Бактерии ЖКТ: Бактероидеты, Фирмикуты и др.

КЛАССИФИКАЦИЯ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОЙ МИКРОБИОТЫ

Микрофотография представителя фирмикутов (Faecalibacterium prausnitzii - слева) и бактероидетов (Bacteroides fragilis). Несмотря на то, что у приверженцев западной диеты (склонных к ожирению) наблюдается увеличение фирмикутов с уменьшением бактероидетов, Faecalibacterium prausnitzii из типа фирмикутов ассоциируется со здоровым кишечником.

ФИРМИКУТЫ, БАКТЕРОИДИЕТЫ и ДРУГИЕ

СОДЕРЖАНИЕ:

1. Резюме
2. Поворотные моменты в изучении микрофлоры ЖКТ
3. Современный взгляд на состав микробиоты ЖКТ
4. рис. Филогенетическое древо микробиоты ЖКТ человека
5. Фирмикуты (Firmicutes)
6. Бактероидеты (Bacteroidetes)
7. рис. Филогенетическое древо ЖКТ, относящееся к классу Bacteroidia
8. Заключение
9. Структура и характеристики микробиома кишечника (кратко)
10. Дополнительная информация
11. Литература

Резюме

Вообще, если говорить именно об идентификации бактерий, то тут правильнее начать со знакомства с Определителем бактерий Берджи в 2 томах. В справочнике с максимальной полнотой представлен материал по идентификации бактерий и сокращена информация по систематике. С практической точки зрения справочник до сих пор актуален и полезен для микробиологов, эпидемиологов, врачей-инфекционистов, фитопатологов, ветеринаров...

В нашем же разделе речь пойдет об уже выявленных представителях наиболее распространенных таксономических типов в составе микробиома человека. Вопросам же непосредственного (технического) выявления (обнаружения и идентификации) микроорганизмов посвящены такие разделы сайта как «метагеномный анализ микробиоты» и «секвенирование биополимеров». В любом случае это все взаимосвязанные понятия, объединенные задачей систематизации микроорганизмов и получения знаний об их функциональных характеристиках

Микроорганизмы, которые населяют желудочно-кишечный тракт человека, представляют собой сложную экосистему с функциями, которые существенно способствуют нашему системному метаболизму и оказывают влияние на здоровье и болезни. В соответствии с его важностью, желудочно-кишечная микробиота человека была тщательно изучена. Несмотря на то, что значительная часть кишечных микроорганизмов еще не культивируется, в настоящее время идентифицировано более 1000 различных видов микроорганизмов, которые могут находиться в желудочно-кишечном тракте человека. В 2014 г. в обзоре рецензируемого научного журнала Fems Microbiology Reviews был приведен систематический обзор и подробные ссылки на 1057 микробных видов кишечника - Eukarya (92), Archaea (8) и Bacteria (957), основанные на филогенетической структуре их малых субъединичных последовательностей генов рибосомальной РНК (SSU рРНК). Кроме того, в работе были объединены знания о распространенности, численности, стабильности, физиологии, генетике и связи со здоровьем человека этих желудочно-кишечных микроорганизмов, которые разбросаны по огромному количеству литературы, опубликованной за последние 150 лет. Эта подробная физиологическая и генетическая информация оказалась весьма полезной, т.к. способствовала расширению наших знаний о желудочно-кишечной микробиоте. Более того, опубликованный обзор, открывший в 2014 году возможности для будущих сравнительных и функциональных метагеномных и других высокопроизводительных исследований человеческого микробиома, является актуальным и по сей день. Данный раздел нашего сайта включает небольшую часть указанной научной работы, которая назщывается «Первые 1000 культивируемых видов человеческой микрофлоры желудочно-кишечного тракта», и авторами которой являются Мирьяна Раджилич-Стоянович (Mirjana Rajilić-Stojanović) и Виллем М. де Вос (Willem M de Vos). Данная страница содержит общую информацию о проблематике микробной идентификации, а также включает описание наиболее представительных членов микробного сообщества ЖКТ – Бактероидетов и Фирмикутов.

Историческая перспектива

Люди, как и другие высшие организмы, живут в симбиозе совместно со своей микробиотой (Backhed et al., 2005). Большинство человеческих микроорганизмов находятся в желудочно-кишечном тракте, где, помимо того, что способствуют пищеварению, они выполняют и другие различные функции, которые важны для человека-хозяина. Эти функции включают в себя производство витаминов, формирование иммунной системы, связь с клетками кишечника и даже модуляцию поведения хозяина (Backhed et al., 2005; Cryan & Dinan, 2012; Rajili c-Stojanovi c, 2013). Первое сообщение о живых существах в желудочно-кишечном тракте человека датируется 1681 годом, когда голландский натуралист и конструктор микроскопов Антони ван Левенгук сообщил о разнообразных «маленьких животных» в своем образце стула и определили то, что сейчас называют лямблиями (Giardia spp.) при диарее (Dobell, 1932). Прошло почти два столетия, прежде чем появились первые подробные описания чистых культур желудочно-кишечных микроорганизмов, наиболее ранним из которых является описание кишечного паразита эукариального Pentatrichomonas hominis (в то время называемого Trichomonas hominis) Казимира Давейна в 1854 году (Hemmeter, 1902). Поскольку P. hominis, как и другие кишечные эукарии, имеет очень низкую распространенность, это открытие не вызвало дальнейшего анализа желудочно-кишечной микробиоты. Тем не менее, интенсивные исследования желудочно-кишечной микробиоты последовали за первым культивированием кишечной бактерии, теперь известной как Escherichia coli (кишечная палочка). С исторической точки зрения это и некоторые другие события, которые называют поворотными моментами, могут быть признаны как повлиявшие на открытие компонентов желудочно-кишечной микробиоты. И эти поворотные моменты очевидны, если учитывать количество описанных видов желудочно-кишечного тракта с точки зрения времени (см. рис. 1).

Первый поворотный момент отмечает описание желудочно-кишечной бактерии, которая представляет собой выделение Bacterium coli commune (позднее переименованное в E. coli), немецким педиатром Теодором Эшерихом (Theodor Escherich) в 1885 году (Shulman et al., 2007). Исследования, которые последовали вскоре после этого, привели к описанию представителей ряда основных желудочно-кишечных бактериальных групп, в том числе родов Bacteroides, Bifidobacterium и Bacillus, а также протеолитических кокков (Flügge, 1886; Veillon & Zuber, 1898; Moro, 1900; Tissier, 1900; Passini, 1905; Tissier, 1908; Distaso, 1911). В течение этого периода, который продолжался до конца шестидесятых годов 20-го века, Bifidobacterium и Bacteroides spp. считались доминирующими группами в желудочно-кишечном тракте человека. Аэробы, называемые колиформами, стрептококками и лактобациллами, были обнаружены в качестве второстепенных групп, в то время как клостридии, стафилококки и спорообразующие анаэробы были зарегистрированы как редкие и не всегда выявляемые (Haenel, 1970). Однако в настоящее время известно, что подавляющее большинство желудочно-кишечных микроорганизмов являются строгими анаэробами, и это было впервые показано в 1931 году (Sanborn, 1931). Таким образом, ранние исследования культивирования предоставили только частичное представление о желудочно-кишечной микробиоте и позволили выделить только меньшинство (10–25%) желудочно-кишечных микроорганизмов (Finegold, 1969).

Рис. 1. Графическое представление совокупного числа культивируемых видов из бактерий, архей и эукарий из желудочно-кишечного тракта человека в зависимости от времени. Стрелками указаны поворотные точки исследования микробиоты желудочно-кишечного тракта: (1) выделение первых видов желудочно-кишечных бактерий, (2) внедрение строго анаэробных методов и (3) внедрение молекулярных методов в области исследования микробиоты желудочно-кишечного тракта.

---

Усовершенствование методов анаэробного культивирования Робертом Хунгейтом (Hungate, 1969) ознаменовало второй поворотный момент в исследовании желудочно-кишечной микробиоты, примерно 50 лет назад (рис. 1). В этот второй период исследований микробиоты желудочно-кишечного тракта, который продолжался с начала семидесятых годов до молекулярной революции в начале этого столетия (рис. 1), было признано, что в микробиоте желудочно-кишечного тракта преобладают виды бактерий, принадлежащих к следующие родам: Bacteroides, Clostridium, Eubacterium, Veillonella, Ruminococcus, Bifidobacterium, Fusobacterium, Lactobacillus, Peptostreptococcus и Peptococcus (Moore & Holdeman, 1974a). Используя строгие анаэробные методы, по сообщениям, можно было культивировать до 88% общего микроскопического количества в пробах фекалий (Moore & Holdeman, 1974a). Однако из-за огромной сложности желудочно-кишечной микробиоты многие из сотен изолятов не были охарактеризованы выше уровня родов (Finegold et al., 1974; Moore & Holdeman, 1974a; Benno et al., 1986). Более того, поскольку обработка даже одного образца дала огромное количество различных изолятов, было физически невозможно сравнить их все и дать полное описание на основе морфологических, биохимических и физиологических характеристик, которые можно было определить в то время (Moore & Holdeman 1974b). Следовательно, из-за этих технических ограничений желудочно-кишечная микробиота оставалась только частично охарактеризованной.

Наконец, третий поворотный момент в исследовании микробиоты желудочно-кишечного тракта можно объяснить введением молекулярных методов около десятка лет назад (рис. 1). Они включают в себя глобальные и независимые от культуры исследования, основанные на анализе последовательности малой субъединичной рибосомальной РНК (SSU рРНК), которая обеспечила молекулярную основу для микробной таксономии, которая используется в настоящее время (Woese et al., 1990). Однако сложность микробной экосистемы желудочно-кишечного тракта препятствует быстрому применению методов, основанных на SSU рРНК, а также (мета) геномики (Zoetendal et al., 2008). Таким образом, первое исследование желудочно-кишечного тракта с использованием последовательностей SSU рРНК имело дело с одной взрослой выборкой (Wilson & Blitchington, 1996). Последующие исследования на основе SSU рРНК у нескольких взрослых продемонстрировали индивидуальность, временную стабильность и штаммоспецифичность кишечной микробиоты с разнообразием, которое только частично было учтено в исследованиях, основанных на культивировании (Zoetendal et al., 1998; Suau et al., 1999; Zoetendal et al. al., 2001). Эти новые открытия вызвали возрождение научного интереса к желудочно-кишечной микробиоте, который первоначально сравнивался с эпохой Возрождения (Tannock, 1999). Тем не менее, последующие годы показали, что это было скорее революцией, которая включила метагеномы и характеристики целого генома (Nelson et al., 2010; Qin et al., 2010; Brown et al., 2013).

