 и почти не содержит бактерий [19,28].

3.2. Муцины и кишечная микробиота: обоюдное взаимодействие

Муциновые гликаны служат сайтами связывания [29], а также источниками энергии [30], необходимой для репликации микроорганизмов [6]. Благодаря активности ферментов гликозидазы бактерии обладают способностью расщеплять гликаны [31]. Эти ферменты составляют до 40% бактериальных геномов. Вместе эти наблюдения ясно демонстрируют мутуалистическое взаимодействие между хозяином и микрофлорой кишечника. С другой стороны, наличие кишечной микробиоты важно для GCs и слизистого слоя. В элегантном исследовании [32] изучалась физиология слизистого барьера в двух разных колониях мышей C57BL/6 дикого типа, размещенных и разводимых отдельно в одном и том же помещении для мышей, свободных от патогенов. Удивительно, но одна из колоний имела непроницаемый слой слизи, тогда как другая колония имела внутренний слой слизи, проницаемый для бактерий и шариков (флуоресцентные шарики размером с бактерию) [32]. Этот фенотип был подтвержден колонизацией мышей без микробов флорой из двух колоний. Интересно, что анализ секвенирования гена 16S рРНК показал различные бактериальные композиции, специфичные для каждой колонии [32]. Свободный от микробов внутренний слой слизи проницаем для шариков размером с бактерии и более тонкий по сравнению с таковым у мышей, выращенных обычным способом [33]. Как упоминалось выше, протеаза meprin-β, необходимая для высвобождения слизи в тонком кишечнике, по-видимому, контролируется присутствием бактерий, так как мыши без микробов и мыши с дефицитом meprin-β имеют прикрепленный слой слизи [24]. Более того, некоторые бактериальные метаболиты все чаще узнают благодаря их влиянию на бокаловидные клетки. В частности, короткоцепочечные жирные кислоты (SCFAs; в основном бутират, пропионат и ацетат) стимулируют муцины и экспрессию генов других продуктов GCs, таких как фактор трилистника 3 (TFF3) [34,35,36,37]. Аналогичным образом было показано, что метаболит триптофана индолакриловая кислота, продуцируемая комменсальными видами Peptostreptococcus, и арилуглеводородный рецептор (AhR) индуцируют дифференцировку и функционирование бокаловидных клеток у мышей [38,39]. Более того, SCFAs увеличивают экспрессию MUC2 посредством AP-1 и ацетилирования / метилирования гистонов на промоторе MUC2 [40]. Передача сигналов SCFAs с помощью рецепторов, связанных с G-белком (GPRs), способствует функционированию бокаловидных клеток [41].

4. Модуляторы бокаловидных клеток и слоя слизи

Сообщается, что большое количество внутренних (хозяин) и внешних (патогены, диета и ксенобиотики) стимулов регулируют физиологию бокаловидных клеток, а также все этапы жизненного цикла муцина (слизи), что делает эту регуляцию очень сложной. Таким образом, выявление молекулярных механизмов, регулирующих функции бокаловидных клеток и оборот муцина, имеет особое значение.

4.1. Иммуномодуляция

На протяжении многих лет ряд исследований показал, что экспрессия / секреция муцина строго контролируется биоактивными цитокинами. Эти цитокины секретируются иммунными и неиммунно активированными клетками. В основном они подразделяются на цитокины типа 1 (Th1; включая IL-2, IL-12 и IFN-γ) или типа 2 (Th2; включая IL-4, IL-9, IL-10 и IL-13). В общем, регуляция транскрипции муцинов опосредуется индукцией сигнальных путей, таких как JAK/STAT, SAPK/JNK или MAPK, которые, в свою очередь, активируют фактор транскрипции NF-κB [42,43]. Специфический сайт связывания NF-κB был описан на промоторе муцина. На рисунке 3 мы суммируем экспрессию муцина в ответ на цитокины.

Экспрессия муцина в ответ на цитокины 1 и 2 типа

Рисунок 3. Экспрессия муцина в ответ на цитокины 1 и 2 типа.

Многие Th1-цитокины, особенно IFN-γ, TNF-α и IL-1β, по-видимому, регулируют продукцию / экзоцитоз как трансмембранных, так и гелеобразующих муцинов. В одном исследовании сообщается, что IFN-γ положительно модулирует экзоцитоз муцина в линии бокаловидных клеток толстой кишки человека Cl.16E без изменения экспрессии гена муцина [44]. В другом исследовании сообщается, что активация рецептора IFN-γ приводит к повышению уровня экспрессии MUC1 через путь JAK / STAT [45]. Точно так же TNF-α увеличивал экспрессию MUC2 и MUC5B, но не влиял на экспрессию MUC5AC и MUC6 в клетках LS180 [46]. Эти данные были подтверждены на уровне белка [46]. Авторы этого исследования также продемонстрировали, что IL-1β стимулировал экспрессию мРНК MUC2 и MUC5A [46].

Кроме того, цитокины типа 2, по-видимому, сильно регулируют экспрессию гена муцина. В самом деле, IL-4 и IL-13 усиливают транскрипцию MUC2 и MUC5AC путем активации путей STAT6 или NF-κB [47,48]. Более того, в клеточных линиях HT-29CL.16E и HT29 эти цитокины также повышали уровень экспрессии других продуктов бокаловидных клеток, таких как TFF3, зависимым от STAT-6 образом [49]. Напротив, IL-4 и IL-13 проявляют отрицательную регуляцию генов муцина в клеточных линиях, отличных от толстой кишки. Например, в эпителиальных клетках носа IL-13 подавляет экспрессию гена MUC5AC и секрецию муцина [50]. Кроме того, стимуляция эпителиальных клеток бронхов человека с помощью IL-4 подавляла секрецию слизи и подавляла уровень экспрессии генов MUC5AC и MUC5B [51]. Другой цитокин типа 2, IL-9, также индуцирует экспрессию MUC2 и MUC5AC в первичных культурах легких человека и в клеточной линии NCI-H292 человека [52]. Сходные результаты наблюдались у мышей C57BL/6J после интратрахеальной инстилляции IL-9 [52]. Кроме того, обработка мышей анти-IL-10 приводила к накоплению развернутого MUC2 [53]. Этот эффект был обращен вспять путем стимуляцией клеток LS174T с помощью IL-10 после предварительной обработки индуктором стресса ER, а именно туникамицином [53]. Инкубация клеток LS180 с IL-6 индуцировала экспрессию MUC2, MUC5B и MUC6 [46]. Наконец, лечение IL-22 уменьшало воспаление кишечника за счет увеличения выработки слизи зависимым от STAT3 образом [54].

Помимо цитокинов, многочисленные исследования показали, что дефицит нескольких белков инфламмасом, включая NLRP6, ASC и каспазу-1, опосредует нарушение аутофагии в GCs, что приводит к измененному экзоцитозу гранул муцина, что приводит к нарушению взаимодействий между хозяином и микробами толстой кишки [41]. Напротив, было продемонстрировано, что образование и функция внутреннего слизистого слоя толстой кишки не зависят от активности инфламмасомы NLRP6 [55]. Различные исследования пришли к выводу о противоречивой роли цитокина IL-18, субстрата инфламмасомы. С одной стороны, было показано, что IL-18 регулирует выработку антимикробных пептидов и формирует гомеостаз микробиома, тем самым предотвращая рост колитогенной микробиоты [56]. С другой стороны, Nowarski et al. продемонстрировали, что эпителиальный IL-18 вызывает истощение бокаловидных клеток и предотвращает функциональное созревание бокаловидных клеток [57]. В более недавнем исследовании утверждалось, что IL-18, продуцируемый кишечной нервной системой, необходим для защиты от бактериальной инфекции за счет продукции антимикробного пептида бокаловидными клетками, что указывает на дивергентную роль IL-18 при колите [58]. Наконец, мыши, лишенные бактериального сенсора NOD2, демонстрировали пониженный уровень экспрессии Muc2 и более высокий уровень аномальных сросшихся гранул [59].

4.2. Диетическая модуляция

Питание влияет на характеристики слизистого слоя. Это в основном определено путем кормления мышей с помощью специальных режимов, повторяющих рацион питания человека. Неперевариваемые волокна и полисахариды обычно считаются источниками энергии для кишечных бактерий. В отсутствие волокон бактерии используют метаболизм гликанов слизи для удовлетворения своих энергетических потребностей, что предполагает связь между диетой и муцинами [60]. Соответственно, диета с низким содержанием клетчатки связана с более тонким слоем слизи [61,62,63]. В модели гнотобиотических мышей дефицит пищевых волокон вызвал повреждение слизистого слоя, снизил продукцию MUC2 и способствовал обогащению бактерий, разлагающих муцин [64]. В совокупности эти наблюдения привели к повышению восприимчивости к инфекции Citrobacter rodentium [64]. С другой стороны, было показано, что диета, обогащенная инулином или пробиотическими бифидобактериями, защищает от разрушения слизи [65]. Кроме того, комбинация фруктоолигосахарида и резистентного крахмала повышала экспрессию MUC2 у крыс [66].

