Неонатальная желтуха и бифидобактерии

Бифидобактерии и желтуха новорожденных

Ассоциация неонатальной желтухи с дисбактериозом кишечника, характеризующимся снижением содержания бифидобактерий

Резюме

Желтуха новорожденных (неонатальная желтуха), вызванная повышенным уровнем билирубина в сыворотке крови, является частым заболеванием новорожденных. Считается, что дисбаланс микробиоты кишечника играет роль в развитии желтухи новорожденных. Таким образом, мы стремились выявить характеристики микробиоты кишечника у новорожденных с желтухой. Секвенирование гена 16S рРНК проводили на образцах стула, собранных на 4 день у 26 новорожденных с желтухой (общий билирубин в сыворотке >15,0 мг/дл) и 17 новорожденных без желтухи (общий билирубин в сыворотке <10,0 мг/дл). Все новорожденные родились доношенными, с нормальным весом, естественным путем и находились на грудном вскармливании. Новорожденные, которым вводили антибиотики, или имели уровни прямого билирубина в сыворотке выше 1 мг/дл или имели состояния, которые могли привести к гемолитической анемии, были исключены. Медиана билирубина в сыворотке составляла 16,0 мг/дл (межквартильный диапазон: 15,5–16,8) и 7,4 мг/дл (межквартильный диапазон: 6,8–8,3) для групп с желтухой и без желтухи, соответственно. Индексы альфа-разнообразия не различались. Между тем, в группе пациентов с желтухой размер эффекта линейного дискриминантного анализа показал, что количество Bifidobacteriales было уменьшено на уровне порядка, в то время как на уровне семейства количество Enterococcaceae увеличилось, а Bifidobacteriaceae было уменьшено. Bifidobacteriaceae могут действовать превентивно из-за их подавляющего действия на бета-глюкуронидазу, которая приводит к ускоренной деконъюгации конъюгированного билирубина в кишечнике. Таким образом, у новорожденных с желтухой был дисбактериоз, характеризующийся пониженным содержанием бифидобактерий.

1. Введение

Неонатальная желтуха - распространенное заболевание, которым страдают до 80% новорожденных [1,2]; это вызвано высоким уровнем билирубина в сыворотке крови и чаще всего проявляется в течение нескольких дней после рождения. Тяжелая неонатальная желтуха в последнее время снизилась благодаря достижениям в области методов выявления заболеваний и устройств для лечения. Однако билирубиновая энцефалопатия (ядерная желтуха новорожденных), вызванная гипербилирубинемией, все еще регистрируется во всем мире, особенно в развивающихся странах [3,4].

Начало желтухи новорожденных определяется множеством факторов, включая физиологию, резус-изоиммунизацию (резус-сенсибилизацию), генетические изменения и факторы окружающей среды [5] (прим. ред.: резус-изоиммунизация (резус-конфликт, резус-сенсибилизация, аллоиммунизация) - наличие в крови матери IgG-антител как проявление вторичного иммунного ответа у беременных с резусотрицательной кровью при резус-положительном плоде). В последнее время дисбаланс кишечной микробиоты, известный как дисбактериоз (дисбиоз), также рассматривается как патогенный фактор желтухи новорожденных [6,7,8,9]. Кроме того, сообщалось, что желтуха новорожденных в анамнезе увеличивает будущий риск различных заболеваний, включая аллергические заболевания [10,11,12,13], диабет I типа [14] и расстройство аутистического спектра [15], хотя механистическая связь не исследована. Интересно, что развитие этих заболеваний также связано с дисбиозом [16,17,18,19,20]. Следовательно, можно выдвинуть гипотезу, что дисбактериоз, возникающий сразу после рождения, может быть причиной различных заболеваний, включая неонатальную желтуху, а не сама неонатальная желтуха, повышающая риск других заболеваний. Поэтому в этом исследовании мы определили, есть ли дисбактериоз у новорожденных с желтухой, и проанализировали характеристики микробиоты кишечника у новорожденных с желтухой.