В сочетании с исследованиями, основанными на культивировании, анализ последовательностей генов SSU рРНК в качестве филогенетических маркеров позволил быстро идентифицировать новые желудочно-кишечные изоляты и продемонстрировал необходимость реклассификации многих видов. Кроме того, секвенирование генов SSU рРНК позволили обнаружить еще не культивируемые микроорганизмы и их филогенетическое расположение. Наконец, область исследований расширилась до другого измерения с применением высокопроизводительных подходов, включая секвенирование следующего поколения (NGS) последовательностей генов SSU рРНК или всего геномного материала (Zoetendal et al., 2008). В результате последних метагеномных анализов были получены исходные данные из более чем 3 миллионов, в основном бактериальных, генов, присутствующих в желудочно-кишечном тракте человека (Qin et al., 2010; Brown et al., 2013), и продемонстрировано, что большинство желудочно-кишечных микроорганизмов содержат геномы, которые не еще не охарактеризованы (Qin et al., 2010; Le Chatelier et al., 2013).

Современный взгляд на состав микробиоты ЖКТ

Современный взгляд на состав микробиоты желудочно-кишечного тракта совершенно иной, чем до молекулярной революции. Самое главное, очевидно, что многие желудочно-кишечные микроорганизмы еще не культивированы, и это, в частности, касается филогенетически различных бактериальных групп, принадлежащих к типу Фирмикутов - Firmicutes (Rajili c-Stojanovi c et al., 2007). Кроме того, несколько бактериальных групп, которые на основе исследований культивирования были признаны доминирующими желудочно-кишечными родами, были реклассифицированы и переименованы. В первую очередь это касается Бактероидов (Bacteroides spp.), которые были реклассифицированы в роды Alistipes, Prevotella, Paraprevotella, Parabacteroides и Odoribacter. Кроме того, очевидно, что в желудочно-кишечном тракте человека доминируют различные представители типа Бактероидетов (Bacteroidetes), а не рода Бактероидов (Bacteroides) в широком смысле.

Кроме того, обилие Peptostreptococcus spp. продемонстрированные в исследованиях, основанных на культивировании, в первую очередь могут быть отнесены к Peptostreptococcocus productus (Holdeman et al., 1976). Однако анализ генов SSU рРНК показал, что этот вид не относится к роду Peptostreptococcocus, и этот вид был сначала классифицирован как Ruminococcus productus (Ezaki et al., 1994) и, наконец, как Blautia producta (Liu et al., 2008). Сегодня ясно, что виды Blautia, в отличие от видов Peptostreptococcus, образуют одну из наиболее распространенных групп в желудочно-кишечном тракте человека. Многие другие, так называемые доминантные роды, все еще нуждаются в серьезной реклассификации, и лучшим примером этого является род Clostridium, для которого детальный филогенетический анализ привел к предложенной группировке в 19 кластеров (Collins et al., 1994). Бактерии, принадлежащие к Clostridium spp. очень распространены в желудочно-кишечном тракте взрослого человека и, в частности, среди представителей видов, которые группируются в кластере Clostridium IV (группа C. leptum, основным компонентом которой является семейство Ruminococcacea) и кластере Clostridium XIVa (группа C. coccoides, который напоминает семейство Lachnospiraceae). Кроме того, род Ruminococcus является полифилетическим или парафилетическим, и его члены объединяются в две семьи - Ruminococcaceae и Lachnospiraceae. Недавнее метагеномное исследование показало, что численность Ruminococcus spp. является драйвером одного из предложенных энтеротипных статусов микробиоты (Arumugam et al., 2011). Однако, поскольку настоящий метагеномный анализ не дает точной филогенетической информации, неясно, какая из двух различных групп Ruminococcus spp., является фактическим драйвером этого статуса. Этот пример иллюстрирует необходимость систематического и подробного представления анализа микробиоты в филогенетической структуре.

Обширный период изучения желудочно-кишечной микробиоты, ее сложности и различий между индивидуумами породил огромное количество информации, которая разбросана по литературе. Чтобы объединить знания о желудочно-кишечной микробиоте, накопленные с момента ее открытия, исследователи провели поиск публикаций, охватывающих более века (рис. 1). Они нашли ссылки, которые связывают желудочно-кишечную микробиоту человека с 1057 видами микроорганизмов кишечника, относящимися к Eukarya (92), Archaea (8) и бактериям (957). Эти виды были проанализированы в программной базе данных ARB последовательностей SSU рРНК (Pruesse et al., 2007). Представленные здесь филогенетические деревья были извлечены из эталонного филогенетического дерева базы данных SILVA (Yarza et al., 2008). Из этого филогенетического и литературного анализа становится ясно, что бактерии, которые группируются в типах Actinobacteria, Bacteroidetes, Firmicutes и Proteobacteria, являются самыми разнообразными и многочисленными микроорганизмами в желудочно-кишечном тракте взрослого человека (Рис.2.).

Рис. 2. Филогенетическое древо микробиоты желудочно-кишечного тракта человека. Цифры в скобках указывают количество культивируемых видов, приведенных в каждом типе. Круговые диаграммы иллюстрируют распределение между числом видов с полной последовательностью генома (полные секторы), числом видов с частичной последовательностью генома (полузакрытые секторы) и числом видов без какой-либо последовательности генома (пустые секторы), приведенных для Архей (Archaea), домена Эукарий (Eukarya) и для каждого типа Бактерий. Цвет круговых диаграмм соответствует цвету филогенетического дерева.

---

Желудочно-кишечная микробиота также содержит представителей менее разнообразных, хотя в некоторых случаях все еще обильных бактериальных типов, включая Verrucomicrobia, Lentisphaerae, Synergistetes, Planctomycetes, Tenericutes и Deinococcus-Thermus. В дополнение к этим установленным филогенетическим группам в желудочно-кишечном тракте человека могут быть обнаружены последовательности гена SSU рРНК еще не культивированных бактерий, которые кластеризуются в пределах типа-кандидата TM7, Melainabacteria и Gemmatimonacetes. Несколько видов архей, которые группируются в пределах двух типов, были обнаружены в желудочно-кишечном тракте человека. Euryarchaeota включает метаногены, которые представляют собой организмы, которые высоко адаптированы к желудочно-кишечному тракту человека, такие как некоторые виды Candida, в то время как многие другие виды эукариот могут присутствовать в небольшом количестве и могут быть «пассажирами». В целом, наш нынешний анализ подтверждает, что желудочно-кишечная микробиота человека состоит из представителей всех трех областей жизни - бактерий, архей и эукарий.

Исследование микробиоты желудочно-кишечного тракта является очень динамичным, и за последнее десятилетие было обнаружено или описано 239 новых видов микроорганизмов желудочно-кишечного тракта, что подтверждает ранее высказанное мнение о том, что большинство ЖКТ-микробов являются культивируемыми, но еще не культивируются. В то время как традиционные среды и стратегии культивирования эффективны для получения новых видов в составе Actinobacteria, Bacteroidetes, Firmicutes и Proteobacteria phyla, для выявления желудочно-кишечных представителей типов Verrucomicrobia и Lentisphaerae необходимы разработка специфических сред и подходов к культивированию (Zoetendal et al., 2003; Derrien et al., 2004). Это говорит о том, что для культивирования желудочно-кишечных микроорганизмов, принадлежащих к типу, в которых отсутствуют какие-либо культивируемые представители кишечника человека (например, тип-кандидат TM7 или род Oscillospira), следует разработать и применить альтернативные и творческие подходы к культивированию. Некоторые новые и многообещающие разработки включают использование высокопроизводительного твердофазного роста (Ingham et al., 2007), передовые подходы к культивированию с использованием гнотобиотических мышей (Goodman et al., 2011) или культивирование гелевых микрокапель (Fitzsimons et al., 2013). Использование высокопроизводительных систем культивирования, использующих большой набор питательных сред, связанных с геномной характеристикой, оказалось очень плодотворным (Lagier et al., 2012a; Dubourg et al., 2013; Hamad et al., 2013; Pfleiderer et al., 2013). Это недавнее внимание к культивированию желудочно-кишечных микроорганизмов отражает осознанную потребность в подробных физиологических, экологических и генетических исследованиях. В то время как различные функциональные метагеномные подходы были описаны и применены, именно интеграция с подходами культивирования необходима для дальнейшего понимания функции кишечной экосистемы в отношении здоровья и болезней. Сила этой комбинации была недавно проиллюстрирована на примере обильной бактерии-утилизатора слизи, Akkermansia muciniphila в качестве парадигмы (Belzer & de Vos, 2012). В настоящее время полный геном по крайней мере одного штамма из 225 желудочно-кишечных видов был полностью секвенирован, собран и опубликован, в то время как многие другие проекты геномного секвенирования продолжаются. Физиологические и генетические характеристики этих в настоящее время признанных видов микроорганизмов ЖКТ и их связь с конкретными функциями экосистемы или заболеваниями систематизированы в обзоре «The first 1000 cultured species of the humangastrointestinal microbiota», который призван обеспечить основу для будущих сравнительных и функциональных метагеномных и других высокопроизводительных подходов, применяемых в отношении желудочно-кишечной микробиоты.

