Слизистый слой кишечника, микробиом и воспалительные заболевания кишечника

Слизистый слой кишечника, микробиом и ВЗК

Микробиота кишечника и факторы питания как модуляторы слоя слизи при воспалительном заболевании кишечника

Прим. редактора о понятиях слизи ЖКТ, собственной пластинки и слизистой оболочки :

Слизь желудочно-кишечного тракта, в основном состоящая из муциновых гликопротеинов (см.: муцины — главные гликопротеины слизи), покрывает эпителий и играет важную роль в пищеварительной и барьерной функциях слизистой оболочки. Желудочно-кишечный эпителий покрыт вязкоупругим гелеобразным слоем слизи, состоящим из: сложной смеси гликопротеинов, называемых муцинами; пептидов, включая трефойловые пептиды (семейство факторов "трилистника", TFF) и антимикробные пептиды (AMPs); воды; макромолекул, таких как секреторный иммуноглобулин А (slgA); электролитов; микроорганизмов; и отшелушенных клеток. Гелеобразная слизь представляет собой первую линию врожденной защиты хозяина; одной из его основных функций является защита эпителиальных поверхностей от механических нагрузок и воздействия пищеварительных соков, микроорганизмов и токсинов. Ее защитный эффект напрямую связан с его толщиной и составом. Уникальная защитная способность гелеобразной слизи обусловлена, в частности, высоким содержанием гликопротеинов, которые непрерывно синтезируются и секретируются бокаловидными клетками кишечника и эпителиальными клетками слизистой оболочки по всему желудочно-кишечному тракту.

Толщина слоя слизи, ее состав и защитное действие изменяются в желудочно-кишечном тракте по всей его длине в результате дифференциальной выработки различных отдельных муцинов и динамического баланса между анаболическими (экспрессия, синтез и секреция из бокаловидных клеток) и катаболическими (физическая и протеолитическая деградация) процессами. В желудке и толстой кишке определяется самый толстый слой слизи, необходимый для того, чтобы обеспечить хорошую защиту от кислого субстрата (желудок) и микробиоты (толстая кишка). В тонком кишечнике – напротив, он самый тонкий, вероятно, чтобы не препятствовать усвоению питательных веществ.

Внутренний, прочно прикрепленный слой слизи, состоящий из мембраносвязанных муцинов, прилипает к апикальной стороне эпителиальных клеток и способствует образованию гликокаликса, полисахаридного матрикса, покрывающего поверхность эпителиальных клеток кишечника.

Растворимый, слабо прикрепленный наружный слой слизи, состоящий из секретируемых гелеобразующих муцинов, покрывает внутренний слой слизи. Этот растворимый слой способствует созданию и поддержанию баланса комменсальной микробиоты, которая противостоит потенциально патогенным бактериям.

Собственная пластинка (Lamina propria) - это тонкий слой соединительной ткани под эпителием органа. Собственная пластинка поддерживает эпителиальные клетки и позволяет им перемещаться по отношению к более глубоким структурам. Вместе эпителий и собственная пластинка образуют слизистую оболочку. Собственная пластинка - это относительно рыхлая соединительная ткань, содержащая большое количество лимфоцитов и других иммунных клеток, а также богатый слой капилляров.

Слизистая оболочка кишечника - основной интерфейс взаимодействия между содержимым кишечника, и системами всего организма. Слизистая оболочка, выстилающая все органы ЖКТ, отделяет внутреннюю среду организма от агрессивных факторов. Слизистая оболочка кишечника состоит всего из одного слоя эпителиальных клеток, но имеет огромную площадь – около 250 квадратных метров. Такая площадь получается за счет того, что слизистая собрана в складки. Продолжительность жизни клеток – всего от 24 до 72 часов, то есть они постоянно обновляются. Слизистая лежит на особой «подложке» из соединительной ткани, в которой проходят нервы и кровеносные сосуды. Первый уровень защиты, которую обеспечивает внутренняя оболочка кишечника, – это выработка защитной слизи. Ее производят так называемые бокаловидные клетки. Слизь обволакивает пищевой комок, чтобы он не травмировал стенки желудка или кишечника. Если же повреждение произошло, то слизь заполняет рану, ускоряя ее заживление. Важной составляющей этого защитного поверхностного слоя являются кишечные бактерии, которые также участвуют в защите организма. Другой важный рубеж защиты – это плотные контакты между клетками слизистой…

На рисунке: Некоторые физические, биохимические и иммунные элементы слизистого барьера кишечника.

Резюме

Желудочно-кишечный тракт оптимизирован для эффективного поглощения питательных веществ и обеспечивает надежный барьер против различных соединений окружающей среды. Различные регуляторные механизмы совместно взаимодействуют для поддержания гомеостаза кишечника, но изменения в этих механизмах приводят к дисфункциональному кишечному барьеру и связаны с несколькими воспалительными состояниями, обычно обнаруживаемыми при хронических патологиях, таких как воспалительное заболевание кишечника (ВЗК). Слизь желудочно-кишечного тракта, в основном состоящая из муциновых гликопротеинов, покрывает эпителий и играет важную роль в пищеварительной и барьерной функциях. Однако регулирование муцинов очень динамично и до сих пор плохо изучено (см. доп. - муцины - главные гликопротеины слизи). В этом обзоре представлены некоторые аспекты, касающиеся роли слизи в здоровье кишечника и ее изменений при воспалительных заболеваниях кишечника. Кроме того, рассматривается влияние кишечной микробиоты и пищевых соединений как факторов окружающей среды, модулирующих слизистый слой. На сегодняшний день исследования доказали влияние трехстороннего взаимодействия между микробиомом, диетой и слоем слизи на кишечный барьер, иммунную систему хозяина и ВЗК. В этом обзоре подчеркивается необходимость устранения текущих ограничений по этой теме, особенно в отношении дизайна надежных испытаний на людях, и подчеркивается потенциальная заинтересованность в улучшении нашего понимания регуляции кишечного слизистого барьера при ВЗК.

1. Введение

Воспалительное заболевание кишечника (ВЗК) - это глобальное заболевание, связанное с западными и недавно вестернизированными странами [1]. Возникновение этого заболевания произошло параллельно с промышленной революцией 1800-х годов [2]. Поскольку эта патология является хроническим заболеванием, диагностированным в раннем возрасте, распространенность этой патологии высока и со временем увеличивается. В 2017 г. распространенность ВЗК составляла 84 на 100 000 населения [3], и, по оценкам, она будет продолжать расти в следующем поколении, затрагивая десятки миллионов людей во всем мире [4]. Следовательно, стоимость этого заболевания для систем здравоохранения значительна и будет неуклонно расти в будущем [4,5].

Происхождение и причины ВЗК остаются неизвестными. Это иммуноопосредованное воспалительное заболевание, и его основными причинными факторами могут быть генетические, иммунные и экологические, такие как микробиом кишечника и диета. Исследования широкой ассоциации генома выявили около 200 локусов генов при ВЗК, из которых более 50% также связаны с другими воспалительными и аутоиммунными заболеваниями [6]. Воздействие условий окружающей среды влияет на состав микробиома, и последующий дисбиоз (изменения здоровой микробиоты) в желудочно-кишечном тракте может вызвать воспалительные реакции [7,8].

ВЗК - это общий термин, охватывающий язвенный колит (ЯК) и болезнь Крона (БК). ЯК ограничивается толстой кишкой и представляет собой поверхностное воспаление слизистой оболочки, которое может привести к изъязвлениям и кровотечению. БК может поражать любую часть пищеварительного тракта и вызывать трансмуральное воспаление и такие осложнения, как фистулы или абсцессы [9]; кроме того, ВЗК ассоциируется с другими внекишечными патологиями, такими как артрит и кожные заболевания, которые ухудшают качество жизни этих пациентов. Оба подтипа ВЗК представляют собой периоды воспаления и покоя [10]. Что касается терапевтических подходов к ВЗК, за последние годы было разработано несколько лекарств, включая биопрепараты, которые нацелены на различные молекулы, участвующие в патогенезе ВЗК [11,12]. Однако реакция на лечение сильно различается [13,14], и, поскольку лекарства от этого заболевания нет, терапевтическая цель состоит в том, чтобы поддерживать ремиссию пациентов. Соответственно, для улучшения лечения этих пациентов необходимо более глубокое понимание болезни.

В этом обзоре мы сосредоточимся на кишечном барьере при ВЗК с особым акцентом на роли слизистого слоя в здоровье кишечника и его изменениях при этом заболевании. Кроме того, суммировано влияние микробиоты кишечника и пищевых соединений как факторов модуляции слизи и их сложное взаимодействие со слизистым барьером при ВЗК. Данные были получены из статей, опубликованных на английском языке в журналах, индексируемых в PubMed и Web of Science, с момента создания до августа 2021 года и получены с использованием поисковых запросов, таких как: (I) кишечный барьер и гомеоста кишечника; (II) слизистый слой, муцины и ВЗК; (III) модуляция иммунной системы и воспаления слизистых оболочек; (IV) кишечная микробиота, пробиотики и ВЗК; (V) диетические соединения, пищевые биологически активные вещества и ВЗК.