2. Результаты

2.1. Характеристики участников

Группа NJ (неонатальная желтуха) включала 26 новорожденных, из которых 14 были мужского пола (54%), а средний гестационный возраст составлял 272 дня (межквартильный диапазон (IQR): 267-275). Группа HC (здоровый контроль) включала 17 новорожденных, из которых 10 были мужского пола (59%), а средний гестационный возраст составлял 275 дней (IQR: 269-281). Между этими двумя группами не было существенных различий по полу или гестационному возрасту. Все новорожденные родились путем вагинальных родов и находились на грудном вскармливании; однако в тех случаях, когда количество грудного молока было недостаточным, назначалась молочная смесь. Между группами не было значительных различий по шкале Апгар, возрасту матери, тяжести (количество раз, когда женщина была беременна), паритету (количество раз, когда женщина переносила беременность до жизнеспособного гестационного возраста) или группе крови матери. Кроме того, ни у одной матери не было преждевременного разрыва плодной оболочки и они не принимали антибиотики в течение четырех недель до родов. Средний уровень сывороточного билирубина на 4–й день составлял 16,0 мг/дл (IQR: 15,5-16,8) для группы NJ и 7,4 (IQR: 6,8–8,3) для группы HC, со значительной разницей между двумя группами (p<0,001; Таблица 1).

Таблица 1. Общие сведения об участниках с желтухой и без нее.

Данные выражаются в виде числа (%) или медианы (межквартильный размах). NJ: желтуха новорожденных; HC: здоровый контроль.

2.2. Альфа-разнообразие

Не было значительной разницы в количестве операционных таксономических единиц (OTUs) между группами NJ (13 (IQR, 8–19)) и HC (16 (13–28)) (p = 0,34). Причем достоверных различий в индексах Шеннона и Симпсона не было (индекс Шеннона: 1,75 (1,26–2,24) и 1,71 (1,38–2,22), p = 0,96; индекс Симпсона: 0,62 (0,41–0,71) и 0,53 (0,45–0,69), p = 0,86, для NJ и HC, соответственно; рисунок 1A).

Рисунок 1. Альфа- и бета-разнообразие в группах новорожденных с желтухой (NJ) и здоровой контрольной группе (HC): (A) Количество операционных таксономических единиц (OTUs), индекс Шеннона и индекс Симпсона. Нижний и верхний края прямоугольников представляют 25-й и 75-й процентили соответственно. Центральные вертикальные линии проходят до максимального и минимального значений. (B) График анализа основных координат несходства Брея-Кертиса. Каждая точка представляет собой образец. Желтые точки представляют группу NJ, а зеленые точки - группу HC. Видимые и очевидные расстояния кластеризации выявляют различные структуры кишечной микробиоты в этих двух группах.

2.3. Бета-разнообразие

Чтобы оценить разницу в составе микробиоты кишечника между группами NJ и HC, для обеих групп использовался график анализа основных координат несходства Брея-Кертиса для характеристики образцов в двух измерениях. Видимые и очевидные расстояния кластеризации выявили отчетливые структуры микробиоты кишечника в группах NJ и HC (рис. 1B).

2.4. Таксономический состав

На уровне порядка лактобациллы были наиболее доминирующими бактериями в обеих группах. Хотя разница не была статистически значимой, тенденция указала на большее количество лактобацилл в группе NJ (p = 0,16). Кроме того, процент Bifidobacteriales был значительно выше в группе HC по сравнению с группой NJ (17,5% против 3,1%, соответственно, p = 0,003; Рисунок 2).

Рисунок 2. Состав кишечной микробиоты в группе с желтухой новорожденных (NJ) и здорового контроля (HC) на уровне порядка. Каждая полоса представляет собой человека (A) или группу (B). Доля (относительная численность, %) бифидобактерий была значительно ниже в группе NJ.

2.5. Величина эффекта линейного дискриминантного анализа (LEfSe)

Кладограмма на основе размера эффекта линейного дискриминантного анализа (LDA), на которой последовательные круги представляют филогенетические уровни (например, тип, класс, порядок, семейство, род), показала, что таксоны, которые были обогащены в группе NJ, принадлежали к типу Firmicutes, семейству Enterococcaceae и роду Enterococcus. Напротив, таксоны, которые были обогащены в группе HC, принадлежали к типу Actinobacteria, классу Actinobacteria, отряду Bifidobacteriales, семейству Bifidobacteriaceae и родам Bifidobacterium и Cronobacter (рис. 3A). На гистограмме LDA, включавшей виды, группа NJ была обогащена Enterococcus faecium и Bacteroides plebeius, тогда как Bifidobacterium longum и Cronobacter turicensis были значительно снижены (рисунок 3B).

Рис. 3. Величина эффекта линейного дискриминантного анализа (LEfSe) кишечной микробиоты в группах с желтухой новорожденных (NJ) и здоровом контроле (HC). (A) Кладограмма, созданная LEfSe, указывающая на различия между двумя группами на уровне типа, класса, порядка, семейства и рода. Каждый следующий круг представляет собой филогенетический уровень. Области, выделенные красным цветом, указывают на таксоны, обогащенные в группе NJ, а области, отмеченные зеленым цветом, обозначают таксоны, обогащенные в группе HC. Разные таксоны перечислены в правой части кладограммы. (B) Гистограмма оценок LDA, рассчитанных для выбранных таксонов, показывает значительные различия в типе и численности микробов между группами NJ (красный) и HC (зеленый). Внизу указаны оценки LDA по шкале log10.

