Главная \ 2. Пробиотики (биодобавки) \ Бифидобактерии \ Колонизация и пробиотическая функция B. longum

Колонизация и пробиотическая функция B. longum

Колонизация и пробиотическая функция Bifidobacterium longum

Bifidobacterium longum

Chengcheng Zhang, et al.
Colonization and probiotic function of Bifidobacterium longum
Journal of Functional Foods 53 (2019) 157–165

Резюме

Bifidobacterium longum, распространенный член микробиоты кишечника на протяжении всей жизни человека, по многочисленным данным, играет важную роль в здоровье и болезни хозяина. Однако колонизация B. longum в кишечнике хозяина является основой его пробиотической функции. Колонизация и численность B. longum в кишечнике человека существенно различаются у разных людей, что, как предполагается, связано со способом родов, типом питания, возрастом, географическим положением и физиологическим статусом. Кроме того, колонизация видов происходит в результате селективного давления, оказываемого хозяином, такого как доступные углеродные ресурсы, кислоты, желчные соли и иммунная среда. Развитие омических методов облегчило генетические и функциональные исследования B. longum. Они выявили молекулярную основу для метаболизма различных углеводов и сопротивления селективному давлению, оказываемому хозяином, что, вероятно, способствует колонизации и персистенции B. longum в толстой кишке.

Введение

Biﬁdobacterium longum - вид комменсальных бактерий желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) человека, признанный безопасным Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США и Европейским управлением по безопасности пищевых продуктов (Arboleya, Stanton, Ryan, Dempsey, & Ross, 2016; Duranti et al., 2017; Kato et al., 2017; Turroni et al., 2012). В настоящее время к этому виду относят четыре подвида: B. longum ssp. infantis, B. longum ssp. longum, B. longum ssp. suis и B. longum ssp. suillum (O'Callaghan, Bottacini, O'Connell Motherway, & van Sinderen, 2015; Sakata et al., 2002; Yanokura et al., 2015). Два первых подвида были выделены из фекалий человека (Bunesova, Lacroix, & Schwab, 2016), крови человека (Esaiassen et al., 2017), фекалий телят (Kelly et al., 2016) и воды (NCBI 2018), тогда как два других подвида могут быть обнаружены только в фекалиях свиней и телят (Kelly et al, 2016; Mattarelli, Bonaparte, Pot, & Biavati, 2008; Matteuzzi, Crociani, Zani, & Trovatelli, 1971). Yanokura et al. (2015) предложили разделить B. longum ssp. suis на два субкластера на основе мультилокусного и амплифицированного полиморфизма длины фрагментов и уреазной активности, а новый подвид B. longum ssp. suillum является уреазо-отрицательным (Yanokura et al., 2015). В исследовании Chaplin et al. внутривидовое геномное разнообразие B. longum касалось генов, связанных с углеводным обменом, синтезом клеточной оболочки, мобильными элементами, что отражало различную экологическую специализацию этих трех подвидов (longum, infantis и suis) (Chaplin et al., 2015).

Сравнительный анализ геномов штаммов B. longum показал, что размер генома и содержание G+C варьируются от 2,22 до 2,56 Mbp, от 59,6% до 60,4% соответственно (Arboleya et al., 2018). Геномы включают в себя пул из 3633 семейств генов, из которых 1200 семейств генов являются центральными генами, примерно 12% основных генов связаны с метаболизмом сложных углеводов. Arboleya et al., также сообщили, что общее количество предсказанных открытых рамок считывания (ORF) на геном находится в широком диапазоне (от 1761 до 2189), что указывает на то, что B. longum демонстрирует более высокий уровень генетического разнообразия. Odamaki et al. (2018) сообщили, что в штаммах, выделенных от младенцев, было больше семейств генов, участвующих в углеводном обмене, по сравнению со штаммами, выделенными от пожилых людей, тогда как количество семейств генов, участвующих в защитных механизмах, транскрипции и репликации, рекомбинации и репарации, было выше в штаммах, выделенных от пожилых людей. от взрослого (Odamaki et al., 2018).

Несколько исследований показали важную роль B. longum в здоровье человека. B. longum — наиболее распространенный вид бифидобактерий, обнаруживаемый в желудочно-кишечном тракте как у младенцев, так и у взрослых (Turroni et al., 2012). Duranti et al. сообщили, что B. longum является одним из наиболее распространенных видов бифидобактерий у детей, находящихся на грудном вскармливании (Duranti et al., 2017). Как внутрикишечные, так и внекишечные заболевания, такие как болезнь Крона (БК), а также аллергические реакции, были связаны с изменениями численности B. longum (Arboleya, Watkins, Stanton & Ross, 2016). Значительная разница в уровнях B. longum наблюдалась между здоровыми детьми (30,3%) и детьми с аллергическими заболеваниями (11,1%) (Akay et al., 2014). Palma et al. также сообщили о более низком уровне B. longum в кале пациентов с БК, чем у здоровых субъектов контрольной группы (Palma et al., 2012). Напротив, было доказано, что пероральный прием B. longum оказывает благотворное воздействие на здоровье человека. Этот пробиотик может эффективно защищать от аутоиммунных заболеваний, таких как воспалительные заболевания кишечника (Tamaki et al., 2016; Zhang et al., 2017), метаболических синдромов, таких как ожирение и гиперлипидемия (Al-Sheraji, Amin, Azlan, Manap, & Hassan, 2015) и расстройства кишечника, таких как синдром раздраженного кишечника и хронический колит (Bercik et al., 2011; Pinto-Sanchez et al., 2017; Whorwell et al., 2006).

Колонизация кишечника является важной способностью пробиотиков оказывать благоприятное воздействие in vivo. В исследованиях на людях было показано, что B. longum, как обычный обитатель желудочно-кишечного тракта, обладает превосходной способностью к колонизации кишечника. Колонизационная способность B. longum в кишечнике штаммоспецифична. В одном исследовании B. longum AH1206 образовывал стабильные колонии в кишечнике у 30% испытуемых в течение более 6 месяцев после однократного перорального приема (Maldonadogómez et al., 2016). Другое исследование показало, что B. longum персистирует в кишечнике детей более 5 лет, а штамм можно обнаружить даже через 10 лет (Chaplin et al., 2015; Shkoporov et al., 2013). Однако механизмы колонизации кишечника этим штаммом плохо изучены. Исследования показали, что колонизация может быть связана с ресурсами углерода, солями желчных кислот, кислотами, иммунными реакциями, конкуренцией с другими микробами и очисткой слизистой оболочки кишечника. Таким образом, эти факторы, связанные с колонизацией, исследуются, чтобы выявить молекулярный механизм колонизации B. longum и его пробиотическую функцию в организме хозяина.

2. Вариации колонизации B. longum в кишечнике человека

Колонизация и численность B. longum в кишечнике человека значительно различаются у разных людей, что может быть связано со способом родоразрешения, типом кормления, возрастом, географией и физиологическим статусом (Martin et al., 2016; Nagpal et al., 2017; Roger, Costabile, Holland, Hoyles, & McCartney, 2010).

На эту первоначальную колонизацию и численность B.longum в желудочно-кишечном тракте младенцев влияет способ родоразрешения (т. е. вагинальное или кесарево сечение) (Martin et al., 2016). Штаммы B. longum у новорожденных могут поступать из влагалища, грудного молока, кишечника матери (Duranti et al., 2017; Makino et al., 2011) и при контакте с другими членами семьи (Makino et al., 2011; Odamaki et al., 2018). У новорожденных, родившихся путем кесарева сечения, наблюдается задержка колонизации B. longum после рождения, но ее численность через 3 месяца существенно не отличается от таковой у новорожденных, родившихся вагинальным путем (Martin et al., 2016). Исследование фекалий 441 субъекта от здоровых доноров показало, что количество B. longum составляло 8,7 ± 0,9 log10 клеток на грамм влажных фекалий (p <0,05) (Kato et al., 2017).

Тип вскармливания (грудью или смесью) - еще один фактор, влияющий на обилие B. longum в кишечнике младенцев. B. longum был обнаружен как у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, так и у младенцев, питающихся молочными смесями (Klaassens et al., 2009); однако штаммы B. longum более многочисленны в образцах фекалий 4-недельных младенцев, находящихся на грудном вскармливании (69,96 %), чем в образцах фекалий младенцев, питающихся молочными смесями (34,17 %) (Lee et al., 2015). Более того, в другом исследовании сообщалось о более высокой численности B. longum ssp. longum по сравнению с B. longum ssp. infantis в кишечнике младенцев, находящихся на грудном вскармливании (Duranti et al., 2017).

Возраст и география также влияют на численность B. longum в ЖКТ младенцев. Штаммы B. longum колонизируют кишечник младенцев, находящихся на грудном вскармливании, после рождения, достигают максимального уровня, а затем значительно снижаются с возрастом (Kato et al., 2017; Yatsunenko et al., 2012). Количество штаммов B. longum у пожилых людей (80-90 лет) в районе, известном своей продолжительностью жизни (регион Бама), составляло 7,41 ± 1,47 log10 клеток на грамм влажных фекалий (p < 0,05), тогда как в обычном районе (Наньнин) - 5,94 ± 0,90 log10 клеток на грамм влажных фекалий (p < 0,05) (Fang et al., 2015).

B. longum является наиболее многочисленным представителем рода Biﬁdobacterium в кишечнике итальянских столетних людей, в то время как B. dentium доминировал у китайских столетних людей (Drago, Toscano, Rodighiero, De Vecchi, & Mogna, 2012; Wang et al., 2015). Количество B. longum, выделенных от столетних людей (100-104 года), составляет от 10³ до 10⁸, в то время как у молодых взрослых (24-57 лет) в Италии оно составляет 10⁸ КОЕ/г влажных фекалий (Drago et al., 2012).