2. Кишечный барьер

Барьер слизистой оболочки кишечника обеспечивает адекватное сдерживание микроорганизмов и молекул, сохраняя способность поглощать питательные вещества (см. отдельно: кишечный барьер) [15]. Слизистая оболочка кишечника покрыта монослоем кишечных эпителиальных клеток (IECs), разделяющих внешнюю среду и субэпителий [16]. Изменения в этом слизистом барьере могут привести к ВЗК, что подчеркивает его важную роль в поддержании здоровой среды кишечника [17]. Ключевым регулятором, уравновешивающим эти отношения, является слой слизи кишечного тракта, состоящий из секретируемого геля слизи, который покрывает поверхность эпителия и подлежащую иммунную систему слизистой оболочки. Следовательно, слизистая оболочка кишечника защищена двумя типами барьеров: химическим и физическим. Химические барьеры участвуют в сегрегации IECs и микробиоты кишечника [18]. IECs происходят из стволовых клеток в кишечных криптах, которые реплицируются и мигрируют к ворсинкам, чтобы восполнить активный оборот эпителия [15]. Функционально секреторные IECs, такие как бокаловидные клетки и клетки Панета, специализируются на поддержании функции эпителиального барьера [19]. Клетки Панета участвуют в производстве химических барьеров, таких как антимикробные пептиды, в тонком кишечнике [20], в то время как бокаловидные клетки секретируют муцины. Муцины и антимикробные пептиды важны как для физических, так и для биохимических барьеров. Различные функции IECs приводят к созданию динамического барьера, который защищает хозяина от инфекций и воспалительных стимулов [19]. IECs действуют как сенсоры для микробных элементов и могут интегрировать сигналы от комменсальных бактерий в антимикробные и иммунные регуляторные реакции [21]. Эти функции становятся возможными благодаря экспрессии рецепторов распознавания образов, которые действуют как сенсоры микробной среды и являются ключевыми регулирующими элементами в иммунных ответах слизистых оболочек [19].

Гомеостаз слизистой оболочки является жизненно важным признаком иммунной системы кишечника [22]. Одним из критических факторов развития ВЗК является неспособность поддерживать адекватный баланс между ответом на патогены и толерантностью к комменсальным микроорганизмам и полезным антигенам просвета [23,24]. В условиях дисфункции кишечного барьера, как это происходит при ВЗК, гомеостатическое равновесие теряется [25,26]. ВЗК связано с повышенной проницаемостью кишечника и связанным с этим дисбалансом иммунного ответа, что приводит к увеличению набора циркулирующих клеток и секреции провоспалительных медиаторов [15,27]. Следовательно, такие факторы, как иммунная система, генетика и факторы окружающей среды, влияют на барьерную функцию желудочно-кишечного тракта и, таким образом, участвуют в «интегроме ВЗК» [28].

2.1. Слой слизи

Тонкая кишка имеет единственный слой слизи, который облегчает прохождение питательных веществ, в то время как толстая кишка покрыта более толстым барьером. Однако в толстой кишке слизистый слой действует как физический барьер, поддерживающий симбиоз бактерий с хозяином и предотвращающий бактериальную инфильтрацию в эпителий [16,18]. Таким образом, эпителий толстой кишки покрыт двумя слоями слизи: внешним рыхлым слоем и внутренней плотной слизью, прикрепленной к эпителию [29,30]. Основными компонентами слизистого барьера желудочно-кишечного тракта являются О-связанные гликопротеины, называемые муцинами. Они представляют собой плотно упакованные олигосахариды, которые связываются со своими концевыми участками сиаловой кислоты и сульфатными остатками, защищающими муцины от протеаз и гликозидаз [31]. Муцины продуцируются бокаловидными клетками кишечного эпителия [32]. Экзоцитоз слизи бокаловидных клеток зависит от нескольких клеточных процессов, которые модулируют секрецию муцина, включая эндоцитоз и аутофагию [32].

У людей 18 муцинов слизи подразделяются на два типа: трансмембранные и секретируемые муцины. Центральные домены муцина состоят из остатков пролина, треонина и серина (PTS), работающих как сайты присоединения для O-связанных гликанов посредством ковалентного связывания N-ацетилгалактозамина с остатками серина или треонина [16]. Секретируемый муцин MUC2 является основным гликопротеином кишечной слизи. MUC2 имеет N-концевой домен, два PTS-домена и C-концевой домен. N-концевой домен MUC2 содержит 3 полных домена фактора фон Виллебранда (D1-3) и C-концевую область домена D4. Остатки цистеина в N- и C-концевых доменах способствуют образованию меж- и внутримолекулярных дисульфидных связей, ответственных за полимеризацию муцина [33].

Полипептид MUC2 синтезируется и димеризуется в эндоплазматическом ретикулуме (ER) кишечных клеток. Затем остатки треонина и серина гликозилируются в цис-Гольджи, и образование тримеров происходит в транс-Гольджи до того, как MUC2 упаковывается в секреторные гранулы (см.: Cis / Trans Golgi). MUC2 состоит из гетерогенных гликановых цепей [16], которые позволяют тримерам MUC2 образовывать полимеры, создающие сети слизи на поверхности клетки [31,34]. Полимеры MUC2 подвергаются быстрой экспансии на поверхности кишечного эпителия для поддержания слизистого барьера во время гомеостаза; это расширение зависит от ионного состава и наличия воды. Полимеры могут увеличиваться в объеме до 1000 раз, образуя каркас слизистого геля [35].

С другой стороны, кишечные трансмембранные муцины (MUC1, MUC3, MUC4 и MUC13) интеркалируются на апикальной поверхности кишечного эпителия, образуя слой гликокаликса [32]. В отличие от стерильного внутреннего слоя слизи, внешний слой слизи богат кишечными бактериями [29]. Эти бактерии используют пищевые волокна в качестве источника энергии; однако при диете без клетчатки они потребляют полисахариды MUC2, что приводит к более тонкому внутреннему слою слизи и дисбиозу [36], а также к проникновению бактерий в собственную пластинку, что способствует развитию ВЗК [18].

2.2. Слой слизи при воспалительных заболеваниях

Стабильность слизистого слоя имеет решающее значение для гомеостаза кишечника, в котором MUC2 секретируется с базовой скоростью. На эту секрецию могут влиять такие медиаторы, как цитокины, микробные продукты, аутофагические белки, активные формы кислорода и компоненты инфламмасомы [37,38]. Комменсальные и патогенные бактерии могут регулировать выработку муцина [28]. В тонком кишечнике непрерывная базальная секреция слизи создает поток в просвет, который вместе с антибактериальными агентами удерживает микроорганизмы вдали от поверхности эпителия. Антибактериальные агенты секретируются клетками Панета и энтероцитами дна крипт. С другой стороны, в толстой кишке внутренний слой слизи является первой линией защиты от бактерий [39].

Слой слизи является естественной и селективной средой обитания для кишечной микробиоты [40], которая, в свою очередь, влияет на состав слизи и может способствовать секреции слизи и увеличению толщины слоя слизи [41]. Следовательно, микробиота кишечника влияет на функцию слоя слизи, возможно, через определенные бактерии, которые формируют гликановый профиль слизи, хотя молекулярные детали остаются не полностью идентифицированными [42].

Существует большое количество энтеропатогенов, у которых развились механизмы проникновения через слизистый барьер. Большинство из них продуцируют сериновые протеазы, которые расщепляют гликопротеины, такие как муцины [43]. Более того, цитокины участвуют в воспалительной реакции и регулируют многие клеточные и молекулярные процессы, включая выработку слизи. В связи с этим TNF-α и IL-1β, которые участвуют в воспалительных заболеваниях, стимулируют гелеобразующие муцины [43]. Цитокины Th2 участвуют в экспрессии гена муцина, регулируя MUC2 и MUC5AC путем связывания с рецептором IL-4. Стресс эндоплазматического ретикулума в бокаловидных клетках продуцирует незрелые муцины, которые вызывают воспаление [44,45], тогда как было обнаружено, что IL-10 ингибирует стресс эндоплазматического ретикулума и способствует выработке кишечной слизи [43,46].

Мыши с нокаутом MUC2 демонстрируют колонизацию эпителия кишечника кишечными патогенами [47, 48]. Эти результаты показывают, что основная функция слизи - защита кишечника от микробов. Связывание с олигосахаридными цепями муцина, вероятно, способствует иммобилизации бактерий и предотвращает повреждение ими кишечного эпителия. MUC2 также играет иммунную роль; бокаловидные клетки тонкого кишечника обеспечивают пассаж растворимых люминальных антигенов путем трансцитоза. Эти низкомолекулярные антигены доставляются к лежащим в основе CD103⁺ дендритным клеткам и могут способствовать выработке IgA и росту регуляторных Т-клеток, тем самым управляя гомеостазом и толерантностью кишечника [49]. Комменсальная микробиота, связанная со слизью, предотвращает колонизацию патогенами. В связи с этим, когда антибиотики нарушают микробиоту кишечника, открываются ниши, способствующие развитию болезни. Микробиота кишечника также расщепляет короткоцепочечные жирные кислоты (SCFAs), включая ацетат, пропионат и бутират [50]. Поскольку бутират регулирует продукцию MUC2, микробиота также участвует в гомеостазе защитного слоя слизи [51].

Состав муцина изменяется при ВЗК, и структурные изменения муцина играют важную роль в возникновении ВЗК [52,53]. Фактически, изменения слизистого барьера и муцинов наблюдаются в начале ВЗК; патология бокаловидных клеток является отличительной чертой ЯК и БК [43]. Недавно было обнаружено, что уменьшение слизистого слоя при ЯК связано с уменьшением количества и секреторной функции бокаловидных клеток из-за воспалительной среды и из-за изменений секреции муцина, которые сохраняются в отсутствие воспалительных клеток [54].

Слой слизи при ЯК тоньше, чем в здоровой толстой кишке, при этом также может наблюдаться истощение бокаловидных клеток и измененное гликозилирование MUC2; кроме того, MUC2 недосульфатирован, что ослабляет защитную функцию муцина [55,56,57]. Несмотря на эти результаты, паттерн экспрессии MUC2 при ЯК не ясен. Напротив, MUC5AC постоянно увеличивается во время воспаления при ЯК [58,59], а его пониженная экспрессия связана с эндоскопическим улучшением у этих пациентов [60]. У мышей Muc5ac^−/− (дефицитных по Muc5ac - ред.) с DSS-колитом наблюдается усиление бактериально-эпителиального контакта и рекрутирование нейтрофилов в толстую кишку, поэтому потеря Muc5ac может усугубить повреждение и воспаление при экспериментальном колите у мышей [61]. Это исследование также показало значительное увеличение экспрессии MUC5AC / Muc5ac во время воспаления толстой кишки в биоптатах от пациентов с ЯК и мышей c DSS-колитом [61].

