Роль бифидобактерий в здоровье младенцев

Роль бифидобактерий в здоровье младенцев

Резюме

Бифидобактерии являются одними из преобладающих микроорганизмов в младенчестве, являясь доминирующей группой микробов в здоровом ребенке, находящемся на грудном вскармливании, и играют решающую роль в развитии новорожденных детей. Было продемонстрировано, что не только уровни рода Bifidobacterium, но также профиль и количество различных видов бифидобактерий имеют значение для здоровья младенцев. Хотя окончательных доказательств причинно-следственной связи нет, снижение уровня бифидобактерий, возможно, является наиболее часто наблюдаемым изменением кишечной микробиоты при детских заболеваниях. Более того, штаммы Bifidobacterium были тщательно изучены на предмет их пробиотических свойств. В этом обзоре собрана доступная информация о составе и функциях бифидобактерий с самого начала жизни, описывающая различные перинатальные факторы, влияющие на них, и их влияние на различные изменения здоровья в младенческом возрасте. Кроме того, в этом обзоре собрана исчерпывающая информация о доклинических и клинических исследованиях штаммов Bifidobacterium в качестве пробиотиков у новорожденных.

1. Род Bifidobacterium: ориентир здорового ребенка, находящегося на грудном вскармливании

Правильное получение микробиоты кишечника на ранних этапах жизни представляет собой один из критических процессов, который будет определять дальнейшее здоровье человека [1,2]. Среди микроорганизмов, присутствующих в этой ранней микробиоте, род Bifidobacterium играет важную роль в развитии новорожденных и младенцев [1]. Бифидобактерии были впервые описаны в начале 20 века Тиссье (Tissier, 1900) (первоначально названные Bacillus bifidus) после выделения их из фекалий грудных детей [3]. Позже они были включены в семейство Lactobacillaceae (Lactobacillus bifidum) до 1924 г., когда L. bifidum был реклассифицирован Орла-Йенсеном (Orla-Jensen) в новый род Bifidobacterium [4]. Род Bifidobacterium принадлежит к типу актинобактерий и в настоящее время включает 94 признанных (под)вида; большинство из них - нормальные обитатели желудочно-кишечного тракта человека и животных [5]. Они строго анаэробны, хотя некоторые виды переносят умеренный уровень кислорода [6]. Род включает грамположительные, неспорообразующие, неподвижные и нефиламентозные полиморфные палочковидные бактерии с высоким содержанием G+C, которые могут демонстрировать большое разнообразие разветвлений, причем наиболее распространенными формами являются раздвоенные или лопаточчатые клеточные концы [7]. В последние годы этот род широко изучается из-за его важной роли в кишечной микробиоте человека и широкого использования определенных штаммов Bifidobacterium в качестве пробиотических продуктов [5,8,9,10].

В кишечнике человека бифидобактерии относятся к числу преобладающих микроорганизмов в младенчестве, являясь доминирующей группой микробов у здоровых младенцев, находящихся на грудном вскармливании [1,11]. На этом этапе микробиота состоит в основном из актинобактерий (Actinobacteria), основным представителем которых является род Bifidobacterium с относительно высоким уровнем протеобактерий (Proteobacteria) [1]. Позже, с введением прикорма и прекращением грудного вскармливания, они заменяются как доминирующая микробная группа другими микроорганизмами [12]. В характерной микробиоте взрослых преобладают типы Firmicutes и Bacteroidetes, и в течение этого периода жизни бифидобактерии остаются относительно стабильными, склоняясь к уменьшению при старении [13,14,15].

В научном сообществе общепризнано, что состав кишечной микробиоты и, следовательно, доминирование определенных видов рода Bifidobacterium у здоровых доношенных, родившихся естественным путем и вскармливаемых исключительно грудью детей является стандартом для развития здоровой детской микробиоты [16]. Традиционно более высокий уровень бифидобактерий, наблюдаемый у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, связывают с присутствием бифидогенных олигосахаридов в грудном молоке [17,18]. Однако грудное молоко также содержит комменсальные бактерии (стафилококки, стрептококки, молочнокислые бактерии и бифидобактерии) [19,20,21,22], которые также могут играть роль в доминировании этого микроорганизма, наблюдаемом у младенцев, находящихся на грудном вскармливании. Более того, тот факт, что грудное молоко способствует правильному развитию микробной и иммунной системы новорожденных, предотвращает некоторые неинфекционные заболевания и улучшает когнитивные функции [23,24,25,26], побудил промышленность к добавлению этих микроорганизмов в смеси для младенцев.

Преобладание бифидобактерий в раннем возрасте имеет большое значение, поскольку эти микроорганизмы считаются полезными, а их снижение связано с плохим здоровьем или болезненными состояниями [10,27], включая иммунные и метаболические нарушения [28,29,30]. Было продемонстрировано, что не только изменение уровней рода Bifidobacterium, но также профиль и количество различных присутствующих видов бифидобактерий имеют отношение к здоровью [10,31,32]. Более того, виды Bifidobacterium adolescentis, Bifidobacterium animalis, Bifidobacterium bifidum, Bifidobacterium breve и Bifidobacterium longum имеют статус квалифицированной презумпции безопасности (QPS), предоставленный Европейским управлением по безопасности пищевых продуктов (EFSA) [33], что способствовало использованию некоторых виды бифидобактерий в качестве пробиотиков в различных пищевых продуктах и ​​пищевых добавках в промышленности.

Некоторые штаммы бифидобактерий проявляют фенотип устойчивости к различным антибиотикам, таким как аминогликозиды, метронидазол, мупироцин, стрептомицин, полимиксин B, эритромицин или тетрациклин. Некоторые из этих сопротивлений являются внутренними из-за отсутствия цитохром-опосредованного транспорта лекарств или присутствия атипичной изолейцил-тРНК-синтетазы, что представляет собой низкий риск передачи. В других случаях устойчивость возникает из-за точечных мутаций в определенных генах, и риск передачи остается низким. Однако устойчивость к эритромицину или тетрациклину, например, была обнаружена в транспозазах или в генах, фланкированных транспозазами. Тем не менее, большинство штаммов Bifidobacterium чувствительны к макролидам, ванкомицину, бета-лактамам, рифампицину или хлорамфениколу [34].

Виды, наиболее часто встречающиеся у людей, включают B. adolescentis, Bifidobacterium angulatum, B. bifidum, B. breve, Bifidobacterium dentium, Bifidobacterium catenulatum, Bifidobacterium pseudocatenulatum, B. longum и Bifidobacterium pseudolongum [35], тогда как B. animalis subsp. lactis - это вид, который чаще включается в функциональные продукты питания и пищевые добавки [36]. Интересно, что некоторые виды, такие как B. adolescentis, B. pseudocatenulatum или B. catenulatum, часто более многочисленны среди взрослых [37,38,39]. У младенцев B. longum subsp. longum и B. longum subsp. Infantis, вместе с B. breve и B. bifidum, встречаются чаще всего, хотя на видовой состав Bifidobacterium будут влиять различные перинатальные факторы [32,40]. B. longum subsp. longum - это вид, который преимущественно населяет кишечник как младенца, так и взрослого [41]. Также важно подчеркнуть, что бифидобактерии демонстрируют сильную экологическую специализацию, которая ограничивает эти микробы желудочно-кишечной системой животных; более того, по-видимому, существует видовая специализация, распределение видов зависит от факторов окружающей среды, возраста хозяина и локализации в кишечнике [32,35,37,42].

Концентрат Бифидобактерий Жидкий содержит B. longum subsp. longum B379M

Момент, когда микробиота в целом и бифидобактерии в частности колонизируют кишечник человека, все еще остается спорным. Некоторые авторы предполагают, что колонизация может начаться внутриутробно [43,44], тогда как другие предполагают, что колонизация начинается при родах [45,46]. В любом случае, после очень ранней начальной колонизации, которая, вероятно, вызвана факультативными анаэробными и аэротолерантными микроорганизмами, которые существуют всего несколько часов, Bifidobacterium становится доминирующим родом в микробиоте новорожденных [12,32]. В течение последних лет в нескольких исследованиях сообщалось о вертикальной передаче штаммов бифидобактерий от матери к младенцу [47,48,49], при этом основная колонизация бифидобактериями происходит с рождения и находится под влиянием нескольких внутренних и внешних факторов [10,50].

Уместно подчеркнуть, что отклоняющееся от нормы количество или состав бифидобактерий, возможно, является наиболее часто наблюдаемым изменением кишечной микробиоты при детских заболеваниях. Однако до сих пор нет окончательных доказательств причинной связи между снижением уровня бифидобактерий или изменением видового состава и заболеванием. Это говорит о важной роли бифидобактерий в гомеостазе кишечника, возможно, с причинной ролью при некоторых заболеваниях или в качестве маркера нарушенного гомеостаза при других.

2. Род Bifidobacterium и здоровье новорожденных

Все больше доказательств свидетельствует о том, что в раннем возрасте существует критическое окно для дальнейшего здоровья, когда формирование и состав микробиоты кишечника имеют решающее значение для иммунологического развития и установления физиологического гомеостаза. Эта устоявшаяся концепция, называемая «происхождение здоровья и болезни в процессе развития» (DOHaD), охватывает период от зачатия до двух лет жизни, так называемые «первые 1000 дней», в течение которых любой конкретный набор факторов окружающей среды оставляет «отпечатки пальцев» на геномах (включая микробиом и геном хозяина), программируя здоровье и будущий риск заболевания человека на всю жизнь [51]. Однако известно, что именно в течение первых трех месяцев жизни отклонения в формировании микробиоты кишечника являются наиболее значительными для воздействия на развитие иммунной системы и, следовательно, на здоровье в будущем [24]. Несколько исследований, проведенных как на животных моделях, так и в клинических испытаниях на людях, продемонстрировали важность рода Bifidobacterium на самых ранних стадиях жизни, а снижение их уровня было связано с заболеванием, как было указано выше [10,24]. Таким образом, воздействие подходящих факторов на начальных этапах жизни имеет решающее значение, и эти факторы представляют большой интерес к раскрытию того, как микробиота кишечника, и в частности сообщество бифидобактерий, формируется ими в этот период.

2.1. Основа здоровья: бифидобактерии в диаде мать-младенец

Мать дает ребенку первую микробную прививку, и это влияет на его дальнейшее здоровье. По мере того, как младенцы проходят через родовые пути, они вступают в тесный контакт с несколькими представителями влагалищной, кожной и фекальной микробиоты своей матери, что в научной литературе рассматривается как колонизирующий инокулят, который дает начало здоровой детской кишечной микробиоте, если условия оптимальны [1]. За последние несколько лет многочисленные исследования подтвердили гипотезу вертикальной передачи микробиоты от матери к детям [47,48,49,52,53,54]. Makino и др. исследовали взаимосвязь между кишечными бифидобактериями матери и ребенка с помощью мультилокусного типирования последовательностей и обнаружили, что пять штаммов бифидобактерий были монофилетическими между отдельными парами матери и младенца и были обнаружены с течением времени в образцах фекалий младенцев [48,55]. Более того, они описали, что предыдущие штаммы присутствовали только у младенцев, рожденных естественным путем, предполагая, что способ родоразрешения может влиять на передачу штаммов от матери к ребенку. Используя более исчерпывающий метод секвенирования внутреннего транскрибируемого спейсера гена 16S – 23S рРНК, другие авторы наблюдали, что матери и младенцы имеют идентичные штаммы бифидобактерий и сообщества бифидобактерий [49,56]. В частности, два штамма, принадлежащие к B. breve и B. longum subsp. longum передавались от матери к младенцу и сохранялись в течение шести месяцев жизни. Используя комбинацию штамм-специфичных метагеномных методов и методов, основанных на генетике, также наблюдалась идентичность последовательностей у разных штаммов Bifidobacterium в диаде младенец-мать, например, у видов B. bifidum и B. longum [57, 58]. Также подчеркивалась роль грудного вскармливания в этой передаче. Различные исследования показали, что одни и те же виды бифидобактерий, присутствующие в грудном молоке, с течением времени обнаруживались в кале младенцев, находящихся на грудном вскармливании [59,60]. Cortés-Macías et al. [61] недавно изучили предгестационный индекс массы тела, прибавку в весе во время беременности и методы грудного вскармливания как факторы, влияющие на вариабельность профиля грудного молока. Их результаты показали более высокий уровень бифидобактерий у женщин со средним весом, которые кормили своих младенцев исключительно грудью. В другом исследовании оценивался профиль питания матери, и было установлено, что более высокое потребление клетчатки и углеводов связано с более высокой относительной численностью рода Bifidobacterium в грудном молоке [62]. Эти исследования демонстрируют, что различные факторы могут изменять передачу бифидобактерий младенцам через грудное молоко, что считается оптимальным режимом кормления для новорожденных.

Грудное молоко является не только источником бифидобактерий, но и способствует их росту, обеспечивая биологически активные соединения, такие как олигосахариды человеческого молока (HMOs) [63]. Представители бифидобактерий идеально адаптированы к области толстой кишки благодаря процессу коэволюции, и они способны использовать гликаны, полученные из рациона питания, и углеводы, предоставленные хозяином (муцин и HMOs) в качестве источника углерода, которые играют ключевую «пребиотическую» роль, способствуя росту полезных бактерий и созданию правильной микробиоты кишечника в раннем возрасте [64]. Виды B. longum subsp. longum, B. longum subsp. Infantis, B. bifidum или B. breve, которые обычно преобладают в кишечнике младенцев, могут расщеплять олигосахариды человеческого молока (HMOs) на моно- и дисахариды, обеспечивая себе конкурентное преимущество и способствуя перекрестному взаимодействию с другими членами кишечной микробиоты [65]. Более того, бифидобактерии продуцируют короткоцепочечные жирные кислоты (SCFAs) путем ферментации HMOs, в основном ацетат и формиат, но также и другие кислоты, такие как лактат и 1,2-пропандиол, с благотворным действием на хозяина [66,67,68]. В этом смысле в недавнем исследовании Henrick et al. продемонстрировали, что истощение генов бифидобактерий из фекального микробиома, использующих HMOs, было связано с системным и кишечным воспалением и маркерами иммунной дисрегуляции в начале жизни [24].

2.2. Особенности бифидобактерий, способствующие благотворному действию в раннем кишечнике

Представители бифидобактерий вносят свой полезный вклад в развитие ребенка, взаимодействуя с кишечником через различные клеточные структуры, такие как поверхностно-ассоциированные экзополисахариды, пили или серпины, которые обеспечивают адгезию бифидобактерий к энтероцитам и запускают провоспалительные реакции, которые участвуют в развитии незрелой иммунной системы [1,69,70]. Анализы in vitro продемонстрировали, как штаммы бифидобактерий защищают хозяина, предотвращая разрушение эпителиального барьера кишечника и увеличивая экспрессию интегрирующих белков [71], а также конкурируя за питательные ресурсы. He et al. [72] наблюдали различия в адгезионной способности между разными видами бифидобактерий в контексте изучения кишечной микробиоты младенцев с аллергией. В бифидобактериальном сообществе этих младенцев преобладали B. adolescentis, в отличие от здоровых детей, у которых преобладали B. bifidum. Результаты этого исследования показали, что адгезия к кишечной слизи была значительно выше в группе здоровых людей, что способствовало колонизации кишечника членами бифидобактерий, потребляющих ресурсы и питательные вещества, тем самым ограничивая установление патогенов [69]. Кроме того, некоторые виды продуцируют бактериоцины с ингибирующей активностью против патогенов [73], и благодаря действию продуцируемой уксусной кислоты было замечено, что бифидобактерии способны защищать от инфекции, вызванной патогеном Escherichia coli O157: H7, предотвращая распространение токсина через кровоток [74]. Другие положительные эффекты на здоровье младенцев включают выработку фолиевой кислоты в кишечнике или усиление иммунного ответа на вакцинацию [75,76].

2.3. Перинатальные факторы, влияющие на бифидобактерии и здоровье

Несколько ситуаций в раннем возрасте могут повлиять на раннюю микробиоту и, как следствие, на формирование бифидобактерий, влияя на дальнейшее здоровье (Рисунок 1).

Рисунок 1. Факторы, влияющие на формирование здоровых исходных бифидобактерий.

