Пребиотики, пробиотики, синбиотики, парапробиотики и постбиотики при воспалительных заболеваниях кишечника

Пребиотики, пробиотики, синбиотики, парапробиотики и постбиотики при ВЗК

СОДЕРЖАНИЕ

Резюме

Растущая частота воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК) и тяжесть течения этих заболеваний создают необходимость в разработке новых методов терапии. Микробиом кишечника широко изучается как фактор, влияющий на развитие и течение ВЗК. Состав кишечной микробиоты можно относительно легко изменить с помощью диеты (то есть пребиотиков, в основном пищевых волокон) и бактериальных добавок с использованием штаммов полезных бактерий, называемых пробиотиками. Кроме того, эффекты улучшенного микробиома можно усилить или получить с помощью парапробиотиков (нежизнеспособные, инактивированные бактерии или их компоненты) и / или постбиотиков (продукты бактериального метаболизма или аналогичные синтетические продукты, которые благотворно модулируют иммунологический ответ и воспаление). Это исследование обобщает последние работы по пребиотикам, пробиотикам, синбиотикам (продукты, объединяющие пре- и пробиотики), парапробиотикам и постбиотикам при ВЗК.

1. Введение

Микробиом кишечника человека состоит из более чем 1000 видов бактерий и других микроорганизмов. Общее их количество может превышать количество клеток-хозяев [1]. Микрофлора кишечника, также называемая микробиомом, выполняет множество функций. Ее основная функция - поддерживать пищеварительную систему. Кроме того, кишечные бактерии производят витамины, стимулируют иммунную систему, взаимодействуют с кишечным эпителием и модулируют поведение хозяина [2,3]. Связь между хозяином и микробиомом двусторонняя. С одной стороны, микроорганизмы общаются с клетками кишечника, обнаруживая гормоны и пептиды хозяина, такие как катехоламины. Таким образом, микроорганизмы обеспечивают свое присутствие в нужном месте и увеличивают экспрессию поддерживающих генов колонизации [4]. С другой стороны, микробиом производит широкий спектр сигнальных молекул. Сигналы микробных метаболитов влияют на созревание иммунной системы, иммунный гомеостаз, энергетический метаболизм хозяина и поддержание целостности слизистой оболочки. Конкретные классы метаболитов, особенно короткоцепочечные жирные кислоты и метаболиты триптофана, участвуют в патогенезе ВЗК [5]. Микробиом кишечника легко изменяется из-за изменения диеты или болезни. Есть также существенные различия между отдельными хозяевами. Среди микроорганизмов, обитающих в пищеварительном тракте, есть те, которые оказывают положительное и отрицательное воздействие на человека. Благоприятные эффекты микроорганизмов очень широки. Они включают предотвращение вторжения болезнетворных бактерий и синтез необходимых питательных веществ и витаминов [6,7,8]. Микроорганизмы с положительным действием можно использовать для улучшения здоровья. Микроорганизмы, которые после соответствующей подготовки и приема положительно влияют на организм, называются пробиотиками. В 2014 году группа экспертов Международной научной ассоциации пробиотиков и пребиотиков (ISAPP), авторство Hill et al., сформулировала определение пробиотиков как «живые микроорганизмы, которые при введении в адекватных количествах приносят пользу здоровью хозяина» [9]. Имеются научные доказательства того, что отобранные пробиотические штаммы играют значительную роль в лечении и профилактике таких заболеваний, как диарея, непереносимость лактозы, язвенный колит (ЯК), болезнь Крона (БК), синдром раздраженного кишечника (СРК), ожирение и рак, а также в развитии резистентности к инсулину [10,11,12,13,14,15,16].

Болезнь Крона (БК) и язвенный колит (ЯК) являются основными типами воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК). ЯК обычно ограничивается диффузным воспалением слизистой оболочки с преобладанием нейтрофилов в собственной пластинке и криптах толстой кишки. При БК воспаление может поражать любую часть желудочно-кишечного тракта, но типичными областями являются тонкий кишечник, особенно подвздошная кишка, и толстая кишка. Взаимодействие между генетическими факторами и факторами окружающей среды, нарушение иммунной регуляции, дисфункция кишечного барьера и изменения кишечной флоры связаны с патогенезом и развитием ВЗК. В настоящее время много говорят о влиянии микробиома кишечника (GM) на развитие и течение ВЗК [17,18,19]. Бактериальная микрофлора у пациентов с ВЗК отличается от таковой у здоровых людей [20]. У этой группы пациентов наблюдается значительное сокращение разнообразия микробиома, особенно анаэробных бактерий, с уменьшением количества Bifidobacterium spp. и Lactobacillus spp. и увеличение количества Bacteroides, Escherichia и Enterococci spp. [21,22,23,24,25,26]. Одним из предполагаемых механизмов, который может вызвать воспаление кишечника, является потеря толерантности к комменсальным бактериям у пациентов с ВЗК, что может стимулировать аутоиммунологический ответ на микробиом [27,28]. Пребиотики, в основном пищевые волокна, являются подходящими метаболическими субстратами для бактерий. Эти полисахариды, метаболизируемые микробами, являются источником короткоцепочечных жирных кислот (SCFAs), включая ацетат, пропионат и бутират - наиболее типичных продуктов метаболизма пробиотиков, называемых постбиотиками. Парапробиотики, также известные как «нежизнеспособные пробиотики», «инактивирующие пробиотики» или «призрачные пробиотики», относятся как к нежизнеспособным микробным клеткам, так и к их фрагментам. В некоторых клинических случаях парапробиотики лучше пробиотиков [29]. Это исследование обобщает последние данные о пребиотиках, пробиотиках, синбиотиках, парапробиотиках и постбиотиках при ВЗК, классифицирует клинические испытания и исследования, а также показывает возможность дальнейшего развития.

2. Пребиотики

Пребиотики - это неперевариваемые пищевые ингредиенты, которые избирательно стимулируют рост и активность видов бактерий в кишечнике, что положительно влияет на здоровье организма-хозяина [30]. Наиболее распространенными пребиотиками являются инулин, галактоолигосахариды (GOS), фруктоолигосахариды (FOS), лактулоза и производные галактозы и β-глюканов [31,32]. Пребиотики не перевариваются эндогенными ферментами в желудочно-кишечном тракте человека, поэтому они достигают толстой кишки и там ферментируются бактериальной микрофлорой [32,33]. Пребиотики естественным образом содержатся в более чем 36000 продуктов растительного происхождения, включая артишок, спаржу, цикорий, чеснок, лук, пшеницу и бананы. Кроме того, пребиотики также могут быть искусственно произведены и введены в пищу для повышения ее питательной ценности для здоровья. Пребиотики увеличивают количество полезных бактерий в кишечнике человека, таких как Lactobacillus, Bifidobacterium и Bacteroides [33,34]. Чтобы продукт (еда или добавка) считался пребиотиком, он должен соответствовать следующим условиям [32]:

• Стимулировать рост и активность отдельных штаммов бактерий, благотворно влияющих на здоровье.
• Уменьшать pH содержимого кишечника.
• Быть устойчивым к гидролизу и действию ферментов желудочно-кишечного тракта.
• Не всасываться в верхних отделах желудочно-кишечного тракта.
• Обеспечивать среду для одного или нескольких полезных микроорганизмов в толстой кишке.
• Быть стабильным в процессе обработки пищевых продуктов.

Пребиотики в неизмененном виде попадают в толстую кишку и ферментируются бактериями, населяющими эту часть пищеварительного тракта. Проходя через просвет кишечника, пребиотики связываются с водой и увеличивают объем кишечного содержимого. Благодаря рыхлой структуре и большой площади это содержимое является хорошей питательной средой для бактерий. В процессе ферментации пребиотиков образуются короткоцепочечные жирные кислоты, которые играют чрезвычайно важную роль в правильном функционировании кишечника. Они являются рассадником полезных бактерий и в то же время подавляют рост болезнетворных микроорганизмов; ускоряют процессы заживления и регенерации кишечного эпителия; увеличивают выработку слизи; поддерживают правильный pH в кишечнике, что снижает рост болезнетворных бактерий; увеличивают всасывание кальция, железа и магния, снижая уровень холестерина в крови; а также благоприятно влияют на метаболизм глюкозы и белков в печени [32,33,34,35].

Недавние клинические испытания пребиотиков при ВЗК

Исследования показали, что потребление пребиотиков сильно влияет на состав кишечного микробиома и его метаболическую активность. Это происходит из-за модуляции липидного обмена, увеличения биодоступности кальция, воздействия на функции иммунной системы и модификации функции кишечника [36]. Однако на сегодняшний день опубликовано лишь несколько исследований, касающихся пребиотиков при ВЗК.

Benjamin et al. в своем рандомизированном, двойном слепом и плацебо-контролируемом исследовании с участием 54 субъектов в экспериментальной группе и 49 человек контрольной группы оценили влияние фруктоолигосахарида (FOS) на активную форму болезни Крона (БК). Пациенты с активной БК были рандомизированы для получения 15 г FOS или плацебо в день в течение 4 недель. Они обнаружили ухудшение клинического статуса пациентов в острой стадии БК, получавших FOS. Концентрации пробиотиков Bifidobacteria spp. и Faecalibacterium prausnitzii в стуле не показали различий между группой БК и контрольной группой [37]. В другом исследовании, проведенном Hafer и др., авторы оценили влияние лактулозы на клиническую, лабораторную, эндоскопическую и гистопатологическую активность, а также на качество жизни (QoL) у пациентов с активным ВЗК. Авторы включили в исследование 14 пациентов с активным ЯК и 17 пациентов с активной БК, которые лечились только стандартной терапией или в сочетании с 10 г лактулозы в день в течение 4 месяцев. Они обнаружили, что оральная лактулоза не оказывала положительного влияния на активную форму ВЗК, как ЯК, так и БК, на клиническую, эндоскопическую или гистопатологическую активность. Однако они наблюдали значительное улучшение качества жизни у пациентов с ЯК, получавших лактулозу, по сравнению с контрольной группой [38]. Kanauchi et al. провела открытое многоцентровое клиническое испытание по лечению пищевыми продуктами из проросшего ячменя (GBF, Germinated barley foodstuff) пациентов с ЯК. В исследование был включен 21 пациент с активным ЯК от легкой до умеренной степени тяжести, которым вводили GBF в течение 24 недель помимо стандартной терапии аминосалицилатами и / или стероидами. После 24 недель лечения пребиотиком группа GBF показала значительное снижение клинической активности, особенно с наличием крови в стуле и ночной диареи, по сравнению с группой без лечения GBF [39]. Другое исследование было опубликовано Casellas et al. В своем проспективном рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании они оценили эффективность добавления инулина, обогащенного FOS, у пациентов с острым ЯК легкой и средней степени тяжести в течение 2 недель. Десять пациентов были включены в группу вмешательства и девять пациентов в группу плацебо. Через 7 дней терапии наблюдалось значительное снижение кальпротектина в стуле в группе вмешательства [40]. Hallert et al. в своем рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании оценили эффективность добавок из шелухи испагулы у пациентов с неактивным ЯК. Двадцать девять пациентов с неактивным ЯК, включенных в исследование, лечились шелухой испагулы в течение 4 месяцев. Впоследствии группа вмешательства показала значительно более высокий уровень клинического улучшения (69%) по сравнению с группой плацебо (24%) [41]. Fernandez-Benares и др. в своем исследовании на 105 пациентах с неактивным ЯК оценили семена Plantago ovata (светлый подорожник) в трех группах пациентов, получавших только месаламин, семена Plantago ovata только с месаламином и только семена Plantago ovata в течение 12 месяцев. Они обнаружили сходные показатели ремиссии во всех группах пациентов. Кроме того, значительное повышение уровня бутирата в стуле наблюдалось в группах семян Plantago ovata [42]. Hanai et al. в своем исследовании оценили лечение пищевыми продуктами из проросшего ячменя (GBF) у 59 пациентов с неактивным ЯК в течение 12 месяцев. Они сообщили о значительно более низкой частоте рецидивов в группе GBF по сравнению с группой без лечения GBF после 12 месяцев терапии [43]. Эти данные сведены в Таблицу 1.

Таблица 1. Исследования по оценке пребиотиков у пациентов с ВЗК

Результаты исследований пребиотиков противоречивы, но основной вывод заключается в том, что они не оказывают существенного положительного эффекта у пациентов с ВЗК. Однако на сегодняшний день опубликованные контролируемые исследования были небольшими. Прием пребиотиков на острых стадиях ВЗК также может быть связан с некоторыми желудочно-кишечными побочными эффектами, но следует также учитывать, что прием пребиотиков, особенно в раннем детстве, может иметь решающее значение для состава микробиома и предотвращения развития ВЗК у детей в дальнейшей жизни.

3. Пробиотики

Пробиотики - это живые микроорганизмы, которые оказывают положительное влияние на кишечник за счет модуляции иммунного ответа, увеличения выработки IgA слизистой оболочки и конкуренции с патологическими бактериями [44,45]. В кишечнике человека насчитывается от 10 до 100 триллионов микробов, и они являются комменсальными микроорганизмами, которые играют важную роль в организме человека — например, в синтезе витаминов группы В и процессе пищеварения [46,47], — но современный образ жизни затрудняет поддержание здоровой кишечной флоры из-за стресса, гигиены и применения антибиотиков, вызывающих дисбактериоз [48]. Самой большой группой кишечных бактерий являются бактерии, продуцирующие молочную кислоту (LAB), которые вырабатывают молочную кислоту во время анаэробного переваривания сахаридов. Lactobacillus spp. являются основной группой бактерий в ферментированных продуктах питания, таких как соленые огурцы, простокваша и кефир, и считаются безопасными для человека [49]. Благодаря развитию холодильных хранилищ пищевых продуктов необходимость в консервировании продуктов путем ферментации снижается, поскольку их потребление может повлиять на микробиоту кишечника и даже вызвать дисбактериоз [48].

Пробиотики как живые организмы должны проникать в кишечник и способствовать поддержанию гомеостаза. Их наиболее важные механизмы действия зависят от штамма и включают выработку компонентов с антибактериальной активностью, таких как молочная кислота, гидропероксиды и бактериоцины; блокирование сайтов связывания на эпителиальных клетках; усиление регуляции молекул плотного соединения в слизистом барьере; деградация токсиновых рецепторов; изменение pH и конкуренция за основные питательные вещества [23,24,50,51].

