Микробные метаболиты при воспалительных заболеваниях кишечника

Микробные метаболиты при ВЗК

Опосредованная микробными метаболитами регуляция кишечного барьера в патогенезе воспалительных заболеваний кишечника

СОДЕРЖАНИЕ

Резюме

Воспалительное заболевание кишечника (ВЗК) - хроническое воспалительное заболевание. Заболевание имеет многофакторную этиологию, включающую генетические, микробные факторы, а также факторы окружающей среды. Патогенез заболевания действует на границе раздела хозяин-микроб в кишечнике. Кишечный эпителий играет центральную роль в патогенезе ВЗК. Помимо того, что он является физическим барьером, эпителий действует как узел, который объединяет экологические, диетические и микробные сигналы для калибровки иммунного ответа хозяина и поддержания гомеостаза в кишечнике. У пациентов с ВЗК наблюдается микробный дисбактериоз кишечника в сочетании с повышенной проницаемостью кишечного барьера, что способствует патогенезу заболевания. Метаболиты, производимые микробами в кишечнике, являются динамическими индикаторами диеты, хозяина и взаимодействия микробов в кишечнике. Микробные метаболиты активно всасываются или диффундируют через слизистую оболочку кишечника, чтобы влиять на реакцию хозяина в кишечнике, а также на системных участках посредством задействования родственных рецепторов. В этом обзоре мы обобщаем результаты исследований метаболомики, раскрывая динамические изменения профиля метаболитов кишечника при ВЗК и их важность как потенциальных диагностических и прогностических биомаркеров заболевания. Мы фокусируемся на кишечных микробных метаболитах как ключевых регуляторах кишечного барьера и их роли в патогенезе ВЗК.

1. Введение

Воспалительное заболевание кишечника (ВЗК) - хроническое воспалительное заболевание желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), которым страдают около 6,8 миллионов человек во всем мире, причем заболеваемость растет в новых индустриальных странах [1]. ВЗК имеет два основных подтипа: болезнь Крона (БК) и язвенный колит (ЯК) [2]. В то время как болезнь Крона может поражать любую область пищеварительного тракта и имеет тенденцию поражать всю стенку кишечника, ЯК в первую очередь поражает толстую кишку и ограничивается внутренней оболочкой кишечника [3]. Этиология ВЗК многофакторна и включает в себя сочетание генетических триггеров и факторов окружающей среды. Понимание детерминант возникновения, тяжести и рецидива / ремиссии ВЗК является ключом к разработке диагностических и терапевтических стратегий для ведения болезни.

Вклад генетики в ВЗК признан давно. Члены семьи пациентов с ВЗК могут иметь в 8–10 раз более высокий риск развития таких заболеваний по сравнению с населением в целом [4]. Однако этот генетический компонент сильнее у БК по сравнению с ЯК. Исследования с монозиготными близнецами показывают около 30–50% конкордантности при БК по сравнению с только 10–15% при ЯК [4]. Полногеномные исследования ассоциации (GWAS) помогли получить представление о генетических локусах, связанных с ВЗК, на данный момент идентифицировано более 200 локусов. Локусы риска, идентифицированные GWAS, связаны с ключевыми биологическими процессами, такими как функция эпителиального барьера, восстановление эпителия, врожденный и адаптивный иммунный ответ, аутофагия, стресс эндоплазматического ретикулума (ER) и метаболические пути [2,4]. Такие локусы, как X-связанный ингибитор апоптоза (XIAP) и ген рецептора интерлейкина (IL)-1 (IL1R), были обнаружены у пациентов с ранним началом ВЗК [5]. В то время как некоторые известные GWAS-хиты, такие как NOD2, ATG16L1 и IL23R, были хорошо изучены, функциональное понимание многих из этих локусов отсутствует, поскольку они встречаются в некодирующих областях генома. Это привело к всплеску исследований некодирующих РНК и других эпигенетических механизмов в качестве регуляторов ВЗК [6].

Однако генетика объясняет лишь часть риска ВЗК. Рост заболеваемости ВЗК в развивающихся странах свидетельствует о сильной экологической составляющей болезни. Такие факторы, как диета с высоким содержанием жиров, курение, прием антибиотиков и лекарств, связаны с повышенным риском ВЗК [2]. Микробиота кишечника стала ключевым игроком в воспалительном заболевании кишечника. Дисбаланс в составе кишечного микробного сообщества обычно обнаруживается у пациентов с ВЗК с тенденцией к сокращению количества полезных бактерий, связанных со слизистой оболочкой, таких как Faecalibacterium spp. и сопутствующее увеличение протеобактерий, таких как Escherichia coli [7]. Была отмечена важность микробиоты кишечника в патогенезе заболеваний; после лечения антибиотиками или перенаправления потока фекалий из пораженного сегмента кишечника у пациентов происходит уменьшение воспаления [8]. Хотя кишечные микробы, несомненно, участвуют в патогенезе ВЗК, неясно, является ли их роль причинной или корреляционной. Дисбиоз может быть триггером воспаления у восприимчивых людей или может быть просто следствием нерегулируемого иммунного ответа у пациентов с ВЗК. Понимание механизмов, с помощью которых микробы запускают или вносят свой вклад в патогенез ВЗК, может помочь в разработке методов лечения заболеваний на основе микробиоты.

На пересечении генетических, экологических, пищевых и микробных факторов находится эпителиальный слой кишечника. Эпителий образует интерфейс между кишечными микробами и факторами питания в просвете кишечника и иммунными клетками, присутствующими в слизистой оболочке кишечника [9]. В этом обзоре мы сосредоточимся на кишечном эпителии и исследуем его значение при воспалительных заболеваниях кишечника. В частности, мы подробно рассмотрим, как метаболиты, продуцируемые кишечными микробами, могут модулировать патогенез воспалительного заболевания кишечника посредством своего воздействия на эпителий кишечника.

2. Эпителиальный барьер при воспалительном заболевании кишечника.