Недоношенные дети (родившиеся до 37 недель гестационного возраста и / или с очень низкой массой тела при рождении - VLBW - <1500 г) с большей вероятностью будут иметь хронические проблемы со здоровьем, такие как инфекции (некротический энтероколит – НЭК –, сепсис) или астма, нарушения роста, развития нервной системы или пищевых привычек и даже повышенный риск синдрома внезапной детской смерти. Недоношенность является одним из факторов, влияющих на правильную колонизацию кишечной микробиоты, поскольку последовательные наблюдения продемонстрировали повышенное присутствие условно-патогенных и потенциально патогенных микроорганизмов и снижение уровней или задержку появления полезных бактерий, особенно тех микроорганизмов, которые принадлежат к роду Bifidobacterium [77,78,79,80,81]. Было замечено, что как у крайне недоношенных (<32 недель беременности), так и у недоношенных (<37 недель беременности) Bifidobacterium были одним из наиболее пострадавших родов с пониженными уровнями и численностью в течение первых трех месяцев жизни [77, 78]. Такого рода различия были обнаружены даже на двухлетнем сроке жизни [82]. Недавнее исследование показало, что недоношенность влияет на бифидобактерии не только на уровне рода, но и на уровне (под)видов; таким образом, у недоношенных детей наблюдалась более высокая численность некоторых конкретных видов, таких как B. breve, B. pseudolongum или B. animalis subsp. lactis в течение первого триместра жизни, чем у доношенных детей [32].

В различных исследованиях сообщалось о взаимосвязи между низкой скоростью колонизации видами Bifidobacterium и частотой патологий, таких как НЭК или неонатальный сепсис с позним началом (LOS), в течение первых дней жизни [83,84,85,86] (начало LOS чаще всего определяется через 72 ч после рождения - ред.). НЭК характеризуется воспалением и некрозом кишечника на более поздних стадиях заболевания и является одним из самых смертельных заболеваний у недоношенных детей, частота его возникновения обратно пропорциональна сроку беременности и массе тела при рождении. Хотя этиология НЭК, вероятно, многофакторна и неизвестна, похоже, что существует воспаление, в которое вовлечен микробиом, и известно, что грудное молоко защищает от развития НЭК у недоношенных детей [87]. НЭК и LOS, определяемые как сепсис, происходящий через ≥ 72 ч после рождения, вносят существенный вклад в неонатальную заболеваемость и смертность в отделениях интенсивной терапии новорожденных (ОИТН) и поражают в основном недоношенных детей с серьезными последствиями [88]. В исследовании, проведенном Stewart et al. [86], была установлена ​​отрицательная корреляция между присутствием бифидобактерий в кишечной микробиоте недоношенных детей с LOS, тогда как контрольная группа (без LOS или НЭК) была положительно связана с присутствием бифидобактерий. Учитывая, что микроорганизмы, вызывающие LOS, могут перемещаться из кишечника [89], гипотеза, указывающая на защитную роль рода Bifidobacterium против инфекций, таких как упомянутые выше у недоношенных детей, подтверждается. Более того, обсервационные исследования связывают потерю Bifidobacterium у младенцев и кишечное воспаление в раннем возрасте [24]. Кроме того, некоторые исследования связывают распространенность НЭК у недоношенных детей, несущих мутацию в гене FUT2 (несекреторный генотип), который кодирует гликозилтрансферазу, с меньшим количеством бифидобактерий [90,91].

С другой стороны, недоношенные дети страдают постнатальной недостаточностью роста, которая возникает в критический период развития жизни, и основной медицинской целью является достижение увеличения веса и состава тела у этих детей, аналогичного внутриутробному росту плода [92]. Сообщалось о положительной связи между уровнями бифидобактерий и увеличением веса у недоношенных детей [93,94]. В модели гуманизированных мышей, созданной путем трансплантации фекалий от недоедающих младенцев, B. longum оказался одним из наиболее дискриминационных видов, коррелированных с прибавкой в весе [95]. Этот вид также показал отрицательную связь с медиаторами воспаления и анорексии / кахексии в той же предыдущей популяции недоедающих младенцев [96] и был одним из основных консервативных структурных членов микробиоты кишечника младенца, ядром, которое было определено и использовалось для различения различных степеней недоедания [97].

Способ родоразрешения, как известно, является основным двигателем состава микробиоты кишечника и может влиять на вертикальную передачу микробиоты от матери к младенцу при рождении [1,98,99]. В то время как младенцы, рожденные естественным путем, получают свою микробиоту от матерей с менее разнообразным и относительно стабильным составом с течением времени, младенцы, рожденные с помощью кесарева сечения, подвержены колонизации большим количеством микробов из окружающей среды [1,98]. Несмотря на вариабельность результатов по составу кишечной микробиоты в зависимости от способа родоразрешения, в нескольких исследованиях сообщалось о задержке колонизации бифидобактериями у детей, рожденных путем кесарева сечения [98,100,101,102], даже на одном году жизни [103]. Более того, недавнее исследование также выявило различия на уровне (под)видов Bifidobacterium между доношенными детьми, рожденными вагинальным путем или методом кесарева сечения [32].

Введение антибиотиков во время беременности или в молодом возрасте - еще один известный фактор, способный изменять микробиоту кишечника младенца. Новорожденные от матерей, которые получали антибиотикопрофилактику (IAP) во время родов, характеризуются более высокими уровнями Proteobacteria и Firmicutes и более низкими уровнями актинобактерий и бифидобактерий [104,105] (прим. ред.: IAP, Интранатальная антибиотикопрофилактика: Основой профилактики ранних бактериальных инфекций является внутривенное введение антибиотиков во время родов женщинам с высоким риском передачи микроорганизма ребенку. Назначение внутриутробной антибиотикопрофилактики обычно используется для профилактики инфекции стрептококков группы В (GBS) с ранним началом, при разрыве плодных оболочек до родов или при родах с кесаревым сечением, чтобы избежать хирургических инфекций). Также было замечено, что IAP также влияет на бифидобактерии на уровне видов [106]. Введение антибиотиков доношенным детям в первые часы жизни привело к относительному снижению Bifidobacterium и увеличению Proteobacteria в кале [107]. Недавнее исследование, в котором оценивалось долгосрочное влияние лечения антибиотиками в неонатальном периоде и в раннем детстве на рост ребенка, также показало, что неонатальное воздействие антибиотиков связано со значительным снижением численности и разнообразия фекальных бифидобактерий до двухлетнего возраста [108]. Чрезвычайно важно учитывать, что воздействие антибиотиков в раннем возрасте изменяет «естественное» развитие кишечника младенца, а потеря бифидобактерий может привести к ряду негативных последствий для здоровья ребенка, включая избыточный вес или ожирение [109].

3. Род Bifidobacterium и развитие ребенка

Недавние данные свидетельствуют о том, что неспособность улучшить микробное развитие в раннем возрасте может привести к повышенному риску детских воспалительных заболеваний и способствует увеличению риска ожирения и метаболических заболеваний в более позднем возрасте. В течение последнего десятилетия мы начали понимать, что микробиота кишечника и мозг связаны и двунаправленно взаимодействуют между собой, и в этом двустороннем пути микробиота кишечника может мешать нормальному функционированию мозга. Также становится очевидной важность понимания влияния одного из наиболее важных представителей ранней кишечной микробиоты, рода Bifidobacterium, на будущее развитие ребенка.

3.1. Род Bifidobacterium как биомаркер метаболических заболеваний у младенцев

Ожирение, особенно у детей и подростков, стало серьезной проблемой общественного здравоохранения, которая достигла уровня эпидемии во всем мире. Последние модели предсказывают, что 57% сегодняшних детей будут страдать ожирением к 35 годам [110]. Материнское ожирение влияет на микробиоту кишечника потомства и риск ожирения и неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП). Недавнее исследование in vivo с участием мышей, свободных от микробов (GF), колонизированных микробами стула от двухнедельных детенышей, рожденных от матерей с ожирением или нормальной массой тела, продемонстрировало причинную роль раннего дисбиоза, связанного с ожирением матери, в раннем ожирении и НАЖБП [111]. Высокий предгестационный индекс массы тела (ИМТ) у матери связан с изменением микробиома младенца с первых дней жизни до двухлетнего возраста, при этом бифидобактерии являются одним из наиболее затронутых родов, а также могут влиять на состав и разнообразие микробиоты грудного молока [61]. Недавние данные показали, что прегестационные женщины с нормальным весом и исключительно грудным вскармливанием имеют значительно более высокое содержание рода Bifidobacterium в грудном молоке, что также может повлиять на развитие и здоровье младенца [61]. ИМТ матери отрицательно связан с уровнями бифидобактерий в образцах молока и положительно связан с уровнями лактобацилл и стафилококков в молозиве. Следовательно, грудное вскармливание и наличие бифидобактерий в молоке обеспечивают преимущества как для матерей, так и для младенцев, в частности, за счет снижения риска ожирения и других проблем, связанных с метаболизмом [25,60].

Кесарево сечение и IAP являются хорошо известными факторами риска дисбактериоза кишечника в раннем младенчестве, включая снижение количества Bifidobacterium и Bacteroides [100,114,115], что связано с повышенным риском избыточного веса и ожирения [1,116]. Однако лишь несколько исследований оценивали влияние микробиоты кишечника младенцев и их метаболитов на развитие заболевания. Недавнее исследование, проведенное с доношенными детьми, показало, что муравьиная кислота, микробный метаболит, который может вырабатываться родом Bifidobacterium, связана с ростом ребенка. Когда этот метаболит присутствовал в больших количествах у 3-месячных младенцев, это было связано с более высокой численностью Bifidobacterium в возрасте одного года, а затем и с более низким ИМТ [117]. Кроме того, дети с ожирением имеют повышенный риск развития заболеваний, связанных с ожирением, таких как метаболический синдром и диабет, а также повышенный риск смертности и неблагоприятных последствий для здоровья в более позднем возрасте. У тех, кто впоследствии страдает ожирением, было обнаружено меньшее количество фекальных бифидобактерий по сравнению со здоровыми детьми [118]. В проспективном исследовании сообщалось, что уровни бифидобактерий были значительно ниже в возрасте 6 и 12 месяцев, в частности B. longum и B. breve, у детей, у которых в семь лет жизни наблюдался избыточный вес, и введение препарата позволило снизить уровень триглицеридов в сыворотке крови и печени и уменьшить ожирение печени [28]. Murri et al. наблюдали дисбактериоз кишечной микробиоты детей с диабетом по сравнению со здоровыми детьми, при этом уровни Bifidobacterium значительно снижались и отрицательно и значимо коррелировали с уровнем глюкозы в плазме [119]. Таким образом, приведенные выше результаты предполагают, что виды бифидобактерий вмешиваются и являются определяющими в упомянутых метаболических рисках для здоровья младенцев [120]. Эти данные указывают на Bifidobacterium как на потенциальный биомаркер в раннем возрасте для оценки риска избыточного веса, ожирения и метаболических заболеваний.

3.2. Созревание иммунной системы: ранние бифидобактериальные изменения, ведущие к атопии

Атопические заболевания - наиболее частые аллергические состояния у детей [121]. Атопия характеризуется усиленным IgE-опосредованным иммунным ответом на аллергены, которые обычно безвредны, а клинические проявления включают атопический дерматит, аллергический ринит, астму и пищевую аллергию. Термин «атопический марш» относится к общему факту, что дети, страдающие одним из этих заболеваний, подвергаются высокому риску дальнейшего развития другого заболевания в детстве. Атопический марш обычно следует по порядку: атопический дерматит > пищевая аллергия > астма > атопический ринит [122]. В последние десятилетия количество атопических заболеваний увеличилось [121], особенно в развитых странах. Генетические факторы и факторы окружающей среды играют решающую роль в этом состоянии; в этом отношении «гигиеническая гипотеза» [122] предполагает, что в молодом возрасте снижается воздействие факторов, способствующих модуляции и созреванию иммунной системы, поскольку контакт и инфицирование различными микробами могут увеличить риск развития атопических заболеваний [123]. Как известно, микробиота кишечника является одним из наиболее важных факторов, способствующих развитию и поддержанию функций иммунной системы. Некоторые исследования предоставляют доказательства того, что взаимодействие микробиоты кишечника и иммунной системы человека в раннем возрасте является важным регулятором более позднего развития атопических и аллергических заболеваний [124, 125].

Род Bifidobacterium играет ключевую роль в этом перекрестном разговоре. В нескольких исследованиях сообщается, что характер микробной колонизации кишечника различается у неаллергических и аллергических младенцев, причем последняя группа имеет более низкую численность Bifidobacterium [126,127]. Позднее, в детстве, эта информация является более противоречивой, поскольку некоторые авторы указали на более высокие уровни рода Bifidobacterium у детей с аллергией, чем у здоровых детей [128,129]. Более низкое разнообразие в пределах рода Bifidobacterium было обнаружено в образцах фекалий младенцев, страдающих аллергией на белок коровьего молока [130]. Обилие некоторых соответствующих видов также отличает кишечные бифидобактериальные популяции аллергических детей от неаллергических детей [130, 131]. Fieten et al. идентифицировали шесть видов бактерий у детей с атопическим дерматитом, профиль которых позволяет различать людей с пищевой аллергией. Помимо E. coli, Faecalibacterium prausnitzii и Akkermansia muciniphila, другие три вида этой группы в этом исследовании включали B. breve, B. pseudocatenulatum и B. adolescentis [124]. У детей раннего возраста с экземой обнаружено значительно меньшее количество Bifidobacterium [132]. Более того, Watanabe et al. обнаружили значительно более низкие уровни Bifidobacterium у подростков с атопическим дерматитом, чем у здоровых контрольных субъектов; эти уровни были значительно ниже у пациентов с тяжелыми кожными симптомами, чем у пациентов с легкими кожными симптомами [133].

Механизмы, связывающие созревание иммунной системы с ранними популяциями кишечных Bifidobacterium, еще полностью не изучены. Однако недавние статьи проливают свет на этот ключевой аспект, который связывает зарождающуюся микробиоту со здоровьем человека. Регуляторные Т-клетки (Treg) - это подмножества Т-клеток, которые способствуют иммунологической толерантности и подавляют развитие аллергии и аутоиммунитета. В проспективном исследовании Ruohtula et al., работая с когортой эстонских и финских детей в возрасте от 3 до 36 месяцев, обнаружили связь между созреванием микробиоты кишечника и Treg крови. В когортах их детей созревание циркулирующих Treg-клеток сопровождалось уменьшением их частоты вместе с увеличением высокоактивированных Treg, что было связано с относительной численностью B. longum, с последующей колонизацией бактерий, продуцирующих бутират. Задержка этого процесса в когорте финских детей сравнительно увеличила риск IgE-опосредованной аллергической сенсибилизации по отношению к эстонским детям [125]. Большая часть подавляющего потенциала Treg-клеток зависит от долгосрочной стабильной экспрессии FoxP3, белка, который действует как ключевой фактор транскрипции регулятора в активированных Treg-клетках. Регуляция экспрессии FoxP3 в клетках Treg является ключевым этапом, который происходит с помощью сложных сигнальных и эпигенетических механизмов [134], некоторые из которых включают бифидобактерии. Сообщалось о способности некоторых штаммов бифидобактерий увеличивать in vitro и in vivo экспрессию FoxP3 в клетках Treg [135,136,137], опосредованную продукцией интерлейкина-10 [138].

3.3. Развитие мозга и социальное поведение: новая цель для изучения значения бифидобактерий для здоровья младенцев

Младенцы в раннем возрасте проявляют разный темперамент, и эти поведенческие черты могут иметь решающее значение для психических путей развития детей и могут предшествовать более поздней психопатологии [139]. Некоторые исследования показывают, что микробиота кишечника играет важную роль в развитии нервной системы и контроле над поведением [140]. Мы все еще начинаем понимать роль, которую бифидобактерии могут играть в неврологическом развитии, темпераменте и поведении в раннем младенчестве. В двух недавних наблюдательных исследованиях, проведенных у младенцев в возрасте до одного года, авторы сообщили о таких чертах, как успокаиваемость и оперативность (положительная эмоциональность), как связанные с более высоким относительным обилием рода Bifidobacterium в микробиоте кишечника [141,142]. Кроме того, другое исследование выявило два вида бифидобактерий, связанных с негативной эмоциональностью (B. pseudocatenulatum) и регуляцией (B. pseudocatenulatum и B. catenulatum) темперамента, причем обе эти черты отмечены обогащением рода Bifidobacterium [143]. Было описано, что у детей старшего возраста, в возрастных группах от 2 до 9 лет, измененные уровни бифидобактерий связаны с расстройствами нервно-психического развития, аутизмом и детьми с целым рядом неблагоприятных переживаний и стрессоров, вызываемых воспитателями [144,145,146].

