Бифидобактерия Лонгум - помощник в лечении ВЗК

Бифидобактерия лонгум: лечебный пробиотик при ВЗК

Bifidobacterium longum: защита от воспалительных заболеваний кишечника

• Резюме
• 1. Введение
• 2. Взаимодействие Bifidobacterium longum с хозяином
• 3. Механизмы использования Bifidobacterium longum в улучшении ВЗК
• 3.1. Bifidobacterium longum и антиоксидантная активность
• Рисунок 1: Защитный механизм Bifidobacterium longum от воспаления кишечника.
• 3.2. Bifidobacterium longum снижает экспрессию воспалительных цитокинов в кишечнике.
• Таблица 1. Влияние штаммов B. longum на модуляцию воспаления, основанное на исследованиях in vitro и ex vivo.
• Таблица 2. Исследования на животных влияния штамма B. longum на модуляцию воспаления.
• 3.3. Bifidobacterium longum усиливает барьерную функцию кишечника.
• 3.4. Bifidobacterium longum регулирует микробиоту кишечника.
• 4. Применение Bifidobacterium longum в клинических исследованиях
• Таблица 3. Клинические данные о B. longum при ВЗК.
• 5. Будущие перспективы терапии, связанной с Bifidobacterium longum, при воспалительных заболеваниях кишечника
• 6. Выводы
• Дополнительная информация
• Литература

Резюме.

Распространенность воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК), включающих язвенный колит (ЯК) и болезнь Крона (БК), в последние десятилетия постепенно увеличивается во всем мире. ВЗК обычно связано с изменением иммунной системы и микробиоты кишечника, а традиционные методы лечения обычно приводят к некоторым побочным эффектам. Было доказано, что Bifidobacterium longum, как колонизирующая бактерия в кишечнике, способна облегчить течение колита у мышей и может быть использована в качестве альтернативного или вспомогательного способа лечения ВЗК. Здесь мы обобщили механизмы действия Bifidobacterium longum в лечении IBD на основе предыдущих исследований на клетках и животных, а также клинических испытаний бактериальной терапии. Этот обзор послужит основой для будущих исследований в области лечения ВЗК.

1. Введение

Воспалительное заболевание кишечника (ВЗК) в основном проявляется как хроническое и рецидивирующее воспаление в желудочно-кишечном тракте. Оно включает в себя язвенный колит (ЯК) и болезнь Крона (БК) [1]. Хотя традиционно считается, что это заболевание распространено в западных странах, заболеваемость ВЗК постепенно растет во всем мире, особенно в новых индустриальных странах [2]. В последнее десятилетие ВЗК стало глобальной проблемой общественного здравоохранения [3]. Его основные симптомы включают диарею, спазмы в животе, потерю веса, усталость, анемию, и внекишечные симптомы (особенно боль в суставах, артрит). Все это создает серьезные препятствия и проблемы для нормальной жизни человека [4]. Большинство пациентов с ВЗК страдают недержанием кала, а также подвергаются риску ослабления иммунной системы и рака кишечника [5]. Возникновение ВЗК тесно связано с генетической предрасположенностью, окружающей средой, дисфункцией иммунной регуляции, микробиотой кишечника, питанием, и образом жизни [6]. Однако точная причина возникновения ВЗК до сих пор не установлена, что затрудняет разработку целенаправленного лечения [4, 7].

В настоящее время к наиболее часто используемым препаратам для лечения ВЗК относятся иммунодепрессанты, биологические агенты и антибиотики [8]. Среди них 5-аминосалициловая кислота (5-ASA) широко используется при лечении ВЗК благодаря ее хорошей клинической эффективности [9]. Однако прием этого лекарства может вызвать побочные реакции, такие как диарея, боль в животе, головная боль и назофарингит, вызывающие дискомфорт у пациента [8]. Моноклональные цитокины, такие как анти-TNF-α и IL-6, также могут лечить ВЗК, но высокая стоимость производства этого метода делает его неприемлемым для некоторых пациентов [6]. Недавно исследования показали, что Bifidobacterium longum можно использовать в качестве адъювантного лечения ВЗК [10, см.: Доказательства противовоспалительного действия пробиотиков и синбиотиков при хронических заболеваниях кишечника].

Рисунок из [10]. Краткое описание противовоспалительного действия пробиотиков при хронических заболеваниях кишечника в рамках различных научных подходов. DSS, декстрансульфат натрия; IBD, воспалительное заболевание кишечника; MAPK, митоген-активируемая протеинкиназа; NF-kB, ядерный фактор каппа-В; SCFA, короткоцепочечные жирные кислоты; TNBS, 2,4,6 тринитробензолсульфоновая кислота; TLR, toll-подобный рецептор; ЯК, язвенный колит.

Bifidobacterium longum принадлежит к классу Actinomycetia и роду Bifidobacterium. Это грамположительная бактерия, осуществляющая анаэробное дыхание [11]. Род Bifidobacterium населяет кишечный тракт человека и животных. Это один из первых микроорганизмов, колонизирующих кишечник хозяина [12]. Эта бактерия насчитывает более 50 различных видов, из которых Bifidobacterium longum является одним из наиболее распространенных микроорганизмов в кишечнике детей и взрослых [8, 9]. Его можно выделить из множества животных, в том числе из кишечника младенцев и пожилых людей-долгожителей [13]. Заболевания внутри и вне кишечника тесно связаны с изменением численности Bifidobacterium longum. По сравнению со здоровыми людьми содержание флоры Bifidobacterium longum в кале больных кишечными заболеваниями значительно ниже [14]. Бифидобактерии могут стабильно колонизироваться в кишечнике человека. Иммунная система кишечника человека поддерживает толерантность к этим микроорганизмам и не вызывает отторжения [15]. Большое количество экспериментов на животных и клинических исследований показали, что вид Bifidobacterium longum может уменьшать симптомы колита и снимать хроническое воспаление [16]. Однако механизмы Bifidobacterium longum для лечения воспалительных заболеваний кишечника и регулирования иммунной системы кишечника до сих пор неясны. В этом обзоре мы сосредоточимся на экспериментах на клетках и животных, а также клинических испытаниях, чтобы обобщить механизмы Bifidobacterium longum в профилактике и лечении ВЗК, что послужит основой для последующего терапевтического применения.

2. Взаимодействие Bifidobacterium longum с хозяином.

Среду желудочно-кишечного тракта человека можно рассматривать как сложную экосистему. Он содержит триллионы микробов, которые обычно называют микробиотой кишечника [17, 18]. Ученые обнаружили, что состав микробиоты кишечника и ее метаболитов играет важную роль в защите кишечного барьера и регулировании иммунного баланса [19]. Нарушения микробиоты кишечника часто возникают у пациентов с кишечными заболеваниями, такими как синдром раздраженного кишечника, идиопатическая хроническая диарея, колоректальный рак и ВЗК [20]. Некоторые исследования показали, что ВЗК обычно вызывает общие изменения в структуре микробиоты кишечника пациентов, приводящие к уменьшению микробного разнообразия и видовой численности [21, 22]. Количество анаэробных видов и производителей короткоцепочечных жирных кислот (SCFAs) истощалось, а количество факультативных анаэробных бактерий увеличивалось в кишечнике пациентов [23]. Данные изменения в микробиоте кишечника влияют на нормальную работу иммунной системы слизистой оболочки, приводя к функциональной деградации [24]. Между тем, пробиотики, которые способствуют балансу микробиоты кишечника, играют важную роль в лечении ВЗК [25].

Сообщается, что введение пробиотиков улучшало микробиоту кишечника и оказывало эффективное защитное воздействие на иммунное здоровье хозяина [26, 27]. Результаты исследований на животных и клинических исследований показали, что продукты, содержащие пробиотики или пребиотики, улучшают воспалительные заболевания кишечника путем регулирования провоспалительных сигнальных путей и подавления провоспалительных цитокинов [7]. Вид Bifidobacterium longum, как один из наиболее распространенных представителей кишечника, может защищать эпителиальный барьер кишечника и структуру ткани, а также балансировать микробиоту кишечника, облегчая симптомы колита [28]. Более того, бифидобактерии могут секретировать различные активные метаболиты [29]. Они влияют на взаимодействие пищеварительной, эндокринной, сердечно-сосудистой, иммунной и нервной систем, поддерживая хозяина в здоровом состоянии [30, 31]. Bifidobacterium longum подавляет воспаление, регулируя баланс иммунной системы, улучшая барьерную функцию кишечника и увеличивая выработку ацетата [32]. Этот вид широко используется в качестве пробиотика из-за его благотворного воздействия на здоровье хозяина и был признан безопасным Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США и Европейским управлением по безопасности пищевых продуктов [15].

3. Механизмы использования Bifidobacterium longum в улучшении ВЗК.

