Кишечная микробиота, ожирение, болезнь Крона и колоректальный рак

Роль кишечной микробиоты и метаболитов в хронических желудочно-кишечных расстройствах, связанных с ожирением

СОДЕРЖАНИЕ

• Резюме
• 1. Вступление
• 2. Микробиом кишечника
• 2.1. Ранняя колонизация
• 2.2. Защита хозяина
• Рисунок 1. Механизмы, используемые кишечными бактериями для защиты хозяина.
• 3. Короткоцепочечные жирные кислоты (SCFAs)
• 3.1. Производство SCFAs
• Таблица 1. Основные и второстепенные короткоцепочечные жирные кислоты (SCFAs), продуцируемые микробиотой кишечника.
• Рисунок 2. Пути выработки SCFAs микробиотой кишечника.
• 3.2. Транспортировка SCFAs
• Таблица 2. Распределение и локализация переносчиков монокарбоновых кислот (МСТs) среди различных видов.
• Рисунок 3. Обзор механизмов транспорта SCFAs.
• 3.3. SCFAs как активаторы сигнальных путей
• 4. Влияние SCFAs на здоровье
• 4.1. SCFAs и барьерная функция кишечника
• Рисунок 4. Схематическое изображение различных слоев желудочно-кишечного тракта.
• 4.2. SCFAs и противовоспалительные средства
• Рисунок 5. Схематическое изображение механизма действия бутирата на иммуномодуляцию.
• 4.3. SCFAs и энергетический метаболизм
• Таблица 3. Места всасывания короткоцепочечных жирных кислот (SCFAs) и их функциональная роль в энергетическом обмене.
• 5. Взаимодействие диеты и микробиома
• 5.1. Влияние диеты на микробиоту
• 5.2. Влияние диеты на SCFAs
• 6. Ожирение
• 6.1. Ожирение и микробиота кишечника
• 6.1.1. Роль липополисахаридов (ЛПС)
• 6.1.2. Роль SCFAs
• Рисунок 6. Механизм ЛПС-опосредованного иммунного ответа.
• 6.2. Ожирение и воспалительные заболевания кишечника (ВЗK)
• 6.2.1. Эпидемиология и фактор риска
• 6.2.2. Влияние ожирения на ВЗК
• 6.3. Ожирение в патогенезе ВЗК
• 6.3.1. Роль жировой ткани
• Рисунок 7. Патомеханизм желудочно-кишечных расстройств (БК, ЯК) и рака при ожирении.
• 6.3.2. Роль кишечного микробиома
• 6.4. Ползучий жир (CF)
• 7. ВЗК и колоректальный рак (CRC)
• 7.1. Воспаление
• 7.2. Микробиота кишечника
• 8. Ожирение и колоректальный рак (CRC)
• Механизмы
• 9. Выводы
• Дополнительная информация
• Литература

Резюме

Микробиота кишечника представляет собой сложное сообщество микроорганизмов, которое привлекло новое внимание в связи с его связью с многочисленными заболеваниями человека. Исследования, проведенные за последние несколько десятилетий, показали, что микробиота кишечника играет значительную роль в регуляции гомеостаза кишечника, а нарушение микробного сообщества связано с хроническими заболеваниями, такими как воспалительное заболевание кишечника (ВЗК), колоректальный рак (CRC) и ожирение. Ожирение стало глобальной пандемией, и его распространенность растет во всем мире, в основном в западных странах, из-за малоподвижного образа жизни и потребления продуктов с высоким содержанием жиров/сахаров. Опосредованные ожирением изменения микробиоты кишечника были связаны с развитием ВЗК и вызванного ВЗК колоректального рака. В этом обзоре подчеркивается, как дисбактериоз, связанный с ожирением, может привести к патогенезу ВЗК и CRC, с особым акцентом на механизмы измененного всасывания короткоцепочечных жирных кислот (SCFAs).

1. Вступление

Ожирение в настоящее время является глобальной пандемией, и его распространенность растет во всем мире. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), в 2016 году более 1,9 миллиарда взрослых (18 лет и старше) имели избыточный вес. В этой категории с избыточным весом 650 миллионов взрослых считались страдающими ожирением. Кроме того, в 2019 году заболеваемость детским ожирением составила примерно 38,2 миллиона человек. Распространенность детей и подростков в категории с избыточным весом и ожирением значительно возросла с 4% в 1975 году до более чем 18% в 2016 году. В целом, распространенность ожирения во всем мире увеличилась в три раза с 1975 года [1].

Ожирение увеличивает риск развития ряда хронических заболеваний, включая желудочно-кишечные расстройства (ЖКТ), такие как воспалительные заболевания кишечника (ВЗК) и колоректальный рак (CRC) [2]. ВЗК - это заболевание, поражающее пищеварительный тракт и характеризующееся хроническим воспалением желудочно-кишечного тракта, одинаково поражающее мужчин, женщин и детей [3]. Характер воспаления варьируется между двумя формами ВЗК, а именно болезнью Крона (БК) и язвенным колитом (ЯК). При ЯК воспаление происходит непрерывно, начиная с прямой кишки и распространяясь на толстую кишку, но ЯК ограничивается слизистой оболочкой и подслизистой оболочкой с криптитом и абсцессами крипт. При БК воспаление поражает все слои кишечника (транс-муральное воспаление), приводя к стриктурам, трещиноватым изъязвлениям и гранулемам [4-6]. Люди во всем мире страдают ВЗК, причем самая высокая распространенность ВЗК наблюдается в промышленно развитых странах, таких как Северная Америка и Европа. Однако в восточных странах также наблюдается рост заболеваемости ВЗК по мере усиления вестернизации [7]. Примерно 1,5 миллиона американцев и 2,2 миллиона европейцев страдают ВЗК [8]. Заболеваемость педиатрическим ВЗК составляет около 100-200 на 100 000 детей в Соединенных Штатах [9]. Хотя причина ВЗК неизвестна, предполагается, что сложное взаимодействие между генами, кишечной микробиотой, неадекватным иммунным ответом и факторами окружающей среды (образ жизни и диета) может влиять на развитие и прогрессирование ВЗК [10-12].

Более того, ВЗК увеличивает риск развития CRC. Повышенный риск CRC при ВЗК может быть связан с хроническим воспалительным состоянием, наблюдаемым при ВЗК. Генетическое изменение из-за воспаления или мутаций в генах TP53 (опухолевый белок 53) и KRAS (гомолог вирусного онкогена саркомы крысы Kirsten) и дисбиозе кишечника считается причиной развития ВЗК-ассоциированного CRC [13]. Около 10–15% смертей у пациентов с ВЗК связаны с колит-ассоциированным CRC [14].

В целом патология как ожирения, так и ВЗК проявляется нарушением гомеостаза кишечника, включая изменения в микробиоте кишечника. Микробиом кишечника находится в симбиотических отношениях с хозяином, каждый из которых извлекает выгоду из другого, что делает это важным фактором, который следует учитывать при изучении кишечного заболевания. Кишечная флора играет важную роль в развитии иммунной системы хозяина, способствует расщеплению и усвоению питательных веществ, обеспечивает защиту от патогенной инфекции и поддерживает барьерную функцию кишечника. Кроме того, микробы из дистального отдела кишечника (например, Bacteroides, Bifidobacterium, Enterococcus) также синтезируют витамины, в основном B12 и K. Было показано, что половина суточной потребности в витамине K обеспечивается кишечными бактериями [15]. Кишечные бактерии также продуцируют короткоцепочечные жирные кислоты (SCFAs), которые являются важными медиаторами кишечного гомеостаза. Кишечные бактерии в основном опосредуют свои действия через SCFAs. За последние несколько десятилетий обширные исследования показали, что кишечная микробиота связана с рядом заболеваний, а дисбактериоз, то есть дисбаланс микробного состава и снижение разнообразия, связан с патогенезом различных желудочно-кишечных расстройств, таких как ВЗК, опосредованные ожирением ВЗК и CRC, опосредованный ВЗК [16].

2. Микробиом кишечника

Микробиота кишечника представляет собой сложное сообщество бактерий, грибов, архей, эукариот и вирусов, которое обитает в кишечнике млекопитающих и оказывает большое влияние на здоровье хозяина. Кишечник здорового человека содержит 100 триллионов микробов с более чем 1000 видами бактерий [17]. В кишечном микробиоме взрослого человека преобладают основные типы, включая Firmicutes, Bacteroidetes и небольшое количество Actinobacteria, Proteobacteria и Verrucomicrobia [18,19]. Фирмикуты (Firmicutes) состоят из грамположительных бактерий двух основных классов: бацилл и клостридий. Бациллы состоят из облигатных или факультативных аэробов, тогда как клостридии состоят только из анаэробных микробов. Бактероидеты (Bacteroidetes), с другой стороны, состоит из грамотрицательных анаэробных бактерий. Актинобактерии (Actinobacteria) (например, Bifidobacterium) содержат грамположительные анаэробные бактерии, а протеобактерии (Proteobacteria) состоят из (например, Escherichia, Klebsiella, Enterobacter) грамотрицательных аэробных или факультативно анаэробных бактерий [20]. Концентрация этих бактерий меняется в зависимости от места желудочно-кишечного тракта. Самая низкая концентрация наблюдается в желудке из-за его кислотной среды, а самая высокая концентрация и разнообразие бактерий обнаруживается в толстой кишке из-за более высокого рН. Кроме того, существует также разница в разнообразии и богатстве бактерий между просветом кишечника и слизистой оболочкой [21]. Большинство бактерий находятся в толстой кишке из-за более высокого pH и более длительного времени прохождения, потому что большинство бактерий не могут выжить в среде желудка с низким pH. Кишечные бактерии генерируют и выделяют несколько метаболитов, таких как короткоцепочечные жирные кислоты (SCFAs), бактериоцины и антимикробные пептиды, которые помогают поддерживать гомеостаз желудочно-кишечного тракта, обеспечивая энергию и устраняя разрастание патогенных бактерий [22].

2.1. Ранняя колонизация

Ранняя колонизация бактерий в кишечнике происходит вскоре после рождения и передается в основном от матери и частично из окружающей среды. Ранняя колонизация бактерий в кишечнике человека зависит от способа родоразрешения младенца (вагинальное или кесарево сечение), процесса кормления (грудное вскармливание или искусственное вскармливание) и типа бактерий, присутствующих на коже матери и во рту. По мере старения тела колонизация бактерий зависит от возраста, состава диеты, географического положения, лекарств и стресса [23]. К трем годам состав микробиома становится стабильным и содержит в основном анаэробные виды из типов Bacteroidetes, Firmicutes и кластеров Clostridium IV/XIV [22,24]. Ранняя колонизация этими полезными бактериями имеет решающее значение, поскольку она позволяет микробиоте обучать иммунную систему за счет повышения толерантности к микробным детерминантам и предотвращения чрезмерного роста кишечных патогенов [25,26]. Кроме того, ранняя колонизация также влияет на состав кишечного микробиома на протяжении всей жизни. Исследования показали, что ранняя колонизация полезными бактериями важна для профилактики детского ожирения [27–29].

2.2. Защита хозяина

Микробиота кишечника поддерживает мутуалистические отношения с хозяином. Микробиота кишечника обеспечивает питание, способствует усвоению минералов, синтезирует витамины и аминокислоты, производит метаболиты, такие как SCFAs, и защищает хозяина от патобионтов (болезнетворных бактерий). Кишечные бактерии обладают механизмом, известным как устойчивость к колонизации, который гарантирует, что вторгшиеся патогенные бактерии почувствуют, что кишечник негостеприимный. Колонизационная резистентность может быть двух типов: взаимодействие «микроб-микроб» и «микроб-хозяин».

Взаимодействие микроб-микроб: взаимодействие микроб-микроб важно для предотвращения роста патогенных бактерий в кишечнике и является основной частью устойчивости к колонизации. Взаимодействие между микробами может привести к прямой конкуренции за пространство и питательные вещества, что ограничивает способность патогенных бактерий закрепляться и размножаться в просвете. Ограничивая доступ к питательным веществам, местные бактерии подавляют рост многих патогенных бактерий, таких как C. difficile [30].

Помимо конкуренции за пищу или пространство, метаболическая активность местных бактерий также подавляет рост вторгающихся патогенов. Метаболическая активность продуцирует SCFAs, которые могут ингибировать экспрессию патогенных бактерий, таких как Enterobacteriaceae [31]. Исследования показали, что бутират подавляет экспрессию и снижает способность патогенной Salmonella enterica проникать в клетки-хозяева или вызывать апоптоз [31]. Бактериальная продукция SCFAs также снижает pH просвета, что затрудняет выживание патогенных бактерий, таких как Salmonella enterica и Escherichia coli. Метаболическая активность местных бактерий также снижает концентрацию кислорода в кишечнике, что приводит к гибели многих патогенных бактерий [32].

Некоторые защитные бактерии, такие как Enterococcus faecalis, также продуцируют такие соединения, как супероксид-анион, который замедляет рост многих патогенных бактерий, таких как Staphylococcus aureus [33]. Кроме того, кишечная микробиота имеет нанооружие, называемое системой секреции типа VI (T6SS). T6SS представляет собой механизм секреции белка, присутствующего в грамотрицательных бактериях, который выделяет токсины непосредственно в ответ на патогенные бактерии. T6SS важен для контроля состава микробного сообщества и чрезмерного роста патогенных бактерий [34]. Кроме того, микробиота кишечника вырабатывает антимикробные пептиды (AMPs), такие как бактериоцины, для уничтожения или ингибирования патогенных бактерий [35] (рис. 1).

Взаимодействие микроб-хозяин: взаимодействие микроб-хозяин предотвращает неадекватную иммунную реакцию и повреждение слизистой оболочки патогенными бактериями. Эпителиальные клетки слизистой оболочки кишечника хозяина (IECs)  обеспечивают барьерную функцию, которая отделяет клетки хозяина от кишечной флоры, что позволяет избежать неблагоприятных взаимодействий с иммунной системой хозяина. Клетки врожденного иммунитета хозяина содержат рецепторы, известные как рецепторы распознавания патогенов (PRRs), такие как Toll-подобные рецепторы (TLRs) и белки, содержащие домен олигомеризации, связывающий нуклеотиды (NODs: NOD1, NOD2), которые распознают консервативные микробные последовательности, обычно известные как ассоциированные с патогеном молекулярные паттерны. (PAMPs). К настоящему времени обнаружено 10 TLRs у человека и 12 у мышей [36]. Эти рецепторы экспрессируются на поверхности клеток или в эндосомальных мембранах кишечных эпителиальных клеток (IECs), гепатоцитах, адипоцитах и иммунных клетках, таких как макрофаги и дендритные клетки [37]. В присутствии липополисахаридов (ЛПС), пептидогликанов, нуклеотидов, белков и липопротеинов эти рецепторы активируются, вызывая иммунный ответ для защиты хозяина. Известно, что продукция AMPs эпителиальными клетками хозяина контролируется TLRs и передачей сигналов NOD. Передача сигналов TLRs и NOD, в свою очередь, регулируется кишечными микроорганизмами. Исследование показало, что у мышей с дефицитом MyD88, сигнального адаптера TLRs, наблюдалось снижение продукции противомикробных пептидов, таких как RegIIIγ. Точно так же мыши, лишенные антибактериального пептида RegIIIγ, имели избыточный бактериальный рост в кишечнике. RegIIIγ, продуцируемый подвздошной кишкой и слизистым слоем толстой кишки, регулируется стимуляцией TLRs и, как было показано, играет защитную роль в барьерной функции слизистой оболочки и предотвращает транслокацию патогенных бактерий, делая человека менее восприимчивым к кишечной инфекции и таким заболеваниям, как ВЗК. [38,39]. Однако до сих пор неизвестно, как система TLRs различает комменсальные и патогенные бактерии. Барьерная функция и целостность эпителия дополнительно усиливаются метаболитами, продуцируемыми кишечными бактериями. Было показано, что SCFAs, такие как бутират, увеличивают секрецию слизи бокаловидными клетками. Также было показано, что индол, метаболит триптофана, увеличивает экспрессию белков плотных контактов, окклюдинов и клаудинов [37].

Рисунок 1. Механизмы, используемые кишечными бактериями для защиты хозяина. Микробиота кишечника модулирует разрастание патогенных бактерий, продуцируя антимикробные пептиды (бактериоцин), токсичный белок T6SS, короткоцепочечные жирные кислоты (SCFAs), супероксид-анион и конкурируя за пищевое пространство и кислород, что защищает хозяина и поддерживает гомеостаз желудочно-кишечного тракта. SCFAs: жирные кислоты с короткой цепью; О₂: кислород

В другом механизме взаимодействия микроб-хозяин эпителиальные клетки хозяина продуцируют токсичные соединения, известные как AMPs или защитные пептиды хозяина. AMPs секретируются как кишечной микробиотой, так и эпителиальными клетками хозяина. Показано, что AMPs обладают антимикробными свойствами широкого спектра действия, поскольку они могут убивать как грамположительные, так и грамотрицательные бактерии [40]. AMPs имеют решающее значение для поддержания барьерной функции слизистой оболочки и предотвращения попадания бактерий в эпителий. В тонком кишечнике барьерную функцию эпителия обеспечивают AMPs, секретируемые клетками Панета. В толстой кишке барьерная функция слизистой оболочки обеспечивается внутренним слоем слизи, состоящим из муцина 2, образующего гель олигомерной слизи (MUC2). Внутренний слой слизи также секретирует AMPs. Наконец, кишечная микробиота защищает барьерную функцию хозяина, регулируя иммунную систему. В исследованиях на грызунах было показано, что сегментированные нитчатые бактерии (SFB) способствуют дифференцировке Т-хелпера 17 (Th17) и способствуют выработке интерлейкина 22 (IL-22) и иммуноглобулина A (IgA). SFB считаются комменсальными бактериями, которые прикрепляются к эпителию подвздошной кишки и способствуют дифференцировке Th17. SFB также индуцируют продукцию IL-22 врожденными лимфоидными клетками III типа (ILC3). Цитокины IL-17 и IL-22 усиливают продукцию RegIIIγ кишечными эпителиальными клетками (IECs), что помогает контролировать разрастание как комменсальных, так и патогенных бактерий [37]. Вместе мутуалистические отношения между хозяином и микробиотой помогают предотвратить чрезмерный рост патогенных бактерий в кишечнике, поддерживать целостность хозяина и барьерную функцию, а также развивать иммунную систему, которая имеет решающее значение для поддержания здорового кишечника.

3. Короткоцепочечные жирные кислоты (SCFA)

3.1. Производство SCFAs

SCFAs являются основными метаболитами, образующимися в результате бактериальной ферментации преимущественно пищевых волокон. Они также производятся в небольших количествах из белков и пептидов в кишечнике [41]. SCFAs представляют собой карбоновые кислоты с алифатической цепью из 1–5 атомов углерода, включая муравьиную кислоту (C1), уксусную кислоту (C2), пропионовую кислоту (C3), масляную кислоту (C4) и валериановую кислоту (C5) (таблица 1). Кишечные бактерии производят несколько типов SCFAs, но основными и наиболее распространенными SCFAs являются ацетат (C2), пропионат (C3) и бутират (C4), которые присутствуют в пропорции 60:20:20. Концентрация SCFAs варьирует по длине желудочно-кишечного тракта. Самая высокая концентрация SCFAs наблюдается в слепой кишке и проксимальном отделе толстой кишки, за которыми следуют дистальный отдел толстой кишки, подвздошная кишка и тощая кишка. Концентрация SCFAs зависит от потребления пищевых волокон и варьируется у разных людей [42].

Таблица 1. Основные и второстепенные короткоцепочечные жирные кислоты (SCFAs), продуцируемые микробиотой кишечника.

*spp: виды.

SCFAs продуцируются кишечными бактериями несколькими путями (рис. 2). Ацетат образуется из пирувата через ацетил-КоА (полученный в результате гликолиза) или по пути Вуда-Льюнгдаля. Пропионат получают из сукцината или лактата по сукцинатному и акрилатному пути соответственно. Бутират получают из ацетил-КоА и ацетата. Бутират и пропионат в основном образуются в результате метаболизма углеводов при гликолизе, но также могут образовываться в результате метаболизма органических кислот и аминокислот, тогда как ацетат образуется из ацетил-КоА [45]. Основные SCFA-продуцирующие бактерии в кишечнике принадлежат к типам Firmicutes, Actinobacteria, Bacterioidetes и Verrucomicrobia [46,47,49–51].