На животной модели аутизма нарушение социальных взаимодействий коррелировало с желудочно-кишечной дисфункцией и изменениями на уровне бифидобактерий, которые также были связаны с изменениями метаболизма желчных кислот и триптофана [147]. Luk et al. продемонстрировали причинную роль Bifidobacterium, вводимых в неонатальный период, в изменении поведения взрослых мышей-гнотобиотов. Измененный поведенческий паттерн (аномальная память, общительность, тревожное поведение и двигательная активность) взрослых мышей GF был частично спасен, когда животные были неонатально колонизированы обычной мышиной микробиотой или консорциумом из четырех видов бифидобактерий, которые, как известно, присутствуют на высоких уровнях в комменсальной микробиоте человеческих младенцев. Память распознавания была более характерной чертой, улучшенной как у самцов, так и у самок. Обычные животные и животные, получавшие консорциум Bifidobacterium, продемонстрировали анатомические различия в центральной нервной системе по сравнению с животными GF, что указывает на гомеостатический баланс развития нейронных связей в постнатальный период у повторно колонизированных мышей [148].

Бифидобактерии, населяющие кишечник младенцев, участвуют в производстве некоторых метаболитов, которые обеспечивают коммуникацию между кишечником и мозгом и играют важную роль в развитии нервной системы. Некоторые из них - это триптофан (незаменимая аминокислота, присутствующая в белках) и производные метаболиты, которые важны для кишечного и системного гомеостаза и положительно влияют на неврологические функции. Преобладающие виды бифидобактерий в кишечнике младенца способны продуцировать индол-3-молочную кислоту (ILA), метаболит, полученный из триптофана, и, в частности, бифидобактерии из кишечника младенца продуцируют больше ILA, чем бифидобактерии, присутствующие в кишечнике взрослого [149,150]. Индукция роста нейритов под действием ILA дозозависимым образом была продемонстрирована, когда это соединение было добавлено к культурам клеток PC12, линии феохромоцитомы надпочечников крысы [151]. Также наблюдался противовоспалительный эффект ILA, продуцируемой B. longum subsp. Infantis в присутствии HMOs посредством активации арилуглеводородного рецептора (AHR) и ядерного фактора эритроидного 2-связанного Фактора 2 (NFE2L2) [152]. С другой стороны, сиаловая кислота (N-ацетилнейраминовая кислота) является важным соединением для оптимального развития мозга и познания и принимает часть олигосахаридов из грудного молока. Сиаловая кислота присутствует в мозгу человека в более высокой концентрации, чем у других млекопитающих, а также в большем количестве в мозге детей, находящихся на грудном вскармливании, чем у детей, получающих смесь [153,154,155]. Понимание метаболизма сиалированных олигосахаридов бифидобактериями в кишечнике младенцев может помочь улучшить наши знания о роли Bifidobacterium во взаимодействии между хозяином и микробиотой и процессах развития нервной системы в раннем младенчестве.

4. Род Bifidobacterium как пробиотик для младенцев

Бифидобактерии широко используются в качестве пробиотиков в профилактических и терапевтических целях у новорожденных и младенцев. Пробиотики определяются как живые микроорганизмы, которые при введении в адекватных количествах приносят пользу здоровью хозяина [156]. Исторически сложилось так, что выбор пробиотиков основывался на технологических свойствах; однако в настоящее время научные данные продемонстрировали, что отбор пробиотиков должен производиться рационально, с упором на конкретные цели и группы населения [157]. С учетом всех приведенных выше заявлений: высокая численность доношенных, рожденных естественным путем и вскармливаемых грудью детей; способность метаболизировать HMOs; производство SCFAs и других полезных веществ; и все полезные ассоциации со здоровьем, среди прочего - бифидобактерии признаны идеальными микроорганизмами для разработки пробиотиков для ранней жизни. В следующем разделе мы расскажем о различных исследованиях с пробиотиками как на моделях новорожденных животных, так и в клинических исследованиях с участием младенцев.

4.1. Модели животных

Как уже говорилось в этом обзоре, естественное формирование микробиоты кишечника может быть нарушено несколькими перинатальными факторами, приводящими к дисбиозу, связанному с неблагоприятными последствиями для здоровья на стадии новорожденности или в более позднем возрасте [50]. Важность правильного выбора времени неонатальной колонизации становится очевидной в исследованиях по восстановлению микробиоты у животных GF с восстановленной нормальной функцией, когда она реализуется в раннем возрасте, но не во взрослом возрасте [158]. Это решающее окно возможностей для формирования микробиоты кишечника и, следовательно, будущего здоровья было реализовано с использованием нескольких штаммов рода Bifidobacterium на животных моделях, при корректировке колонизации новорожденных и иммунитета слизистой оболочки, а также при лечении различных инфекционных, аллергических, неврологических и метаболических состояний (Таблица 1). Следует отметить, что подавляющее большинство исследований функциональности и безопасности пробиотиков было проведено на взрослых животных. Следует принять ко вниманию, что в исследованиях, упомянутых в таблице 1, использовались методы введения, специально адаптированные к неонатальной стадии, такие как перенос микробов от самок потомству, лечение в период беременности и последующие периоды совместного проживания и грудного вскармливания. В качестве альтернативы использовались специальные канюли, регулирующие вводимый объем в соответствии с ростом животного.

Таблица 1. Примеры исследований на животных, подтверждающих влияние различных штаммов Bifidobacterium в раннем возрасте.

КОЕ: колониеобразующие единицы; НЭК: некротический энтероколит; DNFB: 2,4-динитрофторбензол; DSS: декстрансульфат натрия; FOS: фруктоолигосахариды; GF: без микробов; GOS: галактоолигосахариды; HFD: диета с высоким содержанием жиров; HPA: гипоталамус–гипофиз–надпочечники; n: размер выборки; n/a: нет данных; OVA: овальбумин; RV: ротавирус; SD: Спрег-Доули; SPF: без специфических патогенов

Несколько исследований продемонстрировали потенциальную роль B. breve (NCIMB8807, M-16V, AH1205) и B. longum AH1206 в улучшении созревания кишечной иммунной системы и стимулировании колонизации бифидобактериями в раннем возрасте [159-164]. После 3 дней лечения двухнедельных мышей B. breve UCC2003 наблюдалась обширная транскриптомная регуляция с участием ≈4000 генов, значительно активированных в кишечных эпителиальных клетках, включая ключевые гены, связанные с развитием эпителиального барьера и управляющие транскриптомными изменениями [159]. Кроме того, наблюдалось влияние на правильное развитие иммунитета слизистой оболочки в раннем возрасте за счет усиления процесса возвращения наивных Т-лимфоцитов в мезентериальный лимфатический узел и сохранения активированных лимфоцитов во внутриэпителиальном отделе [160], снижения экспрессии генов, связанных с воспалением, в толстой кишке [161] и увеличения доли Treg в толстой кишке, а также усиления иммунного и эндокринного развития кишечника у мышей-сосунков [162,163].

Этиопатогенез аллергических состояний, вероятно, будет многофакторным, хотя изменения в колонизации кишечника в раннем возрасте являются возможными факторами, способствующими аномальному постнатальному иммунному созреванию [194]. Исследования, проведенные на животной модели сенсибилизации овальбумином (OVA) на неонатальной стадии с предыдущим периодом лечения штаммами Bifidobacterium, продемонстрировали их потенциал для снижения риска IgE-опосредованной аллергии во взрослом возрасте, продемонстрировав незначительное повышение уровня IgE в сыворотке крови, индуцированное путем интраперитонеального введения OVA во взрослом периоде, и значительно более высокие уровни IL-10, чем в контрольной группе [167]. Кроме того, положительный эффект лечения бифидобактериями на моделях воспаления дыхательных путей был продемонстрирован уменьшением аллергического воспаления легких [168,169]. Что касается пищевой аллергии, было высказано предположение, что она возникает из-за неполноценной оральной толерантности на неонатальной стадии [171], и различные доклинические исследования диеты, дополненной пребиотическими олигосахаридами и B.breve M-16V, проверили ее способность удовлетворительно предотвращать развитие аллергии на мышиной модели перорально индуцированной аллергии на коровье молоко в раннем возрасте [171,172].

Неонатальная стадия является фундаментальной для правильного развития нейронов. Экспериментальные исследования показывают, что нарушение регуляции оси микробиота – кишечник – мозг в раннем возрасте может влиять на развитие и поведение мозга, что приводит к изменению когнитивных и тревожных фенотипов во взрослом возрасте [195]. Таким образом, в нескольких исследованиях было обнаружено, что смесь видов бифидобактерий (B. longum subsp. Infantis, B. breve, B. dentium и B. bifidum), вводимая животным GF, восстанавливала нормальное тревожное поведение и улучшала память распознавания [148, 175]. При изучении острого стресса, преувеличенная реакция гипоталамо–гипофизарно–надпочечниковой системы (HPA) на стресс у мышей GF была частично обращена вспять путем восстановления микробиоты бифидобактериями [177]. В модели стресса, вызванного разлукой с матерью, введение штамма B. pseudocatenulatum ослабляло некоторые аспекты избыточной оси HPA, в частности, выработку кортикостерона в исходном состоянии и в ответ на последующий острый стресс во взрослом возрасте [176].

Различные модели экспериментального некротического энтероколита (НЭК) также подверглись обширному исследованию с использованием штаммов бифидобактерий, испытанных в качестве пробиотиков. Защитный эффект B. infantis (BB-02, ATCC15697), B. adolescentis (n / a), B. bifidum (OLB6378), B. breve M-16V и комбинации B. bifidum PM-A0218 и B. longum PM-A0101 был обнаружен в кишечнике новорожденных крыс и мышей с пониженной частотой НЭК и тяжестью поражения кишечника [178-183,185-187]. При диарее, связанной с ротавирусом (RV), животные, получавшие лечение бифидобактериями, были более защищены и демонстрировали более раннее разрешение болезни, чем животные, не получавшие лечения [188, 189, 190].

4.2. Клинические испытания

Благоприятные эффекты бифидобактерий и отсутствие отрицательных эффектов после их перорального приема побудили их использовать в детском питании для поддержки развития здоровой микробиоты и предотвращения заболеваний.

В некоторых исследованиях оценивалась безопасность пробиотических смесей в младенчестве [196,197], а в различных исследованиях сообщалось о преимуществах пробиотиков в снижении частоты и тяжести желудочно-кишечных инфекций или запоров (таблица 2). Уменьшение острой диареи в педиатрической популяции - один из наиболее изученных результатов использования пробиотиков в целом и, в частности, бифидобактерий. Основными и устойчивыми положительными эффектами штаммов бифидобактерий, испытанных в клинических исследованиях, как по отдельности, так и в сочетании с различными пробиотиками, было уменьшение продолжительности и / или тяжести диареи [198,199,200,201,202,203]. Например, в различных исследованиях было обнаружено, что ежедневное введение B. lactis BB-12, включенного в детскую смесь или йогурт, уменьшало количество эпизодов диареи по сравнению с плацебо или другими смесями, не содержащими бифидобактерии [202, 203]. В двух испытаниях изучали добавление нескольких B. animalis subsp. lactis (дозы не сообщаются) у здоровых младенцев от матерей, инфицированных вирусом иммунодефицита человека. В то время как в одном испытании сообщалось о значительном увеличении роста головы и тенденции к увеличению веса по сравнению с плацебо [204], в другом испытании не наблюдалось различий в этих параметрах между тестируемым штаммом B. lactis (CNCM I-3446) и группами плацебо [205].

Таблица 2. Клинические исследования и положительное влияние штаммов Bifidobacterium на младенцев.

КОЕ: колониеобразующие единицы; ВИЧ: вирус иммунодефицита человека; RDBC: рандомизированное двойное слепое контролируемое клиническое исследование; RDBPC: рандомизированное двойное слепое плацебо-контрольное исследование; РКИ: рандомизированное контролируемое исследование; sIgA: секреторный иммуноглобулин A.

Секреторный иммуноглобулин A (sIgA) является одним из наиболее распространенных иммуноглобулинов в организме человека и преобладает на поверхности слизистых оболочек. sIgA играет ключевую роль в механизме защиты желудочно-кишечного тракта от пищевых и микробных антигенов [206]. Поэтому было проведено несколько испытаний с целью повышения sIgA в фекалиях за счет введения бифидобактерий. В группе младенцев, ежедневно получавших смесь, содержащую B. animalis subsp. lactis BB12, фекальный sIgA не подвергался воздействию лечения [207]; Напротив, смесь, содержащая тот же штамм, вводимая в более высокой концентрации другой группе младенцев, значительно улучшала общий sIgA и специфический IgA к вирусу полиомиелита [208]. С другой стороны, Taniuchi et al. наблюдали, что введение смесей с добавлением B. breve M-16V младенцам с гиперчувствительностью к коровьему молоку и атопическим дерматитом значительно увеличивало долю бифидобактерий в их фекальной микробиоте и улучшало их аллергические симптомы [209]. Кроме того, иммуностимуляция с использованием пробиотиков изучалась в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании (RDBPC), проведенном на младенцах в возрасте до 5 лет, которым вводили B. breve Yakult (BBG-01) в пероральной инактивированной вакцине против холеры. В то время как этот штамм хорошо переносился детьми, иммуностимулирующий эффект после вакцинации не был очевиден [210].

Как было показано ранее, преждевременные роды связаны с высоким уровнем смертности и несколькими серьезными осложнениями в более позднем возрасте, а также с отклонениями в составе микробиоты кишечника. Эта крайне уязвимая группа населения могла бы извлечь большую пользу из введения пробиотиков; однако из-за их критической незрелости, включая иммунодефицитный статус, в клинических испытаниях особое внимание уделяется возможным побочным эффектам, возникающим в результате введения этих микробных продуктов. Рациональное использование бифидобактерий с учетом их безопасности и положительного воздействия на раннее формирование микробиоты кишечника делает их идеальным вариантом пробиотиков. Было проведено несколько испытаний на недоношенных младенцах с различными штаммами бифидобактерий (таблица 3). Испытания показали, что смесь, содержащая B. animalis subsp. lactis BB-12, вводимая ежедневно недоношенным детям в течение 1 месяца, улучшила состав их кишечной микробиоты [211], а также сочетание B. bifidum-Lactobacillus acidophilus в другой когорте недоношенных детей [212]. В проспективном рандомизированном клиническом исследовании недоношенных детей с очень низкой массой тела изучалось влияние добавки B. breve YIT4010 в течение четырех недель [213]. Во время введения объем аспирированного газа из желудка значительно уменьшился, что свидетельствует о снижении степени тяжести НЭК. Дети, колонизированные B. breve YIT4010, получали меньше анальгетических доз и демонстрировали большую прибавку в весе в течение четырех недель после введения [213]. Точно так же введение того же штамма (BB-12) недоношенным детям в увеличивающихся дозах снижает кишечную проницаемость и увеличивает рост головы в течение первых 30 дней жизни [214]. Напротив, в другом клиническом исследовании введение B. animalis subsp. lactis BB-12 у младенцев с очень низкой массой тела не снижает частоту внутрибольничных инфекций [215]. В крупном исследовании, проведенном на младенцах с очень низкой массой тела в пяти различных отделениях интенсивной терапии, сравнивали эффект от введения B. animalis subsp. lactis, пребиотика и их смеси (синбиотика) в течение максимум 8 недель после рождения и наблюдали, что частота НЭК была значительно снижена у группы, принивавшей B. animalis subsp. lactis. Кроме того, введение этого пробиотика также показало значительно более низкие показатели внутрибольничного сепсиса и смертности, более короткое время до полного энтерального питания и более короткое пребывание в отделениях интенсивной терапии [216]. Patole et al. выполнили ретроспективное когортное исследование недоношенных детей старше двух лет и наблюдали значительное снижение заболеваемости НЭК после введения ежедневной добавки, содержащей B. breve M-16V [217]. Этот эффект может быть связан с противовоспалительными свойствами этого штамма B. breve, продемонстрированными в исследовании, проведенном с группой недоношенных новорожденных, которые ежедневно получали этот микроорганизм в двух дозах, для которых были обнаружены повышенные уровни TGF-β в сыворотке крови по сравнению с младенцами, получавшими плацебо [218]. Однако другое многоцентровое исследование, включавшее 24 больницы, анализировавшее эффект ежедневного введения либо формулы, содержащей B. breve BBG-001, либо плацебо, у большого числа недоношенных детей в течение первых 48 часов после рождения, не выявило статистически значимого влияния на заболеваемость НЭК, сепсис или смертность среди групп [219]. Кроме того, раннее введение штамма B. breve также оказало положительное влияние на микробиоту кишечника детей с низкой массой тела при рождении (LBW) [220], предотвратило НЭК и инфекцию у детей с экстермально низкой массой тела при рождении и детей с очень низкой массой тела (VLBW) [220, 221, 222] и снизил производство масляной кислоты [223]. При ретроспективном анализе данных о малом гестационном возрасте в сравнении с подходящим для гестационного возраста младенцами в течение трех лет, результаты между обоими недоношенными новорожденными после введения B. breve M-16V показали тенденцию к снижению НЭК и LOS в обеих группах [224]. Дополнительно бактериальный коктейль из B. bifidum-L. acidophilus и B. breve-Lactobacillus casei добился успеха в снижении заболеваемости НЭК [225,226]. Между тем, введение B. breve M-16V способствует колонизации бифидобактериями в образцах фекалий без побочных эффектов [227, 228]. Штамм B. bifidum у детей с очень низкой массой тела ускорил введение энтерального питания без увеличения заболеваемости, со значительным снижением LOS [229], а введение B. infantis в пилотном исследовании доношенным детям, которым запланирована операция на сердце в течение первых нескольких недель жизни не повлияло существенно на микробиоту фекалий, а изменения в цитокинах плазмы оказались несовместимыми [230].