Напротив, толщина слизи нормальная или больше нормы при БК, возможно, из-за гиперплазии бокаловидных клеток или повышенной экспрессии MUC2, хотя и со снижением длины олигосахаридной цепи на 50% [62]. Следовательно, в основе сложной патологии ВЗК лежат несколько изменений слизистого барьера.

3. Микробиота кишечника и слой слизи при ВЗК

Микробиом играет ключевую роль в развитии иммунных реакций слизистой оболочки, устойчивости к патогенам и метаболизме питательных веществ. Этот факт частично обусловлен взаимодействием микробиоты с компонентами слоя слизи и IECs под ним после распада слизи. Таким образом, внешний проницаемый слой слизи является естественной средой обитания для многих комменсалов, поскольку они используют открытые гликанные муцины как для питательной поддержки, так и в качестве мест прикрепления бактериальных адгезинов [63]. Бактерии вырабатывают ферменты, связанные с перевариванием различных гликанов из слизи и клетчатки из рациона хозяина. Хотя переваривание слизи способствует ее физиологическому обороту и симбиотическому диалогу между хозяином и комменсалами, такими как Akkermansia muciniphila, чрезмерная деградация может быть связана с вредными последствиями из-за воздействия на эпителий люминальных патогенов [23,36].

На кишечный барьер, противомикробные и иммуномодулирующие функции влияют несколько представителей микробиоты кишечника, как недавно было доказано в исследованиях с клеточными моделями эпителиального и слизистого слоев [64,65]. Некоторые комменсалы, пробиотики, в частности штаммы лактобактерий и бифидобактерий, и смеси пробиотиков доказали модулирующее слизь действие не только на животных моделях ВЗК, но и на гнотобиотических животных, а также на животных моделях ожирения, недоедания и старения, вызванных диетой (таблица 1). В этом отношении Lactobacillus rhamnosus CNCM I-3690 индуцирует усиление кишечного барьера против химически индуцированного колита с эффектами, аналогичными тем, которые демонстрирует хорошо известный полезный человеческий комменсал Faecalibacterium prauznitzii A2-165 [66]. Бактерия F. prausnitzii является физиологическим датчиком здоровья кишечника и оказывает дополнительное действие с Bacteroides thetaiotaomicron в качестве потребителя ацетата и продуцента бутирата, чтобы сбалансировать слизистый барьер, изменяя дифференцировку бокаловидных клеток, экспрессию гена муцина и гликозилирование [67]. Согласно проекту «Микробиом человека», бактерия Bifidobacterium dentium, как и другие штаммы Bifidobacterium, является признанным членом кишечной микробиоты здорового младенца и взрослого человека [68], и ее положительное влияние на сохранение функции слизистого слоя было доказано на мышах-гнотобиотах [69].

Таблица 1. Резюме исследований, оценивающих на моделях животных влияние кишечных бактерий на слизистый слой.

DNBS: динитробензолсульфоновая кислота; DSS: декстрансульфат натрия; КОЕ: колониеобразующие единицы; SCFAs: короткоцепочечные жирные кислоты; LPS: липополисахарид.

Присутствие A. muciniphila в слое слизи - еще один механизм контроля оборота слизи хозяина, который важен для барьерной функции кишечника. Несмотря на то, что A. muciniphila известна как бактерия, разлагающая муцин, у мышей с высоким содержанием жира, получавших эту бактерию, наблюдается повышенное количество бокаловидных клеток и секреция антимикробных пептидов и ацилглицеринов, участвующих в гомеостазе кишечника и глюкозы [70]. A. muciniphila также восстанавливает связанную со старением тонкость слизи толстой кишки и изменения воспалительных и иммунных медиаторов [71]. Помимо данных, полученных на мышиных моделях, численность этой бактерии обратно пропорциональна ожирению и диабету 2 типа у людей, тем самым предполагая физиологическую роль этого колонизатора слизи в регуляции хронических метаболических и воспалительных нарушений [70,72].

Помимо самих бактерий, некоторые микробные компоненты / метаболиты, такие как патоген-ассоциированные молекулярные структуры (PAMPs) и SCFAs, а также бактериальные метаболиты пищевых волокон, также могут действовать на слизистый барьер [39,83]. Например, это случай специфических внешних белков из A. muciniphila [72] или полисахарида A из Bacteroides fragilis [84], которые воспринимаются Toll-подобными рецепторами и в конечном итоге влияют на иммунитет хозяина. SCFAs, помимо своей роли в качестве источника энергии для эпителия и индукторов иммунной толерантности через Т-регуляторные клетки, способны стимулировать как выделение кишечных муцинов, так и экспрессию гена MUC2 [85]. Более того, было высказано предположение, что благотворное влияние лечения Escherichia coli Nissle 1917 на химически индуцированный колит (таблица 1) может быть перенесено на мышей, свободных от микробов, но в меньшей степени, посредством трансплантации фекальной микробиоты после колонизации слизистой оболочки и восстановления воспалительной реакции [76].

Нарушение барьерной функции в ответ на ВЗК или стрессоры слизистой оболочки, такие как нестероидные противовоспалительные препараты, было рассмотрено в связи с активностью микробных видов на проницаемость кишечника человека [86]. Различные пробиотики, в частности комбинация агентов, таких как пробиотическая смесь VSL#3, которая показала благотворное влияние на колит мышей (таблица 1), были оценены у людей в ходе плацебо-контролируемых испытаний. Поучит - одно из заболеваний кишечника, проявляющееся повышенной проницаемостью слизистой оболочки. Кокрановский систематический обзор показал, что специфическая рецептура VSL#3 превосходила плацебо в поддержании клинической ремиссии поучита через 9-12 месяцев наблюдения, но ни Lactobacillus GG, ни Bifidobacterium longum не привели к клиническим улучшениям через 12 недель и 6 месяцев соответственно [87]. Однако доказательства по этой теме, полученные в ходе рандомизированных клинических испытаний, все еще имеют некоторые методологические ограничения и не подтверждаются высококачественными клиническими исследованиями [88,89]; следовательно, необходимы дальнейшие исследования.

4. Диетические соединения и слизистый слой при ВЗК

При оценке сложных взаимоотношений между хозяином, микробиотой и слоем слизи необходимо учитывать диетические факторы. Режимы питания и определенные продукты питания или питательные вещества могут прямо или косвенно влиять на кишечный барьер, формируя виды микробов, которые, как известно, влияют на защиту слизистой оболочки и воспалительные процессы [90]. Следовательно, западная диета и воспаление слабой степени являются взаимосвязанными факторами, связанными с растущим числом иммуноопосредованных воспалительных заболеваний, таких как ВЗК [91].

Диета в основном состоит из макроэлементов, включая белки, липиды и углеводы, а также микроэлементов, таких как витамины и минералы. Некоторые диетические факторы могут увеличивать кишечную проницаемость и, следовательно, способствовать дисфункции барьера при ВЗК, в то время как другие могут усиливать кишечный барьер [86]. Влияние различных пищевых соединений на слизистый барьер оценивалось на животных моделях, как на моделях здоровья, так и на ВЗК-подобных моделях (результаты суммированы в таблице 2). Общие белки и специфические белковые гидролизаты и биоактивные пептиды как из животных, так и из растительных источников могут влиять на желудочно-кишечный барьер, защищая от экспериментального ВЗК, путем модуляции уровней слизи и компонентов IECs, про/противовоспалительных маркеров, антиоксидантных ферментов, иммунных медиаторов и сообществ микробиоты [92]. Однако, независимо от источников белка, сообщалось о нарушении работы кишечных крипт, количества бокаловидных клеток и экспрессии белка и гена Muc2 у мышей, которых кормили диетой с высоким содержанием жиров [93].

Табл. 2. Диетические соединения и слизистый слой при ВЗК

DNB: динитробензолсульфоновая кислота; DSS: декстрансульфат натрия; LPS; липополисахарид; TNBS: 2,4,6-тринитробензолсульфоновая кислота.

Диета с высоким содержанием жиров недавно была связана с нарушением слизистого слоя и стимуляцией эпителиального оксидативного стресса и апоптоза, а также с индукцией молекул, разрушающих барьер, и видов бактерий [111]. В соответствии с этим наблюдением, предыдущие исследования связывали западные диеты, характеризующиеся животным жиром и белками, сахаром и обработанной пищей, с более высоким содержанием Bacteroides и более низким уровнем Prevotella, в то время как средиземноморская диета, богатая фруктами, овощами, орехами и цельнозерновыми культурами, сместилась в сторону изобилия Prevotella и разлагающих клетчатку бактерий вместе с увеличением производства SCFAs [112,113]. Аналогичным образом, как показал недавний анализ связи между диетическими факторами и микробиомом здоровых добровольцев и пациентов с ВЗК, обработанные и животные продукты связаны с увеличением численности видов Firmicutes и Ruminococcus, но растительная пища и рыба положительно влияют на комменсалы, продуцирующие SCFAs и сдерживаание патобионтов, тем самым влияя на характерную микробную среду кишечного воспаления [114]. Кроме того, диета с высоким содержанием жиров также стимулирует колоректальный онкогенез у мышей за счет дисбиоза кишечника, дисрегуляции метаболитов и дисфункции кишечного барьера [115].