Сообщается, что западные диеты, богатые насыщенными жирами, вызывают заметное изменение функциональности слизистого барьера. В этом контексте у мышей, которых кормили диетой с высоким содержанием жиров в течение 25 недель, наблюдалось снижение содержания фукозилированных и сульфатированных остатков в бокаловидных клетках ворсинок [67]. Другое исследование показало, что длительная диета с высоким содержанием жиров приводит к стрессу ER и окислительному стрессу в бокаловидных клетках, снижая выработку и секрецию муцинов, необходимых для создания защитного барьера [68]. Этот фенотип был более выражен у мышей Winnie [68] (прим. ред.: мышь Винни, несущая миссенс-мутацию в Muc2, представляет собой модель хронического воспаления кишечника, проявляющую симптомы, очень похожие на воспалительное заболевание кишечника (ВЗК)). Точно так же у мышей, получавших пищу с высоким содержанием жира / сахара, наблюдался более тонкий слой слизи, повышенная кишечная проницаемость и изменения в микробных сообществах [69]. Эти модификации увеличили способность адгезивно-инвазивной E. coli колонизировать слизистую оболочку кишечника [69]. В соответствии с этими наблюдениями, более недавнее исследование продемонстрировало, что диета с высоким содержанием жиров и сахара создает воспалительную среду в кишечнике, характеризующуюся чрезмерной представленностью провоспалительных бактерий, таких как Proteobacteria, и значительным снижением концентрации SCFAs [70]. Кроме того, пищевые добавки, включая эмульгаторы, классифицируются как агенты, нарушающие взаимодействие слизи с бактериями. Анализ с помощью конфокальной микроскопии мышей, получавших либо карбоксиметилцеллюлозу, либо полисорбат-80 через питьевую воду, показал более близкое расположение бактерий к эпителию и повышение уровня муколитических бактерий, включая Ruminococcus gnavus [71]. Эти данные коррелируют с уменьшением толщины слизи без изменений экспрессии MUC2 [71]. Более того, введение мальтодекстрина стимулировало активированный стресс ER в бокаловидных клетках и снижало экспрессию MUC2 [72]. У этих мышей не наблюдалось значительных изменений в бактериях, связанных со слизистой оболочкой [72].

Помимо пищевых волокон и западной диеты, диета с высоким содержанием белка связана с гиперплазией бокаловидных клеток и снижением активности миелопероксидазы слизистой оболочки [73]. На модели крыс было показано, что длительная диета с высоким содержанием белка изменяет микробный состав [74,75]. Однако краткосрочная диета с высоким содержанием белка не оказала значительного влияния на состав микробиоты кишечника [76].

5. Другие модуляторы

Доставка содержимого гранул муцина также может быть вызвана внутриклеточными агентами, мобилизующими Ca2+. Среди них было показано, что ацетилхолин стимулирует секрецию муцина в тонком и толстом кишечнике. Кроме того, PGE2 способствовал секреции муцина цАМФ-зависимым образом. Форбол 12-миристат 13-ацетат (PMA) также стимулировал высвобождение муцина, что связано с зависимым от протеинкиназы C путем.

Было показано, что ксенобиотики, включая афлатоксин M1, охратоксин A, токсин трихотеценовых микотоксинов и дезоксиниваленол, влияют на функции бокаловидных клеток и экспрессию MUC2. Это ингибирование транскрипции опосредовано различными путями, включая IRE1/XBP1, протеинкиназу R и митоген-активированную протеинкиназу p38 или митохондриальную дисфункцию.

6. Бактериальные стратегии преодоления слоя слизи

Непрерывность слизистого слоя жизненно важна для гомеостаза кишечника, поскольку он формирует передовую защиту желудочно-кишечного тракта от бактериальных инфекций [29]. Следовательно, бактерии должны бороться с этим барьером, чтобы получить доступ к эпителию. С этой целью патогены используют несколько механизмов, позволяющих им достигать эпителия для репликации и колонизации.

Продукты бактериального происхождения, регулирующие выработку и секрецию муцина:

6.1. Секреция слизи

Индукция. Было показано, что некоторые микробные продукты регулируют транскрипцию муцина (таблица 2). Среди них грамотрицательный бактериальный флагеллин А связывается с поверхностным рецептором Asialo-GM1, что приводит к высвобождению АТФ [77]. Это индуцирует транскрипцию муцина, опосредованную фосфолипазным путем C/Ras [77]. Аналогичным образом, было описано, что форма ЛПС в грамотрицательных Pseudomonas aeruginosa и E. coli усиливает экспрессию MUC2, MUC5AC и MUC5B посредством активации пути активации NF-κB, опосредованного Ras-митоген-активированной протеинкиназой (MAPK) [78, 79]. Было обнаружено, что ряд видов бактерий модулирует функции GCs. Из этих видов Bifidobacterium dentium [80] Ruminococcus gnavus [81] и Lactobacillus rhamnosus [82] регулируют как продукцию муцина, так и другие факторы защиты слизистой оболочки, продуцируемые бокаловидными клетками, такие как TFF3 (фактор трилистника 3) и RELM-B (резистиноподобная молекула β). Кроме того, добавление пробиотиков Lactobacillus casei GG, коктейля VSL#3 и Lactobacillus acidophilus индуцировало экспрессию гена муцина MUC2 в клеточных линиях Caco-2 и HT29 [83,84]. В соответствии с этим, липотейхоевая кислота (LTA), компонент клеточной стенки грамположительных бактерий, индуцировала экспрессию мРНК MUC2 в линии эпителиальных клеток человека HM3 путем связывания с рецептором фактора активации тромбоцитов [85].

Таблица 2. Модуляция экспрессии муцина бактериальными компонентами.

Вид
Эффектор
Путь
Экспрессия – секреция муцина
Pseudomonas aeruginosa
ATP/Ca2+-ERK1/2
↑ MUC2
Pseudomonas aeruginosa
MAPK-NF-κB
↑ MUC2, MUC5AB, MUC5AC
Bifidobacterium dentium
-
Аутофагия
↑ MUC2 и др. GCs-продукты
Ruminococcus gnavus
-
Пептидоподобные факторы
↑ MUC2
Lactobacillus rhamnosus
-
-
↑ MUC2
Staphylococcus aureus
PAFR
↑ MUC2
Helicobacter pylori
ЛПС
PI3K/ERK MAPK
↓ MUC5AC, MUC1, ↓ секреция
Clostridium difficile
C. difficile
?
↓ секреция

Ингибирование. Некоторые патогены выбирают подавление выработки муцина в качестве стратегии нарушения целостности слизистого барьера и содействия их выживанию. В частности, инфекции Helicobacter pylori и Clostridium difficile тесно связаны с нарушением синтеза муцина и потерей целостности слизистой оболочки. В этом контексте иммуногистохимия и гибридизационный анализ in situ на биопсиях тканей пациентов, инфицированных H. pylori, показали значительное снижение уровня экспрессии MUC5AC [86]. Более того, у пациентов с положительной реакцией на H. pylori наблюдалось уменьшение на 20% толщины слизи и на 18% уменьшение содержания гелеобразующего полимерного муцина в слизи [87]. Воздействие ЛПС H. Pylori на клетки слизистой оболочки желудка приводило к нарушению синтеза муцина и усилению апоптоза [88]. Эти наблюдения касались путей митоген-активируемой протеинкиназы ERK и p38 [88]. Исследования in vitro показали, что синтез MUC5AC и MUC1 ингибируется при инкубации клеток KATOIII с H. Pylori [89]. Точно так же инфицирование секретирующей слизь линии клеток человека HT29-CL.16E с помощью Helicobacter pylori привело к ингибированию секреции слизи [90]. C. difficile является распространенным кишечным патогеном и, как известно, провоцирует повреждение тканей и секрецию кишечной жидкости путем высвобождения двух токсинов: A и B. Токсин A, продуцируемый C. difficile, как было показано, вызывает тяжелую провоспалительную реакцию, характеризующуюся избыточным рекрутированием нейтрофилов [91]. Кроме того, токсин А стимулировал высвобождение внутриклеточного кальция и хемотаксический ответ в гранулоцитах человека [92]. Интересно, что токсин А ингибировал стимуляцию экзоцитоза муцина дозозависимым образом, не изменяя исходный экзоцитоз муцина из клеток HT29-CI.16E [93].

6.2. Деградация

Перед заражением бактерии должны пройти через слизистый барьер. С этой целью патогены или комменсальные бактерии развили широкий набор ферментов, которые расщепляют до гликопротеины.