2.6. Post-Hoc анализ мощности

Для оценки результатов относительной численности бифидобактерий был проведен апостериорный анализ мощности. Апостериорный анализ мощности дал величину эффекта 0,802 и мощность 0,795 с ошибкой 1-го рода 0,05 и размерами выборки 26 и 17 для групп NJ и HC, соответственно. Мощность была почти эквивалентна 0,8, установленной на основе априорного анализа мощности (прим. ред.: термин post-hoc или наблюдаемая мощность используется для анализа мощности, в котором используются наблюдаемые величины эффекта в выборке для вычисления мощности в предположении, что величина наблюдаемого эффекта является разумной оценкой истинного размера эффекта. Многие статистики отмечают, что наблюдаемая мощность в одном исследовании не очень информативна, поскольку размеры эффекта не оцениваются с достаточной точностью, чтобы быть информативными).

3. Обсуждение

В этом исследовании мы сравнили микробиоту кишечника 26 новорожденных с желтухой и 17 здоровых новорожденных, используя секвенирование гена 16S рРНК, и обнаружили, что у новорожденных с желтухой было меньше бактерий, принадлежащих к отряду Bifidobacteriales. Кроме того, анализ LEfSe выявил большее количество Enterococcaceae у новорожденных с желтухой, хотя этот результат не был статистически значимым.

На сегодняшний день в трех исследованиях изучались характеристики микробиоты кишечника у детей с желтухой новорожденных с использованием секвенирования 16S рРНК. Duan et al. [6] проанализировали образцы стула, собранные между 14 и 35 днями после рождения у 12 новорожденных с желтухой и 22 новорожденных без желтухи [6]; они сообщили, что общая доля Escherichia и Shigella была значительно ниже у новорожденных с желтухой. Li et al. [7] проанализировали образцы стула, собранные между 0 и 28 днями после рождения у 10 новорожденных с желтухой и 10 новорожденных без желтухи, и сообщили, что бактерии, принадлежащие Proteobacteria, были более многочисленными, а бактерии, принадлежащие Firmicutes, были менее многочисленными у новорожденных с желтухой [7]. Zhou et al. [8] сравнили 16 новорожденных с желтухой и 14 новорожденных без желтухи и пришли к выводу, что у новорожденных с желтухой было меньше Bifidobacterium в микробиоте кишечника [8]. В настоящем исследовании не было выявлено существенных различий в альфа-разнообразии между группами. Duan et al. [6] сообщили, что только значение индекса Симпсона было ниже у новорожденных с желтухой [6]. Однако в двух других исследованиях не сообщалось об отсутствии различий в альфа-разнообразии у новорожденных с желтухой [7,8]. Что касается бета-разнообразия, то в нашем исследовании новорожденные с желтухой представляли разные кластеры по сравнению со здоровыми контрольными группами. Li et al. [7] не обнаружили разницы в бета-разнообразии [7], тогда как Zhou et al. [8] наблюдали различия, демонстрируя, что литература на сегодняшний день сообщает о смешанных результатах в отношении бета-разнообразия. Как было показано, крупномасштабного исследования не проводилось, и в проведенных исследованиях не сообщалось об общих характеристиках. Одной из важных проблем, вызывающих разницу в результатах, могут быть разные критерии включения / исключения и разница во времени сбора образцов в разных исследованиях. Поскольку микробиота кишечника новорожденных резко меняется после рождения, разница даже в одну неделю может привести к значительным различиям как в бактериальной нагрузке, так и в бактериальном составе [21,22,23]. Поэтому крайне важно унифицировать время отбора проб при анализе кишечной микробиоты новорожденных. В этом исследовании мы ограничили время забора стула 96–120 часами после рождения (4-й день). Кроме того, мы использовали строгие критерии включения, такие как исключение новорожденных, группа крови матери которых была O (см. система групп крови ABO – ред.), чтобы избежать возможного эффекта легкой гемолитической желтухи из-за несовместимости групп крови, или новорожденных с кефалогематомой, чтобы устранить факторы, вызывающие гемолитическую анемию.