Одно из самых больших преимуществ пробиотиков - это регулирование иммунитета и поддержка защитных сил иммунной системы. У пациентов с воспалительным заболеванием кишечника (ВЗК) хроническое воспаление кишечника вызвано аномальной активацией иммунной системы, но с сильным участием генетических факторов и факторов окружающей среды, включая патогены [52]. Дендритные клетки слизистой оболочки кишечника участвуют в регуляции иммунной системы и влияют на дифференцировку клеток Treg и Th17, а также на производство и переключение классов IgA. Их активация может приводить к продукции провоспалительных цитокинов (IL-17, IL-23) [53]. Пробиотики влияют на иммунную систему в слизистой оболочке кишечника и стимулируют выработку антител за счет активации Toll-подобных рецепторов и дифференцировки Тh1. Нарушение регуляции иммунной системы снижает популяцию Th17 и влияет на баланс Th17 / Treg. Пробиотики также способствуют фагоцитозу и активности NK-клеток, вызывают апоптоз Т-клеток, стимулируют выработку противовоспалительных цитокинов (IL-10, TGF-β) и снижают провоспалительные цитокины (TGF-α, IFN-γ) [36,54, 55].

3.1. Недавние клинические испытания пробиотиков при ВЗК

В нескольких клинических испытаниях оценивалась эффективность пробиотиков как в индукции ремиссии, так и в поддержании ВЗК, а также проводилось различие между болезнью Крона (БК) и язвенным колитом (ЯК). Ниже представлены избранные рандомизированные контролируемые испытания (РКИ), опубликованные в последние годы. Tamaki и др. [44] опубликовали рандомизированное двойное слепое исследование, проведенное с участием 56 пациентов с легким или умеренным ЯК. Двадцать восемь пациентов получали Bifidobacterium longum 536, и 28 пациентов находились в группе плацебо. После 8 недель наблюдения значительное снижение клинической активности заболевания, оцениваемое по шкале индекса активности язвенного колита (UCDAI), наблюдалось в исследуемой группе (p <0,01), а не в контрольной группе (p = 0,88). но разница между группами не была значимой (р = 0,5). Однако наблюдалось клиническое улучшение ректального кровотечения (прим. ред.: UCDAI или Индекс Сазерленда (Sutherland Index) представляет собой комбинированную клиническую и эндоскопическую систему оценки, используемую для пациентов с ЯК. Эндоскопическая часть оценивается по шкале от 0 до 3 и оценивается на рыхлость, экссудат и спонтанное кровотечение. Оценка 0 дается для нормальной слизистой оболочки, а оценка 1 и 2 соответствует легкой и умеренной рыхлости слизистой оболочки соответственно. Оценка 3 соответствует спонтанному кровотечению. Эндоскопическая ремиссия определяется по этому индексу как 0 баллов). При эндоскопическом обследовании после 8 недель лечения также наблюдалось снижение эндоскопической активности, оцененное по шкале Майо в исследуемой группе (p <0,01), без статистически значимого снижения в группе плацебо (p = 0,078). Клинический отчет, представленный Yoshimatsu et al. описал влияние пробиотической терапии на предотвращение рецидива ЯК у пациентов в клинической ремиссии. Шестьдесят пациентов в возрасте 13 лет и старше были включены в одноцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование и разделены на две равные группы - 30 из них получали лечение препаратом Bio-Three (содержащим Streptococcus faecalis T-110, Clostridium butyricum TO-A и Bacillus mesentericus TO-A), а остальные получали плацебо. Наблюдение проводилось в течение одного года, и частота рецидивов была ниже в группе пробиотиков через 3 (0,0% против 17,4%), 6 (8,7% против 26,1%) и 9 месяцев (21,7% против 34,8%), но результаты были статистически значимыми только через 3 месяца (p = 0,036). После 12 месяцев лечения 69,5% пациентов в группе Bio-Three и 56,6% в группе плацебо все еще находились в стадии ремиссии, но эта разница не была значимой (p = 0,248) [56]. Другое исследование, основанное на ферментированном молоке, было открытым рандомизированным контролируемым одноцентровым проспективным исследованием, проведенным Yilmaz et al. на группе из 45 пациентов с ВЗК. Пациенты были разделены на две группы: 24 человека потребляли кефир с Lactobacillus spp. и 20 были контролем. Группе исследования вводили 400 мл кефира в день в течение 4 недель. По истечении этого времени наблюдалось значительное снижение СОЭ и СРБ и более высокое повышение уровня гемоглобина у пациентов с БК, принимавших кефир, по сравнению с контрольной группой (р = 0,024 против р = 0,029). Кроме того, уровни вздутия живота (p = 0,012) и субъективная оценка хорошего самочувствия (p = 0,032) были значительно улучшены за последние две недели у пациентов с БК, а также результаты оценки хорошего самочувствия (p = 0,049) и снижение боли в животе (p = 0,019) были статистически лучше, чем в группе с ЯК, в последние две недели исследования [57]. Еще один источник пробиотических бактерий - йогурт, который использовали Shadnoush et al. Их рандомизированное плацебо-контролируемое исследование включало 210 пациентов с ВЗК и 95 здоровых людей. Через 8 недель они наблюдали повышенное количество Lactobacillus, Bifidobacterium и Bacteroides в кале участников исследуемой группы по сравнению с контрольной группой с ВЗК (p <0,001, p <0,001, p <0,01) и со здоровыми контрольными людьми (p <0,01, p <0,01, p <0,05) [58]. Palumbo et al. опубликовали исследование, основанное на группе пациентов с умеренным и тяжелым ЯК, которые лечились месалазином и смесью пробиотиков (Bifidobacterium bifidus BGN4, Lactobacillus salivarius и Lactobacillus acidophilus) или только месалазином в течение 24 месяцев. Исследователи наблюдали улучшение в обеих группах пациентов, но результаты в группе, получавшей пробиотики и месалазин, показали статистически значимое улучшение эндоскопической активности по сравнению с группой, получавшей только месалазин, согласно индексу активности болезни Майо (p <0,05 через 6, 12, 18 и 24 месяца), общей оценки врача (p <0,05 через 24 месяца), частоте стула (p <0,05 через 6 и 24 месяца), эндоскопической картины (p <0,05 через 18 и 24 месяца) и ректального кровотечения ( р <0,05 через 6, 18 и 24 месяца). Авторы приходят к выводу, что комбинированная терапия месалазином и пробиотиками может быть хорошей альтернативой стероидному лечению [59]. Другое исследование, сравнивающее одно лекарство с лекарством и пробиотиком, было исследованием, проведенным Fan et al. на группе из 40 пациентов с ВЗК. Двадцать один из них лечился месалазином и Bifico (содержащим Enterococcus faecalis, Bifidobacterium longum и Lactobacillus acidophilus) и девятнадцать только месалазином. Через 40 дней наблюдалось достоверное снижение Enterobacteria, Enterococci, Saccharomyces и Bacteroides в образцах стула пациентов из обеих групп (до более низкого значения в исследуемой группе) и увеличение Bifidobacteria и Lactobacilli (более значительное в исследуемой группе) (все p <0,05). Исследователи также обнаружили различия в маркерах воспаления между группами - в группе пробиотиков были значительно более низкие уровни высокочувствительного СРБ и IL-6 и более высокий уровень IL-4, чем в группе, принимавшей только месалазин (все p <0,05). Кроме того, уровни фекального лактоферрина, альфа-1-антитрипсина и бета-2-микроглобулина были значительно ниже в исследуемой группе (все p <0,05). Однако исследователи указали на небольшой размер группы, непродолжительное наблюдение и низкую комплаентность [60]. Su et al. рандомизировали 83 пациента с БК в исследуемые группы, получавшие пробиотики (Bifidobacterium, Lactobacillus) с сульфасалазином и преднизоном и получавшие только сульфасалазин. Кроме того, 40 здоровых людей, не получавших лечения, были привлечены к исследованию в качестве здоровой контрольной группы. После лечения уровни СРБ, TNF-α и IL-10 значительно снизились в обеих группах БК (до более низкого значения в группе пробиотиков) и достигли значений здоровой контрольной группы. В основной группе была достигнута лучшая терапевтическая эффективность, чем в контрольной группе (p <0,05), а частота инфицирования в контрольной группе была достоверно выше (p <0,05) [61]. Исследование, проведенное Bjarnason и др. в группе из 81 пациента с ЯК и 61 пациента с БК пациенты были рандомизированы на две группы: многопрофильный пробиотический препарат (Symprove, содержащий Lactobacillus rhamnosus NCIMB 30174, Lactobacillus plantarum NCIMB 30173, Lactobacillus acidophilus NCIMB 30175 и Enterococcus faecium NCIMB 30176) и плацебо. Исследование заняло 4 недели, и ученые измерили изменения в качестве жизни и лабораторных результатах. Они наблюдали статистически значимое улучшение только в фекальном кальпротектине у пациентов с ЯК, получавших пробиотики; другие измеренные параметры не показали различий между группами [62]. В 2015 году Fedorak et al. выполнили многоцентровое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование на группе из 120 пациентов с БК, которым была выполнена илеоколоническая хирургическая резекция с анастомозом тонкой кишки с толстой кишкой. Пациенты были разделены на исследуемую группу с VLS#3 (препарат, содержащий 900 миллиардов жизнеспособных бактерий, включая четыре штамма Lactobacillus, три штамма Bifidobacterium и один штамм Streptococcus salivarius подвид thermophilus) и контрольную группу с плацебо. В ходе исследования не было замечено каких-либо существенных различий в эндоскопических признаках рецидива между группами. (9,3% в группе VLS#3 против 15,7% в группе плацебо, p = 0,19), но частота рецидивов в группе плацебо была значительно ниже. Через год наблюдения у пациентов, которые начали лечение после операции, частота тяжелых эндоскопических рецидивов была ниже, чем в контрольной группе, начавшей прием VSL#3 с 91 дня (10% против 26,7%, p = 0,09). Кроме того, у пациентов, получавших пробиотики, наблюдалось значительное снижение уровней воспалительных цитокинов слизистой оболочки по сравнению с группой плацебо (p <0,05) [63]. Поскольку ферментированное молоко является источником Bifidobacterium breve, в исследовании, проведенном Matsuoka и др., изучалось влияние штамма Bifidobacterium breve Yakult (BFM) на выживаемость без рецидивов у пациентов с ЯК. Никаких различий между группами по безрецидивной выживаемости, частоте рецидивов или времени до ухудшения не наблюдалось [64].

Исследования пробиотиков при ВЗК собраны в таблице 2.

Таблица 2. Исследования по оценке применения пробиотиков у пациентов с ВЗК

3.2. Метаанализ исследований пробиотиков при ВЗК

На данный момент было проведено несколько метаанализов, суммирующих текущие исследования пробиотиков при ВЗК и придающих новое качество включенным исследованиям.

Мета-анализ, проведенный Asto et al., оценил 18 плацебо-контролируемых исследований, опубликованных между 1997 и 2018 годами, с участием 1491 пациента с ЯК, которые лечились пробиотиками, пребиотиками или синбиотиками по сравнению с плацебо. Они не увидели какого-либо существенного эффекта в поддержании ремиссии ни в плацебо-, ни в месалазин-контролируемых исследованиях, но стоит отметить, что они заметили, что пробиотики могут помочь достичь ремиссии в активной фазе заболевания [65].  Другой метаанализ, опубликованный Zhang et al. охватил 38 исследований, касающихся воздействия не только пробиотиков (26 исследований), но также пребиотиков и синбиотиков. Результаты анализа показали, что пробиотики, пребиотики и синбиотики эффективны в достижении / поддержании ремиссии, а их использование снижает индекс активности заболевания при ЯК, но не при БК. Использование пробиотиков также увеличило популяцию бифидобактерий в кишечнике, а использование синбиотиков было более выгодным, чем использование только пробиотиков и пребиотиков [66]. Метаанализ, опубликованный Jia et al. обобщил 10 исследований, опубликованных в период с 1999 по 2013 год, большинство из которых (4) касались E. coli Nissle и (3) VSL#3. Анализ показал, что между E. coli Nissle и месалазином были существенные различия в ремиссии, риске рецидива или возникновении осложнений между группами. В остальных оцененных исследованиях статистически значимое влияние вмешательства на ремиссию и риск рецидива было продемонстрировано в исследованиях с VSL#3, в то время как ни один из пробиотиков не показал различий в частоте возникновения осложнений [67]. Puvvada et al. оценили изменение качества жизни у пациентов с ВЗК, принимавших пробиотики. Они проанализировали три РКИ - два из них показали значительное улучшение качества жизни пациентов, а одно исследование не обнаружило разницы. Исследователи пришли к выводу, что результаты их анализа могут указывать на то, что пробиотики улучшают качество жизни пациентов с ВЗК [68].

Пробиотики обычно вводят перорально, но это не единственный возможный способ их применения. Трансплантация фекальной микрофлоры - это терапевтический метод, уже используемый при лечении инфекции Clostridium difficile, но он также может быть многообещающим подходом у пациентов с ВЗК. Shen и др. опубликовали статью, обобщающую отчеты об эффективности трансплантации фекальной флоры при ЯК [69]. Большинство исследований проводилось в небольших группах, и, хотя их результаты были противоречивыми (эффективность варьировалась от 20 до 92%), трансплантация фекальной флоры, особенно повторная, могла бы быть хорошей терапевтической стратегией у пациентов с ВЗК, но некоторые дополнительные рандомизированные контролируемые исследования в больших группах все же необходимы [26].