Сообщается, что обилие B. longum в ЖКТ человека связано с заболеванием. Турецкое исследование продемонстрировало статистически значимую разницу в уровнях B. longum между здоровыми детьми (30,3%) и детьми с аллергическими заболеваниями (11,1%) (Akay et al., 2014). Collado et al. сообщалось, что сокращение численности B. longum и общей популяции бифидобактерий было связано как с активной, так и с неактивной целиакией (Collado, Donat, Ribes-Koninckx, Calabuig, & Sanz, 2008). В ходе исследования медианы и межквартильный диапазон (IQR) количества клеток на грамм кала составили 8,9 и 8,56–9,40 log10 у младенцев с активной целиакией соответственно, тогда как 9,28 и 8,88–10,10 log10 в нормальных фекалиях младенцев. Другое исследование состава кишечных микроорганизмов у младенцев, получавших смеси в возрасте 1 месяца, также показало, что повышенный риск развития целиакии был связан с более низким содержанием B. longum в кишечнике младенцев (Palma et al., 2012). Автор сообщил, что количество B. longum в кишечнике младенцев с высоким риском развития целиакии составляло 5,14 ± 1,04 log10 клеток на грамм фекалий, тогда как в кишечнике младенцев с низким риском развития целиакии - 6,87 ± 1,82 log10 клеток на грамм фекалий. Подборка таких исследований (табл. 1) показывает взаимосвязь между B. longum и здоровьем и болезнью хозяина.

Таблица 1. Пробиотики из штаммов Bifidobacterium longum, оказывающие положительное влияние на здоровье хозяина.

Штаммы	Болезнь	Эффекты	КОЕ/доза, продолжитель-ность	Кол-во, модель, возраст	Ref
*Человек*
B.longum BB536	Заболевания верхних дыхательных путей	B. longum BB536 уменьшил боль в горле, лихорадку, насморк и кашель.	10⁹, ежедневно, 10 мес.	520, дети 2-6 лет	Lau et al. (2018)
	Активный язвенный колит	У пациентов, получавших B.longum BB536, наблюдалась клиническая ремиссия по сравнению с пациентами, получавшими плацебо.	10¹¹, ежедневно, 8 нед.	56, взрослые, 44 ± 14 лет	Tamaki et al. (2016)
	Функция иммунной системы снижается	B. longum BB536 показал повышение уровня IgA в сыворотке крови по сравнению с плацебо	10¹⁰ два раза в день, 12 нед.	45, пожилые, 81,7 ± 8,7 лет	Akatsu et al. (2013)
B.infantis 35,624	СРК	B. infantis 35,624 был основным показателем эффективности при болях в животе, а также при вздутии живота, дисфункции кишечника, неполном опорожнении, напряжении и отхождение газов	10⁸, ежедневно, 4 нед.	362, женщины, 18-65 лет	Whorwell et al. (2006)
B.longum NCC3001	СРК	B. longum NCC3001 уменьшал депрессию за счет уменьшения реакций на пугающие стимулы во многих областях мозга, связанных с обработкой эмоций, и улучшал качество жизни пациентов	10¹⁰, ежедневно, 2 нед.	44 пациента	Pinto-Sanchez et al. (2017)
*Модели на животных и* *C. elegans*
B.infantis BB-02	ВЗК	B. infantis BB-02 показал уменьшение воспаления толстой кишки за счет уменьшения инфильтрации нейтрофилами, уровня KC/CXCL-1 и проницаемости кишечника	10⁹, ежедневно, 7 дней в неделю	48, самки мышей BALB/c, 6 нед.	Elian et al. (2015)
B.longum BB536	Гипер-холестери-немия	B. longum BB536 продемонстрировал снижение уровней АЛТ, ГГТ, ОХ, ЛПНП и ЛПОНП в плазме, а также снижение среднего размера адипоцитов в жировой ткани и отложения липидов в печени.	10⁷, ежедневно, 8 нед.	40 крыс Sprague-Dawley, 4 нед.	Al-Sheraji et al. (2015)
B.longum BBMN68	Аллергия	B. longum BBMN68 показал подавление аберрантного баланса ответов Th1/Th2 посредством увеличения количества Treg-клеток и повышения уровня CD103 + DCs в пейеровых бляшках	10⁹, ежедневно, 5 нед.	24 самки мышей BALB/c, 3 нед.	Yang et al. (2015)
B.longum BBMN68	Долговечность	B. longum BBMN68 увеличил продолжительность жизни нематод на 28% за счет активации сигнального пути TIR–1–JNK-1–DAF-16		Нематода Caenorhabditis elegans	Zhao et al. (2017)
B.longum ATCC 15,707	Инфекция Clostridium difficile	B. longum ATCC 15,707 улучшил показатели выживаемости мышей при заражении C. difficile за счет ингибирования роста C.difficile за счет образования органических кислот и поддержания структурной целостности тканей кишечника	10⁵-10⁸, 5 дней	60 самок мышей C57BL/6, 5–7 нед.	Yun, Song, Park, and Oh (2017)
B.longum CCM 7952	Острый колит	Штамм B. longum 7952 ослаблял острый колит за счет снижения секреции TNF-α и IFN-γ в клетках брыжеечных лимфатических узлов и повышении уровня зонулина-1 и окклюдина в толстой кишке	10⁸, ежедневно, 10 дней	Мыши-самки BALB/c, 8 нед.	Srutkova et al. (2015)
B.longum NCC2705	Иммуно-патология, связанная с глютеном	Серпин из B. longum NCC2705 ингибировал активность эластазы нейтрофилов человека и ослаблял иммунопатологию, связанную с глютеном в мышиной модели чувствительности к глютену NOD/DQ8.	10⁹, ежедневно, 2 нед.	Трансгенные мыши NOD/DQ8, 8–12 нед.	McCarville et al. (2017)

СРК, синдром раздраженного кишечника; ВЗК, воспалительное заболевание кишечника.

3. Влияние колонизации B. longum на микроэкологические характеристики кишечника

После перорального приема B. longum проходит через ЖКТ, где сталкивается с кислотами, желчными солями и различными пищеварительными ферментами и в конечном итоге колонизирует толстую кишку. В то же время он подвергается воздействию иммунитета хозяина, а также других микроорганизмов и антибиотиков в кишечнике (рис. 1). Однако конкурентное преимущество источника углерода повышает его способность колонизировать и поддерживать большую численность. B. longum успешно колонизирует ЖКТ человека благодаря пребиотическому обогащению за счет доступных углеродных ресурсов, таких как олигосахариды человеческого молока (HMOs) и полисахариды растительного происхождения. Таким образом, мы обсуждаем адаптацию B. longum к микросреде кишечника и его выживание в кишечнике хозяина с молекулярной точки зрения.

3.1. Доступные углеродные ресурсы в ЖКТ

Использование углеводов, полученных от хозяина или из рациона, частично определяет колонизацию B. longum. Геномный анализ показывает, что B. longum кодирует особые ферменты, которые влияют на углеводный обмен (табл. 2), что имеет конкурентное преимущество при колонизации ЖКТ человека. По данным некоторых исследований, более 12 % генов в геноме B. longum предположительно связаны с транспортом и метаболизмом углеводов (Chaplin et al., 2015; Lee et al., 2008; Schell et al., 2002; Yan et al., 2017).

Рис. 1. Колонизация Bifidobacterium longum эпителия хозяина. Наличие пилей способствует связыванию B. longum с хозяином, обеспечивая колонизацию. На колонизацию B. longum поверхностей хозяина влияют и другие факторы, такие как антибиотики, доступные ресурсы углерода, взаимодействие бактерий и иммунная система хозяина. HMOs - олигосахариды человеческого молока; EPS - экзополисахариды; SCFAs - короткоцепочечные жирные кислоты; SBP - белок, связывающий растворенные вещества; TMD - трансмембранный домен; ABC - АТФ-связывающий кассетный транспортер.

Таблица 2. In vitro комплексные сахара, участвующие в употреблении человеческого молока, для группы штаммов B. longum spp. longum и B. longum ssp. infantis, ассоциированных с младенцами. Значения указывают на количество штаммов, способных к низкому, умеренному или высокому росту на каждом субстрате (Garrido et al., 2015, 2016) (прим. ред. - дробь показывает сколько штаммов из количества исследуемых штаммов данного вида растут на том или ином субстрате достигая значения оптической плотности OD₆₀₀ > 0.2). При этом уровень роста классифицируется обычно следующим образом: − отрицательный (максимальная OD₆₀₀ < 0,2), низкий (OD₆₀₀ от 0,2 до 0,5), умеренный (OD₆₀₀ от 0,500 до 0,800), высокий (OD₆₀₀ > 0,800).

Рост (OD₆₀₀ > 0.2)	Состав	B. longum	B. infantis
HMO	–	16/17	21/21
LNT (LNnT (лакто-N-тетраоза))	GalB1-3GlcNacB1-3GalB1-4Glc	16/17	21/21
LNnT (лакто-N-неотетраоза)	Galβ1-4GlcNacβ1-3Galβ1-4Glc	11/17	21/21
2FL (2'-фукозиллактоза)	Fucα1-2Galβ1-4Glc	1/17	21/21
3FL (3’-фукозиллактоза)	Galb1-4Glca1-3Fuc	2/17	21/21
3SL (3’‐сиалиллактоза)	NeuAcα2-3Galβ1-4Glc	0/17	21/21
6SL (6’‐сиалиллактоза)	NeuAca2-6Galb1-4Glc	0/17	21/21
Mucin (муцин)	–	10/17	0/21
LAC (лактоза)	–	16/17	21/21

HMOs являются третьим по величине твердым компонентом человеческого молока (от 10 до 15 г/л), и их сложные структуры и типы оказывают большое влияние на микробиоту желудочно-кишечного тракта младенца (Smilowitz et al., 2013; Zivkovic, German, Lebrilla, & Mills, 2011). HMOs не могут быть непосредственно переварены младенцем или другими бактериями (за исключением Bacteroides). Они сохраняют свою структуру и высокую концентрацию после прохождения через ЖКТ младенца, а затем потребляются Biﬁdobacterium в кишечнике (Yu, Chen, & Newburg, 2013).