Микробиота кишечника играет решающую роль в энтерогепатическом кровообращении [24]. Неконъюгированный билирубин, в основном полученный из гема, отделяется от альбумина и попадает в гепатоциты; затем он конъюгируется с глюкуронидом с помощью UGT1A1 и выводится в кишечник, где он деконъюгируется с помощью бета-глюкуронидазы, полученной из определенных анаэробных бактерий, таких как Escherichia coli, Peptostreptococcus, Bacteroides или Clostridium [25]. Оттуда он либо выводится с мочой и калом, либо реабсорбируется в печени через кровоток. Повышенный уровень гема из-за высокого уровня гемоглобина, недостаточная активность UGT1A1 и незрелая микробиота кишечника считаются факторами потенциальной гипербилирубинемии у новорожденных.

Важно отметить, что более высокая активность бета-глюкуронидазы приводит к ускоренной деконъюгации конъюгированного билирубина в кишечнике и более быстрой абсорбции билирубина, что приводит к повышению уровня билирубина в крови. Примечательно, что Bifidobacterium, как сообщается, подавляет активность бета-глюкуронидазы [26] и, следовательно, действует профилактически при развитии желтухи.

Таким образом, снижение количества бифидобактерий в группе NJ в нашем исследовании может быть фактором, ускоряющим гипербилирубинемию. С другой стороны, прямое действие билирубина на бактерии было изучено Nobles et al. [27], которые сообщили, что билирубин подавляет рост Enterococcus faecalis за счет дестабилизации мембран. Повышенное количество Enterococcaceae у детей с желтухой можно объяснить снижением уровня билирубина в кишечнике в результате ускоренного всасывания билирубина. В целом дисбактериоз, характеризующийся снижением уровня бифидобактерий и повышенным содержанием энтерококков, может быть фактором, влияющим на возникновение желтухи у новорожденных.

Ранее сообщалось, что желтуха новорожденных и фототерапия повышают будущий риск различных заболеваний, включая аллергические заболевания [10,11,12,13], диабет I типа [14] и расстройство аутистического спектра [15]. Однако механистическая связь между неонатальной желтухой и фототерапией не исследована. Это исследование и предыдущие аналогичные исследования показывают возможность основного дисбактериоза у пациентов с неонатальной желтухой. Учитывая убедительные доказательства того, что дисбиоз связан с широким спектром состояний, включая вышеупомянутые состояния [16,17,18,19,20], вполне возможно, что неонатальная желтуха и фототерапия напрямую не связаны с возникновением таких состояний, но являются смешивающими факторами. Чтобы подтвердить связь между дисбактериозом и желтухой, следует провести продольное исследование микробиома младенцев с желтухой.

Наше исследование имеет несколько ограничений. Во-первых, мы не оценивали фактическую причинно-следственную связь между повышенным уровнем бифидобактерий и желтухой новорожденных. Функциональный геномный анализ с использованием полногеномного секвенирования, филогенетическое исследование сообществ путем реконструкции анализа ненаблюдаемых состояний с последующей количественной полимеразной цепной реакцией (ПЦР) или измерение активности бета-глюкуронидазы рекомендуются для выяснения природы этой взаимосвязи. Во-вторых, мы не смогли выявить, как различия в бактериальном составе произошли между группами. Хотя мы согласовали основные факторы, влияющие на формирование микробиоты кишечника у новорожденных, влияние других факторов, включая генетические факторы, материнский микробиом и небольшое количество смеси, не анализировалось. Кроме того, хотя все участники находились на грудном вскармливании на 4-й день, это не означает, что новорожденные находились на исключительно грудном вскармливании, потому что некоторое количество смеси могло быть добавлено, когда акушерка оценила, что количество грудного молока было недостаточным. Питание в раннем возрасте сильно влияет на микробиоту кишечника, особенно на присутствие бифидобактерий [28]. Тот факт, что участники не находились на исключительно грудном вскармливании, мог повлиять на наши результаты. В-третьих, мы не смогли достичь целевого размера выборки в 20 человек для группы HC, который был установлен на основе априорного анализа мощности. Однако апостериорный анализ мощности дал мощность 0,795, когда ошибкой 1-го рода была установлена ​​на 0,05, с размерами выборки 26 и 17 для групп NJ и HC, соответственно. Это говорит о том, что, хотя размер выборки в настоящем исследовании был небольшим, его было достаточно для анализа. Однако рекомендуется провести будущее исследование с большим размером выборки. Наконец, мы набрали новорожденных только из одного региона Японии; следовательно, наши выводы могут быть неприменимы к другим регионам или этническим группам. Однако, поскольку заболеваемость желтухой сильно зависит от расы и национальности, наши результаты полезны в качестве подлинного профиля микробиоты для японцев.