3.3. Побочные эффекты пробиотиков при ВЗК

В 2015 году Meini et al. представили случай 64-летней пациентки с тяжелым ЯК, получавшей стероиды (преднизон), у которой введение Lactobacillus rhamnosus GG вызвало бактериемию из-за транслокации бактерий из просвета кишечника в кровь [70]. В 2019 году Dore и соавт. представили обзор частоты побочных эффектов у пациентов с ВЗК, получавших пробиотики. Они оценили девять испытаний с участием 826 пациентов. Метаанализ показал более высокий процент зарегистрированных побочных эффектов в группе пациентов, принимавших пробиотики, и этот эффект был виден у пациентов с ЯК - в группе пациентов с БК не наблюдалось значительных различий между группами с пробиотиком и плацебо. Пациенты, получавшие пробиотики, чаще сообщали о побочных эффектах со стороны желудочно-кишечного тракта, но статистически значимые результаты были получены только в отношении возникновения боли в животе [71]. В 2020 году те же авторы представили ретроспективное когортное исследование 200 пациентов с ВЗК (100 принимающих пробиотики и 100 контролей) и оценили частоту нежелательных явлений, связанных с основным заболеванием, таких как необходимость в системных стероидах, госпитализации и хирургии. Большинству пациентов вводили VSL#3, Lactobacillus reuteri (DSM 17938) и смесь S. thermophilus, L. acidophilus, B. breve и B. animalis ssp. lactis. Оценка проводилась в зависимости от заболевания (ЯК или БК) и продолжительности использования пробиотиков (<24%, 25–75% или> 75% длительности заболевания). Наилучшие результаты, снижающие риск нежелательных явлений, наблюдались у пациентов, принимавших пробиотики в течение > 75% течения болезни, и были более очевидны у пациентов с ЯК [72].

Хотя пробиотики считаются безопасными, необходимо помнить, что у людей со сниженным иммунитетом могут возникать побочные эффекты, такие как бактериальная транслокация и сепсис. Однако преимущества пробиотиков, по-видимому, перевешивают риск возможных побочных эффектов у пациентов с ВЗК, и они могут быть защитными от побочных эффектов ВЗК.

4. Синбиотики

Синбиотики - это комбинированные пробиотики и пребиотики, которые могут оказывать синергетический положительный эффект на здоровье хозяина [73,74]. Комбинация пробиотиков и пребиотиков считается многообещающим новым подходом, и в настоящее время есть возможность оценить их эффективность и потенциальное использование при ВЗК у людей. Однако опубликовано лишь несколько исследований в поддержку использования синбиотических добавок при ВЗК. Наиболее часто встречающиеся формулы синбиотиков включают Lactobacillus GG и/или бифидобактерии с фруктоолигосахаридами и/или инулином.

Steed et al. в своем рандомизированном, двойном слепом и плацебо-контролируемом исследовании с участием 35 субъектов с активной формой БК в группе вмешательства оценили влияние синбиотиков, состоящих из Bifidobacterium longum и смеси инулина и FOS. Первоначально в исследование были включены 35 пациентов, но только 13 пациентов в группе синбиотиков и 11 в группе плацебо завершили исследование и были проанализированы. Пациенты с активной формой БК были рандомизированы для получения 6 г в день либо синбиотика, состоящего из смеси инулина и FOS (Synergy 1), либо плацебо в течение 6 месяцев, помимо традиционной терапии, которую они получали до включения в исследование. Оценивали клинический ответ, сывороточные маркеры воспаления, концентрацию цитокинов в биоптатах слизистой оболочки и концентрацию пробиотиков на слизистой оболочке кишечника. Авторы сообщили о значительном улучшении клинических исходов и снижении клинической и гистопатологической активности БК, а также об увеличении количества видов Bifidobacteria в кишечнике у пациентов с синбиотиками по сравнению с группой плацебо, что сопровождалось значительным снижением TNF-α в образцах слизистой оболочки через 3 месяца, но не через 6 месяцев [75].

Furrie et al. в рандомизированном, двойном слепом и плацебо-контролируемом исследовании оценили одинаковую смесь пробиотиков и пребиотиков (Synergy 1) у пациентов с активным ЯК. Они набрали 18 пациентов с активным ЯК и рандомизировали их для получения синбиотика, включая пробиотик Bifidobacterium longum и Synergy 1 (смесь инулина и FOS), два раза в день в течение месяца. Авторы сообщили об отсутствии значимых различий между клинической активностью (p = 0,06), но о значительном снижении эндоскопической и гистопатологической активности в образцах слизистой оболочки прямой кишки. Кроме того, в группе синбиотиков по сравнению с группой плацебо было обнаружено значительное снижение уровня СРБ в сыворотке и бета-дефензинов 2, 3, 4, TNF-α и IL-1α слизистых оболочек человека [76]. Chermesh et al., в рандомизированном, двойном слепом и плацебо-контролируемом исследовании оценивали Synbiotic 2000, синбиотик, состоящий из четырех пробиотиков (Pediacoccus pentosecens, Lactobacillus affinolactis, Lactobacillus paracasei susp. paracasei 19 и Lactobacillus plantarum 2362) и четырех пребиотиков (β-глюкан, инулин, пектин и устойчивый крахмал). В исследование были включены 20 пациентов в группе вмешательства, получавшей Synbiotic 2000 один раз в день в течение 24 месяцев, и 10 пациентов в группе плацебо. Не было значительных различий между группами синбиотиков и плацебо по клиническим симптомам, лабораторным маркерам или эндоскопической активности [77]. Fujimori et al. в своем рандомизированном контролируемом исследовании оценили эффективность лечения пробиотиками, пребиотиками и синбиотиками в улучшении качества жизни у пациентов с ЯК. В исследование были включены 120 пациентов с активным и неактивным ЯК. Они были рандомизированы на три группы: первая лечилась пробиотиком Bifidobacterium longum, вторая - пребиотиком псиллиумом, а третья - синбиотиком, в который входили B. longum и псиллиум, в течение 4 недель. В конце исследования авторы наблюдали значительное улучшение качества жизни в группе синбиотиков по сравнению с группами пробиотиков и пребиотиков. Кроме того, уровень СРБ в сыворотке крови значительно снизился в группе синбиотиков [78]. Другое исследование, опубликованное Ishikawa et al., оценило эффективность лечения штаммом Bifidobacterium breve Yakult и GOS у пациентов с ЯК. В исследование был включен 41 пациент с ЯК от легкой до умеренной степени тяжести, затем они были разделены на две группы: одна со стандартной терапией и лечением синбиотиками в течение одного года, а другая со стандартной терапией. Результаты исследования показали снижение клинической и эндоскопической активности после одного года лечения синбиотиками по сравнению с группой, не принимавшей синбиотики. Более того, количество миелопероксидазы в ректальном лаваже, оцененное после лечения, также уменьшилось по сравнению с исходным количеством в группе синбиотиков [79]. Исследования по оценке синбиотиков у пациентов с ВЗК приведены в табл. 3.

Таблица 3. Исследования синбиотиков при ВЗК

Однако подход к исследованию влияния синбиотиков на патогенные механизмы воспаления кишечника, возможно, с целью найти потенциальное лечение ВЗК и других расстройств кишечника, является новой областью исследований [80]. Следовательно, необходимы дополнительные исследования на людях и животных, чтобы собрать убедительные данные и лучше понять прямое влияние синбиотиков на здоровье, особенно при ВЗК.

5. Парапробиотики

Использование пробиотиков может быть опасным для некоторых людей, например, для людей со сниженным иммунитетом, нарушенным кишечным барьером, сепсисом и недоношенными детьми [81,82]. Следовательно, очень полезна концепция введения инактивированных бактериальных штаммов, бактериальных фрагментов и продуктов их метаболизма для получения аналогичных терапевтических эффектов [83,84]. Неживые пробиотические микробные клетки и клеточные составляющие в настоящее время называют парапробиотиками. Термин парапробиотики впервые был использован Taverntiti et al. в 2011 г. [85].

Парапробиотики нежизнеспособны, поэтому их легче хранить и производить, а их механизм действия более предсказуем, чем у пробиотиков [86,87]. Коммерческий производственный процесс состоит из выращивания отобранных штаммов микроорганизмов и их последующей инактивации. В процессе их инактивации используются такие методы, как ионизирующее излучение, ультрафиолетовые лучи, сушка под высоким давлением и изменение pH [87]. Последующие этапы производства включают процессы очистки, например, центрифугированием, экстракцией и очисткой на колонке. К их преимуществам также относятся отсутствие риска бактериальной транслокации, отсутствие риска передачи генов устойчивости к антибиотикам и простота производства, транспортировки и хранения [88]. Из-за отсутствия размножения парапробиотики вводятся в строго адекватных количествах, поэтому их терапевтические эффекты более точны и воспроизводимы. По всем этим причинам парапробиотики успешно применялись даже при лечении недоношенных новорожденных, у которых была нарушена иммунная система [89]. Среди тысяч микроорганизмов, составляющих микробиом кишечника, около десятка штаммов, имеющих особое значение для укрепления здоровья, были отобраны и использованы в качестве парапробиотиков, а именно Bifidobacterium lactis Bb12, Bifidobacterium longum, Lactobacillus gasseri OLL2716, Saccharomyces cerevisiae, Lactobacillus brevis SBC8803 и Lactobacillus delbrueckii subsp. bulgaricus OLL1073R-1 [86]. Действие парапробиотиков разнонаправлено, но наиболее важным из них является их иммуномодуляция [90]. Белки и пептиды; полисахариды, включая глюканы; и фрагменты ДНК (например, полученные из Lactobacillus spp.) обладают таким эффектом. Например, белки и пептидогликаны молочнокислых бактерий и липотейхоевая кислота грамположительных бактерий могут стимулировать иммунную систему или подавлять чрезмерный ответ моноцитов [91]. Прямых исследований у пациентов с ВЗК нет, но несколько исследований in vitro показали потенциально полезные иммуномодулирующие эффекты парапробиотиков у этой группы пациентов. Fang et al. [92] продемонстрировали снижение экспрессии моноцитарного хемоаттрактантного белка 1 (MCP-1) (p <0,05) и регуляцию экспрессии TNF-α и IL-12 (p <0,05) на модели кишечного мукозита in vitro с использованием клеток Caco-2 и инактивированной бактерии L. rhamnosus. Кроме того, Lopez et al. [93] показали противовоспалительные свойства в клетках Caco-2 с помощью инактивированной ультрафиолетом Lactobacillus rhamnosus GG (LGG). УФ-инактивированная LGG снижала продукцию IL-8, индуцированную флагеллином (p <0,05), а флагеллин индуцировал ядерную транслокацию NF-κB, поэтому стимуляция синтеза этого провоспалительного цитокина была уменьшена [94]. Кроме того, некоторые из парапробиотических белков могут способствовать регенерации слизистой оболочки и стенок кишечника [95], а компоненты клеточной стенки дрожжей, такие как β-(1,3)-D-глюкан, β-(1,6)-D-глюкан, хитин и маннопротеины, улучшают пищеварение [96,97,98,99,100].

Таким образом, использование парапробиотиков, для которых отсутствует риск возникновения побочных эффектов, связанных с нарушением иммунитета, может быть хорошей альтернативой для пациентов с ВЗК, сочетая преимущества пробиотиков и устраняя возможность побочных эффектов. В исследованиях in vitro было доказано, что парапробиотики обладают противовоспалительными, иммуномодулирующими, антипролиферативными и антиоксидантными свойствами, которые кажутся очень многообещающими для предотвращения и облегчения симптомов ВЗК у людей.

6. Постбиотики

Термин «постбиотики», иногда также не совсем правильно называемый метабиотиками, недавно был ограничен метаболитами/CFS (cell-free supernatants, бесклеточными супернатантами) и растворимыми факторами (продуктами или побочными продуктами метаболизма), секретируемыми живыми бактериями [89]. Термин «метабиотики» относится к структурным компонентам пробиотических микроорганизмов и/или их метаболитов и/или сигнальных молекул с определенной химической структурой, которые могут оптимизировать специфические для хозяина физиологические функции и регуляторные, метаболические и/или поведенческие реакции, связанные с активностью местной микробиоты хозяина [101,102]. Они содержатся в любой ферментированной пище, например, в кефире, кимчи, квашеной капусте, темпе, йогурте и некоторых соленых огурцах, а также в организме человека. Наиболее важными постбиотиками являются органические кислоты, короткоцепочечные жирные кислоты (SCFAs), триптофан (Trp) и бактериоцины. Польза от использования постбиотиков может быть прямой или косвенной [102]. Прямые выгоды возникают в результате действия постбиотиков на клетки-хозяева. Косвенные выгоды заключаются в стимулировании распространения штаммов микробов, которые считаются полезными для здоровья, и в подавлении развития вредных штаммов. Механизмы действия обсуждаются далее в статье. В зависимости от типа микроорганизма, штамма и продукта метаболизма эффекты постбиотиков сильно различаются, как и в случае с пребиотиками. Наиболее важными положительными эффектами постбиотиков, в частности SCFAs, являются их противовоспалительные и антиоксидантные свойства [103].

6.1. Короткоцепочечные жирные кислоты (SCFA)

SCFAs производятся путем ферментации некрахмальных полисахаридов (NSP), пищевых волокон и резистентного крахмала в кишечнике человека [104,105]. Особенно важная роль отводится пищевым волокнам [106]. Состав SCFAs зависит от субстратов и микроорганизмов, переваривающих эти субстраты. Полученные продукты содержат от двух до шести атомов углерода в алифатической цепи [103]. Существует три основных SCFAs: уксусная кислота (AA), пропионовая кислота (PA) и масляная кислота (BA). Эти SCFAs продуцируются почти во всех частях кишечника, но в основном в проксимальной части толстой кишки [103]. Пропорции между SCFAs, а также общая концентрация SCFAs непостоянны. Они зависят от диеты, возраста и заболевания пациента [107]. Оптимальное соотношение ацетата, пропионата и бутирата в толстой кишке составляет 60:25:15, а общая концентрация SCFAs составляет от 70 до 140 мМ [108]. Правильное соотношение SCFAs помогает поддерживать гомеостаз иммунной системы. Взаимодействие SCFAs с клетками иммунной системы происходит через рецепторы свободных жирных кислот (FFARs), группу рецепторов, связанных с G-белком, представленных на клеточной мембране. Большинство (95%) SCFAs всасываются в воротную вену и транспортируются в печень, где они далее трансформируются или разлагаются. Менее 5% SCFAs выводятся с калом [109]. SCFAs как органические кислоты могут подкислять окружающую среду. Некоторые исследователи утверждают, что это полезно, поскольку улучшается биодоступность металлов и обеспечивается защитный барьер против колонизации патогенными микроорганизмами [110, 111]. Однако другие полагают, что закисление кишечного содержимого может повредить кишечный барьер [112].