Примечание ред.: Свободные олигосахариды женского молока (HMOs) являются одними из наиболее распространенных компонентов женского молока после воды и лактозы. Это углеводы со степенью полимеризации от 3 до 32, состоящие из пяти мономеров: D-глюкозы (Glc), D-галактозы (Gal), N-ацетилглюкозамина (GlcNAc), L-фукозы (Fuc) и N-ацетилнейраминовой кислоты. (Neu5Ac, или сиаловая кислота). Комбинаторный потенциал структурных изомеров высок, и HMOs представляют собой большой каталог сложных углеводов. Однако в молоке матери обычно присутствует не более 50 видов HMO. Основные HMOs, секретируемые в молоко, включают лакто-N-тетраозу (LNT), лакто-N-неотетраозу (LNnT) и лакто-N-гексаозу, которые являются нейтральными HMO, в дополнение к фукозилированным молекулам, таким как 2-фукозилактоза (2FL), 3 -фукозиллактоза (3FL) и лакто-N-фукопентаозы I, II и III. Наконец, сиалиллакто-N-тетраоза, 3'- и 6'-сиалилактоза (6SL) являются примерами кислых HMOs

Интересно, что энергетическая ценность, получаемая от обычного переваривания этих молекул, незначительна для грудного ребенка. Кишечные ферменты не способны разрушить большинство сложных связей, обнаруженных в HMOs. Поначалу учёных это озадачивало, но выяснилось, что этим молекулам приписано несколько основных функций. Например, HMOs могут предотвращать связывание патогенов с эпителием кишечника, учитывая их структурное сходство с гликоконъюгатами щеточной каймы. Кроме того, HMO являются субстратами для полезных микробов в развивающейся толстой кишке ребенка. При этом теперь понятно, что виды рода Bifidobacterium доминируют в микробиоте кишечника ребенка первого года жизни. Интересно, что из фекалий младенцев последовательно выделяют лишь несколько видов бифидобактерий, включая Bifidobacterium longum subsp. longum (B. longum), Bifidobacterium longum subsp. infantis (B. infantis), Bifidobacterium breve и Bifidobacterium bifidum, а также другие более мелкие таксоны.

Доп. рис. от редактора. Типичная структура HMOs и основных олигосахаридов, обнаруженных в грудном молоке. Пунктирные линии представляют гликозидные связи, не обнаруженные во всех HMOs.

Являясь важным представителем рода Biﬁdobacterium, B. longum ssp. infantis обладает широким спектром использования HMOs в ЖКТ младенцев (Lee et al., 2008). Полногеномное секвенирование B. longum ssp. infantis показало, что штамм содержит ряд генов, связанных с использованием HMOs, в частности кластер I HMOs (кластер генов длиной 43 kbp), который содержит гены, связанные с широким спектром гликозилгидролаз и транспортных белков HMOs, таких как раствор-связывающие белки семейства 1 и ABC-транспортеры (Sela et al., 2008). Белки, связывающие растворенные вещества, связываются с HMOs, транспортеры ABC импортируют интактные HMOs в цитоплазму, а гликозилгидролаза в конечном итоге гидролизует их внутриклеточно. Однако другие виды, такие как B. Bifidum, секретируют внеклеточные HMO-гидролазы (Asakuma et al., 2011; Garrido, Kim, German, Raybould, & Mills, 2011). Было доказано, что кластер I HMOs специфичен для штаммов B. longum ssp. infantis и не встречается у других видов бибактерий (LoCascio, Desai, Sela, Weimer, & Mills, 2010). Нокаут этого кластера значительно снижает способность B. longum ssp. infantis использовать HMOs (Locascio et al., 2009), а экспрессия этих генов увеличивалась в несколько раз при включении в культуральную среду нейтральных HMOs, что указывает на значительную роль кластера I в использовании HMOs (Garrido et al., 2015).

B. longum spp. infantis может метаболизировать все виды HMOs, в то время как B. longum spp. longum может потреблять только ограниченное количество HMOs. Их способность утилизировать HMOs также была связана с источниками выделения и может быть специфичной для конкретного штамма. Исследование Garrido et al. (2016) показало, что 20 штаммов B. longum spp. longum, переносимых младенцами, демонстрировали различные фенотипы роста на культуральной среде с HMOs в качестве единственного источника углерода, в то время как все штаммы добросовестно использовали лакто-N-тетраозу, некоторые штаммы дополнительно метаболизировали фукозилированные HMOs (Garrido et al., 2016). Однако при активном росте B. longum SC596 на HMOs предпочтение отдавалось фукозилированным HMOs. Анализ генома штамма показал наличие у B. longum SC596 нового кластера генов, связанного с этими характеристиками, включая гены импорта фукозилированных молекул HMOs, метаболизма фукозы и двух альфа-фукозидаз (Garrido et al., 2016). Ген lnbX, кодирующий новую гликозид-гидролазу, был необходим для роста B. longum ssp. longum на среде, содержащей лакто-N-тетраозу, и был продемонстрирован как ключевой генетический фактор для колонизации кишечника младенцев, находящихся на грудном вскармливании (Yamada et al., 2017).

Еще пять кластеров генов, участвующих в утилизации арабинана, ксило-олигосахаридов, арабиноксилана, галактана и фукозиллактозы, также были идентифицированы в наборе из 19 штаммов B. longum ssp. longum, большинство из которых были выделены у младенцев (Arboleya et al., 2018). Полисахариды, поступающие с обычной пищей, являются еще одним фактором, влияющим на численность B. longum. Стоит отметить, что B. longum spp. infantis не обладает способностью использовать диетические полисахариды и не обнаруживается в ЖКТ взрослых, богатом полисахаридами. Напротив, B. longum spp. longum задействует ряд генов, участвующих в потреблении диетических полисахаридов. Этот факт, в сочетании с его распространенностью у взрослых, предполагает его адаптацию к ЖКТ взрослого человека, в котором полисахариды, полученные из рациона, остаются в изобилии, особенно полисахариды растительного происхождения, которые не могут быть полностью усвоены пищеварительной системой хозяина. Геном B. longum ssp. longum взрослого происхождения содержит большое количество генов, кодирующих различные ферменты, связанные с транспортом и метаболизмом растительных углеводов, таких как арабиноксиланы, что позволяет B. longum spp. longum колонизировать и сохраняться в кишечнике взрослых особей (Schell et al., 2002). Кроме того, сравнительный геномный анализ 113 штаммов B. longum spp. longum показал, что их способность к метаболизму углеводов зависит от возраста хозяина. Штаммы, ассоциированные с младенцами, обладают большим количеством генов, связанных с утилизацией HMOs, в то время как штаммы, ассоциированные с пожилыми людьми, обогащены генами, участвующими в метаболизме углеводов растительного происхождения (Odamaki et al., 2018).

В конечном счете, внутривидовое геномное разнообразие и способность метаболизировать различные углеводы, начиная от углеводов, получаемых с пищей, до HMOs, могут служить объяснением различий в колонизации и численности B. longum в ЖКТ разных людей.

3.2. Кислоты и желчные соли

Помимо использования широкого спектра углеводов, штаммы B. longum выдерживают давление отбора, вызванное хозяином в ЖКТ человека, например, кислотами и желчными солями, и способны противостоять этим сложным условиям до тех пор, пока не заселят толстую кишку.

Кислотный стресс в желудке - это первое сложное условие, с которым сталкивается B. longum во время своего транзита по ЖКТ. Исследования показали, что B. longum противостоит кислотному стрессу, и в этот процесс, по-видимому, вовлечены несколько механизмов. Jin et al. (2012) заметили, что штамм B. longum ssp. longum BBMN68 изменил структуру и проницаемость клеточной мембраны, чтобы предотвратить проникновение H⁺ в клетку при кислотном стрессе. Как только H⁺ попадал в цитоплазму, штамм реагировал на кислотный стресс, индуцируя систему F₀F₁-АТФазы, нейтрализуя H⁺ с помощью выработки NH₃ цистеин-цистатиониновым циклом, минимизируя повреждения ДНК путем запуска систем NER: NER-UVR и NER-VSR, защищая белки от повреждения путем повышения уровня HtpX, IbpA и выработки γ-глутамилцистеина, а также инициируя глобальные сигналы стрессового ответа (Jin et al., 2012). MazEF - это система токсин-антитоксин бактерий, которая индуцируется различными стрессовыми состояниями, чтобы противостоять сложным условиям. Система токсин-антитоксин MazEFBif, экспрессируемая в B. longum JDM301, индуцировалась, когда штамм подвергался кислотному стрессу (рН = 2) in vitro, что указывало на то, что это может быть связано с устойчивостью к кислотному стрессу (Wei et al., 2015). Другие исследователи сообщили, что B. longum BBMN68 продемонстрировал эффективную кислотную адаптацию за счет уменьшения соотношения ненасыщенных жирных кислот к насыщенным жирным кислотам и увеличения содержания циклопропановых жирных кислот в клеточной мембране (Liu, Ren, Jiang, & Zhao, 2016). Экзополисахариды (EPSs), природные полимеры с высокой молекулярной массой, секретируемые микроорганизмами в окружающую их среду, были связаны с кислотными реакциями у B. longum BBMN68. Частичное нарушение генов синтеза EPSs у штамма значительно снизило его выживаемость в условиях кислотного стресса (Jiang et al., 2016). Tahoun et al. (2017) заметили, что EPSs B. longum 105-A имеют измененный моносахаридный состав и молекулярную массу при нокауте гена, кодирующего праймирующую гликозилтрансферазу, и теряет устойчивость к низкому pH и желчным солям в желудочной и дуоденальной средах (Tahoun et al., 2017). Прим. ред.: Начальный этап синтеза EPSs катализируется праймирующей гликозилтрансферазой (ген cpsD).