Рисунок 2. Пути выработки SCFAs микробиотой кишечника. Кишечные бактерии продуцируют SCFAs в основном следующими путями: ацетат образуется из ацетил-КоА (полученного гликолитическим путем) или путем Вуда-Льюнгдаля, бутират образуется из ацетата и ацетил-КоА, а пропионат образуется из сукцината и лактата через их соответствующие пути.

3.2. Транспорт SCFAs

Данные показывают, что SCFAs играют важную роль в поддержании гомеостаза кишечника. Следовательно, понимание механизма транспорта SCFAs имеет решающее значение для поддержания здоровья хозяина. SCFAs, продуцируемые кишечными бактериями в просвете, поглощаются кишечными эпителиальными клетками (IECs) двумя основными путями: (1) Неионным (недиссоциированным) путем пассивной диффузии через плазматическую мембрану; (2) Анионным (диссоциированным), опосредованным переносчиком. Поскольку pKa SCFAs составляет около 4,8, а рН просвета составляет около 6,0, большинство SCFAs присутствуют в диссоциированной форме и транспортируются в IECs посредством транспорта, опосредованного переносчиками (транспортерами), в их анионной форме [52,53]. Существует три основных транспортных механизма, опосредованных переносчиками. (1) Транспортеры монокарбоновой кислоты (MCT1–4), (2) Транспортеры монокарбоксилата, связанные с натрием (SMCT/SLC5A), и (3) Обменники SCFA/HCO₃⁻. К настоящему времени идентифицировано 16 MCT, среди которых MCT1–4 являются переносчиками SCFAs [54–57]. В табл. 2 показана локализация МСТ (МСТ1–4) среди различных видов.

Таблица 2. Распределение и локализация переносчиков монокарбоновых кислот (МСТs) среди различных видов.

MCT1 (SLC16A1) связан с H⁺ и является наиболее изученным MCT среди четырех. MCT1 котранспортирует SCFAs вместе с H⁺ (опосредуют электронейтральный транспорт SCFA (H⁺: стехиометрия SCFAs; 1:1)). Он повсеместно экспрессируется во всем желудочно-кишечном тракте, но экспрессия MCT1 оказывается самой высокой в слепой кишке, за которой следует толстая кишка, и низкой в тонком кишечнике и желудке у людей, мышей и крыс. Клеточная локализация MCT1 обсуждается и не полностью определена. Предыдущие исследования показали, что MCT1 присутствует либо в апикальной, либо в базолатеральной мембране, либо в обеих. Согласно Iwanaga et al., эта вариация может быть связана с разными видами или экспериментальными условиями [62]. Помимо транспорта SCFAs, MCT1 также может транспортировать лактат и пируват [53]. Было показано, что MCT1 чувствителен к α-циано-4-гидроксициннамату, биоактивным флавоноидам (например, кверцетину и флоретину), тиол-модифицирующим агентам (например, п-хлормеркурибензолсульфонату), AR-C155858 и AZD3965 [52].

MCT2 и MCT3 следуют тем же механизмам транспорта, что и MCT1. Хотя MCT2 и MCT3 считаются переносчиками SCFAs, о них имеется лишь ограниченная информация. На основании предыдущих исследований MCT2 экспрессируется в париетальных клетках желудка хомяков, но локализация этого переносчика не ясна [62]. MCT3 присутствует на низких уровнях в базолатеральной мембране эпителиальных клеток подвздошной кишки и толстой кишки человека [60,62,63]. Kekuda и др. показали присутствие MCT4 в апикальной мембране клеток кишечника крысы (клеточная линия IEC-18). MCT4 также присутствует в миоцитах для транспортировки молочной кислоты и в клетках ворсинок и крипт тонкой кишки мышей. У людей MCT4 присутствует на базолатеральной мембране кишечных эпителиальных клеток (IECs) [62,64]. Хотя было показано, что бутират транспортируется как MCT1, так и MCT4, MCT4 имеет более высокое сродство к бутирату. Было показано, что нокдаун по MCT4 с помощью малой интерферирующей РНК (siRNA) демонстрирует 40% ингибирование транспорта бутирата в клеточной линии IEC-18 [64].

Транспортеры монокарбоксилата, связанные с натрием (SMCTs) принадлежат к семейству переносчиков растворенных веществ SLC. До сих пор два члена семейства генов SLC5 были охарактеризованы как транспортеры монокарбоксилатов, связанные с натрием, а именно SMCT1, -2. SMCTs очень похожи на MCTs по специфичности к субстрату. SMCT1 (SLC5A8) изначально был обнаружен как супрессор опухоли. Это Na-зависимый переносчик SCFAs, который облегчает транспорт SCFAs в присутствии натрия (Na⁺: стехиометрия SCFAs; 2:1) и локализуется на апикальной мембране. Экспрессия SMCT1 варьируется по ходу желудочно-кишечного тракта с более высокой экспрессией в нижних отделах желудочно-кишечного тракта по сравнению с верхними отделами желудочно-кишечного тракта. Хотя SMCT1 является Na-зависимым переносчиком, Cui et al. показали, что этот транспортер может ингибироваться МСТ-субстратами (например, лактатом, пируватом и бутиратом), нестероидными противовоспалительными препаратами (например, ибупрофеном, кетопрофеном и напроксеном) и пробенецидом [65]. SMCT2 (SLC5A12) является транспортером SCFAs с низким сродством, в отличие от SMCT1, который является переносчиком SCFAs с высоким сродством. SMCT2 также локализован на апикальной мембране, как и SMCT1, но экспрессия SMCT2 ограничена тонкой кишкой, экспрессия в толстой кишке не обнаруживается [52]. SMCT2 котранспортирует SCFA и натрий в составе Na⁺: SCFA; стехиометрическое соотношение 1:1.

Обменники SCFA/HCO₃⁻ являются низкоаффинными и высокопроизводительными обменниками SCFA, хотя молекулярная и генетическая идентичность этих переносчиков до сих пор неизвестна. Обменники SCFA/HCO₃⁻ присутствуют как на апикальной, так и на базолатеральной мембранах и, как показано, выполняют различные функции. Апикальные SCFA/HCO₃− обменники отвечают за приток SCFAs из просвета кишечника в клетку, в то время как базолатеральные SCFA/HCO₃− обменники отвечают за отток SCFAs из клетки в системный кровоток. Сродство (1/Км) апикальных SCFA/HCO₃−обменников намного выше, чем базолатеральных SCFA/HCO₃−обменников (Км = 1,5 мМ против 17,5 мМ) [53,66]. Несколько исследований показали, что поглощение SCFAs через SCFA/HCO₃−обменники зависит от бикарбоната и рН и значительно усиливается при низком рН просвета. В нескольких исследованиях сообщалось, что SCFA/HCO₃−обменники чувствительны к 4,4'-диизотиоцианатостильбен-2,2'-дисульфоновой кислоте (DIDS) [64,67], в то время как другие показали, что они нечувствительны к DIDS [68].

В совокупности обменники MCT1, SMCT1 и SCFA/HCO₃⁻ являются переносчиками SCFAs. Таким образом, SCFAs важны для поддержания гомеостаза кишечника, а их транспорт в эпителий кишечника имеет решающее значение для предотвращения хронических заболеваний кишечника. На рис. 3 представлен обзор транспортных механизмов SCFAs.

Рисунок 3. Обзор механизмов транспорта SCFAs. SCFAs, продуцируемые кишечной флорой в просвете кишечника, существуют в двух формах: недиссоциированные и диссоциированные SCFAs. Недиссоциированные SCFAs могут проходить через апикальную плазматическую мембрану путем пассивной диффузии, в то время как диссоциированные SCFAs нуждаются в помощи транспортеров. MCT1–4, переносчики монокарбоновых кислот (показаны светло-розовым, зеленым, серым и синим цветом); SMCT1–2, переносчик монокарбоксилата, связанный с натрием (показан желтым и красным); Обменники SCFA/HCO₃⁻ (показаны пурпурным цветом).

3.3. SCFAs как активаторы сигнальных путей

В дополнение к внутриклеточным функциям SCFAs, которые требуют транспорта в эпителий кишечника, SCFAs также оказывают благотворное влияние на кишечные эпителиальные клетки (IECs) через внеклеточные механизмы. Внеклеточные механизмы включают взаимодействие с рецепторами, связанными с G-белком (GPCRs). GPCRs представляют собой самую большую группу мембранных рецепторов у млекопитающих и выполняют множество физиологических функций в организме. Три основных GPCRs, регулируемые  SCFAs (ацетатом, пропионатом и бутиратом) — это GPR41 (он же рецептор свободных жирных кислот FFAR3), GPR43 (он же FFAR2) и GPR109A (он же рецептор гидроксикарбоновой кислоты HCAR-2). Эти рецепторы экспрессируются в энтероэндокринных L-клетках кишечника, тучных клетках и лейкоцитах. SCFAs-активированные GPCRs отвечают за контроль воспаления кишечника, развитие иммунных клеток и функцию эпителиального барьера [67–70]. Исследование показало, что мыши с дефицитом GPR41 (GPR41(^−/−)) и мыши GPR43^−/− имели отсроченный иммунный ответ на колит, вызванный 2,4,6-тринитробензолсульфокислотой (TNBS), по сравнению с контрольными мышами. Было показано, что активация GPR43 с помощью SCFAs регулирует хемотаксис нейтрофилов, рекрутирование медиаторов воспаления, развитие регуляторных Т-клеток (Treg) и активацию воспалительного пути в эпителии толстой кишки, что необходимо для поддержания целостности кишечника и гомеостаза. GPR41 и GPR43 регулируют воспаление тканей, активируя нижестоящий путь митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK) [69,70]. Исследования показали, что GPR41 и GPR43 играют важную роль в регуляции метаболизма глюкозы и липидов, модулируя секрецию глюкагоноподобного пептида GLP-1, пептида YY (PYY), гормонов инсулина и лептина [71,72]. GPR109A стимулирует дифференцировку Treg-клеток толстой кишки и контролирует воспаление путем подавления экспрессии энхансера легкой цепи ядерного фактора каппа активированных В-клеток (NF-kB). GPR41 и GPR43 могут быть активированы ацетатом, пропионатом, бутиратом и другими SCFAs, тогда как GPR109A может быть активирован бутиратом и никотиновой кислотой [73].

4. Влияние короткоцепочечных жирных кислот на здоровье

SCFAs оказывают многочисленные положительные эффекты на здоровье хозяина. SCFAs играют важную роль в регуляции энергетического метаболизма хозяина, абсорбции хлоридов, воспалении, барьерной функции кишечника, развитии иммунной системы и поддержании окислительного статуса [74,75]. Некоторые из известных преимуществ для здоровья SCFAs кратко обсуждаются ниже.

4.1. SCFAs и барьерная функция кишечника

Желудочно-кишечный тракт состоит из четырех слоев специализированных тканей, которые включают слизистую оболочку, подслизистую оболочку, собственную мышечную оболочку и серозную оболочку. Слизистая оболочка является самым внутренним слоем и окружает просвет желудочно-кишечного тракта. Слизистая оболочка состоит из трех слоев: эпителия; собственной пластинки, состоящей из тонких слоев соединительной ткани; и мышечной слизистой оболочки, состоящей из тонких гладких мышц. Собственная пластинка находится под эпителием и содержит как врожденные, так и адаптивные иммунные клетки. Эпителий обеспечивает физический барьер, которому способствуют белки плотных контактов. Взаимодействие белков плотных контактов с цитоскелетом формирует сложную структуру, которая ограничивает проницаемость кишечника и парацеллюлярное движение. Помимо физического барьера, кишечный эпителий также обеспечивает химический барьер, которому способствует слой слизи, секретируемый бокаловидными клетками эпителия. Слой слизи отделяет эпителий от содержимого просвета, что предотвращает неадекватную иммунную реакцию. Вместе физические и химические барьеры кишечного эпителия помогают поддерживать целостность кишечника и гомеостаз (рис. 4). Любое изменение барьерной функции может привести к хроническим кишечным заболеваниям, таким как ВЗК, глютеновая болезнь (целиакия), синдром раздраженного кишечника (СРК) и колоректальный рак (CRC). Факторы, связанные с изменением барьерной функции, включают чрезмерный рост патогенных бактерий, таких как энтеропатогенная кишечная палочка, диету с высоким содержанием жиров (HFD), ЛПС, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), ингибиторы протонной помпы (ИПП), пищевые аллергены и глютеновый компонент глиадин [76,77].

Рисунок 4. Схематическое изображение различных слоев желудочно-кишечного тракта. Слизь действует как химический барьер и отделяет эпителиальные клетки от содержимого просвета, в то время как эпителий и белки плотного соединения обеспечивают физический барьер для поддержания целостности кишечника.

SCFAs играют жизненно важную роль в регулировании химических и физических барьерных функций. Исследования показали, что SCFAs положительно коррелируют с барьерными функциями кишечника. Было показано, что люминальное введение бутирата и ацетата увеличивает продукцию MUC2 бокаловидными клетками в толстой кишке крысы [53]. В одном исследовании мыши, индуцированные мукозитом, показали улучшение проницаемости кишечника и уменьшение изъязвления при пероральном приеме бутирата [78]. Другое исследование показало, что SCFAs, в основном бутират, усиливали экспрессию белка плотных контактов и снижали проницаемость кишечника в линии эпителиальных клеток кишечника свиньи, индуцированной ЛПС (IPEC-J2) [79]. Считается, что бутират опосредует свое действие, активируя AMP-активированную протеинкиназу (AMPK) и стабилизируя фактор, индуцируемый гипоксией (HIF). У мышей, которых кормили ферментируемыми пищевыми волокнами, наблюдалось повышенное производство SCFAs и повышенная экспрессия белков плотных контактов (ZO-1, ZO-2, окклюдин, соединительная молекула адгезии A (JAM-A) и клаудин-7). Другое исследование показало, что мыши C57BL/6 с ожирением (ob/ob), которых кормили пребиотической диетой с SCFAs, показали снижение проницаемости кишечника и увеличение количества белков плотных соединений (ZO-1 и окклюдин) [51]. В модели колита у мышей BALB/c (индуцированным декстрансульфатом натрия (DSS)) введение гуаровой камеди (волокна) в течение 12 дней повышало содержание короткоцепочечных жирных кислот в кале по сравнению с контрольной группой и продемонстрировало увеличение на 60–120% белков плотных контактов, в основном окклюдина и клаудинов-3, -4 и -7 [80]. Кроме того, было замечено, что пищевые добавки бутирата натрия улучшают барьерную функцию кишечника и экспрессию защитных пептидов хозяина в кишечнике и восстанавливают гомеостаз кишечника при дисфункции кишечного эпителия, вызванной дезоксиниваленолом (DON) у поросят [53]. В совокупности SCFAs играют важную роль в поддержании барьерной функции кишечника.

4.2. SCFAs и противовоспалительные средства

SCFAs являются сильными модуляторами иммунной системы хозяина. SCFAs регулируют дифференцировку T-регуляторных (Treg) клеток, хемотаксис иммунных клеток, экспрессию провоспалительных цитокинов и продукцию активных форм кислорода (АФК). На рис. 5 показан механизм SCFAs в иммуномодуляции в IECs.

Рисунок 5. Схематическое изображение механизма действия бутирата на иммуномодуляцию. Бутират связывается с рецепторами, связанными с G-белком (GPCRs), которые активируют различные нижестоящие сигнальные пути, участвующие в регуляции воспаления и продукции АФК. SCFAs, короткоцепочечные жирные кислоты; Foxp3, транскрипционный фактор (белок) развития и функционирования регуляторных Т-клеток; MAPK, митоген-активируемые протеинкиназы; GSH, глутатион; NF-κB, ядерный фактор κB; ILs, интерлейкины; IFN-γ, интерферон гамма; TNF-α, фактор некроза опухоли; АФК, активные формы кислорода. Стрелка вверх обозначает увеличение, а стрелка вниз обозначает уменьшение.

SCFAs, прежде всего бутират и пропионат, обладают противовоспалительными свойствами. Исследования показали, что бутират регулирует экспрессию противовоспалительного белка P3 (Foxp3), который имеет решающее значение для снижения воспалительной реакции [81]. Кроме того, было показано, что бутират модулирует секрецию нескольких провоспалительных медиаторов (например, интерферона-гамма (IFN-γ), IL-1, 2, 6, 8, фактора некроза опухоли-альфа (TNF-α)). Эти эффекты бутирата были в основном связаны с подавлением путей NF-κB и MAPK. Подавление NF-κB было продемонстрировано всеми тремя основными SCFAs, но бутират оказался наиболее эффективным, а ацетат — наименее эффективным [82]. Другое исследование показало, что SCFAs (бутират) облегчают воздействие АФК, стимулируя экспрессию антиоксиданта глутатиона (GSH). Большая часть противовоспалительных и иммуномодулирующих эффектов SCFAs опосредована связыванием с GPCRs. Было показано, что бутират повышает экспрессию IL-10 и подавляет экспрессию IL-6 за счет связывания с GPCR109A, присутствующим на дендритных клетках (DCs) и макрофагах. Несколько клинических исследований на людях показали, что введение бутирата у пациентов с ЯК привело к уменьшению воспаления кишечника и уменьшению симптомов колита [83,84]. Кроме того, было показано, что ацетат модулирует воспаление кишечника, взаимодействуя с рецептором GPCR43. Исследования показали, что у стерильных мышей нокаут по GPRC43 усугубляет воспаление кишечника [81]. Хотя ацетат не является мощным противовоспалительным средством, исследования показали, что как ацетат, так и пропионат снижают высвобождение ЛПС-индуцированного TNF-α в культуральных средах нейтрофилов человека [81].

Основные механизмы SCFAs, ингибирующие воспаление в кишечнике, заключаются в ингибировании гистондеацетилазы (HDAC), активации гистоновой ацетилазы (HAT) и стабилизации HIF. Было показано, что HDACs регулируют экспрессию генов, при этом избыточная экспрессия снижает транскрипцию генов, что приводит к молчанию генов. Кроме того, ингибиторы HDAC широко используются в терапии рака благодаря их противовоспалительным и иммунодепрессивным свойствам. Было показано, что ингибирование HDAC с помощью SCFAs увеличивает экспрессию Foxp3 в клетках Treg. Вместе SCFA-опосредованное ингибирование HDAC вызывает иммунологическую толерантность, иммунный гомеостаз и противовоспалительный клеточный фенотип [53,81,82,85].

4.3. SCFAs и энергетический метаболизм

Значительное количество SCFAs, особенно бутирата, используется колоноцитами для получения энергии после производства кишечными бактериями. Бутират обеспечивает около 60–70% потребности в энергии для пролиферации и дифференцировки колоноцитов [86]. Исследование показало, что у стерильных мышей, лишенных бутирата, наблюдалось снижение экспрессии ферментов, участвующих в метаболизме жирных кислот в митохондриях, что приводило к снижению окислительного фосфорилирования и продукции аденозинтрифосфата (АТФ), что приводило к аутофагии. Эти эффекты ослаблялись введением бутирата [87]. После использования колоноцитами оставшиеся SCFAs попадают в системный кровоток через воротную вену и используются в качестве субстрата для нескольких метаболических процессов. Приблизительно 10% суточной потребности организма в калориях обеспечиваются SCFAs [88].

Исследования показали, что SCFAs регулируют аппетит и массу тела. Ацетат, наиболее распространенный вид SCFAs, продуцируемый кишечными бактериями, быстро всасывается в проксимальном отделе толстой кишки и транспортируется в печень, где используется в качестве субстрата для синтеза холестерина. Ацетат модулирует аппетит и массу тела, напрямую стимулируя аноректические пути в гипоталамусе и стволе мозга. Введение ацетата мышам, получавшим HFD, показало значительное снижение потребления пищи. Более того, введение ацетата увеличивало экспрессию проопиомеланокортина (РОМС) и снижало экспрессию агути-родственного пептида (AgRP), вызывая изменение аппетита [89].

Около 80% пропионата, вырабатываемого кишечной флорой, поглощается печенью, где он используется в качестве субстрата для глюконеогенеза, липогенеза и синтеза белка [41,45] (таблица 3).

Таблица 3. Места всасывания короткоцепочечных жирных кислот (SCFAs) и их функциональная роль в энергетическом обмене.