3.1. Bifidobacterium longum и антиоксидантная активность.

Окислительный стресс рассматривается как один из основных механизмов, вовлеченных в патофизиологию ВЗК [33]. Он характеризуется неспособностью организма к детоксикации реактивных форм кислорода (АФК), вызванной нарушением баланса между их производством и накоплением в клетках и тканях [34]. Инфильтрация иммунных клеток является характерной особенностью активного ВЗК. Более интенсивное привлечение нейтрофилов и меньшее количество моноцитов являются типичными характеристиками в очаге поражения. Миелопероксидаза (MPO), широко распространенный гемовый фермент в гранулах, уникален как для нейтрофилов, так и для моноцитов [35]. Посредством галогенирования или пероксидазного цикла MPO может эффективно генерировать активные формы кислорода (АФК) [36]. АФК в основном включают кислородсодержащие ионы, молекулы или группы молекул с высокой активностью. Аномальное накопление АФК нанесет серьезный ущерб нормальной физиологической метаболической активности [37]. Они вызывают реакции боковых цепей жирных кислот с образованием малонового диальдегида и гидроперекисей липидов, что приводит к повреждению биологических макромолекул и нарушению структуры и функции клеток [37]. Веские доказательства показывают, что дисбаланс между накоплением АФК и антиоксидантной активностью тесно связан с заболеваемостью и тяжестью ВЗК. У пациентов с ВЗК окислительный стресс возникает с повышением уровня АФК и снижением уровня антиоксидантов, что приводит к постоянному хроническому повреждению тканей [38, 39] (рис. 1).

Исследования на клетках и животных показали, что штаммы Bifidobacterium longum регулируют окислительный стресс, усиливая антиоксидантную активность организма и регулируя выработку и накопление АФК, тем самым уменьшая симптомы ВЗК. Например, введение штамма B. longum 5(1A) при колите, индуцированном декстрансульфатом натрия (см. DSS-колит), у мышей уменьшало тяжелые поражения толстой кишки со снижением уровня эозинофильной пероксидазы [40] (рис. 1). Кроме того, пероральный прием Bifidobacterium longum также является эффективным средством лечения гастрита, вызванного этанолом. Применение микробного инокулята снижает экспрессию фактора некроза опухоли (TNF), активность миелопероксидазы и площадь геморрагических язвенных поражений [41]. Более того, аналогичные антиоксидантные эффекты были обнаружены для ферментированных продуктов или метаболитов B. longum YS108R [24]. Не изменяя жизнеспособности клеток, супернатанты B. longum CCFM752 увеличивали внутриклеточную антиоксидантную способность с усилением внутриклеточной активности каталазы и снижением активации NADH-оксидазы [42].

Многие анаэробные микроорганизмы удаляют АФК в основном путем выделения и производства ферментов, таких как NADH-оксидаза, NADH-пероксидаза, каталаза и супероксиддисмутаза (см. антиоксидантные ферменты микроорганизмов - ред.) [43]. В настоящее время существует мало исследований, посвященных генам или ферментам B. longum, связанным с кислородоустойчивостью и улавливанием свободных радикалов, и есть сообщения только о штаммах NCC2705 [44], BBMN68 [43] и LTBL16 [45]. Было обнаружено, что B. longum LTBL16 имеет три гена, кодирующих пероксидазу (LTBL16-000027, LTBL16-000028, LTBL16-000976) и один ген, кодирующий NADH-оксидазу (LTBL-001911), которые могут эффективно удалять АФК в бифидобактериях и улучшать кислородорезистентность [45].

Недавние исследования показали, что Bifidobacterium longum BBMN68 имеет неполную глутатионовую редокс-систему (окислительно-восстановительную систему глутатиона – ред.). Тиоредоксин и глутаредоксин составляют тиоредоксин- и глутаредоксин-независимые системы восстановления у Escherichia coli и многих других бактерий и отвечают за поддержание восстановленной среды в цитозоле клетки [46]. При окислительном стрессе гены grxC1- (BBMN68_125-) и grxC2- (BBMN68_1397-), кодирующие глутаредоксин, trxB1- (BBMN68_1345-), кодирующие тиоредоксинредуктазу, и BBMN68_991, кодирующие тиоредоксин, активируются [43]. Исследования показали, что когда бифидобактерия находится в состоянии окислительного стресса, тиоредоксинредуктаза может положительно реагировать на ее транскрипцию и трансляцию [47]. Кроме того, тиоредоксин-зависимая система восстановления может восстанавливать перредоксин и H₂O₂, улавливая свободные радикалы, подавляя синглетный кислород и затем поддерживая внутриклеточный тиол-дисульфидный баланс [48]. Таким образом, тиоредоксин-зависимая антиоксидантная система может быть основной окислительно-восстановительной системой гомеостаза штамма BBMN68.

Было показано, что у млекопитающих несколько белков долголетия семейства сиртуинов играют антиоксидантную роль за счет деацетилирующей активности. Цитозольная изоформа SIRT2 способна деацетилировать белки FOXO1a и FOXO3a, тем самым увеличивая FOXO-зависимую транскрипцию антиоксидантных ферментов и снижая уровень клеточных АФК [49]. Пробиотик B. longum NCC2705 имеет семейство генов Sir2 и обладает антиоксидантной активностью в организме человека. Sir2 регулирует антиоксидантные гены, опосредованные FOXO3a, деацетилирует σH, повышает активность марганцевой супероксиддисмутазы (SOD2) и каталазы и снижает АФК [44]. Кроме того, у B. longum LTBL16 был обнаружен Sir2-кодирующий ген (LTBL16-002010), который может улучшать FOXO-зависимую транскрипцию генов, кодирующих антиоксидантные ферменты, и снижать уровни АФК в клетках [45]. Таким образом, Bifidobacterium longum может подавлять окислительный стресс и стимулировать выработку антиоксидантов, тем самым уменьшая окислительное повреждение кишечного тракта при ВЗК (рис. 1). 

Рисунок 1: Защитный механизм Bifidobacterium longum от воспаления кишечника.

Вид Bifidobacterium longum может защищать эпителиальные клетки кишечника различными механизмами. К ним относятся (а) Bifidobacterium longum может снижать активность миелопероксидазы и выработку АФК, подавлять окислительный стресс и уменьшать повреждение кишечного тракта. (б) Bifidobacterium longum может подавлять провоспалительные цитокины и ингибировать путь NF-κB, регулируя иммунную систему кишечника и защищая эпителиальные клетки кишечника. (в) Bifidobacterium longum может продуцировать различные метаболиты, усиливающие адгезию к кишечному тракту и ингибирующие вредные бактерии. Этот вид также может участвовать в иммунной регуляции. На рис.1. изображение вида Bifidobacterium longum взято с фотографии Марка Шелла из Университета Джорджии, Афины [50].

3.2. Bifidobacterium longum снижает экспрессию воспалительных цитокинов в кишечнике.

Эксперименты in vitro и модели болезни на животных показывают, что Bifidobacterium longum оказывает противовоспалительное действие при кишечных заболеваниях (Табл. 1 и 2).

Таблица 2. Исследования на животных влияния штамма B. longum на модуляцию воспаления.

Bifidobacterium longum может уменьшить спонтанный и химически индуцированный колит, регулируя цитокины или стимулируя механизмы иммунной регуляции определенным образом [51]. Кишечник – важный иммунный орган. Бокаловидные клетки кишечника производят слизь для борьбы с вторжением патогенов. Под слизью эпителиальные клетки кишечника и различные иммунные клетки образуют еще один защитный барьер, предотвращающий вторжение патогенных микроорганизмов [52]. Эти клетки могут специфически секретировать различные цитокины для регулирования иммунной системы. Например, клетки Th1 могут секретировать фактор некроза опухоли α (TNF-α), чтобы инициировать различные провоспалительные реакции [53]. Клетки Th17 участвуют в активации и рекрутировании нейтрофилов [54]. Treg-клетки могут экспрессировать транскрипционный фактор forkhead box P3 (FOXP3) и секретировать противовоспалительный цитокин IL-10, тем самым ингибируя сильный воспалительный ответ [55].

В нормальных условиях клетки слизистой оболочки кишечника могут поддерживать провоспалительные и противовоспалительные цитокины в относительно сбалансированном состоянии [51]. В кишечнике больных ВЗК этот баланс нарушен. Увеличение количества и активности провоспалительных цитокинов в слизистой оболочке приводит к повреждению и воспалению тканей кишечника [56]. В процессе ВЗК иммунные клетки активируются после получения стимулирующего сигнала. Секретируется большое количество воспалительных цитокинов, включая фактор некроза опухоли (TNF-α), интерлейкин (IL-1β), IL-6 и АФК [57] (рис. 1). Увеличение апоптоза эпителиальных клеток кишечника (IECs) является основной характеристикой ВЗК. Исследования показали, что избыток TNF-α может разрушить целостность кишечного эпителия и вызвать апоптоз IECs [58] (рис. 1). Исследование Т-клеточного метастазирования показало, что содержание TNF-α в кишечном тракте при колите значительно увеличивается [59]. При исследовании различных штаммов Bifidobacterium longum установлено, что после инкубации клеток с пробиотиками уровень TNF-α значительно снижается. Соответственно заболевание можно облегчить за счет данного нейтрализующего действия [51, 60, 61].