Соли желчных кислот обладают антибактериальной активностью и представляют собой дополнительную проблему для B. longum, прежде чем они достигнут толстой кишки. Толерантность к солям желчных кислот тесно связана с колонизацией B. longum в толстой кишке (Begley, Gahan & Hill, 2005). Исследователи сообщили, что B. longum толерантен к стрессу солей желчных кислот (Gueimonde, Garrigues, van Sinderen, de los Reyes-Gavilan и Margolles, 2009; Liu et al., 2014; Sanchez et al., 2005). Механизмы резистентности к солям желчных кислот в основном включают отток желчных солей и гидролиз желчных солей (Piddock, 2006). Гидролазы желчных солей, выделенные из B. longum SBT2928, обладали способностью гидролизовать все шесть основных желчных солей человека in vitro (Tanaka, Hashiba, Kok, & Mierau, 2000). Переносчики множественной лекарственной устойчивости могут играть ключевую роль в устойчивости к солям желчных кислот. Транспортер выводит соли желчных кислот из клетки и уменьшает их повреждение. (прим. ред.: Белки множественной лекарственной устойчивости (MRP) относятся к семейству C группы белков, называемых АТФ-связывающими кассетными транспортерами (ABC). Эти АВС-транспортеры вместе образуют самую большую ветвь белков в человеческом организме). Ген BL0920, также связанный с переносчиком множественной лекарственной устойчивости, был клонирован из B. longum NCC2705 и экспрессирован в Escherichia coli (Gueimonde et al., 2009). E. coli с геном BL0920 также обладает устойчивостью к желчным кислотам. Ген ctr у B. longum NCIMB 702259T может также кодировать транспортер оттока солей желчных кислот и играть ключевую роль в устойчивости к желчным кислотам (Price, Reid, Driessen, & Abratt, 2006). Некоторые исследования выявили механизмы противостояния B. longum стрессу желчных солей с помощью транскриптомных или протеомных методов. An et al. (2014) сообщили, что воздействие желчных солей на B. longum BBMN68 изменило экспрессию 236 генов и 44 белков на транскрипционном уровне. В этот процесс было вовлечено несколько механизмов (An et al., 2014). Во-первых, гемолизиноподобный белок чрезмерно вырабатывался для предотвращения адсорбции желчи. Во-вторых, состав клеточной мембраны был изменен за счет увеличения содержания циклопропеновой жирной кислоты и снижения содержания мембранных транспортеров. Наконец, для исключения желчных солей была сверхэкспрессирована желчевыводящая система. Другое исследование показало, что tlyC1, который кодирует гемолизин-подобный белок, специфически индуцируется желчными солями и отвечает за повышение устойчивости к желчным солям (Liu et al., 2014).

3.3. Адгезия

Когда B. longum достигает толстой кишки после прохождения через кислую среду и среду желчных солей, адгезия к толстой кишке является еще одним важным фактором колонизации. Сообщалось, что пили (фимбрии), поверхностно-ассоциированные белки, связаны с первоначальной адгезией бибактерий (Foroni et al., 2011; Grimm, Radulovic, & Riedel, 2015; O'Connell Motherway et al., 2011; Telford, Barocchi, Margarit, Rappuoli, & Grandi, 2006). У B. longum ssp. infantis ATCC15697 с помощью атомно-силовой микроскопии были обнаружены придатки, напоминающие пилус-подобные структуры (Foroni et al., 2011). В геноме B. longum ssp. longum NCC2705 и B. longum ssp. longum DJO10A обнаружены предполагаемые кластеры генов пили, включающие основной ген, кодирующий субъединицу пилина (ﬁmA), один ген, кодирующий субъединицу пилина (ﬁmB), и ген фермента сортиазы (strA) (Foroni et al., 2011). Также было показано, что пили типа IVb играют решающую роль в колонизации и персистенции в организме хозяина (O'Connell Motherway et al., 2011). Пилин-ассоциированные гены широко представлены в штаммах B. longum, и Chaplin et al. (2015) сообщили, что все 25 штаммов B. longum (23 B. longum ssp. longum, 2 B. longum ssp. infantis) в их исследовании содержали гены пилуса (Chaplin et al., 2015). Новый предполагаемый фимбриальный белок, кодируемый BL0675 на клеточной поверхности B. longum, был подтвержден с помощью вестерн-блот анализа, который имел пять вариантов (A, B, C, D и E) и обладал различной аффинностью к муцинам толстой кишки свиней in vitro (Suzuki et al., 2016). Крупный внеклеточный трансмембранный белок BL0155, выделенный из B. longum VMKB44, играет важную роль в связывании с эпителиальными клетками HT-29 in vitro (Shkoporov et al., 2008). Помимо пили, с адгезией также связаны эстераза и сортаза. Поразительно, что B. longum BBMN68, подвергшийся воздействию желчных солей, демонстрирует повышенную экспрессию эстеразы и сортазы, которые связаны с адгезией, что приводит к пятикратному увеличению способности клеток HT-29 к адгезии (An et al., 2014).

3.4. Иммунная среда

Иммунная система кишечника человека обеспечивает соответствующую реакцию на вредные бактерии и поддерживает толерантность к кишечным комменсалам, включая бифидобактерии, что является еще одной проблемой для колонизации этим видом желудочно-кишечного тракта человека. Было продемонстрировано, что экзополисахариды (EPSs) связаны с уклонением от иммунного ответа хозяина. В исследовании Fanning et al (2012) было показано, что геном одного из исследуемых штаммов бифидобактерий содержит предполагаемые кластеры EPS-генов (eps), простирающиеся от Bbr_0430 до Bbr_451 и участвующие в биосинтезе EPSs, а также два гена, кодирующие две транспозазы (Bbr_0432 и Bbr_0433). При этом штамм, продуцирующий поверхностные EPSs, не смог вызвать сильный иммунный ответ по сравнению с вариантом с дефицитом EPSs. Как на животных моделях, так и в клинических исследованиях было показано, что B. longum эффективен в предотвращении или облегчении воспалений или заболеваний, связанных с иммунитетом, включая колит, аллергию и нарушения обмена веществ. Schiavi et al. (2016) наблюдали, что штамм sEPS^neg B. longum 35,624 (EPS-отрицательный изогенный мутант, т.е. не продуцирующий EPS) значительно повышал уровни секреции IL-12p70, IFN-γ и IL-17 человеческими PBMC in vitro, тогда как B. longum 35,624 (штамм, продуцирующий EPSs) этого не делал. Пероральное введение B. longum 35,624 мышам с Т-клеточно-трансферным колитом* предотвращало симптомы заболевания, что сопровождалось усиленным привлечением IL-17⁺ лимфоцитов (Th17) в кишечник (Schiavi et al., 2016). B. longum образует биопленку, производя ЭПС под контролем чувства кворума, что способствует агрегации бактерий и может обеспечить защиту от иммунной системы (Looijesteijn, Trapet, de Vries, Abee & Hugenholtz, 2001).

*Прим. ред.: Наиболее охарактеризованной моделью хронического колита является модель переноса Т-клеток, которая вызывает нарушение гомеостаза Т-клеток. Эта модель предполагает перенос наивных Т-клеток от иммунокомпетентных мышей хозяевам, у которых отсутствуют Т- и В-клетки (напр., мышам SCID или RAG-дефицитным мышам).

3.5. Бактериальное взаимодействие

B. longum в дистальной толстой кишке конкурирует с другой микробиотой кишечника за ограниченные питательные вещества или формирует трофические взаимодействия, которые в совокупности формируют специфическую микроэкологию кишечника (Donlan & Costerton, 2002). Сложные полисахариды, полученные от хозяина или из рациона, такие как муцин, не могут быть использованы B. longum напрямую. Однако эти сложные соединения гидролизуются другими микроорганизмами кишечника, и B. longum ssp. infantis ATCC15697 участвует в синергетической стратегии сбора продуктов гидролиза (Turroni et al., 2016). Кроме того, прямые доказательства взаимодействия между B. longum и Bacteroides fragilis были получены в ходе эксперимента по совместному культивированию (Rios-Covian et al., 2016). В этом эксперименте рост B. longum NB667 стимулировался, а B. fragilis DSMZ2151 ингибировался. Результаты двумерного дифференциального гель-электрофореза показали повышение регуляции пируваткиназы у B. longum и снижение регуляции ферментов, участвующих в углеводном обмене у B. fragilis, таких как фосфоенол-пируваткарбоксикиназа-2. На успешную колонизацию экзогенного B. longum может влиять резидентный B. longum в кишечнике человека (Zmora et al., 2018). Лица со стабильной колонизацией кишечника B. longum AH1206 в течение более 6 месяцев имели низкую численность аборигенной B. longum по сравнению с теми, у кого колонизация не удалась после однократного перорального введения (Maldonadogómez et al., 2016). Сходство генов, кодирующих гликозидгидролазу, как у аборигенного, так и у экзогенного B. longum, может способствовать индивидуальным различиям в колонизации B. longum AH1206.

3.6. Антибиотики

Лечение антибиотиками вызывает нарушение микробиоты кишечника. Некоторые штаммы B. longum продемонстрировали специфическую устойчивость к антибиотикам, и эта характеристика повлияла на колонизацию и численность в желудочно-кишечном тракте человека (Tanaka et al., 2009; Yassour et al., 2016). Graziano et al. (2016) наблюдали, что штамм B. longum 03 ингибируется рифампицином, рифапентином, рифабутином и рифаксимином в концентрациях 32 мкг/мл, тогда как B. longum W11 демонстрирует устойчивость к этим антибиотикам в концентрациях от 32 до 256 мкг/мл. и ингибировался рифампицином, рифабутином и рифаксимином в концентрации 512 мкг/мл in vitro. Геномный анализ B. longum W11 выявил мутацию в гене rpoB, кодирующем бета-субъединицу ДНК-опосредованной РНК-полимеразы, что позволяет ему противостоять этим антибиотикам за счет активации специфической аминокислоты (P564L) белка (Graziano et al., 2016). Более того, другие исследователи заметили, что некоторые штаммы B. longum (3 из 46) проявляют устойчивость к макролиду-линкозамиду-стрептограмину B, что связано с erm(X), кодирующим белок erm(X) (Luo et al., 2015). В другом исследовании у B. longum ssp. longum⁽^T⁾ NCIMB 702,259 при оценке функционального вклада в устойчивость к антибиотикам были идентифицированы и изучены два кластера генов, гомологичных семейству АТФ-связывающих кассетных эффлюкс-транспортеров (ABC). Гетерологичная экспрессия клонированных транспортерных генов в Lactococcus lactis придавала устойчивость к эритромицину и тетрациклину за счет увеличения минимальной ингибирующей концентрации в 1,5–3 раза, что может объяснить специфическую устойчивость штамма к антибиотикам - эритромицину и тетрациклину (Moodley, Reid & Abratt, 2015).

4. Молекулярная основа регуляторного эффекта на здоровье хозяина

Биотин

В нескольких исследованиях изучался регуляторный эффект B. longum на здоровье хозяина. Поверхностно-ассоциированные белки, EPSs или метаболиты B. longum могут взаимодействовать с хозяином, активировать пути регуляции и, в конечном счете, регулировать здоровье хозяина.