Henderson с соавторами [94] идентифицировали и охарактеризовали секретируемый белок, названный Pic (белок, участвующий в кишечной колонизации), который кодируется на хромосоме как энтероагрегативных E. coli, так и Shigella flexeri и принадлежит к подсемейству аутотранспортеров сериновой протеазы. Это же исследование продемонстрировало быструю протеолитическую активность против бычьей и мышиной слизи, но не против муцина желудка свиньи [94]. Удивительно, но в другом исследовании утверждалось, что Pic вызывает гиперсекрецию слизи, сопровождающуюся увеличением количества содержащих слизь бокаловидных клеток [95]. Экспериментальная инфекция Helicobacter suis нарушала состав и гликозилирование муцина, уменьшая количество H. suis-связывающих гликановых структур в нише слизи желудка свиньи [96]. Другие патогены используют другое семейство белков, разлагающих слизь. Энтеротоксигенная кишечная палочка (ETEC) тесно связана с тяжелой смертью детей раннего возраста, опосредованной диареей [97,98]. Ключевым элементом вирулентности этого патогена является секреция YghJ, секретируемого липопротеина клеточной поверхности. Этот фермент относится к муцинсвязывающей металлопротеазе М60-подобной пептидазе [99]. Он способствует доступу ETEC к эпителиальным клеткам за счет расщепления муцинов тонкой кишки, включая MUC2 и MUC3 [99]. Следует отметить, что несколько исследований подтвердили использование этого антигена в качестве широко защищающей вакцины против патогенных видов E. coli [100]. Shiga-токсин, кодирующий штамм E. coli O113:H21, использует цитотоксин субтилазы для деградации муцина [101]. Бактериальные протеазы из V. cholerae, такие как TagA [102] и внеклеточная хитиназа (ChiA2) [103], были описаны как разрушители гликопротеинов муцина. V. cholerae повторно использует высвобождаемый из муцинов сахар, чтобы способствовать своему выживанию в кишечнике [103]. Патогенность Entamoeba histolytica зависит от секреции цистеиновой протеазы 5 (EhCP5) [104]. Саузерн-блот-анализ показал, что ген EhCP5 отсутствует у непатогенной Entamoeba histolytica [104]. Цистеиновые протеазы, секретируемые Entamoeba histolytica, разрушают полимерную сеть муцина, специфически расщепляя C-концевой домен в двух сайтах, тогда как N-концевой домен был устойчив к протеолизу [105].

В целом, было показано, что измененный профиль O-гликозилирования оказывает катастрофическое влияние на функциональность слизистого барьера, что подтверждается различными моделями на животных. Например, у мышей, лишенных ядра 3 β1,3-N-ацетилглюкозаминилтрансферазы (C3GnT), ключевого фермента для синтеза О-гликанов, производных ядра 3, наблюдалось снижение уровня белка Muc2 и повышенная проницаемость кишечного барьера [106]. Более того, эти мыши были очень восприимчивы к DSS-индуцированному колиту [106]. Кроме того, потеря О-гликанов, производных ядра 1, у мышей приводила к значительному уменьшению толщины слизи, характеризующейся потерей слоя «b1» слизи [14]. У мышей, не обладающих гипосульфатемическим переносчиком сульфата NaS1 (Slc13a1), наблюдалось ухудшение оценки DSS-колита и развивались системные инфекции при пероральном заражении Campylobacter jejuni [107].

7. Муцины и заболевания кишечника

ВЗК, включая болезнь Крона (БК) и язвенный колит (ЯК), являются хроническими инвалидизирующими воспалительными заболеваниями желудочно-кишечного тракта [108]. Пик этих расстройств приходится на подростковый и ранний детский возраст [109]. Доступные варианты лечения ВЗК по-прежнему неудовлетворительны, что ложится большим бременем на систему здравоохранения. Таким образом, разработка новых терапевтических стратегий в патогенезе ВЗК стала незаменимой. Уникальным признаком ВЗК является изменение слизистого барьера или выработки муцина [110] (рис. 4). В подтверждение этого несколько животных моделей, несущих нарушенную целостность барьера, продемонстрировали синдромы, подобные ВЗК [111, 112]. Ранний метаанализ трех комбинированных полногеномных ассоциативных исследований выявил ген MUC19 как локус риска ВЗК [113]. При БК существующие данные показывают значительное несоответствие между заболеванием, GCs и слизистым слоем. Pullan и соавторы наблюдали больше слизи у пациентов с БК [114]. Тем не менее, более недавнее исследование показало, что слой слизи и уровень муцина, накопленного в GCs, у пациентов с БК были сравнимы со здоровым контролем [115]. Напротив, у пациентов с БК сообщалось о дисрегуляции экспрессии генов MUC5AC, MUC5B и MUC7 [116]. Более того, экспрессия мРНК MUC1 была значительно снижена в пораженной слизистой оболочке подвздошной кишки пациентов с БК по сравнению со здоровой слизистой оболочкой [117]. Измененная структура MUC2 наблюдалась у пациентов с БК, на что указывает более короткая длина олигосахаридной цепи (на 50% меньше), что приводит к потере вязкоупругих свойств [118].

Бокаловидные клетки и слой слизи при здоровье и болезни

Рисунок 4. Бокаловидные клетки и слой слизи при здоровье и болезни. (SNP, однонуклеотидный полиморфизм).

С другой стороны, связь между ЯК и муциновым слоем хорошо установлена. У пациентов с ЯК наблюдается более тонкий слой слизи в результате уменьшения количества GCs и нарушения продукции и секреции MUC2 [114,115]. Экспрессия генов MUC9 и MUC20 была значительно снижена у пациентов с активным ЯК по сравнению как с группой ремиссии, так и с нормальным контролем [119, 120]. Аберрантное О-гликозилирование муцина, характеризующееся более короткими гликанами, наблюдалось у пациентов с ЯК и связано с усилением воспаления [121].

На уровне животных генетическая потеря Muc2 приводит к спонтанному воспалению толстой кишки и повышенной восприимчивости к DSS-индуцированному колиту. Кроме того, мыши Muc2-/- (дефицитные по Muc2) обнаруживают чрезмерный бактериальный контакт с эпителиальными клетками [122]. Напротив, мыши Muc4-/- продемонстрировали устойчивость к DSS-индуцированному колиту, что можно объяснить компенсаторной регуляцией уровня Muc2 и Muc3 [123].

Еще один важный кандидат, влияющий на слизистый барьер во время ВЗК, - это кишечная микробиота. Предполагается, что состав кишечной микробиоты является основным фактором риска патогенеза ВЗК. Сообщалось о повышенном количестве бактерий, разлагающих муцин, в том числе семейства Ruminococcus, у пациентов с ВЗК [6, 124].

Было показано, что наряду с изменениями в экспрессии генов, гликозилированием или генетическими полиморфизмами, связанными с ВЗК, несколько клеточных процессов участвуют в модуляции секреции муцина и играют ключевую роль в патогенезе ВЗК. GCs являются одним из основных типов эпителиальных клеток, требующих надежной функции эндоплазматического ретикулума (ER), что связано с размером, дисульфидными связями и сложностью транскриптов муцина, что делает их очень восприимчивыми к неправильной укладке. Во время ЯК GCs усиливают свой механизм биосинтеза муцина для восстановления экспрессии муцина, что может привести к повышенному уровню стресса ER, вызванного неправильной укладкой муцина. Использование мутантных штаммов мышей Winnie и Eeyore продемонстрировало, что неправильно свернутый Muc2 приводит к аномальной морфологии GCs, апоптозу GCs и развитию хронического воспаления кишечника [111]. Кроме того, авторы этого исследования сообщили о накоплении предшественника MUC2, который коррелирует с повышенными уровнями стресса ER в GCs пациентов с ЯК [111]. Было показано, что два резидентных белка ER, названные гомологом 2 переднего градиента (AGR2) [125] и синтазой жирных кислот (FAS) [126], модулируют слизистый барьер кишечника. AGR2 образует дисульфидные связи с MUC2 на остатке цистеина его тиоредоксиноподобного домена, что указывает на прямую роль AGR2 в переработке муцина [125]. Более того, мыши, лишенные AGR2, были жизнеспособны, но были очень восприимчивы к колиту [125]. FAS - это инсулино-чувствительный фермент, необходимый для липогенеза de novo. Генетический дефицит FAS ингибировал генерацию пальмитоилированного MUC2, серьезно нарушая целостность слизистого барьера [126]. Это приводит к повышенной кишечной проницаемости, повышенной восприимчивости к колиту и дисбактериозу [126].