Кроме того, TNF-α индуцирует воспалительные реакции с экспрессией провоспалительных цитокинов, включая IL-1β, IL-6 и IL-8 [62]. IL-1β продуцируется IECs паракринным способом. Это может нарушить созревание и функцию IECs, что приведет к серьезным изменениям эпителиального барьера [63]. Являясь плейотропным цитокином, IL-6 играет центральную роль в иммунорегуляции, реакции на воспаление и онкогенезе. Моноклональное антитело против IL-6 эффективно подавляет хроническое воспаление кишечника на мышиных моделях [64]. Предыдущие исследования показали, что провоспалительные молекулы, такие как IL-8, могут индуцироваться энтеропатогенными бактериями, колонизирующими кишечник. Как следствие, будут задействованы нейтрофилы и другие воспалительные клетки [65]. Инфильтрация нейтрофилов может закреплять воспаление и приводить к повреждению клеток, дисфункции эпителиального барьера и диарее [66]. Marzia et al. использовали B. longum и макрофаги для моделирования барьерной функции эпителия кишечника. Было обнаружено, что IL-10 значительно индуцируется пробиотиками. Напротив, выработка IL-1β и IL-6 была снижена на 70% и 80% соответственно [67]. Аналогичным образом, после совместной инкубации с B. longum HTCECT-7347 клетки HT29, стимулированные TNF-α, демонстрировали резкое дозозависимое снижение продукции IL-8 [62]. Кроме того, было обнаружено, что после лечения Bifidobacterium longum у мышей с колитом уменьшалось воспаление, а также увеличивалось содержание короткоцепочечных жирных кислот в кишечном тракте. Регуляция иммунитета с помощью короткоцепочечных жирных кислот (SCFAs) в основном опосредована активацией рецептора свободных жирных кислот 2 (FFAR2) или ингибированием гистондеацетилазы (HDAC) [68]. Будучи основным рецептором SCFAs, FFAR2 экспрессируется на иммунных клетках и ингибирует сигнальный путь NF-κB, вызывая противовоспалительный эффект [69]. HDACs обычно экспрессируются в иммунных, эндотелиальных и сосудистых гладкомышечных клетках [70]. Ингибирование активности HDAC приводит к открытой структуре ДНК/хроматина, что облегчает регуляцию экспрессии факторов транскрипции, таких как NF-κB и FOXP3 [68]. Таким образом, B. longum может регулировать внутриклеточные сигнальные пути и снижать уровень IL-1β, IL-6 и IL-8, уменьшать изменения эпителиального барьера in vitro, индуцированные DSS, и регулировать воспалительную реакцию [59, 71, 72] (рис. 1).

NF-κB играет важнейшую роль в различных иммунных и воспалительных реакциях в кишечнике. Он может участвовать в индукции и регуляции экспрессии соответствующих генов [75]. Исследования показали, что TNF-α действует через активацию TNF-рецепторов. Эта активация запускает серию внутриклеточных событий, которые приводят к активации транскрипционного фактора NF-κB [76]. Уровень его активации тесно связан с тяжестью кишечного воспаления. При получении провоспалительного стимула IKK фосфорилирует ингибиторные молекулы kB (IkB), высвобождает гетеродимерный белок NF-κB p50/p65, мигрирует в ядро клетки и связывается со специфическими участками kB (рис. 1). Гены, кодирующие цитокины и хемокины, молекулы клеточной адгезии и иммунные рецепторы, активируются и транскрибируются, вырабатывая важные медиаторы воспаления [77, 78]. В исследовании гастроэнтерита, вызванного этанолом, было обнаружено, что пероральное введение B. longum LC67 мышам подавляло экспрессию TNF-α и активацию NF-κB в клетках слизистой оболочки, восстанавливало нарушение микробиоты кишечника и облегчало воспаление ЖКТ, вызванное этанолом [28]. У мышей с ожирением, вызванным высокожировой диетой (HFD), B. longum облегчал колит, регулируя активацию NF-κB через ингибирование выработки вредных веществ в микробиоте кишечника [74]. Дальнейшие исследования показали, что Bifidobacterium longum может в определенной степени предотвратить ядерную локализацию NF-κB-p65 в поврежденном кишечнике и увеличить экспрессию NF-κB-p65 в цитоплазме [62, 79].

Кроме того, пробиотики могут выделять метаболиты триптофана для поддержания здорового гомеостаза организма хозяина [80]. Ранее сообщалось, что ряд колонизирующих кишечник бактерий, особенно грамотрицательные организмы, могут метаболизировать аминокислоту триптофан для улучшения здоровья и обеспечения иммунной защиты [81]. Bifidobacterium longum subsp. infantis может вырабатывать индол-3-молочную кислоту (ILA) в своей культуральной среде в качестве противовоспалительной молекулы (рис. 1). Эта молекула снижает реакцию IL-8 после стимуляции IL-1β. Она взаимодействует с транскрипционным фактором AhR (рецептором ариловых углеводородов) и предотвращает транскрипцию воспалительного цитокина IL-8 [82]. Кроме того, она может значительно ослаблять индуцированную липополисахаридом (LPS) активацию NF-κB в макрофагах и значительно ослаблять TNF-альфа и IL-8 в эпителиальных клетках кишечника, защищая эпителиальные клетки кишечника [82, 83]. ILA увеличивает экспрессию мРНК гена-мишени арилового водородного рецептора (AhR) CYP1A1 и Nrf2-нацеленных генов глутатионредуктазы 2 (GPX2), супероксиддисмутазы 2 (SOD2) и NADPH-дегидрогеназы (NQO1) и защищает эпителиальные клетки кишечника в культуре через активацию AhR- и Nrf2-пути [83]. Таким образом, Bifidobacterium longum может снижать выработку провоспалительных цитокинов, подавлять активацию NF-κB, индуцированную TNF-α, и улучшать симптомы ВЗК (рис. 1).

3.3. Bifidobacterium longum усиливает барьерную функцию кишечника.

Неповрежденные эпителиальные клетки кишечника могут обеспечить нормальную работу кишечника. Они могут противостоять патогенным микроорганизмам и вредным веществам в кишечной среде, чтобы избежать повреждений [85]. Для хорошей барьерной функции кишечника необходимы плотные соединения между эпителиальными клетками кишечника [86]. При ВЗК проницаемость слизистой оболочки кишечника пациента повышается, а экспрессия белка плотных сочленений (TJP) снижается, что влияет на защитную функцию кишечника и вызывает воспаление [87]. Воспаление эпителиальной слизистой оболочки кишечника усугубляет это явление, что приводит к дальнейшему снижению TJP и формированию порочного круга [88]. Исследования показали, что кормление мышей B. longum YS108R может улучшить повреждение слизистого барьера, вызванное DSS, и увеличить экспрессию TJP и муцина 2 для облегчения колита [24]. В аналогичном эксперименте на мышах с колитом, индуцированным 2,4,6-тринитробензолсульфоновой кислотой (TNBS), было обнаружено, что экспрессия белков плотных соединений ZO-1, окклюдина и клаудина-1 в толстой кишке значительно снижается, но это явление смягчалось после кормления B. longum HB5502 [84].

Более того, некоторые исследования показали, что у пациентов с ВЗК наблюдается потеря веса, инфильтрация воспалительных клеток, анемия, уменьшение длины толстой кишки и повреждение слизистой оболочки [89]. Мышей с колитом, вызванным химическими реагентами, часто используют в качестве моделей для получения симптомов, сходных с ВЗК, для исследований по лечению родственных заболеваний [90]. Кормление мышей штаммами Bifidobacterium longum Bif10 и Bif16 могло уменьшить деформацию их крипт, диарею и т. д. Уменьшение длины толстой кишки было смягчено, а выживаемость улучшилась [59]. По сравнению с контрольной группой, инфильтрация воспалительных клеток в ткани толстой кишки в группе лечения B. longum ATCC 1570 была улучшена. В эпителии не наблюдалось изменений крипт и участков изъязвлений [71]. Аналогичным образом, Bifidobacterium longum LC67 может облегчить укорочение толстой кишки, вызванное TNBS, у мышей. Активность миелопероксидазы также снижается. В то же время отек и разрушение эпителиальных клеток толстой кишки были уменьшены, а экспрессия белка плотного соединения толстой кишки была восстановлена [79]. Кроме того, исследование показало, что после лечения Bifidobacterium longum содержание SCFAs в кишечном тракте мышей с колитом также увеличивалось. SCFAs, как метаболиты кишечных бактерий, используются эпителиальными клетками в качестве основного источника энергии для поддержания здоровья системы желудочно-кишечного тракта [91]. SCFAs улучшают экспрессию коннексина в эпителиальных клетках кишечника за счет усиления экспрессии гена MUC2 и активации пути AMP-активируемой протеинкиназы (AMPK) [92]. Более того, SCFAs влияют на популяцию и функцию клеток врожденного иммунитета посредством передачи сигналов рецептора, связанного с G-белком, и ингибирования HDAC, а также играют важную роль в поддержании барьерной функции кишечника [91, 93].