В дополнение к ацетату, пропионат и бутират также регулируют массу тела. Исследование показало, что прием 10 г пропионата в день вместе с обычной диетой у людей в течение 24 недель предотвращал увеличение веса по сравнению с контрольной группой. Несколько исследований также показали корреляцию между приемом бутирата и потерей веса. Гоа и др. показали, что включение бутирата в HFD в течение 16 недель показало значительное снижение массы тела самцов мышей C57BL/6J с ожирением, индуцированных HFD [53]. Кроме того, Ли и соавт. сообщили, что добавление бутирата к HFD в течение 9 недель уменьшило ожирение, вызванное диетой, на 27% у мышей, которых кормили HFD с добавлением бутирата, по сравнению с контрольной группой, получавшей только HFD [90]. Кроме того, Арнольдуссен и соавт. показали, что добавление бутирата было эффективным для долгосрочного контроля веса (мыши старше 10 месяцев) у мышей с ожирением, которых кормили HFD в течение 12 месяцев [91]. Помимо этих исследований, другие исследования показали, что добавление смеси трех SCFAs (ацетат, бутират, пропионат) подавляло увеличение веса, вызванное HFD [92,93].

SCFAs регулируют метаболизм глюкозы, активируя GPCRs. Исследования показали, что бутират и пропионат увеличивают секрецию PYY L-клетками в подвздошной и толстой кишке, стимулируя рецептор GPCR41. PYY замедляет опорожнение желудка, улучшает пищеварение и усвоение питательных веществ (глюкозы) и снижает потребление пищи, способствуя насыщению [94,95]. Кроме того, SCFAs (бутират, ацетат и пропионат) регулируют секрецию GLP-1, стимулируя рецепторы GPCR43. GLP-1 контролирует уровень глюкозы в крови, регулируя секрецию инсулина и глюкагона [96]. Исследование Сакакибара и соавт. показали, что, помимо инсулина и глюкагона, SCFAs также регулируют секрецию лептина, активируя рецепторы GPCR43 [97].

Также было показано, что SCFAs регулируют метаболизм липидов и расход энергии. Было показано, что острое пероральное введение уксусной кислоты увеличивает расход энергии и окисление липидов у мышей C57BL/6J [98]. В другом исследовании сообщалось, что HFD, дополненная смесью трех SCFAs (ацетат, пропионат и бутират), увеличивает расход энергии и окисление липидов у мышей C57BL/6J [99, 100]. Кроме того, Бестен и соавт. показали, что добавление бутирата подавляет экспрессию и активность гамма-рецептора, активируемого пролифератором пероксисом (PPAR-γ), и увеличивает окисление липидов [100]. Клинические исследования на людях показали, что однократный пероральный прием пропионата натрия у здоровых мужчин и женщин-добровольцев увеличивал расход энергии в состоянии покоя и окисление липидов по сравнению с контрольной группой [99]. Точно так же другое исследование показало, что ректальное введение физиологических концентраций SCFAs, присутствующих в толстой кишке (200 мМ), стимулирует окисление липидов, снижает окисление углеводов и увеличивает расход энергии в состоянии покоя [99]. В совокупности SCFAs играют решающую роль в регулировании потребления пищи и энергетического обмена.

5. Взаимодействие диеты и микробиома

5.1. Влияние диеты на микробиоту

Диета является важным модулятором здоровья человека и связана с несколькими патофизиологическими процессами, такими как ожирение, ВЗК и колоректальный рак (CRC). Благодаря питанию мы получаем все макро- и микроэлементы, полезные для функционирования человеческого организма. Здоровая диета полезна не только для здоровья человека, но и для микробов, обитающих в кишечнике, поскольку они получают энергию и питательные вещества из рациона хозяина. Исследование Tierney et al. показали, что в кишечнике находится 22 миллиона микробных генов, а во рту — 24 миллиона, что в сумме составляет 46 миллионов бактериальных генов в организме человека [101]. Эта огромная популяция микробиома имеет решающее значение для поддержания физиологии хозяина, поскольку количество микробных генов превышает количество генов в геноме человека. Эти микробы в основном питаются неперевариваемыми углеводами (сложные углеводы и волокна), которые хозяин не может расщепить. Микробиота обладает необходимыми ферментами для расщепления этих сложных сахаров и использования их в качестве основного источника энергии [102,103].

Западная диета сильно меняет состав кишечника. Диета, богатая насыщенными и трансжирами, вызывает дисбактериоз кишечника. У крыс Sprague-Dawley (SD) западная диета, состоящая из продуктов с высоким содержанием жиров и сахарозы, изменила состав кишечного микробиома и вызвала метаболическую дисфункцию в течение 3 дней [104]. Более того, у крыс, которых кормили HFD, было обнаружено меньше Lactobacillus enteralis и больше Clostridiales, Bacteroides и Enterobacteriales. Было показано, что лактобактерии кишечника отрицательно коррелируют с массой жира и массой тела крысы [105]. С другой стороны, исследования показали, что диета, состоящая из сложных углеводов, связана с производством полезной микробиоты Bifidobacterium и Lactobacillus. Члены этих видов связаны с улучшенной барьерной функцией, выработкой SCFAs, модуляцией воспаления, метаболизмом липидов и повышенной абсорбцией минералов [106-109]. Кроме того, было замечено, что сложные углеводы увеличивают численность Ruminococcus, E. rectale и Roseburia, которые являются основными бактериями, продуцирующими бутират. Снижение производства бутирата было связано с CRC и ВЗК. Клиническое исследование с участием 344 пациентов с запущенной колоректальной аденомой показало снижение выработки бутирата из-за уменьшения количества бактерий, продуцирующих бутират, — Clostridium, Roseburia и Eubacterium spp. — в то время как патогенные бактерии Enterococcus и Streptococcus spp. были увеличены по сравнению со здоровым контролем. Снижение выработки бутирата было связано с низким потреблением клетчатки в группе с прогрессирующей колоректальной аденомой, что предполагает положительную корреляцию с диетой и колоректальной аденомой [110]. При ВЗК сообщалось о низком количестве фекальных бактерий Roseburia. Снижение Roseburia и Eubacterium rectal было связано с диетой с высоким содержанием белка [111,112]. Кроме того, когда диета животного происхождения (мясо, яйца и сыр) сравнивалась с диетой растительного происхождения (зерновые, бобовые, фрукты и овощи) с участием 10 человек (шесть мужчин, четыре женщины) в течение 5 дней подряд, наблюдались изменения состава микробиома. Диета животного происхождения вызывала снижение уровня Firmicutes и увеличивала популяцию устойчивых к желчи микробов (таких как Alistipes, Bilophila и Bacteroides), в то время как диета на растительной основе приводила к увеличению количества видов из типов Firmicutes (Roseburia, Eubacterium rectal и Ruminococcus bromii) [113].

5.2. Влияние диеты на SCFAs

SCFAs (ацетат, пропионат и бутират) имеют решающее значение для поддержания гомеостаза кишечника. Почти 95% SCFAs образуются в результате микробной ферментации и присутствуют в пропорции 60:20:20 (ацетат: пропионат: бутират) в толстой кишке и фекалиях. Однако общая концентрация SCFAs действительно зависит от типа диеты, потребляемой хозяином [114,115]. Показано, что диета с небольшим количеством сложных углеводов или без них снижает выработку SCFAs [102]. У мышей, получавших обычную диету, содержащую 3,3% сырой клетчатки, было повышенное производство SCFAs по сравнению с мышами, получавшими синтетическую диету без клетчатки. Эта разница в продукции SCFAs была связана с изменениями в составе микробиома. Группа синтетической диеты показала снижение SCFA-продуцирующих бактерий в тонком кишечнике [116]. Другое исследование показало, что мыши, получавшие пищевые добавки циклоинулоолигосахаридов, имели более высокие уровни SCFAs в тонком кишечнике [117]. Мюллер и др. показали влияние макронутриентов на концентрацию циркулирующих SCFAs. Исследование проводилось с участием 164 человек в перекрестном испытании, где испытуемым давали три разных диеты (углеводы, растительные белки и жиры), обогащенные клетчаткой (~ 30 г / 2100 ккал), в течение 6 недель. Результаты исследования показали, что ацетат был преобладающим SCFAs в кровообращении, а диета с белком и клетчаткой производила больше ацетата, чем диета с углеводами и клетчаткой. Пропионат был снижен в углеводной и жиро-волокнистой диете, а бутират был увеличен в белково-волокнистой диете [118].

Поскольку микробиом кишечника зависит исключительно от пищи хозяина, потребление здоровой пищи имеет первостепенное значение. Здоровая диета, богатая неперевариваемыми углеводами, идеально подходит для здорового состава микробиома, поскольку она увеличивает богатство и разнообразие полезных микроорганизмов [119]. Кроме того, ферментация неперевариваемых углеводов и белков кишечными бактериями приводит к образованию метаболитов, таких как SCFAs, которые оказывают благотворное воздействие на здоровье хозяина.

6. Ожирение

Ожирение — это сложное заболевание, которое связано с многочисленными неблагоприятными последствиями для здоровья, включая болезни сердца, диабет 2 типа (СД2), высокое кровяное давление и некоторые виды рака, в первую очередь из-за накопления избыточного жира в организме. Несколько факторов (например, гены, гормоны) способствуют ожирению, но наиболее важными являются факторы окружающей среды (малоподвижный образ жизни, диета). Многочисленные исследования показали, что чрезмерное потребление западной диеты (с высоким содержанием сахара, с высоким содержанием жиров) является основной причиной ожирения и связанных с ожирением нарушений обмена веществ [120,121]. Потребление западной диеты в сочетании с сидячим образом жизни вызывает дисбаланс между потреблением калорий и расходом энергии, что приводит к положительному энергетическому балансу [122]. Продолжительные положительные энергетические условия вызывают гипертрофию адипоцитов (увеличение размера жировых клеток), что приводит к гипоксии и стрессу, что дополнительно запускает воспалительную реакцию, приводящую к дисфункции адипоцитов. Дисфункциональные адипоциты выделяют больше свободных жирных кислот (СЖК), вызывая эктопическое накопление жира вокруг печени, сердца, внутрибрюшной области (висцеральные ткани), скелетных мышц и поджелудочной железы из-за нарушения адипогенеза и повышенного липолиза. Кроме того, дисфункция адипоцитов также приводит к секреции ряда провоспалительных адипокинов, вызывающих вялотекущее воспаление, связанное с метаболическими нарушениями (ожирение, СД2, диабет, дислипидемия и артериальная гипертензия) [123,124]. Обширные исследования показали, что западная диета также вызывает дисбиоз кишечника, связывая ожирение и микробиоту кишечника [125].

6.1. Ожирение и микробиота кишечника

Ожирение связано с изменением состава микробиоты кишечника. Микробиота кишечника пациентов с ожирением менее разнообразна с уменьшенным относительным обилием кишечных бактерий по сравнению с нормой [126,127]. В исследовании анализ кала у мышей с генетическим ожирением (ob/ob) показал 50%-ное снижение Bacteroidetes и увеличение Firmicutes по сравнению с худыми мышами. Точно так же анализ фекальной микробиоты у 12 людей с ожирением также показал повышенное соотношение Firmicutes/Bacteroidetes [126]. Однако было показано, что это снижение Bacteroidetes улучшается с потерей веса у людей с ожирением [126]. Помимо типов Firmicutes и Bacteroidetes, в кишечнике людей с ожирением также было обнаружено снижение доли Verrucomicrobia и увеличение доли Actinobacteria [128]. Хотя общее увеличение количества Firmicutes наблюдалось у людей и мышей с ожирением, также наблюдалось и снижение количества видов Faecalibacterium prausnitzii из типа Firmicutes [129–131]. Faecalibacterium prausnitzii ассоциируется со снижением слабовыраженного воспаления при ожирении и диабете [132]. Faecalibacterium prausnitzii — это комменсальная бактерия с противовоспалительными свойствами. Это доминирующий вид у здоровых взрослых и основная бактерия, продуцирующая бутират в кишечнике. В литературе имеются противоречивые данные о Faecalibacterium prausnitzii при ожирении. Некоторые группы показали его увеличение [133] при ожирении, в то время как другие показали снижение [130]. Однако причина этого противоречивого вывода не ясна. Несмотря на то, что дисфункция адипоцитов может быть основным фактором ожирения, многочисленные исследования показали, что изменение микробиоты кишечника может привести к ожирению [134, 135]. Тернбо и др. обнаружили, что кишечная микробиота мышей с ожирением способна получать больше энергии из пищи по сравнению с микробиотой мышей без ожирения, а трансплантация микробиоты от мышей с ожирением стерильным мышам привела к значительно более высокой массе тела у стерильных мышей [136]. Это изменение предполагает, что животные с ожирением обладают уникальным составом кишечного микробиома, который может быть связан с HFD. Несмотря на несколько исследований, до сих пор неясно, является ли ожирение причиной или следствием дисбактериоза кишечника; таким образом, необходимы дополнительные исследования, чтобы прояснить это противоречие. В контексте ожирения и кишечной микробиоты конкретная роль ЛПС и SCFAs при ожирении обсуждается ниже.

6.1.1. Роль липополисахарида (ЛПС)

Ожирение частично характеризуется слабовыраженным воспалением, и исследования показали, что слабовыраженное воспаление может быть вызвано врожденным иммунным ответом хозяина на липополисахарид (ЛПС). ЛПС также известен как эндотоксин и присутствует во внешней мембране грамотрицательных бактерий. ЛПС активирует иммунную систему, связываясь с их рецепторным комплексом (CD14/TLR4/MD2), способствуя секреции провоспалительных цитокинов, что приводит к хроническому слабовыраженному воспалению. Было показано, что активация TLR4 с помощью ЛПС увеличивает ожирение за счет усиления воспалительных путей, таких как путь NF-kB и путь JNK (путь N-концевой киназы c-Jun) в адипоцитах и ​​макрофагах [137].

У здорового человека уровень ЛПС в крови обычно низкий. Однако исследования показали, что люди с ожирением или экспериментальные модели ожирения, вызванного диетой, связаны с высоким уровнем ЛПС в циркуляции, вызывающим эндотоксемию. Кани и др. показали, что мыши B6, получавшие HFD (72% жира) в течение 4 недель, демонстрировали высокую концентрацию ЛПС в плазме, предполагая, что HFD способствует росту большего количества ЛПС-продуцирующих грамотрицательных бактерий [138]. Грамотрицательные бактерии снижают экспрессию белков плотных контактов, таких как ZO-1 и окклюдин, увеличивая проницаемость кишечника и, таким образом, вызывая метаболическую эндотоксемию (рис. 6) [139]. Кани и др. также показали, что подкожное введение ЛПС мышам в течение 4 недель приводило к гликемии натощак, инсулинемии и увеличению массы тела. Кроме того, инфузия ЛПС также вызывала увеличение количества F4/80-позитивных клеток жировой ткани (маркер макрофагов), маркеров воспаления и увеличение содержания триглицеридов в печени. Все эти эффекты инфузии ЛПС были аналогичны наблюдаемым у мышей, получавших HFD [138].

6.1.2. Роль SCFAs

SCFAs, продуцируемые кишечными бактериями, также могут играть важную роль в развитии ожирения. Бутират и пропионат считаются антиобезогенными (т.е. препятствующими ожирению) из-за их способности улучшать метаболические синдромы (СД2, ожирение) [140,141], в то время как ацетат считается обезогенным. SCFAs используются в качестве субстрата в нескольких физиологических процессах. SCFAs, в основном ацетат, используются в качестве субстратов для липогенеза и синтеза холестерина в печени и других тканях. SCFAs активируют углевод-реагирующий элемент-связывающий белок (ChREBP), и транскрипционный фактор 1, связывающий регуляторный элемент стерола (SREBP1), участвующий в липогенезе. Кроме того, SCFAs могут подавлять индуцированный голоданием фактор адипоцитов (FIAF), который ингибирует липопротеинлипазу (LPL), вызывая накопление триглицеридов (TG) в адипоцитах хозяина, поскольку LPL расщепляет TG для использования организмом в качестве энергии [142]. SCFAs также уменьшают окисление жирных кислот, подавляя аденозинмонофосфаткиназу (AMPK), что приводит к повышенному накоплению жира [143]. Некоторые микробы лучше других извлекают энергию из пищи. Исследования показали, что микробы из типа Firmicutes увеличивают поглощение калорий, что приводит к увеличению веса, а животные с ожирением и люди, как правило, имеют более высокие уровни Firmicutes [144]. Кроме того, микробы из типа Firmicutes увеличивают абсорбцию жирных кислот и уменьшают окисление жирных кислот, способствуя большему накоплению жира и увеличению веса [145].

Рисунок 6. Механизм ЛПС-опосредованного иммунного ответа. Диета с высоким содержанием жиров увеличивает популяцию бактерий, продуцирующих ЛПС, в кишечнике. Бактерии, продуцирующие ЛПС, подавляют экспрессию белков плотных контактов, что, в свою очередь, увеличивает проницаемость кишечника и транслокацию ЛПС. В кровотоке ЛПС связывается со своим рецептором на иммунных клетках и увеличивает высвобождение провоспалительных цитокинов, вызывая вялотекущее воспаление. ЛПС, липополисахарид. Стрелка вверх указывает на увеличение; стрелка вниз указывает на понижающую регуляцию

6.2. Ожирение и ВЗК

6.2.1. Эпидемиология и фактор риска

Пациенты с ВЗК, особенно с БК, традиционно имеют низкий индекс массы тела (ИМТ) и массу тела, поскольку они страдают от тяжелой диареи и считаются истощенными [146, 147]. Однако недавние исследования показали распространенность ожирения и избыточной массы тела у пациентов с ВЗК как у взрослых, так и у детей. [148,149]. Исследование, проведенное Subihne et al. продемонстрировали, что 40% пациентов с болезнью Крона имели избыточный вес/ожирение по сравнению с 52% в контрольной группе. Кроме того, было показано, что более высокий ИМТ положительно коррелирует с более высоким уровнем С-реактивного белка (СРБ) у этих пациентов. Хотя необходимы дальнейшие исследования для изучения связи между высоким ИМТ и СРБ при ВЗК, СРБ является маркером воспаления и связан с ВЗК и ожирением [150]. Другое исследование Steed et al. показали, что 18% пациентов с БК страдали ожирением и 38% имели избыточный вес, и только 3% пациентов имели недостаточный вес. В заключение авторы этого исследования подтвердили распространенность ожирения и избыточного веса среди населения в целом [151]. В нескольких других исследованиях сообщалось о распространенности ожирения у пациентов с ВЗК. Когортное исследование 316 799 детей из Копенгагенской школы здравоохранения продемонстрировало прямую связь между ИМТ в детстве и БК и завершилось подтверждением того, что ожирение является фактором риска развития БК [152]. В отличие от вышеупомянутых исследований, Европейское проспективное исследование рака и питания (EPIC) не обнаружило связи между ожирением и развитием БК или язвенного колита [153]. Эти различия в связи между ожирением и ВЗК могут быть связаны с возрастом и полом, поскольку первые два исследования проводились среди детей или молодых людей.

В ретроспективном когортном исследовании, Швейцарском когортном исследовании воспалительных заболеваний кишечника (SIBDCS), изучалось влияние ожирения на активность и течение заболевания у пациентов с ВЗК. Они обнаружили, что 11% пациентов с ВЗК страдали ожирением, а показатели активности заболевания у пациентов с ожирением, страдающих болезнью Крона, были повышены, но не у пациентов с ЯК. Они также показали, что ожирение снижало частоту ремиссии заболевания и увеличивало течение осложнений заболевания, не влияя на прогрессирование заболевания [154]. В другом исследовании Uko et al. исследовали значение ожирения как фактора риска БК. Они обнаружили, что у пациентов с БК был более высокий объем висцерального жира или висцеральной жировой ткани (VAT, visceral adipose tissue) по сравнению со здоровым контролем при постановке диагноза. Повышение VAT связано с системным воспалением. Авторы пришли к выводу, что более высокий объем VAT у пациентов с болезнью Крона связан с более высокой активностью заболевания на момент постановки диагноза, увеличением осложнений и госпитализации [155].