2.1. Структура и функция эпителиального барьера

Кишечный барьер состоит из кишечного эпителия и покрывающего его слоя слизи. Эпителий - это единственный слой кишечных эпителиальных клеток (IECs), который образует избирательно проницаемый барьер, отделяющий кишечные микробы и потенциальные патогены от иммунных клеток слизистой оболочки и общего системного кровообращения. Этот монослой состоит из нескольких различных типов клеток и организован в структуры, называемые криптами (толстый и тонкий кишечник) и ворсинки (только в тонком кишечнике). Стволовые клетки кишечника расположены в основании крипт и подвергаются процессам пролиферации и дифференцировки, давая начало другим клеткам эпителия, а именно энтероцитам, бокаловидным клеткам, клеткам Панета, микроскладчатым клеткам (М-клетки), пучковым клеткам и энтероэндокринным клеткам [9]. Бокаловидные клетки секретируют сшитые белки муцина, которые способствуют образованию слизистого слоя, покрывающего эпителий, в то время как клетки Панета секретируют антимикробные пептиды. Пучковые клетки - это редкие секреторные клетки, которые регулируют иммунитет 2 типа (см. имунитет 1/2 типа...), в то время как М-клетки отбирают люминальные (просветные) антигены для запуска специфичного для микробов иммунного ответа. Слой слизи содержит антимикробные пептиды вместе с другими факторами, такими как иммуноглобулин А, и ограничивает рост и контакт между микробами просвета кишечника и эпителием [10].

Одна из основных функций эпителия - всасывание питательных веществ. Это достигается за счет активного поглощения питательных веществ эпителием (трансцеллюлярный путь) наряду с пассивной диффузией через промежутки между эпителиальными клетками (параклеточный путь). Межклеточная адгезия и связь в эпителии опосредуются плотными контактами, адгезионными соединениями, десмосомами / гемидесмосомами и щелевыми контактами. Из этих промежуточных соединений белки плотных контактов контролируют пассивную диффузию растворенных веществ через эпителий. Размер и заряд плотных контактов определяет, какие молекулы из просвета кишечника могут попадать в большой круг кровообращения [11]. Параклеточная проницаемость строго контролируется посредством транскрипционной и посттрансляционной регуляции белков плотных контактов. Цитокиновый фактор некроза опухоли (TNF-α) контролирует активацию киназы легкой цепи миозина (MLCK) для усиления прохождения ионов натрия через плотные контакты. Повышающая регуляция клаудина-2 цитокинами, такими как TNF-α, IL-13, IL-6 и др., также увеличивает параклеточную проницаемость [12]. Зонулин и родственные ему белки увеличивают движение макромолекул или клеток через эпителий, вызывая обратимое разрушение плотных контактов [13]. Активация микробных сенсоров, таких как Toll-подобный рецептор 2 (TLR2), также регулирует плотные контакты, снижая проницаемость кишечного барьера [14]. Нарушение регуляции параклеточной проницаемости может привести к неконтролируемой транслокации кишечных микробов и микробных антигенов через эпителий, что приводит к активации иммунной системы и воспалению [10].

Еще одна проблема для целостности кишечного барьера - это обновление эпителия. Эпителий полностью обновляется каждые 4–5 дней [15]. Стволовые клетки в основании крипты должны непрерывно размножаться для достижения этого обновления. Новообразованные клетки выталкиваются вверх от основания крипты вдоль оси крипта-ворсинка, в то время как старые эпителиальные клетки откладываются на кончике ворсинок. Белки плотных соединений, такие как окклюдин и zonula occludens-1 (ZO-1), ответственны за герметизацию щели, оставляемой выпадающими эпителиальными клетками [9]. Системное воздействие микробных триггеров, таких как липополисахариды (ЛПС), и сопутствующее увеличение воспалительных цитокинов, таких как TNF-α, приводит к заметному увеличению отхождения эпителиальных клеток и потере целостности барьера [16,17]. Таким образом, скорость пролиферации, дифференцировки и отхождения эпителия требует тщательного баланса, чтобы гарантировать сохранение целостности барьера.

2.2. Нарушение регуляции кишечного барьера при ВЗК

Нарушение регуляции эпителиального барьера, аберрантное микробное восприятие и нарушение регуляции аутофагии - общие черты у пациентов с ВЗК. Микроскопическое исследование тканей кишечника пациентов с ВЗК показывает уменьшение количества бокаловидных клеток, дефект выработки дефензина, нарушение слизистого барьера и изменение состава слизи [9]. Исследования на животных моделях показали важность целостности барьера в патогенезе ВЗК. Генетический нокаут муцинового белка Muc2 приводит к спонтанному развитию колита у мышей, что свидетельствует о важности дефектов барьера в начале заболевания [18]. Потеря Muc2 приводит к компенсаторной активации секреторного фактора бокаловидных клеток Relm-β и антимикробного Reg3γ. Это еще больше способствует дисбактериозу и увеличивает тяжесть колита у этих мышей. Нокаут Relm-β у мышей Muc2^−/− (дефицитных по муцину 2) снижает тяжесть колита [19]. Это говорит о том, что генетические механизмы, влияющие на барьер и дисбактериоз в кишечнике, взаимодействуют друг с другом, вызывая воспаление в кишечнике.

Мышиные модели предоставили функциональное понимание регуляции кишечного барьера через микробное зондирование и пути аутофагии. Клетки Панета являются важными секреторными клетками эпителия и основными продуцентами антимикробных средств в кишечнике, таких как дефензины. Дефензины защищают стволовые клетки у основания крипт и способствуют ремоделированию состава микробиоты кишечника [20]. Чувствительность к микробам, аутофагия и стресс эндоплазматического ретикулума (ER) связаны с секрецией дефензинов. Мышиные модели спонтанного илеита (SAMP1 / YitFc) показывают увеличение количества аномальных клеток Панета. Эти аномальные клетки испытывают стресс ER, что приводит к секреции неправильно свернутых дефензинов. Это приводит к дисбактериозу и способствует развитию патологии, подобной болезни Крона (БК) [21]. Эти данные подтверждаются наблюдаемым снижением продукции дефензина у пациентов с БК, предполагая, что дефекты в клетках Панета могут вносить вклад в начало заболевания [22].

Повышенная проницаемость кишечника наблюдается у пациентов с БК и ЯК, с более высокой проницаемостью при симптоматическом по сравнению с бессимптомным ВЗК и связана с симптомами заболевания, такими как диарея [23]. Уровни зонулина в сыворотке и кале также повышены в когортах пациентов с ВЗК по сравнению со здоровым контролем [24,25]. Распространенное мнение состоит в том, что неплотный кишечный барьер приводит к аберрантному воздействию и транслокации кишечных микробов / микробных антигенов в иммунную систему кишечника, вызывая воспаление и, возможно, дисбактериоз. Однако в большинстве исследований проницаемости кишечника участвуют пациенты с диагностированным и продолжающимся ВЗК. Остается неясным, является ли повышенная проницаемость кишечного барьера предпосылкой для начала заболевания.