3.4. Bifidobacterium longum регулирует микробиоту кишечника.

У нормальных людей существует симбиоз между микробиотой кишечника и хозяином. Эти гармоничные и стабильные симбиотические отношения могут регулировать иммунитет слизистой оболочки и предотвращать колонизацию патогенов в кишечнике [94] (рис. 1). Недавние исследования показали, что дисбаланс микробиоты кишечника играет жизненно важную роль в возникновении различных заболеваний, включая ВЗК [95]. Улучшение состава микробиоты кишечника предложено в качестве эффективного вспомогательного метода лечения некоторых воспалительных заболеваний кишечника [96]. Предыдущее исследование показало, что кишечная флора мышей, получавших DSS, значительно изменилась по сравнению с контрольной группой. Обилие кишечной микробиоты было снижено, а добавление бифидобактерий смягчило изменения кишечной микробиоты, вызванные DSS [72]. B. longum YS108R может продуцировать большое количество внеклеточных полимерных веществ (ЭПС). После скармливания ферментированного молока мышам с колитом, вызванным DSS, было обнаружено, что микробиота кишечника была скорректирована, а также были подавлены патогенные бактерии, такие как Enterobacteriaceae [24].

Пробиотики в кишечнике могут выделять множество биологически активных пептидов, приносящих бесчисленную пользу здоровью хозяина [97]. Считается, что адгезия к желудочно-кишечному тракту важна для того, чтобы бифидобактерии колонизировали кишечник человека и оказывали свое пробиотическое действие. FimM - это новый поверхностный адгезин, который присутствует в основном у штаммов B. longum. В обычных условиях FimM может блокировать доступ патогенов к слою слизи путем связывания с муцинами. При вторжении патогенов FimM может конкурентно ингибировать адгезию патогенов, связываясь с фибронектином и фибриногеном [98]. Кроме того, добавка Bifidobacterium повышала уровень кишечных SCFAs и подавляла численность патобионтов на уровне рода. Бактериальные компоненты мышей, получавших B. longum, незначительно отличались от таковых у здоровых мышей [59]. Являясь конечными продуктами анаэробной ферментации кишечной микробиоты, SCFAs оказывают благотворное влияние на ускорение кишечных процессов и модулируют иммунную систему организма. Они также могут снижать уровень холестерина в плазме крови [100]. В другом исследовании указано, что B. longum KACC 91563 оказывает благоприятное воздействие на повышение содержания SCFA в кале нормальных собак и улучшает структуру микробиоты кишечника [101]. Исследование показало, что B. longum BB536 оказывает синергетический эффект на микробиоту кишечника, что способствует поддержанию гомеостаза организма, а также снижению вероятности развития желудочно-кишечных и аллергических заболеваний [18]. Эти результаты указывают на то, что Bifidobacterium longum активно влияет на здоровье хозяина, восстанавливая баланс микробиоты кишечника.

4. Применение Bifidobacterium longum в клинических исследованиях

Многие клинические исследования показали, что применение Bifidobacterium longum может эффективно улучшить симптомы IBD (табл. 3).

Таблица 3. Клинические данные о B. longum при ВЗК.

По сравнению с плацебо, B. longum 536 может улучшить клинические симптомы у пациентов с легким и умеренно активным ЯК. Через 8 недель после начала лечения активность заболевания и клинические показатели значительно снижаются [102]. Через 12 недель после начала лечения Bifidobacterium longum у пациентов с СРК-Д (СРК с преобладанием диареи) снизилось содержание провоспалительных цитокинов (IL-6, IL-8 и фактора некроза опухоли TNF-α), улучшилась проницаемость кишечника и гастроинтестинальные симптомы [103]. Кроме того, Bifidobacterium longum также используется вместе с другими ингредиентами для достижения лучших результатов. Например, когда его использовали вместе с пребиотиком synergy 1, активность болезни Крона (БК) и гистологическая оценка были снижены [104]. Пациентам с язвенным колитом (ЯК) были предоставлены Bifidobacterium longum и инулин-олигофруктоза. Через 4 недели после лечения было обнаружено, что экспрессия генов β-дефензина, IL-1α и TNF-α была снижена. В то же время биопсия прямой кишки была улучшена, воспаление уменьшилось, а эпителиальная ткань регенерировала [105].

Когда пробиотический продукт VSL#3, содержащий Bifidobacterium longum, вводился пациентам с активным ЯК, симптомы энтерита эффективно купировались через 6 недель после лечения, при этом побочных реакций не наблюдалось [79]. В 2009 г. аналогичные результаты были получены в экспериментах на пациентах с легкой и среднетяжелой формой ЯК, при этом индекс активности заболевания также был снижен [106]. Fedorak et al. оценили профилактический эффект VSL#3 против послеоперационного рецидива БК и обнаружили, что снижение провоспалительных цитокинов в слизистой оболочке кишечника пациента было связано с VSL#3, а частота послеоперационных рецидивов также оставалась на низком уровне [107]. Аналогичным образом было обнаружено, что использование VSL#3 способно в различной степени облегчить боль у пациентов с ВЗК и имеет большой потенциал для лечения заболевания [108–111]. Таким образом, результаты клинических исследований доказывают, что использование Bifidobacterium longum отдельно или в сочетании с другими пробиотиками может эффективно улучшить симптомы пациентов с ВЗК. Bifidobacterium longum можно использовать в качестве эффективного профилактического или вспомогательного средства лечения ВЗК.

5. Будущие перспективы терапии, связанной с Bifidobacterium longum, при воспалительных заболеваниях кишечника.

В последние десятилетия новым терапевтическим методом стало использование генной и биологической инженерии для экспрессии белков или полипептидов со специфическими функциями с использованием бифидобактерий в качестве векторов [113, 114]. Бифидобактерии являются отличным кандидатом для разработки живых векторов для производства и доставки гетерологичных белков на поверхности слизистых оболочек. Bifidobacterium longum, являющийся пробиотиком, может длительное время колонизироваться в кишечнике и организм человека обладает иммунной толерантностью к данному виду. В случае длительного применения эта бактерия не вызовет отторжения организмом человека [115]. Однако по сравнению с использованием одного бактериального агента эффект от использования составного бактериального агента более значителен. Оптимальная доза и время применения бактериального средства в процессе применения, а также молекулярный механизм его действия до сих пор не определены. Кроме того, для достижения эффективности пробиотических препаратов требуется много времени [116]. При лечении тяжелых острых воспалительных заболеваний кишечника химические препараты и хирургическое лечение по-прежнему остаются первым выбором [117]. Тем не менее вышеуказанные вопросы будут в центре внимания будущих исследований.

6. Выводы

Bifidobacterium longum - симбиотическая бактерия, существующая в желудочно-кишечном тракте человека. В ходе исследований на животных и клинических испытаний было установлено и продемонстрировано, что Bifidobacterium longum оказывает профилактическое и защитное воздействие на ВЗК. Bifidobacterium longum может изменять структуру микробиоты кишечника, индуцировать и регулировать иммунные реакции, снижать экспрессию воспалительных цитокинов и АФК в кишечнике. Кроме того, этот вид бактерий может поддерживать нормальную функцию кишечного барьера за счет увеличения экспрессии белка TJP. Таким образом, Bifidobacterium longum обладает большим потенциалом и может быть использован в качестве профилактики, замены или вспомогательного лечения ВЗК.