4.1. Серпины

Серпины представляют собой большой класс ингибиторов сериновых протеаз, которые связаны с регуляцией целого ряда протеазных процессов и участвуют в иммунорегуляции организма хозяина (Ivanov et al., 2006; Potempa, Korzus, & Travis, 1994). В геноме B. longum NCC2705 был обнаружен ген BL0108 (srp), кодирующий серпин (Schell et al., 2002). Было показано, что серпин B. longum NCC2705 эффективно ингибирует панкреатическую эластазу свиньи и эластазу нейтрофилов человека (HNE), что позволяет ему защищаться от экзогенного протеолиза в ЖКТ хозяина, где он встречается с панкреатической эластазой и эластазой нейтрофилов (Ivanov et al., 2006). Эти авторы показали, что высвобождение серпина в местах кишечного воспаления может способствовать снижению вредного воздействия активности HNE на хозяина. В другом исследовании было показано, что экспрессия серпинов в B. longum NCC2705 предотвращала иммунопатологию, вызванную глиадином, и оказывала важное влияние на микробиоту кишечника в мышиной модели чувствительности к глютену NOD/DQ8 (McCarville et al., 2017). Buhner et al. (2018) сообщили, что ингибитор сериновой протеазы, выделенный из пробиотика Biﬁdobacterium longum NCC2705, предотвращает активацию нервов, вызванную супернатантами биоптатов слизистой оболочки при СРК (Buhner et al., 2018).

4.2. Экзополисахариды

Сообщалось, что экзополисахариды (EPSs) играют решающую роль в иммунной модуляции хозяина (Matsuki et al., 2016; Salazar et al., 2009; Sarkar & Mandal, 2016). Исследование in-vitro показало, что очищенный EPS из B. longum W11 увеличивал выработку провоспалительных цитокинов (IFN-γ, IL-1β и IL-6) в ConA-стимулированных PBMCs в двух различных концентрациях (100 г/л и 200 г/л) и увеличивал выработку IL-6 (при 200 г/л) и противовоспалительных цитокинов, включая IL-10 (при 100 г/л) в нестимулированных PBMCs (Inturri et al., 2017). Schiavi et al. (2016) наблюдали, что штамм B. longum 35,624 sEPS^neg (изогенный мутант, производный от EPSs-отрицательного штамма) значительно повышал уровень секреции IL-12p70, IFN-γ и IL-17 человеческими PBMCs in vitro, тогда как B. longum 35,624 (штамм, продуцирующий EPSs) этого не делал. В то же время этот ответ был обратным, когда продукция EPSs была восстановлена в штамме B. longum 35,624 sEPS^neg путем генетической комплементации (Schiavi et al., 2016). Введение штамма B. longum 35,624 мышам с Т-клеточно-трансферным колитом защищало их от развития колита, тогда как B. longum 35,624 sEPS^neg- нет.

4.3. Органические кислоты и биотин

Производство органических кислот или биотина B. longum может влиять на здоровье хозяина, взаимодействуя непосредственно с клетками кишечника или косвенно изменяя микроокружение кишечника (Fukuda et al., 2011; Matsuki et al., 2016; Schiavi et al., 2016; Sugahara et al., 2015). В одном из исследований было показано, что B. longum ssp. infantis 157F защищал мышей от гибели от энтерогеморрагической кишечной палочки O157:H7 и улучшал защитные функции кишечника у мышей после заражения E. coli O157:H7 (Fukuda et al., 2011). Геномика и метаболомика показали, что штамм B. longum с генами BL0033-BL0036, кодирующими углеводный транспортер типа ABC, связанный с фруктозой, способствует защите мышей от смерти, вызванной инфекцией E. coli O157:H7, и этот эффект может быть обусловлен увеличением производства ацетата за счет катаболизма фруктозы. В другом исследовании было показано, что B. longum BB536 влияет на метаболизм кишечника, взаимодействуя с микробным сообществом через повышение уровня пимелата, биотина и бутирата (Sugahara et al., 2015). В противоположность этому, в другом исследовании было показано, что B. longum E44 способен модулировать микробиоту кишечника крыс, вырабатывая короткоцепочечные жирные кислоты, что оказывает важное влияние на экосистему ЖКТ человека (Salazar et al., 2011). Недавнее исследование показало, что B. longum, использующий фукозиллактозу, связан с модуляцией концентрации ацетата, рН, численности биобактерий и состава микробиоты в кишечнике младенца, что способствует развитию микробиоты и иммунитета младенца (Matsuki et al., 2016) (Le, Holder, Bassett, & Pannaraj, 2018).

Выводы

B. longum является одним из наиболее распространенных видов рода Biﬁdobacterium в кишечнике здорового человека и широко используется в качестве пробиотика. Этот вид обладает множеством генов, связанных с метаболизмом различных углеводов и устойчивостью к селективному давлению, оказываемому кишечником хозяина, что может позволить ему колонизироваться и сохраняться в кишечнике человека. Более того, поверхностно-ассоциированные белки, EPSs и другие метаболиты B. longum могут играть важную роль в здоровье хозяина. Учитывая, что колонизация B. longum в кишечнике хозяина является основой его пробиотической функции в организме хозяина, понимание механизма колонизации B. longum в кишечнике хозяина может обеспечить стратегии скрининга пробиотиков в будущем.