Модели на животных предоставили понимание роли проницаемости кишечного барьера в возникновении ВЗК. В мышиной модели спонтанного колита с нокаутом по IL-10 увеличение проницаемости барьера предшествует началу заболевания [26]. Сходным образом у мышей, лишенных переносчика ксенобиотиков Mdr1, наблюдается нарушение регуляции белков плотных контактов и дисфункция барьера, за которой следует спонтанный колит [27]. Однако у мышей с нокаутом, лишенных соединительной молекулы адгезии (JAM-A)  или ZO-1, наблюдалась повышенная проницаемость барьера, но не развивался спонтанный колит [28,29]. Модель на мышах, сверхэкспрессирующая клаудин-2, привела к увеличению проницаемости барьера. Как ни странно, эта повышенная проницаемость и, как следствие, воздействие микробов вызвали толерогенный иммунный ответ, увеличили пролиферацию эпителия и обеспечили защиту от DSS-индуцированного колита [30]. Эти исследования на животных показывают, что увеличение кишечной проницаемости может предшествовать началу заболевания, но может быть недостаточным, чтобы вызвать заболевание.

Недавно в исследовании Turpin et al. исследовали причинность проницаемости барьера при ВЗК. Они обследовали когорту бессимптомных родственников первой степени родства пациентов с БК и обнаружили, что аномально высокая кишечная проницаемость имеет значительную связь с будущим диагнозом БК. Удивительно, но эта связь наблюдалась даже тогда, когда испытание на проницаемость предшествовало постановке диагноза на три года. Это подтверждает гипотезу о том, что повышенная проницаемость кишечного барьера является предвестником болезни Крона и может использоваться в качестве биомаркера для прогнозирования риска. Примечательно, что 87% участников с аномальной проницаемостью в своей когорте оставались бессимптомными в течение периода исследования [31]. Это согласуется с результатами исследований на животных, предполагающими, что дисфункция барьера может быть необходимой, но недостаточной для начала заболевания. Важно отметить, что исследования GWAS показывают, что вклад генетики для проницаемости барьера относительно невелик по сравнению с триггерами окружающей среды. Контекст, в котором происходит увеличение проницаемости кишечного барьера, и присутствующие микробные или экологические сигналы могут определить, является ли результат толерантностью или восприимчивостью [9,32].

3. Метаболиты киш при воспалительном заболевании кишечникаечника.

3.1. Зачем изучать метаболиты кишечника при ВЗК?

Дисбиоз хорошо документирован у пациентов с ВЗК и в первую очередь характеризуется потерей микробного разнообразия [33]. Большинство исследований задокументировали изменения микробиоты во время активного заболевания, и существует относительно мало доказательств того, что дисбиоз при ВЗК возникает до начала заболевания [7]. Дисбиоз действует по обратной связи с иммунным ответом кишечника. Дисбаланс микробного сообщества кишечника может усугубить воспаление, и, в свою очередь, воспалительная реакция создает условия, которые могут усугубить дисбиоз. Хотя окончательных доказательств того, может ли дисбиоз вызывать начало ВЗК, еще не появилось, он, тем не менее, связан с тяжестью заболевания [7]. Это подтверждается исследованиями, в которых сообщается об эффективности трансплантатов фекальной микробиоты (FMT) в качестве лечения ВЗК. В Кокрановском анализе FMT как лечения ЯК было обнаружено, что FMT увеличивает скорость клинической ремиссии у пациентов в два раза по сравнению с контролем, и ремиссия сохраняется до 12 недель [34]. Пилотное исследование оценило FMT как стратегию поддержания клинической ремиссии при БК. У реципиентов FMT были значительно более высокие показатели ремиссии без стероидов через 10 недель после лечения, с более низкими показателями тяжести заболевания через 6 недель после лечения [35]. Эти результаты предполагают, что взаимодействие хозяина и микроба имеет важное значение для тяжести и прогрессирования заболевания. Смещение акцента с микробного состава на микробную функцию могло бы дать ценную информацию о роли микробиоты в патогенезе ВЗК и улучшить терапевтические стратегии.

Микробы очень метаболически активны в кишечнике. Микробы переваривают пищевые волокна, синтезируют витамины и перерабатывают соединения хозяина и окружающей среды. Метаболиты, производимые микробами в кишечнике, активно или пассивно абсорбируются хозяином и могут попадать в системный кровоток [36]. Внутри хозяина микробные соединения могут дополнительно модифицироваться метаболизмом хозяина [8]. Сравнение мышей, свободных от микробов, и обычных мышей подчеркивает степень этого метаболического обмена, при котором до 10% метаболитов плазмы были значительно изменены при микробной колонизации [37,38]. Профили микробных метаболитов в кишечнике динамичны, отражая влияние изменений в рационе питания, микробном составе, микробном метаболизме и физиологии хозяина. Метаболиты, в свою очередь, действуют как регуляторы здоровья кишечника посредством передачи сигналов, опосредованных родственными рецепторами, в клетках-хозяевах или путем активации метаболических путей хозяина.

Современная диагностика ВЗК включает клинические, эндоскопические, гистологические и биохимические исследования. Они основаны на биомаркерах, которые становятся очевидными на относительно продвинутой и симптоматической стадии заболевания [8,39]. Изменения в профилях метаболитов при ВЗК были задокументированы с использованием различных аналитов, таких как стул, кровь / плазма, моча и биопсийные ткани [40]. Метаболомика обладает потенциалом стать более чувствительным, неинвазивным и потенциально предсказуемым биомаркером, который объединяет информацию от факторов окружающей среды, микробов и хозяина [41].

3.2. Методы метаболомики для изучения метаболитов кишечника

3.2.1. Целевые и нецелевые подходы

Технологии визуализации, идентификации, количественной оценки и анализа сложного набора метаболитов, вырабатываемых в кишечнике, в последние годы претерпели значительные изменения [42]. Метаболомика позволяет охарактеризовать профили метаболитов в зависимости от состояния здоровья и болезни, сравнить модели и характеристики для определения представляющих интерес соединений или кластеризации / классификации болезненных состояний. Основываясь на проверяемой гипотезе, метаболомический анализ может быть целевым или нецелевым. Целевые подходы используются, когда интересующий метаболит или группа метаболитов уже известна. Целевая группа метаболитов диктует выбор метода для максимальной чувствительности, разрешения и количественной оценки [43]. Ненаправленные (нецелевые) подходы являются наиболее распространенными и помогают в открытии новых метаболитов / свойств в разных группах. Они могут обнаруживать широкий спектр групп метаболитов и хорошо подходят для высокопроизводительных анализов. Однако нецелевые подходы страдают от более низкого разрешения и сложностей при идентификации пиков [37]. Мы кратко резюмируем дизайн и выполнение метаболомического анализа для ВЗК ниже. Полная информация о технических аспектах метаболомики недавно была освещена в других ценных обзорах [42,44].