Фирмикуты (Firmicutes)

В здоровых кишечных микробиомах, оцениваемых с помощью секвенирования, последовательно доминируют бактерии двух типов - Фирмикуты и Бактероидеты, хотя даже при рассмотрении этого широкого уровня классификации, индивидуумы различаются более чем на порядок по соотношению Firmicutes / Bacteroidetes

См. отдельно: Есть ли связь между ожирением и кишечной микрофлорой?

Фирмикуты (Firmicutes) являются самым разнообразным и многочисленным отделом (типом) желудочно-кишечной микробиоты, составляя более половины, а во многих случаях около 80% желудочно-кишечной микробиоты здоровых взрослых. Желудочно-кишечные Firmicutes распределены по четырем классам: Bacilli, Clostridia, Erysipelotrichi и Negativicutes. Традиционно считается, что в этот отдел (тип) входят грамположительные бактерии с низким содержанием гуанин-цитозинового состава (GC) в их ДНК, хотя недавние исследования показали, что грам-положительное окрашивание не является особенностью многих Firmicutes. Это можно проиллюстрировать на примере Фекалибактерии Faecalibacterium prausnitzii, которая является грамотрицательной бактерией, ранее классифицированной в рамках типа Fusobacteria (Duncan et al., 2002a), новых желудочно-кишечных изолятов, таких как Christensenella minuta (Morotomi et al., 2012), а также типичных грам-отрицательных бактерий, таких как члены семьи Veillonellacea (Marchandin et al., 2010).

Хотя подавляющее большинство Firmicutes действительно являются бактериями с низким содержанием GC (гуанин-цитозинового состава ДНК), это также не является общей особенностью типа, как это видно на примере бактерии Anaerofustis stercorihominis, ДНК которой имеет содержание GC около 70% (Finegold et al., 2004). Большинство Firmicutes, особенно Clostridium spp. и Bacillus spp., являются спорообразующими, и это свойство придает особую ценность выживанию в желудочно-кишечном тракте и за его пределами. Наиболее распространенными желудочно-кишечными микроорганизмами являются представители класса Clostridia и внутри этого класса семейства Ruminococcaceae и Lachnospiraceae (Tap et al., 2009; Jalanka-Tuovinen et al., 2011).

Другая разнообразная группа Firmicutes - это класс Bacilli, который включает в себя роды Lactobacillus, Enterococcus и Streptococcus, которые доминируют в верхней части желудочно-кишечного тракта. В соответствии с огромным разнообразием, Firmicutes в желудочно-кишечном тракте выполняют ряд различных функций, которые простираются от укрепления здоровья некоторыми пробиотическими видами Lactobacillus spp. к патогенным свойствам Clostridium difficile. В настоящее время подавляющее большинство некультивируемых жителей желудочно-кишечного тракта принадлежит к типу Firmicutes (Rajilic-Stojanovic et al., 2007), что свидетельствует о том, что будущие исследования, как ожидается, значительно расширят наши знания о функциональном вкладе этой группы в экосистему и хозяина.

Дополнительно о фирмикутах см. ниже по ссылке→

См. отдельно: Соотношение Firmicutes / Bacteroidetes

Бактероидеты (Bacteroidetes) или Bacteroidota (новый синоним Bacteroidetes)

Грам-отрицательные бактерии, принадлежащие к типу Bacteroidetes (бактероидеты, синоним Bacteroidota, бактероидота), распространены, многочисленны и разнообразны в желудочно-кишечном тракте человека. Первый вид рода Bacteroides - Bacteroides fragilis - был выделен в 1898 году как человеческий патоген, связанный с аппендицитом среди других клинических случаев (Veillon & Zuber, 1898). Хотя некоторые Bacteroides spp. все еще считаются оппортунистическими патогенами, несколько десятилетий исследований показали, что многие виды Bacteroidetes хорошо приспособлены к желудочно-кишечному тракту, где они живут в большом количестве (до 10¹¹ клеток на 1 г кишечного материала (Eggerth & Gagnon, 1933; Moore & Holdeman, 1974a; Benno et al., 1986). Следовательно, они выполняют метаболические превращения (которые важны для хозяина), часто связанные с деградацией белков или сложных сахарных полимеров. Колонизация желудочно-кишечного тракта с помощью Bacteroidetes уже стимулируется у младенцев, поскольку неперевариваемые олигосахариды в материнском молоке поддерживают рост как Bacteroides, так и видов Bifidobacterium spp. (Marcobal et al., 2011). Кроме того, эксперименты на животных моделях показали, что колонизация нормального желудочно-кишечного тракта, как показано экспериментами с чистыми культурами Bacteroides spp., является результатом распознавания и отбора иммунной системой хозяина (Rakoff-Nahoum et al., 2004), опосредованными через toll-подобные рецепторы (Round et al., 2011; Lopez-Siles et al., 2012) и другие специфические взаимодействия между хозяином и микроорганизмом (Hooper et al., 2012).

Долгое время считалось, что большинство грамм-отрицательных бактерий желудочно-кишечного тракта принадлежит к роду Bacteroides, но в последние годы многие ранее разработанные виды Bacteroides spp. были назначены на другие роды в типе  (отделе) Bacteroidetes. В настоящее время только четыре желудочно-кишечных Bacteroides spp. образуют глубокие ветви в филогенетическом дереве, что позволяет предположить, что эти бактерии (B. ureolyticus, B. galacturonicus, B. pectinophilus и B. coagulans) еще должны быть реклассифицированы в другие филогенетические группы. Аналогичная ситуация применима к Anaerorhabdus furcosa, которая до сих пор классифицируется как член семейства Bacteroidaceae, но основана на кластерах генных последовательностей генов SSU в типе Firmicutes. Большая часть представителей Bacteroidetes spp. желудочно-кишечного тракта принадлежит к следующим бактериальным семействам: Bacteroidaceae, Prevotellaceae, Rikenellaceae и Porphyromonadaceae (рис. 3)

Рис. 3. Филогенетическое древо желудочно-кишечного тракта человека, относящееся к классу Bacteroidia. Регистрационные номера последовательностей генов SSU рРНК из базы данных GenBank предоставлены для каждого вида с указанием семейства. В серой области изображены глубоко укоренившиеся виды Bacteroides spp., которые основаны на кластере последовательностей генов SSU рРНК в отдаленных филогенетических группах.

---

Эти виды бактерий имеют общую особенность: они производят янтарную кислоту, уксусную кислоту и в некоторых случаях пропионовую кислоту в качестве основных конечных продуктов. Виды, относящиеся к родам Alistipes, Bacteroides, Parabacteroides, Prevotella, Paraprevotella, Alloprevotella, Barnesiella и Tannerella, являются сахаролитическими, в то время как виды, принадлежащие к Odoribacter и Porphyromonas, являются преимущественно асахаролитическими. Некоторые виды Bacteroides и Prevotella spp. могут разлагать сложные растительные полисахариды, такие как крахмал, целлюлоза, ксиланы и пектины (Wu et al., 1992; Morotomi et al., 2009; Sakamoto & Ohkuma, 2012). Виды Bacteroidetes также играют важную роль в метаболизме белка, так как некоторые виды обладают протеолитической активностью, присваиваемой протеазам, которые связаны с клеточной стенкой (Macfarlane et al., 1986; Macfarlane et al., 1988), тогда как некоторые Bacteroides spp. потенциально могут использовать мочевину в качестве источника азота (Yatsunenko et al., 2012). Другие важные функции Bacteroides spp. включают деконъюгацию желчных кислот (Narushima et al., 2006) и рост на слизи (Leitch et al., 2007). Bacteroidetes вносят вклад в недавно предложенную классификацию желудочно-кишечной микробиоты по энтеротипам (Arumugam et al., 2011). Важность Bacteroidetes дополнительно иллюстрируется тем фактом, что эта группа является наиболее стабильным компонентом желудочно-кишечной микробиоты с течением времени у здоровых взрослых (Rajilic-Stojanovic et al., 2013b). «Анекдотически», уникальный отчет о случае описал микробиоту критически больного пациента, у которого не было никаких Bacteroidetes — этот пациент скончался вскоре после взятия проб (Dubourg et al., 2013).

Из-за их широкого метаболического потенциала роль Bacteroidetes в желудочно-кишечной микробиоте является сложной: в то время как снижение численности Bacteroidetes в некоторых случаях связано с ожирением (Ley, 2010) и синдромом раздраженного кишечника (Rajilic-Stojanovic et al., 2011), эта бактериальная группа, по-видимому, обогащена у пациентов, страдающих диабетом типа 1 и типа 2 (Larsen et al., 2010). Кроме того, как недавно было обнаружено, Bacteroides spp. в отличие от Prevotella spp. обогащены метагеномами субъектов с низким генным богатством, которые были связаны с ожирением, инсулинорезистентностью и дислипидемией, а также воспалительным фенотипом (Le Chatelier et al., 2013).

Рис. 4. Филогенетическое древо желудочно-кишечного тракта человека, относящееся к классам Cytophagia и Sphingobacteria. Регистрационные номера последовательностей генов SSU рРНК из базы данных GenBank предоставлены для каждого вида с указанием семейства.

---

Виды Bacteroidetes, принадлежащие к классам Flavobacteriales и Sphingobacteriales, обнаруживаются только в желудочно-кишечном тракте (рис. 4). За исключением Capnocytophaga spp. и Sphingobacterium spp. которые могут быть обнаружены в полости рта человека, другие бактерии этой группы, как правило, связаны с другими экосистемами (прежде всего почвой). Нет данных о роли этих бактерий в желудочно-кишечной микробиоте, но следует отметить, что некоторые из этих бактерий были обнаружены только в библиотеках клонов генов SSU рРНК микробиоты пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника (Frank et al., 2007).

Дополнитеьльно о бактероидетах см. ниже по ссылке→

См. отдельно: Соотношение Firmicutes / Bacteroidetes

Заключение

Знания, полученные в течение более чем столетия изучения микробиоты желудочно-кишечного тракта человека, показали, что эта экосистема действительно является «забытым органом» человеческого организма. Множество данных о микробиоте желудочно-кишечного тракта сильно разбросано во времени и в пространстве, а потому обзорная работа по систематизации полученных знаний в этой области крайне необходима.