Дополнительная информация

• Колонизация и пробиотическая функция B. longum
• Микробиом, метаболом и воспалительное заболевание кишечника
• Пробиотическое лечение болезни Крона с помощью разрушения полимикробных биопленок
• Дивертикулез, дивертикулит, пробиотики и кишечная микробиота
• Кишечная микробиота, ожирение, болезнь Крона и колоректальный рак
• Микробиом кишечника при псориазе и болезни Крона
• Иммунитет и диета при воспалительных заболеваниях кишечника
• Пребиотики, пробиотики, синбиотики, парапробиотики и постбиотики при воспалительных заболеваниях кишечника
• Микробные метаболиты при воспалительных заболеваниях кишечника
• Болезнь Крона, кишечная микробиота и лечебные диеты
• ВЗК, микробиота и иммунитет слизистой оболочки
• Слизистый слой кишечника, микробиом и воспалительные заболевания кишечника
• Роль кишечной микробиоты при этиопатогенезе ВЗК
• Возможные методы модулирующей микробиомной терапии для профилактики или лечения ВЗК
• Роль микробиоты в иммунитете и воспалении (+ видео)
• Эффективность пропионовокислых бактерий в лечении колита
• Польза пропионибактерий из сыра в отношении ВЗК
• Воздействие микробиоты на иммунитет слизистой оболочки кишечника
• Диетические простые сахара вызывают кишечный дисбиоз и способствуют развитию колита у мышей
• Микробная сигнатура в жировой ткани пациентов с болезнью Крона
• Диета с высоким содержанием жиров и использованием антибиотиков связана с воспалением кишечника
• Серотонин и кишечник. Роль 5-HT при ВЗК
• Пробиотики могут разрушать микробные биопленки при воспалительных заболеваниях кишечника
• Влияние дрожжей Saccharomyces cerevisiae на воспалительные заболевания кишечника
• Роль бактерий и аутофагии в клетках Панета при воспалительных заболеваниях кишечника
• Прецизионное редактирование кишечных бактерий: потенциальный способ лечения колита
• Рецидивирующая инфекция постепенно отключает защиту хозяина против воспаления кишечника
• Бифидобактерии B. longum в лечении синдрома раздраженного кишечника с диареей
• Синдром раздраженного кишечника и кишечный микробиом
• Микробиота кишечника и фиброз органов

О бифидобактериях

• Омические свойства бифидобактерий: исследования и понимание их деятельности, способствующей укреплению здоровья
• Почему бифидобактерии важны для младенцев?
• Роль бифидобактерий в здоровье младенцев
• Неонатальная желтуха и бифидобактерии
• Современный взгляд на бифидобактерии
• Бифидобактерии, экзема и гиперхолестеринемия
• Bifidobacterium longum subsp. infantis (B. infantis) в области питания детей: современное состояние знаний
• Перспективы использования бифидобактерий в продуктах функционального питания и лекарственных средствах (pdf)
• Пробиотики и грудные дети
• Бифидобактерии в предотвращении колоректального рака
• Бифидобактерии как психобиотики
• Противоопухолевые бифидобактерии
• Пробиотики против детского ожирения
• Роль бифидобактерий в организме человека
• Витаминсинтезирующая способность бифидобактерий
• Бидобактерии улучшают ответ на вакцины у малышей
• Приживаемость бифидобактерий лонгум в кишечнике