3.2.2. Методы

Наиболее часто используемые методы метаболомики - это спектроскопия ядерного магнитного резонанса (ЯМР-спектроскопия) и масс-спектрометрия (МС или англ. MS). ЯМР - это беспристрастный, высокопроизводительный и неразрушающий метод анализа. Он включает в себя простую подготовку проб и не требует разделения проб перед обнаружением. ЯМР может предоставить структурную информацию о молекулах, но определение идентичности пиков может быть сложной задачей [8]. Это особенно верно, если образец сложный, поскольку спектральное перекрытие трудно разрешить с помощью ЯМР. Частично это можно преодолеть с помощью двумерного сбора данных [45]. Кроме того, ЯМР имеет низкую чувствительность и поэтому более полезен для определения более высокой концентрации метаболитов в образце.

Масс-спектрометрия хорошо подходит для сложных биологических образцов. Образцы могут быть проанализированы с помощью прямого впрыска или могут быть подключены к онлайн-платформе разделения, такой как жидкостная или газовая хроматография. Системы разделения обеспечивают дополнительную разрешающую способность и дополнительную химическую информацию, основанную на времени удерживания. Масс-спектрометрия (МС) может быть очень универсальным методом, предоставляя выбор в восходящих (ГХ / ЖХ / УВЭЖХ) и нисходящих (МС-МС) платформах, ионизаторах и детекторах. Преимущество МС также заключается в более высокой чувствительности, специфичности и более динамическом диапазоне по отношению к концентрациям метаболитов [46]. ГХ-МС является методом выбора для летучих веществ (например, короткоцепочечных жирных кислот; SCFA), в то время как ЖХ-МС подходит для полярных / неполярных метаболитов. Однако МС требует дополнительной дериватизации пробы перед анализом, что может быть обременительным для высокопроизводительных анализов [45].

3.2.3. Типы образцов и обработка образцов

Не существует единого метаболомного метода, который позволил бы получить полный спектр метаболитов только в одном образце. Методы обработки образцов выбираются с учетом каждого конкретного класса метаболитов. Например, выбор метанола / метанола-воды по сравнению с хлороформом / гексаном в качестве растворителя зависит от полярных или липофильных метаболитов соответственно [45]. Комбинация различных методов обработки и метаболомических платформ может обеспечить более полную картину метаболитов в образце [37,41].

Кроме того, выбор анализируемого вещества (аналита) может определить тип биологического понимания, которое обеспечит анализ. Образцы фекалий или пробы фекальной воды являются очень распространенным анализируемым веществом и содержат богатую информацию о функции кишечника и микробной активности в кишечнике. Однако состав микробиоты и родственных им метаболитов значительно различается по желудочно-кишечному тракту [47]. Таким образом, образцы фекалий не обязательно являются репрезентативными для метаболитов в других биогеографических точках кишечника [48,49]. Образцы фекалий также находятся в состоянии  после кишечной абсорбции. Некоторые метаболиты абсорбируются или используются в качестве источника энергии эпителиальными клетками кишечника [50], что влияет на их конечную концентрацию в образцах фекалий. Кишечная абсорбция (всасывание), пищеварение и другие процессы хозяина также затрагиваются при ВЗК [51], что, в свою очередь, может повлиять на образец фекалий [8]. Кроме того, лекарственные препараты могут быть смешивающими факторами в силу введения экзогенных метаболитов, которые могут вмешиваться / перекрываться в спектральных областях важнейших метаболитов [52]. Другие аналиты, такие как сыворотка или плазма, дают информацию о метаболитах кишечника (диетического, микробного и хозяйского происхождения), которые были абсорбированы в систему. Некоторые микробные метаболиты подвергаются модификации метаболическими процессами хозяина после абсорбции, что может усложнить метаболомический анализ [53].

3.2.4. Предварительная обработка и анализ данных

После получения спектров для всех образцов данные подвергаются предварительной обработке, такой как фильтрация, калибровка, выравнивание спектра и нормализация, прежде чем можно будет сравнить различные образцы. Данные анализируются с использованием контролируемых (например, метод главных компонент, PCA) и неконтролируемых (например, частичный дискриминантный анализ методом наименьших квадратов; PLS-DA) статистических инструментов для поиска дискриминационных признаков или биомаркеров в наборе образцов [45]. Кроме того, базы данных, такие как база данных метаболитов человека (HMDB), METLIN или ChemSpider, могут быть использованы для идентификации метаболитов по их спектральным сигнатурам [54]. Однако, несмотря на поиск в базе данных, многие метаболиты все еще остаются неопознанными. Это приводит к смещению в исследованиях метаболомики в сторону хорошо аннотированных и высококонцентрированных метаболитов в образце [42,45].

3.3. Изменения метаболизма кишечника при ВЗК

3.3.1. Обзор клинических исследований

Метаболомические исследования при ВЗК охватывают несколько различных аналитов, от плазмы / сыворотки, мочи, фекалий, биопсии кишечника до анализа дыхания [40]. В различных исследованиях метаболомика успешно провела различие между здоровыми образцами и образцами ВЗК. Однако попытки провести различие между подтипами ВЗК, БК и ЯК имели неоднозначный успех [37,55]. Частично это связано с присущей пациентам с БК и ЯК неоднородностью с точки зрения тяжести заболевания, лечения и хирургического анамнеза, а также текущего статуса заболевания (активное обострение / ремиссия). Кроме того, относительно мало исследований изучали метаболомику для мониторинга ответа на лечение пациентов с ВЗК [45,56].

Метаболомика сыворотки и плазмы сообщает об изменениях аминокислот с разветвленной цепью (BCAAs), таких как лейцин, изолейцин и валин, у пациентов с БК и ЯК. Изолейцин был повышен, тогда как лейцин и валин были снижены у пациентов с БК и ЯК. Снижение BCAAs связано с сопутствующим увеличением продукта их распада 3-гидроксибутирата [40,57]. Сообщается, что уровень глутамина ниже у пациентов с ВЗК и заметно ниже у пациентов с БК по сравнению с ЯК [57,58]. Сообщается также, что гистидин ниже у пациентов с ВЗК и потенциально может быть биомаркером рецидива у пациентов с ЯК [59]. Исследование с большой немецкой когортой пациентов с ВЗК также показало сильную отрицательную корреляцию между уровнями триптофана (Trp) в сыворотке крови и активностью заболевания. Снижение уровня триптофана в сыворотке при ВЗК сопровождалось увеличением его метаболита хинолиновой кислоты, что свидетельствует о разрушающей активности Trp при ВЗК [60].