6.2.2. Влияние ожирения на ВЗК

В литературе роль ожирения при ВЗК (в основном, при БК) неоднозначна и противоречива [156]. Некоторые группы показали, что ожирение, измеряемое по ИМТ, приводило к тяжелым последствиям заболевания. У лиц с ожирением с ВЗК были частые перинеальные осложнения и госпитализации, требующие раннего хирургического вмешательства, представленные внекишечными проявлениями и показавшие неблагоприятные хирургические результаты по сравнению с пациентами с ВЗК без ожирения [157-159]. Кроме того, Мэтью и др. показал, что дети с ВЗК, страдающие ожирением, перенесшие резекцию кишечника, имели в 2 раза более высокий риск повторной госпитализации по сравнению с пациентами со средним ИМТ [160]. Аналогичным образом, ожирение, измеряемое по висцеральному ожирению, также показало тяжелый исход заболевания. Эрхайем и др. обнаружили, что высокий индекс мезентериального (брыжеечного) жира (MFI), определяемый как соотношение площади висцерального жира к площади подкожного жира, был маркером агрессивной формы БК (прим. ред.: также используют - индекс брыжеечного жира (MFI) (%) = 100∗(масса брыжеечного жира/масса тела)). Другие также сообщили, что это соотношение площади VAT к площади подкожной жировой клетчатки является лучшим показателем ассоциации и активности заболевания по сравнению с ИМТ [161,162].

Напротив, другие исследователи не обнаружили достоверной связи между ожирением и ВЗК, главным образом БК. Семинерио и др. обнаружили, что, хотя высокий ИМТ серьезно влиял на качество жизни пациента, дополнительных госпитализаций или операций не требовалось. Другая группа показала, что людям с ожирением с ВЗК требуется меньше госпитализаций или операций по сравнению с пациентами с нормальным/недостаточным весом. Прингл и др. показали, что пациенты с БК с ожирением имели низкий риск стриктур и перианальных осложнений [163–165]. Точно так же Ким и соавт. не обнаружили существенных различий между ВЗК (БК или ЯК) с ожирением с пациентами с ВЗК без ожирения [166]. Эти противоречивые результаты, хотя и неясные, могут быть связаны с методами, используемыми для измерения ожирения. Для четкого определения вероятной связи между ожирением и ВЗК действительно необходимы дальнейшие исследования, как базовые, так и клинические.

6.3. Ожирение в патогенезе ВЗК

Ожирение характеризуется увеличением общего количества жира в организме. Анатомически жир хранится в основном в двух основных отделах: подкожном и висцеральном. Висцеральная жировая ткань (VAT) включает внутрибрюшную жировую ткань, включающую мезентериальную, сальниковую и забрюшинную жировую ткань. При ожирении происходит расширение всех жировых депо. Висцеральное ожирение считается фактором риска развития метаболических синдромов и многих воспалительных заболеваний, в том числе заболеваний ЖКТ [167–169].

Ретроспективное исследование, проведенное Rowan et al., продемонстрировало повышенное висцеральное ожирение у пациентов с болезнью Крона, но не при ЯК [169]. Magro и др. показали увеличение висцерального жира у пациентов с болезнью Крона по сравнению с контрольной группой. В этом исследовании висцеральный жир измерялся с помощью двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (DEXA) [170]. В ретроспективном исследовании Buning et al. у пациентов с болезнью Крона было значительно больше висцерального жира, что было связано со стриктурированием/фистулизацией, и более высокой активностью заболевания по сравнению с пациентами без стриктур/фистулизации [171]. Несколько других групп сообщили о том, что висцеральное ожирение является фактором риска более высокой активности БК [161, 172].

По сравнению с вышеупомянутыми исследованиями Yadav et al. не обнаружили связи между висцеральным ожирением и активностью заболевания как при БК, так и при ЯК. Эта разница может быть связана с популяцией пациентов, поскольку в это исследование были включены только индийские пациенты, а патомеханизм ВЗК может быть другим для азиатских пациентов [173].

6.3.1. Роль жировой ткани

Жировая ткань представляет собой эндокринный орган, который состоит из адипоцитов, макрофагов, лимфоцитов, фибробластов, клеток-предшественников и эндотелиальных клеток и отвечает за секрецию лептина, адипонектина, цитокинов, сосудистых регуляторов (ангиотензина II) и ингибитора активатора плазминогена (PAI) [174]. Ожирение связано с дисфункцией адипоцитов, что приводит к изменению нормальной физиологии адипоцитов, что приводит к увеличению продукции провоспалительных цитокинов и снижению продукции адипонектина, увеличению синтеза СРБ и усилению липолиза, что приводит к активации сигнальных путей, таких как ингибитор субъединицы бета-киназы ядерного фактора каппа-В (IKK-β) и NF-κB, что приводит к вялотекущему воспалению. Активация этих транскрипционных факторов обнаружена у лиц с ожирением 175, 176].

Многочисленные клинические исследования показали связь между ожирением и ВЗК, в основном с БК, поскольку патологии этих заболеваний имеют сходные черты, включая дисфункцию адипоцитов, дисбиоз кишечника и воспаление [177,178]. Клинические исследования показали, что люди с ожирением имеют более высокий риск развития ВЗК [178, 179] из-за более высоких объемов висцерального жира [180].

Большинство исследований, найденных в литературе, ассоциируют висцеральное ожирение с ожирением, и очень немногие исследования рассматривают связь между ожирением и мезентериальной дисфункцией. Исследование, проведенное Yang et al. показало, что брыжеечная (мезентериальная) жировая ткань (MAT), собранная у пациентов с ожирением, страдающих диабетом, имеет высокую экспрессию генов лептина, PPAR-γ, транслоказы жирных кислот (FAT/CD36) и 11β-гидроксистероидгидрогеназы (11β-HSD), предполагая, что изменения в брыжеечном депо могут играть важную роль в развитии метаболического синдрома [181]. Другие сообщили, что термин VAT (висцеральная жировая ткань) используется взаимозаменяемо с МАТ (мезентериальная жировая ткань), поскольку висцеральное ожирение представляет собой накопление жира во внутрибрюшной области [169]. Следовательно, при ожирении увеличение висцерального жира может также означать увеличение брыжеечного жира. Тем не менее, будущие исследования абдоминального ожирения (в связи с ожирением) должны быть сосредоточены на изучении всех отделов жировых отложений в области живота, а не только висцерального жира.

У лиц с ожирением избыточное отложение жира приводит к гипертрофии адипоцитов и секреции провоспалительных цитокинов (TNF-α и IL-6), хемокинов и факторов комплемента, вызывающих вялотекущее воспаление. Накапливающиеся исследования показали связь между измененным брыжеечным жиром (также известным как ползучий жир) и ВЗК, в основном при БК [182, 183]. С другой стороны, слабовыраженное воспаление может вызвать дисбаланс между соотношением лептин/адипонектин и увеличить проницаемость кишечника, бактериальную транслокацию и инфильтрацию Т-клеток, таким образом предрасполагая человека с ожирением к ВЗК [184], как показано на рисунке 7. Кармирис и др. показали, что снижение экспрессии лептина в брыжеечном жире может быть связано с воспалительной средой у пациентов с ВЗК из-за повышенной продукции TNF-α [185]. Однако другие противоречивые исследования показали, что уровни лептина увеличивались или оставались неизменными при ВЗК [186,187]. Необходимы дополнительные исследования, чтобы полностью определить роль экспрессии лептина при ВЗК.

Рисунок 7. Патомеханизм желудочно-кишечных расстройств (БК, ЯК) и рака при ожирении. Взаимодействие между микробиотой кишечника, жировой тканью, иммунной системой и проницаемостью кишечника приводит к развитию желудочно-кишечных расстройств и рака. Дисбиоз увеличивает проницаемость кишечника и изменяет продукцию SCFAs. Дефектный кишечный барьер перемещает бактерии в брыжеечную жировую ткань, что приводит к выработке провоспалительных цитокинов. Дефектный барьер также увеличивает кол-во циркулирующего ЛПС, вызывая воспаление. Дисфункция адипоцитов изменяет секрецию адипокинов, которые могут участвовать в вялотекущем воспалении. Таким образом, сложное взаимодействие между диетой, ожирением и дисбиозом создает воспалительную среду, которая предрасполагает к желудочно-кишечным расстройствам и раку. ЛПС, липополисахарид; TLR, толл-подобный рецептор; CD14, кластер дифференцировки 14; NOD1, белок 1, содержащий домен олигомеризации, связывающий нуклеотиды; NF-kB, ядерный фактор «каппа-би»; IL-6, -8, интерлейкин; TNF-α, фактор некроза опухоли альфа; SCFAs, короткоцепочечные жирные кислоты. Стрелка вверх представляет увеличение; стрелка вниз представляет уменьшение; двойная стрелка указывает либо на увеличение, либо на уменьшение.

Ожирение также связано с низким уровнем адипонектина. Низкий уровень адипонектина наблюдается при ВЗК. В исследовании in vivo, проведенном на 120 самках мышей Kunming, исследователи показали, что адипонектин уменьшает ректальное кровотечение, вызванное DSS, у мышей. Кроме того, адипонектин снижал экспрессию провоспалительных цитокинов (IL-1β и TNF-α) и повышал экспрессию белков плотных контактов (ZO-1 и окклюдин) у мышей, индуцированных DSS. В дополнение к этому исследованию in vivo исследование in vitro показало, что адипонектин улучшает барьерную функцию и снижает экспрессию медиатора воспаления в клетках Caco-2 [188]. Напротив, роль адипонектина при ВЗК обсуждается. В одном исследовании фактически сообщалось о сверхэкспрессии адипонектина при ВЗК [189].

Резистин представляет собой адипокин, уровень которого, как было обнаружено, повышен при ожирении. Было показано, что резистин увеличивает экспрессию IL-6, IL-12, TNF-α и моноцитарного хемотаксического белка 1 (MCP-1). В исследовании, проведенном Astrid et al., были продемонстрированы высокие уровни резистина в сыворотке как у пациентов с БК, так и у пациентов с ЯК. Авторы обнаружили, что концентрация резистина была связана с активностью заболевания при ВЗК, и пришли к выводу, что резистин может быть независимым предиктором активности заболевания при ВЗК, главным образом БК [190]. В целом, воспалительная среда, связанная с ожирением, может играть центральную роль в развитии ВЗК.

6.3.2. Роль кишечного микробиома

Ожирение, вызванное диетой, связано с изменением микробиоты кишечника. Западная диета, богатая продуктами с высоким содержанием жиров и сахара, снижает количество бактерий, продуцирующих бутират (например, Clostridiales, Eubacterium rectale, Roseburia enteralis), и увеличивает количество условно-патогенных бактерий (например, Bacteroides caccae, Escherichia coli). Ожирение также снижает количество Faecalibacterium prausnitzii, которые являются основными бактериями, продуцирующими бутират и обладающими противовоспалительными свойствами [191]. Кроме того, ожирение, вызванное HFD, увеличивает количество Proteobacteria и уменьшает количество Bacteroidetes [192]. Исследование Leung et al. показало, что увеличение массы тела положительно коррелирует с более высоким уровнем инфекции Clostridium difficile при ВЗК [193]. Анализ количественной полимеразной цепной реакции (qPCR) образцов биопсии толстой кишки от пациентов с ВЗК показал заметное снижение F. prausnitzii у взрослых пациентов с ВЗК и уменьшение A. muciniphila у детей с ВЗК (младше 16 лет) [194]. Другое исследование показало, что у мышей, которых кормили пищей с высоким содержанием жиров/сахаров, наблюдался дисбактериоз кишечника, повышенная проницаемость кишечника, увеличение количества бактерий Ruminococcus torques, разлагающих муцин, и повышенная колонизация адгезивно-инвазивных бактерий Escherichia coli (AIEC) в слизистой оболочке кишечника, что приводило к воспалению, что также наблюдалось у больных ВЗК (БК) [195]. Кроме того, западная диета также связана с изменением продукции и абсорбции SCFAs при ВЗК. У мышей, которых кормили HFD в течение 18 недель, наблюдалось снижение экспрессии SCFA-рецептора (GPCR43) на слизистой оболочке подвздошной кишки [196]. При ЯК и БК экспрессия SCFA-транспортера MCT1 была снижена, а поглощение и окисление бутирата ингибировались при ЯК. Изменение экспрессии SCFA-транспортера и SCFA-рецептора может быть связано с воспалением или изменением состава кишечного микробиома [197,198]. В целом изменение микробиоты кишечника из-за HFD вызывает снижение количества бактерий, продуцирующих SCFAs, в основном бактерий, продуцирующих бутират, и увеличение количества патогенных бактерий, влияющих на выработку и абсорбцию SCFAs. Чрезмерный рост патобионтов нарушает барьерную функцию и вызывает воспаление, что приводит к подавлению рецептора и транспортера SCFAs, как это наблюдается у пациентов с ВЗК и в моделях ВЗК in vivo.

6.4. Ползучий жир (CF, Creeping Fat)

Прим. ред.: Более 80% пациентов с болезнью Крона (БК), у которых развиваются кишечные стриктуры, имеют ползучий жир — брыжеечный жир, который обволакивает кишечник — в одном и том же месте.

При ВЗК, преимущественно БК, жировая ткань считается фактором риска в патогенезе заболевания. МАТ представляет собой жир вокруг брыжейки, которая прикрепляет кишечник к брюшной стенке. При БК часто имеет место гиперплазия МАТ, коррелирующая с трансмуральным воспалением, фиброзом и образованием стриктур. Измененный MAT называется ползучим жиром, который обволакивает воспаленный кишечник и является патологической характеристикой БК, но не ЯК. Ползучий жир (CF) считается более биологически активным жировым компартментом и может быть основным источником провоспалительных цитокинов (IL-1β, IL-6, TNF-α), ответственных за воспалительные процессы при ВЗК. Было показано, что экспрессия цитокинов коррелирует с массой адипоцитов [199]. Кроме того, мезентериальная гиперплазия положительно коррелирует с повышением СРБ в сыворотке. Продукция СРБ у пациентов с болезнью Крона является маркером воспаления. Повышенные уровни СРБ могут быть связаны с взаимодействием между адипоцитами и бактериальными антигенами, поскольку высокие уровни лептина и TNF-α в МАТ могут вызывать хроническое воспаление в прилегающей кишке, что, в свою очередь, может повредить стенку кишечника, перемещая бактерии в МАТ, поскольку брыжеечный жир находится в непосредственной близости от кишечника и экспрессирует рецепторы TLRs и NOD1.

В последнее время несколько лабораторий сообщили о наличии микробиоты при муковисцидозе. Ha et al. исследовали роль микробной транслокации в развитии и распространении муковисцидоза. В этом исследовании авторы обнаружили наличие жизнеспособных Clostridium innocuum в МАТ, собранных при хирургических резекциях. Кроме того, секвенирование одноклеточной РНК идентифицировало ползучий жир  как профиброзный и проадипогенный, обогащенный активированными иммунными клетками, реагирующими на микробные стимулы. Это было подтверждено с помощью гнотобиотических мышей, колонизированных Clostridium innocuum. Данные ex-vivo продемонстрировали, что Clostridium innocuum стимулирует М2-ремоделирование макрофагов, что приводит к формированию барьера из жировой ткани, предотвращающего распространение бактерий в кровотоке. Автор пришел к выводу, что развитие муковисцидоза может быть защитной реакцией на ограничение транслокации бактерий в кровоток, которые могли мигрировать из поврежденного кишечника. Тем не менее, авторы также отметили, что у этой реакции нет выключателя, и это может быть жир, способствующий тяжелому рубцеванию кишечника, наблюдаемому у 40% пациентов с болезнью Крона [200].

Другое исследование Amar et al. продемонстрировало, что диабет, вызванный HFD, увеличивает проницаемость кишечника и перемещает бактерии Enterobacteriaceae, прикрепляющиеся к слизистой оболочке, в MAT, вызывая слабовыраженную бактериемию. Затем эти бактерии колокализуются с дендритными клетками в собственной пластинке. Они также показали, что для этого механизма необходимы рецепторы CD14 и NOD1, экспрессируемые на MAT (рис. 7). Авторы пришли к выводу, что этот механизм можно рассматривать как терапевтическую стратегию для контроля диабета и метаболического синдрома, вызванного HFD [201].

He et al. показали, что присутствие микробиоты в брыжеечной (мезентериальной) жировой ткани (MAT) было связано с развитием БК, а транслокация Achromobacter pulmonis в МАТ усугубляла симптомы колита [202]. Gummesson et al. показали, что висцеральное ожирение, измеряемое по окружности талии, положительно коррелирует с повышенной проницаемостью [203]. Точно так же Massier et al. сообщили о наличии микробиоты в жировой ткани пациентов с ожирением или СД2. Авторы обнаружили присутствие бактериальной ДНК (в основном из типов Firmicutes и Proteobacteria) в сальниковой, подкожной и брыжеечной жировой ткани человека. Брыжеечный жир был основным местом транслоцированных бактерий, и его количество коррелировало с воспалением [204].

Для сравнения, Zulian et al. не обнаружили связи с микробиотой и жировой тканью человека [205]. Это изменение может быть связано с проблемами выборки. Бактериальная транслокация происходит и в здоровом кишечнике. При БК увеличивается транслокация бактерий из-за повышенной проницаемости кишечника. Это приводит к увеличению продукции цитокинов и инфильтрации иммунных клеток, что способствует воспалению и тяжести заболевания.

7. Воспалительные заболевания кишечника (ВЗК) и колоректальный рак (CRC)

Хотя заболеваемость CRC составляет около 1-2% среди населения в целом, приблизительно 15% смертей у пациентов с ВЗК связаны с CRC [206]. ВЗК, особенно ЯК, увеличивает риск развития CRC. Хроническое воспалительное состояние ВЗК является основной причиной колоректального рака, а показатель выживаемости низкий. Наиболее важным фактором риска ВЗК-ассоциированного CRC является продолжительность и степень ВЗК. Несколько групп показали, что пациенты с длительно текущими ЯК и БК имеют более высокий риск развития CRC по сравнению с общей популяцией [207].

7.1. Воспаление

Воспаление является хорошо известным фактором риска заболеваний желудочно-кишечного тракта и рака. Воспаление в желудочно-кишечном тракте может вызвать непрерывный оборот клеток в слизистой оболочке кишечника, что может увеличить вероятность нарушений, приводящих к образованию рака. Хроническое воспаление проявляется в 20% случаев рака человека, а длительное воспаление проявляется при CRC, что подтверждается фармакологическим подавлением воспаления [208]. ВЗК характеризуется как хроническое воспалительное заболевание. Несколько групп сообщили об усилении воспалительных маркеров при ВЗК. Кальпротектин, белок нейтрофильного происхождения, стал признанным маркером воспаления всего кишечника. У субъектов с ВЗК уровни этого белка были связаны с воспалением кишечника [209, 210]. Известно, что повышенная выработка цитокинов (IL-6, IL-1, TNF-α), наблюдаемая во время ВЗК, влияет на инициацию и прогрессирование рака, поскольку цитокины могут способствовать росту и предотвращать апоптоз, а также способствовать инвазии и метастазированию. Показано, что уровни циркулирующего IL-6 положительно коррелируют с уровнями СРБ, а уровень СРБ повышен при ожирении и ВЗК. Было показано, что активация TNF-α активирует NF-κB, который, как было показано, активируется в 50% случаев CRC [211, 212]. Воспаление также приводит к выработке активных форм кислорода (АФК) и форм азота, вызывающих окислительный стресс, который связан с канцерогенезом [213, 214]. Повышенная экспрессия синтазы оксида азота (NOS), реактивных форм кислорода (АФК) и азота была обнаружена в воспаленных тканях пациентов с ЯК или БК [215,216].

7.2. Микробиота кишечника

Кишечная микробиота также играет важную роль в развитии CRC. Согласно одному исследованию, проведенному с использованием 24 самцов крыс SD в возрасте 6 недель, которые были разделены на две группы и у которых были индуцированы ЯК и CRC, наблюдался сдвиг в микробиоме кишечника между контрольной группой и группой ЯК и CRC. В контроле по сравнению с крысами SD, индуцированными ЯК и CRC, наблюдался сдвиг от Firmicutes, Verrucomicrobia и Actinobacteria к Proteobacteria, Firmicutes и Verrucomicrobia. В группе ЯК наблюдались более высокие уровни Enterobacteriales, Enterobacteriaceae, Escherichia-Shigella и видов Proteobacteria по сравнению с контрольной группой с еще более высокими уровнями в группе CRC [217]. Точно так же в группе с ЯК и CRC было обнаружено меньше видов Firmicutes — Bacilli, Lactobacillaceae и Lactobacillus, которые были намного ниже при CRC. Также было показано, что лактобациллы из рода Firmicutes обладают противовоспалительными свойствами [217].