Литература

1. Ananthakrishnan A. N. Epidemiology and risk factors for IBD. Nature Reviews. Gastroenterology & Hepatology. 2015;12(4):205–217. doi: 10.1038/nrgastro.2015.34. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
2. Ng S. C., Shi H. Y., Hamidi N., et al. Worldwide incidence and prevalence of inflammatory bowel disease in the 21st century: a systematic review of population-based studies. The Lancet. 2017;390(10114):2769–2778. doi: 10.1016/S0140-6736(17)32448-0. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
3. Kaplan G. G. The global burden of IBD: from 2015 to 2025. Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology. 2015;12(12):720–727. doi: 10.1038/nrgastro.2015.150. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
4. Parada Venegas D., de la Fuente M. K., Landskron G., et al. Short chain fatty acids (SCFAs)-mediated gut epithelial and immune regulation and its relevance for inflammatory bowel diseases. Frontiers in Immunology. 2019;10 doi: 10.3389/fimmu.2019.00277. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
5. Fourie S., Jackson D., Aveyard H. Living with Inflammatory Bowel Disease: A review of qualitative research studies. International Journal of Nursing Studies. 2018;87:149–156. doi: 10.1016/j.ijnurstu.2018.07.017. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
6. Sandborn W. J., Feagan B. G., Marano C., et al. Subcutaneous golimumab induces clinical response and remission in patients with moderate-to-severe ulcerative colitis. Gastroenterology. 2014;146(1):85–95. doi: 10.1053/j.gastro.2013.05.048. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
7. Mijan M. A., Lim B. O. Diets, functional foods, and nutraceuticals as alternative therapies for inflammatory bowel disease: present status and future trends. World Journal of Gastroenterology. 2018;24(25):2673–2685. doi: 10.3748/wjg.v24.i25.2673. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
8. Wang Y., Parker C. E., Feagan B. G., Macdonald J. K. Oral 5-aminosalicylic acid for maintenance of remission in ulcerative colitis. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2016;5[PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
9. Rousseaux C., Lefebvre B., Dubuquoy L., et al. Intestinal antiinflammatory effect of 5-aminosalicylic acid is dependent on peroxisome proliferator-activated receptor-γ Journal of Experimental Medicine. 2005;201(8):1205–1215. doi: 10.1084/jem.20041948. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
10. Plaza-Díaz J., Ruiz-Ojeda F. J., Vilchez-Padial L. M., Gil A. Evidence of the anti-inflammatory effects of probiotics and synbiotics ini chronic diseases. Nutrients. 2017;9(6):p. 555. doi: 10.3390/nu9060555. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
11. Bottacini F., van Sinderen D., Ventura M. Omics of bifidobacteria: research and insights into their health-promoting activities. Biochemical Journal. 2017;474(24):4137–4152. doi: 10.1042/BCJ20160756. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
12. O'Callaghan A., van Sinderen D. Bifidobacteria and their role as members of the human gut microbiota. Frontiers in Microbiology. 2016;7 doi: 10.3389/fmicb.2016.00925. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
13. Turroni F., Duranti S., Milani C., Lugli G. A., van Sinderen D., Ventura M. Bifidobacterium bifidum: a key member of the early human hut microbiota. Microorganisms. 2019;7(11):p. 544. doi: 10.3390/microorganisms7110544. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
14. Arboleya S., Watkins C., Stanton C., Ross R. P. Gut bifidobacteria populations in human health and aging. Frontiers in Microbiology. 2016;7(1204) doi: 10.3389/fmicb.2016.01204. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
15. Zhang C. C., Yu Z. M., Zhao J. X., Zhang H., Zhai Q. X., Chen W. Colonization and probiotic function of Bifidobacterium longum. Journal of Functional Foods. 2019;53:157–165. doi: 10.1016/j.jff.2018.12.022. [CrossRef] [Google Scholar]
16. Zhang M., Zhou L., Zhang S., et al. Bifidobacterium longum affects the methylation level of forkhead box P3 promoter in 2, 4, 6-trinitrobenzenesulphonic acid induced colitis in rats. Microbial Pathogenesis. 2017;110:426–430. doi: 10.1016/j.micpath.2017.07.029. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
17. Thursby E., Juge N. Introduction to the human gut microbiota. Biochemical Journal. 2017;474(11):1823–1836. doi: 10.1042/BCJ20160510. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
18. Wong C. B., Odamaki T., Xiao J.-z. Beneficial effects of Bifidobacterium longum subsp. longum BB536 on human health: Modulation of gut microbiome as the principal action. Journal of Functional Foods. 2019;54:506–519. doi: 10.1016/j.jff.2019.02.002. [CrossRef] [Google Scholar]
19. Liang D., Leung R. K.-K., Guan W., Au W. W. Involvement of gut microbiome in human health and disease: brief overview, knowledge gaps and research opportunities. Gut Pathogens. 2018;10(1):p. 3. doi: 10.1186/s13099-018-0230-4. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
20. Gu Y., Zhou G., Qin X., Huang S., Wang B., Cao H. The potential role of gut mycobiome in irritable bowel syndrome. Frontiers in Microbiology. 2019;10 doi: 10.3389/fmicb.2019.01894. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
21. Zuo T., Ng S. C. The gut microbiota in the pathogenesis and therapeutics of inflammatory bowel disease. Frontiers in Microbiology. 2018;9 doi: 10.3389/fmicb.2018.02247. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
22. Wang K., Wan Z., Ou A., et al. Monofloral honey from a medical plant,Prunella Vulgaris, protected against dextran sulfate sodium-induced ulcerative colitisviamodulating gut microbial populations in rats. Food & Function. 2019;10(7):3828–3838. doi: 10.1039/C9FO00460B. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
23. Vich Vila A., Imhann F., Collij V., et al. Gut microbiota composition and functional changes in inflammatory bowel disease and irritable bowel syndrome. Science Translational Medicine. 2018;10(472, article eaap8914) doi: 10.1126/scitranslmed.aap8914. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
24. Yan S., Yang B., Ross R. P., et al. Bifidobacterium longum subsp. longum YS108R fermented milk alleviates DSS induced colitis via anti-inflammation, mucosal barrier maintenance and gut microbiota modulation. Journal of Functional Foods. 2020;73:p. 104153. doi: 10.1016/j.jff.2020.104153. [CrossRef] [Google Scholar]
25. Sanchez B., Delgado S., Blanco-Miguez A., Lourenco A., Gueimonde M., Margolles A. Probiotics, gut microbiota, and their influence on host health and disease. Molecular Nutrition & Food Research. 2017;61(1) doi: 10.1002/mnfr.201600240. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
26. Sarkar A., Lehto S. M., Harty S., Dinan T. G., Cryan J. F., Burnet P. W. J. Psychobiotics and the manipulation of bacteria-gut-brain signals. Trends in Neurosciences. 2016;39(11):763–781. doi: 10.1016/j.tins.2016.09.002. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
27. Ma T., Jin H., Kwok L.-Y., Sun Z., Liong M.-T., Zhang H. Probiotic consumption relieved human stress and anxiety symptoms possibly via modulating the neuroactive potential of the gut microbiota. Neurobiology of Stress. 2021;14, article 100294 doi: 10.1016/j.ynstr.2021.100294. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
28. Kim W. G., Kim H. I., Kwon E. K., Han M. J., Kim D. H. Lactobacillus plantarumLC27 andBifidobacterium longumLC67 mitigate alcoholic steatosis in mice by inhibiting LPS-mediated NF-κB activation through restoration of the disturbed gut microbiota. Food & Function. 2018;9(8):4255–4265. doi: 10.1039/C8FO00252E. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
29. Chugh B., Kamal-Eldin A. Bioactive compounds produced by probiotics in food products. Current Opinion in Food Science. 2020;32:76–82. doi: 10.1016/j.cofs.2020.02.003. [CrossRef] [Google Scholar]
30. Chen S., Huang G., Liao W., et al. Discovery of the bioactive peptides secreted by Bifidobacterium using integrated MCX coupled with LC -MS and feature-based molecular networking. Food Chemistry. 2021;347, article 129008 doi: 10.1016/j.foodchem.2021.129008. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
31. Sánchez A., Vázquez A. Bioactive peptides: a review. Food Quality and Safety. 2017;1(1):29–46. doi: 10.1093/fqs/fyx006. [CrossRef] [Google Scholar]
32. Chichlowski M., Shah N., Wampler J. L., Wu S. S., Vanderhoof J. A. Bifidobacterium longum subspecies infantis (B. infantis) in pediatric nutrition: current state of knowledge. Nutrients. 2020;12(6):p. 1581. doi: 10.3390/nu12061581. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
33. Zhao J. L., Cai X. J., Gao W., et al. Prussian blue nanozyme with multienzyme activity reduces colitis in mice. ACS Applied Materials & Interfaces. 2018;10(31):26108–26117. doi: 10.1021/acsami.8b10345. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
34. Pizzino G., Irrera N., Cucinotta M., et al. Oxidative stress: harms and benefits for human health. Oxidative Medicine and Cellular Longevity. 2017;2017:13. doi: 10.1155/2017/8416763.8416763 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
35. Eichele D. D., Kharbanda K. K. Dextran sodium sulfate colitis murine model: an indispensable tool for advancing our understanding of inflammatory bowel diseases pathogenesis. World Journal of Gastroenterology. 2017;23(33):6016–6029. doi: 10.3748/wjg.v23.i33.6016. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
36. Chami B., Martin N. J. J., Dennis J. M., Witting P. K. Myeloperoxidase in the inflamed colon: a novel target for treating inflammatory bowel disease. Archives of Biochemistry and Biophysics. 2018;645:61–71. doi: 10.1016/j.abb.2018.03.012. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
37. Gu Z., Liu Y., Hu S., et al. Probiotics for alleviating alcoholic liver injury. Gastroenterology Research and Practice. 2019;2019:8. doi: 10.1155/2019/9097276.9097276 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
38. Rana S. V., Sharma S., Prasad K. K., Sinha S. K., Singh K. Role of oxidative stress & antioxidant defence in ulcerative colitis patients from North India. Indian Journal of Medical Research. 2014;139:568–571. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
39. Liu Z. W., Ren Z. P., Zhang J., et al. Role of ROS and nutritional antioxidants in human diseases. Frontiers in Physiology. 2018;9 doi: 10.3389/fphys.2018.00477. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
40. Abrantes F. A., Nascimento B. B., Andrade M. E. R., et al. Treatment withBifidobacterium longum51A attenuates intestinal damage and inflammatory response in experimental colitis. Beneficial Microbes. 2020;11(1):47–57. doi: 10.3920/BM2019.0098. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
41. Kwon E. K., Kang G. D., Kim W. K., Han M. J., Kim D. H. Lactobacillus plantarum LC27 and Bifidobacterium longum LC67 simultaneously alleviate ethanol-induced gastritis and hepatic injury in mice. Journal of Functional Foods. 2017;38:389–398. doi: 10.1016/j.jff.2017.09.036. [CrossRef] [Google Scholar]