Таблица 3. Клинические исследования и положительное влияние штаммов Bifidobacterium на недоношенных детей.

AGA: соответствует гестационному возрасту; SGA: маленький для гестационного возраста; GA: Гестационный возраст (см. течение беременности); LOS: поздний сепсис; НЭК: некротический энтероколит; РКИ: рандомизированное контролируемое исследование; RDBPC: рандомизированное двойное слепое плацебо-контрольное испытание; SCFA: короткоцепочечные жирные кислоты.

Короче говоря, большинство исследований, проведенных до настоящего времени, показали положительное влияние добавок бифидобактерий у недоношенных детей на тяжесть и частоту НЭК и инфекций. Таким образом, лечение бифидобактериями недоношенных детей и младенцев с очень низкой массой тела является альтернативной терапией, которая может помочь в профилактике или лечении НЭК. Несмотря на это, необходимо выбрать подходящий штамм и провести дополнительные клинические испытания, чтобы определить наиболее эффективные бифидобактериальные пробиотики и их потенциальный механизм действия.

5. Выводы

В этом обзоре показана ключевая роль бифидобактерий в здоровье новорожденных. Ранняя кишечная микробиота очень нестабильна и очень чувствительна к внешним факторам, что особенно актуально для представителей рода Bifidobacterium. Пониженные уровни бифидобактерий наблюдались при различных перинатальных обстоятельствах, например, у недоношенных детей или детей, родившихся после кесарева сечения, или после лечения антибиотиками, но также и у лиц, у которых позже развиваются различные метаболические, иммунные заболевания и заболевания нервной системы. В настоящее время мы начинаем понимать, что эти отклонения существуют не только на уровне рода, но и на уровне конкретных видов бифидобактерий. Приведенные соображения, вместе с большой траекторией и безопасным использованием бифидобактерий в качестве пробиотиков, делают их идеальными кандидатами для использования в профилактических или терапевтических целях в раннем возрасте, когда возникает угроза правильному формированию микробиоты кишечника. Несколько штаммов Bifidobacterium были изучены на доклинических моделях с обнадеживающими результатами на кишечном и системном уровнях. В последние годы значительное количество штаммов бифидобактерий уже прошли клинические испытания с многообещающими результатами, особенно у недоношенных детей и при диарейных процессах. Доказательства, обсуждаемые в этом обзоре, предполагают причинную роль бифидобактерий в некоторых изменениях здоровья или заболеваниях и открывают дискуссию об их использовании в качестве маркера нарушения гомеостаза в раннем возрасте. В ближайшие годы новые научные открытия станут реальностью и позволят полностью понять роль функции бифидобактерий в раннем состоянии здоровья человека с важными результатами для медицинской среды и функциональной пищевой промышленности.

Дополнительная информация:

• Почему бифидобактерии важны для младенцев?
• Бифидобактерии как пробиотики
• Бифидобактерии B. longum
• Колонизация и пробиотическая функция B. longum
• Преимущества для здоровья B. longum
• Выживаемоть бифидобактерий в агрессивных средах
• Бифидобактерии и их роль как представителей кишечной микробиоты человека
• Концентрат бифидобактерий жидкий
• Как бифидобактерии B. longum адаптируются к грудному молоку?
• Современный взгляд на бифидобактерии
• Морфология бифидобактерий (архивное)
• Бифидобактерии - краткая характеристика
• Витаминсинтезирующая способность бифидобактерий
• Антиоксидантные свойства бифидобактерий
• Бифидобактерии помогают при целиакии
• Снижение холестерина бифидобактериями
• Бифидобактерии помогают при хронической болезни почек
• Бифидобактерии в лечении СРК с диареей
• Бифидобактерии в предотвращении колоректального рака
• Пробиотические бактерии защищают недоношенных детей от некроза и сепсиса
• Бифидобактерии, экзема и гиперхолестеринемия
• Bifidobacterium infantis в области питания детей
• Перспективы использования бифидобактерий в продуктах функционального питания и лекарственных средствах
• Пробиотики и грудные дети
• Бифидобактерии как психобиотики
• Противоопухолевые бифидобактерии
• Бидобактерии улучшают ответ на вакцины у малышей
• Приживаемость бифидобактерий лонгум в кишечнике
• Формирование кишечной микробиоты ребенка
• Влияние пребиотиков на метаболизм бифидобактерий
• Влияние пребиотиков на адгезию и когезию бифидобактерийИсследование устойчивости бифидобактерий к низким значениям pH
• Исследование антимутагенной активности бифидобактерий
• Исследование холестеринметаболизирующей активности бифидобактерий
• Бифидосодержащие синбиотики  с  олигосахаридами
• Бифидосодержащие синбиотики с кедровым жмыхом
• Бифидогенные свойства жиров животного происхождения
• Бифидогенный стимулятор роста ACNQ