В представленном разделе нашего сайта описание кишечных микроорганизмов в основном ограничено двумя типами. При этом Фирмикуты также описаны очень кратко, хотя и распределены по четырем классам: Bacilli, Clostridia,  Erysipelotrichi и Negativicutes. Поэтому, при желании более подробного ознакомления с этими и другими группами ЖКТ-бактерий, рекомендуем самостоятельно прочитать первоисточник, на основе которой создана эта страница (ссылка указана ниже). Указанная работа, которую проделали ученые специалисты Мирьяна Раджилич-Стоянович (Сербия) и Виллем М. де Вос (Голландия), заслуживает особого внимания и уважения.

Хотя культивирование микробиоты желудочно-кишечного тракта является трудоемким, оно является важным этапом для детальной физиологической и биохимической характеристики отдельных изолятов желудочно-кишечного тракта, что необходимо для прогресса этой области исследований. Это все больше признается, и недавние исследования культивирования с высокой пропускной способностью доказали, что культивирование может быть использовано в качестве мощной методологии для обнаружения в настоящее время неизвестных обитателей желудочно-кишечного тракта (Lagier et al., 2012a; Dubourg et al., 2013; Pfleiderer et al., 2013). Будущее культивирование оставшейся части желудочно-кишечной микробиоты, как ожидается, улучшит наше понимание этой экосистемы.

---

Дополнительная краткая информация о представителях наиболее распространенных таксономических типов в составе микробиома человека.

Структура и характеристики микробиома кишечника

 

По материалам монографии: Микробном человека / И.О. Стома, И.А. Карпов; БГМУ, Минский НПЦ хирургии, трансплантологии и гематологии. - Минск, 2018. - 122 с.

Эволюция микроорганизмов продолжалась в кишечнике животных длитель­ное время, что привело к формированию сложной и богатой экосистемы. Ки­шечник млекопитающих густо заселен триллионами бактерий, принадлежащих к нескольким сотням различных видов [4]. Выделяют два вида разнообра­зия микробиоты человека: альфа-разнообразие (в пределах одного образца) и бета-разнообразие (между отдельными образцами). Несмотря на значитель­ное разнообразие видов микроорганизмов в составе микробиоты, большинство представителей принадлежит только к четырем типам в современной биологиче­ской систематике: Bacteroidetes, Firmicutes, Actinobacteria и Proteobacteria. Типы Firmicutes и Bacteroidetes составляют более 90% бактериальной популяции в тол­стой кишке, где плотность микробиоты наибольшая. При этом представители ти­пов Actinobacteria и Proteobacteria практически всегда присутствуют в составе микробиоты в относительно невысоком содержании [2,5]. Ниже мы охаракте­ризуем подробнее представителей наиболее распространенных таксономических типов в составе микробиома человека.

1. Bacteroidetes (Бактероидеты) или Тип Bacteroidota (новый синоним Bacteroidetes)

Тип Bacteroidetes (синоним Bacteroidota) представлен как анаэробными, так и аэробными неспо­рообразующими грамотрицательными бактериями, которые колонизируют практически все пространство кишечника. Род Bacteroides является одной из преобладающих групп в кишечнике в составе данного таксономического типа. Эти бактерии эффективно разлагают сложные полисахариды, устойчивые к пи­щеварительным ферментам человека. Биодеградация этих сложных углеводов дает на выходе набор короткоцепочечных жирных кислот (КЦЖК), а именно аце­тат, пропионат и бутират, которые реабсорбируются организмом хозяина и вовле­каются в биохимические энергетические процессы. Кроме того, КЦЖК участвуют в регулировке дифференциации эпителиальных клеток кишечника [6], созрева­нии и стимуляции иммунной системы [7], а также ряда других важных биологи­ческих процессов.

Несмотря на то, что представители рода Bacteroides вносят важный вклад в мета­болические процессы человека и в целом поддерживают комменсальные отноше­ния с хозяином, некоторые представители обладают потенциалом патогенности при резком повышении их относительной плотности в просвете кишечника. При­мером является Bacteroides fragilis, который обычно локализуется в нижних от­делах кишечника и, как было ранее показано, оказывает благотворное влияние на организм человека, например стимулирует развитие иммунной системы [8]. Однако, в то же время Bacteroides fragilis является одним из облигатных анаэро­бов, которые чаще всего вызывают инфекционные осложнения. Наиболее рас­пространенной клинической формой в таких ситуациях являются интраабдоми­нальные абсцессы и инфекции кровотока, особенно у пациентов с нарушением барьерной функции слизистой кишечника или ее перфорацией.

Большинство представителей рода Bacteroides, колонизирующих кишечник, не являются этиологическими предпосылками возникновения кишечных инфек­ций, за одним исключением: энтеротоксигенные штаммы В. fragilis продуциру­ют токсин В, fragilis, который вызывает колит, а ранее также ассоциировался с риском развития опухолей толстой кишки [9,10]. Кроме того, у представителей рода Bacteroides spp. отмечается наличие целого ряда механизмов антибиотикоре­зистентности и регистрируются наиболее высокие уровни устойчивости к анти­биотикам среди всех облигатных анаэробов [11].

2. Firmicutes (Фирмикуты)

Тип Firmicutes представлен как облигатными, так и факультативными анаэ­робными бактериями. Большинство представителей типа являются грампо­ложительными бактериями и способны формировать эндоспоры, обеспечи­вая экологическое преимущество для выживания в неблагоприятных условиях. В форме эндоспор данные бактерии могут выживать при отсутствии питатель­ных веществ и являются чрезвычайно устойчивыми к воздействию кислоро­да, ультрафиолетовому излучению, высыханию, экстремальным температурам и дезинфицирующим средствам. Данные формы позволяют представителям типа Firmicutes длительное время находиться в состоянии покоя и возвращаться к ме­таболически активному состоянию в благоприятных условиях.

Один из наиболее клинически значимых классов в составе типа Firmicutes — это класс Clostridia, который в связи с высокой гетерогенностью дополнительно разделен на кластеры. Именно среди представителей кластеров Clostridium XlVa и IV были выявлены полезные микроорганизмы, принимающие участие в реализа­ции функций ЖКТ человека. Установлено, что данные бактерии концентрируют­ся в складках слизистой оболочки кишечника, поддерживая и регулируя функции кишечного эпителия [12]. Виды в составе данных кластеров, так же как и пред­ставители Bacteroides spp., продуцируют КЦЖК (бутират) в результате процес­сов ферментации, что способствует поддержанию функции кишечного эпителия. К тому же было выявлено, что представители этих кластеров поддерживают ло­кальный иммунный гомеостаз кишечника посредством привлечения регулятор­ных Т-лимфоцитов толстого кишечника [13].

Стоит подчеркнуть, что другие кластеры класса Clostridia включают важ­ные патогены, которые могут вызывать инфекционные заболевания человека, а именно: представители кластера I — С. perfringens и С. tetani, а также кластера XI — С. difficile [14]. Наконец, еще один клинически значимый класс в составе типа Firmicutes — это класс Bacilli. Известными его представителями являются кисло­родоустойчивые бактерии Enterococcus spp. и Streptococcus spp., которые обычно определяются в кишечнике в низком относительном содержании, но обладают по­тенциалом к избыточному росту при различных патологических состояниях [15].

3. Actinobacteria (Актинобактерии)

Тип Actinobacteria состоит как из аэробных, так и анаэробных грамположитель­ных бактерий, однако отличается от типа Firmicutes более высоким содержанием гуанина и цитозина в структуре ДНК. Bifidobacteria spp. являются наиболее рас­пространенными обитателями ЖКТ в рамках данного типа [4]. Ранее было по­казано, что отдельные виды в пределах этого рода, в том числе В. longum, имеют пробиотические функции. В частности, данные микроорганизмы обеспечива­ли защиту от кишечных патогенов с помощью ряда процессов, а именно: прямой конкуренции, активности гидролазы желчных кислот, модуляции локального им­мунного ответа и способности создавать высокую пристеночную концентрацию вблизи кишечного эпителия [1,16].

4. Proteobacteria (Протеобактерии)

Тип Proteobacteria включает в себя широкий спектр грамотрицательных ми­кроорганизмов. В то время как основную массу бактерий ЖКТ составляют обли­гатные анаэробы, представители типа Proteobacteria являются факультативными анаэробами. Несмотря на то, что протеобактерии являются естественными оби­тателями ЖКТ человека, как правило, они являются меньшинством в структуре здорового дифференцированного микробиома. В составе типа стоит отметить се­мейство Enterobacteriaceae (класс Gammaproteobacteria), включающее многих воз­будителей инфекционных осложнений, а именно Escherichia coli и Klebsiella spp., которые обычно регистрируются в микробиоме ЖКТ в низком количестве, но имеют потенциал для чрезмерного роста и кишечного доминирования на фоне антибиотикотерапии и отдельных заболеваний [3,15].

5. Анатомическое распределение микробиоты

С точки зрения расположения микроорганизмов и условий локального биоце­ноза ЖКТ человека состоит из желудка, тонкой кишки, слепой кишки, ободочной кишки и прямой кишки. Имеется несколько важных показателей, претерпеваю­щих изменения в среде вдоль этого тракта. Например, рН и концентрация кис­лорода значительно меняют свои уровни, начинаясь от кислой среды и аэробных условий желудка и перетекая в нейтральную и анаэробную среду толстой киш­ки. Кроме того, источники питательных веществ для колонизирующих микроор­ганизмов меняются на протяжении всей длины ЖКТ [17]. В частности, наиболее простые углеводы всасываются в терминальной подвздошной кишке, и, следо­вательно, в отделах ЖКТ ниже илеоцекального клапана бактерии усваивают не­переваренные хозяином углеводы, сложные молекулы, а также мукопротеины. В результате комбинации вышеописанных факторов бактерии имеют специфи­ческое распределение в кишечнике человека. В толстой кишке общая плотность бактерий больше, чем в тонком кишечнике. В целом, в составе микробима тон­кой кишки преобладают представители Lactobacillales или Proteobacteria. Однако в толстом кишечнике уже Bacteroides и Clostridiales становятся доминирующими в составе микробиома [18].