Стресс ER был связан с различными путями, особенно с аутофагией. Он определяется как жизненно важный катаболический клеточный процесс, посредством которого организм хозяина (неправильно свернутые белки и поврежденные органеллы) и продукты бактериального происхождения разлагаются через лизосомы [127]. При ВЗК аутофагия классифицируется как ключевой элемент, модулирующий патогенез ВЗК [128]. Генетическое устранение белков аутофагии, включая Atg54, Atg14 и FIP200, изменяет экзоцитоз GCs [129]. Это исследование ясно демонстрирует значительное влияние аутофагии на модуляцию функции бокаловидных клеток; однако предшествующий сигнальный путь, который индуцирует аутофагию, остается неизвестным.

8. Выводы

Исторически сложившаяся точка зрения на слизистый барьер как на статическую смазку, необходимую для прохождения пищи и стула в кишечнике, эволюционировала в пользу высокодинамичного органа, обеспечивающего важную защиту от микробов в просвете кишечника. Более того, слой слизи активно способствует обоюдному взаимодействию между хозяином и микробиотой. Нарушение слоя слизи, включая измененную экспрессию муцинов, секрецию, деградацию, профиль гликозилирования и вязкость, были вовлечены в патогенез ВЗК. Обнаруживается все большее число стимулов, которые могут положительно или отрицательно модулировать эти параметры, превращая регуляцию GCs и слоя слизи в очень сложную систему. Таким образом, остается неясным, является ли разрушенный слой слизи во время ВЗК причиной или следствием воспаления. Таким образом, выявление сигнальных путей, связанных с биологией муцина, потенциально может способствовать разработке соответствующих методов лечения хронических воспалительных заболеваний кишечника.

В связи с этим следует уделить первостепенное внимание ответам на следующие вопросы:

  • Какие главные шапероны необходимы для правильного сворачивания муцина?
  • Как бактериальные метаболиты модулируют муцины?
  • Нужна ли совместная бактериальная работа для разложения муцинов?
  • Как терапевтически воздействовать на конкретный вариант GCs?