Измененная кишечная микробиота продуцирует метаболиты, которые также могут способствовать развитию язвенного колита в колоректальный рак. Исследования показали, что Enterobacteriaceae (Enterobacteriales) и Proteobacteria участвуют в метаболизме арахидоновой и линолевой кислот, уровни которых оказались выше у крыс SD, индуцированных ЯК и CRC [217]. Метаболизм этих медиаторов воспаления был связан с развитием CRC [218]. Кроме того, сообщалось, что Enterobacteriaceae способствуют развитию рака [219]. Измененный состав кишечной микробиоты также способствует росту патогенных бактерий, способствующих воспалению за счет активации TLRs, секреции токсинов и инвазии или «прилипания» к стенке кишченика. Например, кишечная палочка (E. Coli), как было показано, способствует воспалению, активируя TLR4 и облегчая развитие от ЯК до CRC [220,221]. E. coli также активирует экспрессию NF-kB, который играет важную роль в воспалении и развитии CRC [222]. В совокупности изменения в микробиоте кишечника производят метаболиты, которые способствуют развитию и прогрессированию CRC при ВЗК.

8. Ожирение и колоректальный рак (CRC)

Ожирение считается фактором риска развития CRC. Dai и соавт. в метаанализе показали, что ожирение, измеряемое с помощью ИМТ, увеличивает риск развития CRC у мужчин, но не у женщин. Однако, когда ожирение измерялось по соотношению талии к бедрам (WHR), взаимосвязь между ожирением и CRC была одинаковой как для мужчин, так и для женщин. Дальнейшие анализы показали, что риск развития рака был выше у людей с ожирением, измеряемых по WHR и окружности талии, чем по ИМТ. Авторы пришли к выводу, что ожирение является статистически значимым фактором риска развития CRC [223]. Другое исследование Claudia et al. показало, что ожирение ухудшает состояние вызванной азоксиметаном/декстрансульфатом натрия (AOM/DSS) карциномы, ассоциированной с колитом (CAC, colitis-associated cancer ->), у мышей. Авторы продемонстрировали, что ожирение, вызванное диетой, ухудшает барьерную функцию кишечника, что приводит к усилению воспаления и рекрутированию иммунных клеток, что способствует САС. Предложенный механизм показал, что связанная с ожирением IL-6-индуцированная поляризация макрофагов рекрутирует лимфоциты через ось лиганд хемокина/рецептор хемокина (CCL-20/CCR6), ускоряя образование CAC [224]. Liu et al. также показали, что ожирение является фактором риска раннего развития CRC среди женщин. В этом исследовании авторы обнаружили, что более высокий ИМТ в раннем возрасте (18 лет) и увеличение веса с раннего возраста были связаны с повышенным риском раннего начала CRC, предполагая, что ожирение и увеличение веса с раннего возраста ускоряют развитие CRC в раннем возрасте [225].

Механизмы

Ожирение связано с изменением секреции адипокинов. Низкий уровень адипонектина и высокий уровень лептина наблюдаются при ожирении. Исследование показало, что это изменение может способствовать развитию CRC, поскольку адипонектин является негативным регулятором ангиогенеза и может ингибировать развитие CRC. Исследования in vitro и in vivo показали, что лептин обладает антиапоптотическим, проангиогенным и провоспалительным действием. Исследования также обнаружили положительную корреляцию между концентрацией циркулирующего лептина и ростом CRC. Сверхэкспрессия синтазы жирных кислот наблюдается при ожирении и, как было показано, связана с фенотипом CRC. Резистин является еще одним адипокином, который, как было показано, связан с CRC. Метаанализ, проведенный Yang et al. показал, что более высокие уровни циркулирующего резистина связаны с повышенным риском колоректального рака [226, 227].

Дисбиоз кишечника также может играть роль в CRC. Исследование Campisciano et al. показало, что профиль микробиоты у пациентов с ожирением и у пациентов с CRC сходен, что свидетельствует о роли микробиоты, «страдающей ожирением», в формировании опухолей. Более высокое содержание Proteobacteria и Verrucomicrobia было обнаружено у субъектов с CRC, что также наблюдалось у субъектов с ожирением. В пределах этих двух типов авторы обнаружили присутствие двух бактерий, Hafnia alvei (Proteobacteria) и Akkermansia muciniphila, в группах опухолей и ожирения. Это бактерии, разрушают муцин, следствием чего может быть гиперэкспрессия муцинов MUC1 и MUC5AC, наблюдаемая у пациентов с CRC [228]. Дисбактериоз также влияет на микробную сигнатуру, что может привести к воспалению и повреждению тканей.

9. Выводы

Западная диета и образ жизни связаны с неблагоприятными последствиями для здоровья. Западная диета вызывает ожирение и дисбактериоз кишечника. Ожирение признано значительным фактором риска ряда заболеваний, в том числе желудочно-кишечных заболеваний. Является ли измененная микробиота кишечника причиной или следствием ожирения, остается неясным, но дисбиоз наблюдается как при ожирении, так и при желудочно-кишечных расстройствах. Участие ожирения у пациентов с ВЗК становится все более распространенным, и было показано, что оно играет роль в развитии и течении заболевания. В этом отношении постулируется несколько механизмов. Доказана роль жировой ткани в патомеханизме ВЗК. Изменение функции адипоцитов и нарушение регуляции продукции адипокинов, таких как лептин, адипонектин, резистин и провоспалительных цитокинов (IL-6, TNF-α), приводит к хроническому воспалению, которое может предрасполагать людей с ожирением к ВЗК, в основном к БК. При БК дисфункция мезентериального (брыжеечного) жира (ползучего жира) также секретирует измененные адипокины и цитокины, как это наблюдается при ожирении. Хотя дисфункция мезентериального жира при ожирении противоречива, несколько групп сообщили о роли мезентериальной (брыжеечной) жировой ткани (MAT) в метаболическом синдроме. Высокая продукция лептина и TNF-α из мезентериального жира может вызывать хроническое воспаление в прилегающей кишке, вызывая повреждение кишечной стенки и перемещение бактерий в мезентериальный жир, вызывая его сползание в тонкую кишку (бактериальная транслокация также может происходить из-за повышенной проницаемости кишечника из-за употребления западной диеты). Присутствие этого ползучего жира вызывает рубцевание и фиброз, что является общим признаком БК. Роль кишечной микробиоты также связана с ВЗК. У пациентов с ВЗК наблюдались изменения микробиоты кишечника и состава SCFAs. Дисбиоз вызывает дисбаланс в равновесии между провоспалительными и противовоспалительными бактериями и метаболитами, нарушая гомеостаз кишечника, способствуя развитию патогенеза заболевания. Продолжительное воспаление при ожирении и ВЗК является предрасполагающим фактором колоректального рака (CRC). Воспаление может вызвать повреждение ДНК за счет образования активных форм кислорода и азота, вызывающих окислительный стресс и увеличивающих оборот клеток, что приводит к образованию рака.

В этом обзоре обобщена роль кишечной микробиоты и ее метаболитов в поддержании здоровья, а также в патогенезе заболеваний. В обзоре обсуждались ключевые типы микробиоты кишечника и их метаболиты, такие как SCFAs, которые изменяются при ожирении и связаны с хроническими заболеваниями, такими как ВЗК и CRC. В этом обзоре также обсуждалось, как кишечная микробиота может участвовать в возникновении и прогрессировании этих заболеваний. Недавно опубликованные исследования идентифицировали внутриклеточные сигнальные пути, которые, как известно, регулируют изменения функции кишечника, опосредованные дисбактериозом. Тем не менее, важно расшифровать ключевые сигнальные пути, опосредованные рецепторами, в эпителиальных клетках кишечника, чтобы идентифицировать новые терапевтические мишени для точной терапевтической модуляции при хронических заболеваниях кишечника.

Дополнительная информация

1. Кишечная микробиота и ожирение
2. Исследование роли молочных пропионибактерий P. freudenreichii в профилактике колоректального рака
3. Метаболический синдром (MetS) и метаболиты кишечных микробов
4. Микробиота кишечника: ключевой регулятор метаболических заболеваний
5. Соотношение Firmicutes / Bacteroidetes
6. Противодействие ожирению и противодиабетические эффекты пропионовокислых бактерий
7. Пропионовая кислота противодействует воспалению подкожно-жировой клетчатки человека
8. ....к разделу: Микробиом, пробиотики, пребиотики и ожирение
9. Дивертикулез, дивертикулит, пробиотики и кишечная микробиота
10. Пробиотическое лечение болезни Крона с помощью разрушения полимикробных биопленок
11. ВЗК, микробиота и иммунитет слизистой оболочки
12. Микробиом, метаболом и воспалительное заболевание кишечника
13. Пребиотики, пробиотики, синбиотики, парапробиотики и постбиотики при воспалительных заболеваниях кишечника
14. Иммунитет и диета при воспалительных заболеваниях кишечника
15. Микробные метаболиты при воспалительных заболеваниях кишечника
16. Болезнь Крона, кишечная микробиота и лечебные диеты
17. Колоректальный рак и кишечные бактерии
18. Дисбиоз толстой кишки может вызывать колоректальный рак