6.1.1. Масляная кислота (BA, Butyric Acid)

Масляная кислота (BA) является одним из самых эффективных вдов SCFA, несмотря на то, что она составляет относительно низкий процент SCFA (около 15%). У человека BA действует двумя путями: кишечным и парентеральным. Кишечные эффекты BA разнонаправлены. BA служит одним из основных источников энергии для колоноцитов и оказывает защитное действие за счет увеличения экспрессии генов муцина, таких как MUC2, и, как следствие, увеличения продукции муцина [113]. BA оказывает стимулирующее действие на пролиферацию энтероцитов и подавляет рост клеток рака толстой кишки. Этот эффект получил название «парадокс бутирата». Это результат ингибирования гистондеацетилазы (HDAC) [114]. Бутират подавляет активность комплекса NF-κB в клетках иммунной системы. Таким образом снижается экспрессия генов, ответственных за синтез основных провоспалительных цитокинов TNF-α, IL-1β, IL-2, IL-6, IL-8 и IL-12. Некоторыми важными качествами BA являются ее антиоксидантный потенциал и способность увеличивать количество восстановленного глутатиона [115]. Были предприняты попытки поддержать лечение ВЗК ректальными инфузиями масляной кислоты или назначать ее перорально в форме различных препаратов [116, 117, 118]. Однако результаты исследований неубедительны. Существуют сомнения относительно эффектов лечения, размера выборки и плохой доступности препаратов со стандартизованным высвобождением масляной кислоты [119]. Парентеральный эффект BA также основан на ингибировании HDAC и способствует уменьшению анемии, распространенной при ВЗК, за счет стимуляции синтеза гемоглобина и увеличения количества ретикулоцитов [120]. Большая часть бутирата метаболизируется эпителием толстой кишки, что приводит к низким уровням бутирата в воротной венеу людей,  от 1,3 до 14,4 мкМ [121, 122, 123, 124]. BA специфически связывается с рецептором GPR109A. Рецептор экспрессируется в адипоцитах и ​​клетках иммунной системы (дендритные клетки, макрофаги, моноциты, нейтрофилы) [125]. Активация рецептора вызывает секрецию противовоспалительного IL-10 и альдегиддегидрогеназы (ALDH1). Он также поддерживает процесс детоксикации и удаления электрофильных соединений в дополнение к усилению дифференцировки Treg-лимфоцитов [126].

6.1.2. Пропионовая кислота (PA, Propionic Acid)

Пропионовая кислота (PA) состоит из трех углекислот и естественным образом содержится в молоке и других молочных продуктах. Производится в процессе естественного брожения пропионибактериями (Propionibacterium). Она также добавляется в качестве пищевого консерванта. Обладает антибактериальными и противогрибковыми свойствами. Однако PA, доставляемая с пищей, представляет собой небольшое количество по сравнению с PA, продуцируемым в кишечнике [127]. В толстой кишке PA продуцируется в результате ферментации полисахаридов и олигосахаридов и разложения длинноцепочечных жирных кислот, белков, пептидов и гликопротеинов анаэробной микробиотой [104]. В отличие от масляной кислоты BA, большая часть PA, продуцируемой в кишечнике, всасывается и транспортируется через воротную вену. Затем около 90% абсорбированной PA метаболизируется в печени [128]. Защитное действие PA основано на предотвращении колонизации просвета кишечника патогенными бактериями из семейства сальмонелл. Осуществляется путем ингибирования генов инвазивных бактерий [129]. PA также подавляет активность ферментов ЦОГ, подавляя образование простагландинов или простациклина и подавляя развитие местного воспаления [130]. Противовоспалительные свойства PA проявляются при высоких концентрациях, более 3 мМ, которые могут присутствовать в кишечнике. В таких концентрациях PA подавляет пролиферацию лимфоцитов и активирует секрецию противовоспалительного резистина в жировой ткани. Кроме того, высокая концентрация PA ингибирует ЛПС-стимулированное высвобождение TNF-α человеческими нейтрофилами и эндотелиальными клетками [131]. PA является наиболее сильным лигандом рецептора GPR43. Этот рецептор сильно подвержен воздействию клеток иммунной системы, что доказывает тесную связь между PA, продуцируемой бактериями, и иммунной системой [132].

6.1.3. Уксусная кислота (AA, Acetic Acid)

Вокруг уксусной кислоты (AA) также есть много споров. Повышенные концентрации AA могут способствовать росту опухолевой ткани. Во время гипоксии AA является эпигенетическим модулятором, который способствует синтезу липидов в неопластических клетках [133] и, таким образом, замедляет пролиферацию опухоли. Механизм этой реакции до конца не изучен, но он связан с гипер-ацетилированием гистона h3 в гипоксических клетках. Другое исследование показало, что повышенный уровень AA способствует развитию метаболического синдрома. На животной модели было доказано, что активация парасимпатической системы чрезмерным количеством AA, продуцируемой кишечным микробиомом, вызывает увеличение секреции инсулина и грелина и, как следствие, гиперфагию и ожирение [134]. Функции AA основаны на взаимодействии с рецептором GPR43 [135, 136].

6.2. SCFA в лечении ВЗК

SCFAs считаются многообещающей адъювантной терапией в текущем клиническом ведении пациентов с активной ВЗК. Использовались различные подходы, включая клизмы с бутиратом и комбинации различных SCFAs.

В 2002 году Lührs et al. в своем исследовании сравнили эффективность бутиратной клизмы и плацебо. Их пациенты использовали клизмы дважды в день в течение 8 недель. Клизмы состояли из 60 мл бутирата натрия в концентрации 100 мМ. Одиннадцать человек с ЯК были допущены к участию в исследовании. Шесть пациентов получили клизмы с бутиратом, а пять - плацебо. У пациентов, получавших бутират натрия, наблюдалось значительное снижение количества макрофагов с экспрессией NF-kB. Сначала была проведена колоноскопия и взяты биопсии слизистой оболочки. Контрольные обследования через 4 и 8 недель включали ректосигмоидоскопию. В этом исследовании были взяты две биопсии из прямой кишки (10 см от анального края) и еще две биопсии из ректосигмоидного перехода (20 см от анального края). Кроме того, бутират значительно уменьшал количество нейтрофилов в крипте и поверхностном эпителии, а также лимфоцитов / плазматических клеток собственной пластинки. Результаты коррелировали со снижением индекса активности заболевания (DAI). У пациентов, не получавших бутират, NF-kB наблюдался во всех макрофагах [113]. Senagore et al. в 1992 г. сравнивали эффективность клизм с кортикостероидами, месалазином и SCFAs у пациентов с проктосигмоидитом (на фоне ЯК). Они получали смешанные SCFAs в соотношении 46% ацетата, 23% пропионата и 31% бутирата в клизмах два раза в день в течение 6 недель. Общая концентрация составляла 130 мМ, объем 60 мл. В этом исследовании было проведено рандомизированное проспективное сравнение кортикостероидов (клизмы с 100 мг гидрокортизона, n = 12) и клизм с месалазином (4 г месалазина, n = 19) с SCFAs (n = 14). Выздоровление произошло в аналогичной пропорции у пациентов этих трех групп. Это исследование показывает, что клизмы c SCFAs столь же эффективны, как клизмы кортикостероидов или месалазина для лечения ЯК [137]. Vernia и др. в своем исследовании, проведенном в 1995 году, использовали клизмы дважды в день в течение 6 недель со смесью SCFA в пропорции 53% ацетата натрия, 20% пропионата натрия, 27% бутирата натрия. Общая концентрация составляла 150 мМ, объем 100 мл. В исследовании приняли участие девятнадцать пациентов, четырнадцать лечились SCFA и пять получали плацебо. В группе, получавшей SCFA, наблюдались преимущества для здоровья, такие как уменьшение кишечных кровотечений (p <0,05) и ургентности (p <0,02), а также повышение баллов самооценки пациента (p <0,05) по сравнению с группой, получавшей плацебо. Ни одна из групп не показала разницы в количестве опорожнений кишечника [138]. В 2010 году Hamer et al. использовали 60 мл ректальных клизм, содержащих 100 мМ бутирата натрия (n = 17) или физиологический раствор (n = 18), в течение 20 дней у пациентов с дистальным ЯК в клинической ремиссии. Клизмы с бутиратом вызывали незначительные эффекты в отношении воспаления толстой кишки и окислительного стресса. У пациентов, получавших бутират, было обнаружено только значительное увеличение соотношения IL-10/IL-12 в толстой кишке (р = 0,02), а концентрации CCL5 в толстой кишке были увеличены после лечения бутиратом по сравнению с лечением плацебо (p = 0,03). Кроме того, было доказано влияние бутирата на уровни глутатиона в толстой кишке, но в целом бутират не влиял на уровни глутатиона при биопсии толстой кишки [115]. В 1992 году Scheppach et al. включили в исследование 10 пациентов с дистальным ЯК, получавших пероральные кортикостероиды или месалазин, у которых обычная терапия была безуспешной в течение 8 недель. Их лечили в течение 2 недель клизмами с бутиратом натрия (100 мМ) и 2 недели плацебо в случайном порядке (простое слепое испытание). После орошения бутиратом частота стула (n / день) снизилась с 4,7 +/-0,5 до 2,1 +/-0,4 (p <0,01), а кровотечение прекратилось у 9 из 10 пациентов. Авторы разработали шкалу, по которой оценивали эндоскопические и гистологические результаты. Эндоскопическое исследование основывалось на внешнем виде слизистой оболочки кишечника, в то время как гистологическое исследование основывалось на окрашивании H&E на воспалительные изменения. Эндоскопическая оценка снизилась с 6,5 +/-0,4 до 3,8 +/-0,8 (p <0,01). Гистологическая степень воспаления снизилась с 2,4 +/0,3 до 1,5 +/-0,3 (р <0,02). В группе плацебо таких изменений не было [139]. Scheppach et al., также в 1996 году, провели еще одно исследование влияния SCFA на ВЗК. Они назначили 60-миллилитровые клизмы с 130-мМ SCFA (46% ацетат, 23% пропионат, 31% бутират), 100-мМ бутирата или солевого раствора (плацебо) 47 пациентам с активным дистальным язвенным колитом дважды в день в течение 8 недель. Эффекты оценивали сразу и через 4 и 8 недель терапии. Индекс активности заболевания (DAI) был уменьшен, но не был статистически значимым. Эндоскопический вид слизистой оболочки и гистологическая степень воспаления не различались между группами. Через восемь недель после лечения бутиратом эндоскопически было поражено меньшее количество сегментов толстой кишки, чем при приеме плацебо. Это исследование показало тенденции к положительному эффекту SCFAs [140]. В 1996 году Steinhart обследовал 38 пациентов с дистальным язвенным колитом, которым случайным образом были назначены 60-миллилитровые клизмы с бутиратом в концентрации 80 мМ (n = 19) или плацебо (n = 19) в течение 6 недель. Пациенты оценивались клинически и эндоскопически на исходном уровне и при контрольных наблюдениях через 3 и 6 недель. Биопсии слизистой оболочки до и после лечения оценивались гистологически. Клиническое улучшение было замечено у семи субъектов, получавших бутират, и у девяти субъектов, получавших плацебо. Эффективность лечения бутиратными клизмами не доказана [141]. Кроме того, в 1997 г. Breuer et al. не заметил улучшения после использования клизм SCFA. В их исследовании 103 пациента с дистальным язвенным колитом были включены в шестинедельное двойное слепое плацебо-контролируемое испытание с использованием 100 мл 150-мМ клизм SCFA (53% ацетат, 20% пропионат, 27% бутират) два раза в день на 6 недель. Из 91 пациента, завершившего исследование, 33% пациентов в группе, получавшей SCFA, и 20% в группе, получавшей плацебо, улучшились во время исследования. Разница указывает на тенденцию, но не была статистически значимой. У пациентов, получавших SCFA, также наблюдалось лучшее, но также статистически незначимое снижение каждого компонента их показателей клинической и гистологической активности. Только пациенты с колитом с возрастом менее 6 месяцев больше реагировали на SCFA, чем на плацебо (48% против 18%, p = 0,03) [142]. Результаты исследований SCFAs приведены в таблице 4.

Таблица 4. SCFAs в лечении ВЗК

Большинство исследований описывало добавление SCFA в активные фазы ЯК. Результаты противоречивы; в некоторых исследованиях описано положительное влияние SCFA на клинические параметры, а также на самочувствие пациентов, в то время как в других исследованиях не было обнаружено каких-либо значительных улучшений [143].