Литература

  1. Sender, R.; Fuchs, S.; Milo, R. Revised Estimates for the Number of Human and Bacteria Cells in the Body. PLoS Biol. 2016, 14, e1002533. [Google Scholar] [CrossRef]
  2. Hansson, G.C. Mucins and the Microbiome. Annu. Rev. Biochem. 2020, 89, 769–793. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  3. Johansson, M.E.; Hansson, G.C. Immunological aspects of intestinal mucus and mucins. Nat. Rev. Immunol. 2016, 16, 639–649. [Google Scholar] [CrossRef]
  4. Tailford, L.E.; Crost, E.H.; Kavanaugh, D.; Juge, N. Mucin glycan foraging in the human gut microbiome. Front. Genet. 2015, 6, 81. [Google Scholar] [CrossRef]
  5. Kim, Y.S.; Ho, S.B. Intestinal goblet cells and mucins in health and disease: Recent insights and progress. Curr. Gastroenterol. Rep. 2010, 12, 319–330. [Google Scholar] [CrossRef]
  6. Etienne-Mesmin, L.; Chassaing, B.; Desvaux, M.; De Paepe, K.; Gresse, R.; Sauvaitre, T.; Forano, E.; de Wiele, T.V.; Schuller, S.; Juge, N.; et al. Experimental models to study intestinal microbes-mucus interactions in health and disease. FEMS Microbiol. Rev. 2019, 43, 457–489. [Google Scholar] [CrossRef]
  7. Barker, N. Adult intestinal stem cells: Critical driv.vers of epithelial homeostasis and regeneration. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2014, 15, 19–33. [Google Scholar] [CrossRef]
  8. Clevers, H. The intestinal crypt, a prototype stem cell compartment. Cell 2013, 154, 274–284. [Google Scholar] [CrossRef]
  9. Gregorieff, A.; Stange, D.E.; Kujala, P.; Begthel, H.; van den Born, M.; Korving, J.; Peters, P.J.; Clevers, H. The ets-domain transcription factor Spdef promotes maturation of goblet and paneth cells in the intestinal epithelium. Gastroenterology 2009, 137, 1333–1345.e3. [Google Scholar] [CrossRef]
  10. Parikh, K.; Antanaviciute, A.; Fawkner-Corbett, D.; Jagielowicz, M.; Aulicino, A.; Lagerholm, C.; Davis, S.; Kinchen, J.; Chen, H.H.; Alham, N.K.; et al. Colonic epithelial cell diversity in health and inflammatory bowel disease. Nature 2019, 567, 49–55. [Google Scholar] [CrossRef]
  11. Nystrom, E.E.L.; Martinez-Abad, B.; Arike, L.; Birchenough, G.M.H.; Nonnecke, E.B.; Castillo, P.A.; Svensson, F.; Bevins, C.L.; Hansson, G.C.; Johansson, M.E.V. An intercrypt subpopulation of goblet cells is essential for colonic mucus barrier function. Science 2021, 372, eabb1590. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  12. McDole, J.R.; Wheeler, L.W.; McDonald, K.G.; Wang, B.; Konjufca, V.; Knoop, K.A.; Newberry, R.D.; Miller, M.J. Goblet cells deliver luminal antigen to CD103+ dendritic cells in the small intestine. Nature 2012, 483, 345–349. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  13. Shan, M.; Gentile, M.; Yeiser, J.R.; Walland, A.C.; Bornstein, V.U.; Chen, K.; He, B.; Cassis, L.; Bigas, A.; Cols, M.; et al. Mucus enhances gut homeostasis and oral tolerance by delivering immunoregulatory signals. Science 2013, 342, 447–453. [Google Scholar] [CrossRef]
  14. Bergstrom, K.; Shan, X.; Casero, D.; Batushansky, A.; Lagishetty, V.; Jacobs, J.P.; Hoover, C.; Kondo, Y.; Shao, B.; Gao, L.; et al. Proximal colon-derived O-glycosylated mucus encapsulates and modulates the microbiota. Science 2020, 370, 467–472. [Google Scholar] [CrossRef]
  15. Cone, R.A. Barrier properties of mucus. Adv. Drug Deliv. Rev. 2009, 61, 75–85. [Google Scholar] [CrossRef]
  16. Bansil, R.; Turner, B.S. The biology of mucus: Composition, synthesis and organization. Adv. Drug Deliv. Rev. 2018, 124, 3–15. [Google Scholar] [CrossRef]
  17. Paone, P.; Cani, P.D. Mucus barrier, mucins and gut microbiota: The expected slimy partners? Gut 2020, 69, 2232–2243. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  18. Lang, T.; Hansson, G.C.; Samuelsson, T. Gel-forming mucins appeared early in metazoan evolution. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2007, 104, 16209–16214. [Google Scholar] [CrossRef]
  19. Johansson, M.E.; Larsson, J.M.; Hansson, G.C. The two mucus layers of colon are organized by the MUC2 mucin, whereas the outer layer is a legislator of host-microbial interactions. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2011, 108 (Suppl. S1), 4659–4665. [Google Scholar] [CrossRef]
  20. Johansson, M.E.; Sjovall, H.; Hansson, G.C. The gastrointestinal mucus system in health and disease. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2013, 10, 352–361. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  21. Hasnain, S.Z.; Gallagher, A.L.; Grencis, R.K.; Thornton, D.J. A new role for mucins in immunity: Insights from gastrointestinal nematode infection. Int. J. Biochem. Cell Biol. 2013, 45, 364–374. [Google Scholar] [CrossRef]
  22. Konig, J.; Wells, J.; Cani, P.D.; Garcia-Rodenas, C.L.; MacDonald, T.; Mercenier, A.; Whyte, J.; Troost, F.; Brummer, R.J. Human Intestinal Barrier Function in Health and Disease. Clin. Transl. Gastroenterol. 2016, 7, e196. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  23. Ermund, A.; Schutte, A.; Johansson, M.E.; Gustafsson, J.K.; Hansson, G.C. Studies of mucus in mouse stomach, small intestine, and colon. I. Gastrointestinal mucus layers have different properties depending on location as well as over the Peyer’s patches. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2013, 305, G341–G347. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  24. Schutte, A.; Ermund, A.; Becker-Pauly, C.; Johansson, M.E.; Rodriguez-Pineiro, A.M.; Backhed, F.; Muller, S.; Lottaz, D.; Bond, J.S.; Hansson, G.C. Microbial-induced meprin beta cleavage in MUC2 mucin and a functional CFTR channel are required to release anchored small intestinal mucus. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2014, 111, 12396–12401. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  25. Clevers, H.C.; Bevins, C.L. Paneth cells: Maestros of the small intestinal crypts. Annu. Rev. Physiol. 2013, 75, 289–311. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  26. Propheter, D.C.; Chara, A.L.; Harris, T.A.; Ruhn, K.A.; Hooper, L.V. Resistin-like molecule beta is a bactericidal protein that promotes spatial segregation of the microbiota and the colonic epithelium. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2017, 114, 11027–11033. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  27. Hedblom, G.A.; Reiland, H.A.; Sylte, M.J.; Johnson, T.J.; Baumler, D.J. Segmented Filamentous Bacteria-Metabolism Meets Immunity. Front Microbiol. 2018, 9, 1991. [Google Scholar] [CrossRef]
  28. Birchenough, G.M.; Johansson, M.E.; Gustafsson, J.K.; Bergstrom, J.H.; Hansson, G.C. New developments in goblet cell mucus secretion and function. Mucosal. Immunol. 2015, 8, 712–719. [Google Scholar] [CrossRef]
  29. Pelaseyed, T.; Bergstrom, J.H.; Gustafsson, J.K.; Ermund, A.; Birchenough, G.M.; Schutte, A.; van der Post, S.; Svensson, F.; Rodriguez-Pineiro, A.M.; Nystrom, E.E.; et al. The mucus and mucins of the goblet cells and enterocytes provide the first defense line of the gastrointestinal tract and interact with the immune system. Immunol. Rev. 2014, 260, 8–20. [Google Scholar] [CrossRef]
  30. Li, H.; Limenitakis, J.P.; Fuhrer, T.; Geuking, M.B.; Lawson, M.A.; Wyss, M.; Brugiroux, S.; Keller, I.; Macpherson, J.A.; Rupp, S.; et al. The outer mucus layer hosts a distinct intestinal microbial niche. Nat. Commun. 2015, 6, 8292. [Google Scholar] [CrossRef]
  31. Sommer, F.; Backhed, F. The gut microbiota--masters of host development and physiology. Nat. Rev. Microbiol. 2013, 11, 227–238. [Google Scholar] [CrossRef]
  32. Jakobsson, H.E.; Rodriguez-Pineiro, A.M.; Schutte, A.; Ermund, A.; Boysen, P.; Bemark, M.; Sommer, F.; Backhed, F.; Hansson, G.C.; Johansson, M.E. The composition of the gut microbiota shapes the colon mucus barrier. EMBO Rep. 2015, 16, 164–177. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  33. Johansson, M.E.; Jakobsson, H.E.; Holmen-Larsson, J.; Schutte, A.; Ermund, A.; Rodriguez-Pineiro, A.M.; Arike, L.; Wising, C.; Svensson, F.; Backhed, F.; et al. Normalization of Host Intestinal Mucus Layers Requires Long-Term Microbial Colonization. Cell Host. Microbe 2015, 18, 582–592. [Google Scholar] [CrossRef]
  34. Song, M.; Xia, B.; Li, J. Effects of topical treatment of sodium butyrate and 5-aminosalicylic acid on expression of trefoil factor 3, interleukin 1beta, and nuclear factor kappaB in trinitrobenzene sulphonic acid induced colitis in rats. Postgrad. Med. J. 2006, 82, 130–135. [Google Scholar] [CrossRef]
  35. Finnie, I.A.; Dwarakanath, A.D.; Taylor, B.A.; Rhodes, J.M. Colonic mucin synthesis is increased by sodium butyrate. Gut 1995, 36, 93–99. [Google Scholar] [CrossRef]