В заключение, у новорожденных с желтухой обнаружен дисбактериоз, характеризующийся пониженным содержанием бифидобактерий. Необходимы дальнейшие исследования для изучения потенциала кишечной микробиоты как терапевтической мишени для предотвращения различных заболеваний, включая неонатальную желтуху.

4. Материалы и методы

4.1. Участники и дизайн исследования

Это исследование проводилось среди детей, родившихся в период с апреля 2020 года по сентябрь 2020 года в Медицинском университете Кансай, Осака, Япония. В общей сложности 26 детей, у которых общий уровень билирубина в сыворотке крови на 4-й день (96–120 ч после рождения) был выше 15 мг/дл, были включены в группу NJ, тогда как 17 детей с общим билирубином в сыворотке ниже 10 мг/дл были включены в группу контроля HC. Все матери и их дети после естественных родов были выписаны на 5-й день. Все участники были набраны из общей детской палаты и не лечились по поводу каких-либо клинических проблем. Дети, родившиеся до 37 недель, рожденные после 42 недель, рожденные с массой тела при рождении менее 2500 г, рожденные с массой тела при рождении более 4000 г, рожденные посредством кесарева сечения, те, кто не кормился грудным молоком на 4-й день, те, кому вводили антибиотики, те, у кого был преждевременный разрыв мембраны, те, кто был помещен в отделение интенсивной терапии новорожденных, те, у чьей матери была группа крови типа O или резус минус, у тех, чья мать была положительной на нерегулярные антитела, у тех, у кого уровень прямого билирубина был выше 1 мг/дл, те, у кого была кефалогематома или подгалеальное кровоизлияние, те, у кого была прогнозируемая дисфункция щитовидной железы или прогнозируемая гемолитическая анемия, и / или те, кто получал фототерапию от желтухи до 4-го дня, не включались.

Образцы стула собирали на 4-й день для секвенирования 16S рРНК. Между двумя группами сравнивали альфа- и бета-разнообразие и относительную численность бактерий на уровне порядка, а также выполняли линейный дискриминантный анализ величины эффекта (LEfSe).

Исследование было проведено в соответствии с руководящими принципами Хельсинкской декларации и одобрено этическим комитетом Кансайского медицинского университета (№ 2019257). Информированное согласие было получено от всех участников до включения в исследование.

4.2. Забор крови и измерение общего билирубина в сыворотке крови

Сорок микролитров образцов цельной капиллярной крови обычно собирали через пяточный укол на 4-й день для измерения общего билирубина в сыворотке. Общий билирубин сыворотки измеряли в течение 10 мин после забора крови методом оптической плотности с использованием Bilmeter F (Atom Medical Corp., Токио, Япония). Забор крови и измерения проводил опытный неонатолог или гинеколог.

4.3. Отбор образцов стула и секвенирование гена 16S рРНК

Образцы стула (1 г) собирали через 96–120 часов после рождения (день 4) из одноразового подгузника с помощью стерилизованной ложки, поставляемой с контейнером, и хранили при -80 °C в течение 2 часов после отбора образцов. Образцы размораживали и ДНК экстрагировали с использованием набора NucleoSpin DNA Stool Kit (MACHEREY-NAGEL, Düren, Германия). Гипервариабельные области ДНК и v2, v3, v4, v6-7, v8 и v9 области 16S рРНК мультиплексно амплифицировали с использованием набора для метагеномики 16S, следуя инструкциям производителя (Thermo Fisher Scientific, Уолтем, Массачусетс, США). Библиотека была создана после доработки с использованием набора библиотеки фрагментов Ion Plus и набора адаптеров штрих-кодов Ion Xpress (Thermo Fisher Scientific). Набор для количественной оценки универсальной библиотеки Ion с системой Quant Studio 5 (Thermo Fisher Scientific) использовался для количественной оценки и объединения библиотеки штрих-кодов для получения конечной концентрации 50 пМ на мишень. Инструмент Ion Chef и соответствующий набор использовались для достижения целевых концентраций для приготовления матрицы и эмульсионной ПЦР. Анализ последовательностей проводился с использованием системы Ion Gene Studio S5 и чипа Ion 530 (Thermo Fisher Scientific). Затем последовательности были сгруппированы в OTUs с 97% идентичностью с использованием баз данных справочной библиотеки MicroSEQ 16S v2013.1 и Greengenes v13.5. Необработанный файл BAM был проанализирован с использованием программного обеспечения Ion Reporter с рабочим процессом Metagenomics 16S w1.1 v5.16 (Thermo Fisher Scientific) с настройками по умолчанию (фильтр длины считывания: 150; минимальный охват выравнивания: 90,0; фильтр плотности считывания: 10; процент отчетности по slush-идентификатору: 0,2). Ion Reporter использует систему биоинформатики с открытым исходным кодом Quantitative Insights Into Microbial Ecology (QIIME), которая использовалась для анализа и визуализации альфа- и бета-разнообразия.