Литература

1. Milani, C.; Duranti, S.; Bottacini, F.; Casey, E.; Turroni, F.; Mahony, J.; Belzer, C.; Palacio, S.D.; Montes, S.A.; Mancabelli, L.; et al. The first microbial colonizers of the human gut: Composition, activities, and health implications of the infant gut microbiota. Microbiol. Mol. Biol. Rev. 2017, 81, e00036-17. [Google Scholar] [CrossRef]
2. Sommer, F.; Bäckhed, F. The gut microbiota—Masters of host development and physiology. Nat. Rev. Microbiol. 2013, 11, 227–238. [Google Scholar] [CrossRef]
3. Tissier, H. Recherchers Sur La Flora Intestinale Normale Et Pathologique Du Nourisson. Ph.D. Thesis, University of Paris, Paris, France, 1900. [Google Scholar]
4. Scardovi, V. Genus Bifidobacterium Orla-Jensen 1924, 472al; Williams and Wilkins: Baltimore, MD, USA, 1986. [Google Scholar]
5. Alessandri, G.; van Sinderen, D.; Ventura, M. The genus Bifidobacterium: From genomics to functionality of an important component of the mammalian gut microbiota. Comput. Struct. Biotechnol. J. 2021, 19, 1472–1487. [Google Scholar] [CrossRef]
6. Ahn, J.B.; Hwang, H.J.; Park, J.H. Physiological responses of oxygen-tolerant anaerobic bifidobacterium longum under oxygen. J. Microbiol. Biotechnol. 2001, 11, 443–451. [Google Scholar]
7. Mattarelli, B. The Family Bifidobacteriaceae, 3rd ed.; Springer: New York, NY, USA, 2006. [Google Scholar]
8. Picard, C.; Fioramonti, J.; Francois, A.; Robinson, T.; Neant, F.; Matuchansky, C. Review article: Bifidobacteria as probiotic agents–physiological effects and clinical benefits. Aliment. Pharmacol. Ther. 2005, 22, 495–512. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
9. Quigley, E.M.M. Chapter 12—Bifidobacteria as probiotic organisms: An introduction. In The Microbiota in Gastrointestinal Pathophysiology; Floch, M.H., Ringel, Y., Allan Walker, W., Eds.; Academic Press: Boston, MA, USA, 2017; pp. 125–126. [Google Scholar]
10. Arboleya, S.; Watkins, C.; Stanton, C.; Ross, R.P. Gut bifidobacteria populations in human health and aging. Front. Microbiol. 2016, 7, 1204. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
11. Lewis, Z.T.; Mills, D.A. Differential Establishment of Bifidobacteria in the Breastfed Infant Gut; Karger, A.G., Ed.; Karger Publishers: Basel, Switzerland, 2017; pp. 149–160. [Google Scholar]
12. Bäckhed, F.; Roswall, J.; Peng, Y.; Feng, Q.; Jia, H.; Kovatcheva-Datchary, P.; Li, Y.; Xia, Y.; Xie, H.; Zhong, H.; et al. Dynamics and Stabilization of the Human Gut Microbiome during the First Year of Life. Cell Host Microbe 2015, 17, 690–703. [Google Scholar] [CrossRef]
13. Vaiserman, A.M.; Koliada, A.; Marotta, F. Gut microbiota: A player in aging and a target for anti-aging intervention. Ageing Res. Rev. 2017, 35, 36–45. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
14. Salazar, N.; Arboleya, S.; Fernández-Navarro, T.; Reyes-Gavilán, C.G.D.L.; Gonzalez, S.; Gueimonde, M. Age-Associated Changes in Gut Microbiota and Dietary Components Related with the Immune System in Adulthood and Old Age: A Cross-Sectional Study. Nutrients 2019, 11, 1765. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
15. Gueimonde, M.; Ouwehand, A.; Pitkälä, K.; Strandberg, T.; Finne-Soveri, H.; Salminen, S. Fecal Bifidobacterium Levels in Elderly Nursing Home Patients. Biosci. Microflora 2010, 29, 111–113. [Google Scholar] [CrossRef]
16. Karlsson, C.L.J.; Molin, G.; Cilio, C.M.; Ahrné, S. The Pioneer Gut Microbiota in Human Neonates Vaginally Born at Term—A Pilot Study. Pediatr. Res. 2011, 70, 282–286. [Google Scholar] [CrossRef]
17. Aggett, P.J.; Agostoni, C.; Axelsson, I.; Edwards, C.A.; Goulet, O.; Hernell, O.; Koletzko, B.; Lafeber, H.N.; Micheli, J.-L.; Michaelsen, K.F.; et al. Nondigestible Carbohydrates in the Diets of Infants and Young Children: A Commentary by the ESPGHAN Committee on Nutrition. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2003, 36, 329–337. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
18. Wang, M.; Li, M.; Wu, S.; Lebrilla, C.B.; Chapkin, R.; Ivanov, I.; Donovan, S.M. Fecal Microbiota Composition of Breast-Fed Infants Is Correlated With Human Milk Oligosaccharides Consumed. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2015, 60, 825–833. [Google Scholar] [CrossRef]
19. Solís, G.; Reyes-Gavilan, C.D.L.; Fernández, N.; Margolles, A.; Gueimonde, M. Establishment and development of lactic acid bacteria and bifidobacteria microbiota in breast-milk and the infant gut. Anaerobe 2010, 16, 307–310. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
20. Martín, R.; Langa, S.; Reviriego, C.; Jiménez, E.; Marín, M.L.; Xaus, J.; Fernández, L.; Rodríguez, J.M. Human milk is a source of lactic acid bacteria for the infant gut. J. Pediatr. 2003, 143, 754–758. [Google Scholar] [CrossRef]
21. Collado, M.; Delgado, S.; Maldonado, A.; Rodríguez, J. Assessment of the bacterial diversity of breast milk of healthy women by quantitative real-time PCR. Lett. Appl. Microbiol. 2009, 48, 523–528. [Google Scholar] [CrossRef]
22. Gueimonde, M.; Laitinen, K.; Salminen, S.; Isolauri, E. Breast Milk: A Source of Bifidobacteria for Infant Gut Development and Maturation? Neonatology 2007, 92, 64–66. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
23. Lyons, K.E.; Ryan, C.A.; Dempsey, E.M.; Ross, R.P.; Stanton, C. Breast Milk, a Source of Beneficial Microbes and Associated Benefits for Infant Health. Nutrients 2020, 12, 1039. [Google Scholar] [CrossRef]
24. Henrick, B.M.; Rodriguez, L.; Lakshmikanth, T.; Pou, C.; Henckel, E.; Arzoomand, A.; Olin, A.; Wang, J.; Mikes, J.; Tan, Z.; et al. Bifidobacteria-mediated immune system imprinting early in life. Cell 2021, 184, 3884–3898. [Google Scholar] [CrossRef]
25. Victora, C.G.; Bahl, R.; Barros, A.J.D.; França, G.V.A.; Horton, S.; Krasevec, J.; Murch, S.; Sankar, M.J.; Walker, N.; Rollins, N.C.; et al. Breastfeeding in the 21st century: Epidemiology, mechanisms, and lifelong effect. Lancet 2016, 387, 475–490. [Google Scholar] [CrossRef]
26. Lapidaire, W.; Lucas, A.; Clayden, J.D.; Clark, C.; Fewtrell, M.S. Human milk feeding and cognitive outcome in preterm infants: The role of infection and NEC reduction. Pediatr. Res. 2021, 1–8. [Google Scholar] [CrossRef]
27. Tojo, R.; Suárez, A.; Clemente, M.G.; de los Reyes-Gavilán, C.G.; Margolles, A.; Gueimonde, M.; Ruas-Madiedo, P. Intestinal microbiota in health and disease: Role of bifidobacteria in gut homeostasis. World J. Gastroenterol. 2014, 20, 15163–15176. [Google Scholar] [CrossRef]
28. Kalliomäki, M.; Collado, M.C.; Salminen, S.; Isolauri, E. Early differences in fecal microbiota composition in children may predict overweight. Am. J. Clin. Nutr. 2008, 87, 534–538. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
29. Fujimura, K.E.; Sitarik, A.R.; Havstad, S.; Lin, D.L.; LeVan, S.; Fadrosh, D.; Panzer, A.R.; LaMere, B.; Rackaityte, E.; Lukacs, N.W.; et al. Neonatal gut microbiota associates with childhood multisensitized atopy and T cell differentiation. Nat. Med. 2016, 22, 1187–1191. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
30. De Palma, G.; Capilla, A.; Nova, E.; Castillejo, G.; Varea, V.; Pozo, T.; Garrote, J.A.; Polanco, I.; López, A.; Ribes-Koninckx, C.; et al. Influence of Milk-Feeding Type and Genetic Risk of Developing Coeliac Disease on Intestinal Microbiota of Infants: The PROFICEL Study. PLoS ONE 2012, 7, e30791. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
31. Ouwehand, A.; Isolauri, E.; He, F.; Hashimoto, H.; Benno, Y.; Salminen, S. Differences in Bifidobacterium flora composition in allergic and healthy infants. J. Allergy Clin. Immunol. 2001, 108, 144–145. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
32. Saturio, S.; Nogacka, A.; Suárez, M.; Fernández, N.; Mantecón, L.; Mancabelli, L.; Milani, C.; Ventura, M.; Reyes-Gavilán, C.D.L.; Solís, G.; et al. Early-Life Development of the Bifidobacterial Community in the Infant Gut. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 3382. [Google Scholar] [CrossRef]
33. Introduction of a Qualified Presumption of Safety (QPS) approach for assessment of selected microorganisms referred to EFSA—Opinion of the Scientific Committee. Eur. Food Saf. Auth. J. 2007, 5. [CrossRef]
34. Gueimonde, M.; Arboleya, S. Resistance of Bifidobacteria toward Antibiotics; Springer: Berlin, Gemany, 2021; Volume 2278, pp. 195–208. [Google Scholar] [CrossRef]
35. Turroni, F.; Marchesi, J.R.; Foroni, E.; Gueimonde, M.; Shanahan, F.; Margolles, A.; van Sinderen, D.; Ventura, M. Microbiomic analysis of the bifidobacterial population in the human distal gut. Multidiscip. J. Microb. Ecol. 2009, 3, 745–751. [Google Scholar] [CrossRef]
36. Masco, L.; Huys, G.; De Brandt, E.; Temmerman, R.; Swings, J. Culture-dependent and culture-independent qualitative analysis of probiotic products claimed to contain bifidobacteria. Int. J. Food Microbiol. 2005, 102, 221–230. [Google Scholar] [CrossRef]
37. Turroni, F.; Foroni, E.; Pizzetti, P.; Giubellini, V.; Ribbera, A.; Merusi, P.; Cagnasso, P.; Bizzarri, B.; De’Angelis, G.L.; Shanahan, F.; et al. Exploring the Diversity of the Bifidobacterial Population in the Human Intestinal Tract. Appl. Environ. Microbiol. 2009, 75, 1534–1545. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
38. Ishikawa, E.; Matsuki, T.; Kubota, H.; Makino, H.; Sakai, T.; Oishi, K.; Kushiro, A.; Fujimoto, J.; Watanabe, K.; Watanuki, M.; et al. Ethnic diversity of gut microbiota: Species characterization of Bacteroides fragilis group and genus Bifidobacterium in healthy Belgian adults, and comparison with data from Japanese subjects. J. Biosci. Bioeng. 2013, 116, 265–270. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
39. Wong, C.; Sugahara, H.; Odamaki, T.; Xiao, J. Different physiological properties of human-residential and non-human-residential bifidobacteria in human health. Benef. Microbes 2018, 9, 111–122. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
40. Turroni, F.; Peano, C.; Pass, D.A.; Foroni, E.; Severgnini, M.; Claesson, M.J.; Kerr, C.; Hourihane, J.; Murray, D.; Fuligni, F.; et al. Diversity of Bifidobacteria within the Infant Gut Microbiota. PLoS ONE 2012, 7, e36957. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
41. Odamaki, T.; Bottacini, F.; Kato, K.; Mitsuyama, E.; Yoshida, K.; Horigome, A.; Xiao, J.-Z.; Van Sinderen, D. Genomic diversity and distribution of Bifidobacterium longum subsp. longum across the human lifespan. Sci. Rep. 2018, 8, 85. [Google Scholar] [CrossRef]
42. Reuter, G. The Lactobacillus and Bifidobacterium microflora of the human intestine: Composition and succession. Curr. Issues Intest. Microbiol. 2001, 2, 43–53. [Google Scholar]
43. Aagaard, K.; Ma, J.; Antony, K.M.; Ganu, R.; Petrosino, J.; Versalovic, J. The Placenta Harbors a Unique Microbiome. Sci. Transl. Med. 2014, 6, 237ra65. [Google Scholar] [CrossRef]
44. Collado, M.C.; Rautava, S.; Aakko, J.; Isolauri, E.; Salminen, S. Human gut colonisation may be initiated in utero by distinct microbial communities in the placenta and amniotic fluid. Sci. Rep. 2016, 6, 23129. [Google Scholar] [CrossRef]
45. De Goffau, M.; Lager, S.; Sovio, U.; Gaccioli, F.; Cook, E.; Peacock, S.J.; Parkhill, J.; Charnock-Jones, D.S.; Smith, G. Human placenta has no microbiome but can contain potential pathogens. Nature 2019, 572, 329–334. [Google Scholar] [CrossRef]
46. Perez-Muñoz, M.E.; Arrieta, M.-C.; Ramer-Tait, A.E.; Walter, J. A critical assessment of the “sterile womb” and “in utero colonization” hypotheses: Implications for research on the pioneer infant microbiome. Microbiome 2017, 5, 48. [Google Scholar] [CrossRef]
47. Makino, H. Bifidobacterial strains in the intestines of newborns originate from their mothers. Biosci. Microbiota Food Health 2018, 37, 79–85. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
48. Makino, H.; Kushiro, A.; Ishikawa, E.; Kubota, H.; Gawad, A.; Sakai, T.; Oishi, K.; Martin, R.; Ben-Amor, K.; Knol, J.; et al. Mother-to-Infant Transmission of Intestinal Bifidobacterial Strains Has an Impact on the Early Development of Vaginally Delivered Infant’s Microbiota. PLoS ONE 2013, 8, e78331. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
49. Milani, C.; Mancabelli, L.; Lugli, G.A.; Duranti, S.; Turroni, F.; Ferrario, C.; Mangifesta, M.; Viappiani, A.; Ferretti, P.; Gorfer, V.; et al. Exploring Vertical Transmission of Bifidobacteria from Mother to Child. Appl. Environ. Microbiol. 2015, 81, 7078–7087. [Google Scholar] [CrossRef]
50. Kumar, H.; Collado, M.C.; Wopereis, H.; Salminen, S.; Knol, J.; Roeselers, G. The Bifidogenic Effect Revisited—Ecology and Health Perspectives of Bifidobacterial Colonization in Early Life. Microorganisms 2020, 8, 1855. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
51. Butel, M.-J.; Waligora-Dupriet, A.-J.; Wydau-Dematteis, S. The developing gut microbiota and its consequences for health. J. Dev. Orig. Health Dis. 2018, 9, 590–597. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
52. Mikami, K.; Takahashi, H.; Kimura, M.; Isozaki, M.; Izuchi, K.; Shibata, R.; Sudo, N.; Matsumoto, H.; Koga, Y. Influence of Maternal Bifidobacteria on the Establishment of Bifidobacteria Colonizing the Gut in Infants. Pediatr. Res. 2009, 65, 669–674. [Google Scholar] [CrossRef]
53. Albesharat, R.; Ehrmann, M.A.; Korakli, M.; Yazaji, S.; Vogel, R.F. Phenotypic and genotypic analyses of lactic acid bacteria in local fermented food, breast milk and faeces of mothers and their babies. Syst. Appl. Microbiol. 2011, 34, 148–155. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
54. Matsumiya, Y.; Kato, N.; Watanabe, K.; Kato, H. Molecular epidemiological study of vertical transmission of vaginal Lactobacillus species from mothers to newborn infants in Japanese, by arbitrarily primed polymerase chain reaction. J. Infect. Chemother. 2002, 8, 43–49. [Google Scholar] [CrossRef]
55. Makino, H.; Kushiro, A.; Ishikawa, E.; Muylaert, D.; Kubota, H.; Sakai, T.; Oishi, K.; Martin, R.; Ben Amor, K.; Oozeer, R.; et al. Transmission of Intestinal Bifidobacterium longum subsp.longumStrains from Mother to Infant, Determined by Multilocus Sequencing Typing and Amplified Fragment Length Polymorphism. Appl. Environ. Microbiol. 2011, 77, 6788–6793. [Google Scholar] [CrossRef]
56. Duranti, S.; Lugli, G.A.; Mancabelli, L.; Armanini, F.; Turroni, F.; James, K.; Ferretti, P.; Gorfer, V.; Ferrario, C.; Milani, C.; et al. Maternal inheritance of bifidobacterial communities and bifidophages in infants through vertical transmission. Microbiome 2017, 5, 66. [Google Scholar] [CrossRef]
57. Asnicar, F.; Manara, S.; Zolfo, M.; Truong, D.T.; Scholz, M.; Armanini, F.; Ferretti, P.; Gorfer, V.; Pedrotti, A.; Tett, A.; et al. Studying Vertical Microbiome Transmission from Mothers to Infants by Strain-Level Metagenomic Profiling. MSystems 2017, 2, e00164-16. [Google Scholar] [CrossRef]
58. Ferretti, P.; Pasolli, E.; Tett, A.; Asnicar, F.; Gorfer, V.; Fedi, S.; Armanini, F.; Truong, D.T.; Manara, S.; Zolfo, M.; et al. Mother-to-Infant Microbial Transmission from Different Body Sites Shapes the Developing Infant Gut Microbiome. Cell Host Microbe 2018, 24, 133–145. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
59. Biagi, E.; Quercia, S.; Aceti, A.; Beghetti, I.; Rampelli, S.; Turroni, S.; Faldella, G.; Candela, M.; Brigidi, P.; Corvaglia, L. The Bacterial Ecosystem of Mother’s Milk and Infant’s Mouth and Gut. Front. Microbiol. 2017, 8, 1214. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
60. Selma-Royo, M.; Lerma, J.C.; Cortés-Macías, E.; Collado, M.C. Human milk microbiome: From actual knowledge to future perspective. Semin. Perinatol. 2021, 45, 151450. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
61. Cortés-Macías, E.; Selma-Royo, M.; Martínez-Costa, C.; Collado, M. Breastfeeding Practices Influence the Breast Milk Microbiota Depending on Pre-Gestational Maternal BMI and Weight Gain over Pregnancy. Nutrients 2021, 13, 1518. [Google Scholar] [CrossRef]