В дополнение к высокому содержанию жира, следует учитывать, что другие факторы западной диеты, такие как низкое содержание клетчатки, могут способствовать негативному воздействию на воспаление. Пищевые волокна обогащают среду кишечника и обеспечивают богатую нишу для роста полезных микроорганизмов [116]. Большинство бактерий предпочтительно выбирают неперевариваемые пищевые полисахариды в качестве источника энергии. Поэтому в диетах с дефицитом клетчатки, распространенных в западной популяции, кишечные бактерии в большей степени зависят от менее благоприятных субстратов, особенно пищевых и эндогенных белков и гликопротеинов слизи [42,108]. Гликаны муцина катаболизируются в результате последовательного действия различных микробных ферментов, таких как углеводно-активные ферменты [117]. Распад муцинов хозяина может негативно повлиять на гомеостаз слизи и повысить восприимчивость к патогенам [39,63]. Эта микробная активность может также привести к увеличению производства вредных метаболитов, полученных в результате ферментации аминокислот, что способствует разложению слизи и хроническим заболеваниям [36]. Скорее всего, предполагается, что диета, богатая клетчаткой, противодействует ферментации белка, тем самым уменьшая нежелательные эффекты мяса и жиров [116].

Профилактический эффект клетчатки может быть связан с увеличением продукции SCFAs [118], которые усиливают секрецию слизи и антимикробных пептидов, модулируют иммунную функцию и уровни кислорода и укрепляют эпителиальные плотные контакты [116,119]. Действительно, некоторые исследования на мышах показали, что добавление клетчатки к рациону с высоким содержанием жиров смягчает многие из неблагоприятных воздействий на слизистый барьер (основные результаты приведены в таблице 2) параллельно с модуляцией микробного состава и продукцией SCFAs. Модели на животных показали кишечные изменения из-за ожирения, вызванного диетой в западном стиле, и химического колита [77,108,109,110]. В частности, было показано, что низкое количество пребиотической клетчатки инулина (добавка 1% в питьевой воде) корректирует проницаемость внутреннего слоя слизи и дополняет благоприятное воздействие пробиотика B. longum на рост слизи [77]. Более того, растворимый инулин (добавка 20% клетчатки в диете с высоким содержанием жиров), но не нерастворимая целлюлоза, предотвращает вторжение микробиоты и дополнительно улучшает здоровье кишечника за счет устранения метаболических изменений, ожирения и контроля гликемии [108]. Напротив, соотношение между высоким содержанием простых сахаров и низким содержанием клетчатки в рационе предрасполагает к активности и численности микробиоты, разлагающей муцин, и, в долгосрочной перспективе, к дисфункции кишечного барьера и последующему воспалению [117]. Примечательно, что недавний систематический обзор с метаанализом показал, что потребление пищевых волокон ниже у взрослых с ВЗК по сравнению со здоровыми людьми [120].

Помимо макроэлементов, недавно была рассмотрена важная роль микронутриентов [121] и других пищевых соединений, таких как жирные кислоты [122] и фитохимические вещества [123] в регуляции воспаления слизистой оболочки и микробиома при ВЗК. С другой стороны, некоторые пищевые добавки, такие как эмульгаторы, мальтодекстрины и каррагинан, могут вызывать повышенную кишечную проницаемость, разжижение слизи и изменения в микробиоте кишечника, связанные с дисфункцией кишечного барьера и отрицательными эффектами на ВЗК [39,124].

Свидетельства исследований диетического вмешательства на эту тему все еще ограничены. В нескольких исследованиях на людях оценивали влияние некоторых пребиотиков и симбиотиков на улучшение кишечной проницаемости, хотя в большинстве из них были обнаружены лишь незначительные различия по сравнению с плацебо [86]. Воздействие клетчатки на слизистый барьер человека варьируется в зависимости от таких факторов, как исследуемая популяция, ЖКТ-локация и тип клетчатки [90]. Однако систематический обзор, проведенный Leech и соавторами, не выявил более низкое потребление клетчатки как фактор риска кишечной проницаемости [125]. Напротив, в рамках диеты западного типа потребление жиров и недостаточное потребление белка или избыток белка животного происхождения считаются независимыми факторами риска нарушения целостности кишечника [125]. Исследование диетических вмешательств показало, что различные источники белка животного и неживотного происхождения оказывают умеренное влияние на изобилие таксонов микробов, связанных со слизистой оболочкой, однако эти эффекты менее заметны по сравнению с влиянием уровня насыщенных жиров [126]. Точно так же диеты с высоким содержанием жиров отрицательно коррелируют с микробным разнообразием, богатством и численностью F. prausnitzii и A. muciniphila и связаны со снижением бактериальной нагрузки в образцах фекалий человека [127, 128].

5. Выводы

Барьеры слизистой оболочки представляют собой первый физический защитный механизм хозяина. Они не только удерживают микроорганизмы подальше от эпителия, предотвращая транслокацию микробов в ткани слизистой оболочки, что может вызвать обострение воспалительно-иммунных реакций, но также являются богатым источником питательных веществ для комменсалов. Слизь кишечного тракта, в основном состоящая из муцинов, играет жизненно важную роль в правильном функционировании пищеварительного тракта и, соответственно, в здоровье человека. Следовательно, изменения в составе, организации, секреции и деградации слизи или ее функциональности связаны с различными заболеваниями, включая ВЗК. Предложена многофакторная модель патогенеза ВЗК, в которой сходятся несколько изменений, которые включают нарушение кишечного барьера наряду с нарушением регуляции иммунной системы. До сих пор неясно, являются ли изменения слизи причиной или следствием заболевания. Более того, научный интерес к взаимодействиям хозяина и микробиома, проявляющимся в слое слизи кишечного тракта, за последние годы увеличился, что дает доказательства, которые резко улучшили наши знания о том, как микробиота регулирует здоровье хозяина. Следует отметить, что факторы окружающей среды в просвете кишечника, включая микробиоту кишечника и пищевые соединения, а также сложное трехстороннее взаимодействие между обоими элементами и слоем слизи, могут влиять на целостность кишечного барьера и регулировать здоровый желудочно-кишечный гомеостаз, в отличие от изменений ВЗК (рисунок 1).

Рисунок 1. Диета и микробиота кишечника регулируют кишечный барьер при здоровом кишечнике и воспалительных заболеваниях кишечника. Схематическое представление влияния диеты, которое может воздействовать непосредственно на компоненты кишечного барьера и косвенно через формирование состава, функции и источника энергии микробиоты. Некоторые диетические соединения, обычно встречающиеся в средиземноморской диете (зеленый), могут способствовать кишечному барьеру, в отличие от факторов диеты западного стиля (красный). Влияние взаимодействия хозяина и микробиоты в просвете кишечника и слое слизи, эпителии и иммунной системе слизистой оболочки имеет важное значение для сбалансирования кишечного барьера в отличие от изменений, лежащих в основе воспалительных заболеваний кишечника.

Действительно, в общих чертах исследования, обобщенные в настоящем обзоре, предполагают, что некоторые взаимодействия микробиоты и диеты играют роль в поддержании гомеостаза кишечника и функции слизи. Тем не менее, текущие исследования по этим темам имеют ряд ограничений, и некоторые вопросы остаются открытыми, особенно в отношении недостатков в дизайне надежных клинических испытаний и долгосрочных научно-обоснованных исследований для реализации результатов на практике. Учитывая многофакторную природу ВЗК и отсутствие эффективных методов лечения для лечения этого заболевания, следует дополнительно рассмотреть вопрос о регулировании кишечного слизистого барьера с целью оказания помощи в лечении ВЗК.

Дополнительная информация:

• Плотные контакты, проницаемость кишечного барьера и микробиом
• Проницаемость кишечного барьера при аллергических заболеваниях
• Пробиотическое лечение болезни Крона с помощью разрушения полимикробных биопленок
• Пребиотики, пробиотики, синбиотики, парапробиотики и постбиотики при воспалительных заболеваниях кишечника
• Микробные метаболиты при воспалительных заболеваниях кишечника
• Микробиом, метаболом и воспалительное заболевание кишечника
• Воздействие микробиоты на иммунитет слизистой оболочки кишечника
• Болезнь Крона, кишечная микробиота и лечебные диеты
• Роль кишечной микробиоты при этиопатогенезе ВЗК
• Возможные методы модулирующей микробиомной терапии для профилактики или лечения ВЗК
• Роль микробиоты в иммунитете и воспалении (+ видео)
• ВЗК, микробиота и иммунитет слизистой оболочки
• Эффективность пропионовокислых бактерий в лечении колита
• Польза пропионибактерий из сыра в отношении ВЗК
• Диетические простые сахара вызывают кишечный дисбиоз и способствуют развитию колита у мышей
• Микробная сигнатура в жировой ткани пациентов с болезнью Крона
• Диета с высоким содержанием жиров и использованием антибиотиков связана с воспалением кишечника
• Серотонин и кишечник. Роль 5-HT при ВЗК
• Бифидобактерии B. longum в лечении синдрома раздраженного кишечника с диареей
• Синдром раздраженного кишечника и кишечный микробиом