4.4. LEfSe

Алгоритм LEfSe использовался для идентификации таксонов, которые различались по относительной численности между двумя группами [29]. Использовался интерфейс Online Galaxy версии 1.0 (http://huttenhower.sph.harvard.edu; по состоянию на 28 августа 2021 г.). Альфа-значение для факторного теста Краскела – Уоллиса среди классов было установлено на 0,05, а порог логарифмической оценки LDA для различительных признаков был установлен на 3,5.

4.5. Статистический анализ и размер выборки

Непрерывные переменные представлены как медиана и IQR, а категориальные переменные представлены как числа и проценты. Для сравнения двух исследуемых групп использовались критерии χ² (хи-квадрат) и U-критерий Манна – Уитни. Статистическая значимость была установлена ​​на уровне p <0,05. Чтобы рассчитать подходящий размер выборки для исследования, мы провели априорный анализ мощности для относительной численности бифидобактерий с использованием G*Power версии 3.1.9.4 (Университет Генриха Гейне, Дюссельдорф, Германия) [30] с величиной эффекта 0,8 и ошибкой 1-го рода 0,05. Поскольку размер выборки из 20 для каждой группы обеспечит степень 0,8, мы установили целевых участников как 20 для каждой группы. Чтобы проверить результаты, был проведен апостериорный анализ мощности для относительной численности бифидобактерий с ошибкой 1 рода 0,05. Все остальные статистические анализы были выполнены с помощью BellCurve для Excel (версия 3.21; Social Survey Research Information Co., Ltd., Токио, Япония).

Вывод от редактора:

Как было отмечено, более высокая активность фермента бета-глюкуронидазы приводит к ускоренному расщеплению конъюгированного билирубина в кишечнике и более быстрому всасыванию билирубина, что приводит к гипербилирубинемии (повышению уровня билирубина в крови). Бифидобактерии, как сообщается, подавляют активность бета-глюкуронидазы и, следовательно, действует профилактически при развитии неонатальной желтухи. Таким образом, снижение количества бифидобактерий в кишечнике младенца может быть фактором, ускоряющим гипербилирубинемию. Исходя из этого, представляется перспективным использование концентратов пробиотических бифидобактерий для снижения риска развития гипербилирубинемии и неонатальной желтухи. В этом качестве может выступать "Концентрат бифидобактерий жидкий" (КБЖ) на основе штамма Bifidobacterium longum B379M (обнаруживаемого в кишечнике здоровых детей), применение которого допускаеся с первых часов жизни новорожденного. Здесь очевидно необходимо рассмотреть необходимость профилактики во время беременности.

Дополнительная информация:

• Бифидобактерии
• Роль бифидобактерий в здоровье младенцев
• Пробиотики. Беременность и постнатальный период
• Пробиотики и грудные дети
• Витаминсинтезирующая способность бифидобактерий
• Пробиотики защищают недоношенных детей от некроза и сепсиса 
• Современный взгляд на бифидобактерии
• Антиоксидантные свойства бифидобактерий B. longum
• Бифидобактерии B. longum помогают при целиакии
• Снижение холестерина бифидобактериями B. longum
• B. longum помогают при хронической болезни почек
• Бифидобактерии B. longum в лечении СРК с диареей
• Бифидобактерии лонгум показали эффективность против ротавирусной инфекции
• Концентрат бифидобактерий жидкий (КБЖ)
• Заключение о клиническом эффекте использования концентрата бифидобактерий жидкого на базе городской инфекционной больницы (г. Улан-Удэ, Республика Бурятия)
• Заключение о клинической апробации концентрата бифидобактерий жидкого на базе городской детской больницы №1 (Неонатального центра) (г. Улан-Удэ, Республика Бурятия)
• Роль кишечной микрофлоры и пробиотиков в развитии иммунитета у грудных детей / Педиатрия. - 2009. - Том 87, №1, С. 77-83
• Заключение о клиническом эффекте использования заквасок и концентратов бифидобактерий, разработанных во ВСГУТУ