6.3. Триптофан

Одним из основных элементов иммунного баланса в кишечнике является триптофан (Trp) и его метаболиты [144, 145]. Триптофан является важным регулятором воспаления, участвующим в тонкой настройке адаптивного иммунитета, барьерной функции слизистой оболочки и поддержании гомеостаза кишечника [146]. Метаболизм Trp в кишечнике состоит из трех основных путей: (1) прямой метаболизм кишечным микробиомом, (2) кинурениновый путь в клетках хозяина и (3) ферментативная трансформация в серотонин (5-HT). Кишечный микробиом метаболизирует триптофан, регулирует количество триптофана, доступного хозяину, влияя на серотонин и иммунную систему [147]. Многие продукты микробного метаболизма триптофана, такие как триптамин, индол-3-альдегид (I3A), индол-3-уксусная кислота (IAA), индол-3-пропионовая кислота (IPA), индол-3-ацетальдегид (IAAl) и индолакриловая кислота являются лигандами для арилуглеводородного рецептора (AhR). AhR представляет собой фактор транскрипции, который опосредует экспрессию генов, участвующих в метаболизме ксенобиотиков, включая диоксины или лекарства, метаболизируемые комплексом цитохрома P450. Метаболиты триптофана, продуцируемые микроорганизмами, такими как лиганды AhR, имеют решающее значение для защиты слизистой оболочки от воспаления. AhR может напрямую способствовать специфическим генам, включая IL-6, IL-22, PTGS2, VEGFA и цитохром P450 1A1 (CYP1A1), который является прямой мишенью транскрипции AhR, обеспечивающей петлю обратной связи для передачи сигналов AhR [148, 149]. Передача сигналов AhR считается ключевым компонентом иммунного ответа на участках барьера и, таким образом, имеет решающее значение для гомеостаза кишечника, воздействуя на обновление эпителия, целостность барьера и многие типы иммунных клеток, такие как эпителиальные лимфоциты, клетки Th17, врожденные лимфоидные клетки (ILCs), макрофаги, дендритные клетки (DCs) и нейтрофилы. Метаболизм триптофана кишечным микробиомом приводит к производству биоактивных постбиотических производных, таких как индолацетат и индолпропионат. Эти соединения доказали противовоспалительное действие [150]. Это говорит о том, что снижение метаболизма Trp среди кишечных микробов может отрицательно влиять на ВЗК [151, 152]. На животной модели были продемонстрированы пониженные концентрации индолацетата и индолпропионата в ходе ВЗК. Ферменты-хозяева, участвующие в метаболизме триптофана, оказывают благотворное влияние на облегчение симптомов ВЗК. Фермент IDO1 участвует в регуляции приобретенного иммунитета. Фермент катализирует превращение триптофана в кинуренин. Сверхэкспрессия IDO1 наблюдается локально в кишечнике и системно. Эта гипотеза подтверждается более высокой активностью IDO1 при ВЗК по сравнению с пациентами с неактивным ВЗК и отрицательной корреляцией между уровнями Trp и С-реактивного белка [153]. Присутствие фермента наблюдается в мононуклеарных клетках кишечника, таких как Т-лимфоциты. Эти клетки присутствуют в воспалительных инфильтратах, расположенных в стенке кишечника [154]. Роль рецептора IDO1 в иммуносупрессии многогранна и включает подавление CD8⁺ T-эффекторных клеток и NK-клеток, а также повышенную активность CD4⁺ Treg-клеток [155]. Пациенты с ВЗК имеют повышенный уровень метаболитов триптофана (кинуренин и кинуреновая кислота) и пониженный уровень триптофана в плазме. Подобные результаты наблюдаются в желудочно-кишечном тракте. Предполагается, что провоспалительные цитокины, такие как IL-2, IL-6 и TNF-α, способствуют каталитическому превращению триптофана в его метаболиты. У пациентов с ВЗК повышенная экспрессия IDO1 наблюдалась на лимфоцитах периферической крови и лимфоцитах, присутствующих в толстой кишке [156]. Более того, у этих пациентов повышен уровень серотонина в слизистой оболочке кишечника. Было высказано предположение, что это важно в развитии воспаления кишечника [157]. Около 1-2% проглоченного Trp метаболизируется до серотонина. Серотонин влияет не только на ЦНС, но и на желудочно-кишечный тракт. Примерно 90% общего серотонина вырабатывается энтерохромаффинными клетками. 5-HT - важная сигнальная молекула желудочно-кишечного тракта, которая передает сигналы от нейронов кишечника и влияет на моторику кишечника, расширение сосудов, секрецию и всасывание питательных веществ [158]. Изменения в Trp и его метаболитах при заболевании предполагают, что они могут быть терапевтическими мишенями. Например, введение Lactobacillus, бактерий, которые естественным образом продуцируют агонисты рецептора AhR, облегчает воспаление толстой кишки у мышей с генетически индуцированным дисбактериозом, что предполагает потенциальное терапевтическое применение при ВЗК [159]. Точно так же бактерия Lactobacillus reuteri, продуцируя агонист AhR индол-3-молочную кислоту, может репрограммировать интраэпителиальные CD4⁺Т-клетки в ⁺CD8aa⁺

7. Выводы

Большинство описанных исследований имеют существенные ограничения, такие как небольшая популяция исследований и отсутствие анализа с сопутствующим лечением, включая иммунодепрессанты, стероиды и аминосалицилаты, которые могут повлиять на результат.

Тем не менее, пребиотики еще не показали положительного эффекта при ВЗК, но на сегодняшний день опубликованных контролируемых исследований было немного. Введение пробиотиков может представлять определенный риск для пациентов и не должно считаться безвредным, особенно при приеме внутрь пациентами с нарушенным кишечным барьером. Пребиотики не могут быть вредными, но могут вызывать некоторые побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта. Наконец, время приема пребиотиков, особенно в раннем детстве, может иметь важное значение для формирования бактериального микробиома желудочно-кишечного тракта и его предрасположенности к развитию или защите от ВЗК. Поиск способов воздействия на микробиом кишечника с целью изменения течения ВЗК имеет смысл, но его следует предпринимать в условиях строго проводимых контролируемых испытаний, чтобы гарантировать, что вмешательства действительно эффективны и хорошо переносятся.

Исследования использования пробиотиков при ВЗК не дают однозначных результатов. Есть указания на то, что выбранные пробиотики могут быть эффективными для индукции и поддержания ремиссии, но этот эффект более выражен у пациентов с ЯК, чем у пациентов с БК. Среди доступных пробиотиков VLS#3 приносит наибольшую пользу от добавок, хотя не все исследования подтверждают этот эффект. Использование пробиотиков с несколькими штаммами, по-видимому, приносит больше пользы пациентам, чем введение пробиотиков с одним штаммом. Из-за большого количества пробиотиков, действие которых оценивается в клинических испытаниях, трудно сравнивать результаты между отдельными исследованиями [56-64]. Необходимы дополнительные исследования для оценки эффектов отдельных пробиотиков у пациентов с ВЗК.

Хотя синбиотики, по-видимому, более полезны для здоровья организма-хозяина, чем сами пробиотики или пребиотики, невозможно сделать окончательные выводы из-за различий в их пользе, вероятно, из-за различных комбинаций типов и доз пребиотиков и пробиотиков.

Парапробиотики нежизнеспособны, поэтому их легче хранить и производить, а их механизм действия более предсказуем, чем у пробиотиков. Их преимущества также включают отсутствие риска бактериальной транслокации, отсутствие риска переноса генов устойчивости к антибиотикам, более точное воздействие на эпителиальные клетки и более легкое производство, транспортировку и хранение. Использование парапробиотиков, для которых нет риска вызвать побочные эффекты, связанные с нарушением иммунитета у пациентов с ВЗК, может быть хорошей альтернативой, сочетающей преимущества пробиотиков и исключающей возможность побочных эффектов, но это должно быть доказано рандомизированными контролируемыми исследованиями.

Исследования постбиотиков, особенно SCFAs, в настоящее время не так распространены. Поскольку исследования не были стандартизированы, результаты противоречивы; однако большинство из них описали положительный эффект SCFAs. Необходимы обширные исследования, чтобы связать определенные пребиотики с конкретными пробиотиками и возникающими в результате постбиотиками у пациентов с ВЗК (следует отметить, что парапробиотики и постбиотики содержаться во многих ферментированных продуктах, включая кисломолочные продукты, квашеную капусту и т.п. – ред.).

Потенциальной областью для будущих исследований, помимо правильно спланированных исследований парапробиотиков и постбиотиков у пациентов с ВЗК, является персонализированная комбинация пребиотиков и пробиотиков или парапробиотиков и постбиотиков, особенно если ориентированное на пациента (персонализированное) диетическое вмешательство у пациентов с ВЗК является очень важной частью современной терапии ВЗК. Такая индивидуальная комплексная терапия, биотики в сочетании с диетической и фармакологической терапией, повысит эффективность лечения при одновременном уменьшении побочных эффектов.

Дополнительная информация

• Дивертикулез, дивертикулит, пробиотики и кишечная микробиота
• Микробиом кишечника при псориазе и болезни Крона
• Иммунитет и диета при воспалительных заболеваниях кишечника
• Микробиом, метаболом и воспалительное заболевание кишечника
• Микробные метаболиты при воспалительных заболеваниях кишечника
• Болезнь Крона, кишечная микробиота и лечебные диеты
• ВЗК, микробиота и иммунитет слизистой оболочки
• Слизистый слой кишечника, микробиом и воспалительные заболевания кишечника
• Роль кишечной микробиоты при этиопатогенезе ВЗК
• Возможные методы модулирующей микробиомной терапии для профилактики или лечения ВЗК
• Роль микробиоты в иммунитете и воспалении (+ видео)
• Эффективность пропионовокислых бактерий в лечении колита
• Польза пропионибактерий из сыра в отношении ВЗК
• Воздействие микробиоты на иммунитет слизистой оболочки кишечника
• Диетические простые сахара вызывают кишечный дисбиоз и способствуют развитию колита у мышей
• Микробная сигнатура в жировой ткани пациентов с болезнью Крона
• Диета с высоким содержанием жиров и использованием антибиотиков связана с воспалением кишечника
• Серотонин и кишечник. Роль 5-HT при ВЗК
• Пробиотики могут разрушать микробные биопленки при воспалительных заболеваниях кишечника
• Влияние дрожжей Saccharomyces cerevisiae на воспалительные заболевания кишечника
• Роль бактерий и аутофагии в клетках Панета при воспалительных заболеваниях кишечника
• Прецизионное редактирование кишечных бактерий: потенциальный способ лечения колита
• Рецидивирующая инфекция постепенно отключает защиту хозяина против воспаления кишечника
• Бифидобактерии B. longum в лечении синдрома раздраженного кишечника с диареей
• Синдром раздраженного кишечника и кишечный микробиом