Литература

1. Ng, S.C.; Shi, H.Y.; Hamidi, N.; Underwood, F.E.; Tang, W.; Benchimol, E.I.; Panaccione, R.; Ghosh, S.; Wu, J.C.Y.; Chan, F.K.L.; et al. Worldwide incidence and prevalence of inflammatory bowel disease in the 21st century: A systematic review of population-based studies. Lancet 2017, 390, 2769–2778. [Google Scholar] [CrossRef]
2. Mulder, D.J.; Noble, A.J.; Justinich, C.J.; Duffin, J.M. A tale of two diseases: The history of inflammatory bowel disease. J. Crohns Colitis 2014, 8, 341–348. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
3. Alatab, S.; Sepanlou, S.G.; Ikuta, K.; Vahedi, H.; Bisignano, C.; Safiri, S.; Sadeghi, A.; Nixon, M.R.; Abdoli, A.; Abolhassani, H.; et al. The global, regional, and national burden of inflammatory bowel disease in 195 countries and territories, 1990–2017: A systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017. Lancet Gastroenterol. Hepatol. 2020, 5, 17–30. [Google Scholar] [CrossRef]
4. Kaplan, G.G.; Ng, S.C. Understanding and preventing the global increase of inflammatory bowel disease. Gastroenterology 2017, 152, 313–321. [Google Scholar] [CrossRef]
5. Molodecky, N.A.; Soon, I.S.; Rabi, D.M.; Ghali, W.A.; Ferris, M.; Chernoff, G.; Benchimol, E.I.; Panaccione, R.; Ghosh, S.; Barkema, H.W.; et al. Increasing incidence and prevalence of the inflammatory bowel diseases with time, based on systematic review. Gastroenterology 2012, 142, 46–54.e42. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
6. Khor, B.; Gardet, A.; Ramnik, J.X. Genetics and Pathogenesis of Inflammatory Bowel Disease. Nature 2011, 474, 307–317. [Google Scholar] [CrossRef]
7. Morgan, X.C.; Tickle, T.L.; Sokol, H.; Gevers, D.; Devaney, K.L.; Ward, D.V.; Reyes, J.A.; Shah, S.A.; LeLeiko, N.; Snapper, S.B.; et al. Dysfunction of the intestinal microbiome in inflammatory bowel disease and treatment. Genome Biol. 2012, 13, R79. [Google Scholar] [CrossRef]
8. Aldars-García, L.; Chaparro, M.; Gisbert, J.P. Systematic review: The gut microbiome and its potential clinical application in inflammatory bowel disease. Microorganisms 2021, 9, 977. [Google Scholar] [CrossRef]
9. Hoentjen, F.; Dieleman, L.A. Pathophysiology of inflammatory bowel diseases. Handb. Prebiotics 2008, 341–374. [Google Scholar] [CrossRef]
10. Peyrin-Biroulet, L.; Chamaillard, M.; Gonzalez, F.; Beclin, E.; Decourcelle, C.; Antunes, L.; Gay, J.; Neut, C.; Colombel, J.F.; Desreumaux, P. Mesenteric fat in Crohn’s disease: A pathogenetic hallmark or an innocent bystander? Gut 2007, 56, 577–583. [Google Scholar] [CrossRef]
11. Bonovas, S.; Pantavou, K.; Evripidou, D.; Bastiampillai, A.J.; Nikolopoulos, G.K.; Peyrin-Biroulet, L.; Danese, S. Safety of biological therapies in ulcerative colitis: An umbrella review of meta-analyses. Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol. 2018, 32–33, 43–47. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
12. Weisshof, R.; ElJurdi, K.; Zmeter, N.; Rubin, D. Emerging therapies for inflammatory bowel diseases. Dig. Dis. 2016, 34, 67–73. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
13. Gisbert, J.P.; Chaparro, M. Predictors of primary response to biologic treatment [Anti-TNF, Vedolizumab, and Ustekinumab] in patients with inflammatory bowel disease: From basic science to clinical practice. J. Crohns Colitis 2020, 14, 694–709. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
14. Digby-Bell, J.L.; Atreya, R.; Monteleone, G.; Powell, N. Interrogating host immunity to predict treatment response in inflammatory bowel disease. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2020, 17, 9–20. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
15. De Medina, F.S.; Romero-Calvo, I.; Mascaraque, C.; Martínez-Augustin, O. Intestinal inflammation and mucosal barrier function. Inflamm. Bowel Dis. 2014, 20, 2394–2404. [Google Scholar] [CrossRef]
16. Sharpe, C.; Thornton, D.J.; Grencis, R.K. A sticky end for gastrointestinal helminths; the role of the mucus barrier. Parasite Immunol. 2018, 1–10. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
17. König, J.; Wells, J.; Cani, P.D.; García-Ródenas, C.L.; MacDonald, T.; Mercenier, A.; Whyte, J.; Troost, F.; Brummer, R.J. Human intestinal barrier function in health and disease. Clin. Transl. Gastroenterol. 2016, 7, e196. [Google Scholar] [CrossRef]
18. Okumura, R.; Takeda, K. Maintenance of intestinal homeostasis by mucosal barriers. Inflamm. Regen. 2018, 38, 5. [Google Scholar] [CrossRef]
19. Peterson, L.W.; Artis, D. Intestinal epithelial cells: Regulators of barrier function and immune homeostasis. Nat. Rev. Immunol. 2014, 14, 141–153. [Google Scholar] [CrossRef]
20. Salzman, N.H.; Underwood, M.A.; Bevins, C.L. Paneth cells, defensins, and the commensal microbiota: A hypothesis on intimate interplay at the intestinal mucosa. Semin. Immunol. 2007, 19, 70–83. [Google Scholar] [CrossRef]
21. Aldars-García, L.; Marin, A.C.; Chaparro, M.; Gisbert, J.P. The interplay between immune system and microbiota in inflammatory bowel disease: A narrative review. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 3706. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
22. Sartor, R.B. Genetics and environmental interactions shape the intestinal microbiome to promote inflammatory bowel disease versus mucosal homeostasis. Gastroenterology 2010, 139, 1816–1819. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
23. Blander, J.M.; Longman, R.S.; Iliev, I.D.; Sonnenberg, G.F.; Artis, D. Regulation of inflammation by microbiota interactions with the host. Nat. Immunol. 2017, 18, 851–860. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
24. Fernández-Tomé, S.; Marin, A.C.; Moreno, L.O.; Baldan-Martin, M.; Mora-Gutiérrez, I.; Lanas-Gimeno, A.; Moreno-Monteagudo, J.A.; Santander, C.; Sánchez, B.; Chaparro, M.; et al. Immunomodulatory effect of gut microbiota-derived bioactive peptides on human immune system from healthy controls and patients with inflammatory bowel disease. Nutrients 2019, 11, 2605. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
25. Maloy, K.J.; Powrie, F. Intestinal homeostasis and its breakdown in inflammatory bowel disease. Nature 2011, 474, 298–306. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
26. Bernardo, D.; Marin, A.C.; Fernández-Tomé, S.; Montalban-Arques, A.; Carrasco, A.; Tristán, E.; Ortega-Moreno, L.; Mora-Gutiérrez, I.; Díaz-Guerra, A.; Caminero-Fernández, R.; et al. Human intestinal pro-inflammatory CD11chighCCR2+CX3CR1+ macrophages, but not their tolerogenic CD11c-CCR2-CX3CR1- counterparts, are expanded in inflammatory bowel disease article. Mucosal Immunol. 2018, 11, 1114–1126. [Google Scholar] [CrossRef]
27. Isidro, R.A.; Appleyard, C.B. Colonic macrophage polarization in homeostasis, inflammation, and cancer. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2016, 311, G59–G73. [Google Scholar] [CrossRef]
28. Dharmani, P.; Srivastava, V.; Kissoon-Singh, V.; Chadee, K. Role of intestinal mucins in innate host defense mechanisms against pathogens. J. Innate Immun. 2009, 1, 123–135. [Google Scholar] [CrossRef]
29. Johansson, M.E.V.; Phillipson, M.; Petersson, J.; Velcich, A.; Holm, L.; Hansson, G.C.; Petersson, J.; Velcich, A.; Holm, L.; Hansson, G.C.; et al. The inner of the two Muc2 mucin-dependent mucus layers in colon is devoid of bacteria. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2008, 105, 15064–15069. [Google Scholar] [CrossRef]
30. Rodriguez-Pineiro, A.M.; Bergstrom, J.H.; Ermund, A.; Gustafsson, J.K.; Schutte, A.; Johansson, M.E.V.; Hansson, G.C. Studies of mucus in mouse stomach, small intestine, and colon. II. Gastrointestinal mucus proteome reveals Muc2 and Muc5ac accompanied by a set of core proteins. AJP Gastrointest. Liver Physiol. 2013, 305, G348–G356. [Google Scholar] [CrossRef]
31. Ambort, D.; Johansson, M.E.V.; Gustafsson, J.K.; Ermund, A.; Hansson, G.C. Perspectives on mucus properties and formation-lessons from the biochemical world. Cold Spring Harb. Perspect. Med. 2012, 2, 1–9. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
32. Linden, S.K.; Sutton, P.; Karlsson, N.G.; Korolik, V.; Mcguckin, M.A. Mucins in the mucosal barrier to infection. Mucosal Immunol. 2008, 1, 183–197. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
33. Klomp, L.W.J.; Rens, L.V.A.N.; Stroust, G.J. Cloning and analysis of human gastric mucin cDNA reveals two types of conserved cysteine-rich domains. Biochem. J. 1995, 838, 831–838. [Google Scholar] [CrossRef]