42. Wang Y. S., Fang Z. F., Zhai Q. X., et al. Supernatants of Bifidobacterium longum and Lactobacillus plantarum strains exhibited antioxidative effects on A7R5 cells. Microorganisms. 2021;9(2):p. 452. doi: 10.3390/microorganisms9020452. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
43. Zuo F., Yu R., Xiao M., et al. Transcriptomic analysis of Bifidobacterium longum subsp. longum BBMN68 in response to oxidative shock. Scientific Reports. 2018;8(1, article 17085) doi: 10.1038/s41598-018-35286-7. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
44. Guo Q., Li S., Xie Y., et al. The NAD⁺-dependent deacetylase, Bifidobacterium longum Sir2 in response to oxidative stress by deacetylating SigH (σ^H) and FOXO3a in Bifidobacterium longum and HEK293T cell respectively. Free Radical Biology and Medicine. 2017;108:929–939. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2017.05.012. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
45. Huang G., Pan H., Zhu Z., Li Q. The complete genome sequence of Bifidobacterium longum LTBL16, a potential probiotic strain from healthy centenarians with strong antioxidant activity. Genomics. 2020;112(1):769–773. doi: 10.1016/j.ygeno.2019.05.015. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
46. Carmel-Harel O., Storz G. Roles of the glutathione- and thioredoxin-dependent reduction systems in the Escherichia coli and Saccharomyces cerevisiae responses to oxidative stress. Annual Review of Microbiology. 2000;54(1):439–461. doi: 10.1146/annurev.micro.54.1.439. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
47. Xiao M., Xu P., Zhao J. Y., et al. Oxidative stress-related responses of Bifidobacterium longum subsp. longum BBMN68 at the proteomic level after exposure to oxygen. Microbiology. 2011;157(6):1573–1588. doi: 10.1099/mic.0.044297-0. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
48. Zeller T., Klug G. Thioredoxins in bacteria: functions in oxidative stress response and regulation of thioredoxin genes. Naturwissenschaften. 2006;93(6):259–266. doi: 10.1007/s00114-006-0106-1. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
49. Kitade M., Ogura Y., Monno I., Koya D. Sirtuins and type 2 diabetes: role in inflammation, oxidative stress, and mitochondrial function. Frontiers in Endocrinology. 2019;10 doi: 10.3389/fendo.2019.00187. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
50. Reinert B. Friendly tenants in the human gut: The genome of B. longum. Genome News Network; 2002. 2021, http://www.genomenewsnetwork.org/articles/10_02/bifido.shtml. [Google Scholar]
51. Choi M., Lee Y., Lee N. K., et al. Immunomodulatory effects by Bifidobacterium longum KACC 91563 in mouse splenocytes and macrophages. Journal of Microbiology and Biotechnology. 2019;29(11):1739–1744. doi: 10.4014/jmb.1812.12002. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
52. Tang C., Ding R. X., Sun J., Liu J., Kan J., Jin C. H. The impacts of natural polysaccharides on intestinal microbiota and immune responses - a review. Food & Function. 2019;10(5):2290–2312. doi: 10.1039/C8FO01946K. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
53. Jang D. I., Lee A. H., Shin H. Y., et al. The role of tumor necrosis factor alpha (TNF-α) in autoimmune disease and current TNF-α inhibitors in therapeutics. International Journal of Molecular Sciences. 2021;22(5):p. 2719. doi: 10.3390/ijms22052719. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
54. Passelli K., Billion O., Tacchini-Cottier F. The impact of neutrophil recruitment to the skin on the pathology induced by Leishmania infection. Frontiers in Immunology. 2021;12(446) doi: 10.3389/fimmu.2021.649348. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
55. Tangye S. G., Ma C. S., Brink R., Deenick E. K. The good, the bad and the ugly -- T_FH cells in human health and disease. Nature Reviews. Immunology. 2013;13(6):412–426. doi: 10.1038/nri3447. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
56. Zhao L., Wu H., Zhao A., et al. The in vivo and in vitro study of polysaccharides from a two-herb formula on ulcerative colitis and potential mechanism of action. Journal of Ethnopharmacology. 2014;153(1):151–159. doi: 10.1016/j.jep.2014.02.008. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
57. Zhang T., Jiang J., Liu J., et al. MK2 is required for neutrophil-derived ROS production and inflammatory bowel disease. Frontiers in Medicine. 2020;7 doi: 10.3389/fmed.2020.00207. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
58. Pott J., Kabat A. M., Maloy K. J. Intestinal epithelial cell autophagy is required to protect against TNF- induced apoptosis during chronic colitis in mice. Cell Host & Microbe. 2018;23(2):191–202.e4. doi: 10.1016/j.chom.2017.12.017. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
59. Singh S., Bhatia R., Khare P., et al. Anti-inflammatory Bifidobacterium strains prevent dextran sodium sulfate induced colitis and associated gut microbial dysbiosis in mice. Scientific Reports. 2020;10(1) doi: 10.1038/s41598-020-75702-5. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
60. Sato N., Yuzawa M., Aminul M. I., et al. Evaluation of porcine intestinal epitheliocytes as an in vitro immunoassay system for the selection of probiotic bifidobacteria to alleviate inflammatory bowel disease. Probiotics and Antimicrobial Proteins. 2021;13(3):824–836. doi: 10.1007/s12602-020-09694-z. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
61. MacPherson C. W., Shastri P., Mathieu O., Tompkins T. A., Burguiere P. Genome-wide immune modulation of TLR3-mediated inflammation in intestinal epithelial clls differs between single and multi-strain probiotic combination. Plos One. 2017;12(1, article e0169847) doi: 10.1371/journal.pone.0169847. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
62. Martorell P., Alvarez B., Llopis S., et al. Heat-treated Bifidobacterium longum CECT-7347: a whole-cell postbiotic with antioxidant, anti-inflammatory, and gut-barrier protection properties. Antioxidants. 2021;10(4):p. 536. doi: 10.3390/antiox10040536. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
63. Nowarski R., Jackson R., Gagliani N., et al. Epithelial IL-18 equilibrium controls barrier function in colitis. Cell. 2015;163(6):1444–1456. doi: 10.1016/j.cell.2015.10.072. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
64. Bevivino G., Monteleone G. Advances in understanding the role of cytokines in inflammatory bowel disease. Expert Review of Gastroenterology & Hepatology. 2018;12(9):907–915. doi: 10.1080/17474124.2018.1503053. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
65. Saxena A., Lopes F., McKay D. M. Reduced intestinal epithelial mitochondrial function enhances in vitro interleukin-8 production in response to commensal Escherichia coli. Inflammation Research. 2018;67(10):829–837. doi: 10.1007/s00011-018-1172-5. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
66. Lohrasbi V., Abdi M., Asadi A., et al. The effect of improved formulation of chitosan-alginate microcapsules of Bifidobacteria on serum lipid profiles in mice. Microbial Pathogenesis. 2020;149, article 104585 doi: 10.1016/j.micpath.2020.104585. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
67. Sichetti M., De Marco S., Pagiotti R., Traina G., Pietrella D. Anti-inflammatory effect of multistrain probiotic formulation (L. rhamnosus, B. lactis and B. longum) Nutrition. 2018;53:95–102. doi: 10.1016/j.nut.2018.02.005. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
68. Li M., van Esch B., Wagenaar G. T. M., Garssen J., Folkerts G., Henricks P. A. J. Pro- and anti-inflammatory effects of short chain fatty acids on immune and endothelial cells. European Journal of Pharmacology. 2018;831:52–59. doi: 10.1016/j.ejphar.2018.05.003. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
69. Ulven T. Short-chain free fatty acid receptors FFA2/GPR43 and FFA3/GPR41 as new potential therapeutic targets. Front Endocrinol. 2012;3 doi: 10.3389/fendo.2012.00111. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
70. Amin S. A., Adhikari N., Jha T. Structure-activity relationships of HDAC8 inhibitors: non-hydroxamates as anticancer agents. Pharmacological Research. 2018;131:128–142. doi: 10.1016/j.phrs.2018.03.001. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
71. Celiberto L. S., Bedani R., Dejani N. N., et al. Effect of a probiotic beverage consumption (Enterococcus faecium CRL 183 and Bifidobacterium longum ATCC 15707) in rats with chemically induced colitis. Plos One. 2017;12(4):p. e0175935. doi: 10.1371/journal.pone.0175935. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
72. Yan S., Yang B., Zhao J. C., et al. A ropy exopolysaccharide producing strainBifidobacterium longumsubsp.longumYS108R alleviates DSS-induced colitis by maintenance of the mucosal barrier and gut microbiota modulation. Food & Function. 2019;10(3):1595–1608. doi: 10.1039/C9FO00014C. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
73. Silva A. K. S., Silva T. R. N., Nicoli J. R., Vasquez-Pinto L. M. C., Martins F. S. In vitroevaluation of antagonism, modulation of cytokines and extracellular matrix proteins byBifidobacteriumstrains. Letters in Applied Microbiology. 2018;67(5):497–505. doi: 10.1111/lam.13062. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
74. in Kim H., Kim J. K., Kim J. Y., Jang S. E., Han M. J., Kim D. H. Lactobacillus plantarum LC27 and Bifidobacterium longum LC67 simultaneously alleviate high-fat diet-induced colitis, endotoxemia, liver steatosis, and obesity in mice. Nutrition Research. 2019;67:78–89. doi: 10.1016/j.nutres.2019.03.008. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
75. Liu T., Zhang L., Joo D., Sun S.-C. NF-κB signaling in inflammation. Signal Transduction and Targeted Therapy. 2017;2(1, article 17023) doi: 10.1038/sigtrans.2017.23. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
76. de Oliveira D. C., Hastreiter A. A., Mello A. S., et al. The effects of protein malnutrition on the TNF-RI and NF-κB expression via the TNF-α signaling pathway. Cytokine. 2014;69(2):218–225. doi: 10.1016/j.cyto.2014.06.004. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
77. Neurath M. F., Becker C., Barbulescu K. Role of NF-κB in immune and inflammatory responses in the gut. Gut. 1998;43(6):856–860. doi: 10.1136/gut.43.6.856. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
78. Viatour P., Merville M. P., Bours V., Chariot A. Phosphorylation of NF-κB and IκB proteins: implications in cancer and inflammation. Trends in Biochemical Sciences. 2005;30(1):43–52. doi: 10.1016/j.tibs.2004.11.009. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
79. Jang S. E., Jeong J. J., Kim J. K., Han M. J., Kim D. H. Simultaneous amelioratation of colitis and liver injury in mice by Bifidobacterium longum LC67 and Lactobacillus plantarum LC27. Scientific Reports. 2018;8(1):p. 7500. doi: 10.1038/s41598-018-25775-0. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
80. Sakurai T., Odamaki T., Xiao J. Z. Production of indole-3-lactic acid by bifidobacterium strains isolated fromhuman infants. Microorganisms. 2019;7(9):p. 340. doi: 10.3390/microorganisms7090340. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