  36. Gaudier, E.; Rival, M.; Buisine, M.P.; Robineau, I.; Hoebler, C. Butyrate enemas upregulate Muc genes expression but decrease adherent mucus thickness in mice colon. Physiol. Res. 2009, 58, 111–119. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  37. Willemsen, L.E.; Koetsier, M.A.; van Deventer, S.J.; van Tol, E.A. Short chain fatty acids stimulate epithelial mucin 2 expression through differential effects on prostaglandin E(1) and E(2) production by intestinal myofibroblasts. Gut 2003, 52, 1442–1447. [Google Scholar] [CrossRef]
  38. Wlodarska, M.; Luo, C.; Kolde, R.; d’Hennezel, E.; Annand, J.W.; Heim, C.E.; Krastel, P.; Schmitt, E.K.; Omar, A.S.; Creasey, E.A.; et al. Indoleacrylic Acid Produced by Commensal Peptostreptococcus Species Suppresses Inflammation. Cell Host Microbe 2017, 22, 25–37.e6. [Google Scholar] [CrossRef]
  39. Yin, J.; Yang, K.; Zhou, C.; Xu, P.; Xiao, W.; Yang, H. Aryl hydrocarbon receptor activation alleviates dextran sodium sulfate-induced colitis through enhancing the differentiation of goblet cells. Biochem. Biophys Res. Commun. 2019, 514, 180–186. [Google Scholar] [CrossRef]
  40. Burger-van Paassen, N.; Vincent, A.; Puiman, P.J.; van der Sluis, M.; Bouma, J.; Boehm, G.; van Goudoever, J.B.; van Seuningen, I.; Renes, I.B. The regulation of intestinal mucin MUC2 expression by short-chain fatty acids: Implications for epithelial protection. Biochem. J. 2009, 420, 211–219. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  41. Wlodarska, M.; Thaiss, C.A.; Nowarski, R.; Henao-Mejia, J.; Zhang, J.P.; Brown, E.M.; Frankel, G.; Levy, M.; Katz, M.N.; Philbrick, W.M.; et al. NLRP6 inflammasome orchestrates the colonic host-microbial interface by regulating goblet cell mucus secretion. Cell 2014, 156, 1045–1059. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  42. Shuai, K.; Liu, B. Regulation of JAK-STAT signalling in the immune system. Nat. Rev. Immunol. 2003, 3, 900–911. [Google Scholar] [CrossRef]
  43. Boudny, V.; Kovarik, J. JAK/STAT signaling pathways and cancer. Janus kinases/signal transducers and activators of transcription. Neoplasma 2002, 49, 349–355. [Google Scholar]
  44. Jarry, A.; Merlin, D.; Velcich, A.; Hopfer, U.; Augenlicht, L.H.; Laboisse, C.L. Interferon-gamma modulates cAMP-induced mucin exocytosis without affecting mucin gene expression in a human colonic goblet cell line. Eur. J. Pharmacol. 1994, 267, 95–103. [Google Scholar] [CrossRef]
  45. Dharmani, P.; Srivastava, V.; Kissoon-Singh, V.; Chadee, K. Role of intestinal mucins in innate host defense mechanisms against pathogens. J. Innate. Immun. 2009, 1, 123–135. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  46. Enss, M.L.; Cornberg, M.; Wagner, S.; Gebert, A.; Henrichs, M.; Eisenblatter, R.; Beil, W.; Kownatzki, R.; Hedrich, H.J. Proinflammatory cytokines trigger MUC gene expression and mucin release in the intestinal cancer cell line LS180. Inflamm. Res. 2000, 49, 162–169. [Google Scholar] [CrossRef]
  47. Thai, P.; Loukoianov, A.; Wachi, S.; Wu, R. Regulation of airway mucin gene expression. Annu. Rev. Physiol. 2008, 70, 405–429. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  48. Iwashita, J.; Sato, Y.; Sugaya, H.; Takahashi, N.; Sasaki, H.; Abe, T. mRNA of MUC2 is stimulated by IL-4, IL-13 or TNF-alpha through a mitogen-activated protein kinase pathway in human colon cancer cells. Immunol. Cell Biol. 2003, 81, 275–282. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  49. Blanchard, C.; Durual, S.; Estienne, M.; Bouzakri, K.; Heim, M.H.; Blin, N.; Cuber, J.C. IL-4 and IL-13 up-regulate intestinal trefoil factor expression: Requirement for STAT6 and de novo protein synthesis. J. Immunol. 2004, 172, 3775–3783. [Google Scholar] [CrossRef]
  50. Kim, C.H.; Song, K.S.; Koo, J.S.; Kim, H.U.; Cho, J.Y.; Kim, H.J.; Yoon, J.H. IL-13 suppresses MUC5AC gene expression and mucin secretion in nasal epithelial cells. Acta Otolaryngol. 2002, 122, 638–643. [Google Scholar] [CrossRef]
  51. Jayawickreme, S.P.; Gray, T.; Nettesheim, P.; Eling, T. Regulation of 15-lipoxygenase expression and mucus secretion by IL-4 in human bronchial epithelial cells. Am. J. Physiol. 1999, 276, L596–L603. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  52. Louahed, J.; Toda, M.; Jen, J.; Hamid, Q.; Renauld, J.C.; Levitt, R.C.; Nicolaides, N.C. Interleukin-9 upregulates mucus expression in the airways. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2000, 22, 649–656. [Google Scholar] [CrossRef]
  53. Hasnain, S.Z.; Tauro, S.; Das, I.; Tong, H.; Chen, A.C.; Jeffery, P.L.; McDonald, V.; Florin, T.H.; McGuckin, M.A. IL-10 promotes production of intestinal mucus by suppressing protein misfolding and endoplasmic reticulum stress in goblet cells. Gastroenterology 2013, 144, 357–368.e9. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  54. Sugimoto, K.; Ogawa, A.; Mizoguchi, E.; Shimomura, Y.; Andoh, A.; Bhan, A.K.; Blumberg, R.S.; Xavier, R.J.; Mizoguchi, A. IL-22 ameliorates intestinal inflammation in a mouse model of ulcerative colitis. J. Clin. Investig. 2008, 118, 534–544. [Google Scholar] [CrossRef]
  55. Volk, J.K.; Nystrom, E.E.L.; van der Post, S.; Abad, B.M.; Schroeder, B.O.; Johansson, A.; Svensson, F.; Javerfelt, S.; Johansson, M.E.V.; Hansson, G.C.; et al. The Nlrp6 inflammasome is not required for baseline colonic inner mucus layer formation or function. J. Exp. Med. 2019, 216, 2602–2618. [Google Scholar] [CrossRef]
  56. Levy, M.; Thaiss, C.A.; Zeevi, D.; Dohnalova, L.; Zilberman-Schapira, G.; Mahdi, J.A.; David, E.; Savidor, A.; Korem, T.; Herzig, Y.; et al. Microbiota-Modulated Metabolites Shape the Intestinal Microenvironment by Regulating NLRP6 Inflammasome Signaling. Cell 2015, 163, 1428–1443. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  57. Nowarski, R.; Jackson, R.; Gagliani, N.; de Zoete, M.R.; Palm, N.W.; Bailis, W.; Low, J.S.; Harman, C.C.; Graham, M.; Elinav, E.; et al. Epithelial IL-18 Equilibrium Controls Barrier Function in Colitis. Cell 2015, 163, 1444–1456. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  58. Jarret, A.; Jackson, R.; Duizer, C.; Healy, M.E.; Zhao, J.; Rone, J.M.; Bielecki, P.; Sefik, E.; Roulis, M.; Rice, T.; et al. Enteric Nervous System-Derived IL-18 Orchestrates Mucosal Barrier Immunity. Cell 2020, 180, 813–814. [Google Scholar] [CrossRef]
  59. Ramanan, D.; Tang, M.S.; Bowcutt, R.; Loke, P.; Cadwell, K. Bacterial sensor Nod2 prevents inflammation of the small intestine by restricting the expansion of the commensal Bacteroides vulgatus. Immunity 2014, 41, 311–324. [Google Scholar] [CrossRef]
  60. Sonnenburg, J.L.; Xu, J.; Leip, D.D.; Chen, C.H.; Westover, B.P.; Weatherford, J.; Buhler, J.D.; Gordon, J.I. Glycan foraging in vivo by an intestine-adapted bacterial symbiont. Science 2005, 307, 1955–1959. [Google Scholar] [CrossRef]
  61. Brownlee, I.A.; Havler, M.E.; Dettmar, P.W.; Allen, A.; Pearson, J.P. Colonic mucus: Secretion and turnover in relation to dietary fibre intake. Proc. Nutr. Soc. 2003, 62, 245–249. [Google Scholar] [CrossRef]
  62. Hedemann, M.S.; Theil, P.K.; Bach Knudsen, K.E. The thickness of the intestinal mucous layer in the colon of rats fed various sources of non-digestible carbohydrates is positively correlated with the pool of SCFA but negatively correlated with the proportion of butyric acid in digesta. Br. J. Nutr. 2009, 102, 117–125. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  63. Earle, K.A.; Billings, G.; Sigal, M.; Lichtman, J.S.; Hansson, G.C.; Elias, J.E.; Amieva, M.R.; Huang, K.C.; Sonnenburg, J.L. Quantitative Imaging of Gut Microbiota Spatial Organization. Cell Host Microbe 2015, 18, 478–488. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  64. Desai, M.S.; Seekatz, A.M.; Koropatkin, N.M.; Kamada, N.; Hickey, C.A.; Wolter, M.; Pudlo, N.A.; Kitamoto, S.; Terrapon, N.; Muller, A.; et al. A Dietary Fiber-Deprived Gut Microbiota Degrades the Colonic Mucus Barrier and Enhances Pathogen Susceptibility. Cell 2016, 167, 1339–1353.e21. [Google Scholar] [CrossRef]
  65. Schroeder, B.O.; Birchenough, G.M.H.; Stahlman, M.; Arike, L.; Johansson, M.E.V.; Hansson, G.C.; Backhed, F. Bifidobacteria or Fiber Protects against Diet-Induced Microbiota-Mediated Colonic Mucus Deterioration. Cell Host Microbe 2018, 23, 27–40.e7. [Google Scholar] [CrossRef]
  66. Rodriguez-Cabezas, M.E.; Camuesco, D.; Arribas, B.; Garrido-Mesa, N.; Comalada, M.; Bailon, E.; Cueto-Sola, M.; Utrilla, P.; Guerra-Hernandez, E.; Perez-Roca, C.; et al. The combination of fructooligosaccharides and resistant starch shows prebiotic additive effects in rats. Clin. Nutr. 2010, 29, 832–839. [Google Scholar] [CrossRef]