Литература

1. Rajilić-Stojanović, M.; de Vos, W.M. The First 1000 Cultured Species of the Human Gastrointestinal Microbiota. FEMS Microbiol. Rev. 2014, 38, 996–1047. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
2. Cryan, J.F.; Dinan, T.G. Mind-Altering Microorganisms: The Impact of the Gut Microbiota on Brain and Behaviour. Nat. Rev. Neurosci. 2012, 13, 701–712. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
3. Rajilić-Stojanović, M. Function of the Microbiota. Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol. 2013, 27, 5–16. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
4. Freestone, P. Communication between Bacteria and Their Hosts. Scientifica 2013, 2013, 1–15. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
5. Lavelle, A.; Sokol, H. Gut microbiota-derived metabolites as key actors in inflammatory bowel disease. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2020, 17, 223–237. [Google Scholar] [CrossRef]
6. Altveş, S.; Yildiz, H.K.; Vural, H.C. Interaction of the microbiota with the human body in health and diseases. Biosci. Microbiota Food Health 2020, 39, 23–32. [Google Scholar] [CrossRef]
7. Pérez-Cobas, A.E.; Moya, A.; Gosalbes, M.J.; Latorre, A. Colonization Resistance of the Gut Microbiota against Clostridium difficile. Antibiotics 2015, 4, 337–357. [Google Scholar] [CrossRef]
8. Croxen, M.A.; Law, R.J.; Scholz, R.; Keeney, K.M.; Wlodarska, M.; Finlay, B.B. Recent advances in understanding enteric pathogenic Escherichia coli. Clin. Microbiol. Rev. 2013, 26, 822–880. [Google Scholar] [CrossRef]
9. Hill, C.; Guarner, F.; Reid, G.; Gibson, G.R.; Merenstein, D.J.; Pot, B.; Morelli, L.; Canani, R.B.; Flint, H.J.; Salminen, S.; et al. The International Scientific Association for Probiotics and Prebiotics Consensus Statement on the Scope and Appropriate Use of the Term Probiotic. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2014, 11, 506–514. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
10. Ejtahed, H.S.; Angoorani, P.; Soroush, A.R.; Atlasi, R.; Hasani-Ranjbar, S.; Mortazavian, A.M.; Larijani, B. Probiotics Supplementation for the Obesity Management; A Systematic Review of Animal Studies and Clinical Trials. J. Funct. Foods 2019, 52, 228–242. [Google Scholar] [CrossRef]
11. Kijmanawat, A.; Panburana, P.; Reutrakul, S.; Tangshewinsirikul, C. Effects of Probiotic Supplements on Insulin Resistance in Gestational Diabetes Mellitus: A Double-Blind Randomized Controlled Trial. J. Diabetes Investig. 2019, 10, 163–170. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
12. Whelan, K.; Quigley, E.M.M. Probiotics in the Management of Irritable Bowel Syndrome and Inflammatory Bowel Disease. Curr. Opin. Gastroenterol. 2013, 29, 184–189. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
13. Chibbar, R.; Dieleman, L.A. Probiotics in the Management of Ulcerative Colitis. J. Clin. Gastroenterol. 2015, 49, S50–S55. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
14. Oak, S.J.; Jha, R. The Effects of Probiotics in Lactose Intolerance: A Systematic Review. Crit. Rev. Food Sci. Nutr. 2019, 59, 1675–1683. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
15. Wegh, C.A.M.; Geerlings, S.Y.; Knol, J.; Roeselers, G.; Belzer, C. Postbiotics and Their Potential Applications in Early Life Nutrition and Beyond. Int. J. Mol. Sci. 2019, 20, 4673. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
16. Oelschlaeger, T.A. Mechanisms of Probiotic Actions—A Review. Int. J. Med. Microbiol. 2010, 300, 57–62. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
17. Gevers, D.; Kugathasan, S.; Denson, L.A.; Vázquez-Baeza, Y.; Van Treuren, W.; Ren, B.; Schwager, E.; Knights, D.; Song, S.J.; Yassour, M.; et al. The treatment-naive microbiome in new-onset Crohn’s disease. Cell Host. Microbe 2014, 15, 382–392. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
18. Haberman, Y.; Tickle, T.L.; Dexheimer, P.J.; Kim, M.O.; Tang, D.; Karns, R.; Baldassano, R.N.; Noe, J.D.; Rosh, J.; Markowitz, J.; et al. Pediatric Crohn disease patients exhibit specific ileal transcriptome and microbiome signature. J. Clin. Investig. 2014, 124, 3617–3633, Erratum in J. Clin. Investig. 2015, 125, 1363. [Google Scholar] [CrossRef]
19. Serban, D.E. Microbiota in Inflammatory Bowel Disease Pathogenesis and Therapy: Is It All About Diet? Nutr. Clin. Pract. 2015, 30, 760–779. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
20. Joossens, M.; Huys, G.; Cnockaert, M.; De Preter, V.; Verbeke, K.; Rutgeerts, P.; Vandamme, P.; Vermeire, S. Dysbiosis of the faecal microbiota in patients with Crohn’s disease and their unaffected relatives. Gut 2011, 60, 631–637. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
21. Ott, S.J.; Musfeldt, M.; Wenderoth, D.F.; Hampe, J.; Brant, O.; Fölsch, U.R.; Timmis, K.N.; Schreiber, S. Reduction in diversity of the colonic mucosa associated bacterial microflora in patients with active inflammatory bowel disease. Gut 2004, 53, 685–693. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
22. Chassaing, B.; Darfeuille-Michaud, A. The commensal microbiota and enteropathogens in the pathogenesis of inflammatory bowel diseases. Gastroenterology 2011, 140, 1720–1728. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
23. Frank, D.N.; St Amand, A.L.; Feldman, R.A.; Boedeker, E.C.; Harpaz, N.; Pace, N.R. Molecular-phylogenetic characterization of microbial community imbalances in human inflammatory bowel diseases. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2007, 104, 13780–13785. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
24. Veerappan, G.R.; Betteridge, J.; Young, P.E. Probiotics for the treatment of inflammatory bowel disease. Curr. Gastroenterol. Rep. 2012, 14, 324–333. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
25. Fedorak, R.; Demeria, D. Probiotic bacteria in the prevention and the treatment of inflammatory bowel disease. Clin. N. Am. 2012, 41, 821–842. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
26. Khan, I.; Ullah, N.; Zha, L.; Bai, Y.; Khan, A.; Zhao, T.; Che, T.; Zhang, C. Alteration of Gut Microbiota in Inflammatory Bowel Disease (IBD): Cause or Consequence? IBD Treatment Targeting the Gut Microbiome. Pathogens 2019, 8, 126. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
27. Saez-Lara, M.J.; Gomez-Llorente, C.; Plaza-Diaz, J.; Gil, A. The role of probiotic lactic acid bacteria and bifidobacteria in the prevention and treatment of inflammatory bowel disease and other related diseases: A systematic review of randomized human clinical trials. Biomed. Res. Int. 2015, 2015, 505878. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
28. Glassner, K.L.; Abraham, B.P.; Quigley, E.M.M. The Microbiome and Inflammatory Bowel Disease. J. Allergy Clin. Immunol. 2020, 145, 16–27. [Google Scholar] [CrossRef]
29. Cuevas-González, P.F.; Liceaga, A.M.; Aguilar-Toalá, J.E. Postbiotics and paraprobiotics: From concepts to applications. Food Res. Int. 2020, 136, 109502. [Google Scholar] [CrossRef]
30. Gibson, G.R.; Roberfroid, M.B. Dietary modulation of the human colonic microbiota: Introducing the concept of prebiotics. J. Nutr. 1995, 125, 1401–1412. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
31. Van Loo, J. Prebiotics promote good health: The basis, the potential, and the emerging evidence. J. Clin. Gastroenterol. 2004, 38, S70–S75. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
32. Gibson, G.R.; Hutkins, R.; Sanders, M.E.; Prescott, S.E.; Reimer, R.A.; Salminen, S.J.; Scott, K.; Stanton, C.; Swanson, K.S.; Cani, P.D.; et al. Expert consensus document: The International Scientific Association for Probiotics and Prebiotics (ISAPP) consensus statement on the definition and scope of prebiotics. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2017, 14, 491–502. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
33. Cummings, J.H.; Macfarlane, G.T. Gastrointestinal effects of prebiotics. Br. J. Nutr. 2002, 87, S145–S151. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
34. Van Loo, J. The specificity of the interaction with intestinal bacterial fermentation by prebiotics determines their physiological efficacy. Nutr. Res. Rev. 2004, 17, 89–98. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
35. Bernstein, C.N. Antibiotics, probiotics and prebiotics in IBD. Nutr. Gut Microbiota Immun. Ther. Targets IBD 2014, 79, 83–100. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
36. Jakubczyk, D.; Leszczyńska, K.; Górska, S. The Effectiveness of Probiotics in the Treatment of Inflammatory Bowel Disease (IBD)-A Critical Review. Nutrients 2020, 12, 1973. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
37. Benjamin, J.L.; Hedin, C.R.; Koutsoumpas, A.; Ng, S.C.; McCarthy, N.E.; Hart, A.L.; Kamm, M.A.; Sanderson, J.D.; Knight, S.C.; Forbes, A.; et al. Randomised, double-blind, placebo-controlled trial of fructo-oligosaccharides in active Crohn’s disease. Gut 2011, 60, 923–929. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
38. Hafer, A.; Krämer, S.; Duncker, S.; Krüger, M.; Manns, M.P.; Bischoff, S.C. Effect of oral lactulose on clinical and immunohistochemical parameters in patients with inflammatory bowel disease: A pilot study. BMC Gastroenterol. 2007, 7, 36. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
39. Kanauchi, O.; Mitsuyama, K.; Homma, T.; Takahama, K.; Fujiyama, Y.; Andoh, A.; Araki, Y.; Suga, T.; Hibi, T.; Naganuma, M.; et al. Treatment of ulcerative colitis patients by long-term administration of germinated barley foodstuff: Multi-center open trial. Int. J. Mol. Med. 2003, 12, 701–704. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
40. Casellas, F.; Borruel, N.; Torrejón, A.; Varela, E.; Antolin, M.; Guarner, F.; Malagelada, J.R. Oral oligofructose-enriched inulin supplementation in acute ulcerative colitis is well tolerated and associated with lowered faecal calprotectin. Aliment. Pharmacol. Ther. 2007, 25, 1061–1067. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
41. Hallert, C.; Kaldma, M.; Petersson, B.G. Ispaghula husk may relieve gastrointestinal symptoms in ulcerative colitis in remission. Scand. J. Gastroenterol. 1991, 26, 747–750. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
42. Fernández-Bañares, F.; Hinojosa, J.; Sánchez-Lombraña, J.L.; Navarro, E.; Martínez-Salmerón, J.F.; García-Pugés, A.; González-Huix, F.; Riera, J.; González-Lara, V.; Domínguez-Abascal, F.; et al. Randomized clinical trial of Plantago ovata seeds (dietary fiber) as compared with mesalamine in maintaining remission in ulcerative colitis. Spanish Group for the Study of Crohn’s Disease and Ulcerative Colitis (GETECCU). Am. J. Gastroenterol. 1999, 94, 427–433. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
43. Hanai, H.; Kanauchi, O.; Mitsuyama, K.; Andoh, A.; Takeuchi, K.; Takayuki, I.; Araki, Y.; Fujiyama, Y.; Toyonaga, A.; Sata, M.; et al. Germinated barley foodstuff prolongs remission in patients with ulcerative colitis. Int. J. Mol. Med. 2004, 13, 643–647. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
44. Tamaki, H.; Nakase, H.; Inoue, S.; Kawanami, C.; Itani, T.; Ohana, M.; Kusaka, T.; Uose, S.; Hisatsune, H.; Tojo, M.; et al. Efficacy of probiotic treatment with Bifidobacterium longum 536 for induction of remission in active ulcerative colitis: A randomized, double-blinded, placebo-controlled multicenter trial. Dig. Endosc. 2016, 28, 67–74. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
45. De Vrese, M.; Schrezenmeir, J. Probiotics, prebiotics, and synbiotics. Adv. Biochem. Eng. Biotechnol. 2008, 111, 1–66. [Google Scholar] [CrossRef]
46. Qua, S.H. Role of probiotics and nutrition in the management of chronic inflammatory bowel disease in children. Singap. Med. J. 2013, 54, 183–184. [Google Scholar] [CrossRef]
47. Azad, M.A.K.; Sarker, M.; Li, T.; Yin, J. Probiotic Species in the Modulation of Gut Microbiota: An Overview. Biomed. Res. Int. 2018, 2018, 9478630. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
48. Yoshimatsu, Y.; Mikami, Y.; Kanai, T. Bacteriotherapy for inflammatory bowel disease. Inflamm. Regen. 2021, 41, 3. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
49. Sarowska, J.; Choroszy-Król, I.; Regulska-Ilow, B.; Frej-Mądrzak, M.; Jama-Kmiecik, A. The therapeutic effect of probiotic bacteria on gastrointestinal diseases. Adv. Clin. Exp. Med. 2013, 22, 759–766. [Google Scholar] [PubMed]
50. Triantafillidis, J.K.; Tzouvala, M.; Triantafyllidi, E. Enteral Nutrition Supplemented with Transforming Growth Factor-β, Colostrum, Probiotics, and Other Nutritional Compounds in the Treatment of Patients with Inflammatory Bowel Disease. Nutrients 2020, 12, 1048. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
51. Eom, T.; Kim, Y.S.; Choi, C.H.; Sadowsky, M.J.; Unno, T. Current understanding of microbiota- and dietary-therapies for treating inflammatory bowel disease. J. Microbiol. 2018, 56, 189–198. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
52. Martín, R.; Miquel, S.; Ulmer, J.; Kechaou, N.; Langella, P.; Bermúdez-Humarán, L.G. Role of commensal and probiotic bacteria in human health: A focus on inflammatory bowel disease. Microb. Cell Fact. 2013, 12, 71. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
53. Rescigno, M.; Di Sabatino, A. Dendritic cells in intestinal homeostasis and disease. J. Clin. Investig. 2009, 119, 2441–2450. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
54. Abraham, B.P.; Quigley, E.M.M. Probiotics in Inflammatory Bowel Disease. Gastroenterol. Clin. N. Am. 2017, 46, 769–782. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
55. Ghavami, S.B.; Yadegar, A.; Aghdaei, H.A.; Sorrentino, D.; Farmani, M.; Mir, A.S.; Azimirad, M.; Balaii, H.; Shahrokh, S.; Zali, M.R. Immunomodulation and Generation of Tolerogenic De.endritic Cells by Probiotic Bacteria in Patients with Inflammatory Bowel Disease. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 6266. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
56. Yoshimatsu, Y.; Yamada, A.; Furukawa, R.; Sono, K.; Osamura, A.; Nakamura, K.; Aoki, H.; Tsuda, Y.; Hosoe, N.; Takada, N.; et al. Effectiveness of probiotic therapy for the prevention of relapse in patients with inactive ulcerative colitis. World J. Gastroenterol. 2015, 21, 5985–5994. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
57. Yılmaz, İ.; Dolar, M.E.; Özpınar, H. Effect of administering kefir on the changes in fecal microbiota and symptoms of inflammatory bowel disease: A randomized controlled trial. Turk. J. Gastroenterol. 2019, 30, 242–253. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