34. Corfield, A.P. Mucins: A biologically relevant glycan barrier in mucosal protection. Biochim. Biophys. Acta Gen. Subj. 2015, 1850, 236–252. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
35. Ambort, D.; Johansson, M.E.V.; Gustafsson, J.K.; Nilsson, H.E.; Ermund, A. Calcium and pH-dependent packing and release of the gel-forming MUC2 mucin. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2012, 109, 5645–5650. [Google Scholar] [CrossRef]
36. Desai, M.S.; Seekatz, A.M.; Koropatkin, N.M.; Kamada, N.; Hickey, C.A.; Wolter, M.; Pudlo, N.A.; Kitamoto, S.; Muller, A.; Young, V.B.; et al. A Dietary Fiber-Deprived Gut Microbiota Degrades the Colonic Mucus Barrier and Enhances Pathogen Susceptibility. Cell 2017, 167, 1339–1353. [Google Scholar] [CrossRef]
37. Patel, K.K.; Miyoshi, H.; Beatty, W.L.; Head, R.D.; Malvin, N.P.; Cadwell, K.; Guan, J.; Saitoh, T.; Akira, S.; Seglen, P.O.; et al. Autophagy proteins control goblet cell function by potentiating reactive oxygen species production. EMBO J. 2013, 32, 3130–3144. [Google Scholar] [CrossRef]
38. Wlodarska, M.; Thaiss, C.A.; Nowarski, R.; Henao-Mejia, J.; Zhang, J.P.; Brown, E.M.; Frankel, G.; Levy, M.; Katz, M.N.; Philbrick, W.M.; et al. NLRP6 inflammasome orchestrates the colonic host-microbial interface by regulating goblet cell mucus secretion. Cell 2014, 156, 1045–1059. [Google Scholar] [CrossRef]
39. Paone, P.; Cani, P.D. Mucus barrier, mucins and gut microbiota: The expected slimy partners? Gut 2020, 69, 2232–2243. [Google Scholar] [CrossRef]
40. Bergstrom, K.S.B.; Xia, L. Mucin-type O-glycans and their roles in intestinal homeostasis. Glycobiology 2013, 23, 1026–1037. [Google Scholar] [CrossRef]
41. Wells, J.M.; Brummer, R.J.; Derrien, M.; MacDonald, T.T.; Troost, F.; Cani, P.D.; Theodorou, V.; Dekker, J.; Méheust, A.; de Vos, W.M.; et al. Homeostasis of the gut barrier and potential biomarkers. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2017, 312, G171–G193. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
42. Schroeder, B.O. Fight them or feed them: How the intestinal mucus layer manages the gut microbiota. Gastroenterol. Rep. 2019, 7, 3–12. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
43. Cornick, S.; Tawiah, A.; Chadee, K. Roles and regulation of the mucus barrier in the gut. Tissue Barriers 2015, 3, 1–2. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
44. Heazlewood, C.K.; Cook, M.C.; Eri, R.; Price, G.R.; Tauro, S.B.; Taupin, D.; Thornton, D.J.; Chin, W.P.; Crockford, T.L.; Cornall, R.J.; et al. Aberrant mucin assembly in mice causes endoplasmic reticulum stress and spontaneous inflammation resembling ulcerative colitis. PLoS Med. 2008, 5, 0440–0460. [Google Scholar] [CrossRef]
45. Shkoda, A.; Ruiz, P.A.; Daniel, H.; Kim, S.C.; Rogler, G.; Sartor, R.B.; Haller, D. Interleukin-10 Blocked endoplasmic reticulum stress in intestinal epithelial cells: Impact on chronic inflammation. Gastroenterology 2007, 132, 190–207. [Google Scholar] [CrossRef]
46. Hasnain, S.Z.; Tauro, S.; Das, I.; Tong, H.; Chen, A.C.H.; Jeffery, P.L.; McDonald, V.; Florin, T.H.; McGuckin, M.A. IL-10 Promotes production of intestinal mucus by suppressing protein misfolding and endoplasmic reticulum stress in goblet cells. Gastroenterology 2013, 144, 357–368.e9. [Google Scholar] [CrossRef]
47. Bergstrom, K.S.B.; Kissoon-Singh, V.; Gibson, D.L.; Ma, C.; Montero, M.; Sham, H.P.; Ryz, N.; Huang, T.; Velcich, A.; Finlay, B.B.; et al. Muc2 protects against lethal infectious colitis by disassociating pathogenic and commensal bacteria from the colonic mucosa. PLoS Pathog. 2010, 6. [Google Scholar] [CrossRef]
48. Hasnain, S.Z.; Wang, H.; Ghia, J.E.; Haq, N.; Deng, Y.; Velcich, A.; Grencis, R.K.; Thornton, D.J.; Khan, W.I. Mucin gene deficiency in mice impairs host resistance to an enteric parasitic infection. Gastroenterology 2010, 138, 1763–1771.e5. [Google Scholar] [CrossRef]
49. McDole, J.R.; Wheeler, L.W.; McDonald, K.G.; Wang, B.; Konjufca, V.; Knoop, K.A.; Newberry, R.D.; Miller, M.J. Goblet cells deliver luminal antigen to CD103+ dendritic cells in the small intestine. Nature 2012, 483, 345–349. [Google Scholar] [CrossRef]
50. Hooper, L.V.; Midtvedt, T.; Gordon, J.I. How host-microbial interactions shape the nutrient environment of the mammalian intestine. Annu. Rev. Nutr. 2002, 22, 283–307. [Google Scholar] [CrossRef]
51. Finnie, I.A.; Dwarakanath, A.D.; Taylor, B.A.; Rhodes, J.M. Colonic mucin synthesis is increased by sodium butyrate. Gut 1995, 36, 93–99. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
52. Morita, H.; Kettlewell, M.G.W.; Jewell, D.P.; Kent, P.W. Glycosylation and sulphation of colonic mucus glycoproteins in patients with ulcerative colitis and in healthy subjects. Gut 1993, 34, 926–932. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
53. Einerhand, A.W.C.; Renes, I.B.; Makkink, M.K.; Van Der Sluis, M.; Büller, H.A.; Dekker, J. Role of mucins in inflammatory bowel disease: Important lessons from experimental models. Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 2002, 14, 757–765. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
54. Varsha, S.; Kelli, J.; Jianyi, Y.; Sun, L.; Ruxian, L.; Huimin, Y.; Julie, I.; Jennifer, F.-A.; Nicholas, Z.C.; Mark, D.; et al. Chronic inflammation in ulcerative colitis causes long term changes in goblet cell function. Cell. Mol. Gastroenterol. Hepatol. 2021, 18, 1–14. [Google Scholar] [CrossRef]
55. Pullan, R.D.; Thomas, G.A.O.; Rhodes, M.; Newcombe, R.G.; Williams, G.T.; Allen, A.; Rhodes, J. Thickness of adherent mucus gel on colonic mucosa in humans and its relevance to colitis. Gut 1994, 35, 353–359. [Google Scholar] [CrossRef]
56. Van Klinken, B.J.W.; Van Der Wal, J.W.G.; Einerhand, A.; Büller, H.A.; Dekker, J. Sulphation and secretion of the predominant secretory human colonic mucin MUC2 in ulcerative colitis. Gut 1999, 44, 387–393. [Google Scholar] [CrossRef]
57. Larsson, J.M.H.; Karlsson, H.; Crespo, J.G.; Johansson, M.E.V.; Eklund, L.; Sjövall, H.; Hansson, G.C. Altered O-glycosylation profile of MUC2 mucin occurs in active ulcerative colitis and is associated with increased inflammation. Inflamm. Bowel Dis. 2011, 17, 2299–2307. [Google Scholar] [CrossRef]
58. Shaoul, R.; Okada, Y.; Cutz, E.; Marcon, M.A. Colonic Expression of MUC2, MUC5AC, and TFF1 in Inflammatory Bowel Disease in Children. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2004, 38, 488–493. [Google Scholar] [CrossRef]
59. Forgue-Lafitte, M.E.; Fabiani, B.; Levy, P.P.; Maurin, N.; Flejou, J.F.; Bara, J. Abnormal expression of M1/MUC5AC mucin in distal colon of patients with diverticulitis, ulcerative colitis and cancer. Int. J. Cancer 2007, 121, 1543–1549. [Google Scholar] [CrossRef]
60. Borralho, P.; Vieira, A.; Freitas, J.; Chaves, P.; Soares, J. Aberrant gastric apomucin expression in ulcerative colitis and associated neoplasia. J. Crohns Colitis 2007, 1, 35–40. [Google Scholar] [CrossRef]
61. Olli, K.E.; Rapp, C.; Connell, L.O.; Collins, C.B.; McNamee, E.N.; Jensen, O.; Jedlicka, P.; Allison, K.C.; Goldberg, M.S.; Gerich, M.E.; et al. Muc5ac expression protects the colonic barrier in experimental colitis. Inflamm. Bowel Dis. 2020, 26, 1353–1367. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
62. Derrien, M.; Van Passel, M.W.J.; Van De Bovenkamp, J.H.B.; Schipper, R.G.; De Vos, W.M.; Dekker, J. Mucin-bacterial interactions in the human oral cavity and digestive tract. Gut Microbes 2010, 1, 254–268. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
63. Johansson, M.E.V.; Hansson, G.C. Immunological aspects of intestinal mucus and mucins. Nat. Rev. Immunol. 2016, 16, 639–649. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
64. Sicard, J.; Le Bihan, G.; Vogeleer, P.; Jacques, M.; Harel, J. Interactions of intestinal bacteria with components of the intestinal mucus. Front. Cell. Infect. Microbiol. 2017, 7, 387. [Google Scholar] [CrossRef]
65. La Fata, G.; Weber, P.; Mohajeri, M.H. Probiotics and the gut immune system: Indirect regulation. Probiotics Antimicrob. Proteins 2018, 10, 11–21. [Google Scholar] [CrossRef]
66. Laval, L.; Martin, R.; Natividad, J.N.; Chain, F.; Miquel, S.; De Maredsous, C.D.; Capronnier, S.; Sokol, H.; Verdu, E.; van Hylckama Vlieg, J.; et al. Lactobacillus rhamnosus CNCM I-3690 and the commensal bacterium Faecalibacterium prausnitzii A2-165 exhibit similar protective effects to induced barrier hyper-permeability in mice. Gut Microbes 2015, 6, 1–9. [Google Scholar] [CrossRef]