Метаболомика в образцах мочи показывает снижение уровня гиппурата у пациентов с ВЗК. Гиппурат является ко-метаболитом микроорганизмов хозяина, где диетические фенолы превращаются микробами в бензоат, а затем в гиппурат в печени хозяина [53]. Кроме того, содержание таких соединений, как формиат, тригонеллин (метаболит ниацина), промежуточные продукты TCA (цитрат и сукцинат) и SCFA (ацетат, 2-гидроксиизобутират и бутират) снижено в образцах мочи пациентов с ВЗК по сравнению со здоровым контролем [40,61].

Метаболиты стула широко изучались у пациентов с ВЗК. В целом, разнообразие метаболитов у пациентов с ВЗК ниже, чем в контрольной группе, и отражает потерю микробного разнообразия в кишечнике ВЗК [62,63]. На разнообразие метаболитов также влияют физиологические факторы, такие как плохое усвоение питательных веществ, повышенное содержание жидкости в кишечнике и сокращение времени прохождения через кишечник [64]. Пациенты с ВЗК, как правило, имеют более низкие уровни в фекалиях коротко- и среднецепочечных жирных кислот, вторичных желчных кислот, сфинголипидов и витаминов [65]. Это сопровождается увеличением количества первичных желчных кислот, аминокислот, полиаминов, арахидоната и ацилкарнитинов при ВЗК [66]. Из них интерпретация данных по аминокислотам и желчным кислотам осложняется потенциальным нарушением всасывания, вызванным заболеванием, как смешивающим фактором [37,52]. Lloyd Price и др. в своем продольном исследовании сделали полезное наблюдение относительно периодов дисбиоза в своей когорте пациентов (сочетание активных пациентов и пациентов в стадии ремиссии). В их исследовании дисбиоз характеризовался потерей облигатных анаэробов, увеличением факультативных анаэробов и коррелировал с высокой вариабельностью в их многомерном наборе данных [64]. Их наблюдение подчеркивает сложность метаболомного анализа при ВЗК и подчеркивает необходимость комплексных подходов, комплексного сбора метаданных и увеличения размеров когорт. Результаты недавних нецелевых метаболомических исследований образцов фекалий при ВЗК обобщены в таблице 1.

3.3.2. Метаболомика фекалий как инструмент диагностики или прогноза ВЗК

Дифференциация подтипов и болезненных состояний при ВЗК была основной целью нескольких исследований метаболомики с неоднозначными результатами [57,67,68]. Marchesi et al. использовали метаболомику на основе ЯМР, чтобы выявить значительную разницу между ВЗК и здоровыми людьми в контрольной группе, а также между пациентами с БК и ЯК. Они наблюдали снижение содержания бутирата, ацетата и увеличение количества аминокислот в образцах фекалий при БК как эффективных дискриминаторов против ЯК [3]. С другой стороны, в анализе фекальных метаболомов, проведенном Bjerrum et al., эффективное различие между образцами ЯК и БК осложнялось историей болезни пациента, такой как хирургия кишечника и терапия анти-TNF [69]. Чтобы избежать некоторых мешающих факторов, вносимых лечением, Kolho et al. выполнили метаболомический анализ в когорте педиатрических пациентов с ВЗК, не получавших лечения. Они обнаружили, что образцы фекалий ЯК постоянно имели более высокие уровни метаболитов, таких как аминокислоты, кинуренин, таурин, креатинин и норметанефрин, по сравнению с БК и здоровым контролем. Используя фекальную метаболомику, они наблюдали эффективное различие между пациентами с ЯК и БК [70].

Используя ГХ-МС (GC-MS), De Preter et al. идентифицировали жирные кислоты со средней длиной цепи (MCFAs) как дискриминаторы ВЗК. Более того, они идентифицировали гексаноат и стирол как корреляты тяжести заболевания у пациентов с БК и ЯК соответственно [71]. Подобные тенденции в SCFAs и MCFAs также наблюдались в других исследованиях [72,73]. В исследовании Ahmed и соавт. была проведена эффективная дискриминация между активным БК и активным ЯК, однако не удалось провести различие между активными и неактивными пациентами с ЯК [72]. Анализируя диетические предпочтения, данные микробиома и метаболомики, Weng et al. идентифицировали корреляции между этими переменными в кишечнике ВЗК [73]. Многокомпонентный анализ у здоровых, бессимптомных родственников педиатрических пациентов с ВЗК помог выявить микробные и метаболические особенности, подобные ВЗК, предполагая, что дисбаланс микробиома и метаболома может способствовать риску возникновения ВЗК [74].

Таблица 1. Список исследований, в которых проводился нецелевой сравнительный анализ фекальной метаболомики при ВЗК.

Сокращения: Язвенный колит (ЯК); Болезнь Крона (БК); Воспалительное заболевание кишечника (ВЗК); Спектроскопия протонного ядерного магнитного резонанса (¹H NMR); Жидкостная хроматография (LC); Масс-спектрометрия (MS); Жидкостная хроматография - Масс-спектрометрия (LC-MS); Тандемная масс-спектрометрия (MS/MS); Газовая хроматография (GC); Газовая хроматография - Масс-спектрометрия (GC-MS); Времяпролетная Масс-спектрометрия (TOFMS): Квадрупольная времяпролетная масс-спектрометрия (QToF-МS); Ультраэффективная жидкостная хроматография (UPLC); LC-NEG/MS – Ионизационная LC-MS в режиме отрицательных ионов;  LC-POS/MS - Ионизационная LC-MS в режиме положительных ионов (прим. ред. для режимов POS и NEG: соответствующие (+ или -) ионы аналита втягиваются в масс-спектрометр, где они подвергаются воздействию электрических и/или магнитных полей. Траектории полета ионов изменяются путем изменения приложенных полей, что обеспечивает их разделение друг от друга на основе их значений отношения массы к заряду (m/z). После разделения ионы могут быть собраны и обнаружены с помощью различных детекторов, из которых наиболее распространенным является электронный умножитель. Когда отделенные ионы ударяются о поверхность электронного умножителя (динода), высвобождаются вторичные электроны. Эти вторичные электроны умножаются путем их каскадирования через ряд динодов. Усиленный ток, генерируемый потоком вторичных электронов, измеряется и коррелируется с концентрациями ионов в масс-спектрометре в любой данный момент времени).