81. Roager H. M., Licht T. R. Microbial tryptophan catabolites in health and disease. Nature Communications. 2018;9(1):p. 3294. doi: 10.1038/s41467-018-05470-4. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
82. Meng D., Sommella E., Salviati E., et al. Indole-3-lactic acid, a metabolite of tryptophan, secreted by Bifidobacterium longum subspecies infantis is anti-inflammatory in the immature intestine. Pediatric Research. 2020;88(2):209–217. doi: 10.1038/s41390-019-0740-x. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
83. Ehrlich A. M., Pacheco A. R., Henrick B. M., et al. Indole-3-lactic acid associated with Bifidobacterium-dominated microbiota significantly decreases inflammation in intestinal epithelial cells. BMC Microbiology. 2020;20(1):p. 357. doi: 10.1186/s12866-020-02023-y. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
84. Chen X. H., Fu Y., Wang L. L., Qian W., Zheng F., Hou X. H. Bifidobacterium longum and VSL3 ^® amelioration of TNBS-induced colitis associated with reduced HMGB1 and epithelial barrier impairment. Developmental and Comparative Immunology. 2019;92:77–86. doi: 10.1016/j.dci.2018.09.006. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
85. Strober W., Fuss I., Mannon P. The fundamental basis of inflammatory bowel disease. The Journal of Clinical Investigation. 2007;117(3):514–521. doi: 10.1172/JCI30587. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
86. Vanderpool C., Yan F., Polk B. D. Mechanisms of probiotic action: implications for therapeutic applications in inflammatory bowel diseases. Inflammatory Bowel Diseases. 2008;14(11):1585–1596. doi: 10.1002/ibd.20525. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
87. Buckley A., Turner J. R. Cell biology of tight junction barrier regulation and mucosal disease. Cold Spring Harbor Perspectives in Biology. 2018;10(1) doi: 10.1101/cshperspect.a029314. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
88. Weber L.-M., Fischer A., Scholz S., Metzke D., Baumgart D. C. Impact of proinflammatory cytokines and mesalamine on the expression of the tight junction protein claudin-1 in intestinal epithelial cells. Gastroenterology. 2017;152(5):p. S740. doi: 10.1016/S0016-5085(17)32573-8. [CrossRef] [Google Scholar]
89. Schoultz I., Keita Å. Cellular and molecular therapeutic targets in inflammatory bowel disease-focusing on intestinal barrier function. Cells. 2019;8(2):p. 193. doi: 10.3390/cells8020193. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
90. Wirtz S., Popp V., Kindermann M., et al. Chemically induced mouse models of acute and chronic intestinal inflammation. Nature Protocols. 2017;12(7):1295–1309. doi: 10.1038/nprot.2017.044. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
91. Fattahi Y., Heidari H. R., Khosroushahi A. Y. Review of short-chain fatty acids effects on the immune system and cancer. Food Bioscience. 2020;38 doi: 10.1016/j.fbio.2020.100793. [CrossRef] [Google Scholar]
92. Ghosh S., Whitley C. S., Haribabu B., Jala V. R. Regulation of intestinal barrier function by microbial metabolites. Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology. 2021;11(5):1463–1482. doi: 10.1016/j.jcmgh.2021.02.007. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
93. Chambers E. S., Preston T., Frost G., Morrison D. J. Role of gut microbiota-generated short-chain fatty acids in metabolic and cardiovascular health. Current Nutrition Reports. 2018;7(4):198–206. doi: 10.1007/s13668-018-0248-8. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
94. Wang K., Jin X., Li Q., et al. Propolis from different geographic origins decreases intestinal inflammation and bacteroidesspp. Populations in a model of DSS-induced colitis. Molecular Nutrition & Food Research. 2018;62(17, article 1800080) doi: 10.1002/mnfr.201800080. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
95. Khan I., Ullah N., Zha L. J., et al. Alteration of gut microbiota in inflammatory bowel disease (IBD): cause or consequence? IBD treatment targeting the gut microbiome. Pathogens. 2019;8(3):p. 126. doi: 10.3390/pathogens8030126. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
96. Evans C. C., LePard K. J., Kwak J. W., et al. Exercise prevents weight gain and alters the gut microbiota in a mouse model of high fat diet-induced obesity. Plos One. 2014;9(3):p. e92193. doi: 10.1371/journal.pone.0092193. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
97. Sanders M. E., Merenstein D. J., Reid G., Gibson G. R., Rastall R. A. Probiotics and prebiotics in intestinal health and disease: from biology to the clinic. Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology. 2019;16(10):605–616. doi: 10.1038/s41575-019-0173-3. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
98. Xiong Y., Zhai Z. Y., Lei Y. Q., Xiao B. B., Hao Y. L. A novel major pilin subunit protein FimM is involved in adhesion of Bifidobacterium longum BBMN68 to intestinal epithelial cells. Frontiers in Microbiology. 2020;11 doi: 10.3389/fmicb.2020.590435. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
99. Hemalatha R., Ouwehand A. C., Saarinen M. T., Prasad U. V., Swetha K., Bhaskar V. Effect of probiotic supplementation on total lactobacilli, bifidobacteria and short chain fatty acids in 2–5-year-old children. Microbial Ecology in Health and Disease. 2017;28(1, article 1298340) doi: 10.1080/16512235.2017.1298340. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
100. 100.Song W. S., Park H. G., Kim S. M., et al. Chemical derivatization-based LC-MS/MS method for quantitation of gut microbial short-chain fatty acids. Journal of Industrial and Engineering Chemistry. 2020;83:297–302. doi: 10.1016/j.jiec.2019.12.001. [CrossRef] [Google Scholar]
101. 101.Park H. E., Kim Y. J., Kim M., et al. Effects of Queso Blanco cheese containing Bifidobacterium longum KACC 91563 on fecal microbiota, metabolite and serum cytokine in healthy beagle dogs. Anaerobe. 2020;64:p. 102234. doi: 10.1016/j.anaerobe.2020.102234. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
102. 102.Tamaki H., Nakase H., Inoue S., et al. Efficacy of probiotic treatment withBifidobacterium longum 536for induction of remission in active ulcerative colitis: a randomized, double-blinded, placebo-controlled multicenter trial. Digestive Endoscopy. 2016;28(1):67–74. doi: 10.1111/den.12553. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
103. 103.Caviglia G. P., Tucci A., Pellicano R., et al. Clinical response and changes of cytokines and zonulin levels in patients with diarrhoea-predominant irritable bowel syndrome treated with Bifidobacterium Longum ES1 for 8 or 12 недель: a preliminary report. Journal of Clinical Medicine. 2020;9(8):p. 2353. doi: 10.3390/jcm9082353. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
104. 104.Steed H., Macfarlane G. T., Blackett K. L., et al. Clinical trial: the microbiological and immunological effects of synbiotic consumption - a randomized double-blind placebo-controlled study in active Crohn's disease. Alimentary Pharmacology & Therapeutics. 2010;32(7):872–883. doi: 10.1111/j.1365-2036.2010.04417.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
105. 105.Furrie E., Macfarlane S., Kennedy A., et al. Synbiotic therapy (Bifidobacterium longum/synergy 1) initiates resolution of inflammation in patients with active ulcerative colitis: a randomised controlled pilot trial. Gut. 2005;54(2):242–249. doi: 10.1136/gut.2004.044834. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
106. 106.Sood A., Midha V., Makharia G. K., et al. The probiotic preparation, VSL3 induces remission in patients with mild-to- moderately active ulcerative colitis. Clinical Gastroenterology and Hepatology. 2009;7(11):1202–1209.e1. doi: 10.1016/j.cgh.2009.07.016. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
107. 107.Fedorak R. N., Feagan B. G., Hotte N., et al. The probiotic VSL3 has anti-inflammatory effects and could reduce endoscopic recurrence after surgery for Crohn's disease. Clinical Gastroenterology and Hepatology. 2015;13(5):928–935.e2. doi: 10.1016/j.cgh.2014.10.031. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
108. 108.Miele E., Pascarella F., Giannetti E., Quaglietta L., Baldassano R. N., Staiano A. Effect of a probiotic preparation (VSL#3) on induction and maintenance of remission in children with ulcerative colitis. The American Journal of Gastroenterology. 2009;104(2):437–443. doi: 10.1038/ajg.2008.118. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
109. 109.Tursi A., Brandimarte G., Papa A., et al. Treatment of relapsing mild-to-moderate ulcerative colitis with the probiotic VSL#3 as adjunctive to a standard pharmaceutical treatment: a double-blind, randomized, placebo-controlled study. The American Journal of Gastroenterology. 2010;105(10):2218–2227. doi: 10.1038/ajg.2010.218. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
110. 110.Tursi A., Brandimarte G., Giorgetti G. M., Forti G., Modeo M. E., Gigliobianco A. Low-dose balsalazide plus a high-potency probiotic preparation is more effective than balsalazide alone or mesalazine in the treatment of acute mild-to-moderate ulcerative colitis. Medical Science Monitor. 2004;10(11):PI126–PI131. [PubMed] [Google Scholar]
111. 111.Bibiloni R., Fedorak R. N., Tannock G. W., et al. VSL#3 probiotic-mixture induces remission in patients with active ulcerative colitis. The American Journal of Gastroenterology. 2005;100(7):1539–1546. doi: 10.1111/j.1572-0241.2005.41794.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
112. 112.Toscano M., De Grandi R., Stronati L., De Vecchi E., Drago L. Effect ofLactobacillus rhamnosusHN001 and Bifidobacterium longum BB536 on the healthy gut microbiota composition at phyla and species level: a preliminary study. World Journal of Gastroenterology. 2017;23(15):2696–2704. doi: 10.3748/wjg.v23.i15.2696. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
113. 113.Mauras A., Chain F., Faucheux A., et al. A new Bifidobacteria Expression SysTem (BEST) to produce and deliver interleukin-10 in Bifidobacterium bifidum. Frontiers in Microbiology. 2018;9 doi: 10.3389/fmicb.2018.03075. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
114. 114.Dosoky N. S., May-Zhang L. S., Davies S. S. Engineering the gut microbiota to treat chronic diseases. Applied Microbiology and Biotechnology. 2020;104(18):7657–7671. doi: 10.1007/s00253-020-10771-0. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
115. 115.Ventura M., Turroni F., van Sinderen D. Chapter 4 - Bifidobacteria of the Human Gut: Our Special Friends. In: Tuohy K., Rio D., editors. Diet-Microbe Interactions in the Gut. San Diego: Academic Press; 2015. pp. 41–51. [Google Scholar]
116. 116.Gao R. Y., Zhang X. H., Huang L. S., Shen R. R., Qin H. L. Gut microbiota alteration after long-term consumption of probiotics in the elderly. Probiotics and Antimicrobial Proteins. 2019;11(2):655–666. doi: 10.1007/s12602-018-9403-1. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
117. 117.Kaur M., Dalal R. L., Shaffer S., Schwartz D. A., Rubin D. T. Inpatient management of inflammatory bowel disease-related complications. Clinical Gastroenterology and Hepatology. 2020;18(6):1346–1355. doi: 10.1016/j.cgh.2019.12.040. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

Будьте здоровы!