Литература

1. Wang, Y.; Lim, H. The global childhood obesity epidemic and the association between socio-economic status and childhood obesity. Int. Rev. Psychiatry 2012, 24, 176–188, https://doi.org/10.3109/09540261.2012.688195.
2. Emerenziani, S.; Guarino, M.P.L.; Asensio, L.M.T.; Altomare, A.; Ribolsi, M.; Balestrieri, P.; Cicala, M. Role of Overweight and Obesity in Gastrointestinal Disease. Nutrients 2019, 12, 111, https://doi.org/10.3390/nu12010111.
3. Guan, Q. A Comprehensive Review and Update on the Pathogenesis of Inflammatory Bowel Disease. J. Immunol. Res. 2019, 2019, 7247238, https://doi.org/10.1155/2019/7247238.
4. Abraham, C.; Cho, J.H. Inflammatory Bowel Disease. N. Engl. J. Med. 2009, 361, 2066–2078, https://doi.org/10.1056/nejmra0804647.
5. Khor, B.; Gardet, A.; Xavier, R.J. Genetics and pathogenesis of inflammatory bowel disease. Nature 2011, 474, 307–317, https://doi.org/10.1038/nature10209.
6. Gajendran, M.; Loganathan, P.; Catinella, A.P.; Hashash, J.G. A comprehensive review and update on Crohn’s disease. Dis. A Mon. 2018, 64, 20–57, https://doi.org/10.1016/j.disamonth.2017.07.001.
7. Kaplan, G.G.; Ng, S.C. Understanding and Preventing the Global Increase of Inflammatory Bowel Disease. Gastroenterology 2017, 152, 313–321.e2, https://doi.org/10.1053/j.gastro.2016.10.020.
8. Ananthakrishnan, A.N. Epidemiology and risk factors for IBD. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2015, 12, 205–217, https://doi.org/10.1038/nrgastro.2015.34.
9. Rosen, M.J.; Dhawan, A.; Saeed, S.A. Inflammatory Bowel Disease in Children and Adolescents. JAMA Pediatr. 2015, 169, 1053– 1060, https://doi.org/10.1001/jamapediatrics.2015.1982.
10. Monteleone, G.; Fina, D.; Caruso, R.; Pallone, F. New mediators of immunity and inflammation in inflammatory bowel disease. Curr. Opin. Gastroenterol. 2006, 22, 361–364, https://doi.org/10.1097/01.mog.0000231808.10773.8e.
11. Danese, S.; Sans, M.; Fiocchi, C. Inflammatory bowel disease: The role of environmental factors. Autoimmun. Rev. 2004, 3, 394– 400, https://doi.org/10.1016/j.autrev.2004.03.002.
12. Fiocchi,    C.    Inflammatory    bowel    disease:    Etiology    and     pathogenesis. Gastroenterology 1998, 115, 182–205, https://doi.org/10.1016/s0016-5085(98)70381-6.
13. Bezzio, C.; Festa, S.; Saibeni, S.; Papi, C. Chemoprevention of colorectal cancer in ulcerative colitis: Digging deep in current evidence. Expert Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2017, 11, 339–347, https://doi.org/10.1080/17474124.2017.1292129.
14. Keller, D.S.; Windsor, A.; Cohen, R.; Chand, M. Colorectal cancer in inflammatory bowel disease: Review of the evidence. Tech. Coloproctol. 2019, 23, 3–13, doi:10.1007/s10151-019-1926-2.
15. Hill, M.J. Intestinal flora and endogenous vitamin synthesis. Eur. J. Cancer Prev. 1997, 6, S43–S45, https://doi.org/10.1097/00008469-199703001-00009.
16. Lozupone, C.A.; Stombaugh, J.I.; Gordon, J.I.; Jansson, J.K.; Knight, R. Diversity, stability and resilience of the human gut microbiota. Nature 2012, 489, 220–230, https://doi.org/10.1038/nature11550.
17. Almeida, A.; Mitchell, A.; Boland, M.; Forster, S.; Gloor, G.; Tarkowska, A.; Lawley, T.D.; Finn, R.D. A new genomic blueprint of the human gut microbiota. Nature 2019, 568, 499–504, https://doi.org/10.1038/s41586-019-0965-1.
18. Arumugam, M.; Raes, J.; Pelletier, E.; Le Paslier, D.; Yamada, T.; Mende, D.R.; Fernandes, G.R.; Tap, J.; Bruls, T.; Batto, J.M.; et al. Enterotypes of the human gut microbiome. Nature 2011, 473, 174–180. doi:10.1038/nature09944.
19. Segata, N.; Haake, S.K.; Mannon, P.; Lemon, K.P.; Waldron, L.; Gevers, D.; Huttenhower, C.; Izard, J. Composition of the adult digestive tract bacterial microbiome based on seven mouth surfaces, tonsils, throat and stool samples. Genome Biol. 2012, 13, R42, https://doi.org/10.1186/gb-2012-13-6-r42.
20. Paredes-Sabja, D.; Shen, A.; Sorg, J. Clostridium difficile spore biology: Sporulation, germination, and spore structural proteins. Trends Microbiol. 2014, 22, 406–416, https://doi.org/10.1016/j.tim.2014.04.003.
21. Wu, M.; Li, P.; Li, J.; An, Y.; Wang, M.; Zhong, G. The Differences between Luminal Microbiota and Mucosal Microbiota in Mice. J. Microbiol. Biotechnol. 2020, 30, 287–295, https://doi.org/10.4014/jmb.1908.08037.
22. Iacob, S.; Iacob, D.G.; Luminos, L.M. Intestinal Microbiota as a Host Defense Mechanism to Infectious Threats. Front. Microbiol. 2019, 9, 3328, https://doi.org/10.3389/fmicb.2018.03328.
23. Cresci, G.A.; Bawden, E. Gut Microbiome. Nutr. Clin. Pract. 2015, 30, 734–746, https://doi.org/10.1177/0884533615609899.
24. Den Besten, G.; van Eunen, K.; Groen, A.K.; Venema, K.; Reijngoud, D.J.; Bakker, B.M. The role of short-chain fatty acids in the interplay between diet, gut microbiota, and host energy metabolism. J. Lipid Res. 2013, 54, 2325–2340, https://doi.org/10.1194/jlr.r036012.
25. Pickard, J.M.; Zeng, M.Y.; Caruso, R.; Núñez, G. Gut microbiota: Role in pathogen colonization, immune responses, and inflammatory disease. Immunol. Rev. 2017, 279, 70–89, https://doi.org/10.1111/imr.12567.
26. Xu, J.; Gordon, J.I. Honor thy symbionts. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2003, 100, 10452–10459, https://doi.org/10.1073/pnas.1734063100.
27. Mueller, N.; Bakacs, E.; Combellick, J.; Grigoryan, Z.; Dominguez-Bello, M.G. The infant microbiome development: Mom mat- ters. Trends Mol. Med. 2015, 21, 109–117, https://doi.org/10.1016/j.molmed.2014.12.002.
28. Sanchez, M.; Panahi, S.; Tremblay, A. Childhood Obesity: A Role for Gut Microbiota? Int. J. Environ. Res. Public Health 2014, 12, 162–175, https://doi.org/10.3390/ijerph120100162.
29. Dreyer, J.L.; Liebl, A.L. Early colonization of the gut microbiome and its relationship with obesity. Hum. Microbiome J. 2018, 10, 1–5, https://doi.org/10.1016/j.humic.2018.08.002.
30. Wilson, K.H.; Perini, F. Role of competition for nutrients in suppression of Clostridium difficile by the colonic microflora. Infect. Immun. 1988, 56, 2610–2614, https://doi.org/10.1128/iai.56.10.2610-2614.1988.
31. Gantois, I.; Ducatelle, R.; Pasmans, F.; Haesebrouck, F.; Hautefort, I.; Thompson, A.; Hinton, J.C.; Van Immerseel, F. Butyrate Specifically Down-Regulates Salmonella Pathogenicity Island 1 Gene Expression. Appl. Environ. Microbiol. 2006, 72, 946–949, https://doi.org/10.1128/aem.72.1.946-949.2006.
32. Lawley, T.D.; Walker, A.W. Intestinal colonization resistance. Immunology 2013, 138, 1–11, https://doi.org/10.1111/j.1365- 2567.2012.03616.x.
33. Ford, S.A.; Kao, D.; Williams, D.; King, K.C. Microbe-mediated host defence drives the evolution of reduced pathogen virulence. Nat. Commun. 2016, 7, 13430, https://doi.org/10.1038/ncomms13430.
34. Fridman, C.M.; Keppel, K.; Gerlic, M.; Bosis, E.; Salomon, D. A comparative genomics methodology reveals a widespread family of membrane-disrupting T6SS effectors. Nat. Commun. 2020, 11, 1–14, https://doi.org/10.1038/s41467-020-14951-4.
35. Zhang, L.-J.; Gallo, R.L. Antimicrobial peptides. Curr. Biol. 2016, 26, R14–R19, doi:10.1016/j.cub.2015.11.017.
36. Medzhitov, R. Toll-like receptors and innate immunity. Nat. Rev. Immunol. 2001, 1, 135–145, https://doi.org/10.1038/35100529.
37. Okumura, R.; Takeda, K. Maintenance of intestinal homeostasis by mucosal barriers. Inflamm. Regen. 2018, 38, 5, doi:10.1186/s41232-018-0063-z.
38. Frantz, A.L.; Rogier, E.W.; Weber, C.R.; Shen, L.; A Cohen, D.; A Fenton, L.; Bruno, M.E.C.; Kaetzel, C.S. Targeted deletion of MyD88 in intestinal epithelial cells results in compromised antibacterial immunity associated with downregulation of polymeric immunoglobulin receptor, mucin-2, and antibacterial peptides. Mucosal Immunol. 2012, 5, 501–512, https://doi.org/10.1038/mi.2012.23.
39. Bhinder, G.; Stahl, M.; Sham, H.P.; Crowley, S.M.; Morampudi, V.; Dalwadi, U.; Ma, C.; Jacobson, K.; Vallance, B.A. Intestinal Epithelium-Specific MyD88 Signaling Impacts Host Susceptibility to Infectious Colitis by Promoting Protective Goblet Cell and Antimicrobial Responses. Infect. Immun. 2014, 82, 3753–3763, https://doi.org/10.1128/iai.02045-14.
40. Lei, J.; Sun, L.; Huang, S.; Zhu, C.; Li, P.; He, J.; Mackey, V.; Coy, D.H.; He, Q. The antimicrobial peptides and their potential clinical applications. Am. J. Transl. Res. 2019, 11, 3919–3931.
41. Van Der Beek, C.M.; DeJong, C.H.C.; Troost, F.J.; Masclee, A.A.M.; Lenaerts, K. Role of short-chain fatty acids in colonic inflammation, carcinogenesis, and mucosal protection and healing. Nutr. Rev. 2017, 75, 286–305, doi:10.1093/nutrit/nuw067.
42. Topping, D.L.; Clifton, P.M. Short-Chain Fatty Acids and Human Colonic Function: Roles of Resistant Starch and Nonstarch Polysaccharides. Physiol. Rev. 2001, 81, 1031–1064, doi:10.1152/physrev.2001.81.3.1031.
43. Louis, P.; Hold, G.L.; Flint, H.J. The gut microbiota, bacterial metabolites and colorectal cancer. Nat. Rev. Microbiol. 2014, 12, 661–672, https://doi.org/10.1038/nrmicro3344.
44. Fernández, J.; Redondo-Blanco, S.; Gutiérrez-Del-Río, I.; Miguélez, E.M.; Villar, C.J.; Lombó, F. Colon microbiota fermentation of dietary prebiotics towards short-chain fatty acids and their roles as anti-inflammatory and antitumour agents: A review. J. Funct. Foods 2016, 25, 511–522, https://doi.org/10.1016/j.jff.2016.06.032.
45. Koh, A.; De Vadder, F.; Kovatcheva-Datchary, P.; Bäckhed, F. From Dietary Fiber to Host Physiology: Short-Chain Fatty Acids as Key Bacterial Metabolites. Cell 2016, 165, 1332–1345, https://doi.org/10.1016/j.cell.2016.05.041.
46. Louis, P.; Flint, H.J. Formation of propionate and butyrate by the human colonic microbiota. Environ. Microbiol. 2016, 19, 29–41, https://doi.org/10.1111/1462-2920.13589.
47. Louis, P.; Flint, H.J. Diversity, metabolism and microbial ecology of butyrate-producing bacteria from the human large intestine. FEMS Microbiol. Lett. 2009, 294, 1–8, https://doi.org/10.1111/j.1574-6968.2009.01514.x.
48. Oliphant, K.; Allen-Vercoe, E. Macronutrient metabolism by the human gut microbiome: Major fermentation by-products and their impact on host health. Microbiome 2019, 7, 91, doi:10.1186/s40168-019-0704-8.
49. Derrien, M.; Vaughan, E.E.; Plugge, C.M.; De Vos, W.M. Akkermansia muciniphila gen. nov., sp. nov., a human intestinal mucin-degrading bacterium. Int. J. Syst. Evol. Microbiol. 2004, 54, 1469–1476, https://doi.org/10.1099/ijs.0.02873-0.
50. Louis, P.; Young, P.; Holtrop, G.; Flint, H.J. Diversity of human colonic butyrate-producing bacteria revealed by analysis of the butyryl-CoA:acetate CoA-transferase gene. Environ. Microbiol. 2010, 12, 304–314, https://doi.org/10.1111/j.1462- 2920.2009.02066.x.
51. Rivière, A.; Selak, M.; Lantin, D.; Leroy, F.; De Vuyst, L. Bifidobacteria and Butyrate-Producing Colon Bacteria: Importance and Strategies for Their Stimulation in the Human Gut. Front. Microbiol. 2016, 7, 979. https://doi.org/10.3389/fmicb.2016.00979.
52. Sivaprakasam, S.; Bhutia, Y.D.; Yang, S.; Ganapathy, V. Short-Chain Fatty Acid Transporters: Role in Colonic Homeostasis. In Comprehensive Physiology; Wiley: New York, NY, USA, 2017; Volume 8, pp. 299–314.
53. Blaak, E.E.; Canfora, E.E.; Theis, S.; Frost, G.; Groen, A.K.; Mithieux, G.; Nauta, A.; Scott, K.; Stahl, B.; van Harsselaar, J.; et al. Short chain fatty acids in human gut and metabolic health. Benef. Microbes. 2020, 11, 411–455. https://doi.org/10.3920/BM2020.0057.
54. Halestrap, A.P.; Price, N.T. The proton-linked monocarboxylate transporter (MCT) family: Structure, function and regulation. Biochem. J. 1999, 343 Pt 2, 281–299.
55. Bonen, A.; Heynen, M.; Hatta, H. Distribution of monocarboxylate transporters MCT1-MCT8 in rat tissues and human skeletal muscle. Appl. Physiol. Nutr. Metab. 2006, 31, 31–39. https://doi.org/10.1139/h05-002.
56. Thwaites, D.T.; Anderson, C.M. H+-coupled nutrient, micronutrient and drug transporters in the mammalian small intestine. Exp. Physiol. 2007, 92, 603–619. https://doi.org/10.1113/expphysiol.2005.029959.
57. Kim, C.M.; Goldstein, J.L.; Brown, M.S. cDNA cloning of MEV, a mutant protein that facilitates cellular uptake of mevalonate, and identification of the point mutation responsible for its gain of function. J. Biol. Chem. 1992, 267, 23113–23121.
58. Garcia, C.K.; Goldstein, J.L.; Pathak, R.K.; Anderson, R.G.; Brown, M.S. Molecular characterization of a membrane transporter for lactate, pyruvate, and other monocarboxylates: Implications for the Cori cycle. Cell 1994, 76, 865–873. https://doi.org/10.1016/0092-8674(94)90361-1.
59. Schmitt, M.G., Jr.; Soergel, K.H.; Wood, C.M.; Steff, J.J. Absorption of short-chain fatty acids from the human ileum. Am J Dig Dis 1977, 22, 340–347. https://doi.org/10.1007/BF01072192.
60. Ritzhaupt, A.; Wood, I.S.; Ellis, A.; Hosie, K.B.; Shirazi-Beechey, S.P. Identification and characterization of a monocarboxylate transporter (MCT1) in pig and human colon: Its potential to transport L-lactate as well as butyrate. J. Physiol. 1998, 513 Pt 3, 719– 732. https://doi.org/10.1111/j.1469-7793.1998.719ba.x.
61. Tamai, I.; Sai, Y.; Ono, A.; Kido, Y.; Yabuuchi, H.; Takanaga, H.; Satoh, E.; Ogihara, T.; Amano, O.; Izeki, S.; et al. Immunohistochemical and functional characterization of pH-dependent intestinal absorption of weak organic acids by the monocarboxylic acid transporter MCT1. J. Pharm. Pharmacol. 1999, 51, 1113–1121. https://doi.org/10.1211/0022357991776804.
62. Iwanaga, T.; Takebe, K.; Kato, I.; Karaki, S.; Kuwahara, A. Cellular expression of monocarboxylate transporters (MCT) in the digestive tract of the mouse, rat, and humans, with special reference to slc5a8. Biomed. Res. 2006, 27, 243–254. https://doi.org/10.2220/biomedres.27.243.
63. Gill, R.K.; Saksena, S.; Alrefai, W.A.; Sarwar, Z.; Goldstein, J.L.; Carroll, R.E.; Ramaswamy, K.; Dudeja, P.K. Expression and membrane localization of MCT isoforms along the length of the human intestine. Am. J. Physiol. Cell. Physiol. 2005, 289, C846– 852. https://doi.org/10.1152/ajpcell.00112.2005.
64. Kekuda, R.; Manoharan, P.; Baseler, W.; Sundaram, U. Monocarboxylate 4 mediated butyrate transport in a rat intestinal epithelial cell line. Dig. Dis. Sci. 2013, 58, 660–667. https://doi.org/10.1007/s10620-012-2407-x.
65. Cui, D.; Morris, M.E. The drug of abuse gamma-hydroxybutyrate is a substrate for sodium-coupled monocarboxylate transporter (SMCT) 1 (SLC5A8): Characterization of SMCT-mediated uptake and inhibition. Drug Metab. Dispos. 2009, 37, 1404– 1410. https://doi.org/10.1124/dmd.109.027169.
66. Schroder, O.; Opritz, J.; Stein, J. Substrate and inhibitor specificity of butyrate uptake in apical membrane vesicles of the rat distal colon. Digestion 2000, 62, 152–158. https://doi.org/10.1159/000007807.
67. Reynolds, D.A.; Rajendran, V.M.; Binder, H.J. Bicarbonate-stimulated [14C]butyrate uptake in basolateral membrane vesicles of rat distal colon. Gastroenterology 1993, 105, 725–732. https://doi.org/10.1016/0016-5085(93)90889-k.
68. Tyagi, S.; Venugopalakrishnan, J.; Ramaswamy, K.; Dudeja, P.K. Mechanism of n-butyrate uptake in the human proximal colonic basolateral membranes. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2002, 282, G676–682. https://doi.org/10.1152/ajpgi.00173.2000.
69. Kim, M.H.; Kang, S.G.; Park, J.H.; Yanagisawa, M.; Kim, C.H. Short-chain fatty acids activate GPR41 and GPR43 on intestinal epithelial cells to promote inflammatory responses in mice. Gastroenterology 2013, 145, 396–406. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2013.04.056.
70. Le Poul, E.; Loison, C.; Struyf, S.; Springael, J.Y.; Lannoy, V.; Decobecq, M.E.; Brezillon, S.; Dupriez, V.; Vassart, G.; Van Damme, J.; et al. Functional characterization of human receptors for short chain fatty acids and their role in polymorphonuclear cell activation. J. Biol. Chem. 2003, 278, 25481–25489. https://doi.org/10.1074/jbc.M301403200.
71. He, J.; Zhang, P.; Shen, L.; Niu, L.; Tan, Y.; Chen, L.; Zhao, Y.; Bai, L.; Hao, X.; Li, X.; et al. Short-Chain Fatty Acids and Their Association with Signalling Pathways in Inflammation, Glucose and Lipid Metabolism. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21. https://doi.org/10.3390/ijms21176356.
72. Husted, A.S.; Trauelsen, M.; Rudenko, O.; Hjorth, S.A.; Schwartz, T.W. GPCR-Mediated Signaling of Metabolites. Cell Metab. 2017, 25, 777–796. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2017.03.008.
73. Singh, N.; Gurav, A.; Sivaprakasam, S.; Brady, E.; Padia, R.; Shi, H.; Thangaraju, M.; Prasad, P.D.; Manicassamy, S.; Munn, D.H.; et al. Activation of Gpr109a, receptor for niacin and the commensal metabolite butyrate, suppresses colonic inflammation and carcinogenesis. Immunity 2014, 40, 128–139. https://doi.org/10.1016/j.immuni.2013.12.007.
74. Vidyasagar, S.; Ramakrishna, B.S. Effects of butyrate on active sodium and chloride transport in rat and rabbit distal colon. J. Physiol. 2002, 539, 163–173. https://doi.org/10.1113/jphysiol.2001.013056.
75. Tan, J.; McKenzie, C.; Potamitis, M.; Thorburn, A.N.; Mackay, C.R.; Macia, L. The role of short-chain fatty acids in health and disease. Adv. Immunol. 2014, 121, 91–119. https://doi.org/10.1016/B978-0-12-800100-4.00003-9.
76. Konig, J.; Wells, J.; Cani, P.D.; Garcia-Rodenas, C.L.; MacDonald, T.; Mercenier, A.; Whyte, J.; Troost, F.; Brummer, R.J. Human Intestinal Barrier Function in Health and Disease. Clin. Transl. Gastroenterol. 2016, 7, e196. https://doi.org/10.1038/ctg.2016.54.
77. Chelakkot, C.; Ghim, J.; Ryu, S.H. Mechanisms regulating intestinal barrier integrity and its pathological implications. Exp. Mol. Med. 2018, 50, 1–9. https://doi.org/10.1038/s12276-018-0126-x.
78. Ferreira, T.M.; Leonel, A.J.; Melo, M.A.; Santos, R.R.; Cara, D.C.; Cardoso, V.N.; Correia, M.I.; Alvarez-Leite, J.I. Oral supplementation of butyrate reduces mucositis and intestinal permeability associated with 5-Fluorouracil administration. Lipids 2012, 47, 669–678. https://doi.org/10.1007/s11745-012-3680-3.
79. Yan, H.; Ajuwon, K.M. Butyrate modifies intestinal barrier function in IPEC-J2 cells through a selective upregulation of tight junction proteins and activation of the Akt signaling pathway. PLoS ONE 2017, 12, e0179586. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0179586.
80. Hung, T.V.; Suzuki, T. Dietary Fermentable Fiber Reduces Intestinal Barrier Defects and Inflammation in Colitic Mice. J. Nutr. 2016, 146, 1970–1979. https://doi.org/10.3945/jn.116.232538.
81. Yoo, J.Y.; Groer, M.; Dutra, S.V.O.; Sarkar, A.; McSkimming, D.I. Gut Microbiota and Immune System Interactions. Microorganisms 2020, 8, 1587. https://doi.org/10.3390/microorganisms8101587.
82. Inan, M.S.; Rasoulpour, R.J.; Yin, L.; Hubbard, A.K.; Rosenberg, D.W.; Giardina, C. The luminal short-chain fatty acid butyrate modulates NF-kappaB activity in a human colonic epithelial cell line. Gastroenterology 2000, 118, 724–734. https://doi.org/10.1016/s0016-5085(00)70142-9.