  67. Mastrodonato, M.; Calamita, G.; Mentino, D.; Scillitani, G. High-fat Diet Alters the Glycosylation Patterns of Duodenal Mucins in a Murine Model. J. Histochem. Cytochem. 2020, 68, 279–294. [Google Scholar] [CrossRef]
  68. Gulhane, M.; Murray, L.; Lourie, R.; Tong, H.; Sheng, Y.H.; Wang, R.; Kang, A.; Schreiber, V.; Wong, K.Y.; Magor, G.; et al. High Fat Diets Induce Colonic Epithelial Cell Stress and Inflammation that is Reversed by IL-22. Sci. Rep. 2016, 6, 28990. [Google Scholar] [CrossRef]
  69. Martinez-Medina, M.; Denizot, J.; Dreux, N.; Robin, F.; Billard, E.; Bonnet, R.; Darfeuille-Michaud, A.; Barnich, N. Western diet induces dysbiosis with increased E coli in CEABAC10 mice, alters host barrier function favouring AIEC colonisation. Gut 2014, 63, 116–124. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  70. Agus, A.; Denizot, J.; Thevenot, J.; Martinez-Medina, M.; Massier, S.; Sauvanet, P.; Bernalier-Donadille, A.; Denis, S.; Hofman, P.; Bonnet, R.; et al. Western diet induces a shift in microbiota composition enhancing susceptibility to Adherent-Invasive E. coli infection and intestinal inflammation. Sci. Rep. 2016, 6, 19032. [Google Scholar] [CrossRef]
  71. Chassaing, B.; Koren, O.; Goodrich, J.K.; Poole, A.C.; Srinivasan, S.; Ley, R.E.; Gewirtz, A.T. Dietary emulsifiers impact the mouse gut microbiota promoting colitis and metabolic syndrome. Nature 2015, 519, 92–96. [Google Scholar] [CrossRef]
  72. Laudisi, F.; Di Fusco, D.; Dinallo, V.; Stolfi, C.; Di Grazia, A.; Marafini, I.; Colantoni, A.; Ortenzi, A.; Alteri, C.; Guerrieri, F.; et al. The Food Additive Maltodextrin Promotes Endoplasmic Reticulum Stress-Driven Mucus Depletion and Exacerbates Intestinal Inflammation. Cell. Mol. Gastroenterol. Hepatol. 2019, 7, 457–473. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  73. Lan, A.; Andriamihaja, M.; Blouin, J.M.; Liu, X.; Descatoire, V.; Desclee de Maredsous, C.; Davila, A.M.; Walker, F.; Tome, D.; Blachier, F. High-protein diet differently modifies intestinal goblet cell characteristics and mucosal cytokine expression in ileum and colon. J. Nutr. Biochem. 2015, 26, 91–98. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  74. Mu, C.; Yang, Y.; Luo, Z.; Guan, L.; Zhu, W. The Colonic Microbiome and Epithelial Transcriptome Are Altered in Rats Fed a High-Protein Diet Compared with a Normal-Protein Diet. J. Nutr. 2016, 146, 474–483. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  75. Mu, C.; Yang, Y.; Luo, Z.; Zhu, W. Temporal microbiota changes of high-protein diet intake in a rat model. Anaerobe 2017, 47, 218–225. [Google Scholar] [CrossRef]
  76. Beaumont, M.; Portune, K.J.; Steuer, N.; Lan, A.; Cerrudo, V.; Audebert, M.; Dumont, F.; Mancano, G.; Khodorova, N.; Andriamihaja, M.; et al. Quantity and source of dietary protein influence metabolite production by gut microbiota and rectal mucosa gene expression: A randomized, parallel, double-blind trial in overweight humans. Am. J. Clin. Nutr. 2017, 106, 1005–1019. [Google Scholar] [CrossRef]
  77. McNamara, N.; Basbaum, C. Signaling networks controlling mucin production in response to Gram-positive and Gram-negative bacteria. Glycoconj. J. 2001, 18, 715–722. [Google Scholar] [CrossRef]
  78. Dohrman, A.; Miyata, S.; Gallup, M.; Li, J.D.; Chapelin, C.; Coste, A.; Escudier, E.; Nadel, J.; Basbaum, C. Mucin gene (MUC 2 and MUC 5AC) upregulation by Gram-positive and Gram-negative bacteria. Biochim. Biophys. Acta 1998, 1406, 251–259. [Google Scholar] [CrossRef]
  79. Smirnova, M.G.; Guo, L.; Birchall, J.P.; Pearson, J.P. LPS up-regulates mucin and cytokine mRNA expression and stimulates mucin and cytokine secretion in goblet cells. Cell Immunol. 2003, 221, 42–49. [Google Scholar] [CrossRef]
  80. Engevik, M.A.; Luk, B.; Chang-Graham, A.L.; Hall, A.; Herrmann, B.; Ruan, W.; Endres, B.T.; Shi, Z.; Garey, K.W.; Hyser, J.M.; et al. Bifidobacterium dentium Fortifies the Intestinal Mucus Layer via Autophagy and Calcium Signaling Pathways. mBio 2019, 10, e01087-19. [Google Scholar] [CrossRef]
  81. Soderholm, A.T.; Pedicord, V.A. Intestinal epithelial cells: At the interface of the microbiota and mucosal immunity. Immunology 2019, 158, 267–280. [Google Scholar] [CrossRef]
  82. Martin, R.; Chamignon, C.; Mhedbi-Hajri, N.; Chain, F.; Derrien, M.; Escribano-Vazquez, U.; Garault, P.; Cotillard, A.; Pham, H.P.; Chervaux, C.; et al. The potential probiotic Lactobacillus rhamnosus CNCM I-3690 strain protects the intestinal barrier by stimulating both mucus production and cytoprotective response. Sci. Rep. 2019, 9, 5398. [Google Scholar] [CrossRef]
  83. Mattar, A.F.; Teitelbaum, D.H.; Drongowski, R.A.; Yongyi, F.; Harmon, C.M.; Coran, A.G. Probiotics up-regulate MUC-2 mucin gene expression in a Caco-2 cell-culture model. Pediatr. Surg. Int. 2002, 18, 586–590. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  84. Caballero-Franco, C.; Keller, K.; De Simone, C.; Chadee, K. The VSL#3 probiotic formula induces mucin gene expression and secretion in colonic epithelial cells. Am. J. Physiol. Gastrointest Liver Physiol. 2007, 292, G315–G322. [Google Scholar] [CrossRef]
  85. Lemjabbar, H.; Basbaum, C. Platelet-activating factor receptor and ADAM10 mediate responses to Staphylococcus aureus in epithelial cells. Nat. Med. 2002, 8, 41–46. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  86. Byrd, J.C.; Yan, P.; Sternberg, L.; Yunker, C.K.; Scheiman, J.M.; Bresalier, R.S. Aberrant expression of gland-type gastric mucin in the surface epithelium of Helicobacter pylori-infected patients. Gastroenterology 1997, 113, 455–464. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  87. Allen, A.; Newton, J.; Oliver, L.; Jordan, N.; Strugala, V.; Pearson, J.P.; Dettmar, P.W. Mucus and H. pylori. J. Physiol. Pharmacol. 1997, 48, 297–305. [Google Scholar] [PubMed]
  88. Slomiany, B.L.; Slomiany, A. Disruption in gastric mucin synthesis by Helicobacter pylori lipopolysaccharide involves ERK and p38 mitogen-activated protein kinase participation. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2002, 294, 220–224. [Google Scholar] [CrossRef]
  89. Byrd, J.C.; Yunker, C.K.; Xu, Q.S.; Sternberg, L.R.; Bresalier, R.S. Inhibition of gastric mucin synthesis by Helicobacter pylori. Gastroenterology 2000, 118, 1072–1079. [Google Scholar] [CrossRef]
  90. Micots, I.; Augeron, C.; Laboisse, C.L.; Muzeau, F.; Megraud, F. Mucin exocytosis: A major target for Helicobacter pylori. J. Clin. Pathol. 1993, 46, 241–245. [Google Scholar] [CrossRef]
  91. Kelly, C.P.; Becker, S.; Linevsky, J.K.; Joshi, M.A.; O’Keane, J.C.; Dickey, B.F.; LaMont, J.T.; Pothoulakis, C. Neutrophil recruitment in Clostridium difficile toxin A enteritis in the rabbit. J. Clin. Investig. 1994, 93, 1257–1265. [Google Scholar] [CrossRef]
  92. Pothoulakis, C.; Sullivan, R.; Melnick, D.A.; Triadafilopoulos, G.; Gadenne, A.S.; Meshulam, T.; LaMont, J.T. Clostridium difficile toxin A stimulates intracellular calcium release and chemotactic response in human granulocytes. J. Clin. Investig. 1988, 81, 1741–1745. [Google Scholar] [CrossRef]
  93. Branka, J.E.; Vallette, G.; Jarry, A.; Bou-Hanna, C.; Lemarre, P.; Van, P.N.; Laboisse, C.L. Early functional effects of Clostridium difficile toxin A on human colonocytes. Gastroenterology 1997, 112, 1887–1894. [Google Scholar] [CrossRef]
  94. Henderson, I.R.; Czeczulin, J.; Eslava, C.; Noriega, F.; Nataro, J.P. Characterization of pic, a secreted protease of Shigella flexneri and enteroaggregative Escherichia coli. Infect. Immun. 1999, 67, 5587–5596. [Google Scholar] [CrossRef]
  95. Navarro-Garcia, F.; Gutierrez-Jimenez, J.; Garcia-Tovar, C.; Castro, L.A.; Salazar-Gonzalez, H.; Cordova, V. Pic, an autotransporter protein secreted by different pathogens in the Enterobacteriaceae family, is a potent mucus secretagogue. Infect. Immun. 2010, 78, 4101–4109. [Google Scholar] [CrossRef]
  96. Padra, M.; Adamczyk, B.; Flahou, B.; Erhardsson, M.; Chahal, G.; Smet, A.; Jin, C.; Thorell, A.; Ducatelle, R.; Haesebrouck, F.; et al. Helicobacter suis infection alters glycosylation and decreases the pathogen growth inhibiting effect and binding avidity of gastric mucins. Mucosal. Immunol. 2019, 12, 784–794. [Google Scholar] [CrossRef]
  97. Qadri, F.; Svennerholm, A.M.; Faruque, A.S.; Sack, R.B. Enterotoxigenic Escherichia coli in developing countries: Epidemiology, microbiology, clinical features, treatment, and prevention. Clin. Microbiol. Rev. 2005, 18, 465–483. [Google Scholar] [CrossRef]