Santoru и др. наблюдали, что образцы БК и ЯК увеличивают количество аминокислот, полиаминов и диацилглицеринов. Авторы наблюдали снижение витаминов, 3-гидроксимасляной кислоты, 2-гидрокси-3-метиловалериановой кислоты и уробилиногена в образцах БК и ЯК по сравнению со здоровым контролем. Кроме того, образцы ЯК также показали повышение уровня триметиламин-N-оксида (ТМАО), тирамина и 4-аминовалериановой кислоты. Анализ PLS-DA показал четкое различие между здоровым контролем и БК/ЯК. Однако они обнаружили значительное совпадение между профилями метаболитов БК и ЯК, что затрудняет различение [62]. Интересно, что в другом исследовании наблюдалось увеличение ТМАО в образцах плазмы пациентов с ЯК по сравнению с контролем [75]. Значительное совпадение между образцами БК и ЯК также наблюдалось в исследовании Franzosa et al. Интересно, что они обнаружили, что образцы ЯК имеют диффузное распределение, причем некоторые из них имеют более контрольные, а другие более БК-подобные метаболомы. Это распределение показало положительную корреляцию с уровнем воспаления, измеренным с помощью фекального кальпротектина, и мешало эффективному различению образцов ЯК и БК [63]. В целом исследований с большим размером когорты, показывающих эффективное различение ЯК и БК с помощью метаболомики, относительно немного. Это говорит о том, что врожденная гетерогенность пациентов с БК и ЯК и меньшие размеры когорт ограничивают эффективность метаболомики как диагностического инструмента.

Метаболомика в последнее время также используется как инструмент для оценки реакции пациентов на терапию. Примерно 25% пациентов с БК проходят терапию анти-TNF, из которых почти у трети пациентов не наблюдается устойчивого ответа на лечение [76]. Используя ЯМР-анализ фекальных метаболитов у пациентов с БК, Taylor et al. показали, что пациенты, ответившие на терапию, имели значительно более высокие уровни валерата, в то время как не ответившие на терапию имели более высокие уровни лизина [77]. Метаболиты, связанные с анти-TNF-индуцированной ремиссией, также оценивались с помощью продольного анализа в немецкой когорте взрослых пациентов с ВЗК. На уровне микробиома не наблюдалось значительных различий в сообществах ремиттеров и не ремиттеров, однако анализ фекального метаболома показал, что масляная кислота была значительно повышена у пациентов с ремиссией, в то время как у пациентов, не ремиссирующих, наблюдалось повышение уровня 3-метилтиопропионовой кислоты и метил 2-(метилтио) ацетата [78]. Эти исследования дают представление о важнейших взаимоотношениях между микробами и метаболитами, которые лежат в основе терапевтического успеха, и предоставляют возможности для лучшего проектирования терапевтических стратегий.

Маркеры, которые предоставляют прогностическую информацию об ответе на лечение, особенно ценны при выборе наилучшего курса лечения для пациента. В когорте недавно диагностированных педиатрических пациентов с БК Wang et al. обнаружили, что пациенты с более высокими уровнями L-аспарагиновой кислоты, линолевой кислоты и L-молочной кислоты в кале на исходном уровне показали устойчивый ответ на лечение. И наоборот, пациенты, у которых не было устойчивого ответа, имели более высокие исходные уровни N-ацетилсеротонина, метилглутаровой кислоты, адипиновой кислоты, 4-аминогиппуровой кислоты и изовалериановой кислоты в их образцах фекалий [79]. Исследования выявили метаболиты желчных кислот как в сыворотке, так и в кале как важные прогностические биомаркеры ответа на лечение [80,81]. Преобладание первичных желчных кислот в образцах фекалий (>70% общего пула желчных кислот) также оказалось отрицательным предиктором устойчивого ответа на лечебное питание в исследовании педиатрических пациентов с БК [82]. Это говорит о том, что метаболитные биомаркеры обладают потенциалом превосходить клинические маркеры, такие как фекальный калпротектин или С-реактивный белок, в качестве предикторов ответа на терапию анти-TNF [83].

4. Метаболиты кишечника как ключевые регуляторы барьерной функции эпителия при ВЗК.

Метаболиты кишечника быстро изменяются в ответ на факторы окружающей среды даже при отсутствии изменений в составе микробиоты [84]. Микробные метаболиты действуют как сигнальные молекулы в коммуникации между хозяином и микробом. Кишечный эпителий является первичным звеном взаимодействия между хозяином и микробом, и на него напрямую влияют микробные метаболиты. Кишечные эпителиальные клетки (IECs) регулируют абсорбцию (всасывание) этих метаболитов, используют их для энергетического метаболизма и обладают родственными рецепторами, которые модулируют эпителиальные функции в ответ на метаболиты. Важность метаболитов в регуляции эпителия и общего кишечного иммунитета была подтверждена недавними исследованиями, подчеркивающими способность стерильных фекальных фильтратов быть достаточными для опосредования благотворных эффектов целых микробных сообществ [85]. Из сложного набора метаболитов, продуцируемых микробами, очень немногие были функционально охарактеризованы. Модели in vitro и in vivo (включая мышей-гнотобиотов, генетические и химические модели ВЗК) были очень полезны для обеспечения функционального понимания роли микробиоты и ее метаболитов в ВЗК [86,87,88]. Однако у животных моделей есть свои ограничения. Мета-анализ показал, что модели колита на животных имеют только около 17% дифференцированно регулируемых метаболитов, как в исследованиях ВЗК на людях [89]. Информация, полученная на животных моделях, о важнейших классах кишечных метаболитов, их микробных продуцентах, рецепторах хозяина и влиянии на эпителий кишечника обобщена в таблице 2.

4.1. Короткоцепочечные жирные кислоты

Короткоцепочечные жирные кислоты (SCFAs) являются побочными продуктами микробной ферментации сложных полисахаридов или волокон. Из различных типов волокон растворимые волокна дают более высокий выход SCFAs по сравнению с нерастворимыми волокнами [90]. Ацетат, пропионат и бутират составляют почти 95% от общего количества SCFAs в кишечнике и присутствуют в соотношении 60:20:20 в кишечнике мыши и человека [46]. Другие SCFAs, продуцируемые в кишечнике, включают жирные кислоты с разветвленной цепью (изобутират, 2-метилбутират и изовалерат), лактат, сукцинат, формиат, капроат и валерат. SCFAs могут достигать концентрации до 13 ± 6 ммоль/кг в дистальном отделе подвздошной кишки и 80 ± 11 ммоль/кг в толстой кишке [90].