62. Cortes-Macías, E.; Selma-Royo, M.; García-Mantrana, I.; Calatayud, M.; González, S.; Martínez-Costa, C.; Collado, M.C. Maternal Diet Shapes the Breast Milk Microbiota Composition and Diversity: Impact of Mode of Delivery and Antibiotic Exposure. J. Nutr. 2020, 151, 330–340. [Google Scholar] [CrossRef]
63. Bode, L. The functional biology of human milk oligosaccharides. Early Hum. Dev. 2015, 91, 619–622. [Google Scholar] [CrossRef]
64. Wiciński, M.; Sawicka, E.; Gębalski, J.; Kubiak, K.; Malinowski, B. Human Milk Oligosaccharides: Health Benefits, Potential Applications in Infant Formulas, and Pharmacology. Nutrients 2020, 12, 266. [Google Scholar] [CrossRef]
65. Sakanaka, M.; Gotoh, A.; Yoshida, K.; Odamaki, T.; Koguchi, H.; Xiao, J.-Z.; Kitaoka, M.; Katayama, T. Varied Pathways of Infant Gut-Associated Bifidobacterium to Assimilate Human Milk Oligosaccharides: Prevalence of the Gene Set and Its Correlation with Bifidobacteria-Rich Microbiota Formation. Nutrients 2019, 12, 71. [Google Scholar] [CrossRef]
66. Ríos-Covián, D.; Ruas-Madiedo, P.; Margolles, A.; Gueimonde, M.; De Los Reyes-Gavilán, C.G.; Salazar, N. Intestinal Short Chain Fatty Acids and their Link with Diet and Human Health. Front. Microbiol. 2016, 7, 185. [Google Scholar] [CrossRef]
67. Leblanc, J.G.; Chain, F.; Martín, R.; Humaran, L.G.B.; Courau, S.; Langella, P. Beneficial effects on host energy metabolism of short-chain fatty acids and vitamins produced by commensal and probiotic bacteria. Microb. Cell Factories 2017, 16, 79. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
68. Zabel, B.; Yde, C.C.; Roos, P.; Marcussen, J.; Jensen, H.M.; Salli, K.; Hirvonen, J.; Ouwehand, A.C.; Morovic, W. Novel Genes and Metabolite Trends in Bifidobacterium longum subsp. infantis Bi-26 Metabolism of Human Milk Oligosaccharide 2′-fucosyllactose. Sci. Rep. 2019, 9, 7983. [Google Scholar] [CrossRef]
69. Alessandri, G.; Ossiprandi, M.C.; Mac Sharry, J.; Van Sinderen, D.; Ventura, M. Bifidobacterial Dialogue With Its Human Host and Consequent Modulation of the Immune System. Front. Immunol. 2019, 10, 2348. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
70. Motherway, M.O.; Houston, A.; O’Callaghan, G.; Reunanen, J.; O’Brien, F.; O’Driscoll, T.; Casey, P.G.; De Vos, W.M.; Van Sinderen, D.; Shanahan, F. A Bifidobacterial pilus-associated protein promotes colonic epithelial proliferation. Mol. Microbiol. 2018, 111, 287–301. [Google Scholar] [CrossRef]
71. Ewaschuk, J.B.; Diaz, H.; Meddings, L.; Diederichs, B.; Dmytrash, A.; Backer, J.; Langen, M.L.-V.; Madsen, K.L. Secreted bioactive factors fromBifidobacterium infantisenhance epithelial cell barrier function. Am. J. Physiol. Liver Physiol. 2008, 295, G1025–G1034. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
72. He, F.; Ouwehand, A.C.; Isolauri, E.; Hashimoto, H.; Benno, Y.; Salminen, S. Comparison of mucosal adhesion and species identification of bifidobacteria isolated from healthy and allergic infants. FEMS Immunol. Med. Microbiol. 2001, 30, 43–47. [Google Scholar] [CrossRef]
73. Martinez, F.A.C.; Balciunas, E.M.; Converti, A.; Cotter, P.D.; de Souza Oliveira, R.P. Bacteriocin production by Bifidobacterium spp. A review. Biotechnol. Adv. 2013, 31, 482–488. [Google Scholar] [CrossRef]
74. Fukuda, S.; Toh, H.; Hase, K.; Oshima, K.; Nakanishi, Y.; Yoshimura, K.; Tobe, T.; Clarke, J.M.; Topping, D.L.; Suzuki, T.; et al. Bifidobacteria can protect from enteropathogenic infection through production of acetate. Nature 2011, 469, 543–547. [Google Scholar] [CrossRef]
75. Sugahara, H.; Odamaki, T.; Hashikura, N.; Abe, F.; Xiao, J.-Z. Differences in folate production by bifidobacteria of different origins. Biosci. Microbiota Food Health 2015, 34, 87–93. [Google Scholar] [CrossRef]
76. Huda, M.N.; Lewis, Z.; Kalanetra, K.M.; Rashid, M.; Ahmad, S.M.; Raqib, R.; Qadri, F.; Underwood, M.A.; Mills, D.A.; Stephensen, C.B. Stool Microbiota and Vaccine Responses of Infants. Pediatrics 2014, 134, e362–e372. [Google Scholar] [CrossRef]
77. Arboleya, S.; Binetti, A.; Salazar, N.; Fernández, N.; Solís, G.; Barranco, A.H.; Margolles, A.; Reyes-Gavilan, C.D.L.; Gueimonde, M. Establishment and development of intestinal microbiota in preterm neonates. FEMS Microbiol. Ecol. 2011, 79, 763–772. [Google Scholar] [CrossRef]
78. Arboleya, S.; Sánchez, G.S.; Milani, C.; Duranti, S.; Solís, G.; Fernández, N.; Reyes-Gavilan, C.D.L.; Ventura, M.; Margolles, A.; Gueimonde, M. Intestinal Microbiota Development in Preterm Neonates and Effect of Perinatal Antibiotics. J. Pediatr. 2014, 166, 538–544. [Google Scholar] [CrossRef]
79. Barrett, E.; Kerr, C.; Murphy, K.; O’Sullivan, O.; Ryan, C.A.; Dempsey, E.M.; Murphy, B.P.; O’Toole, P.W.; Cotter, P.; Fitzgerald, G.F.; et al. The individual-specific and diverse nature of the preterm infant microbiota. Arch. Dis. Child. Fetal Neonatal Ed. 2013, 98, F334–F340. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
80. Korpela, K.; Blakstad, E.W.; Moltu, S.J.; Strømmen, K.; Nakstad, B.; Rønnestad, A.E.; Brække, K.; Iversen, P.O.; Drevon, C.A.; De Vos, W. Intestinal microbiota development and gestational age in preterm neonates. Sci. Rep. 2018, 8, 2453. [Google Scholar] [CrossRef]
81. Forsgren, M.; Isolauri, E.; Salminen, S.; Rautava, S. Late preterm birth has direct and indirect effects on infant gut microbiota development during the first six months of life. Acta Paediatr. 2017, 106, 1103–1109. [Google Scholar] [CrossRef]
82. Hill, C.J.; Lynch, D.B.; Murphy, K.; Ulaszewska, M.; Jeffery, I.; O’Shea, C.A.; Watkins, C.; Dempsey, E.M.; Mattivi, F.; Tuohy, K.; et al. Evolution of gut microbiota composition from birth to 24 weeks in the INFANTMET Cohort. Microbiome 2017, 5, 4. [Google Scholar] [CrossRef]
83. Masi, A.C.; Stewart, C.J. The role of the preterm intestinal microbiome in sepsis and necrotising enterocolitis. Early Hum. Dev. 2019, 138, 104854. [Google Scholar] [CrossRef]
84. Plummer, E.L.; for the ProPrems Study Group; Bulach, D.M.; Murray, G.L.; Jacobs, S.E.; Tabrizi, S.N.; Garland, S.M. Gut microbiota of preterm infants supplemented with probiotics: Sub-study of the ProPrems trial. BMC Microbiol. 2018, 18, 184. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
85. Stewart, C.J.; Embleton, N.; Marrs, E.C.L.; Smith, D.P.; Nelson, A.; Abdulkadir, B.; Skeath, T.; Petrosino, J.F.; Perry, J.D.; Berrington, J.E.; et al. Temporal bacterial and metabolic development of the preterm gut reveals specific signatures in health and disease. Microbiome 2016, 4, 67. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
86. Stewart, C.J.; Embleton, N.; Marrs, E.C.L.; Smith, D.P.; Fofanova, T.; Nelson, A.; Skeath, T.; Perry, J.D.; Petrosino, J.F.; Berrington, J.E.; et al. Longitudinal development of the gut microbiome and metabolome in preterm neonates with late onset sepsis and healthy controls. Microbiome 2017, 5, 75. [Google Scholar] [CrossRef]
87. De Jong, J.C.; Ijssennagger, N.; van Mil, S.W. Breast milk nutrients driving intestinal epithelial layer maturation via Wnt and Notch signaling: Implications for necrotizing enterocolitis. Biochim. Biophys. Acta (BBA)-Mol. Basis Dis. 2021, 1867, 166229. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
88. Qazi, S.A.; Stoll, B.J. Neonatal Sepsis. Pediatr. Infect. Dis. J. 2009, 28, S1–S2. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
89. Carl, M.A.; Ndao, I.M.; Springman, A.C.; Manning, S.; Johnson, J.R.; Johnston, B.D.; Burnham, C.-A.D.; Weinstock, E.S.; Weinstock, G.; Wylie, T.N.; et al. Sepsis From the Gut: The Enteric Habitat of Bacteria That Cause Late-Onset Neonatal Bloodstream Infections. Clin. Infect. Dis. 2014, 58, 1211–1218. [Google Scholar] [CrossRef]
90. Ye, Q.; Yu, J. A Study on Fucosyltransferase 2 Gene Polymorphism and Secretion Status Related to Neonatal Necrotizing Enterocolitis. J. Healthc. Eng. 2021, 2021, 7219850. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
91. Maynard, C.L.; Elson, C.O.; Hatton, R.; Weaver, C.T. Reciprocal interactions of the intestinal microbiota and immune system. Nature 2012, 489, 231–241. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
92. Brennan, A.-M.; Murphy, B.P.; Kiely, M.E. Optimising preterm nutrition: Present and future. Proc. Nutr. Soc. 2016, 75, 154–161. [Google Scholar] [CrossRef]
93. Younge, N.E.; Newgard, C.B.; Cotten, C.M.; Goldberg, R.N.; Muehlbauer, M.J.; Bain, J.R.; Stevens, R.D.; O’Connell, T.M.; Rawls, J.F.; Seed, P.C.; et al. Disrupted Maturation of the Microbiota and Metabolome among Extremely Preterm Infants with Postnatal Growth Failure. Sci. Rep. 2019, 9, 8167. [Google Scholar] [CrossRef]
94. Arboleya, S.; Camblor, P.M.; Solís, G.; Suárez, M.; Fernández, N.; de Los Reyes-Gavilan, C.D.L.; Gueimonde, M. Intestinal Microbiota and Weight-Gain in Preterm Neonates. Front. Microbiol. 2017, 8, 183. [Google Scholar] [CrossRef]
95. Blanton, L.V.; Charbonneau, M.R.; Salih, T.; Barratt, M.J.; Venkatesh, S.; Ilkaveya, O.; Subramanian, S.; Manary, M.J.; Trehan, I.; Jorgensen, J.M.; et al. Gut bacteria that prevent growth impairments transmitted by microbiota from malnourished children. Science 2016, 351, aad3311. [Google Scholar] [CrossRef]
96. Gehrig, J.L.; Venkatesh, S.; Chang, H.-W.; Hibberd, M.C.; Kung, V.L.; Cheng, J.; Chen, R.Y.; Subramanian, S.; Cowardin, C.A.; Meier, M.; et al. Effects of microbiota-directed foods in gnotobiotic animals and undernourished children. Science 2019, 365, 6449. [Google Scholar] [CrossRef]
97. Raman, A.S.; Gehrig, J.L.; Venkatesh, S.; Chang, H.-W.; Hibberd, M.C.; Subramanian, S.; Kang, G.; Bessong, P.O.; Lima, A.A.; Kosek, M.N.; et al. A sparse covarying unit that describes healthy and impaired human gut microbiota development. Science 2019, 365, 6449. [Google Scholar] [CrossRef]
98. Penders, J.; Thijs, C.; Vink, C.; Stelma, F.F.; Snijders, B.; Kummeling, I.; Van den Brandt, P.A.; Stobberingh, E.E. Factors Influencing the Composition of the Intestinal Microbiota in Early Infancy. Pediatrics 2006, 118, 511–521. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
99. Dominguez-Bello, M.G.; Costello, E.K.; Contreras, M.; Magris, M.; Hidalgo, G.; Fierer, N.; Knight, R. Delivery mode shapes the acquisition and structure of the initial microbiota across multiple body habitats in newborns. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2010, 107, 11971–11975. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
100. Rutayisire, E.; Huang, K.; Liu, Y.; Tao, F. The mode of delivery affects the diversity and colonization pattern of the gut microbiota during the first year of infants’ life: A systematic review. BMC Gastroenterol. 2016, 16, 86. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
101. Werlang, I.C.R.; Mueller, N.T.; Pizoni, A.; Wisintainer, H.; Matte, U.; Costa, S.H.D.A.M.; Ramos, J.G.L.; Goldani, M.Z.; Dominguez-Bello, M.G.; Goldani, H.A.S. Associations of birth mode with cord blood cytokines, white blood cells, and newborn intestinal bifidobacteria. PLoS ONE 2018, 13, e0205962. [Google Scholar] [CrossRef]
102. Morais, L.H.; Golubeva, A.V.; Moloney, G.M.; Moya-Pérez, A.; Ventura-Silva, A.P.; Arboleya, S.; Bastiaanssen, T.F.; O’Sullivan, O.; Rea, K.; Borre, Y.; et al. Enduring Behavioral Effects Induced by Birth by Caesarean Section in the Mouse. Curr. Biol. 2020, 30, 3761–3774.e6. [Google Scholar] [CrossRef]
103. Reyman, M.; Van Houten, M.A.; Van Baarle, D.; Bosch, A.A.T.M.; Man, W.H.; Chu, M.L.J.N.; Arp, K.; Watson, R.L.; Sanders, E.A.M.; Fuentes, S.; et al. Author Correction: Impact of delivery mode-associated gut microbiota dynamics on health in the first year of life. Nat. Commun. 2019, 10, 5352. [Google Scholar] [CrossRef]
104. Nogacka, A.; Salazar, N.; Suárez, M.; Milani, C.; Arboleya, S.; Solís, G.; Fernández, N.; Alaez, L.; Hernández-Barranco, A.M.; Reyes-Gavilan, C.D.L.; et al. Impact of intrapartum antimicrobial prophylaxis upon the intestinal microbiota and the prevalence of antibiotic resistance genes in vaginally delivered full-term neonates. Microbiome 2017, 5, 93. [Google Scholar] [CrossRef]
105. Imoto, N.; Morita, H.; Amanuma, F.; Maruyama, H.; Watanabe, S.; Hashiguchi, N. Maternal antimicrobial use at delivery has a stronger impact than mode of delivery on bifidobacterial colonization in infants: A pilot study. J. Perinatol. 2018, 38, 1174–1181. [Google Scholar] [CrossRef]
106. Saturio, S.; Suárez, M.; Mancabelli, L.; Fernández, N.; Mantecón, L.; Reyes-Gavilán, C.G.D.L.; Ventura, M.; Gueimonde, M.; Arboleya, S.; Solís, G. Effect of Intrapartum Antibiotics Prophylaxis on the Bifidobacterial Establishment within the Neonatal Gut. Microorganisms 2021, 9, 1867. [Google Scholar] [CrossRef]
107. Fouhy, F.; Guinane, C.; Hussey, S.; Wall, R.; Ryan, C.A.; Dempsey, E.M.; Murphy, B.; Ross, R.; Fitzgerald, G.F.; Stanton, C.; et al. High-Throughput Sequencing Reveals the Incomplete, Short-Term Recovery of Infant Gut Microbiota following Parenteral Antibiotic Treatment with Ampicillin and Gentamicin. Antimicrob. Agents Chemother. 2012, 56, 5811–5820. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
108. Uzan-Yulzari, A.; Turta, O.; Belogolovski, A.; Ziv, O.; Kunz, C.; Perschbacher, S.; Neuman, H.; Pasolli, E.; Oz, A.; Ben-Amram, H.; et al. Neonatal antibiotic exposure impairs child growth during the first six years of life by perturbing intestinal microbial colonization. Nat. Commun. 2021, 12, 443. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
109. Turta, O.; Rautava, S. Antibiotics, obesity and the link to microbes—What are we doing to our children? BMC Med. 2016, 14, 57. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
110. Afshin, A.; Forouzanfar, M.H.; Reitsma, M.B.; Sur, P.; Estep, K.; Lee, A.; Marczak, L.; Mokdad, A.H.; Moradi-Lakeh, M.; Naghavi, M.; et al. Health Effects of Overweight and Obesity in 195 Countries over 25 Years. N. Engl. J. Med. 2017, 377, 13–27. [Google Scholar] [CrossRef]
111. Soderborg, T.K.; Clark, S.; Mulligan, C.E.; Janssen, R.C.; Babcock, L.; Ir, D.; Young, B.; Krebs, N.; Lemas, D.J.; Johnson, L.K.; et al. The gut microbiota in infants of obese mothers increases inflammation and susceptibility to NAFLD. Nat. Commun. 2018, 9, 4462, Correction in 2019, 10, 2965. [Google Scholar] [CrossRef]
112. Collado, M.C.; Cernada, M.; Bäuerl, C.; Vento, M.; Pérez-Martínez, G. Microbial ecology and host-microbiota interactions during early life stages. Gut Microbes 2012, 3, 352–365. [Google Scholar] [CrossRef]
113. Dreisbach, C.; Prescott, S.; Alhusen, J. Influence of Maternal Prepregnancy Obesity and Excessive Gestational Weight Gain on Maternal and Child Gastrointestinal Microbiome Composition: A Systematic Review. Biol. Res. Nurs. 2019, 22, 114–125. [Google Scholar] [CrossRef]
114. Kim, H.; Sitarik, A.R.; Woodcroft, K.; Johnson, C.C.; Zoratti, E. Birth Mode, Breastfeeding, Pet Exposure, and Antibiotic Use: Associations With the Gut Microbiome and Sensitization in Children. Curr. Allergy Asthma Rep. 2019, 19, 22. [Google Scholar] [CrossRef]
115. Tun, H.; Bridgman, S.L.; Chari, R.; Field, C.; Guttman, D.S.; Becker, A.B.; Mandhane, P.J.; Turvey, S.; Subbarao, P.; Sears, M.R.; et al. Roles of Birth Mode and Infant Gut Microbiota in Intergenerational Transmission of Overweight and Obesity From Mother to Offspring. JAMA Pediatr. 2018, 172, 368–377. [Google Scholar] [CrossRef]
116. Sutharsan, R.; Mannan, M.; Doi, A.S.; Al Mamun, A. Caesarean delivery and the risk of offspring overweight and obesity over the life course: A systematic review and bias-adjusted meta-analysis. Clin. Obes. 2015, 5, 293–301. [Google Scholar] [CrossRef]
117. Vu, K.; Lou, W.; Tun, H.M.; Konya, T.B.; Morales-Lizcano, N.; Chari, R.S.; Field, C.J.; Guttman, D.S.; Mandal, R.; Wishart, D.S.; et al. From Birth to Overweight and Atopic Disease: Multiple and Common Pathways of the Infant Gut Microbiome. Gastroenterology 2021, 160, 128–144.e10. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
118. Korpela, K.; Zijlmans, M.A.C.; Kuitunen, M.; Kukkonen, K.; Savilahti, E.; Salonen, A.; De Weerth, C.; De Vos, W.M. Childhood BMI in relation to microbiota in infancy and lifetime antibiotic use. Microbiome 2017, 5, 26. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