  98. Kotloff, K.L.; Nataro, J.P.; Blackwelder, W.C.; Nasrin, D.; Farag, T.H.; Panchalingam, S.; Wu, Y.; Sow, S.O.; Sur, D.; Breiman, R.F.; et al. Burden and aetiology of diarrhoeal disease in infants and young children in developing countries (the Global Enteric Multicenter Study, GEMS): A prospective, case-control study. Lancet 2013, 382, 209–222. [Google Scholar] [CrossRef]
  99. Luo, Q.; Kumar, P.; Vickers, T.J.; Sheikh, A.; Lewis, W.G.; Rasko, D.A.; Sistrunk, J.; Fleckenstein, J.M. Enterotoxigenic Escherichia coli secretes a highly conserved mucin-degrading metalloprotease to effectively engage intestinal epithelial cells. Infect. Immun. 2014, 82, 509–521. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  100. Staff, P.P. Correction: SslE elicits functional antibodies that impair in vitro mucinase activity and in vivo colonization by both intestinal and extraintestinal Escherichia coli strains. PLoS Pathog. 2015, 11, e1004773. [Google Scholar] [CrossRef]
  101. Gerhardt, E.; Masso, M.; Paton, A.W.; Paton, J.C.; Zotta, E.; Ibarra, C. Inhibition of water absorption and selective damage to human colonic mucosa are induced by subtilase cytotoxin produced by Escherichia coli O113:H21. Infect. Immun. 2013, 81, 2931–2937. [Google Scholar] [CrossRef]
  102. Szabady, R.L.; Yanta, J.H.; Halladin, D.K.; Schofield, M.J.; Welch, R.A. TagA is a secreted protease of Vibrio cholerae that specifically cleaves mucin glycoproteins. Microbiology 2011, 157, 516–525. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  103. Mondal, M.; Nag, D.; Koley, H.; Saha, D.R.; Chatterjee, N.S. The Vibrio cholerae extracellular chitinase ChiA2 is important for survival and pathogenesis in the host intestine. PLoS ONE 2014, 9, e103119. [Google Scholar] [CrossRef]
  104. Bruchhaus, I.; Jacobs, T.; Leippe, M.; Tannich, E. Entamoeba histolytica and Entamoeba dispar: Differences in numbers and expression of cysteine proteinase genes. Mol. Microbiol. 1996, 22, 255–263. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  105. Lidell, M.E.; Moncada, D.M.; Chadee, K.; Hansson, G.C. Entamoeba histolytica cysteine proteases cleave the MUC2 mucin in its C-terminal domain and dissolve the protective colonic mucus gel. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2006, 103, 9298–9303. [Google Scholar] [CrossRef]
  106. An, G.; Wei, B.; Xia, B.; McDaniel, J.M.; Ju, T.; Cummings, R.D.; Braun, J.; Xia, L. Increased susceptibility to colitis and colorectal tumors in mice lacking core 3-derived O-glycans. J. Exp. Med. 2007, 204, 1417–1429. [Google Scholar] [CrossRef]
  107. Dawson, P.A.; Huxley, S.; Gardiner, B.; Tran, T.; McAuley, J.L.; Grimmond, S.; McGuckin, M.A.; Markovich, D. Reduced mucin sulfonation and impaired intestinal barrier function in the hyposulfataemic NaS1 null mouse. Gut 2009, 58, 910–919. [Google Scholar] [CrossRef]
  108. Xavier, R.J.; Podolsky, D.K. Unravelling the pathogenesis of inflammatory bowel disease. Nature 2007, 448, 427–434. [Google Scholar] [CrossRef]
  109. Mak, W.Y.; Zhao, M.; Ng, S.C.; Burisch, J. The epidemiology of inflammatory bowel disease: East meets west. J. Gastroenterol. Hepatol. 2020, 35, 380–389. [Google Scholar] [CrossRef]
  110. Sheng, Y.H.; Hasnain, S.Z.; Florin, T.H.; McGuckin, M.A. Mucins in inflammatory bowel diseases and colorectal cancer. J. Gastroenterol. Hepatol. 2012, 27, 28–38. [Google Scholar] [CrossRef]
  111. Heazlewood, C.K.; Cook, M.C.; Eri, R.; Price, G.R.; Tauro, S.B.; Taupin, D.; Thornton, D.J.; Png, C.W.; Crockford, T.L.; Cornall, R.J.; et al. Aberrant mucin assembly in mice causes endoplasmic reticulum stress and spontaneous inflammation resembling ulcerative colitis. PLoS Med. 2008, 5, e54. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  112. Moehle, C.; Ackermann, N.; Langmann, T.; Aslanidis, C.; Kel, A.; Kel-Margoulis, O.; Schmitz-Madry, A.; Zahn, A.; Stremmel, W.; Schmitz, G. Aberrant intestinal expression and allelic variants of mucin genes associated with inflammatory bowel disease. J. Mol. Med. 2006, 84, 1055–1066. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  113. Barrett, J.C.; Hansoul, S.; Nicolae, D.L.; Cho, J.H.; Duerr, R.H.; Rioux, J.D.; Brant, S.R.; Silverberg, M.S.; Taylor, K.D.; Barmada, M.M.; et al. Genome-wide association defines more than 30 distinct susceptibility loci for Crohn’s disease. Nat. Genet. 2008, 40, 955–962. [Google Scholar] [CrossRef]
  114. Pullan, R.D.; Thomas, G.A.; Rhodes, M.; Newcombe, R.G.; Williams, G.T.; Allen, A.; Rhodes, J. Thickness of adherent mucus gel on colonic mucosa in humans and its relevance to colitis. Gut 1994, 35, 353–359. [Google Scholar] [CrossRef]
  115. Strugala, V.; Dettmar, P.W.; Pearson, J.P. Thickness and continuity of the adherent colonic mucus barrier in active and quiescent ulcerative colitis and Crohn’s disease. Int. J. Clin. Pract. 2008, 62, 762–769. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  116. Niv, Y. Mucin gene expression in the intestine of ulcerative colitis patients: A systematic review and meta-analysis. Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 2016, 28, 1241–1245. [Google Scholar] [CrossRef]
  117. Buisine, M.P.; Desreumaux, P.; Debailleul, V.; Gambiez, L.; Geboes, K.; Ectors, N.; Delescaut, M.P.; Degand, P.; Aubert, J.P.; Colombel, J.F.; et al. Abnormalities in mucin gene expression in Crohn’s disease. Inflamm. Bowel Dis. 1999, 5, 24–32. [Google Scholar] [CrossRef]
  118. Boltin, D.; Perets, T.T.; Vilkin, A.; Niv, Y. Mucin function in inflammatory bowel disease: An update. J. Clin. Gastroenterol. 2013, 47, 106–111. [Google Scholar] [CrossRef]
  119. Yamamoto-Furusho, J.K.; Mendivil, E.J.; Fonseca-Camarillo, G. Reduced expression of mucin 9 (MUC9) in patients with ulcerative colitis. Inflamm. Bowel Dis. 2012, 18, E601. [Google Scholar] [CrossRef]
  120. Yamamoto-Furusho, J.K.; Ascano-Gutierrez, I.; Furuzawa-Carballeda, J.; Fonseca-Camarillo, G. Differential Expression of MUC12, MUC16, and MUC20 in Patients with Active and Remission Ulcerative Colitis. Mediators. Inflamm. 2015, 2015, 659018. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  121. Larsson, J.M.; Karlsson, H.; Crespo, J.G.; Johansson, M.E.; Eklund, L.; Sjovall, H.; Hansson, G.C. Altered O-glycosylation profile of MUC2 mucin occurs in active ulcerative colitis and is associated with increased inflammation. Inflamm. Bowel Dis. 2011, 17, 2299–2307. [Google Scholar] [CrossRef]
  122. Bergstrom, K.S.; Kissoon-Singh, V.; Gibson, D.L.; Ma, C.; Montero, M.; Sham, H.P.; Ryz, N.; Huang, T.; Velcich, A.; Finlay, B.B.; et al. Muc2 protects against lethal infectious colitis by disassociating pathogenic and commensal bacteria from the colonic mucosa. PLoS Pathog. 2010, 6, e1000902. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  123. Das, S.; Rachagani, S.; Sheinin, Y.; Smith, L.M.; Gurumurthy, C.B.; Roy, H.K.; Batra, S.K. Mice deficient in Muc4 are resistant to experimental colitis and colitis-associated colorectal cancer. Oncogene 2016, 35, 2645–2654. [Google Scholar] [CrossRef]
  124. Cornick, S.; Tawiah, A.; Chadee, K. Roles and regulation of the mucus barrier in the gut. Tissue Barriers 2015, 3, e982426. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  125. Park, S.W.; Zhen, G.; Verhaeghe, C.; Nakagami, Y.; Nguyenvu, L.T.; Barczak, A.J.; Killeen, N.; Erle, D.J. The protein disulfide isomerase AGR2 is essential for production of intestinal mucus. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2009, 106, 6950–6955. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
  126. Wei, X.; Yang, Z.; Rey, F.E.; Ridaura, V.K.; Davidson, N.O.; Gordon, J.I.; Semenkovich, C.F. Fatty acid synthase modulates intestinal barrier function through palmitoylation of mucin 2. Cell Host Microbe 2012, 11, 140–152. [Google Scholar] [CrossRef]
  127. Iida, T.; Onodera, K.; Nakase, H. Role of autophagy in the pathogenesis of inflammatory bowel disease. World J. Gastroenterol. 2017, 23, 1944–1953. [Google Scholar] [CrossRef]
  128. Hooper, K.M.; Barlow, P.G.; Henderson, P.; Stevens, C. Interactions Between Autophagy and the Unfolded Protein Response: Implications for Inflammatory Bowel Disease. Inflamm. Bowel Dis. 2019, 25, 661–671. [Google Scholar] [CrossRef]
  129. Patel, K.K.; Miyoshi, H.; Beatty, W.L.; Head, R.D.; Malvin, N.P.; Cadwell, K.; Guan, J.L.; Saitoh, T.; Akira, S.; Seglen, P.O.; et al. Autophagy proteins control goblet cell function by potentiating reactive oxygen species production. EMBO J. 2013, 32, 3130–3144. [Google Scholar] [CrossRef]

Будьте здоровы!

Перейти к ссылкам к основным разделам

ссылки к основным разделам

Этот сайт использует файлы cookie и метаданные. Продолжая просматривать его, вы соглашаетесь на использование нами файлов cookie и метаданных в соответствии с Политикой конфиденциальности.
Продолжить