58. Shadnoush, M.; Hosseini, R.S.; Khalilnezhad, A.; Navai, L.; Goudarzi, H.; Vaezjalali, M. Effects of Probiotics on Gut Microbiota in Patients with Inflammatory Bowel Disease: A Double-blind, Placebo-controlled Clinical Trial. Korean J. Gastroenterol. 2015, 65, 215–221. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
59. Palumbo, V.D.; Romeo, M.; Marino Gammazza, A.; Carini, F.; Damiani, P.; Damiano, G.; Buscemi, S.; Lo Monte, A.I.; Gerges-Geagea, A.; Jurjus, A.; et al. The long-term effects of probiotics in the therapy of ulcerative colitis: A clinical study. Biomed. Pap. Med. Fac. Univ. Palacky Olomouc Czech. Repub. 2016, 160, 372–377. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
60. Fan, H.; Du, J.; Liu, X.; Zheng, W.W.; Zhuang, Z.H.; Wang, C.D.; Gao, R. Effects of pentasa-combined probiotics on the microflora structure and prognosis of patients with inflammatory bowel disease. Turk. J. Gastroenterol. 2019, 30, 680–685. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
61. Su, H.; Kang, Q.; Wang, H.; Yin, H.; Duan, L.; Liu, Y.; Fan, R. Effects of glucocorticoids combined with probiotics in treating Crohn’s disease on inflammatory factors and intestinal microflora. Exp. Ther. Med. 2018, 16, 2999–3003. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
62. Bjarnason, I.; Sission, G.; Hayee, B. A randomised, double-blind, placebo-controlled trial of a multi-strain probiotic in patients with asymptomatic ulcerative colitis and Crohn’s disease. Inflammopharmacology 2019, 27, 465–473. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
63. Fedorak, R.N.; Feagan, B.G.; Hotte, N.; Leddin, D.; Dieleman, L.A.; Petrunia, D.M.; Enns, R.; Bitton, A.; Chiba, N.; Paré, P.; et al. The probiotic VSL#3 has anti-inflammatory effects and could reduce endoscopic recurrence after surgery for Crohn’s disease. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2015, 13, 928–935.e2. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
64. Matsuoka, K.; Uemura, Y.; Kanai, T.; Kunisaki, R.; Suzuki, Y.; Yokoyama, K.; Yoshimura, N.; Hibi, T. Efficacy of Bifidobacterium breve Fermented Milk in Maintaining Remission of Ulcerative Colitis. Dig. Dis. Sci. 2018, 63, 1910–1919. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
65. Astó, E.; Méndez, I.; Audivert, S.; Farran-Codina, A.; Espadaler, J. The Efficacy of Probiotics, Prebiotic Inulin-Type Fructans, and Synbiotics in Human Ulcerative Colitis: A Sys.stematic Review and Meta-Analysis. Nutrients 2019, 11, 293. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
66. Zhang, X.F.; Guan, X.X.; Tang, Y.J.; Sun, J.F.; Wang, X.K.; Wang, W.D.; Fan, J.M. Clinical effects and gut microbiota changes of using probiotics, prebiotics or synbiotics in inflammatory bowel disease: A systematic review and meta-analysis. Eur. J. Nutr. 2021, 60, 2855–2875, Erratum in Eur. J. Nutr. 2021, 60, 2877. [Google Scholar] [CrossRef]
67. Jia, K.; Tong, X.; Wang, R.; Song, X. The clinical effects of probiotics for inflammatory bowel disease: A meta-analysis. Medicine 2018, 97, e13792, Erratum in Medicine 2019, 98, e14429. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
68. Puvvada, S.R.; Luvsannyam, E.; Patel, D.; Hassan, Z.; Hamid, P. Probiotics in Inflammatory Bowel Disease: Are We Back to Square One? Cureus 2020, 12, e10247. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
69. Shen, Z.H.; Zhu, C.X.; Quan, Y.S.; Yang, Z.Y.; Wu, S.; Luo, W.W.; Tan, B.; Wang, X.Y. Relationship between intestinal microbiota and ulcerative colitis: Mechanisms and clinical application of probiotics and fecal microbiota transplantation. World J. Gastroenterol. 2018, 24, 5–14. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
70. Meini, S.; Laureano, R.; Fani, L.; Tascini, C.; Galano, A.; Antonelli, A.; Rossolini, G.M. Breakthrough Lactobacillus rhamnosus GG bacteremia associated with probiotic use in an adult patient with severe active ulcerative colitis: Case report and review of the literature. Infection 2015, 43, 777–781. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
71. Dore, M.P.; Bibbò, S.; Fresi, G.; Bassotti, G.; Pes, G.M. Side Effects Associated with Probiotic Use in Adult Patients with Inflammatory Bowel Disease: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Nutrients 2019, 11, 2913. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
72. Dore, M.P.; Rocchi, C.; Longo, N.P.; Scanu, A.M.; Vidili, G.; Padedda, F.; Pes, G.M. Effect of Probiotic Use on Adverse Events in Adult Patients with Inflammatory Bowel Disease: A Retrospective Cohort Study. Probiotics Antimicrob. Proteins 2020, 12, 152–159. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
73. Akutko, K.; Stawarski, A. Probiotics, Prebiotics and Synbiotics in Inflammatory Bowel Diseases. J. Clin. Med. 2021, 10, 2466. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
74. Wasilewski, A.; Zielińska, M.; Storr, M.; Fichna, J. Beneficial Effects of Probiotics, Prebiotics, Synbiotics, and Psychobiotics in Inflammatory Bowel Disease. Inflamm. Bowel. Dis. 2015, 21, 1674–1682. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
75. Steed, H.; Macfarlane, G.T.; Blackett, K.L.; Bahrami, B.; Reynolds, N.; Walsh, S.V.; Cummings, J.H.; Macfarlane, S. Clinical trial: The microbiological and immunological effects of synbiotic consumption—A randomized double-blind placebo-controlled study in active Crohn’s disease. Aliment. Pharmacol. Ther. 2010, 32, 872–883. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
76. Furrie, E.; Macfarlane, S.; Kennedy, A.; Cummings, J.H.; Walsh, S.V.; O’neil, D.A.; Macfarlane, G.T. Synbiotic therapy (Bifidobacterium longum/Synergy 1) initiates resolution of inflammation in patients with active ulcerative colitis: A randomised controlled pilot trial. Gut 2005, 54, 242–249. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
77. Chermesh, I.; Tamir, A.; Reshef, R.; Chowers, Y.; Suissa, A.; Katz, D.; Gelber, M.; Halpern, Z.; Bengmark, S.; Eliakim, R. Failure of Synbiotic 2000 to prevent postoperative recurrence of Crohn’s disease. Dig. Dis. Sci. 2007, 52, 385–389. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
78. Fujimori, S.; Gudis, K.; Mitsui, K.; Seo, T.; Yonezawa, M.; Tanaka, S.; Tatsuguchi, A.; Sakamoto, C. A randomized controlled trial on the efficacy of synbiotic versus probiotic or prebiotic treatment to improve the quality of life in patients with ulcerative colitis. Nutrition 2009, 25, 520–525. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
79. Ishikawa, H.; Matsumoto, S.; Ohashi, Y.; Imaoka, A.; Setoyama, H.; Umesaki, Y.; Tanaka, R.; Otani, T. Beneficial effects of probiotic bifidobacterium and galacto-oligosaccharide in patients with ulcerative colitis: A randomized controlled study. Digestion 2011, 84, 128–133. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
80. Seksik, P.; Dray, X.; Sokol, H.; Marteau, P. Is there any place for alimentary probiotics, prebiotics or synbiotics, for patients with inflammatory bowel disease? Mol. Nutr. Food Res. 2008, 52, 906–912. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
81. Floch, M.H. Probiotic Safety and Risk Factors. J. Clin. Gastroenterol. 2013, 47, 375–376. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
82. Vahabnezhad, E.; Mochon, A.B.; Wozniak, L.J.; Ziring, D.A. Lactobacillus Bacteremia Associated with Probiotic Use in a Pediatric Patient with Ulcerative Colitis. J. Clin. Gastroenterol. 2013, 47, 437–439. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
83. Martín, R.; Langella, P. Emerging Health Concepts in the Probiotics Field: Streamlining the Definitions. Front. Microbiol. 2019, 10, 1047. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
84. de Almada, C.N.; de Almada, C.N.; de Sant’Ana, A.S. Paraprobiotics as potential agents for improving animal health. In Probiotics and Prebiotics in Animal Health and Food Safety; Springer International Publishing: Berlin/Heidelberg, Germany, 2018; pp. 247–268. ISBN 9783319719504. [Google Scholar]
85. Taverniti, V.; Guglielmetti, S. The Immunomodulatory Properties of Probiotic Microorganisms beyond Their Viability (Ghost Probiotics: Proposal of Paraprobiotic Concept). Genes Nutr. 2011, 6, 261–274. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
86. Sharma, M.; Shukla, G. Metabiotics: One Step Ahead of Probiotics; an Insight into Mechanisms Involved in Anticancerous Effect in Colorectal Cancer. Front. Microbiol. 2016, 7, 1940. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
87. Akter, S.; Jung, J.-H.P.; Jung, H.K. Potential Health-Promoting Benefits of Paraprobiotics, Inactivated Probiotic Cells. J. Microbiol. Biotechnol. 2020, 30, 477–481. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
88. De Almada, C.N.; Almada, C.N.; Martinez, R.C.R.; Sant’Ana, A.S. Paraprobiotics: Evidences on Their Ability to Modify Biological Responses, Inactivation Methods and Perspectives on Their Application in Foods. Trends Food Sci. Technol. 2016, 58, 96–114. [Google Scholar] [CrossRef]
89. Barros, C.P.; Guimarães, J.T.; Esmerino, E.A.; Duarte, M.C.K.; Silva, M.C.; Silva, R.; Ferreira, B.M.; Sant’Ana, A.S.; Freitas, M.Q.; Cruz, A.G. Paraprobiotics and Postbiotics: Concepts and Potential Applications in Dairy Products. Curr. Opin. Food Sci. 2020, 32, 1–8. [Google Scholar] [CrossRef]
90. Deshpande, G.; Athalye-Jape, G.; Patole, S. Para-Probiotics for Preterm Neonates—The Next Frontier. Nutrients 2018, 10, 871. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
91. Siciliano, R.A.; Reale, A.; Mazzeo, M.F.; Morandi, S.; Silvetti, T.; Brasca, M. Paraprobiotics: A New Perspective for Functional Foods and Nutraceuticals. Nutrients 2021, 13, 1225. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
92. Shimosato, T.; Kimura, T.; Tohno, M.; Iliev, I.D.; Katoh, S.; Ito, Y.; Kawai, Y.; Sasaki, T.; Saito, T.; Kitazawa, H. Strong Immunostimulatory Activity of AT-Oligodeoxynucleotide Requires a Six-Base Loop with a Self-Stabilized 5′-C...G-3′ Stem Structure. Cell Microbiol. 2006, 8, 485–495. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
93. Fang, S.B.; Shih, H.Y.; Huang, C.H.; Li, L.T.; Chen, C.C.; Fang, H.W. Live and heat-killed Lactobacillus rhamnosus GG upregulate gene expression of pro-inflammatory cytokines in 5-fluorouracil-pretreated Caco-2 cells. Support. Care Cancer. 2014, 22, 1647–1654. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
94. Lopez, M.; Li, N.; Kataria, J.; Russell, M.; Neu, J. Live and ultraviolet-inactivated Lactobacillus rhamnosus GG decrease flagellin-induced interleukin-8 production in Caco-2 cells. J. Nutr. 2008, 138, 2264–2268. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
95. Ryu, Y.H.; Baik, J.E.; Yang, J.S.; Kang, S.S.; Im, J.; Yun, C.H.; Kim, D.W.; Lee, K.; Chung, D.K.; Ju, H.R.; et al. Differential Immunostimulatory Effects of Gram-Positive Bacteria Due to Their Lipoteichoic Acids. Int. Immunopharmacol. 2009, 9, 127–133. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
96. Teame, T.; Wang, A.; Xie, M.; Zhang, Z.; Yang, Y.; Ding, Q.; Gao, C.; Olsen, R.E.; Ran, C.; Zhou, Z. Paraprobiotics and Postbiotics of Probiotic Lactobacilli, Their Positive Effects on the Host and Action Mechanisms: A Review. Front. Nutr. 2020, 7, 570344. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
97. Percy, M.G.; Gründling, A. Lipoteichoic Acid Synthesis and Function in Gram-Positive Bacteria. Ann. Rev. Microbiol. 2014, 68, 81–100. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
98. Jijon, H.; Backer, J.; Diaz, H.; Yeung, H.; Thiel, D.; McKaigney, C.; de Simone, C.; Madsen, K. DNA from Probiotic Bacteria Modulates Murine and Human Epithelial and Immune Function. Gastroenterology 2004, 126, 1358–1373. [Google Scholar] [CrossRef]
99. Erickson, K.L.; Hubbard, N.E. Probiotic Immunomodulation in Health and Disease. J. Nutr. 2000, 130, 403S–409S. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
100. Ho, H.V.T.; Sievenpiper, J.L.; Zurbau, A.; Mejia, S.B.; Jovanovski, E.; Au-Yeung, F.; Jenkins, A.L.; Vuksan, V. The Effect of Oat β-Glucan on LDL-Cholesterol, Non-HDL-Cholesterol and ApoB for CVD Risk Reduction: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomised-Controlled Trials. Br. J. Nutr. 2016, 116, 1369–1382. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
101. Shenderov, B.A. Metabiotics: Novel idea or natural development of probiotic conception. Microb. Ecol. Health Dis. 2013, 24. [Google Scholar] [CrossRef]
102. Oleskin, A.V.; Shenderov, B.A. Microbial Communication and Microbiota-Host Interactivity: Neurophysiological, Biotechnological, and Biopolitical Implications; Nova Science Publishers: Hauppauge, NY, USA, 2020. [Google Scholar]
103. Aggeletopoulou, I.; Konstantakis, C.; Assimakopoulos, S.F.; Triantos, C. The Role of the Gut Microbiota in the Treatment of Inflammatory Bowel Diseases. Microb. Pathog. 2019, 137, 103774. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
104. Macfarlane, S.; Macfarlane, G.T. Regulation of Short-Chain Fatty Acid Production. Proc. Nutr. Soc. 2003, 62, 67–72. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
105. Russo, E.; Giudici, F.; Fiorindi, C.; Ficari, F.; Scaringi, S.; Amedei, A. Immunomodulating Activity and Therapeutic Effects of Short Chain Fatty Acids and Tryptophan Post-Biotics in Inflammatory Bowel Disease. Front. Immunol. 2019, 10, 2754. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
106. Topping, D.L.; Clifton, P.M. Short-Chain Fatty Acids and Human Colonic Function: Roles of Resistant Starch and Nonstarch Polysaccharides. Physiol. Rev. 2001, 81, 1031–1064. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
107. Czajkowska, A.; Szponar, B. Short Chain Fatty Acids (SCFA), the Products of Gut Bacteria Metabolism and Their Role in the Host. Adv. Hyg. Exp. Med. 2018, 72, 131–142. [Google Scholar] [CrossRef]
108. Roediger, W.E.W.; Moore, A. Effect of Short-Chain Fatty Acid on Sodium Absorption in Isolated Human Colon Perfused through the Vascular Bed. Dig. Dis. Sci. 1981, 26, 100–106. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
109. Noakes, M.; Clifton, P.M.; Nestel, P.J.; le Leu, R.; McIntosh, G. Effect of High-Amylose Starch and Oat Bran on Metabolic Variables and Bowel Function in Subjects with Hypertriglyceridemia. Am. J. Clin. Nutr. 1996, 64, 944–951. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
110. Jung, T.-H.; Han, W.-M.J.; Han, K.-S. In Vitro Effects of Dietary Inulin on Human Fecal Microbiota and Butyrate Production. J. Microbiol. Biotechnol. 2015, 25, 1555–1558. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