119. Murri, M.; Leiva, I.; Gomez-Zumaquero, J.M.; Tinahones, F.J.; Cardona, F.; Soriguer, F.; Queipo-Ortuño, M.I. Gut microbiota in children with type 1 diabetes differs from that in healthy children: A case-control study. BMC Med. 2013, 11, 46. [Google Scholar] [CrossRef]
120. Isolauri, E. Development of healthy gut microbiota early in life. J. Paediatr. Child Health 2012, 48, 1–6. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
121. Asher, M.I.; Montefort, S.; Björkstén, B.; Lai, C.K.; Strachan, D.P.; Weiland, S.K.; Williams, H. Worldwide time trends in the prevalence of symptoms of asthma, allergic rhinoconjunctivitis, and eczema in childhood: ISAAC Phases One and Three repeat multicountry cross-sectional surveys. Lancet 2006, 368, 733–743. [Google Scholar] [CrossRef]
122. Wold, A.E. The hygiene hypotheslis revised: Is the rising frequency of allergy due to changes in the intestinal flora? Allergy 1998, 53, 20–25. [Google Scholar] [CrossRef]
123. Alfven, T.; Braun-Fahrlander, C.; Brunekreef, B.; von Mutius, E.; Riedler, J.; Scheynius, A.; van Hage, M.; Wickman, M.; Benz, M.R.; Budde, J.; et al. Allergic diseases and atopic sensitization in children related to farming and anthroposophic lifestyle—The PARSIFAL study. Allergy 2006, 61, 414–421. [Google Scholar] [CrossRef]
124. Fieten, K.B.; Totté, J.E.; Levin, E.; Reyman, M.; Meijer, Y.; Knulst, A.; Schuren, F.; Pasmans, S.G. Fecal Microbiome and Food Allergy in Pediatric Atopic Dermatitis: A Cross-Sectional Pilot Study. Int. Arch. Allergy Immunol. 2018, 175, 77–84. [Google Scholar] [CrossRef]
125. Ruohtula, T.; de Goffau, M.; Nieminen, J.K.; Honkanen, J.; Siljander, H.; Hämäläinen, A.-M.; Peet, A.; Tillmann, V.; Ilonen, J.; Niemelä, O.; et al. Maturation of Gut Microbiota and Circulating Regulatory T Cells and Development of IgE Sensitization in Early Life. Front. Immunol. 2019, 10, 2494. [Google Scholar] [CrossRef]
126. Low, J.S.Y.; Soh, E.S.; Lee, Y.K.; Kwek, K.Y.C.; Holbrook, J.D.; Van Der Beek, E.M.; Shek, L.; Goh, A.E.N.; Teoh, O.H.; Godfrey, K.M.; et al. Ratio of Klebsiella/Bifidobacterium in early life correlates with later development of paediatric allergy. Benef. Microbes 2017, 8, 681–695. [Google Scholar] [CrossRef]
127. Zhang, Y.; Jin, S.; Wang, J.; Zhang, L.; Mu, Y.; Huang, K.; Zhao, B.; Zhang, K.; Cui, Y.; Li, S. Variations in early gut microbiome are associated with childhood eczema. FEMS Microbiol. Lett. 2019, 366, fnz020. [Google Scholar] [CrossRef]
128. Sjödin, K.S.; Hammarström, M.-L.; Rydén, P.; Sjödin, A.; Hernell, O.; Engstrand, L.; West, C.E. Temporal and long-term gut microbiota variation in allergic disease: A prospective study from infancy to school age. Allergy 2018, 74, 176–185. [Google Scholar] [CrossRef]
129. Melli, L.C.F.L.; Carmo-Rodrigues, M.S.D.; Araújo-Filho, H.B.; Mello, C.; Tahan, S.; Pignatari, A.C.C.; Solé, D.; de Morais, M.B. Gut microbiota of children with atopic dermatitis: Controlled study in the metropolitan region of São Paulo, Brazil. Allergol. Immunopathol. 2020, 48, 107–115. [Google Scholar] [CrossRef]
130. Guo, L.; Bai, H.; Dong, Y.; Huang, D.X.; Zhang, X.; Gong, S.; Zhao, X.; Fei, P. Comparative Analysis of Fecal Microbiota in 5–8-Year-old Children with and without Cow Milk Protein Allergy. Iran. J. Pediatr. 2016, 26, e6397. [Google Scholar] [CrossRef]
131. Melli, L.; Carmo-Rodrigues, M.D.; Araújo-Filho, H.; Solé, D.; de Morais, M.B. Intestinal microbiota and allergic diseases: A systematic review. Allergol. Immunopathol. 2016, 44, 177–188. [Google Scholar] [CrossRef]
132. Mah, K.; Björkstén, B.; Lee, B.; Van Bever, H.; Shek, L.; Tan, T.; Lee, Y.; Chua, K. Distinct Pattern of Commensal Gut Microbiota in Toddlers with Eczema. Int. Arch. Allergy Immunol. 2006, 140, 157–163. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
133. Watanabe, S.; Narisawa, Y.; Arase, S.; Okamatsu, H.; Ikenaga, T.; Tajiri, Y.; Kumemura, M. Differences in fecal microflora between patients with atopic dermatitis and healthy control subjects. J. Allergy Clin. Immunol. 2003, 111, 587–591. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
134. Lu, L.; Barbi, J.; Pan, F. The regulation of immune tolerance by FOXP. Nat. Rev. Immunol. 2017, 17, 703–717. [Google Scholar] [CrossRef]
135. Zuo, L.; Yuan, K.-T.; Yu, L.; Meng, Q.-H.; Chung, P.C.-K.; Yang, D.-H. Bifidobacterium infantisattenuates colitis by regulating T cell subset responses. World J. Gastroenterol. 2014, 20, 18316–18329. [Google Scholar] [CrossRef]
136. Ashraf, R.; Vasiljevic, T.; Day, S.; Smith, S.; Donkor, O. Lactic acid bacteria and probiotic organisms induce different cytokine profile and regulatory T cells mechanisms. J. Funct. Foods 2014, 6, 395–409. [Google Scholar] [CrossRef]
137. Verma, R.; Lee, C.; Jeun, E.-J.; Yi, J.; Kim, K.S.; Ghosh, A.; Byun, S.; Lee, C.-G.; Kang, H.-J.; Kim, G.-C.; et al. Cell surface polysaccharides of Bifidobacterium bifidum induce the generation of Foxp3 + regulatory T cells. Sci. Immunol. 2018, 3, eaat6975. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
138. Melnik, B.C.; John, S.M.; Carrera-Bastos, P.; Schmitz, G. Milk: A postnatal imprinting system stabilizing FoxP3 expression and regulatory T cell differentiation. Clin. Transl. Allergy 2016, 6, 18. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
139. Sayal, K.; Heron, J.; Maughan, B.; Rowe, R.; Ramchandani, P. Infant temperament and childhood psychiatric disorder: Longitudinal study. Child Care Health Dev. 2013, 40, 292–297. [Google Scholar] [CrossRef]
140. Sampson, T.R.; Mazmanian, S.K. Control of Brain Development, Function, and Behavior by the Microbiome. Cell Host Microbe 2015, 17, 565–576. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
141. Aatsinki, A.-K.; Lahti, L.; Uusitupa, H.-M.; Munukka, E.; Keskitalo, A.; Nolvi, S.; O’Mahony, S.; Pietilä, S.; Elo, L.L.; Eerola, E.; et al. Gut microbiota composition is associated with temperament traits in infants. Brain Behav. Immun. 2019, 80, 849–858. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
142. Wang, Y.; Chen, X.; Yu, Y.; Liu, Y.; Zhang, Q.; Bai, J. Association between Gut Microbiota and Infant’s Temperament in the First Year of Life in a Chinese Birth Cohort. Microorganisms 2020, 8, 753. [Google Scholar] [CrossRef]
143. Kelsey, C.M.; Prescott, S.; McCulloch, J.A.; Trinchieri, G.; Valladares, T.L.; Dreisbach, C.; Alhusen, J.; Grossmann, T. Gut microbiota composition is associated with newborn functional brain connectivity and behavioral temperament. Brain Behav. Immun. 2020, 91, 472–486. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
144. Coretti, L.; Paparo, L.; Riccio, M.P.; Amato, F.; Cuomo, M.; Natale, A.; Borrelli, L.; Corrado, G.; De Caro, C.; Comegna, M.; et al. Gut Microbiota Features in Young Children with Autism Spectrum Disorders. Front. Microbiol. 2018, 9, 3146. [Google Scholar] [CrossRef]
145. Bojović, K.; Ignjatović, Đ.; Bajic, S.S.; Milutinović, D.V.; Tomić, M.; Golić, N.; Tolinački, M. Gut Microbiota Dysbiosis Associated With Altered Production of Short Chain Fatty Acids in Children With Neurodevelopmental Disorders. Front. Cell. Infect. Microbiol. 2020, 10, 223. [Google Scholar] [CrossRef]
146. Flannery, J.E.; Stagaman, K.; Burns, A.R.; Hickey, R.J.; Roos, L.E.; Giuliano, R.J.; Fisher, P.A.; Sharpton, T.J. Gut Feelings Begin in Childhood: The Gut Metagenome Correlates with Early Environment, Caregiving, and Behavior. MBio 2020, 11, e02780-19. [Google Scholar] [CrossRef]
147. Golubeva, A.V.; Joyce, A.S.; Moloney, G.; Burokas, A.; Sherwin, E.; Arboleya, S.; Flynn, I.; Khochanskiy, D.; Moya-Pérez, A.; Peterson, V.; et al. Microbiota-related Changes in Bile Acid & Tryptophan Metabolism are Associated with Gastrointestinal Dysfunction in a Mouse Model of Autism. EBioMedicine 2017, 24, 166–178. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
148. Luk, B.; Veeraragavan, S.; Engevik, M.; Balderas, M.; Major, A.; Runge, J.; Luna, R.A.; Versalovic, J. Postnatal colonization with human “infant-type” Bifidobacterium species alters behavior of adult gnotobiotic mice. PLoS ONE 2018, 13, e0196510. [Google Scholar] [CrossRef]
149. Ehrlich, A.M.; Henrick, B.; Pacheco, A.; Taft, D.; Xu, G.; Huda, N.; Lozada-Contreras, M.; Goodson, M.; Slupsky, C.; Mills, D.; et al. Bifidobacterium grown on human milk oligosaccharides produce tryptophan metabolite Indole-3-lactic acid that significantly decreases inflammation in intestinal cells In Vitro. FASEB J. 2018, 32, lb359. [Google Scholar] [CrossRef]
150. Sakurai, T.; Odamaki, T.; Xiao, J.-Z. Production of Indole-3-Lactic Acid by Bifidobacterium Strains Isolated from Human Infants. Microorganisms 2019, 7, 340. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
151. Wong, C.B.; Tanaka, A.; Kuhara, T.; Xiao, J.-Z. Potential Effects of Indole-3-Lactic Acid, a Metabolite of Human Bifidobacteria, on NGF-Induced Neurite Outgrowth in PC12 Cells. Microorganisms 2020, 8, 398. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
152. Ehrlich, A.M.; Pacheco, A.R.; Henrick, B.M.; Taft, D.; Xu, G.; Huda, M.N.; Mishchuk, D.; Goodson, M.L.; Slupsky, C.; Barile, D.; et al. Indole-3-lactic acid associated with Bifidobacterium-dominated microbiota significantly decreases inflammation in intestinal epithelial cells. BMC Microbiol. 2020, 20, 357. [Google Scholar] [CrossRef]
153. Wang, B.; Brand-Miller, J.; McNeil, Y.; McVeagh, P. Sialic Acid Concentration of Brain Gangliosides: Variation among Eight Mammalian Species. Comp. Biochem. Physiol. Part A Mol. Integr. Physiol. 1998, 119, 435–439. [Google Scholar] [CrossRef]
154. Wang, B.; McVeagh, P.; Petocz, P.; Brand-Miller, J. Brain ganglioside and glycoprotein sialic acid in breastfed compared with formula-fed infants. Am. J. Clin. Nutr. 2003, 78, 1024–1029. [Google Scholar] [CrossRef]
155. Tannock, G.W.; Lee, P.S.; Wong, K.H.; Lawley, B. Why Don’t All Infants Have Bifidobacteria in Their Stool? Front. Microbiol. 2016, 7, 834. [Google Scholar] [CrossRef]
156. Hill, C.; Guarner, F.; Reid, G.; Gibson, G.R.; Merenstein, D.J.; Pot, B.; Morelli, L.; Canani, R.B.; Flint, H.J.; Salminen, S.; et al. Expert Consensus Document: The International Scientific Association for Probiotics and Prebiotics consensus statement on the scope and appropriate use of the term probiotic. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2014, 11, 506–514. [Google Scholar] [CrossRef]
157. Arboleya, S.; Salazar, N.; Solís, G.; Fernández, N.; Gueimonde, M.; Reyes-Gavilán, C.G.D.L. In Vitro evaluation of the impact of human background microbiota on the response to Bifidobacterium strains and fructo-oligosaccharides. Br. J. Nutr. 2013, 110, 2030–2036. [Google Scholar] [CrossRef]
158. El Aidy, S.; Hooiveld, G.; Tremaroli, V.; Bäckhed, F.; Kleerebezem, M. The gut microbiota and mucosal homeostasis. Gut Microbes 2013, 4, 118–124. [Google Scholar] [CrossRef]
159. Kiu, R.; Treveil, A.; Harnisch, L.C.; Caim, S.; Leclaire, C.; van Sinderen, D.; Korcsmaros, T.; Hall, L.J. Bifidobacterium breve UCC2003 Induces a Distinct Global Transcriptomic Program in Neonatal Murine Intestinal Epithelial Cells. IScience 2020, 23, 101336. [Google Scholar] [CrossRef]
160. Rigo-Adrover, M.D.M.; Franch, A.; Castell, M.; Pérez-Cano, F.J. Preclinical Immunomodulation by the Probiotic Bifidobacterium breve M-16V in Early Life. PLoS ONE 2016, 11, e0166082. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
161. Ohtsuka, Y.; Ikegami, T.; Izumi, H.; Namura, M.; Ikeda, T.; Ikuse, T.; Baba, Y.; Kudo, T.; Suzuki, R.; Shimizu, T. Effects of Bifidobacterium breve on inflammatory gene expression in neonatal and weaning rat intestine. Pediatr. Res. 2011, 71, 46–53. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
162. Ehara, T.; Izumi, H.; Tsuda, M.; Nakazato, Y.; Iwamoto, H.; Namba, K.; Takeda, Y. Combinational effects of prebiotic oli-gosaccharides on bifidobacterial growth and host gene expression in a simplified mixed culture model and neonatal mice. Br. J. Nutr. 2016, 116, 270–278. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
163. Izumi, H.; Ehara, T.; Sugahara, H.; Matsubara, T.; Mitsuyama, E.; Nakazato, Y.; Tsuda, M.; Shimizu, T.; Odamaki, T.; Xiao, J.-Z.; et al. The Combination of Bifidobacterium breve and Three Prebiotic Oligosaccharides Modifies Gut Immune and Endocrine Functions in Neonatal Mice. J. Nutr. 2019, 149, 344–353. [Google Scholar] [CrossRef]
164. Lyons, A.; O’Mahony, D.; O’Brien, F.; Mac Sharry, J.; Sheil, B.; Ceddia, M.; Russell, W.M.; Forsythe, P.; Bienenstock, J.; Kiely, B.; et al. Bacterial strain-specific induction of Foxp3+T regulatory cells is protective in murine allergy models. Clin. Exp. Allergy 2010, 40, 811–819. [Google Scholar] [CrossRef]
165. Sudo, N.; Sawamura, S.A.; Tanaka, K.; Aiba, Y.; Kubo, C.; Koga, Y. The requirement of intestinal bacterial flora for the de-velopment of an ige production system fully susceptible to oral tolerance induction. J. Immunol. 1997, 159, 1739–1745. [Google Scholar]
166. Tanaka, K.; Ishikawa, H. Role of intestinal bacterial flora in oral tolerance induction. Histol. Histopathol. 2004, 19, 907–914. [Google Scholar] [CrossRef]
167. Cheng, R.; Yao, J.; Wan, Q.; Guo, J.; Pu, F.; Shi, L.; Hu, W.; Yang, Y.; Li, L.; Li, M.; et al. Oral administration of Bifidobacterium bifidum TMC3115 to neonatal mice may alleviate IgE-mediated allergic risk in adulthood. Benef. Microbes 2018, 9, 815–828. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
168. Feleszko, W.; Jaworska, J.; Rha, R.-D.; Steinhausen, S.; Avagyan, A.; Jaudszus, A.; Ahrens, B.; Groneberg, D.A.; Wahn, U.; Hamelmann, E. Probiotic-induced suppression of allergic sensitization and airway inflammation is associated with an increase of T regulatory-dependent mechanisms in a murine model of asthma. Clin. Exp. Allergy 2006, 37, 498–505. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
169. Terada-Ikeda, C.; Kitabatake, M.; Hiraku, A.; Kato, K.; Yasui, S.; Imakita, N.; Ouji-Sageshima, N.; Iwabuchi, N.; Hamada, K.; Ito, T. Maternal supplementation with Bifidobacterium breve M-16V prevents their offspring from allergic airway inflammation accelerated by the prenatal exposure to an air pollutant aerosol. PLoS ONE 2020, 15, e0238923. [Google Scholar] [CrossRef]
170. Schwarzer, M.; Srutkova, D.; Schabussova, I.; Hudcovic, T.; Akgün, J.; Wiedermann, U.; Kozakova, H. Neonatal colonization of germ-free mice with Bifidobacterium longum prevents allergic sensitization to major birch pollen allergen Bet v1. Vaccine 2013, 31, 5405–5412. [Google Scholar] [CrossRef]
171. Kostadinova, A.I.; Meulenbroek, L.A.P.M.; Van Esch, B.C.A.M.; Hofman, G.A.; Garssen, J.; Willemsen, L.E.M.; Knippels, L.M.J. A Specific Mixture of Fructo-Oligosaccharides and Bifidobacterium breve M-16V Facilitates Partial Non-Responsiveness to Whey Protein in Mice Orally exposed to β-Lactoglobulin-Derived Peptides. Front. Immunol. 2017, 7, 673. [Google Scholar] [CrossRef]
172. Schouten, B.; Van Esch, B.C.A.M.; Hofman, G.A.; Van Doorn, S.A.C.M.; Knol, J.; Nauta, A.J.; Garssen, J.; Willemsen, L.E.M.; Knippels, L.M.J. Cow Milk Allergy Symptoms Are Reduced in Mice Fed Dietary Synbiotics during Oral Sensitization with Whey. J. Nutr. 2009, 139, 1398–1403. [Google Scholar] [CrossRef]
173. Sasajima, N.; Ogasawara, T.; Takemura, N.; Fujiwara, R.; Watanabe, J.; Sonoyama, K. Role of intestinal bifidobacterium pseudolongum in dietary fructo-oligosaccharide inhibition of 2,4-dinitrofluorobenzene-induced contact hypersensitivity in mice. Br. J. Nutr. 2010, 103, 539–548. [Google Scholar] [CrossRef]
174. Cheng, R.; Guo, J.; Pu, F.; Wan, C.; Shi, L.; Li, H.; Yang, Y.; Huang, C.; Li, M.; He, F. Loading ceftriaxone, vancomycin, and Bifidobacteria bifidum TMC3115 to neonatal mice could differently and consequently affect intestinal microbiota and immunity in adulthood. Sci. Rep. 2019, 9, 3254. [Google Scholar] [CrossRef]
175. Luck, B.; Engevik, M.A.; Ganesh, B.; Lackey, E.P.; Lin, T.; Balderas, M.; Major, A.; Runge, J.; Luna, R.A.; Sillitoe, R.V.; et al. Bifidobacteria shape host neural circuits during postnatal development by promoting synapse formation and microglial function. Sci. Rep. 2020, 10, 7737. [Google Scholar] [CrossRef]