Литература

1. Bhutani, V.K.; Stark, A.R.; Lazzeroni, L.C.; Poland, R.; Gourley, G.R.; Kazmierczak, S.; Meloy, L.; Burgos, A.E.; Hall, J.Y.; Stevenson, D.K.; et al. Predischarge screening for severe neonatal hyperbilirubinemia identifies infants who need phototherapy. J. Pediatr. 2013, 162, 477–482.e1. [Google Scholar] [CrossRef]
2. Brits, H.; Adendorff, J.; Huisamen, D.; Beukes, D.; Botha, K.; Herbst, H.; Joubert, G. The prevalence of neonatal jaundice and risk factors in healthy term neonates at National District Hospital in Bloemfontein. Afr. J. Prim. Health Care Fam. Med. 2018, 10, e1–e6. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
3. Olusanya, B.O.; Kaplan, M.; Hansen, T.W.R. Neonatal hyperbilirubinaemia: A global perspective. Lancet Child Adolesc. Health 2018, 2, 610–620. [Google Scholar] [CrossRef]
4. Slusher, T.M.; Zamora, T.G.; Appiah, D.; Stanke, J.U.; Strand, M.A.; Lee, B.W.; Richardson, S.B.; Keating, E.M.; Siddappa, A.M.; Olusanya, B.O. Burden of severe neonatal jaundice: A systematic review and meta-analysis. BMJ Paediatr. Open 2017, 1, e000105. [Google Scholar] [CrossRef]
5. Ullah, S.; Rahman, K.; Hedayati, M. Hyperbilirubinemia in neonates: Types, causes, clinical examinations, preventive measures and treatments: A narrative review article. Iran. J. Public Health 2016, 45, 558–568. [Google Scholar]
6. Duan, M.; Yu, J.; Feng, J.; He, Y.; Xiao, S.; Zhu, D.; Zou, Z. 16S ribosomal RNA-based gut microbiome composition analysis in infants with breast milk jaundice. Open Life Sci. 2018, 13, 208–216. [Google Scholar] [CrossRef]
7. Li, Y.; Shen, N.; Li, J.; Hu, R.; Mo, X.; Xu, L. Changes in intestinal flora and metabolites in neonates with breast milk jaundice. Front. Pediatr. 2020, 8, 177. [Google Scholar] [CrossRef]
8. Zhou, S.; Wang, Z.; He, F.; Qiu, H.; Wang, Y.; Wang, H.; Zhou, J.; Zhou, J.; Cheng, G.; Zhou, W.; et al. Association of serum bilirubin in newborns affected by jaundice with gut microbiota dysbiosis. J. Nutr. Biochem. 2019, 63, 54–61. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
9. Yang, N.; Yang, R.X.; Wang, A.H.; Zhang, Y.Q. The effect of intestinal flora on the neural development of severe hyperbilirubinemia neonates. Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2019, 23, 1291–1295. [Google Scholar] [CrossRef]
10. Huang, L.; Bao, Y.; Xu, Z.; Lei, X.; Chen, Y.; Zhang, Y.; Zhang, J. Neonatal bilirubin levels and childhood asthma in the US collaborative perinatal project, 1959–1965. Am. J. Epidemiol. 2013, 178, 1691–1697. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
11. Kuzniewicz, M.W.; Niki, H.; Walsh, E.M.; McCulloch, C.E.; Newman, T.B. Hyperbilirubinemia, phototherapy, and childhood asthma. Pediatrics 2018, 142, e20180662. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
12. Safar, H.; Elsary, A.Y. Neonatal Jaundice: The Other Side of the Coin in the Development of Allergy. Am. J. Perinatol. 2020, 37, 1357–1363. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
13. Kuniyoshi, Y.; Tsujimoto, Y.; Banno, M.; Taito, S.; Ariie, T. Neonatal jaundice, phototherapy and childhood allergic diseases: An updated systematic review and meta-analysis. Pediatr. Allergy Immunol. 2021, 32, 690–701. [Google Scholar] [CrossRef]
14. McNamee, M.B.; Cardwell, C.R.; Patterson, C.C. Neonatal jaundice is associated with a small increase in the risk of childhood type 1 diabetes: A meta-analysis of observational studies. Acta Diabetol. 2012, 49, 83–87. [Google Scholar] [CrossRef]
15. Tunç, G.; Uzun Çiçek, A.; Kiliçbay, F. Risk of autism spectrum disorder in children with a history of hospitalization for neonatal jaundice. Turk. J. Med. Sci. 2021, 51, 2657–2665. [Google Scholar] [CrossRef]