6. Возрастная динамика микробиома у детей

Эволюция и созревание кишечного микробиома на ранних стадиях жизни яв­ляются важным фактором поддержания здоровья, а нарушение на ранних этапах формирования микробного сообщества у ребенка предрасполагает к развитию заболеваний, как в младенчестве, так и в зрелом возрасте, что наиболее изучено в контексте аллергических заболеваний и метаболических синдромов. Особенно интересно то, что после родов естественным путем микробиота но­ворожденных заселяется бактериями родового канала матери, а у новорожден­ных после выполнения кесарева сечения микробиота заселяется в основном бактериями, населяющими кожу взрослого человека, при этом стрептококки ста­новятся доминирующим видом в составе микробиоты у таких детей [19]. Также было высказано предположение, что данное обстоятельство может представлять собой фактор, предрасполагающий к последующему развитию инфекций в дет­ском возрасте [19]. Весьма значимыми являются результаты исследования, в ходе которого авторы после проведения кесарева сечения выполняли обработку кож­ных покровов новорожденных тампоном, смоченным в содержимом влагалища матери, что приводило к формированию адекватного состава микробиоты, сход­ного с характеристиками микробиоты детей после родов через естественные ро­довые пути [20].

Исследования, включающие тысячи детей, выявили связь между использова­нием антибиотиков в течение первого года жизни и риском развития бронхиаль­ной астмы к 6-7 годам [21-24]. Более того, отдельные авторы приводили данные о повышении риска развития бронхиальной астмы у детей дошкольного возрас­та, чьи матери получали антибиотики в третьем триместре беременности [25,26]. Финскими исследователями было выявлено, что назначение макролидов у детей в возрасте 2-7 лет приводит к формированию особого профиля микробиоты, ха­рактеризующегося потерей представителей Actinobacteria и увеличением плотно­сти Bacteroidetes и Proteobacteria, индукцией генов антибиотикорезистентности и снижением активности гидролаз желчных кислот. При этом данный профиль ми­кробиоты положительно коррелировал либо с развитием впоследствии бронхи­альной астмы, либо с увеличением индекса массы тела [27]. Связь применения ан­тибиотиков в первый год жизни и повышения индекса массы тела у мальчиков в возрасте 5-8 лет впоследствии была также отражена в британском исследовании, где авторы подчеркнули роль микробиома в регуляции массы тела [28].

В дополнение к обсервационным исследованиям с участием людей имеются экс­периментальные исследования о влиянии антибиотиков на микробиоту и забо­левания у мышей. В частности, исследователями было продемонстрировано, что введение антибиотиков новорожденным мышам приводило к выраженным из­менениям состава микробиома и впоследствии к развитию осложненных астма­тических эпизодов после интраназальной нагрузки овальбумином, чего, однако, не наблюдалось при введении антибиотиков уже взрослым особям [29]. Важ­ность вертикальной передачи микробиоты во время беременности подчеркива­ется в опубликованной работе о наибольшем отрицательном влиянии введения малых доз пенициллина на состав микробиома именно в ранние сроки гестации [30]. Авторы в эксперименте на мышах показали, что у животных, получивших малые дозы пенициллина во время гестации, впоследствии отмечалось увеличе­ние массы тела, повышение содержания жировой ткани в организме, а экспрес­сия генов, кодирующих отдельные важные белки (дефензины и ИЛ-17), была снижена.

Интересным примером со стороны животного мира является инстинкт употре­бления новорожденными жеребятами экскрементов матери. При этом данный инстинкт проявляется у различных пород животных вне зависимости от геогра­фической зоны обитания. Долгое время в ветеринарии выдвигались пред­ложения о восполнении таким образом дефицита отдельных нутриентов, однако в связи с внедрением молекулярно-генетических методов исследования, на сегод­няшний день вполне ясно, что это инстинктивный метод заселения микробиома кишечника и стимуляции иммунной системы, которая характеризуется незрело­стью механизмов даже у доношенных жеребят [31].

Таким образом, воздействие антибиотиков даже на короткие промежутки вре­мени и особенно во время беременности и детского возраста оказывает долговре­менное воздействие на микробиом, что может впоследствии повышать риск раз­вития целого ряда заболеваний. Это, очевидно, представляет собой чрезвычайно важное значение для общественного здравоохранения и стратегии назначения антибиотиков в акушерстве и гинекологии, а также педиатрии.

Состав микробиома кишечника в динамике у ребенка показан нна рисунке 5 (анализ микробиома на уровне семейств микроорганизмов). Нормальная хронология созревания и заселения микробиоты кишечника у де­тей выражается поэтапно: На 1-м этапе постнатального заселения бактериями (дни 3-84) микробиом кишечника у детей содержит огра­ниченный набор представителей типа Firmicutes. Второму этапу заселения пред­шествует увеличение количества представителей Proteobacteria (дни 92-100), что часто совпадает с ранее необъяснимыми эпизодами лихорадки у детей. Коли­чество Actinobacteria и Proteobacteria увеличивается на 2-м этапе, а видовой со­став Firmicutes на данном этапе выраженно отличается от первоначального. На 3-м этапе формирования микробиома введение детского питания в дополнение к грудному молоку и приобщение к «взрослому» столу ассоциируется с увеличени­ем количества Bacteroidetes (дни 172-297), что также продолжается и на 4-м этапе (дни 454-838), однако конкретные представители типа Bacteroidetes в микробиоме отличаются между этими двумя этапами.

Период выраженного перехода в структуре микробиома между 3-м и 4-м эта­пами (дни 371-441) может быть обусловлен рядом факторов внешней среды, имеющих влияние на ребенка, например: первый контакт с антибиотиками, ис­ключение грудного молока и питательных смесей из рациона питания, введение коровьего молока и полноценной взрослой диеты. Интересно, что микробиом пе­реходного периода, предшествующего 4-му этапу, содержит микроорганизмы, ти­пичные для уже завершенного первого этапа, которые можно трактовать как сле­ды неонатального микробиома.

Рис. 5. Метагеномный анализ последовательностей ДНК, выделенных из фекальной ДНК младенца. (A) Таксономическое назначение метагеномных последовательностей. (B) Тепловая карта и иерархическая кластеризация образцов на основе содержания генов подсистемы MG-RAST. (источник: Koenig, J.E. et al. Succession of microbial consortia in the developing infant gut microbiome / J.E. Koenig et al. // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2011. - Vol. 108 Suppl 1, - P. 4578-4585.)

---

Стоит отметить, что видовой состав микробиома у ребенка относительно ста­билен именно на 4-м этапе, что было подтверждено метагеномным анализом бо­лее 400 образцов [32]. Введение в рацион питания продуктов со взрослого стола приводит к выраженному сдвигу в типовом составе микробиома, а также увели­чивает абсолютное количество бактерий и короткоцепочечных жирных кислот (КЦЖК или SCFAs) в кишечнике ребенка. Резкое и устойчивое повышение уровня бактерий типа Bacteroidetes после начала регу­лярного прикорма ребенка вполне объяснимо: именно данные бактерии специа­лизируются на ферментации сложных растительных полисахаридов [33]. Кроме того, в экспериментальных работах на мышах включение растительных углево­дов в схему питания также незамедлительно повышало уровень Bacteroidetes в составе кишечного микробиома [34]. В то же время высокая метаболическая ак­тивность данных бактерий прямо или косвенно приводит к увеличению про­дукции КЦЖК (ацетата, пропионата, бутирата) в кишечнике. Более того, было продемонстрировано, что низкое содержание Bacteroidetes в кишечном микро­биоме ассоциируется с ожирением, что само по себе может наблюдаться на фоне диеты, бедной сложными растительными полисахаридами [35,36]. Таким обра­зом, вместе эти результаты подтверждают мнение о том, что диета с высоким со­держанием продуктов растительного происхождения способствует созданию разнообразного и полноценного микробного сообщества кишечника, в том числе и у детей, а также адекватному производству энергетических субстратов и мета­болитов, необходимых организму человека.

Рис. 6. Взаимосвязь между обилием типов и уровнем SCFA в кале. (A – C) Корреляционные матрицы. (A) Типы (V, Verrucomicrobia; P, Proteobacteria; F, Firmicutes; C, Cyanobacteria; B, Bacteroidetes; A, Actinobacteria). (B) SCFAs (A, ацетат; P, пропионат; B, бутират). (C) Кросс-корреляция между типами численности и концентрациями SCFA. Цветовая шкала указывает на то, что отрицательные значения корреляции выделены синим цветом, а положительные значения корреляции - красным. (источник: Koenig, J.E. et al. Succession of microbial consortia in the developing infant gut microbiome / J.E. Koenig et al. // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2011. - Vol. 108 Suppl 1, - P. 4578-4585.)

---

Ключевая информация подраздела

Микробиом кишечника человека состоит из приблизительно 100 трилли­онов бактерий, принадлежащих нескопьким сотням различных видов [4]. Микробиом включает в себя 4 основных типа бактерий, охватывающих более 90% общей популяции микроорганизмов, а именно типы: Firmicutes, Bacteroidetes, Actinobacteria, Proteobacteria, а также ряд более редких типов — Verrucomicrobia и Fusobacteria. Соотношение и состав данных типов бактерий значительно варьиру­ется вдоль желудочно-кишечного тракта, а также изменяется под влиянием раз­личных факторов внешней среды и доступности питательных веществ [2]. Эволю­ция и созревание микробиома у детей проходит в 4 этапа и характеризуется как количественным, так и качественным изменением состава бактерий кишечника, происходящим под влиянием перемены рациона питания и внешних факторов.