67. Wrzosek, L.; Miquel, S.; Noordine, M.; Bouet, S.; Chevalier-Curt, M.J.; Robert, V.; Philippe, C.; Bridonneau, C.; Cherbuy, C.; Robbe-Masselot, C.; et al. Bacteroides thetaiotaomicron and Faecalibacterium prausnitzii influence the production of mucus glycans and the development of goblet cells in the colonic epithelium of a gnotobiotic model rodent. BMC Biol. 2013, 11, 61. [Google Scholar] [CrossRef]
68. Human Microbiome Project Consortium. Structure, function and diversity of the healthy human microbiome. Nature 2012, 486, 207–214. [Google Scholar] [CrossRef]
69. Engevik, M.A.; Luk, B.; Chang-Graham, A.L.; Hall, A.; Herrmann, B.; Ruan, W.; Endres, B.T.; Shi, Z.; Garey, K.W.; Hyser, J.M.; et al. Crossm Bifidobacterium dentium fortifies the intestinal mucus layer. mBio 2019, 10, e01087-19. [Google Scholar] [CrossRef]
70. Everard, A.; Belzer, C.; Geurts, L.; Ouwerkerk, J.P.; Druart, C.; Bindels, L.B.; Guiot, Y.; Derrien, M.; Muccioli, G.G.; Delzenne, N.M.; et al. Cross-talk between Akkermansia muciniphila and intestinal epithelium controls diet-induced obesity. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2013, 110, 9066–9071. [Google Scholar] [CrossRef]
71. Van Der Lugt, B.; Van Beek, A.A.; Aalvink, S.; Meijer, B.; Sovran, B.; Vermeij, W.P.; Brandt, R.M.C.; De Vos, W.M.; Savelkoul, H.F.J.; Steegenga, W.T.; et al. Akkermansia muciniphila ameliorates the age-related decline in colonic mucus thickness and attenuates immune activation in accelerated aging Ercc1 −/Δ 7 mice. Immun. Ageing 2019, 16, 6. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
72. Plovier, H.; Everard, A.; Druart, C.; Depommier, C.; Van Hul, M.; Geurts, L.; Chilloux, J.; Ottman, N.; Duparc, T.; Lichtenstein, L.; et al. A purified membrane protein from Akkermansia muciniphila or the pasteurized bacterium improves metabolism in obese and diabetic mice. Nat. Med. 2017, 23, 107–113. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
73. Martín, R.; Chamignon, C.; Mhedbi-Hajri, N.; Chain, F.; Derrien, M.; Escribano-Vázquez, U.; Garault, P.; Cotillard, A.; Pham, H.P. The potential probiotic Lactobacillus rhamnosus CNCM I-3690 strain protects the intestinal barrier by stimulating both mucus production and cytoprotective response. Sci. Rep. 2019, 9, 5398. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
74. Ahl, D.; Liu, H.; Schreiber, O.; Roos, S.; Phillipson, M.; Holm, L. Lactobacillus reuteri increases mucus thickness and ameliorates dextran sulphate sodium-induced colitis in mice. Acta Physiol. 2016, 317, 300–310. [Google Scholar] [CrossRef]
75. Zhang, X.; Tong, Y.; Lyu, X.; Wang, J.; Wang, Y.; Yang, R. Prevention and alleviation of dextran sulfate sodium salt-induced inflammatory bowel disease in mice with bacillus subtilis-fermented milk via inhibition of the inflammatory responses and regulation of the intestinal flora. Front. Microbiol. 2021, 11, 622354. [Google Scholar] [CrossRef]
76. Souza, L.; Elian, S.D.; Paula, M.; Garcia, C.C.; Vieira, T.; Teixeira, M.M.; Arantes, R.M.; Nicoli, J.R.; Martins, F.S. Escherichia coli strain Nissle 1917 ameliorates experimental colitis by modulating intestinal permeability, the inflammatory response and clinical signs in a faecal transplantation model. J. Med. Microbiol. 2016, 65, 201–210. [Google Scholar] [CrossRef]
77. Schroeder, B.O.; Birchenough, G.M.H.; Stahlman, M.; Arike, L.; Johansson, M.E.V.; Hansson, G.C.; Backhed, F. Bifidobacteria or fiber protects against diet-induced microbiota-mediated colonic mucus deterioration. Cell Host Microbe 2018, 23, 27–40. [Google Scholar] [CrossRef]
78. Garg, S.; Singh, T.P.; Malik, R.K. In vivo implications of potential probiotic Lactobacillus reuteri lr6 on the gut and immunological parameters as an adjuvant against protein energy malnutrition. Probiotics Antimicrob. Proteins 2020, 12, 517–534. [Google Scholar] [CrossRef]
79. Kumar, M.; Kissoon-Singh, V.; Coria, A.L.; Moreau, F.; Chadee, K. Probiotic mixture VSL#3 reduces colonic inflammation and improves intestinal barrier function in Muc2 mucin-deficient mice. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2017, 312, 34–45. [Google Scholar] [CrossRef]
80. Liu, X.; Yu, R.; Zou, K. Probiotic mixture VSL # 3 alleviates dextran sulfate sodium-induced colitis in mice by downregulating T follicular helper cells. Curr. Med. Sci. 2019, 39, 371–378. [Google Scholar]
81. Je, I.; Lee, D.; Jeong, D.; Hong, D.; Yoon, J.; Moon, J.S.; Park, S. The probiotic, ID-JPL934, Attenuates dextran sulfate sodium-induced colitis in mice through inhibition of proinflammatory cytokines expression. J. Med. Food 2018, 21, 1–8. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
82. Bagarolli, R.A.; Tobar, N.; Oliveira, A.G.; Araújo, T.G.; Carvalho, B.M.; Rocha, G.Z.; Vecina, J.F.; Calisto, K.; Guadagnini, D.; Prada, P.O.; et al. Probiotics modulate gut microbiota and improve insulin sensitivity in DIO mice. J. Nutr. Biochem. 2017, 50, 16–25. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
83. Spiljar, M.; Merkler, D.; Trajkovski, M. The immune system bridges the gut microbiota with systemic energy homeostasis: Focus on TLRs, mucosal barrier, and SCFAs. Front. Immunol. 2017, 8, 1353. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
84. Round, J.L.; Mazmanian, S.K. Inducible Foxp3+regulatory T-cell development by a commensal bacterium of the intestinal microbiota. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2010, 107, 12204–12209. [Google Scholar] [CrossRef]
85. Bilotta, A.J.; Cong, Y. Gut microbiota metabolite regulation of host defenses at mucosal surfaces: Implication in precision medicine. Precis. Clin. Med. 2019, 2, 110–119. [Google Scholar] [CrossRef]
86. Camilleri, M. Human intestinal barrier: Effects of stressors, diet, prebiotics, and probiotics. Clin. Transl. Gastroenterol. 2021, 12, e00308. [Google Scholar] [CrossRef]
87. Nguyen, N.; Zhang, B.; Holubar, S.; Pardi, D.; Singh, S. Treatment and prevention of pouchitis after ileal pouch-anal anastomosis for chronic ulcerative colitis (Review). Cochrane Database Syst. Rev. 2019, 5, CD001176. [Google Scholar] [CrossRef]
88. Derwa, Y.; Gracie, D.J.; Hamlin, P.J.; Ford, A.C. Systematic review with meta-analysis: The efficacy of probiotics in inflammatory bowel disease. Aliment. Pharmacol. Ther. 2017, 46, 389–400. [Google Scholar] [CrossRef]
89. Koretz, R.L. Probiotics in gastroenterology: How pro is the evidence in adults? Am. J. Gastroenterol. 2018, 113, 1125–1136. [Google Scholar] [CrossRef]
90. Alemao, C.A.; Budden, K.F.; Gomez, H.M.; Rehman, S.F.; Marshall, J.E.; Shukla, S.D.; Donovan, C.; Forster, S.C.; Yang, I.A.; Keely, S.; et al. Impact of diet and the bacterial microbiome on the mucous barrier and immune disorders. Allergy 2021, 76, 714–734. [Google Scholar] [CrossRef]
91. Rizzello, F.; Spisni, E.; Giovanardi, E.; Imbesi, V.; Salice, M.; Alvisi, P.; Valerii, M.C.; Gionchetti, P. Implications of the westernized diet in the onset and progression of IBD. Nutrients 2019, 11, 1033. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
92. Fernández-Tomé, S.; Hernández-Ledesma, B.; Chaparro, M.; Indiano-Romacho, P.; Bernardo, D.; Gisbert, J.P. Role of food proteins and bioactive peptides in inflammatory bowel disease. Trends Food Sci. Technol. 2019, 88, 194–206. [Google Scholar] [CrossRef]
93. Hussain, M.; Ijaz, M.U.; Ahmad, M.I.; Khan, I.A.; Brohi, S.A.; Shah, A.U.; Shinwari, K.I.; Zhao, D.; Xu, X.; Zhou, G.; et al. Meat proteins in a high-fat diet have a substantial impact on intestinal barriers through mucus layer and tight junction protein suppression in C57BL/6J mice. Food Funct. 2019, 10, 6903–6914. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
94. Fan, P.; Liu, P.; Song, P.; Chen, X.; Ma, X. Moderate dietary protein restriction alters the composition of gut microbiota and improves ileal barrier function in adult pig model. Sci. Rep. 2017, 7, 43412. [Google Scholar] [CrossRef]
95. Chen, X.; Song, P.; Fan, P.; He, T.; Jacobs, D.; Levesque, C.L.; Johnston, L.J.; Ji, L.; Ma, N.; Chen, Y.; et al. Moderate dietary protein restriction optimized gut microbiota and mucosal barrier in growing pig model. Front. Cell. Infect. Microbiol. 2018, 8, 246. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
96. Zhao, F.; Zhou, G.; Liu, X.; Song, S.; Xu, X.; Hooiveld, G.; Müller, M.; Liu, L.; Kristiansen, K.; Li, C. Dietary protein sources differentially affect the growth of akkermansia muciniphila and maintenance of the gut mucus barrier in mice. Mol. Nutr. Food Res. 2019, 63, 1900589. [Google Scholar] [CrossRef]
97. Han, K.-S.; Deglaire, A.; Sengupta, R.; Moughan, P.J. Hydrolyzed casein influences intestinal mucin gene expression in the rat. J. Agric. Food Chem. 2008, 56, 5572–5576. [Google Scholar] [CrossRef]