Дополнительная информация

Литература

Akatsu, H., Iwabuchi, N., Xiao, J. Z., Matsuyama, Z., Kurihara, R., Okuda, K., ... Maruyama, M. (2013). Clinical eﬀects of probiotic Biﬁdobacterium longum BB536 on immune function and intestinal microbiota in elderly patients receiving enteral tube feeding. JPEN Journal of Parenteral and Enteral Nutrition, 37(5), 631–640. https://doi. org/10.1177/0148607112467819.
Akay, H. K., Bahar Tokman, H., Hatipoglu, N., Hatipoglu, H., Siraneci, R., Demirci, M., ... Kocazeybek, B. S. (2014). The relationship between biﬁdobacteria and allergic asthma and/or allergic dermatitis: A prospective study of 0–3 years-old children in Turkey. Anaerobe, 28, 98–103. https://doi.org/10.1016/j.anaerobe.2014.05.006.
Al-Sheraji, S. H., Amin, I., Azlan, A., Manap, M. Y., & Hassan, F. A. (2015). Eﬀects of Biﬁdobacterium longum BB536 on lipid proﬁle and histopathological changes in hypercholesterolaemic rats. Beneﬁcial Microbes, 6(5), 661–668. https://doi.org/10.3920/BM2014.0032.
An, H., Douillard, F. P., Wang, G., Zhai, Z., Yang, J., Song, S., ... Hao, Y. (2014). Integrated transcriptomic and proteomic analysis of the bile stress response in a centenarian-originated probiotic Biﬁdobacterium longum BBMN68. Molecular & Cellular Proteomics, 13(10), 2558–2572. https://doi.org/10.1074/mcp.M114.039156.
Arboleya, S., Bottacini, F., O'Connell-Motherway, M., Ryan, C. A., Ross, R. P., van Sinderen, D., & Stanton, C. (2018). Gene-trait matching across the Biﬁdobacterium longum pan-genome reveals considerable diversity in carbohydrate catabolism among human infant strains. BMC Genomics, 19(1), 33. https://doi.org/10.1186/s12864- 017-4388-9.
Arboleya, S., Stanton, C., Ryan, C. A., Dempsey, E., & Ross, P. R. (2016). Bosom Buddies: The symbiotic relationship between infants and Biﬁdobacterium longum ssp. longum and ssp. infantis. genetic and probiotic features. Annual review of food science and technology, 7, 1–21. https://doi.org/10.1146/annurev-food-041715-033151.
Arboleya, S., Watkins, C., Stanton, C., & Ross, R. P. (2016). Gut Biﬁdobacteria populations in human health and aging. Frontiers in Microbiology, 7, 1204. https://doi.org/10. 3389/fmicb.2016.01204.
Asakuma, S., Hatakeyama, E., Urashima, T., Yoshida, E., Katayama, T., Yamamoto, K., ... Kitaoka, M. (2011). Physiology of consumption of human milk oligosaccharides by infant gut-associated biﬁdobacteria. Journal of Biological Chemistry, 286(40), 34583–34592. https://doi.org/10.1074/jbc.M111.248138.
Begley, M., Gahan, C. G., & Hill, C. (2005). The interaction between bacteria and bile. FEMS Microbiology Review, 29(4), 625–651. https://doi.org/10.1016/j.femsre.2004.09.003.
Bercik, P., Park, A. J., Sinclair, D., Khoshdel, A., Lu, J., Huang, X., ... Verdu, E. F. (2011). The anxiolytic eﬀect of Biﬁdobacterium longum NCC3001 involves vagal pathways for gut-brain communication. Neurogastroenterology and Motility, 23(12), 1132–1139. https://doi.org/10.1111/j.1365-2982.2011.01796.x.
Buhner, S., Hahne, H., Hartwig, K., Li, Q., Vignali, S., Ostertag, D., ... Schemann, M. (2018). Protease signaling through protease activated receptor 1 mediate nerve ac- tivation by mucosal supernatants from irritable bowel syndrome but not from ul- cerative colitis patients. PLoS One, 13(3), e0193943. https://doi.org/10.1371/ journal.pone.0193943.
Bunesova, V., Lacroix, C., & Schwab, C. (2016). Fucosyllactose and L-fucose utilization of infant Biﬁdobacterium longum and Biﬁdobacterium kashiwanohense. BMC Microbiology, 16(1), 248. https://doi.org/10.1186/s12866-016-0867-4.
Chaplin, A. V., Eﬁmov, B. A., Smeianov, V. V., Kafarskaia, L. I., Pikina, A. P., & Shkoporov, A. N. (2015). Intraspecies genomic diversity and long-term persistence of Biﬁdobacterium longum. PLoS One, 10(8), e0135658. https://doi.org/10.1371/ journal.pone.0135658.
Collado, M. C., Donat, E., Ribes-Koninckx, C., Calabuig, M., & Sanz, Y. (2008). Imbalances in faecal and duodenal Biﬁdobacterium species composition in active and non-active coeliac disease. BMC Microbiology, 8, 232. https://doi.org/10.1186/1471-2180-8- 232.
Donlan, R. M., & Costerton, J. W. (2002). Bioﬁlms: Survival mechanisms of clinically relevant microorganisms. Clinical Microbiology Reviews, 15(2), 167–193. https://doi.org/10.1128/CMR.15.2.167-193.2002.
Drago, L., Toscano, M., Rodighiero, V., De Vecchi, E., & Mogna, G. (2012). Cultivable and pyrosequenced fecal microﬂora in centenarians and young subjects. Journal of Clinical Gastroenterology, 46(Suppl(9)), S81–S84. https://doi.org/10.1097/MCG.0b013e3182693982.
Duranti, S., Lugli, G. A., Mancabelli, L., Armanini, F., Turroni, F., James, K., ... Ventura, M. (2017). Maternal inheritance of biﬁdobacterial communities and biﬁdophages in infants through vertical transmission. Microbiome, 5(1), 66. https://doi.org/10.1186/ s40168-017-0282-6.
Elian, S. D., Souza, E. L., Vieira, A. T., Teixeira, M. M., Arantes, R. M., Nicoli, J. R., & Martins, F. S. (2015). Biﬁdobacterium longum subsp. infantis BB-02 attenuates acute murine experimental model of inﬂammatory bowel disease. Beneﬁcial Microbes, 6(3), 277–286. https://doi.org/10.3920/BM2014.0070.
Esaiassen, E., Hjerde, E., Cavanagh, J. P., Simonsen, G. S., Klingenberg, C., & Norwegian Study Group on Invasive Biﬁdobacterial, I. (2017). Biﬁdobacterium Bacteremia: Clinical characteristics and a genomic approach to assess pathogenicity. Journal of Clinical Microbiology, 55(7), 2234–2248. https://doi.org/10.1128/JCM.00150-17.
Fang, W., Huang, G., Da, C., Li, D., Liang, X., Yu, T., ... Gu, H. (2015). Qualitative and semiquantitative analysis of fecal Biﬁdobacterium species in centenarians living in Bama, Guangxi, China. Current Microbiology, 71(1), 143–149.
Fanning, S., Hall, L. J., Cronin, M., Zomer, A., MacSharry, J., Goulding, D., ... van Sinderen, D. (2012). Biﬁdobacterial surface-exopolysaccharide facilitates com- mensal-host interaction through immune modulation and pathogen protection. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 109(6), 2108–2113. https://doi.org/10.1073/pnas.1115621109.
Foroni, E., Seraﬁni, F., Amidani, D., Turroni, F., He, F., Bottacini, F., ... Ventura, M. (2011). Genetic analysis and morphological identiﬁcation of pilus-like structures in members of the genus Biﬁdobacterium. Microbial Cell Factories, 10(Suppl 1), S16. https://doi.org/10.1186/1475-2859-10-S1-S16.
Fukuda, S., Toh, H., Hase, K., Oshima, K., Nakanishi, Y., Yoshimura, K., ... Ohno, H. (2011). Biﬁdobacteria can protect from enteropathogenic infection through produc- tion of acetate. Nature, 469(7331), 543–547. https://doi.org/10.103/nature09646.
Garrido, D., Kim, J. H., German, J. B., Raybould, H. E., & Mills, D. A. (2011). Oligosaccharide binding proteins from Biﬁdobacterium longum subsp. infantis reveal a preference for host glycans. PLoS One, 6(3), e17315. https://doi.org/10.1371/ journal.pone.0017315.
Garrido, D., Ruiz-Moyano, S., Kirmiz, N., Davis, J. C., Totten, S. M., Lemay, D. G., ... Mills, D. A. (2016). A novel gene cluster allows preferential utilization of fucosylated milk oligosaccharides in Biﬁdobacterium longum subsp. longum SC596. Scientiﬁc Reports, 6, 35045. https://doi.org/10.1038/srep35045.
Garrido, D., Ruiz-Moyano, S., Lemay, D. G., Sela, D. A., German, J. B., & Mills, D. A. (2015). Comparative transcriptomics reveals key diﬀerences in the response to milk oligosaccharides of infant gut-associated biﬁdobacteria. Scientiﬁc Reports, 5, 13517. https://doi.org/10.1038/srep13517.
Graziano, T., Amoruso, A., Nicola, S., Deidda, F., Allesina, S., Pane, M., ... Del Piano, M. (2016). The possible innovative use of Biﬁdobacterium longum W11 in association with rifaximin: A new horizon for combined approach? Journal of Clinical Gastroenterology, 50, S153–S156. https://doi.org/10.1097/MCG.0000000000000683.
Grimm, V., Radulovic, K., & Riedel, C. U. (2015). Colonization of C57BL/6 mice by a potential probiotic Biﬁdobacterium biﬁdum strain under germ-free and speciﬁc pa- thogen-free conditions and during experimental colitis. PLoS One, 10(10), e0139935. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0139935.
Gueimonde, M., Garrigues, C., van Sinderen, D., de los Reyes-Gavilan, C. G., & Margolles, A. (2009). Bile-inducible eﬄux transporter from Biﬁdobacterium longum NCC2705, conferring bile resistance. Applied and Environment Microbiology, 75(10), 3153–3160. https://doi.org/10.1128/AEM.00172-09.
Inturri, R., Mangano, K., Santagati, M., Intrieri, M., Di Marco, R., & Blandino, G. (2017). Immunomodulatory eﬀects of Biﬁdobacterium longum W11 produced exopoly- saccharide on cytokine production. Current Pharmaceutical Biotechnology, 18(11), 883–889. https://doi.org/10.2174/1389201019666171226151551.
Ivanov, D., Emonet, C., Foata, F., Aﬀolter, M., Delley, M., Fisseha, M., ... Arigoni, F. (2006). A serpin from the gut bacterium Biﬁdobacterium longum inhibits eukaryotic elastase-like serine proteases. Journal of Biological Chemistry, 281(25), 17246–17252. https://doi.org/10.1074/jbc.M601678200.
Jiang, Y., Ren, F., Liu, S., Zhao, L., Guo, H., & Hou, C. (2016). Enhanced acid tolerance in Biﬁdobacterium longum by adaptive evolution: Comparison of the genes between the acid-resistant variant and wild-type strain. Journal of Microbiology and Biotechnology, 26(3), 452–460. https://doi.org/10.4014/jmb.1508.08030.
Jin, J., Zhang, B., Guo, H., Cui, J., Jiang, L., Song, S., ... Ren, F. (2012). Mechanism analysis of acid tolerance response of biﬁdobacterium longum subsp. longum BBMN 68 by gene expression proﬁle using RNA-sequencing. PLoS One, 7(12), e50777. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0050777.
Kato, K., Odamaki, T., Mitsuyama, E., Sugahara, H., Xiao, J. Z., & Osawa, R. (2017). Age-related changes in the composition of gut Biﬁdobacterium species. Current Microbiology, 74(8), 987–995. https://doi.org/10.1007/s00284-017-1272-4.
Kelly, W. J., Cookson, A. L., Altermann, E., Lambie, S. C., Perry, R., Teh, K. H., ... Leahy, S. C. (2016). Genomic analysis of three Biﬁdobacterium species isolated from the calf gastrointestinal tract. Scientiﬁc Reports, 6, 30768. https://doi.org/10.1038/ srep30768.