Литература→

---

Дополнительный материал

Микробиота человека: формирование через жизненные стадии и нарушения

На графике представлен общий обзор относительного обилия ключевых типов состава кишечной микробиоты человека на разных этапах жизни. Измеряется с помощью секвенирования 16S рРНК или метагеномных подходов (ДНК). Данные поступают из исследований со следующими условиями: грудное и искусственное вскармливание (Schwartz et al., 2012), детское твердое питание (Koenig et al., 2011), антибиотики для малышей (Koenig et al., 2011), здоровый или истощенный малыш (Monira et al., 2011), взрослые, пожилые и 100-летние здоровые (Biagi et al., 2010) и взрослые, страдающие ожирением (Zhang et al., 2009).

Источник: Ottman N, Smidt H, de Vos WM, Belzer C et al. The function of our microbiota: who is out there and what do they do? Front Cell Infect Microbiol.  2012 Aug 9;2:104

---

Различия в микробиоте у детей в Европе и Африке. (A и B) Круговые диаграммы медианных значений бактериальных родов, присутствующих в образцах фекалий детей BF и EC (>3%), найденных по классификатору RDP v. 2.1. Кольца представляют соответствующий тип (Bacteroidetes в зеленом и Firmicutes в красном) для каждого из наиболее часто представляемых родов.

Влияние рациона питания на формирование микробиоты кишечника

Микробный состав кишечника зависит от различных пищевых привычек, так же как здоровье зависит от микробного метаболизма, но связь микробиоты с различными диетами в человеческих популяциях не до конца изучена. В 2010 г. в своей работе De Filippo C. et al. сравнили фекальную микробиоту 15 здоровых европейских детей (ЕС), проживающих в городской зоне Флоренции в Италии и 14 здоровых детей из этнической группы Мосси в африканской деревне Булпон в Буркина-Фасо (BF), где диета с высоким содержанием клетчатки похожа на диету ранних человеческих поселений во время зарождения сельского хозяйства. Возраст детей составлял от 1 до 6 лет.

Используя высокопроизводительное секвенирование 16S рДНК и биохимический анализ, ученые обнаружили значительные различия в микробиоте кишечника между двумя группами. Дети BF показали значительное обогащение Bacteroidetes и истощение у Firmicutes (P <0,001), с уникальным изобилием бактерий из рода Prevotella и Xylanibacter, которые, как известно, содержат набор бактериальных генов для гидролиза целлюлозы и ксилана, и которых не хватало у детей ЕС. Кроме того, исследователи обнаружили значительно больше короткоцепочечных жирных кислот (P <0,001) в группе BF, чем у детей из ЕС. Более того, энтеробактерии Shigella и E. coli практически отсутствовали в группе BF, в отличие от ЕС (P <0,05).

Дети из деревни Булпон были выбраны в качестве репрезентативных потребителей традиционной сельской африканской диеты. Рацион питания детей BF отличается низким содержанием жира и животного белка, богат крахмалом, клетчаткой, растительными полисахаридами и преимущественно вегетарианский.

Все продовольственные ресурсы полностью производятся на местном уровне, выращиваются и заготавливаются в окрестностях деревни женщинами. Рацион BF состоит в основном из зерновых (пшено, сорго), бобовых (черноглазый горох, называемый Ньебе) и овощей, поэтому содержание углеводов, клетчатки и неживотного белка очень высокое. Хотя потребление животного белка очень низкое, иногда они едят небольшое количество мяса (курицы) и термитов, которые являются частью рациона детей BF в сезон дождей.

Диета играет центральную роль в формировании микробиоты, о чем свидетельствует тот факт, что бактериальные виды, связанные с высокожирной, высокосахаристой диетой, способствуют ожирению у гнотобиотических мышей (1). В такой модели коренные бактерии поддерживают энергетический гомеостаз, воздействуя на метаболические процессы. Соотношение Firmicutes к Bacteroidetes отличается у тучных и худощавых людей, и эта доля уменьшается с потерей веса на низкокалорийной диете (2). Поэтому разумно предположить, что увеличение соотношения F/B у детей ЕС, вероятно, вызванное их высококалорийной диетой, может предрасполагать их к будущему ожирению. Это соотношение F/B также может считаться полезным биомаркером ожирения.

Таким образом, ученые выдвинули гипотезу, что кишечная микробиота развивалась вместе с богатой полисахаридами пищей детей из Буркина-Фасо, позволяя им максимально увеличить потребление энергии из волокон, а также защищаться от воспалений и неинфекционных заболеваний толстой кишки. Исследование указывает на важность сохранения сокровища микробного разнообразия у древних сельских общин по всему миру.

Для лучшего понимания темы см. дополнительно:

Источник: De Filippo C, et al. Impact of diet in shaping gut microbiota revealed by a comparative study in children from Europe and rural Africa. PNAS. 2010 Aug 17; 107(33):14691-6.

---

Источник основного раздела (1-8 пп): Rajilic-Stojanovic M, de Vos WM. The first 1000 cultured species of the humangastrointestinal microbiota. FEMS Microbiol Rev. 2014; 38: 996–1047 (текст на английском языке)

См. дополнительно:

• Кишечная микробиота в клинической диагностике
• Дополнительный материал раздела "Микробиом человека"
• Дополнительный материал раздела "Микрофлора ЖКТ"

К разделу: МИКРОБИОМ ЧЕЛОВЕКА

Литература к 1-8 пп.:

1. Arumugam M, Raes J, Pelletier E et al. (2011) Enterotypes of the human gut microbiome. Nature 474: 666.
2. Benno Y, Sawada K & Mitsuoka T (1986) Comparison of the fecal microflora in rural Japanese and urban Canadians. Microbiol Immunol 30: 521–532.
3. Backhed F, Ley RE, Sonnenburg JL, Peterson DA & Gordon JI (2005) Host-bacterial mutualism in the human intestine. Science 307: 1915–1920.
4. Belzer C & de Vos WM (2012) Microbes inside – from diversity to function: the case of Akkermansia. ISME J 6: 1449–1458.
5. Brown J, de Vos WM, DiStefano PS, Dore J, Huttenhower C, Knight R, Lawley TD, Raes J & Turnbaugh P (2013) Translating the human microbiome. Nat Biotechnol 31: 304–308.
6. Collins M, Lawson P, Willems A, Cordoba J, Fernandez-Garayzabal J, Garcia P, Cai J, Hippe H & Farrow J (1994) The phylogeny of the genus Clostridium: proposal of five new genera and eleven new species combinations. Int J Syst Bacteriol 44: 812–826.
7. Cryan JF & Dinan TG (2012) Mind-altering microorganisms: the impact of the gut microbiota on brain and behaviour. Nat Rev Neurosci 13: 701–712.
8. Distaso A (1911) Sur les microbes proteolytiques de la flore intestinale de l’homme et des animaux. Zbl Bakt Parasit 59: 97–103.
9. Dobell C (1932). Antony Van Leeuwenhoek and His Little Animals. Harcourt, Brace & Company, New York.
10. Duncan SH, Hold GL, Harmsen H, Stewart CS & Flint HJ (2002a) Growth requirements and fermentation products of Fusobacterium prausnitzii, and a proposal to reclassify it as Faecalibacterium prausnitzii gen. nov., comb. nov. Int J Syst Evol Microbiol 52: 2141–2146.
11. Derrien M, Vaughan EE, Plugge CM & de Vos WM (2004) Akkermansia muciniphila gen. nov., sp. nov., a human intestinal mucin-degrading bacterium. Int J Syst Evol Microbiol 54: 1469–1476.
12. Dubourg G, Lagier JC, Armougom F, Robert C, Hamad I, Brouqui P & Raoult D (2013) The gut microbiota of a patient with resistant tuberculosis is more comprehensively studied by culturomics than by metagenomics. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 32: 637–645.
13. Eggerth AH & Gagnon BH (1933) The bacteroides of human feces. J Bacteriol 25: 389–413.
14. Ezaki T, Li N, Hashimoto Y, Miura H & Yamamoto H (1994) 16S ribosomal DNA sequences of anaerobic cocci and proposal of Ruminococcus hansenii comb. nov. and Ruminococcus productus comb. nov. Int J Syst Bacteriol 44: 130–136.
15. Flugge C (1886). Die Mikroorganismen. Vogel, Leipzig. Fock KM, Graham DY & Malfertheiner P (2013) Helicobacter pylori research: historical insights and future directions. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 10: 495–500.
16. Finegold SM (1969) Intestinal bacteria. The role they play in normal physiology, pathologic physiology, and infection. Calif Med 110: 455–459.
17. Finegold SM, Howard RA & Vera LS (1974) Effect of diet on human intestinal fecal flora: comparison of Japanese and American diets. Am J Clin Nutr 27: 1456–1469.
18. Finegold SM, Lawson PA, Vaisanen ML, Molitoris DR, Song Y, Liu C & Collins MD (2004) Anaerofustis stercorihominis gen. nov., sp. nov., from human faeces. Anaerobe 10: 41–45.
19. Frank DN, St Amand AL, Feldman RA, Boedeker EC, Harpaz N & Pace NR (2007) Molecular-phylogenetic characterization of microbial community imbalances in human inflammatory bowel diseases. P Natl Acad Sci USA 104: 13780–13785.
20. Fitzsimons MS, Novotny M, Lo C-C et al. (2013) Nearly finished genomes produced using gel microdroplet culturing reveal substantial intraspecies genomic diversity within the human microbiome. Genome Res 23: 878–888.
21. Goodman AL, Kallstrom G, Faith JJ, Reyes A, Moore A, Dantas G & Gordon JI (2011) Extensive personal human gut microbiota culture collections characterized and manipulated in gnotobiotic mice. P Natl Acad Sci USA 108: 6252–6257.
22. Hemmeter JC (1902) Diseases of the Intestines, Their Special Pathology. Diagnosis and Treatment. P. Blakiston’s Son & Co., Philadelphia.
23. Haenel H (1970) Human normal and abnormal gastrointestinal flora. Am J Clin Nutr 23: 1433–1439.
24. Holdeman LV & Moore WEC (1974) New Genus, Coprococcus, twelve new species, and emended description of four previously described species of bacteria from human feces. Int J Syst Bacteriol 24: 260–277.
25. Hamad I, Sokhna C, Raoult D & Bittar F (2013) Molecular detection of Eukaryotes in a single human stool sample from Senegal. PLoS One 7: e40888.
26. Hooper LV, Littman DR & Macpherson AJ (2012) Interactions between the microbiota and the immune system. Science 336: 1268–1273.
27. Ingham CJ, Sprenkels A, Bomer J, Molenaar D, van den Berg A, van Hylckama Vlieg JET & de Vos WM (2007) The micro-Petri dish, a million-well growth chip for the culture and high-throughput screening of microorganisms. P Natl Acad Sci USA 104: 18217–18222.
28. Jalanka-Tuovinen J, Salonen A, Nikkil€a J, Immonen O, Kekkonen R, Lahti L, Palva A & de Vos WM (2011) Intestinal microbiota in healthy adults: temporal analysis reveals individual and common core and relation to intestinal symptoms. PLoS One 6: e23035.
29. Le Chatelier E, Nielsen T, Qin J et al. (2013) Richness of human gut microbiome correlates with metabolic markers. Nature 500: 541–546.
30. Leitch EC, Walker AW, Duncan SH, Holtrop G & Flint HJ (2007) Selective colonization of insoluble substrates by human faecal bacteria. Environ Microbiol 9: 667–679.
31. Liu C, Finegold SM, Song Y & Lawson PA (2008) Reclassification of Clostridium coccoides, Ruminococcus hansenii, Ruminococcus hydrogenotrophicus, Ruminococcus luti, Ruminococcus productus and Ruminococcus schinkii as Blautia coccoides gen. nov., comb. nov., Blautia hansenii comb. nov., Blautia hydrogenotrophica comb. nov., Blautia luti comb. nov., Blautia producta comb. nov., Blautia schinkii comb. nov. and description of Blautia wexlerae sp. nov., isolated from human faeces. Int J Syst Evol Microbiol 58: 1896–1902.
32. Ley RE (2010) Obesity and the human microbiome. Curr Opin Gastroenterol 26: 5–11.
33. Lopez-Siles M, Khan TM, Duncan SH, Harmsen HJM, Garcia-Gil LJ & Flint HJ (2012) Cultured representatives of two major phylogroups of human colonic
34. Faecalibacterium prausnitzii can utilize pectin, uronic acids, and host-derived substrates for growth. Appl Environ Microbiol 78: 420–428.
35. Lagier JC, Armougom F, Million M et al. (2012a) Microbial culturomics: paradigm shift in the human gut microbiome study. Clin Microbiol Infect 18: 1185–1193.
36. Moro E (1900) Ueber den Bacillus acidophilus. Jahrb Kinderh 52: 38–55.
37. Macfarlane GT, Cummings JH & Allison C (1986) Protein degradation by human intestinal bacteria. J Gen Microbiol 132: 1647–1656.
38. Macfarlane GT, Allison C, Gibson SA & Cummings JH (1988) Contribution of the microflora to proteolysis in the human large intestine. J Appl Bacteriol 64: 37–46.
39. Moore WEC & Holdeman LV (1974a) Human fecal flora: the normal flora of 20 Japanese-Hawaiians. Appl Microbiol 27: 961–979.
40. Moore WEC & Holdeman LV (1974b) Special problems associated with the isolation and identification of intestinal bacteria in fecal flora studies. Am J Clin Nutr 27: 1450–1455.
41. Morotomi M, Nagai F, Sakon H & Tanaka R (2009) Paraprevotella clara gen. nov., sp. nov. and Paraprevotella xylaniphila sp. nov., members of the family ‘Prevotellaceae’ isolated from human faeces. Int J Syst Evol Microbiol 59: 1895–1900.
42. Marchandin H, Teyssier C, Campos J, Jean-Pierre H, Roger F, Gay B, Carlier J-P & Jumas-Bilak E (2010) Negativicoccus succinicivorans gen. nov., sp. nov., isolated from human clinical samples, emended description of the family Veillonellaceae and description of Negativicutes classis nov., Selenomonadales ord. nov. and Acidaminococcaceae fam. nov. in the bacterial phylum Firmicutes. Int J Syst Evol Microbiol 60: 1271–1279.
43. Morotomi M, Nagai F & Watanabe Y (2012) Description of Christensenella minuta gen. nov., sp. nov., isolated from human faeces, which forms a distinct branch in the order Clostridiales, and proposal of Christensenellaceae fam. nov. Int J Syst Evol Microbiol 62: 144–149.
44. Marcobal A, Barboza M, Erica D, Sonnenburg, et al. (2011) Bacteroides in the infant gut consume milk oligosaccharides via mucus-utilization pathways. Cell Host Microbe 10: 507– 514.
45. Narushima S, Itoh K, Miyamoto Y, Park S-H, Nagata K, Kuruma K & Uchida K (2006) Deoxycholic acid formation in gnotobiotic mice associated with human intestinal
46. bacteria. Lipids 41: 835–843.
47. Nelson KE, Weinstock GM, Highlander SK et al. (2010) A catalog of reference genomes from the human microbiome. Science 328: 994–999.
48. Passini F (1905) Studien uber faulnisserregende anaerobe Bakterien des normalen menschlichen Darmes und ihre Bedeutung. Z Hyg Infektionskr 49: 135.
49. Pruesse E, Quast C, Knittel K, Fuchs BM, Ludwig W, Peplies J & Glockner FO (2007) SILVA: a comprehensive online resource for quality checked and aligned ribosomal RNA sequence data compatible with ARB. Nucleic Acids Res 35: 7188–7196.
50. Pfleiderer A, Lagier JC, Armougom F, Robert C, Vialettes B & Raoult D (2013) Culturomics identified 11 new bacterial species from a single anorexia nervosa stool sample. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 32: 1471–1481.
51. Qin J, Li R, Raes J et al. (2010) A human gut microbial gene catalogue established by metagenomic sequencing. Nature 464: 59–65.
52. Rakoff-Nahoum S, Paglino J, Eslami-Varzaneh F, Edberg S & Medzhitov R (2004) Recognition of commensal microflora by toll-like receptors is required for intestinal homeostasis. Cell 118: 229–241.
53. Rajilic-Stojanovic M, Smidt H & de Vos WM (2007) Diversity of the human gastrointestinal tract microbiota revisited. Environ Microbiol 9: 2125–2136.
54. Round JL, Lee SM, Li J, Tran G, Jabri B, Chatila TA & Mazmanian SK (2011) The toll-like receptor 2 pathway establishes colonization by a commensal of the human microbiota. Science 332: 974–977.
55. Rajilic-Stojanovic M, Biagi E, Heilig HG, Kajander K, Kekkonen RA, Tims S & de Vos WM (2011) Global and deep molecular analysis of microbiota signatures in fecal samples from patients with irritable bowel syndrome. Gastroenterology 141: 1792–1801.
56. Rajilic-Stojanovic M (2013) Function of the microbiota. Best Pract Res Clin Gastroenterol 27: 5–16.
57. Rajili_c-Stojanovi_c M, Heilig HG, Tims S, Zoetendal EG & de Vos WM (2013b) Long-term monitoring of the human intestinal microbiota composition. Environ Microbiol 15: 1146–1159.
58. Sanborn AG (1931) The faecal flora of adults, with particular attention to individual differences and their relationship to the effects of various diets. J Infect Dis 48: 541–569.
59. Shulman ST, Friedmann HC & Sims RH (2007) Theodor Escherich: the first pediatric infectious diseases physician? Clin Infect Dis 45: 1025–1029.
60. Suau A, Bonnet R, Sutren M, Godon J-J, Gibson GR, Collins MD & Dore J (1999) Direct analysis of genes encoding 16S rRNA from complex communities reveals many novel molecular species within the human gut. Appl Environ Microbiol 65: 4799–4807.
61. Sakamoto M, Ohkuma M (2012) Reclassification of Xylanibacter oryzae Ueki et al. 2006 as Prevotella oryzae comb. nov., with an emended description of the genus Prevotella. Int J Syst Evol Microbiol 62: 2637–2642.
62. Tissier MH (1900) Recherches sur la flore intestinale normale et pathologique du nourrisson. Medicine. Universite de Paris, Paris.
63. Tissier MH (1908) Recherches sur la flore intestinale normale des enfants ages dun an a cin. ans. Ann Inst Pasteur 22: 189–207.
64. Tannock GW (1999) Analysis of the intestinal microflora: a renaissance. Antonie Van Leeuwenhoek 76: 265–278.
65. Tap J, Mondot S, Levenez F et al. (2009) Towards the human intestinal microbiota phylogenetic core. Environ Microbiol 11: 2574–2584.
66. Veillon A & Zuber A (1898) Recherches sur quelques microbes strictement anaerobies et leur role en pathologie. Arch Med Exp Anat Pathol 10: 517–545.
67. Woese CR, Kandler O & Wheelis ML (1990) Towards a natural system of organisms: proposal for the domains Archaea, Bacteria, and Eucarya. P Natl Acad Sci USA 87: 4576–4579.
68. Wu C-C, Johnson JL, Moore WEC & Moore LVH (1992) Emended descriptions of Prevotella denticola, Prevotella loescheii, Prevotella veroralis, and Prevotella melaninogenica. Int J Syst Bacteriol 42: 536–541.
69. Wilson KH & Blitchington RB (1996) Human colonic biota studied by ribosomal DNA sequence analysis. Appl Environ Microbiol 62: 2273–2278.
70. Yarza P, Richter M, Peplies J, Euzeby J, Amann R, Schleifer K-H, Ludwig W, Glockner FO & Rossello-Mora R (2008) The all-species living tree project: a 16S rRNA-based phylogenetic tree of all sequenced type strains. Syst Appl Microbiol 31: 241–250.
71. Yatsunenko T, Rey FE, Manary MJ et al. (2012) Human gut microbiome viewed across age and geography. Nature 486: 222–227.
72. Zoetendal EG, Akkermans AD & de Vos WM (1998) Temperature gradient gel electrophoresis analysis of 16S rRNA from human fecal samples reveals stable and host-specific communities of active bacteria. Appl Environ Microbiol 64: 3854–3859.
73. Zoetendal EG, Akkermans AD, Akkermans-van Vliet WM, de Visser AJGM & de Vos WM (2001) The host genotype affects the bacterial community in the human gastrointestinal tract. Microb Ecol Health Dis 13: 129–134.
74. Zoetendal EG, Plugge CM, Akkermans ADL & de Vos WM (2003) Victivallis vadensis gen. nov., sp. nov., a sugar-fermenting anaerobe from human faeces. Int J Syst Evol Microbiol 53: 211–215.
75. Zoetendal EG, Rajilic-Stojanovic M, de Vos M (2008) High-throughput diversity and functionality analysis of the gastrointestinal tract microbiota. Gut 57: 1605–1615.