SCFAs в основном синтезируются облигатными анаэробами в кишечнике. Производители бутирата принадлежат к клостридиальным кластерам I, III, IV, XI, XIVa, XV и XVI, которые включают Faecalibacterium prausnitzii и Roseburia intestinalis [90]. Ацетат синтезируется представителями Bacteroides spp. и Prevotella spp.. Бактерии Bacteroides spp., Veillonella spp., Dialister spp. и Ruminococcus spp. являются основными производителями пропионата [91]. Снижение SCFAs в образцах фекалий ВЗК коррелирует с потерей таких видов микробов, как F. prausnitzii и R. homonis [40].

SCFAs, особенно бутират, действуют как важный источник энергии для колоноцитов и активно поглощаются IECs через транспортеры, такие как транспортер монокарбоксилата-1 (MCT-1). SCFAs также связываются с рецепторами, связанными с G-белками (GPCRs), такими как GPR43, GPR41 и GPR109A, чтобы активировать клеточные сигнальные пути и модулировать функцию эпителия [92]. SCFA-зондирование с помощью GPR43, например, стимулирует экспрессию антимикробных пептидов Reg3γ и β-дефензинов в кишечном эпителии [93]. Благоприятные эффекты пищевых волокон в модели колита на основе декстрансульфата натрия (DSS) частично опосредованы GPR43. Микробный лактат активирует GPR81 (экспрессируемый на клетках Панета) и активирует передачу сигналов Wnt ниже по течению, чтобы способствовать регенерации эпителия [94]. Микробный метаболит сукцинат стимулирует распространение Tuft-клеток в тонком кишечнике, которые подавляют реакцию Th17 типа, обеспечивая защиту от воспаления [95]. Кроме того, бутират и пропионат могут ингибировать активность гистондеацетилазы (HDAC) класса I, тем самым увеличивая ацетилирование гистонов и способствуя регуляции клеточной транскрипционной активности. Эта ингибирующая активность HDAC отвечает за подавление пролиферации эпителия пропионатом и бутиратом [91].

SCFAs способствуют целостности эпителиального барьера. Бутират усиливает экспрессию белков плотных контактов, таких как окклюдин и клаудин-1, на эпителиальных клетках посредством пути AMФ-активируемой протеинкиназы (AMPK) [96]. Более того, посредством ингибирования HDAC бутират способствует экспрессии синаптоподина, который участвует в формировании и поддержании плотных контактов [97]. Бутират также регулирует экспрессию муцина в эпителиальных клеточных линиях [98,99,100]. Бутират также может противодействовать увеличению проницаемости кишечного барьера, вызванному воспалительными цитокинами [101]. Однако есть некоторые свидетельства обратного на первичных клеточных моделях пациентов с ВЗК [102]. Другое исследование предполагает, что бутират может даже синергетически взаимодействовать с TNF-α, способствуя воспалению [91]. Благодаря своим барьерно-защитным свойствам, увеличение бутирата в просвете кишечника было предложено в качестве потенциального лечения пациентов с ВЗК. Однако исследование метаболической способности эпителиальных клеток у пациентов с ВЗК показало, что воспаление снижает способность эпителия потреблять бутират [103]. Таким образом, при ВЗК происходит потеря видов, продуцирующих бутират, а также снижение чувствительности хозяина к бутирату из-за воспаления.

4.2. Метаболиты триптофана

Триптофан (Trp) является субстратом, участвующим в нескольких трансформациях хозяина и микробов. Триптофан метаболизируется посредством следующих трех основных путей: кинурениновый путь в организме хозяина, индольный путь кишечных микробов (образование индольных производных, которые затем конъюгируются и выводятся с мочой - ред.) и гидрокситриптаминовый путь (окисление до 5-окситриптофана и далее превращение в серотонин и мелатонин) в типе энтероэндокринных клеток, называемых энтерохромаффинными клетками. Каждый путь имеет различные продукты метаболизма, которые могут влиять на функцию кишечника [46]. Микробы, такие как Lactobacillus spp., Clostridium spp. и Bacteroides spp. экспрессируют ферменты, необходимые для биотрансформации триптофана. Микробные ферменты триптофаназа и декарбоксилаза превращают пищевой Trp в индол, триптамин и другие метаболиты индола (индол-3-ацетальдегид, индол-3-уксусная кислота, индол-3-пропионовая кислота и т. д.). Мышиные модели колита выявляют изменения уровня триптофана в сыворотке крови [104]. Анализ биопсий пациентов с ЯК и БК выявил снижение тканевого кинуренина и повышение уровня его метаболита 3-гидроксиантраниловой кислоты [105].

Арилуглеводородный рецептор (AHR) является основным сенсором метаболитов триптофана и пищевых лигандов и высоко экспрессируется в эпителиальных клетках кишечника [106,107]. AHR регулирует экспрессию Reg3γ и S100A9 в кишечнике [108]. Мыши с нокаутом AHR также демонстрируют пониженный уровень белков плотных контактов и повышенную проницаемость кишечника [10]. Эпителиальная передача сигналов AHR также регулирует путь Wnt-β-катенин для ограничения чрезмерной пролиферации стволовых клеток кишечника. Потеря AHR снижает способность эпителия к восстановлению и дифференцировке в ответ на повреждение ткани и способствует усилению индуцированного воспалением опухолегенеза [109]. GPR35 хорошо экспрессируется в желудочно-кишечном тракте и, как предполагается, является рецептором метаболитов Trp кинуреновой кислоты и лизофосфатидной кислоты. Однонуклеотидные полиморфизмы (SNPs) в GPR35 связаны с более высоким риском ВЗК, а потеря GPR35 усугубляет заболевание в модели DSS-индуцированного колита [94].

Индол-3-пропионовая кислота (IPA) задействует AHR для увеличения экспрессии IL-10R1 на культивируемых эпителиальных клетках, а также на моделях органоидов человека. Лечение с помощью IPA способствует целостности барьера и снижает тяжесть DSS-индуцированного колита [110]. Основополагающее исследование на стерильных мышах, моноколонизированных либо диким типом Clostridium sporogenes, либо мутантным штаммом, синтезирующим IPA, привело к повышению проницаемости кишечника, воспалению и иммунному ответу при колонизации мутантным штаммом [38]. IPA также может быть обнаружен ксенобиотическим датчиком, прегнан X-рецептором (PXR). Добавка IPA частично снижала проницаемость барьера у мышей без микробов с помощью PXR. Хотя сам по себе метаболит индола IPA является слабым агонистом PXR человека, его связывание с ним намного сильнее в присутствии индола [111].