83. Scheppach, W.; Sommer, H.; Kirchner, T.; Paganelli, G.M.; Bartram, P.; Christl, S.; Richter, F.; Dusel, G.; Kasper, H. Effect of butyrate enemas on the colonic mucosa in distal ulcerative colitis. Gastroenterology 1992, 103, 51–56. https://doi.org/10.1016/0016- 5085(92)91094-k.
84. Vernia, P.; Marcheggiano, A.; Caprilli, R.; Frieri, G.; Corrao, G.; Valpiani, D.; Di Paolo, M.C.; Paoluzi, P.; Torsoli, A. Short-chain fatty acid topical treatment in distal ulcerative colitis. Aliment. Pharmacol. Ther. 1995, 9, 309–313. https://doi.org/10.1111/j.1365- 2036.1995.tb00386.x.
85. Ratajczak, W.; Ryl, A.; Mizerski, A.; Walczakiewicz, K.; Sipak, O.; Laszczynska, M. Immunomodulatory potential of gut microbiome-derived short-chain fatty acids (SCFAs). Acta. Biochim. Pol. 2019, 66, 1–12. https://doi.org/10.18388/abp.2018_2648.
86. Roediger, W.E. Utilization of nutrients by isolated epithelial cells of the rat colon. Gastroenterology 1982, 83, 424–429.
87. Tazoe, H.; Otomo, Y.; Kaji, I.; Tanaka, R.; Karaki, S.I.; Kuwahara, A. Roles of short-chain fatty acids receptors, GPR41 and GPR43 on colonic functions. J. Physiol. Pharmacol. 2008, 59 (Suppl. 2), 251–262.
88. Bergman, E.N. Energy contributions of volatile fatty acids from the gastrointestinal tract in various species. Physiol. Rev. 1990, 70, 567–590. https://doi.org/10.1152/physrev.1990.70.2.567.
89. Frost, G.; Sleeth, M.L.; Sahuri-Arisoylu, M.; Lizarbe, B.; Cerdan, S.; Brody, L.; Anastasovska, J.; Ghourab, S.; Hankir, M.; Zhang, S.; et al. The short-chain fatty acid acetate reduces appetite via a central homeostatic mechanism. Nat. Commun. 2014, 5, 3611. https://doi.org/10.1038/ncomms4611.
90. Li, Z.; Yi, C.X.; Katiraei, S.; Kooijman, S.; Zhou, E.; Chung, C.K.; Gao, Y.; van den Heuvel, J.K.; Meijer, O.C.; Berbee, J.F.P.; et al. Butyrate reduces appetite and activates brown adipose tissue via the gut-brain neural circuit. Gut 2018, 67, 1269–1279. https://doi.org/10.1136/gutjnl-2017-314050.
91. Arnoldussen, I.A.C.; Wiesmann, M.; Pelgrim, C.E.; Wielemaker, E.M.; van Duyvenvoorde, W.; Amaral-Santos, P.L.; Verschuren, L.; Keijser, B.J.F.; Heerschap, A.; Kleemann, R.; et al. Butyrate restores HFD-induced adaptations in brain function and metabolism in mid-adult obese mice. Int. J. Obes. 2017, 41, 935–944. https://doi.org/10.1038/ijo.2017.52.
92. Gao, Z.; Yin, J.; Zhang, J.; Ward, R.E.; Martin, R.J.; Lefevre, M.; Cefalu, W.T.; Ye, J. Butyrate improves insulin sensitivity and increases energy expenditure in mice. Diabetes 2009, 58, 1509–1517. https://doi.org/10.2337/db08-1637.
93. Lu, Y.; Fan, C.; Li, P.; Lu, Y.; Chang, X.; Qi, K. Short Chain Fatty Acids Prevent High-fat-diet-induced Obesity in Mice by Regulating G Protein-coupled Receptors and Gut Microbiota. Sci. Rep. 2016, 6, 37589. https://doi.org/10.1038/srep37589.
94. Batterham, R.L.; Cowley, M.A.; Small, C.J.; Herzog, H.; Cohen, M.A.; Dakin, C.L.; Wren, A.M.; Brynes, A.E.; Low, M.J.; Ghatei, M.A.; et al. Gut hormone PYY(3–36) physiologically inhibits food intake. Nature 2002, 418, 650–654. https://doi.org/10.1038/nature00887.
95. van den Hoek, A.M.; Heijboer, A.C.; Corssmit, E.P.; Voshol, P.J.; Romijn, J.A.; Havekes, L.M.; Pijl, H. PYY3-36 reinforces insulin action on glucose disposal in mice fed a high-fat diet. Diabetes 2004, 53, 1949–1952. https://doi.org/10.2337/diabetes.53.8.1949.
96. Barrera, J.G.; Sandoval, D.A.; D’Alessio, D.A.; Seeley, R.J. GLP-1 and energy balance: An integrated model of short-term and long-term control. Nat. Rev. Endocrinol. 2011, 7, 507–516. https://doi.org/10.1038/nrendo.2011.77.
97. Sakakibara, S.; Yamauchi, T.; Oshima, Y.; Tsukamoto, Y.; Kadowaki, T. Acetic acid activates hepatic AMPK and reduces hyperglycemia in diabetic KK-A(y) mice. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2006, 344, 597–604. https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2006.03.176.
98. Hattori, M.; Kondo, T.; Kishi, M.; Yamagami, K. A single oral administration of acetic acid increased energy expenditure in C57BL/6J mice. Biosci. Biotechnol. Biochem. 2010, 74, 2158–2159. https://doi.org/10.1271/bbb.100486.
99. Sukkar, A.H.; Lett, A.M.; Frost, G.; Chambers, E.S. Regulation of energy expenditure and substrate oxidation by short-chain fatty acids. J. Endocrinol. 2019, 242, R1-R8. https://doi.org/10.1530/JOE-19-0098.
100. den Besten, G.; Bleeker, A.; Gerding, A.; Van Eunen, K.; Havinga, R.; Van Dijk, T.H.; Oosterveer, M.H.; Jonker, J.W.; Groen, A.K.; Reijngoud, D.-J.; et al. Short-Chain Fatty Acids Protect Against High-Fat Diet–Induced Obesity via a PPARgamma-Dependent Switch From Lipogenesis to Fat Oxidation. Diabetes 2015, 64, 2398–2408, doi:10.2337/db14-1213.
101. Tierney, B.; Yang, Z.; Luber, J.M.; Beaudin, M.; Wibowo, M.C.; Baek, C.; Mehlenbacher, E.; Patel, C.J.; Kostic, A.D. The Land- scape of Genetic Content in the Gut and Oral Human Microbiome. Cell Host Microbe 2019, 26, 283–295.e8, https://doi.org/10.1016/j.chom.2019.07.008.
102. Gentile, C.L.; Weir, T.L. The gut microbiota at the intersection of diet and human health. Science 2018, 362, 776–780, doi:10.1126/science.aau5812.
103. Fujita, K.; Sakamoto, A.; Kaneko, S.; Kotake, T.; Tsumuraya, Y.; Kitahara, K. Degradative enzymes for type II arabinogalactan side chains in Bifidobacterium longum subsp. longum. Appl. Microbiol. Biotechnol. 2018, 103, 1299–1310, https://doi.org/10.1007/s00253-018-9566-4.
104. Collins, K.H.; Paul, H.A.; Hart, D.A.; Reimer, R.A.; Smith, I.C.; Rios, J.L.; Seerattan, R.A.; Herzog, W. A High-Fat High-Sucrose Diet Rapidly Alters Muscle Integrity, Inflammation and Gut Microbiota in Male Rats. Sci. Rep. 2016, 6, 37278, https://doi.org/10.1038/srep37278.
105. LeComte, V.; Kaakoush, N.O.; Maloney, C.A.; Raipuria, M.; Huinao, K.D.; Mitchell, H.M.; Morris, M.J. Changes in Gut Micro- biota in Rats Fed a High Fat Diet Correlate with Obesity-Associated Metabolic Parameters. PLoS ONE 2015, 10, e0126931, https://doi.org/10.1371/journal.pone.0126931.
106. Dehghan, P.; Gargari, B.P.; Jafarabadi, M.A. Oligofructose-enriched inulin improves some inflammatory markers and metabolic endotoxemia in women with type 2 diabetes mellitus: A randomized controlled clinical trial. Nutrition 2014, 30, 418–423, https://doi.org/10.1016/j.nut.2013.09.005.
107. Vulevic, J.; Juric, A.; Tzortzis, G.; Gibson, G.R. A Mixture of trans-Galactooligosaccharides Reduces Markers of Metabolic Syndrome and Modulates the Fecal Microbiota and Immune Function of Overweight Adults. J. Nutr. 2013, 143, 324–331, https://doi.org/10.3945/jn.112.166132.
108. Gibson, G.R.; Roberfroid, M.B. Dietary Modulation of the Human Colonic Microbiota: Introducing the Concept of Prebiotics. J. Nutr. 1995, 125, 1401–1412, doi:10.1093/jn/125.6.1401.
109. Jackson, K.G.; Taylor, G.R.J.; Clohessy, A.M.; Williams, C.M. The effect of the daily intake of inulin on fasting lipid, insulin and glucose concentrations in middle-aged men and women. Br. J. Nutr. 1999, 82, 23–30, https://doi.org/10.1017/s0007114599001087.
110. Chen, H.-M.; Yu, Y.-N.; Wang, J.-L.; Lin, Y.-W.; Kong, X.; Yang, C.-Q.; Yang, L.; Liu, Z.-J.; Yuan, Y.-Z.; Liu, F.; et al. Decreased dietary fiber intake and structural alteration of gut microbiota in patients with advanced colorectal adenoma. Am. J. Clin. Nutr. 2013, 97, 1044–1052, https://doi.org/10.3945/ajcn.112.046607.
111. Russell, W.R.; Gratz, S.W.; Duncan, S.H.; Holtrop, G.; Ince, J.; Scobbie, L.; Duncan, G.; Johnstone, A.M.; Lobley, G.E.; Wallace, R.J.; et al. High-protein, reduced-carbohydrate weight-loss diets promote metabolite profiles likely to be detrimental to colonic health. Am. J. Clin. Nutr. 2011, 93, 1062–1072, https://doi.org/10.3945/ajcn.110.002188.
112. Kang, S.; Denman, S.; Morrison, M.; Yu, Z.; Dore, J.; Leclerc, M.; McSweeney, C. Dysbiosis of fecal microbiota in Crohnʼs disease patients as revealed by a custom phylogenetic microarray. Inflamm. Bowel Dis. 2010, 16, 2034–2042, https://doi.org/10.1002/ibd.21319.
113. David, L.A.; Maurice, C.F.; Carmody, R.N.; Gootenberg, D.B.; Button, J.E.; Wolfe, B.E.; Ling, A.V.; Devlin, A.S.; Varma, Y.; Fischbach, M.A.; et al. Diet rapidly and reproducibly alters the human gut microbiome. Nature 2014, 505, 559–563, https://doi.org/10.1038/nature12820.
114. I Cook, S.; Sellin, J.H. Review article: Short chain fatty acids in health and disease. Aliment. Pharmacol. Ther. 1998, 12, 499–507, https://doi.org/10.1046/j.1365-2036.1998.00337.x.
115. Fernandes, J.; Su, W.; Rahat-Rozenbloom, S.; Wolever, T.M.S.; Comelli, E. Adiposity, gut microbiota and faecal short chain fatty acids are linked in adult humans. Nutr. Diabetes 2014, 4, e121, https://doi.org/10.1038/nutd.2014.23.
116. Goverse, G.; Molenaar, R.; Macia, L.; Tan, J.; Erkelens, M.N.; Konijn, T.; Knippenberg, M.; Cook, E.C.L.; Hanekamp, D.; Veld- hoen, M.; et al. Diet-Derived Short Chain Fatty Acids Stimulate Intestinal Epithelial Cells To Induce Mucosal Tolerogenic Dendritic Cells. J. Immunol. 2017, 198, 2172–2181, https://doi.org/10.4049/jimmunol.1600165.
117. Ishikawa, T.; Nanjo, F. Dietary Cycloinulooligosaccharides Enhance Intestinal Immunoglobulin A Production in Mice. Biosci. Biotechnol. Biochem. 2009, 73, 677–682, https://doi.org/10.1271/bbb.80733.
118. Mueller, N.T.; Zhang, M.; Juraschek, S.P.; Miller, E.R., 3rd; Appel, L.J. Effects of high-fiber diets enriched with carbohydrate, protein, or unsaturated fat on circulating short chain fatty acids: Results from the OmniHeart randomized trial. Am. J. Clin. Nutr. 2020, 111, 545–554, https://doi.org/10.1093/ajcn/nqz322.
119. Cotillard, A.; Kennedy, S.P.; Kong, L.C.; Prifti, E.; Pons, N.; Le Chatelier, E.; Almeida, M.; Quinquis, B.; Levenez, F.; Galleron, N.; et al. Dietary intervention impact on gut microbial gene richness. Nature 2013, 500, 585–588, doi:10.1038/nature12480.
120. Kopp, W. How Western Diet And Lifestyle Drive The Pandemic Of Obesity And Civilization Diseases. Diabetes, Metab. Syndr. Obes. Targets Ther. 2019, 12, 2221–2236, doi:10.2147/dmso.s216791.
121. Rakhra, V.; Galappaththy, S.L.; Bulchandani, S.; Cabandugama, P.K. Obesity and the Western Diet: How We Got Here. Mo. Med. 2020, 117, 536–538.
122. Hill, J.O.; Wyatt, H.R.; Peters, J.C. The Importance of Energy Balance. Eur. Endocrinol. 2010, 9, 111–115, https://doi.org/10.17925/EE.2013.09.02.111.
123. Reilly, S.M.; Saltiel, A.R. Adapting to obesity with adipose tissue inflammation. Nat. Rev. Endocrinol. 2017, 13, 633–643, doi:10.1038/nrendo.2017.90.
124. Ohlson, L.-O.; Larsson, B.; Svärdsudd, K.; Welin, L.; Eriksson, H.; Wilhelmsen, L.; Björntorp, P.; Tibblin, G. The Influence of Body Fat Distribution on the Incidence of Diabetes Mellitus: 13.5 Years of Follow-up of the Participants in the Study of Men Born in 1913. Diabetes 1985, 34, 1055–1058, https://doi.org/10.2337/diab.34.10.1055.
125. Chakraborti, C.K. New-found link between microbiota and obesity. World J. Gastrointest. Pathophysiol. 2015, 6, 110–119, https://doi.org/10.4291/wjgp.v6.i4.110.
126. Ley, R.E.; Turnbaugh, P.J.; Klein, S.; Gordon, J.I. Human gut microbes associated with obesity. Nature 2006, 444, 1022–1023, doi:10.1038/4441022a.
127. Le Chatelier, E.; Nielsen, T.; Qin, J.; Prifti, E.; Hildebrand, F.; Falony, G.; Almeida, M.; Arumugam, M.; Batto, J.-M.; Kennedy, S.; et al. Richness of human gut microbiome correlates with metabolic markers. Nature 2013, 500, 541–546, https://doi.org/10.1038/nature12506.
128. Clarke, S.; Murphy, E.F.; Nilaweera, K.; Ross, R.; Shanahan, F.; O’Toole, P.W.; Cotter, P.D. The gut microbiota and its relationship to diet and obesity. Gut Microbes 2012, 3, 186–202, https://doi.org/10.4161/gmic.20168.
129. Feng, J.; Tang, H.; Li, M.; Pang, X.; Wang, L.; Zhang, M.; Zhao, Y.; Zhang, X.; Shen, J. The abundance of fecal Faecalibacterium prausnitzii in relation to obesity and gender in Chinese adults. 2013, 196, 73–77, https://doi.org/10.1007/s00203-013-0942-2.
130. Andoh, A.; Nishida, A.; Takahashi, K.; Inatomi, O.; Imaeda, H.; Bamba, S.; Kito, K.; Sugimoto, M.; Kobayashi, T. Comparison of the gut microbial community between obese and lean peoples using 16S gene sequencing in a Japanese population. J. Clin. Biochem. Nutr. 2016, 59, 65–70, https://doi.org/10.3164/jcbn.15-152.
131. Ganesan, K.; Chung, S.K.; Vanamala, J.; Xu, B. Causal Relationship between Diet-Induced Gut Microbiota Changes and Diabetes: A Novel Strategy to Transplant Faecalibacterium prausnitzii in Preventing Diabetes. Int. J. Mol. Sci. 2018, 19, 3720, https://doi.org/10.3390/ijms19123720.
132. Miquel, S.; Martin, R.; Rossi, O.; Bermudez-Humaran, L.G.; Chatel, J.M.; Sokol, H.; Thomas, M.; Wells, J.M.; Langella, P. Faecalibacterium prausnitzii and human intestinal health. Curr. Opin. Microbiol. 2013, 16, 255–261, https://doi.org/10.1016/j.mib.2013.06.003.
133. Balamurugan, R.; George, G.; Kabeerdoss, J.; Hepsiba, J.; Chandragunasekaran, A.M.S.; Ramakrishna, B.S. Quantitative differ- ences in intestinal Faecalibacterium prausnitzii in obese Indian children. Br. J. Nutr. 2009, 103, 335–338, https://doi.org/10.1017/s0007114509992182.
134. Sanz, Y.; Santacruz, A.; Gauffin-Cano, P. Gut microbiota in obesity and metabolic disorders. Proc. Nutr. Soc. 2010, 69, 434–441, doi:10.1017/s0029665110001813.
135. Escobedo, G.; López-Ortiz, E.; Torres-Castro, I. Gut microbiota as a key player in triggering obesity, systemic inflammation and insulin resistance. Rev. Investig. Clin. 2015, 66, 450–459.
136. Turnbaugh, P.J.; Ley, R.E.; Mahowald, M.A.; Magrini, V.; Mardis, E.R.; Gordon, J.I. An obesity-associated gut microbiome with increased capacity for energy harvest. Nature 2006, 444, 1027–1031, doi:10.1038/nature05414.
137. Ismail, N.; Ragab, S.; ElBaky, A.A.; Shoeib, A.R.; Alhosary, Y.; Fekry, D. Frequency of Firmicutes and Bacteroidetes in gut mi- crobiota in obese and normal weight Egyptian children and adults. Arch. Med. Sci. 2011, 3, 501–507, https://doi.org/10.5114/aoms.2011.23418.
138. Cani, P.D.; Amar, J.; Iglesias, M.A.; Poggi, M.; Knauf, C.; Bastelica, D.; Neyrinck, A.M.; Fava, F.; Tuohy, K.M.; Chabo, C.W.; et al. Metabolic endotoxemia initiates obesity and insulin resistance. Diabetes 2007, 56, 1761–1772, doi:10.2337/db06-1491.
139. Graham, C.; Mullen, A.; Whelan, K. Obesity and the gastrointestinal microbiota: A review of associations and mechanisms. Nutr. Rev. 2015, 73, 376–385, https://doi.org/10.1093/nutrit/nuv004.
140. Brahe, L.K.; Astrup, A.; Larsen, L.H. Is butyrate the link between diet, intestinal microbiota and obesity-related metabolic dis- eases? Obes. Rev. 2013, 14, 950–959, https://doi.org/10.1111/obr.12068.
141. Lin, H.V.; Frassetto, A.; Kowalik, E.J., Jr.; Nawrocki, A.R.; Lu, M.M.; Kosinski, J.R.; Hubert, J.A.; Szeto, D.; Yao, X.; Forrest, G.; et al. Butyrate and Propionate Protect against Diet-Induced Obesity and Regulate Gut Hormones via Free Fatty Acid Receptor 3-Independent Mechanisms. PLoS ONE 2012, 7, e35240, https://doi.org/10.1371/journal.pone.0035240.
142. Khan, M.J.; Gerasimidis, K.; Edwards, C.A.; Shaikh, M.G. Role of Gut Microbiota in the Aetiology of Obesity: Proposed Mechanisms and Review of the Literature. J. Obes. 2016, 2016, 7353642, doi:10.1155/2016/7353642.
143. López, M. EJE PRIZE 2017: Hypothalamic AMPK: A golden target against obesity? Eur. J. Endocrinol. 2017, 176, R235–R246, https://doi.org/10.1530/eje-16-0927.
144. Kallus, S.J.; Brandt, L.J. The Intestinal Microbiota and Obesity. J. Clin. Gastroenterol. 2012, 46, 16–24, https://doi.org/10.1097/mcg.0b013e31823711fd.
145. Semova, I.; Carten, J.D.; Stombaugh, J.; Mackey, L.C.; Knight, R.; Farber, S.A.; Rawls, J.F. Microbiota Regulate Intestinal Absorp- tion and Metabolism of Fatty Acids in the Zebrafish. Cell Host Microbe 2012, 12, 277–288, https://doi.org/10.1016/j.chom.2012.08.003.
146. Landau, D.-A.; Goldberg, A.; Levi, Z.; Levy, Y.; Niv, Y.; Bar-Dayan, Y. The Prevalence of Gastrointestinal Diseases in Israeli Adolescents and its Association With Body Mass Index, Gender, and Jewish Ethnicity. J. Clin. Gastroenterol. 2008, 42, 903–909, https://doi.org/10.1097/mcg.0b013e31814685f9.
147. Anbazhagan, A.N.; Priyamvada, S.; Alrefai, W.A.; Dudeja, P.K. Pathophysiology of IBD associated diarrhea. Tissue Barriers 2018, 6, e1463897, https://doi.org/10.1080/21688370.2018.1463897.
148. Moran, G.; Dubeau, M.-F.; Kaplan, G.; Panaccione, R.; Ghosh, S. The Increasing Weight of Crohnʼs Disease Subjects in Clinical Trials. Inflamm. Bowel Dis. 2013, 19, 2949–2956, https://doi.org/10.1097/mib.0b013e31829936a4.
149. Long, M.D.; Crandall, W.V.; Leibowitz, I.H.; Duffy, L.; Del Rosario, F.; Kim, S.C.; Integlia, M.J.; Berman, J.; Grunow, J.; Colletti, R.B.; et al. Prevalence and epidemiology of overweight and obesity in children with inflammatory bowel disease 12. Inflamm. Bowel Dis. 2011, 17, 2162–2168, https://doi.org/10.1002/ibd.21585.
150. Nic Suibhne, T.; Raftery, T.C.; McMahon, O.; Walsh, C.; O’Morain, C.; O’Sullivan, M. High prevalence of overweight and obesity in adults with Crohn’s disease: Associations with disease and lifestyle factors. J. Crohns. Colitis. 2013, 7, e241–e248. https://doi.org/10.1016/j.crohns.2012.09.009.
151. Steed, H.; Walsh, S.; Reynolds, N. A brief report of the epidemiology of obesity in the inflammatory bowel disease population of Tayside, Scotland. Obes. Facts. 2009, 2, 370–372. https://doi.org/10.1159/000262276.
152. Jensen, C.B.; Angquist, L.H.; Mendall, M.A.; Sorensen, T.I.A.; Baker, J.L.; Jess, T. Childhood body mass index and risk of inflammatory bowel disease in adulthood: A population-based cohort study. Am. J. Gastroenterol. 2018, 113, 694–701. https://doi.org/10.1038/s41395-018-0031-x.
153. Chan, S.S.; Luben, R.; Olsen, A.; Tjonneland, A.; Kaaks, R.; Teucher, B.; Lindgren, S.; Grip, O.; Key, T.; Crowe, F.L.; et al. Body mass index and the risk for Crohn’s disease and ulcerative colitis: Data from a European Prospective Cohort Study (The IBD in EPIC Study). Am. J. Gastroenterol. 2013, 108, 575–582. https://doi.org/10.1038/ajg.2012.453.
154. Greuter, T.; Porchet, F.; Braga-Neto, M.B.; Rossel, J.B.; Biedermann, L.; Schreiner, P.; Scharl, M.; Schoepfer, A.M.; Safroneeva, E.; Straumann, A.; et al. Impact of obesity on disease activity and disease outcome in inflammatory bowel disease: Results from the Swiss inflammatory bowel disease cohort. United Eur. Gastroenterol J. 2020, 8, 1196–1207. https://doi.org/10.1177/2050640620954556.
155. Uko, V.; Vortia, E.; Achkar, J.P.; Karakas, P.; Fiocchi, C.; Worley, S.; Kay, M.H. Impact of abdominal visceral adipose tissue on disease outcome in pediatric Crohn’s disease. Inflamm. Bowel Dis. 2014, 20, 2286–2291. https://doi.org/10.1097/MIB.0000000000000200.
156. Bertin, B.; Desreumaux, P.; Dubuquoy, L. Obesity, visceral fat and Crohn’s disease. Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care 2010, 13, 574–580. https://doi.org/10.1097/MCO.0b013e32833cf0f4.