176. Moya-Pérez, A.; Perez-Villalba, A.; Benitez-Paez, A.; Campillo, I.; Sanz, Y. Bifidobacterium CECT 7765 modulates early stress-induced immune, neuroendocrine and behavioral alterations in mice. Brain Behav. Immun. 2017, 65, 43–56. [Google Scholar] [CrossRef]
177. Sudo, N.; Chida, Y.; Aiba, Y.; Sonoda, J.; Oyama, N.; Yu, X.-N.; Kubo, C.; Koga, Y. Postnatal microbial colonization programs the hypothalamic-pituitary-adrenal system for stress response in mice. J. Physiol. 2004, 558, 263–275. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
178. Caplan, M.S.; Miller–Catchpole, R.; Kaup§, S.; Russell, T.; Lickerman, M.; Amer, M.; Xiao, Y.; Thomson, R. Bifidobacterial supplementation reduces the incidence of necrotizing enterocolitis in a neonatal rat model. Gastroenterology 1999, 117, 577–583. [Google Scholar] [CrossRef]
179. Bergmann, K.R.; Liu, S.X.; Tian, R.; Kushnir, A.; Turner, J.R.; Li, H.-L.; Chou, P.M.; Weber, C.; De Plaen, I.G. Bifidobacteria Stabilize Claudins at Tight Junctions and Prevent Intestinal Barrier Dysfunction in Mouse Necrotizing Enterocolitis. Am. J. Pathol. 2013, 182, 1595–1606. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
180. Zhou, W.; Lv, H.; Li, M.; Su, H.; Huang, L.; Li, J.; Yuan, W. Protective effects of bifidobacteria on intestines in newborn rats with necrotizing enterocolitis and its regulation on TLR2 and TLR. Genet. Mol. Res. 2015, 14, 11505–11514. [Google Scholar] [CrossRef]
181. Wu, W.; Wang, Y.; Zou, J.; Long, F.; Yan, H.; Zeng, L.; Chen, Y. Bifidobacterium adolescentis protects against necrotizing enterocolitis and upregulates TOLLIP and SIGIRR in premature neonatal rats. BMC Pediatr. 2017, 17, 1. [Google Scholar] [CrossRef]
182. Khailova, L.; Dvorak, K.; Arganbright, K.M.; Halpern, M.D.; Kinouchi, T.; Yajima, M.; Dvorak, B. Bifidobacterium bifidum improves intestinal integrity in a rat model of necrotizing enterocolitis. Am. J. Physiol. Liver Physiol. 2009, 297, G940–G949. [Google Scholar] [CrossRef]
183. Satoh, T.; Izumi, H.; Iwabuchi, N.; Odamaki, T.; Namba, K.; Abe, F.; Xiao, J. Bifidobacterium breve prevents necrotising enterocolitis by suppressing inflammatory responses in a preterm rat model. Benef. Microbes 2016, 7, 75–82. [Google Scholar] [CrossRef]
184. Underwood, M.A.; Arriola, J.; Gerber, C.W.; Kaveti, A.; Kalanetra, K.M.; Kananurak, A.; Bevins, C.L.; Mills, D.A.; Dvorak, B. Bifidobacterium longum subsp. infantis in experimental necrotizing enterocolitis: Alterations in inflammation, innate immune response, and the microbiota. Pediatr. Res. 2014, 76, 326–333. [Google Scholar] [CrossRef]
185. Underwood, M.A.; Kananurak, A.; Coursodon, C.F.; Adkins-Reick, C.K.; Chu, H.; Bennett, S.H.; Wehkamp, J.; Castillo, P.A.; Leonard, B.; Tancredi, D.; et al. Bifidobacterium bifidum in a rat model of necrotizing enterocolitis: Antimicrobial peptide and protein responses. Pediatr. Res. 2012, 71, 546–551. [Google Scholar] [CrossRef]
186. Wu, S.-F.; Chiu, H.-Y.; Chen, A.-C.; Lin, H.-Y.; Lin, H.-C.; Caplan, M. Efficacy of Different Probiotic Combinations on Death and Necrotizing Enterocolitis in a Premature Rat Model. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2013, 57, 23–28. [Google Scholar] [CrossRef]
187. Geerlings, S.Y.; Kostopoulos, I.; De Vos, W.M.; Belzer, C. Akkermansia muciniphila in the Human Gastrointestinal Tract: When, Where, and How? Microorganisms 2018, 6, 75. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
188. Yasui, H.; Kiyoshima, J.; Ushijima, H. Passive Protection against Rotavirus-Induced Diarrhea of Mouse Pups Born to and Nursed by Dams Fed Bifidobacterium breve YIT. J. Infect. Dis. 1995, 172, 403–409. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
189. Qiao, H.; Duffy, L.C.; Griffiths, E.; Dryja, D.; Leavens, A.; Rossman, J.; Rich, G.; Riepenhoff-Talty, M.; Locniskar, M. Immune Responses in Rhesus Rotavirus-Challenged Balb/c Mice Treated with Bifidobacteria and Prebiotic Supplements. Pediatr. Res. 2002, 51, 750–755. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
190. Kang, J.Y.; Lee, D.K.; Ha, N.J.; Shin, H.S. Antiviral effects of Lactobacillus ruminis SPM0211 and Bifidobacterium longum SPM1205 and SPM1206 on rotavirus-infected Caco-2 cells and a neonatal mouse model. J. Microbiol. 2015, 53, 796–803. [Google Scholar] [CrossRef]
191. Izumi, H.; Minegishi, M.; Sato, Y.; Shimizu, T.; Sekine, K.; Takase, M. Bifidobacterium breve alters immune function and ameliorates DSS-induced inflammation in weanling rats. Pediatr. Res. 2015, 78, 407–416. [Google Scholar] [CrossRef]
192. Wagner, R.D.; Pierson, C.; Warner, T.; Dohnalek, M.; Farmer, J.; Roberts, L.; Hilty, M.; Balish, E. Biotherapeutic effects of probiotic bacteria on candidiasis in immunodeficient mice. Infect. Immun. 1997, 65, 4165–4172. [Google Scholar] [CrossRef]
193. Weng, M.; Ganguli, K.; Zhu, W.; Shi, H.N.; Walker, W.A. Conditioned medium from Bifidobacteria infantis protects against Cronobacter sakazakii-induced intestinal inflammation in newborn mice. Am. J. Physiol. Liver Physiol. 2014, 306, G779–G787. [Google Scholar] [CrossRef]
194. Wong, C.B.; Iwabuchi, N.; Xiao, J.-Z. Exploring the Science behind Bifidobacterium breve M-16V in Infant Health. Nutrients 2019, 11, 1724. [Google Scholar] [CrossRef]
195. Desbonnet, L.; Clarke, G.; Traplin, A.; O’Sullivan, O.; Crispie, F.; Moloney, R.D.; Cotter, P.; Dinan, T.; Cryan, J. Gut microbiota depletion from early adolescence in mice: Implications for brain and behaviour. Brain Behav. Immun. 2015, 48, 165–173. [Google Scholar] [CrossRef]
196. Weizman, Z.; Alsheikh, A. Safety and tolerance of a probiotic formula in early infancy comparing two probiotic agents: A pilot study. J. Am. Coll. Nutr. 2006, 25, 415–419. [Google Scholar] [CrossRef]
197. Smilowitz, J.T.; Moya, J.; Breck, M.A.; Cook, C.; Fineberg, A.; Angkustsiri, K.; Underwood, M.A. Safety and tolerability of Bifidobacterium longum subspecies infantis EVC001 supplementation in healthy term breastfed infants: A phase I clinical trial. BMC Pediatr. 2017, 17, 133. [Google Scholar] [CrossRef]
198. Weizman, Z.; Asli, G.; Alsheikh, A. Effect of a Probiotic Infant Formula on Infections in Child Care Centers: Comparison of Two Probiotic Agents. Pediatrics 2005, 115, 5–9. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
199. Grandy, G.; Medina, M.; Soria, R.; Terán, C.G.; Araya, M. Probiotics in the treatment of acute rotavirus diarrhoea. A randomized, double-blind, controlled trial using two different probiotic preparations in Bolivian children. BMC Infect. Dis. 2010, 10, 253. [Google Scholar] [CrossRef]
200. Vandenplas, Y.; de Hert, S.G. PROBIOTICAL-study group Randomised clinical trial: The synbiotic food supplement Probiotical vs. placebo for acute gastroenteritis in children. Aliment. Pharmacol. Ther. 2011, 34, 862–867. [Google Scholar] [CrossRef]
201. Escribano, J.; Ferré, N.; Gispert-Llaurado, M.; Luque, V.; Rubio-Torrents, C.; Zaragoza-Jordana, M.; Polanco, I.; Codoñer, F.M.; Chenoll, E.; Morera, M.; et al. Bifidobacterium longum subsp infantis CECT7210-supplemented formula reduces diarrhea in healthy infants: A randomized controlled trial. Pediatr. Res. 2018, 83, 1120–1128. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
202. Chouraqui, J.-P.; Van Egroo, L.-D.; Fichot, M.-C. Acidified Milk Formula Supplemented with Bifidobacterium lactis: Impact on Infant Diarrhea in Residential Care Settings. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2004, 38, 288–292. [Google Scholar] [CrossRef]
203. Ziegler, E.E.; Jeter, J.M.; Drulis, J.M.; Nelson, S.E.; Haschke, F.; Steenhout, P.; Brown, C.; Maire, J.-C.; Hager, C. Formula with reduced content of improved, partially hydrolyzed protein and probiotics: Infant growth and health. Monatsschrift Kinderheilkd. 2003, 151, S65–S71. [Google Scholar] [CrossRef]
204. Urban, M.; Bolton, K.; Mokhachane, M.; Mphahlele, R.; Bomela, H.; Monaheng, L.; Beckh-Arnold, E.; Cooper, P. Growth of infants born to HIV-infected women when fed a biologically acidified starter formula with and without probiotics. S. Afr. J. Clin. Nutr. 2008, 21, 28–32. [Google Scholar] [CrossRef]
205. Velaphi, S.C.; Cooper, P.A.; Bolton, K.D.; Mokhachane, M.; Mphahlele, R.M.; Beckh-Arnold, E.; Monaheng, L.; Haschke-Becher, E. Growth and metabolism of infants born to women infected with human immunodeficiency virus and fed acidified whey-adapted starter formulas. Nutrition 2008, 24, 203–211. [Google Scholar] [CrossRef]
206. Corthésy, B. Role of secretory IgA in infection and maintenance of homeostasis. Autoimmun. Rev. 2013, 12, 661–665. [Google Scholar] [CrossRef]
207. Bakker-Zierikzee, A.M.; Tol, E.A.F.; Kroes, H.; Alles, M.S.; Kok, F.J.; Bindels, J.G. Faecal SIgA secretion in infants fed on pre- or probiotic infant formula. Pediatr. Allergy Immunol. 2006, 17, 134–140. [Google Scholar] [CrossRef]
208. Holscher, H.; Czerkies, L.A.; Cekola, P.; Litov, R.; Benbow, M.; Santema, S.; Alexander, D.D.; Perez, V.; Sun, S.; Saavedra, J.M.; et al. Bifidobacterium lactisBb12 Enhances Intestinal Antibody Response in Formula-Fed Infants. J. Parenter. Enter. Nutr. 2012, 36, 106S–117S. [Google Scholar] [CrossRef]
209. Taniuchi, S.; Hattori, K.; Yamamoto, A.; Sasai, M.; Hatano, Y.; Kojima, T.; Kobayashi, Y.; Iwamoto, H.; Yaeshima, T. Administration of bifidobacterium to infants with atopic dermatitis: Changes in fecal microflora and clinical symptoms. J. Appl. Res. 2005, 5, 387–396. Available online: https://www.cochranelibrary.com/central/doi/10.1002/central/CN-00569597/full (accessed on 22 November 2021).
210. Matsuda, F.; Chowdhury, M.; Saha, A.; Asahara, T.; Nomoto, K.; Tarique, A.; Ahmed, T.; Nishibuchi, M.; Cravioto, A.; Qadri, F. Evaluation of a probiotics, Bifidobacterium breve BBG-01, for enhancement of immunogenicity of an oral inactivated cholera vaccine and safety: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial in Bangladeshi children under 5 years of age. Vaccine 2011, 29, 1855–1858. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
211. Mohan, R.; Koebnick, C.; Schildt, J.; Schmidt, S.; Mueller, M.; Possner, M.; Radke, M.; Blaut, M. Effects of Bifidobacterium lactis Bb12 Supplementation on Intestinal Microbiota of Preterm Infants: A Double-Blind, Placebo-Controlled, Randomized Study. J. Clin. Microbiol. 2006, 44, 4025–4031. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
212. Alcon-Giner, C.; Dalby, M.J.; Caim, S.; Ketskemety, J.; Shaw, A.; Sim, K.; Lawson, M.A.; Kiu, R.; LeClaire, C.; Chalklen, L.; et al. Microbiota Supplementation with Bifidobacterium and Lactobacillus Modifies the Preterm Infant Gut Microbiota and Metabolome: An Observational Study. Cell Rep. Med. 2020, 1, 100077. [Google Scholar] [CrossRef]
213. Kitajima, H.; Sumida, Y.; Tanaka, R.; Yuki, N.; Takayama, H.; Fujimura, M. Early administration of Bifidobacterium breve to preterm infants: Randomised controlled trial. Arch. Dis. Child.-Fetal Neonatal Ed. 1997, 76, F101–F107. [Google Scholar] [CrossRef]
214. Stratiki, Z.; Costalos, C.; Sevastiadou, S.; Kastanidou, O.; Skouroliakou, M.; Giakoumatou, A.; Petrohilou, V. The effect of a bifidobacter supplemented bovine milk on intestinal permeability of preterm infants. Early Hum. Dev. 2007, 83, 575–579. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
215. Mihatsch, W.; Vossbeck, S.; Eikmanns, B.; Hoegel, J.; Pohlandt, F. Effect of Bifidobacterium lactis on the Incidence of Nosocomial Infections in Very-Low-Birth-Weight Infants: A Randomized Controlled Trial. Neonatology 2010, 98, 156–163. [Google Scholar] [CrossRef]
216. Dilli, D.; Aydin, B.; Fettah, N.D.; Özyazıcı, E.; Beken, S.; Zenciroğlu, A.; Okumuş, N.; Özyurt, B.M.; Ipek, M.; Akdağ, A.; et al. The ProPre-Save Study: Effects of Probiotics and Prebiotics Alone or Combined on Necrotizing Enterocolitis in Very Low Birth Weight Infants. J. Pediatr. 2015, 166, 545–551.e1. [Google Scholar] [CrossRef]
217. Patole, S.K.; Rao, S.C.; Keil, A.D.; Nathan, E.A.; Doherty, D.A.; Simmer, K. Benefits of Bifidobacterium breve M-16V Supplementation in Preterm Neonates—A Retrospective Cohort Study. PLoS ONE 2016, 11, e0150775. [Google Scholar] [CrossRef]
218. Fujii, T.; Ohtsuka, Y.; Lee, T.; Kudo, T.; Shoji, H.; Sato, H.; Nagata, S.; Shimizu, T.; Yamashiro, Y. Bifidobacterium breve en-hances transforming growth factor β1 signaling by regulating smad7 expression in preterm infants. J. Pediatric Gas-Troenterol. Nutr. 2006, 43, 83–88. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
219. Costeloe, K.; Hardy, P.; Juszczak, E.; Wilks, M.; Millar, M.R. Bifidobacterium breve BBG-001 in very preterm infants: A randomised controlled phase 3 trial. Lancet 2015, 387, 649–660. [Google Scholar] [CrossRef]
220. Li, Y.; Shimizu, T.; Hosaka, A.; Kaneko, N.; Ohtsuka, Y.; Yamashiro, Y. Effects of bifidobacterium breve supplementation on intestinal flora of low birth weight infants. Pediatr. Int. 2004, 46, 509–515. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
221. Satoh, Y.; Shinohara, K.; Umezaki, H.; Shoji, H.; Satoh, H.; Ohtsuka, Y.; Shiga, S.; Nagata, S.; Shimizu, T.; Yamashiro, Y. Bifidobacteria pre-vents nec and infection in preterm infants. Int. J. Probiotics Prebiotics 2007, 2, 149–154. [Google Scholar]
222. Hikaru, U.; Koichi, S.; Yayoi, S.; Hiromichi, S.; Hiroaki, S.; Yoshikazu, O.; Seigo, S.; Satoru, N.; Toshiaki, S.; Yuichiro, Y. Bifidobacteria prevents preterm infants from developing infection and sepsis. Int. J. Probiotics Prebiot-Ics 2010, 5, 33–36. [Google Scholar]
223. Wang, C.; Shoji, H.; Sato, H.; Nagata, S.; Ohtsuka, Y.; Shimizu, T.; Yamashiro, Y. Effects of Oral Administration of Bifidobacterium breve on Fecal Lactic Acid and Short-chain Fatty Acids in Low Birth Weight Infants. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2007, 44, 252–257. [Google Scholar] [CrossRef]
224. Athalye-Jape, G.; Minaee, N.; Nathan, E.; Simmer, K.; Patole, S. Outcomes in preterm small versus appropriate for gestation infants after Bifidobacterium breve M-16 V supplementation. J. Matern. Neonatal Med. 2018, 33, 2209–2215. [Google Scholar] [CrossRef]
225. Lin, H.-C.; Hsu, C.-H.; Chen, H.-L.; Chung, M.-Y.; Hsu, J.-F.; Lien, R.-I.; Tsao, L.-Y.; Chen, C.-H.; Su, B.-H. Oral Probiotics Prevent Necrotizing Enterocolitis in Very Low Birth Weight Preterm Infants: A Multicenter, Randomized, Controlled Trial. Pediatrics 2008, 122, 693–700. [Google Scholar] [CrossRef]
226. Braga, T.D.; Da Silva, G.A.P.; De Lira, P.I.C.; Lima, M.D.C. Efficacy of Bifidobacterium breve and Lactobacillus casei oral supplementation on necrotizing enterocolitis in very-low-birth-weight preterm infants: A double-blind, randomized, controlled trial. Am. J. Clin. Nutr. 2010, 93, 81–86. [Google Scholar] [CrossRef]
227. Ishizeki, S.; Sugita, M.; Takata, M.; Yaeshima, T. Effect of administration of bifidobacteria on intestinal microbiota in low-birth-weight infants and transition of administered bifidobacteria: A comparison between one-species and three-species administration. Anaerobe 2013, 23, 38–44. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
228. Patole, S.; Keil, A.D.; Chang, A.; Nathan, E.; Doherty, D.; Simmer, K.; Esvaran, M.; Conway, P. Effect of Bifidobacterium breve M-16V Supplementation on Fecal Bifidobacteria in Preterm Neonates—A Randomised Double Blind Placebo Controlled Trial. PLoS ONE 2014, 9, e89511. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
229. Totsu, S.; Yamasaki, C.; Terahara, M.; Uchiyama, A.; Kusuda, S. Probiotics Study Group in Japan Bifidobacterium and enteral feeding in preterm infants: Cluster-randomized trial. Pediatr. Int. 2014, 56, 714–719. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
230. Ellis, C.L.; Bokulich, N.A.; Kalanetra, K.M.; Mirmiran, M.; Elumalai, J.; Haapanen, L.; Schegg, T.; Rutledge, J.C.; Raff, G.; Mills, D.A.; et al. Probiotic administration in congenital heart disease: A pilot study. J. Perinatol. 2013, 33, 691–697. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]

Будьте здоровы!