98. Fernández-Tomé, S.; Martínez-Maqueda, D.; Tabernero, M.; Largo, C.; Recio, I.; Miralles, B. Effect of the long-term intake of a casein hydrolysate on mucin secretion and gene expression in the rat intestine. J. Funct. Foods 2017, 33, 176–180. [Google Scholar] [CrossRef]
99. Plaisancié, P.; Claustre, J.; Estienne, M.; Henry, G.; Boutrou, R.; Paquet, A.; Léonil, J. A novel bioactive peptide from yoghurts modulates expression of the gel-forming MUC2 mucin as well as population of goblet cells and Paneth cells along the small intestine. J. Nutr. Biochem. 2013, 24, 213–221. [Google Scholar] [CrossRef]
100. Bessette, C.; Benoit, B.; Sekkal, S.; Bruno, J.; Estienne, M.; Léonil, J.; Ferrier, L.; Théodorou, V.; Plaisancié, P. Protective effects of β-casofensin, a bioactive peptide from bovine β-casein, against indomethacin-induced intestinal lesions in rats. Mol. Nutr. Food Res. 2016, 60, 823–833. [Google Scholar] [CrossRef]
101. Araújo, D.F.S.; Guerra, G.C.B.; Pintado, M.M.E.; Sousa, Y.R.F.; Algieri, F.; Rodriguez-Nogales, A.; Araújo, R.F.; Gálvez, J.; Queiroga, R.C.R.E.; Rodriguez-Cabezas, M.E. Intestinal anti-inflammatory effects of goat whey on DNBS-induced colitis in mice. PLoS ONE 2017, 12, e0185382. [Google Scholar] [CrossRef]
102. Lee, M.; Kovacs-Nolan, J.; Yang, C.; Archbold, T.; Fan, M.Z.; Mine, Y. Hen egg lysozyme attenuates inflammation and modulates local gene expression in a porcine model of dextran sodium sulfate (DSS)-induced colitis. J. Agric. Food Chem. 2009, 57, 2233–2240. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
103. Young, D.; Ibuki, M.; Nakamori, T.; Fan, M.; Mine, Y. Soy-derived di- and tripeptides alleviate colon and ileum inflammation in pigs with dextran sodium sulfate-induced colitis. J. Nutr. 2012, 142, 363–368. [Google Scholar] [CrossRef]
104. Utrilla, M.P.; Peinado, M.J.; Ruiz, R.; Rodriguez-Nogales, A.; Algieri, F.; Rodriguez-Cabezas, M.E.; Clemente, A.; Galvez, J.; Rubio, L.A. Pea (Pisum sativum L.) seed albumin extracts show anti-inflammatory effect in the DSS model of mouse colitis. Mol. Nutr. Food Res. 2015, 59, 807–819. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
105. Mukai, R.; Handa, O.; Naito, Y.; Takayama, S.; Suyama, Y.; Ushiroda, C.; Majima, A.; Hirai, Y.; Mizushima, K.; Okayama, T.; et al. High-fat diet causes constipation in mice via decreasing colonic mucus. Dig. Dis. Sci. 2020, 65, 2246–2253. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
106. Gulhane, M.; Murray, L.; Lourie, R.; Tong, H.; Sheng, Y.H.; Wang, R.; Kang, A.; Schreiber, V.; Wong, K.Y.; Magor, G.; et al. High fat diets induce colonic epithelial cell stress and inflammation that is reversed by IL-22. Sci. Rep. 2016, 6, 28990. [Google Scholar] [CrossRef]
107. Zhu, H.; Wang, H.; Wang, S.; Tu, Z.; Zhang, L.; Wang, X.; Hou, Y.; Wang, C.; Chen, J.; Liu, Y. Flaxseed oil attenuates intestinal damage and inflammation by regulating necroptosis and TLR4/NOD signaling pathways following lipopolysaccharide challenge in a piglet model. Mol. Nutr. Food Res. 2018, 62, 1700814. [Google Scholar] [CrossRef]
108. Zou, J.; Chassaing, B.; Singh, V.; Fythe, M.D.; Kumar, M.V.; Gewirtz, A.T. Fiber-mediated nourishment of gut microbiota protects against diet-induced obesity by restoring IL-22-mediated colonic health. Cell Host Microbe 2018, 23, 41–53. [Google Scholar] [CrossRef]
109. Ishisono, K.; Mano, T.; Yabe, T.; Kitaguchi, K. Dietary fiber pectin ameliorates experimental colitis in a neutral sugar side chain-dependent manner. Front. Immunol. 2019, 10, 2979. [Google Scholar] [CrossRef]
110. Shi, H.; Wang, Q.; Zheng, M.; Hao, S.; Lum, J.S.; Chen, X.; Huang, X.; Yu, Y.; Zheng, K. Supplement of microbiota-accessible carbohydrates prevents neuroinflammation and cognitive decline by improving the gut microbiota-brain axis in diet-induced obese mice. J. Neuroinflammation 2020, 17, 1–21. [Google Scholar] [CrossRef]
111. Rohr, M.W.; Narasimhulu, C.A.; Rudeski-Rohr, T.A.; Parthasarathy, S. Negative effects of a high-fat diet on intestinal permeability: A review. Adv. Nutr. 2020, 11, 77–91. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
112. Wu, G.D.; Chen, J.; Hoffmann, C.; Bittinger, K.; Chen, Y.; Sue, A.; Bewtra, M.; Knights, D.; Walters, W.A.; Knight, R.; et al. NIH public access. Science 2011, 334, 105–108. [Google Scholar] [CrossRef]
113. De Filippis, F.; Pellegrini, N.; Vannini, L.; Jeffery, I.B.; La Storia, A.; Laghi, L.; Serrazanetti, D.I.; Di Cagno, R.; Ferrocino, I.; Lazzi, C.; et al. High-level adherence to a Mediterranean diet beneficially impacts the gut microbiota and associated metabolome. Gut 2016, 65, 1812–1821. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
114. Bolte, L.A.; Vila, A.V.; Imhann, F.; Collij, V.; Gacesa, R.; Peters, V.; Wijmenga, C.; Kurilshikov, A.; Fu, J.; Dijkstra, G.; et al. Long-term dietary patterns are associated with pro-inflammatory and anti-inflammatory features of the gut microbiome. Gut 2021, 70, 1287–1298. [Google Scholar] [CrossRef]
115. Yang, J.; Wei, H.; Zhou, Y.; Szeto, C.-H.; Li, C.; Lin, Y.; Coker, O.O.; Lau, H.C.H.; Chan, A.W.; Sung, J.J.; et al. High-fat diet promotes colorectal tumorigenesis through modulating gut microbiota and metabolites. Gastroenterology 2021, 27, S0016-5085(21)03439-9. [Google Scholar] [CrossRef]
116. Makki, K.; Deehan, E.C.; Walter, J.; Bäckhed, F. The impact of dietary fiber on gut microbiota in host health and disease. Cell Host Microbe 2018, 23, 705–715. [Google Scholar] [CrossRef]
117. Belzer, C. Nutritional strategies for mucosal health: The interplay between microbes and mucin glycans. Trends Microbiol. 2021, 30, S0966-842X(21)00135-9. [Google Scholar] [CrossRef]
118. Koh, A.; De Vadder, F.; Kovatcheva-Datchary, P.; Bäckhed, F. From dietary fiber to host physiology: Short-chain fatty acids as key bacterial metabolites. Cell 2016, 165, 1332–1345. [Google Scholar] [CrossRef]
119. Lewis, J.D.; Abreu, M.T. Diet as a trigger or therapy for inflammatory bowel diseases. Gastroenterology 2017, 152, 398–414.e6. [Google Scholar] [CrossRef]
120. Lambert, K.; Pappas, D.; Miglioretto, C.; Javadpour, A.; Reveley, H.; Frank, L.; Grimm, M.C.; Samocha-Bonet, D.; Hold, G.L. Systematic review with meta-analysis: Dietary intake in adults with inflammatory bowel disease. Aliment. Pharmacol. Ther. 2021, 54, 742–754. [Google Scholar] [CrossRef]
121. Kundra, P.; Rachmühl, C.; Lacroix, C.; Geirnaert, A. Role of dietary micronutrients on gut microbial dysbiosis and modulation in inflammatory bowel disease. Mol. Nutr. Food Res. 2021, 65, 1901271. [Google Scholar] [CrossRef]
122. Hossen, I.; Hua, W.; Ting, L.; Mehmood, A.; Jingyi, S.; Duoxia, X.; Cao, Y.; Hongqing, W.; Zhipeng, G.; Kaiqi, Z.; et al. Phytochemicals and inflammatory bowel disease: A review. Crit. Rev. Food Sci. Nutr. 2020, 60, 1321–1345. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
123. Wawrzyniak, P.; Noureddine, N.; Wawrzyniak, M.; Lucchinetti, E.; Krämer, S.D.; Rogler, G.; Zaugg, M.; Hersberger, M. Nutritional lipids and mucosal inflammation. Mol. Nutr. Food Res. 2021, 65, 1901269. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
124. Levine, A.; Sigall Boneh, R.; Wine, E. Evolving role of diet in the pathogenesis and treatment of inflammatory bowel diseases. Gut 2018, 67, 1726–1738. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
125. Leech, B.; Mcintyre, E.; Steel, A.; Sibbritt, D. Risk factors associated with intestinal permeability in an adult population: A systematic review. Int. J. Clin. Pract. 2019, 73, e13385. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
126. Lang, J.M.; Pan, C.; Cantor, R.M.; Tang, W.H.W.; Garcia-Garcia, J.C.; Kurtz, I.; Hazen, S.L.; Bergeron, N.; Krauss, R.M.; Lusis, A.J. Impact of individual traits, saturated fat, and protein source on the gut microbiome. mBio 2018, 9, e01604–e01618. [Google Scholar] [CrossRef]
127. Wolters, M.; Ahrens, J.; Romaní-Pérez, M.; Watkins, C.; Sanz, Y.; Benítez-Páez, A.; Stanton, C.; Günther, K. Dietary fat, the gut microbiota, and metabolic health—A systematic review conducted within the MyNewGut project. Clin. Nutr. 2019, 38, 2504–2520. [Google Scholar] [CrossRef]
128. Wan, Y.; Wang, F.; Yuan, J.; Li, J.; Jiang, D.; Zhang, J.; Li, H.; Wang, R.; Tang, J.; Huang, T.; et al. Effects of dietary fat on gut microbiota and faecal metabolites, and their relationship with cardiometabolic risk factors: A 6-month randomised. Gut 2019, 68, 1417–1429. [Google Scholar] [CrossRef]

Будьте здоровы!