111. Poul, E.L.; Loison, C.; Struyf, S.; Springael, J.-Y.; Lannoy, V.; Decobecq, M.-E.; Brezillon, S.; Dupriez, V.; Vassart, G.; van Damme, J.; et al. Functional Characterization of Human Receptors for Short Chain Fatty Acids and Their Role in Polymorphonuclear Cell Activation. J. Biol. Chem. 2003, 278, 25481–25489. [Google Scholar] [CrossRef]
112. Lührs, H.; Gerke, T.; Müller, J.G.; Melcher, R.; Schauber, J.; Boxberger, F.; Scheppach, W.; Menzel, T. Butyrate Inhibits NF-ΚB Activation in Lamina Propria Macrophages of Patients with Ulcerative Colitis. Scand. J. Gastroenterol. 2002, 458–466. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
113. Canani, R.B.; di Costanzo, M.; Leone, L.; Pedata, M.; Meli, R.; Calignano, A. Potential Beneficial Effects of Butyrate in Intestinal and Extraintestinal Diseases. World J. Gastroenterol. 2011, 17, 1519–1528. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
114. Scheppach, W.; Weiler, F. The Butyrate Story: Old Wine in New Bottles? Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care 2004, 7, 563–567. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
115. Hamer, H.M.; Jonkers, D.M.A.E.; Vanhoutvin, S.A.L.W.; Troost, F.J.; Rijkers, G.; de Bruïne, A.; Bast, A.; Venema, K.; Brummer, R.-J.M. Effect of Butyrate Enemas on Inflammation and Antioxidant Status in the Colonic Mucosa of Patients with Ulcerative Colitis in Remission. Clin. Nutr. 2010, 29, 738–744. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
116. Vernia, P.; Annese, V.; Bresci, G.; D’Albasio, G.; D’Incà, R.; Giaccari, S.; Ingrosso, M.; Mansi, C.; Riegler, G.; Valpiani, D.; et al. Topical Butyrate Improves Efficacy of 5-ASA in Refractory Distal Ulcerative Colitis: Results of a Multicentre Trial. Eur. J. Clin. Investig. 2003, 33, 244–248. [Google Scholar] [CrossRef]
117. di Sabatino, A.; Morera, R.; Ciccocioppo, R.; Cazzola, P.; Gotti, S.; Tinozzi, F.P.; Tinozzi, S.; Corazza, G.R. Oral Butyrate for Mildly to Moderately Active Crohn’s Disease. Aliment. Pharmacol. Ther. 2005, 22, 789–794. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
118. Raedler, A.; Behrens, C.; Bias, P. Mesalazine (5-Aminosalicylic Acid) Micropellets Show Similar Efficacy and Tolerability to Mesalazine Tablets in Patients with Ulcerative Colitis—Results from a Randomized-Controlled Trial. Aliment. Pharmacol. Ther. 2004, 20, 1353–1363. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
119. Sossai, P. Butyric Acid: What Is the Future for This Old Substance? Swiss Med. Wkly. 2012, 142. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
120. Perrine, S.P.; Wargin, W.A.; Boosalis, M.S.; Wallis, W.J.; Case, S.; Keefer, J.R.; Faller, D.V.; Welch, W.C.; Berenson, R.J. Evaluation of Safety and Pharmacokinetics of Sodium 2,2 Dimethylbutyrate, a Novel Short Chain Fatty Acid Derivative, in a Phase 1, Double-Blind, Placebo-Controlled, Single- and Repeat-Dose Studies in Healthy Volunteers. J. Clin. Pharmacol. 2011, 51, 1186. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
121. Dankert, J.; Zijlstra, J.B.; Wolthers, B.G. Volatile Fatty Acids in Human Peripheral and Portal Blood: Quantitative Determination by Vacuum Distillation and Gas Chromatography. Clin. Chim. Acta 1981, 110, 301–307. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
122. Weaver, G.A.; Tangel, C.T.; Krause, J.A.; Parfitt, M.M.; Jenkins, P.L.; Rader, J.M.; Lewis, B.A.; Miller, T.L.; Wolin, M.J. Acarbose Enhances Human Colonic Butyrate Production. J. Nutr. 1997, 127, 717–723. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
123. Matsumoto, N.; Riley, S.; Fraser, D.; Al-Assaf, S.; Ishimura, E.; Wolever, T.; Phillips, G.O.; Phillips, A.O. Butyrate Modulates TGF-Β1 Generation and Function: Potential Renal Benefit for Acacia (Sen) SUPERGUM^TM (Gum Arabic)? Kidney Intern. 2006, 69, 257–265. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
124. Wolever, T.M.S.; Josse, R.G.; Leiter, L.A.; Chiasson, J.L. Time of Day and Glucose Tolerance Status Affect Serum Short-Chain Fatty Concentrations in Humans. Metabolism 1997, 46, 805–811. [Google Scholar] [CrossRef]
125. Wanders, D.; Graff, E.C.; Judd, R.L. Effects of High Fat Diet on GPR109A and GPR81 Gene Expression. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2012, 425, 278–283. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
126. Singh, N.; Gurav, A.; Sivaprakasam, S.; Brady, E.; Padia, R.; Shi, H.; Thangaraju, M.; Prasad, P.D.; Manicassamy, S.; Munn, D.H.; et al. Activation of Gpr109a, Receptor for Niacin and the Commensal Metabolite Butyrate, Suppresses Colonic Inflammation and Carcinogenesis. Immunity 2014, 40, 128–139. [Google Scholar] [CrossRef]
127. Al-Lahham, S.H.; Peppelenbosch, M.P.; Roelofsen, H.; Vonk, R.J.; Venema, K. Biological Effects of Propionic Acid in Humans; Metabolism, Potential Applications and Underlying Mechanisms. Biochim. Biophys. Acta 2010, 1801, 1175–1183. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
128. Bloemen, J.G.; Venema, K.; van de Poll, M.C.; Olde Damink, S.W.; Buurman, W.A.; Dejong, C.H. Short Chain Fatty Acids Exchange across the Gut and Liver in Humans Measured at Surgery. Clin. Nutr. 2009, 28, 657–661. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
129. Braat, H.; Peppelenbosch, M.P.; Hommes, D.W. Immunology of Crohn’s Disease. Ann. N. Y. Acad. Sci. 2006, 1072, 135–154. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
130. Dannhardt, G.; Lehr, M. Nonsteriodal Antiinflammatory Agents, XVII: Inhibition of Bovine Cyclooxygenase and 5-Lipoxygenase by N-Alkyldiphenyl-pyrrolyl Acetic and Propionic Acid Derivatives. Arch. Pharm. 1993, 326, 157–162. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
131. Al-Lahham, S.H.; Roelofsen, H.; Priebe, M.; Weening, D.; Dijkstra, M.; Hoek, A.; Rezaee, F.; Venema, K.; Vonk, R.J. Regulation of Adipokine Production in Human Adipose Tissue by Propionic Acid. Eur. J. Clin. Investig. 2010, 40, 401–407. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
132. Tedelind, S.; Westberg, F.; Kjerrulf, M.; Vidal, A. Anti-Inflammatory Properties of the Short-Chain Fatty Acids Acetate and Propionate: A Study with Relevance to Inflammatory Bowel Disease. World J. Gastroenterol. 2007, 13, 2826–2832. [Google Scholar] [CrossRef]
133. Perry, R.J.; Peng, L.; Barry, N.A.; Cline, G.W.; Zhang, D.; Cardone, R.L.; Petersen, K.F.; Kibbey, R.G.; Goodman, A.L.; Shulman, G.I. Acetate Mediates a Microbiome–Brain–β-Cell Axis to Promote Metabolic Syndrome. Nature 2016, 534, 213–217. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
134. Gao, X.; Lin, S.-H.; Ren, F.; Li, J.-T.; Chen, J.-J.; Yao, C.-B.; Yang, H.-B.; Jiang, S.-X.; Yan, G.-Q.; Wang, D.; et al. Acetate Functions as an Epigenetic Metabolite to Promote Lipid Synthesis under Hypoxia. Nat. Commun. 2016, 7, 1–14. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
135. Brown, A.J.; Goldsworthy, S.M.; Barnes, A.A.; Eilert, M.M.; Tcheang, L.; Daniels, D.; Muir, A.I.; Wigglesworth, M.J.; Kinghorn, I.; Fraser, N.J.; et al. The Orphan G Protein-Coupled Receptors GPR41 and GPR43 Are Activated by Propionate and Other Short Chain Carboxylic Acids. J. Biol. Chem. 2003, 278, 11312–11319. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
136. Macia, L.; Tan, J.; Vieira, A.T.; Leach, K.; Stanley, D.; Luong, S.; Maruya, M.; Ian McKenzie, C.; Hijikata, A.; Wong, C.; et al. Metabolite-Sensing Receptors GPR43 and GPR109A Facilitate Dietary Fibre-Induced Gut Homeostasis through Regulation of the Inflammasome. Nat. Commun. 2015, 6, 1–15. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
137. Senagore, A.J.; MacKeigan, J.M.; Scheider, M.; Ebrom, J.S. Short-Chain Fatty Acid Enemas: A Cost-Effective Alternative in the Treatment of Nonspecific Proctosigmoiditis. Dis. Colon Rectum 1992, 35, 923–927. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
138. Vernia, P.; Marcheggiano, A.; Caprilli, R.; Frieri, G.; Corrao, G.; Valpiani, D.; Di Paolo, M.C.; Paoluzi, P.; Torsoli, A. Short-chain fatty acid topical treatment in distal ulcerative colitis. Aliment. Pharmacol. Ther. 1995, 9, 309–313. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
139. Scheppach, W.; Sommer, H.; Kirchner, T.; Paganelli, G.-M.; Bartram, P.; Christl, S.; Richter, F.; Dusel, G.; Kasper, H. Effect of Butyrate Enemas on the Colonic Mucosa in Distal Ulcerative Colitis. Gastroenterology 1992, 103, 51–56. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
140. Scheppach, W. Treatment of Distal Ulcerative Colitis with Short-Chain Fatty Acid Enemas. A Placebo-Controlled Trial. German-Austrian SCFA Study Group. Dig. Dis. Sci. 1996, 41, 2254–2259. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
141. Steinhart, A.H.; Hiruki, T.; Brzezinski, A.; Baker, J.P. Treatment of Left-Sided Ulcerative Colitis with Butyrate Enemas: A Controlled Trial. Aliment. Pharmacol. Ther. 1996, 10, 729–736. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
142. Breuer, R.I.; Soergel, K.H.; Lashner, B.A.; Christ, M.L.; Hanauer, S.B.; Vanagunas, A.; Harig, J.M.; Keshavarzian, A.; Robinson, M.; Sellin, J.H.; et al. Short Chain Fatty Acid Rectal Irrigation for Left-Sided Ulcerative Colitis: A Randomised, Placebo Controlled Trial. Gut 1997, 40, 485. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
143. Hamer, H.M.; Jonkers, D.; Venema, K.; Vanhoutvin, S.; Troost, F.J.; Brummer, R.J. Review Article: The Role of Butyrate on Colonic Function. Aliment. Pharmacol. Ther. 2007, 27, 104–119. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
144. Clarke, G.; Stilling, R.M.; Kennedy, P.J.; Stanton, C.; Cryan, J.F.; Dinan, T.G. Minireview: Gut Microbiota: The Neglected Endocrine Organ. Mol. Endocrinol. 2014, 28, 1221–1238. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
145. Thorburn, A.N.; Macia, L.; Mackay, C.R. Diet, Metabolites, and “Western-Lifestyle” Inflammatory Diseases. Immunity 2014, 40, 833–842. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
146. Korecka, A.; Dona, A.; Lahiri, S.; Tett, A.J.; Al-Asmakh, M.; Braniste, V.; D’Arienzo, R.; Abbaspour, A.; Reichardt, N.; Fujii-Kuriyama, Y.; et al. Bidirectional Communication between the Aryl Hydrocarbon Receptor (AhR) and the Microbiome Tunes Host Metabolism. NPJ Biofilms Microbiomes 2016, 2, 16014. [Google Scholar] [CrossRef]
147. Marsland, B.J. Regulating Inflammation with Microbial Metabolites. Nat. Med. 2016, 22, 581–583. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
148. Rooks, M.G.; Garrett, W.S. Gut Microbiota, Metabolites and Host Immunity. Nat. Rev. Immunol. 2016, 16, 341–352. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
149. Schiering, C.; Wincent, E.; Metidji, A.; Iseppon, A.; Li, Y.; Potocnik, A.J.; Omenetti, S.; Henderson, C.J.; Wolf, C.R.; Nebert, D.W.; et al. Feedback Control of AHR Signalling Regulates Intestinal Immunity. Nature 2017, 542, 242–245. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
150. Levin, A.D.; van den Brink, G.R. Selective Inhibition of Mucosal Serotonin as Treatment for IBD? Gut 2014, 63, 866–867. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
151. Honneffer, J.; Guard, B.; Steiner, J.M.; Suchodolski, J.S. Mo1805 Untargeted Metabolomics Reveals Disruption Within Bile Acid, Cholesterol, and Tryptophan Metabolic Pathways in Dogs With Idiopathic Inflammatory Bowel Disease. Gastroenterology 2015, 148, S-715. [Google Scholar] [CrossRef]
152. Gao, J.; Xu, K.; Liu, H.; Liu, G.; Bai, M.; Peng, C.; Li, T.; Yin, Y. Impact of the Gut Microbiota on Intestinal Immunity Mediated by Tryptophan Metabolism. Front. Cell Inf. Microbiol. 2018, 8, 13. [Google Scholar] [CrossRef]
153. Hashimoto, T.; Perlot, T.; Rehman, A.; Trichereau, J.; Ishiguro, H.; Paolino, M.; Sigl, V.; Hanada, T.; Hanada, R.; Lipinski, S.; et al. ACE2 Links Amino Acid Malnutrition to Microbial Ecology and Intestinal Inflammation. Nature 2012, 487, 477–481. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
154. Nikolaus, S.; Schulte, B.; Al-Massad, N.; Thieme, F.; Schulte, D.M.; Bethge, J.; Rehman, A.; Tran, F.; Aden, K.; Häsler, R.; et al. Increased Tryptophan Metabolism Is Associated With Activity of Inflammatory Bowel Diseases. Gastroenterology 2017, 153, 1504–1516.e2. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
155. Wolf, A.M.; Wolf, D.; Rumpold, H.; Moschen, A.R.; Kaser, A.; Obrist, P.; Fuchs, D.; Brandacher, G.; Winkler, C.; Geboes, K.; et al. Overexpression of Indoleamine 2,3-Dioxygenase in Human Inflammatory Bowel Disease. Clin. Immunol. 2004, 113, 47–55. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
156. Prendergast, G.C.; Malachowski, W.P.; DuHadaway, J.B.; Muller, A.J. Discovery of IDO1 Inhibitors: From Bench to Bedside. Cancer Res. 2017, 77, 6795. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
157. Martin-Subero, M.; Anderson, G.; Kanchanatawan, B.; Berk, M.; Maes, M. Comorbidity between Depression and Inflammatory Bowel Disease Explained by Immune-Inflammatory, Oxidative, and Nitrosative Stress; Tryptophan Catabolite; and Gut–Brain Pathways. CNS Spectr. 2016, 21, 184–198. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
158. Bai, M.; Liu, H.; Xu, K.; Oso, A.O.; Wu, X.; Liu, G.; Tossou, M.C.B.; Al-Dhabi, N.A.; Duraipandiyan, V.; Xi, Q.; et al. A Review of the Immunomodulatory Role of Dietary Tryptophan in Livestock and Poultry. Amino Acids 2017, 49, 67–74. [Google Scholar] [CrossRef]
159. Lamas, B.; Richard, M.L.; Leducq, V.; Pham, H.-P.; Michel, M.-L.; da Costa, G.; Bridonneau, C.; Jegou, S.; Hoffmann, T.W.; Natividad, J.M.; et al. CARD9 Impacts Colitis by Altering Gut Microbiota Metabolism of Tryptophan into Aryl Hydrocarbon Receptor Ligands. Nat. Med. 2016, 22, 598–605. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
160. Cervantes-Barragan, L.; Chai, J.N.; Tianero, M.D.; di Luccia, B.; Ahern, P.P.; Merriman, J.; Cortez, V.S.; Caparon, M.G.; Donia, M.S.; Gilfillan, S.; et al. Lactobacillus Reuteri Induces Gut Intraepithelial CD4+CD8αα+ T Cells. Science 2017, 357, 806–810. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
161. Islam, J.; Sato, S.; Watanabe, K.; Watanabe, T.; Ardiansyah; Hirahara, K.; Aoyama, Y.; Tomita, S.; Aso, H.; Komai, M.; et al. Dietary Tryptophan Alleviates Dextran Sodium Sulfate-Induced Colitis through Aryl Hydrocarbon Receptor in Mice. J. Nutr. Biochem. 2017, 42, 43–50. [Google Scholar] [CrossRef]
162. Kim, C.J.; Kovacs-Nolan, J.A.; Yang, C.; Archbold, T.; Fan, M.Z.; Mine, Y. L-Tryptophan Exhibits Therapeutic Function in a Porcine Model of Dextran Sodium Sulfate (DSS)-Induced Colitis. J. Nutr. Biochem. 2010, 21, 468–475. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]

Будьте здоровы!