16. Fazlollahi, M.; Chun, Y.; Grishin, A.; Wood, R.A.; Burks, A.W.; Dawson, P.; Jones, S.M.; Leung, D.Y.M.; Sampson, H.A.; Sicherer, S.H.; et al. Early-life gut microbiome and egg allergy. Allergy 2018, 73, 1515–1524. [Google Scholar] [CrossRef]
17. Simonyte Sjodin, K.; Hammarstrom, M.L.; Ryden, P.; Sjodin, A.; Hernell, O.; Engstrand, L.; West, C.E. Temporal and long-term gut microbiota variation in allergic disease: A prospective study from infancy to school age. Allergy 2019, 74, 176–185. [Google Scholar] [CrossRef]
18. Yamagishi, M.; Akagawa, S.; Akagawa, Y.; Nakai, Y.; Yamanouchi, S.; Kimata, T.; Hashiyada, M.; Akane, A.; Tsuji, S.; Kaneko, K. Decreased butyric acid-producing bacteria in gut microbiota of children with egg allergy. Allergy 2021, 76, 2279–2282. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
19. Tilg, H.; Kaser, A. Gut microbiome, obesity, and metabolic dysfunction. J. Clin. Investig. 2011, 121, 2126–2132. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
20. Hsiao, E.Y.; McBride, S.W.; Hsien, S.; Sharon, G.; Hyde, E.R.; McCue, T.; Codelli, J.A.; Chow, J.; Reisman, S.E.; Petrosino, J.F.; et al. Microbiota modulate behavioral and physiological abnormalities associated with neurodevelopmental disorders. Cell 2013, 155, 1451–1463. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
21. Tsuji, H.; Matsuda, K.; Nomoto, K. Counting the countless: Bacterial quantification by targeting rRNA molecules to explore the human gut microbiota in health and disease. Front. Microbiol. 2018, 9, 1417. [Google Scholar] [CrossRef]
22. Akagawa, S.; Tsuji, S.; Onuma, C.; Akagawa, Y.; Yamaguchi, T.; Yamagishi, M.; Yamanouchi, S.; Kimata, T.; Sekiya, S.I.; Ohashi, A.; et al. Effect of delivery mode and nutrition on gut microbiota in neonates. Ann. Nutr. Metab. 2019, 74, 132–139. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
23. Shao, Y.; Forster, S.C.; Tsaliki, E.; Vervier, K.; Strang, A.; Simpson, N.; Kumar, N.; Stares, M.D.; Rodger, A.; Brocklehurst, P.; et al. Stunted microbiota and opportunistic pathogen colonization in caesarean-section birth. Nature 2019, 574, 117–121. [Google Scholar] [CrossRef]
24. Skar, V.; Skar, A.G.; Strømme, J.H. Beta-glucuronidase activity related to bacterial growth in common bile duct bile in gallstone patients. Scand. J. Gastroenterol. 1988, 23, 83–90. [Google Scholar] [CrossRef]
25. An, H.M.; Park, S.Y.; Lee, D.K.; Kim, J.R.; Cha, M.K.; Lee, S.W.; Lim, H.T.; Kim, K.J.; Ha, N.J. Antiobesity and lipid-lowering effects of Bifidobacterium spp. in high fat diet-induced obese rats. Lipids Health Dis. 2011, 10, 116. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
26. Nobles, C.L.; Green, S.I.; Maresso, A.W. A product of heme catabolism modulates bacterial function and survival. PLoS Pathog. 2013, 9, e1003507. [Google Scholar] [CrossRef]
27. Fujimura, K.E.; Sitarik, A.R.; Havstad, S.; Lin, D.L.; Levan, S.; Fadrosh, D.; Panzer, A.R.; LaMere, B.; Rackaityte, E.; Lukacs, N.W.; et al. Neonatal gut microbiota associates with childhood multisensitized atopy and T cell differentiation. Nat. Med. 2016, 22, 1187–1191. [Google Scholar] [CrossRef]
28. Nagpal, R.; Kurakawa, T.; Tsuji, H.; Takahashi, T.; Kawashima, K.; Nagata, S.; Nomoto, K.; Yamashiro, Y. Evolution of gut Bifidobacterium population in healthy Japanese infants over the first three years of life: A quantitative assessment. Sci. Rep. 2017, 7, 10097. [Google Scholar] [CrossRef]
29. Segata, N.; Izard, J.; Waldron, L.; Gevers, D.; Miropolsky, L.; Garrett, W.S.; Huttenhower, C. Metagenomic biomarker discovery and explanation. Genome Biol. 2011, 12, R60. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
30. Faul, F.; Erdfelder, E.; Lang, A.G.; Buchner, A. G*Power 3: A flexible statistical power analysis program for the social, behavioral, and biomedical sciences. Behav. Res. Methods 2007, 39, 175–191. [Google Scholar] [CrossRef]

Будьте здоровы!