Klaassens, E. S., Boesten, R. J., Haarman, M., Knol, J., Schuren, F. H., Vaughan, E. E., & de Vos, W. M. (2009). Mixed-species genomic microarray analysis of fecal samples reveals diﬀerential transcriptional responses of biﬁdobacteria in breast- and formula- fed infants. Applied and Environment Microbiology, 75(9), 2668–2676. https://doi.org/ 10.1128/AEM.02492-08.
Lau, A. S., Yanagisawa, N., Hor, Y. Y., Lew, L. C., Ong, J. S., Chuah, L. O., ... Liong, M. T. (2018). Biﬁdobacterium longum BB536 alleviated upper respiratory illnesses and modulated gut microbiota proﬁles in Malaysian pre-school children. Beneﬁcial Microbes, 9(1), 61–70. https://doi.org/10.3920/BM2017.0063.
Le, D. K., Holder, B., Bassett, A., & Pannaraj, P. S. (2018). Mother's milk: A purposeful contribution to the development of the infant microbiota and immunity. Frontiers inImmunology, 9, 361.
Lee, Karamychev, V. N., Kozyavkin, S. A., Mills, D., Pavlov, A. R., Pavlova, N. V., ...O'Sullivan, D. J. (2008). Comparative genomic analysis of the gut bacterium Biﬁdobacterium longum reveals loci susceptible to deletion during pure culture growth. BMC Genomics, 9, 247. https://doi.org/10.1186/1471-2164-9-247.
Lee, S. A., Lim, J. Y., Kim, B. S., Cho, S. J., Kim, N. Y., Kim, O. B., & Kim, Y. (2015). Comparison of the gut microbiota proﬁle in breast-fed and formula-fed Korean in- fants using pyrosequencing. Nutrition Research and Practice, 9(3), 242–248. https://doi.org/10.4162/nrp.2015.9.3.242.
Liu, An, H., Zhang, J., Zhou, H., Ren, F., & Hao, Y. (2014). Functional role of tlyC1 encoding a hemolysin-like protein from Biﬁdobacterium longum BBMN68 in bile tol- erance. FEMS Microbiology Letters, 360(2), 167–173. https://doi.org/10.1111/1574-6968.12601.
Liu, Ren, F., Jiang, J., & Zhao, L. (2016). Acid response of Biﬁdobacterium longum subsp. longum BBMN68 is accompanied by modiﬁcation of the cell membrane fatty acid composition. Journal of Microbiology and Biotechnology, 26(7), 1190–1197. https://doi.org/10.4014/jmb.1511.11013.
LoCascio, R. G., Desai, P., Sela, D. A., Weimer, B., & Mills, D. A. (2010). Broad con- servation of milk utilization genes in Biﬁdobacterium longum subsp. infantis as revealed by comparative genomic hybridization. Applied and Environment Microbiology, 76(22), 7373–7381. https://doi.org/10.1128/AEM.00675-10.
Locascio, R. G., Ninonuevo, M. R., Kronewitter, S. R., Freeman, S. L., German, J. B., Lebrilla, C. B., & Mills, D. A. (2009). A versatile and scalable strategy for glycoproﬁling biﬁdobacterial consumption of human milk oligosaccharides. Microbial Biotechnology, 2(3), 333–342. https://doi.org/10.1111/j.1751-7915.2008.00072.x.
Looijesteijn, P. J., Trapet, L., de Vries, E., Abee, T., & Hugenholtz, J. (2001). Physiological function of exopolysaccharides produced by Lactococcus lactis. InternationalJournalof Food Microbiology, 64(1–2), 71–80.
Luo, C., Hang, X. M., Liu, X. L., Zhang, M., Yang, X., & Yang, H. (2015). Detection of erm (X)-mediated antibiotic resistance in Biﬁdobacterium longum subsp longum. Annals of Microbiology, 65(4), 1985–1991. https://doi.org/10.100/s13213-015-1036-y.
Makino, H., Kushiro, A., Ishikawa, E., Muylaert, D., Kubota, H., Sakai, T., ... Tanaka, R. (2011). Transmission of intestinal Biﬁdobacterium longum subsp. longum strains from mother to infant, determined by multilocus sequencing typing and ampliﬁed frag- ment length polymorphism. Applied and Environment Microbiology, 77(19), 6788–6793. https://doi.org/10.1128/AEM.05346-11.
Maldonadogómez, M. X., Martínez, I., Bottacini, F., O'Callaghan, A., Ventura, M., Van, S. D., ... Hutkins, R. W. (2016). Stable engraftment of Biﬁdobacterium longum AH1206 in the human gut depends on individualized features of the resident microbiome. Cell Host & Microbe, 20(4), 515–526.
Martin, R., Makino, H., Cetinyurek Yavuz, A., Ben-Amor, K., Roelofs, M., Ishikawa, E., ... Knol, J. (2016). Early-life events, including mode of delivery and type of feeding, siblings and gender, shape the developing gut microbiota. PLoS One, 11(6), e0158498. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0158498.
Matsuki, T., Yahagi, K., Mori, H., Matsumoto, H., Hara, T., Tajima, S., ... Kurokawa, K. (2016). A key genetic factor for fucosyllactose utilization aﬀects infant gut micro- biota development. Nature Communications, 7, 11939. https://doi.org/10.1038/ ncomms11939.
Mattarelli, P., Bonaparte, C., Pot, B., & Biavati, B. (2008). Proposal to reclassify the three biotypes of Biﬁdobacterium longum as three subspecies: Biﬁdobacterium longum subsp. longum subsp. nov., Biﬁdobacterium longum subsp. infantis comb. nov. and Biﬁdobacterium longum subsp. suis comb. nov. International Journal of Systematic and Evolutionary Microbiology, 58(Pt 4), 767–772. https://doi.org/10.1099/ijs.0.65319-0.
Matteuzzi, D., Crociani, F., Zani, G., & Trovatelli, L. D. (1971). Biﬁdobacterium suis n. sp.: A new species of the genus Biﬁdobacterium isolated from pig feces. Zeitschrift für allgemeine Mikrobiologie, 11(5), 387–395. https://doi.org/10.1002/jobm.3630110504.
McCarville, J. L., Dong, J., Caminero, A., Bermudez-Brito, M., Jury, J., Murray, J. A., ... Verdu, E. F. (2017). A commensal Biﬁdobacterium longum strain improves gluten-re- lated immunopathology in mice through expression of a serine protease inhibitor. Applied and Environment Microbiology, 83(19), https://doi.org/10.1128/AEM.01323-17.
Moodley, C., Reid, S. J., & Abratt, V. R. (2015). Molecular characterisation of ABC-type multidrug eﬄux systems in Biﬁdobacterium longum. Anaerobe, 32, 63–69. https://doi. org/10.1016/j.anaerobe.2014.12.004.
Nagpal, R., Tsuji, H., Takahashi, T., Nomoto, K., Kawashima, K., Nagata, S., & Yamashiro, Y. (2017). Ontogenesis of the gut microbiota composition in healthy, full-term, vaginally born and breast-fed infants over the ﬁrst 3 years of life: A quantitative bird's-eye view. Frontiers in Microbiology, 8, 1388. https://doi.org/10.3389/fmicb. 2017.01388.
O'Callaghan, A., Bottacini, F., O'Connell Motherway, M., & van Sinderen, D. (2015). Pangenome analysis of Biﬁdobacterium longum and site-directed mutagenesis through by-pass of restriction-modiﬁcation systems. BMC Genomics, 16, 832. https://doi.org/10.1186/s12864-015-1968-4
O'Connell Motherway, M., Zomer, A., Leahy, S. C., Reunanen, J., Bottacini, F., Claesson, M. J., ... van Sinderen, D. (2011). Functional genome analysis of Biﬁdobacterium breve UCC2003 reveals type IVb tight adherence (Tad) pili as an essential and con- served host-colonization factor. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 108(27), 11217–11222. https://doi.org/10.1073/pnas. 1105380108.
Odamaki, T., Bottacini, F., Kato, K., Mitsuyama, E., Yoshida, K., Horigome, A., ... van Sinderen, D. (2018). Genomic diversity and distribution of Biﬁdobacterium longum subsp. longum across the human lifespan. Scientiﬁc Reports, 8(1), 85. https://doi.org/10.1038/s41598-017-18391-x
Palma, G. D., Capilla, A., Nova, E., Castillejo, G., Varea, V., Pozo, T., ... Sanz, Y. (2012). Inﬂuence of milk-feeding type and genetic risk of developing coeliac disease on in- testinal microbiota of infants: The PROFICEL study. PLoS One, 7(2), e30791. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0030791.
Piddock, L. J. (2006). Multidrug-resistance eﬄux pumps – not just for resistance. Nature Reviews Microbiology, 4(8), 629–636. https://doi.org/10.1038/nrmicro1464.
Pinto-Sanchez, M. I., Hall, G. B., Ghajar, K., Nardelli, A., Bolino, C., Lau, J. T., ... Bercik, P. (2017). Probiotic Biﬁdobacterium longum NCC3001 reduces depression scores and alters brain activity: A pilot study in patients with irritable bowel syndrome. Gastroenterology, 153(2), 448–459. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2017.05.003 e448.
Potempa, J., Korzus, E., & Travis, J. (1994). The serpin superfamily of proteinase inhibitors: Structure, function, and regulation. JournalofBiologicalChemistry,269(23), 15957–15960.
Price, C. E., Reid, S. J., Driessen, A. J., & Abratt, V. R. (2006). The Biﬁdobacterium longum NCIMB 702259T ctr gene codes for a novel cholate transporter. Applied and Environment Microbiology, 72(1), 923–926. https://doi.org/10.1128/AEM.72.1.923-926.2006.
Rios-Covian, D., Sanchez, B., Martinez, N., Cuesta, I., Hernandez-Barranco, A. M., de Los Reyes-Gavilan, C. G., & Gueimonde, M. (2016). A proteomic approach towards understanding the cross talk between Bacteroides fragilis and Biﬁdobacterium longum in coculture. Canadian Journal of Microbiology, 62(7), 623–628. https://doi.org/10.1139/cjm-2015-0804.
Roger, L. C., Costabile, A., Holland, D. T., Hoyles, L., & McCartney, A. L. (2010). Examination of faecal Biﬁdobacterium populations in breast- and formula-fed infants during the ﬁrst 18 months of life. Microbiology, 156(Pt 11), 3329–3341. https://doi. org/10.1099/mic.0.043224-0.
Sakata, S., Kitahara, M., Sakamoto, M., Hayashi, H., Fukuyama, M., & Benno, Y. (2002). Uniﬁcation of Biﬁdobacterium infantis and Biﬁdobacterium suis as Biﬁdobacterium longum. International Journal of Systematic and Evolutionary Microbiology, 52,1945–1951. https://doi.org/10.1099/ijs.0.02221-0.
Salazar, N., Binetti, A., Gueimonde, M., Alonso, A., Garrido, P., Gonzalez del Rey, C., ... de los Reyes-Gavilan, C. G. (2011). Safety and intestinal microbiota modulation by the exopolysaccharide-producing strains Biﬁdobacterium animalis IPLA R1 and Biﬁdobacterium longum IPLA E44 orally administered to Wistar rats. International Journal of Food Microbiology, 144(3), 342–351. https://doi.org/10.1016/j. ijfoodmicro.2010.10.016.
Salazar, N., Ruas-Madiedo, P., Kolida, S., Collins, M., Rastall, R., Gibson, G., & de Los Reyes-Gavilan, C. G. (2009). Exopolysaccharides produced by Biﬁdobacterium longum IPLA E44 and Biﬁdobacterium animalis subsp. lactis IPLA R1 modify the composition and metabolic activity of human faecal microbiota in pH-controlled batch cultures. International Journal of Food Microbiology, 135(3), 260–267. https://doi.org/10.1016/ j.ijfoodmicro.2009.08.017.