---

Литература к 9 пп.

1. Buffie, C.G. & Pamer, E.G. Microbiota-mediated colonization resistance against intestinal pathogens / C.G. Buffie, E.G. Pamer //Nature Reviews, immunology. - 2 0 1 3 . - Vol. 13, № 11. - P. 790-801.
2. Walter, J. & Ley, R. The human gut microbiome: ecology and recent evolutionary changes / ]. Walter, R. Ley // Annual Review of Microbiology. - 20 И. - Vol. 65, - P. 411-429.
3. Taur, Y. et al. Intestinal domination and the risk of bacteremia in patients undergoing allogeneic hematopoietic stem cell transplantation i Y. Taur et al. // Clinical Infectious Diseases: An Official Publication of the Infectious Diseases Society of America. - 2012. - Vol. 55, № 7. - P. 905-914.
4. Rajilic-Stojanovsc, M. & de Vos, W.M, Hie first 1000 cultured species of the human gastrointestinal microbiota / M. Rajilic-Stojanovic, W.M. de Vos // FEMS microbiology reviews. - 2014. - Vol. 38, № 5. - P. 996-1047.
5. Tap, J. et al. Towards the human intestinal microbiota phylogenetic core / J. Tap et al. // Environmental Microbiology. - 2009. - Vol. 11, № 10. - P. 2574-2584.
6. Levy, M. et al. Microbiota-Modulated Metabolites Shape the Intestinal Microenvironment by Regulating NLRP6 Inflammasome Signaling / M. Levy et al. // Cell. - 2015. - Vol. 163, № 6. - P. 1428-1443.
7. Smith, P.M. et al. The microbial metabolites, short-chain fatty acids, regulate colonic Treg cell homeostasis / P.M. Smith et al. // Science (New York, N.Y.). - 2013. - Vol. 341, № 6145. - P. 569-573.
8. Mazmanian, S.K. & Kasper, DX. The love-hate relationship between bacterial polysaccharides and the host immune system / S.K. Mazmanian, D.L. Kasper // Nature Reviews. Immunology. - 2006. - Vol. 6, №11.-P.849-858.
9. Sears, C.L. Enterotoxigenic Bacteroides fragilis: a rogue among symbiotes / C.L. Sears // Clinical Microbiology Reviews. - 2009. - Vol. 22, № 2. - P. 349-369, Table of Contents.
10. Wu, S. et al. A human colonic commensal promotes colon tumorigenesis via activation of T helper type 17 T cell responses / S. Wu et al. // Nature Medicine. - 2009. - Vol. 15, № 9. - P. 1016-1022.
11. Salyers, A.A. Gupta, A. 8c Wang, Y. Human intestinal bacteria as reservoirs for antibiotic resistance genes / A.A. Salyers, A. Gupta, Y. Wang // Trends in Microbiology. - 2004. - Vol. 12, № 9. - P. 412-416.
12. Nava, G.M. Friedrichsen, H.J. & Stappenbeck, T.S. Spatial organization ofintestinal microbiota in the mouse ascending colon / G.M. Nava, H.J. Friedrichsen, T.S. Stappenbeck// The ISME journal. - 2011. - Vol. 5, № 4. - P. 627-638.
13. Lopetuso, L.R. et al. Commensal Clostridia: leading players in the maintenance of gut homeostasis / L.R. Lopetuso et al. // Gut Pathogens. - 2013. - Vol. 5, № 1. - P. 23.
14. Collins, M.D. et al. The phylogeny ofthe genus Clostridium: proposal of five new genera and eleven new species combinations / M.D. Collins et al. // International Journal of Systematic Bacteriology. - 1994. - Vol. 44, № 4. - P. 812-826.
15. Taur, Y. & Pamer, E.G. The Intestinal Microbiota and Susceptibility to Infection in Immunocompromised Patients / Y. Taur, E.G. Pamer // Current opinion in infectious diseases. - 2013. - Vol. 26, № 4. - P.
16. Picard, С. et aj. Review article: bifidobacteria as probiotic agents — physiological effects and clinical benefits / C. Picard et al. // Alimentary Pharmacology & Therapeutics. - 2005. - Vol. 22, № 6. - P. 495-512.
17. Koropatkin, N.M. Cameron, E.A. &; Martens, E.C. How glycan metabolism shapes the human gut microbiota / N.M. Koropatkin, E.A. Cameron, E.C. Martens// Nature Reviews. Microbiology. - 2012. - Vol. 10,№5.-P. 323-335.
18. Kamada, N. et al. Control of pathogens and pathobionts by the gut microbiota / N. Kamada et al. // Nature Immunology. - 2013. - Vol. 14, № 7. - P. 685-690.
19. Dominguez-Bello, M.G. et al. Delivery mode shapes the acquisition and structure of the initial microbiota across multiple body habitats in newborns / M.G. Dominguez-Bello et al. // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2010. - Vol. 107, № 26. - P. 11971-11975.
20. Dominguez-Bello, M.G. et al. Partial restoration of the microbiota of cesarean born infants via vaginal microbial transfer / M.G. Dominguez-Bello et al, // Nature Medicine. - 2016. - Vol. 22, № 3. - P. 250-253.
21. Kozyrskyj, A.L. Ernst, P. & Becker, A.B. Increased risk of childhood asthma from antibiotic use in early life / A.L. Kozyrskyj, P. Ernst, A.B. Becker // Chest. - 2007. - Vol. 131, № 6. - P. 1753-1759.
22. Yamamoto-Hanada, K. et al. Influence of antibiotic use in early childhood on asthma and allergic diseases at age 5 / K. Yamamoto-Hanada et al. // Annals of Allergy, Asthma & Immunology: Official Publication of the American College of Allergy, Asthma, & Immunology. - 2017. - Vol. 119, № 1. - P. 54-58.
23. Ahmadizar, F. et al. Early life antibiotic use and the risk of asthma and asthma exacerbations in children / F. Ahmadizar et al. // Pediatric Allergy and Immunology: Official Publication of the European Society of Pediatric Allergy and Immunology. - 2017. - Vol. 28, № 5. - P. 430-437.
24. Risnes, K.R. et al. Antibiotic exposure by 6 months and asthma and allergy at 6 years: Findings in a cohort of 1,401 US children / K.R. Risnes et al. // American Journal of Epidemiology. - 2011. - Vol. 173, №3.-P. 310-318.
25. Mulder, B. et al, Antibiotic use during pregnancy and asthma in preschool children: the influence of confounding / B. Mulder et a!. // Clinical and Experimental Allergy: Journal of the British Society for Allergy and Clinical Immunology. - 2016. - Vol. 46, № 9. - P. 1214-1226.
26. Stensballe, L.G. et al. Use of antibiotics during pregnancy increases the risk of asthma in early childhood / L.G. Stensballe et al. // The Journal of Pediatrics. - 2013. - Vol. 162, № 4. - P, 832-838.e3.
27. Korpela, K. et al. Intestinal microbiome is related to lifetime antibiotic use in  Finnish pre-school children / K. Korpela et al. // Nature Communications. - 2016. - Vol. 7, - P. 10410.
28. Murphy, R. et al. Antibiotic treatment during infancy and increased body mass index in boys: an international cross-sectional study / R. Murphy et al. // International Journal of Obesity (2005). - 2014, -Vol. 38, № 8 . - P . 1115-1119.
29. Russell, S.L. et al. Early life antibiotic-driven changes in microbiota enhance susceptibility to allergic asthma / S.L. Russell et al. // EMBO reports. - 2012. - Vol. 13, № 5. - P. 440-447.
30. Cox, L.M. et al. Altering the intestinal microbiota during a critical developmental window has lasting metabolic consequences / L.M. Cox et al. // Cell. - 2014. - Vol. 158, № 4. - P. 705-721.
31. Quercia, S. et al. Early colonisation and temporal dynamics of the gut microbial ecosystem in Standardbred foals / S. Querela et al. // Equine Veterinary Journal. - 2018.
32. Koenig, J.E. et al. Succession of microbial consortia in the developing infant gut microbiome / J.E. Koenig et al. // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2011. - Vol. 108 Suppl 1, - P. 4578-4585.
33. Xu, J. et al. A genomic view of the human-Bacteroides thetaiotaomicron symbiosis / J. Xu et al. // Science (New York, N.Y.). - 2003. - Vol. 299, № 5615. - P. 2074-2076.
34. Turnbaugh, P.J. et al. The effect of diet on the human gut microbiome: a metagenomic analysis in humanized gnotobiotic mice / P.J. Turnbaugh et al. // Science Translational Medicine. - 2009. - Vol. 1, №6. - P. 6ral4.
35. Ley, R.E. et al. Microbial ecology: human gut microbes associated with obesity / R.E. Ley et ai. // Nature.- 2006. - Vol. 444, № 7122. - P. 1022-1023.
36. Costello, E.K. et al. Bacterial community variation in human body habitats across space and time / E.K. CosteUo et al. // Science (New York, N.Y.). - 2009. - Vol. 326, № 5960. - P. 1694-1697.

Будьте здоровы!