157. Blain, A.; Cattan, S.; Beaugerie, L.; Carbonnel, F.; Gendre, J.P.; Cosnes, J. Crohn’s disease clinical course and severity in obese patients. Clin. Nutr. 2002, 21, 51–57. https://doi.org/10.1054/clnu.2001.0503.
158. Hass, D.J.; Brensinger, C.M.; Lewis, J.D.; Lichtenstein, G.R. The impact of increased body mass index on the clinical course of Crohn’s disease. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2006, 4, 482–488. https://doi.org/10.1016/j.cgh.2005.12.015.
159. Malik, T.A.; Manne, A.; Oster, R.A.; Eckhoff, A.; Inusah, S.; Gutierrez, A.M. Obesity is Associated With Poor Surgical Outcome in Crohn’s Disease. Gastroenterol. Res. 2013, 6, 85–90. https://doi.org/10.4021/gr553w.
160. Egberg, M.D.; Galanko, J.A.; Banegas, M.; Roberson, M.; Strassle, P.D.; Phillips, M.; Kappelman, M.D. Obesity Increases the Risk of Hospital Readmission Following Intestinal Surgery for Children With Crohn Disease. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2021, 73, 620–625. https://doi.org/10.1097/MPG.0000000000003251.
161. Erhayiem, B.; Dhingsa, R.; Hawkey, C.J.; Subramanian, V. Ratio of visceral to subcutaneous fat area is a biomarker of complicated Crohn’s disease. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2011, 9, 684–687 e681. https://doi.org/10.1016/j.cgh.2011.05.005.
162. Bryant, R.V.; Schultz, C.G.; Ooi, S.; Goess, C.; Costello, S.P.; Vincent, A.D.; Schoeman, S.; Lim, A.; Bartholomeusz, F.D.; Travis, S.P.L.; et al. Visceral Adipose Tissue Is Associated With Stricturing Crohn’s Disease Behavior, Fecal Calprotectin, and Quality of Life. Inflamm. Bowel Dis. 2019, 25, 592–600. https://doi.org/10.1093/ibd/izy278.
163. Seminerio, J.L.; Koutroubakis, I.E.; Ramos-Rivers, C.; Hashash, J.G.; Dudekula, A.; Regueiro, M.; Baidoo, L.; Barrie, A.; Swoger, J.; Schwartz, M.; et al. Impact of Obesity on the Management and Clinical Course of Patients with Inflammatory Bowel Disease. Inflamm. Bowel Dis. 2015, 21, 2857–2863. https://doi.org/10.1097/MIB.0000000000000560.
164. Flores, A.; Burstein, E.; Cipher, D.J.; Feagins, L.A. Obesity in Inflammatory Bowel Disease: A Marker of Less Severe Disease. Dig. Dis. Sci. 2015, 60, 2436–2445. https://doi.org/10.1007/s10620-015-3629-5.
165. Pringle, P.L.; Stewart, K.O.; Peloquin, J.M.; Sturgeon, H.C.; Nguyen, D.; Sauk, J.; Garber, J.J.; Yajnik, V.; Ananthakrishnan, A.N.; Chan, A.T.; et al. Body Mass Index, Genetic Susceptibility, and Risk of Complications Among Individuals with Crohn’s Disease. Inflamm. Bowel Dis. 2015, 21, 2304–2310. https://doi.org/10.1097/MIB.0000000000000498.
166. Kim, S.K.; Lee, H.S.; Kim, B.J.; Park, J.H.; Hwang, S.W.; Yang, D.H.; Ye, B.D.; Byeon, J.S.; Myung, S.J.; Yang, S.K.; et al. The Clinical Features of Inflammatory Bowel Disease in Patients with Obesity. Can. J. Gastroenterol. Hepatol. 2021, 2021, 9981482. https://doi.org/10.1155/2021/9981482.
167. Nam, S.Y. Obesity-Related Digestive Diseases and Their Pathophysiology. Gut Liver 2017, 11, 323–334. https://doi.org/10.5009/gnl15557.
168. Wajchenberg, B.L. Subcutaneous and visceral adipose tissue: Their relation to the metabolic syndrome. Endocr. Rev. 2000, 21, 697–738. https://doi.org/10.1210/edrv.21.6.0415.
169. Rowan, C.R.; McManus, J.; Boland, K.; O’Toole, A. Visceral adiposity and inflammatory bowel disease. Int. J. Colorectal. Dis. 2021, 36, 2305–2319. https://doi.org/10.1007/s00384-021-03968-w.
170. Magro, D.O.; Barreto, M.R.L.; Cazzo, E.; Camargo, M.G.; Kotze, P.G.; Coy, C.S.R. Visceral Fat Is Increased in Individuals with Crohn’s Disease: A Comparative Analysis with Healthy Controls. Arq. Gastroenterol. 2018, 55, 142–147. https://doi.org/10.1590/S0004-2803.201800000-25.
171. Buning, C.; von Kraft, C.; Hermsdorf, M.; Gentz, E.; Wirth, E.K.; Valentini, L.; Haas, V. Visceral Adipose Tissue in Patients with Crohn’s Disease Correlates with Disease Activity, Inflammatory Markers, and Outcome. Inflamm. Bowel Dis. 2015, 21, 2590– 2597. https://doi.org/10.1097/MIB.0000000000000527.
172. Cravo, M.L.; Velho, S.; Torres, J.; Costa Santos, M.P.; Palmela, C.; Cruz, R.; Strecht, J.; Maio, R.; Baracos, V. Lower skeletal muscle attenuation and high visceral fat index are associated with complicated disease in patients with Crohn’s disease: An exploratory study. Clin. Nutr. ESPEN 2017, 21, 79–85. https://doi.org/10.1016/j.clnesp.2017.04.005.
173. Yadav, D.P.; Kedia, S.; Madhusudhan, K.S.; Bopanna, S.; Goyal, S.; Jain, S.; Vikram, N.K.; Sharma, R.; Makharia, G.K.; Ahuja, V. Body Composition in Crohn’s Disease and Ulcerative Colitis: Correlation with Disease Severity and Duration. Can. J. Gastroenterol. Hepatol. 2017, 2017, 1215035. https://doi.org/10.1155/2017/1215035.
174. Andersen, C.J.; Murphy, K.E.; Fernandez, M.L. Impact of Obesity and Metabolic Syndrome on Immunity. Adv. Nutr. 2016, 7, 66–75. https://doi.org/10.3945/an.115.010207.
175. Dandona, P.; Aljada, A.; Chaudhuri, A.; Mohanty, P.; Garg, R. Metabolic syndrome: A comprehensive perspective based on interactions between obesity, diabetes, and inflammation. Circulation 2005, 111, 1448–1454. https://doi.org/10.1161/01.CIR.0000158483.13093.9D.
176. Baker, R.G.; Hayden, M.S.; Ghosh, S. NF-kappaB, inflammation, and metabolic disease. Cell Metab. 2011, 13, 11–22. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2010.12.008.
177. Khalili, H.; Ananthakrishnan, A.N.; Konijeti, G.G.; Higuchi, L.M.; Fuchs, C.S.; Richter, J.M.; Chan, A.T. Measures of obesity and risk of Crohn’s disease and ulcerative colitis. Inflamm. Bowel Dis. 2015, 21, 361–368. https://doi.org/10.1097/MIB.0000000000000283.
178. Mendall, M.A.; Gunasekera, A.V.; John, B.J.; Kumar, D. Is obesity a risk factor for Crohn’s disease? Dig. Dis. Sci. 2011, 56, 837– 844. https://doi.org/10.1007/s10620-010-1541-6.
179. Harpsoe, M.C.; Basit, S.; Andersson, M.; Nielsen, N.M.; Frisch, M.; Wohlfahrt, J.; Nohr, E.A.; Linneberg, A.; Jess, T. Body mass index and risk of autoimmune diseases: A study within the Danish National Birth Cohort. Int. J. Epidemiol. 2014, 43, 843–855. https://doi.org/10.1093/ije/dyu045.
180. Rahmani, J.; Kord-Varkaneh, H.; Hekmatdoost, A.; Thompson, J.; Clark, C.; Salehisahlabadi, A.; Day, A.S.; Jacobson, K. Body mass index and risk of inflammatory bowel disease: A systematic review and dose-response meta-analysis of cohort studies of over a million participants. Obes. Rev. 2019, 20, 1312–1320. https://doi.org/10.1111/obr.12875.
181. Yang, Y.K.; Chen, M.; Clements, R.H.; Abrams, G.A.; Aprahamian, C.J.; Harmon, C.M. Human mesenteric adipose tissue plays unique role versus subcutaneous and omental fat in obesity related diabetes. Cell Physiol. Biochem. 2008, 22, 531–538. https://doi.org/10.1159/000185527.
182. Desreumaux, P.; Ernst, O.; Geboes, K.; Gambiez, L.; Berrebi, D.; Muller-Alouf, H.; Hafraoui, S.; Emilie, D.; Ectors, N.; Peuchmaur, M.; et al. Inflammatory alterations in mesenteric adipose tissue in Crohn’s disease. Gastroenterology 1999, 117, 73– 81. https://doi.org/10.1016/s0016-5085(99)70552-4.
183. Coffey, J.C.; O’Leary, D.P. The mesentery: Structure, function, and role in disease. Lancet. Gastroenterol. Hepatol. 2016, 1, 238– 247. https://doi.org/10.1016/S2468-1253(16)30026-7.
184. Bilski, J.; Mazur-Bialy, A.; Wojcik, D.; Surmiak, M.; Magierowski, M.; Sliwowski, Z.; Pajdo, R.; Kwiecien, S.; Danielak, A.; Ptak- Belowska, A.; et al. Role of Obesity, Mesenteric Adipose Tissue, and Adipokines in Inflammatory Bowel Diseases. Biomolecules 2019, 9, 780. https://doi.org/10.3390/biom9120780.
185. Karmiris, K.; Koutroubakis, I.E.; Kouroumalis, E.A. Leptin, adiponectin, resistin, and ghrelin—Implications for inflammatory bowel disease. Mol. Nutr. Food Res. 2008, 52, 855–866. https://doi.org/10.1002/mnfr.200700050.
186. Tuzun, A.; Uygun, A.; Yesilova, Z.; Ozel, A.M.; Erdil, A.; Yaman, H.; Bagci, S.; Gulsen, M.; Karaeren, N.; Dagalp, K. Leptin levels in the acute stage of ulcerative colitis. J. Gastroenterol. Hepatol. 2004, 19, 429–432. https://doi.org/10.1111/j.1440-1746.2003.03300.x.
187. Hoppin, A.G.; Kaplan, L.M.; Zurakowski, D.; Leichtner, A.M.; Bousvaros, A. Serum leptin in children and young adults with inflammatory bowel disease. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 1998, 26, 500–505. https://doi.org/10.1097/00005176-199805000-00003.
188. Zhao, Q.; Liu, Y.; Tan, L.; Yan, L.; Zuo, X. Adiponectin administration alleviates DSS-induced colonic inflammation in Caco-2 cells and mice. Inflamm. Res. 2018, 67, 663–670. https://doi.org/10.1007/s00011-018-1155-6.
189. Fantuzzi, G. Adiponectin and inflammation: Consensus and controversy. J. Allergy Clin. Immunol. 2008, 121, 326–330. https://doi.org/10.1016/j.jaci.2007.10.018.
190. Konrad, A.; Lehrke, M.; Schachinger, V.; Seibold, F.; Stark, R.; Ochsenkuhn, T.; Parhofer, K.G.; Goke, B.; Broedl, U.C. Resistin is an inflammatory marker of inflammatory bowel disease in humans. Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 2007, 19, 1070–1074. https://doi.org/10.1097/MEG.0b013e3282f16251.
191. Qin, J.; Li, Y.; Cai, Z.; Li, S.; Zhu, J.; Zhang, F.; Liang, S.; Zhang, W.; Guan, Y.; Shen, D.; et al. A metagenome-wide association study of gut microbiota in type 2 diabetes. Nature 2012, 490, 55–60. https://doi.org/10.1038/nature11450.
192. Chassaing, B.; Koren, O.; Goodrich, J.K.; Poole, A.C.; Srinivasan, S.; Ley, R.E.; Gewirtz, A.T. Dietary emulsifiers impact the mouse gut microbiota promoting colitis and metabolic syndrome. Nature 2015, 519, 92–96. https://doi.org/10.1038/nature14232.
193. Leung, J.; Burke, B.; Ford, D.; Garvin, G.; Korn, C.; Sulis, C.; Bhadelia, N. Possible association between obesity and Clostridium difficile infection. Emerg. Infect. Dis. 2013, 19, 1791–1798. https://doi.org/10.3201/eid1911.130618.
194. Lopez-Siles, M.; Enrich-Capo, N.; Aldeguer, X.; Sabat-Mir, M.; Duncan, S.H.; Garcia-Gil, L.J.; Martinez-Medina, M. Alterations in the Abundance and Co-occurrence of Akkermansia muciniphila and Faecalibacterium prausnitzii in the Colonic Mucosa of Inflammatory Bowel Disease Subjects. Front. Cell. Infect. Microbiol. 2018, 8, 281. https://doi.org/10.3389/fcimb.2018.00281.
195. Martinez-Medina, M.; Denizot, J.; Dreux, N.; Robin, F.; Billard, E.; Bonnet, R.; Darfeuille-Michaud, A.; Barnich, N. Western diet induces dysbiosis with increased E coli in CEABAC10 mice, alters host barrier function favouring AIEC colonisation. Gut 2014, 63, 116–124. https://doi.org/10.1136/gutjnl-2012-304119.
196. Agus, A.; Denizot, J.; Thevenot, J.; Martinez-Medina, M.; Massier, S.; Sauvanet, P.; Bernalier-Donadille, A.; Denis, S.; Hofman, P.; Bonnet, R.; et al. Western diet induces a shift in microbiota composition enhancing susceptibility to Adherent-Invasive E. coli infection and intestinal inflammation. Sci. Rep. 2016, 6, 19032. https://doi.org/10.1038/srep19032.
197. Thibault, R.; De Coppet, P.; Daly, K.; Bourreille, A.; Cuff, M.; Bonnet, C.; Mosnier, J.F.; Galmiche, J.P.; Shirazi-Beechey, S.; Segain, J.P. Down-regulation of the monocarboxylate transporter 1 is involved in butyrate deficiency during intestinal inflammation. Gastroenterology 2007, 133, 1916–1927. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2007.08.041.
198. De Preter, V.; Arijs, I.; Windey, K.; Vanhove, W.; Vermeire, S.; Schuit, F.; Rutgeerts, P.; Verbeke, K. Impaired butyrate oxidation in ulcerative colitis is due to decreased butyrate uptake and a defect in the oxidation pathway. Inflamm. Bowel Dis. 2012, 18, 1127–1136. https://doi.org/10.1002/ibd.21894.
199. Drouet, M.; Dubuquoy, L.; Desreumaux, P.; Bertin, B. Visceral fat and gut inflammation. Nutrition 2012, 28, 113–117. https://doi.org/10.1016/j.nut.2011.09.009.
200. Ha, C.W.; Martin, A.; Sepich-Poore, G.D.; Shi, B.; Wang, Y.; Gouin, K.; Humphrey, G.; Sanders, K.; Ratnayake, Y.; Chan, K.S.; et al. Translocation of Viable Gut Microbiota to Mesenteric Adipose Drives Formation of Creeping Fat in Humans. Cell 2020, 183, 666–683.e17, https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.09.009.
201. Amar, J.; Chabo, C.; Waget, A.; Klopp, P.; Vachoux, C.; Bermúdez-Humarán, L.G.; Smirnova, N.; Bergé, M.; Sulpice, T.; Lahtinen, S.; et al. Intestinal mucosal adherence and translocation of commensal bacteria at the early onset of type 2 diabetes: Molecular mechanisms and probiotic treatment. EMBO Mol. Med. 2011, 3, 559–572, https://doi.org/10.1002/emmm.201100159.
202. He, Z.; Wu, J.; Gong, J.; Ke, J.; Ding, T.; Zhao, W.; Cheng, W.M.; Luo, Z.; He, Q.; Zeng, W.; et al. Microbiota in mesenteric adipose tissue from Crohn’s disease promote colitis in mice. Microbiome 2021, 9, 1–14, https://doi.org/10.1186/s40168-021-01178-8.
203. Gummesson, A.; Carlsson, L.M.; Storlien, L.H.; Bäckhed, F.; Lundin, P.; Löfgren, L.; Stenlöf, K.; Lam, Y.Y.; Fagerberg, B.; Carlsson, B. Intestinal Permeability Is Associated With Visceral Adiposity in Healthy Women. Obesity 2011, 19, 2280–2282, https://doi.org/10.1038/oby.2011.251.
204. Massier, L.; Chakaroun, R.; Tabei, S.; Crane, A.; Didt, K.D.; Fallmann, J.; Von Bergen, M.; Haange, S.-B.; Heyne, H.; Stumvoll, M.; et al. Adipose tissue derived bacteria are associated with inflammation in obesity and type 2 diabetes. Gut 2020, 69, 1796– 1806, doi:10.1136/gutjnl-2019-320118.
205. Zulian, A.; Cancello, R.; Cesana, E.; Rizzi, E.; Consolandi, C.; Severgnini, M.; Panizzo, V.; Di Blasio, A.M.; Micheletto, G.; Invitti, C. Adipose tissue microbiota in humans: An open issue. Int. J. Obes. 2016, 40, 1643–1648, https://doi.org/10.1038/ijo.2016.111.
206. Munkholm, P. Review article: The incidence and prevalence of colorectal cancer in inflammatory bowel disease. Aliment. Pharmacol. Ther. 2003, 18, 1–5, https://doi.org/10.1046/j.1365-2036.18.s2.2.x.
207. Long, A.G.; Lundsmith, E.T.; Hamilton, K.E. Inflammation and Colorectal Cancer. Curr. Color. Cancer Rep. 2017, 13, 341–351, https://doi.org/10.1007/s11888-017-0373-6.
208. De Marzo, A.M.; Platz, E.A.; Sutcliffe, S.; Xu, J.; Grönberg, H.; Drake, C.G.; Nakai, Y.; Isaacs, W.B.; Nelson, W.G. Inflammation in prostate carcinogenesis. Nat. Cancer 2007, 7, 256–269, https://doi.org/10.1038/nrc2090.
209. Poullis, A.; Foster, R.; Northfield, T.C.; Mendall, M.A. Faecal markers in the assessment of activity in inflammatory bowel disease. Aliment. Pharmacol. Ther. 2002, 16, 675–681, https://doi.org/10.1046/j.1365-2036.2002.01196.x.
210. Røseth, A.G.; Aadland, E.; Jahnsen, J.; Raknerud, N. Assessment of Disease Activity in Ulcerative Colitis by Faecal Calprotectin, a Novel Granulocyte Marker Protein. Digestion 1997, 58, 176–180, https://doi.org/10.1159/000201441.
211. Klampfer, L. Cytokines, Inflammation and Colon Cancer. Curr. Cancer Drug Targets 2011, 11, 451–464, https://doi.org/10.2174/156800911795538066.
212. Kojima, M.; Morisaki, T.; Sasaki, N.; Nakano, K.; Mibu, R.; Tanaka, M.; Katano, M. Increased nuclear factor-kB activation in human colorectal carcinoma and its correlation with tumor progression. Anticancer. Res. 2004, 24, 675–681.
213. Ullman, T.A.; Itzkowitz, S.H. Intestinal Inflammation and Cancer. Gastroenterology 2011, 140, 1807–1816.e1, doi:10.1053/j.gas- tro.2011.01.057.
214. Klaunig, E.J.; Xu, Y.; Isenberg, J.S.; Bachowski, S.; Kolaja, K.L.; Jiang, J.; Stevenson, E.D.; Walborg, E.F. The role of oxidative stress in chemical carcinogenesis. Environ. Heal. Perspect. 1998, 106, 289–295, https://doi.org/10.1289/ehp.98106s1289.
215. Kimura, H.; Hokari, R.; Miura, S.; Shigematsu, T.; Hirokawa, M.; Akiba, Y.; Kurose, I.; Higuchi, H.; Fujimori, H.; Tsuzuki, Y.; et al. Increased expression of an inducible isoform of nitric oxide synthase and the formation of peroxynitrite in colonic mucosa of patients with active ulcerative colitis. Gut 1998, 42, 180–187, https://doi.org/10.1136/gut.42.2.180.
216. Rachmilewitz, D.; Stamler, J.S.; Bachwich, D.; Karmeli, F.; Ackerman, Z.; Podolsky, D.K. Enhanced colonic nitric oxide genera- tion and nitric oxide synthase activity in ulcerative colitis and Crohn’s disease. Gut 1995, 36, 718–723, https://doi.org/10.1136/gut.36.5.718.
217. Tang, Q.; Cang, S.; Jiao, J.; Rong, W.; Xu, H.; Bi, K.; Li, Q.; Liu, R. Integrated study of metabolomics and gut metabolic activity from ulcerative colitis to colorectal cancer: The combined action of disordered gut microbiota and linoleic acid metabolic pathway might fuel cancer. J. Chromatogr. A 2020, 1629, 461503, https://doi.org/10.1016/j.chroma.2020.461503.
218. Phinney, S.D. Metabolism of Exogenous and Endogenous Arachidonic Acid in Cancer. Adv. Exp. Med. Biol. 1996, 399, 87–94, https://doi.org/10.1007/978-1-4613-1151-5_7.
219. Ahmed, I.; Umar, S. Microbiome and Colorectal Cancer. Curr. Color. Cancer Rep. 2018, 14, 217–225, https://doi.org/10.1007/s11888-018-0416-7.
220. Kang, M.; Martin, A. Microbiome and colorectal cancer: Unraveling host-microbiota interactions in colitis-associated colorectal cancer development. Semin. Immunol. 2017, 32, 3–13, doi:10.1016/j.smim.2017.04.003.
221. McCoy, A.N.; Araújo-Pérez, F.; Azcarate-Peril, M.A.; Yeh, J.J.; Sandler, R.S.; Keku, T.O. Fusobacterium Is Associated with Colorectal Adenomas. PLoS ONE 2013, 8, e53653, https://doi.org/10.1371/journal.pone.0053653.
222. Arthur, J.C.; Perez-Chanona, E.; Mühlbauer, M.; Tomkovich, S.; Uronis, J.M.; Fan, T.-J.; Campbell, B.J.; Abujamel, T.; Dogan, B.; Rogers, A.B.; et al. Intestinal Inflammation Targets Cancer-Inducing Activity of the Microbiota. Science 2012, 338, 120–123, doi:10.1126/science.1224820.
223. Dai, Z. Obesity and colorectal cancer risk: A meta-analysis of cohort studies. World J. Gastroenterol. 2007, 13, 4199–4206, https://doi.org/10.3748/wjg.v13.i31.4199.
224. Wunderlich, C.M.; Ackermann, P.J.; Ostermann, A.L.; Adams-Quack, P.; Vogt, M.C.; Tran, M.-L.; Nikolajev, A.; Waisman, A.; Garbers, C.; Theurich, S.; et al. Obesity exacerbates colitis-associated cancer via IL-6-regulated macrophage polarisation and CCL-20/CCR-6-mediated lymphocyte recruitment. Nat. Commun. 2018, 9, 1646, https://doi.org/10.1038/s41467-018-03773-0.
225. Liu, P.-H.; Wu, K.; Ng, K.; Zauber, A.G.; Nguyen, L.; Song, M.; He, X.; Fuchs, C.S.; Ogino, S.; Willett, W.C.; et al. Association of Obesity With Risk of Early-Onset Colorectal Cancer Among Women. JAMA Oncol. 2019, 5, 37–44, https://doi.org/10.1001/jamaoncol.2018.4280.
226. Ma, Y.; Yang, Y.; Wang, F.; Zhang, P.; Shi, C.; Zou, Y.; Qin, H. Obesity and Risk of Colorectal Cancer: A Systematic Review of Prospective Studies. PLoS ONE 2013, 8, e53916, https://doi.org/10.1371/journal.pone.0053916.
227. Yang, G.; Fan, W.; Luo, B.; Xu, Z.; Wang, P.; Tang, S.; Xu, P.; Yu, M. Circulating Resistin Levels and Risk of Colorectal Cancer: A Meta-Analysis. BioMed Res. Int. 2016, 2016, 1–11, https://doi.org/10.1155/2016/7367485.
228. Campisciano, G.; De Manzini, N.; Delbue, S.; Cason, C.; Cosola, D.; Basile, G.; Ferrante, P.; Comar, M.; Palmisano, S. The Obesity-Related Gut Bacterial and Viral Dysbiosis Can Impact the Risk of Colon Cancer Development. Microorganisms 2020, 8, 431, https://doi.org/10.3390/microorganisms8030431.

Будьте здоровы!