Sanchez, B., Champomier-Verges, M. C., Anglade, P., Baraige, F., de Los Reyes-Gavilan, C. G., Margolles, A., & Zagorec, M. (2005). Proteomic analysis of global changes in protein expression during bile salt exposure of Biﬁdobacterium longum NCIMB 8809. Journal of Bacteriology, 187(16), 5799–5808. https://doi.org/10.1128/JB.187.16.5799-5808.2005.
Sarkar, A., & Mandal, S. (2016). Biﬁdobacteria-Insight into clinical outcomes and mechanisms of its probiotic action. Microbiological Research, 192, 159–171. https://doi.org/10.1016/j.micres.2016.07.001
Schell, M. A., Karmirantzou, M., Snel, B., Vilanova, D., Berger, B., Pessi, G., ... Arigoni, F. (2002). The genome sequence of Biﬁdobacterium longum reﬂects its adaptation to the human gastrointestinal tract. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 99(22), 14422–14427. https://doi.org/10.1073/pnas.212527599.
Schiavi, E., Gleinser, M., Molloy, E., Groeger, D., Frei, R., Ferstl, R., ... O'Mahony, L. (2016). The surface-associated exopolysaccharide of Biﬁdobacterium longum 35624 Plays an essential role in dampening host proinﬂammatory responses and repressing local TH17 responses. Applied and Environment Microbiology, 82(24), 7185–7196. https://doi.org/10.1128/AEM.02238-16.
Sela, D. A., Chapman, J., Adeuya, A., Kim, J. H., Chen, F., Whitehead, T. R., ... Mills, D. A. (2008). The genome sequence of Biﬁdobacterium longum subsp. infantis reveals adaptations for milk utilization within the infant microbiome. Proceedings of theNational Academy of Sciences of the United States of America, 105(48), 18964–18969. https://doi.org/10.1073/pnas.0809584105.
Shkoporov, A. N., Eﬁmov, B. A., Khokhlova, E. V., Chaplin, A. V., Kafarskaya, L. I., Durkin, A. S., ... Smeianov, V. V. (2013). Draft genome sequences of two pairs of human intestinal Biﬁdobacterium longum subsp. longum Strains, 44B and 1–6B and 35B and 2–2B, consecutively isolated from two children after a 5-year time period. Genome Announcements, 1(3), https://doi.org/10.1128/genomeA.00234-13.
Shkoporov, A. N., Khokhlova, E. V., Kafarskaia, L. I., Pavlov, K. A., Smeianov, V. V., Steele, J. L., & Eﬁmov, B. A. (2008). Search for protein adhesin gene in Biﬁdobacterium longum genome using surface phage display technology. Bulletin of Experimental Biology and Medicine, 146(6), 782–785. https://doi.org/10.1007/ s10517-009-0423-4.
Smilowitz, J. T., O'Sullivan, A., Barile, D., German, J. B., Lonnerdal, B., & Slupsky, C. M. (2013). The human milk metabolome reveals diverse oligosaccharide proﬁles. Journal of Nutrition, 143(11), 1709–1718. https://doi.org/10.3945/jn.113.178772.
Srutkova, D., Schwarzer, M., Hudcovic, T., Zakostelska, Z., Drab, V., Spanova, A., ... Schabussova, I. (2015). Biﬁdobacterium longum CCM 7952 promotes epithelial barrier function and prevents acute DSS-Induced colitis in strictly strain-speciﬁc manner. PLoS One, 10(7), e0134050. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0134050.
Sugahara, H., Odamaki, T., Fukuda, S., Kato, T., Xiao, J. Z., Abe, F., ... Ohno, H. (2015). Probiotic Biﬁdobacterium longum alters gut luminal metabolism through modiﬁcation of the gut microbial community. Scientiﬁc Reports, 5, 13548. https://doi.org/10.1038/srep13548.
Suzuki, K., Nishiyama, K., Miyajima, H., Osawa, R., Yamamoto, Y., & Mukai, T. (2016). Adhesion properties of a putative polymorphic ﬁmbrial subunit protein from Biﬁdobacterium longum subsp. longum. Biosci Microbiota Food. Health, 35(1), 19–27. https://doi.org/10.12938/bmfh.2015-015.
Tahoun, A., Masutani, H., El-Sharkawy, H., Gillespie, T., Honda, R. P., Kuwata, K., ... Suzuki, T. (2017). Capsular polysaccharide inhibits adhesion of Biﬁdobacterium longum 105-A to enterocyte-like Caco-2 cells and phagocytosis by macrophages. Gut Pathogens, 9, 27. https://doi.org/10.1186/s13099-017-0177-x.
Tamaki, H., Nakase, H., Inoue, S., Kawanami, C., Itani, T., Ohana, M., ... Shibatouge, M. (2016). Eﬃcacy of probiotic treatment with Biﬁdobacterium longum 536 for induction of remission in active ulcerative colitis: A randomized, double-blinded, placebo- controlled multicenter trial. Digestive Endoscopy, 28(1), 67–74. https://doi.org/10. 1111/den.12553.
Tanaka, H., Hashiba, H., Kok, J., & Mierau, I. (2000). Bile salt hydrolase of Biﬁdobacterium longum-biochemical and genetic characterization. Applied and Environment Microbiology, 66(6), 2502–2512. https://doi.org/10.1128/Aem.66.6.2502-2512.2000.
Tanaka, Kobayashi, T., Songjinda, P., Tateyama, A., Tsubouchi, M., Kiyohara, C., & Nakayama, J. (2009). Inﬂuence of antibiotic exposure in the early postnatal period on the development of intestinal microbiota. FEMS Immunology & Medical Microbiology, 56(1), 80–87. https://doi.org/10.1111/j.1574-695X.2009.00553.x.
Telford, J. L., Barocchi, M. A., Margarit, I., Rappuoli, R., & Grandi, G. (2006). Pili in gram- positive pathogens. Nature Reviews Microbiology, 4(7), 509–519. https://doi.org/10.1038/nrmicro1443.
Turroni, F., Milani, C., Duranti, S., Mancabelli, L., Mangifesta, M., Viappiani, A., ...Ventura, M. (2016). Deciphering biﬁdobacterial-mediated metabolic interactions and their impact on gut microbiota by a multi-omics approach. ISME Journal, 10(7), 1656–1668. https://doi.org/10.1038/ismej.2015.236.
Turroni, F., Peano, C., Pass, D. A., Foroni, E., Severgnini, M., Claesson, M. J., ... Ventura, M. (2012). Diversity of biﬁdobacteria within the infant gut microbiota. PLoS One, 7(5), e36957. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0036957.
Wang, F., Huang, G., Cai, D., Li, D., Liang, X., Yu, T., ... Li, Q. (2015). Qualitative and semiquantitative analysis of fecal Biﬁdobacterium species in centenarians living in Bama, Guangxi, China. Current Microbiology, 71(1), 143–149. https://doi.org/10. 1007/s00284-015-0804-z.
Wei, Y. X., Ye, L., Liu, D. B., Zhang, Z. Y., Liu, C., & Guo, X. K. (2015). Activation of the chromosomally encoded mazEF(Bif) locus of Biﬁdobacterium longum under acid stress. International Journal of Food Microbiology, 207, 16–22. https://doi.org/10.1016/j.ijfoodmicro.2015.04.028.
Whorwell, P. J., Altringer, L., Morel, J., Bond, Y., Charbonneau, D., O'Mahony, L., ...Quigley, E. M. (2006). Eﬃcacy of an encapsulated probiotic Biﬁdobacterium infantis 35624 in women with irritable bowel syndrome. American Journal of Gastroenterology, 101(7), 1581–1590. https://doi.org/10.1111/j.1572-0241.2006.00734.x.
Yamada, C., Gotoh, A., Sakanaka, M., Hattie, M., Stubbs, K. A., Katayama-Ikegami, A., ... Fushinobu, S. (2017). Molecular insight into evolution of symbiosis between breast- fed infants and a member of the human gut microbiome Biﬁdobacterium longum. Cell Chemical Biology, 24(4), 515–524. https://doi.org/10.1016/j.chembiol.2017.03.012 e515.
Yan, S., Zhao, G. Z., Liu, X. M., Zhao, J. X., Zhang, H., & Chen, W. (2017). Production of exopolysaccharide by Biﬁdobacterium longum isolated from elderly and infant feces and analysis of priming glycosyltransferase genes. RSC Advances, 7(50), 31736–31744. https://doi.org/10.1039/c7ra03925e.
Yang, J., Zhang, H., Jiang, L., Guo, H., Luo, X., & Ren, F. (2015). Biﬁdobacterium longum BBMN68-speciﬁc modulated dendritic cells alleviate allergic responses to bovine beta-lactoglobulin in mice. Journal of Applied Microbiology, 119(4), 1127–1137. https://doi.org/10.1111/jam.12923.
Yanokura, E., Oki, K., Makino, H., Modesto, M., Pot, B., Mattarelli, P., ... Watanabe, K. (2015). Subspeciation of Biﬁdobacterium longum by multilocus approaches and am- pliﬁed fragment length polymorphism: Description of B. longum subsp. suillum subsp. nov., isolated from the faeces of piglets. Systematic and Applied Microbiology, 38(5), 305–314. https://doi.org/10.1016/j.syapm.2015.05.001.
Yassour, M., Vatanen, T., Siljander, H., Hamalainen, A. M., Harkonen, T., Ryhanen, S. J., ... Xavier, R. J. (2016). Natural history of the infant gut microbiome and impact of antibiotic treatment on bacterial strain diversity and stability. Science Translational Medicine, 8(343), 343ra381. https://doi.org/10.1126/scitranslmed.aad0917.
Yatsunenko, T., Rey, F. E., Manary, M. J., Trehan, I., Dominguez-Bello, M. G., Contreras, M., ... Gordon, J. I. (2012). Human gut microbiome viewed across age and geography. Nature, 486(7402), 222–227. https://doi.org/10.1038/nature11053.
Yu, Z. T., Chen, C., & Newburg, D. S. (2013). Utilization of major fucosylated and sia- lylated human milk oligosaccharides by isolated human gut microbes. Glycobiology, 23(11), 1281–1292. https://doi.org/10.1093/glycob/cwt065.
Yun, B., Song, M., Park, D. J., & Oh, S. (2017). Beneﬁcial eﬀect of Biﬁdobacterium longum ATCC 15707 on survival rate of clostridium diﬃcile infection in mice. Korean Journalfor Food Science of Animal Resources, 37(3), 368–375. https://doi.org/10.5851/kosfa. 2017.37.3.368.
Zhang, M., Zhou, L., Zhang, S., Yang, Y., Xu, L., Hua, Z., & Zou, X. (2017). Biﬁdobacterium longum aﬀects the methylation level of forkhead box P3 promoter in 2, 4, 6-trini- trobenzenesulphonic acid induced colitis in rats. Microbial Pathogenesis, 110, 426–430. https://doi.org/10.1016/j.micpath.2017.07.029.
Zhao, L., Zhao, Y., Liu, R., Zheng, X., Zhang, M., Guo, H., ... Ren, F. (2017). The tran- scription factor DAF-16 is essential for increased longevity in C. elegans exposed to Biﬁdobacterium longum BB68. Scientiﬁc Reports, 7(1), 7408. https://doi.org/10.1038/ s41598-017-07974-3.
Zivkovic, A. M., German, J. B., Lebrilla, C. B., & Mills, D. A. (2011). Human milk gly- cobiome and its impact on the infant gastrointestinal microbiota. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 108(Suppl 1), 4653–4658. https://doi.org/10.1073/pnas.1000083107.
Zmora, N., Zilberman-Schapira, G., Suez, J., Mor, U., Dori-Bachash, M., Bashiardes, S., ... Elinav, E. (2018). Personalized gut mucosal colonization resistance to empiric pro- biotics is associated with unique host and microbiome features. Cell, 174(6), 1388–1405. https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.08.041 e1321.