Lactobacillus spp. может преобразовывать Trp в метаболиты, такие как индол-3-альдегид (IDA), которые активируют передачу сигналов AHR. IDA индуцирует секрецию IL-22 через AHR, что, в свою очередь, способствует восстановлению эпителия [112]. Кроме того, было показано, что производные индола активируют выработку IL-10 через AHR у стареющих мышей, способствуя метаболизму кишечника, увеличивая дифференцировку бокаловидных клеток и укрепляя слизистый барьер [113]. Scott и др. сообщили, что преимущества диеты, богатой триптофаном, наблюдаемые на модели колита, вызванного DSS, были связаны с накоплением метаболитов, таких как индол-3 этанол, индол-3 пируват и индол-3 альдегид. Эти метаболиты активируют AHR, предотвращают вызванную DSS разборку комплексов адгезивных соединений, что способствует целостности кишечного барьера [114].

4.3. Метаболиты желчных кислот

Первичные желчные кислоты (холевая кислота и хенодезоксихолевая кислота) синтезируются в печени, конъюгируются с таурином или глицином и высвобождаются в желудочно-кишечный тракт. Микробиота кишечника деконъюгирует эти первичные желчные кислоты с высвобождением таурина или глицина. Деконъюгированные желчные кислоты далее химически модифицируются различными химическими процессами, включая окисление, дигидроксилирование, этерификацию и т.д., с образованием вторичных желчных кислот (вторичные желчные кислоты — дезоксихолевая и литохолевая, которые являются продуктами микробного метаболизма соответственно из холевой и хенодезоксихолевой кислот - ред.) [115]. Ферментативная способность к образованию вторичных желчных кислот распределяется между различными видами бактерий. Например, B. fragilis и B. vulgatus осуществляют деконъюгацию, Clostridium spp. и Eubacterium spp. осуществляют дигидроксилирование, а этерификация осуществляется с помощью Bacteroides spp., Eubacterium spp. и Lactobacillus spp. Около 95% желчных кислот реабсорбируются в терминальном отделе подвздошной кишки эпителиальными клетками и транспортируются обратно в печень [91].

Желчные кислоты обнаруживаются различными рецепторами, известными в совокупности как рецепторы, активируемые желчными кислотами (BAR), из которых фарнезоидный X-рецептор (FXR) и рецептор желчной кислоты G-белка 1 (GPBAR1 / TGR5 / GP131) были хорошо изучены. Литохолевая кислота (LCA) является лигандом для рецептора витамина D (VDR), а прегнан X-рецептор обнаруживает как LCA, так и хенодезоксихолевую кислоту (CDCA). Другие рецепторы включают сфингозин-1 фосфатный рецептор 2 (для LCA) и мускариновый рецептор M3 (для LCA, DCA). Многие из этих рецепторов экспрессируются в печени, в то время как кишечные эпителиальные клетки, как сообщается, экспрессируют FXR, GPBAR1, PXR и VDR [115].

Экспрессия гена фарнезоидного X-рецептора (FXR) подавляется у пациентов с ВЗК, и SNP в этом гене являются биомаркерами тяжести болезни Крона [116]. В моделях мышей делеция FXR приводит к увеличению реабсорбции желчных кислот эпителиальными клетками кишечника. Повышенная делеция FXR приводит к увеличению проницаемости кишечного барьера и увеличивает тяжесть заболевания на моделях колита [117]. Кроме того, делеция GPBAR1 у мышей приводит к изменению морфологии кишечника, изменению архитектуры плотных контактов и увеличению кишечной проницаемости из-за более высоких уровней зонулина. Мыши с нокаутом по GPBAR1 более восприимчивы к тяжелому колиту при воздействии DSS [118]. GPBAR1 также регулирует последующие эффекты желчных кислот, такие как моторика ЖКТ, и регулирует время прохождения через кишечник [119]. Рецептор витамина D (VDR) участвует в гомеостазе IECs. VDR подавляет апоптоз IECs, способствует поддержанию барьера и защищает от колита [120]. Сверхэкспрессия VDR также активирует белки плотных контактов, такие как ZO-1, окклюдин, клаудин-1 и клаудин-15, и подавляет некроптоз в эпителиальных клетках [121].

И первичные, и вторичные желчные кислоты являются регуляторами проницаемости кишечного барьера. CDCA снижает уровень окклюдина и увеличивает проницаемость клеточных линий толстой кишки человека. Однако производное CDCA, литохолевая кислота (LCA), нарушает это действие. О подобной антагонистической взаимосвязи сообщалось между урсодезоксихолевой кислотой (UDCA) и дезоксихолевой кислотой (DCA) в контексте проницаемости кишечника, вызванной диетой с высоким содержанием жиров [10]. UDCA и LCA предотвращают увеличение проницаемости барьера и воспаление в модели колита, индуцированного DSS. Этот эффект частично опосредован их ингибированием апоптоза эпителия [122]. UDCA и LCA также подавляют воспалительный ответ эпителия и защищают от DSS-индуцированного воспаления толстой кишки [123]. Кроме того, UDCA способствует миграции энтероцитов через механизмы, зависимые от рецептора эпидермального фактора роста и циклооксигеназы-2, во время повреждения и защищает целостность кишечного барьера [124].

4.4. Витамины

Витамины - это важные питательные микронутриенты, которые не могут быть синтезированы организмом. Диета и синтез de novo комменсальными микробами являются основными источниками витаминов. Пути синтеза витаминов (vit) могут присутствовать в пределах одного вида или распределяться между различными видами бактерий. Таким образом, синтез витаминов является функцией микробного сообщества в целом [125].

Свободный тиамин (vit B1) и пирофосфат тиамина (TPP) синтезируются бактериями. Бактериальный TPP абсорбируется эпителиальными клетками и используется в качестве кофактора для синтеза АТФ [126]. Бактерии, такие как B. fragilis, Lactobacillus spp., Bifidobacterium spp. и Fusobacterium varium обладают полным механизмом биосинтеза vit B1 в кишечнике, тогда как другие, такие как Faecalibacterium spp. зависят от других бактерий в обеспечении этого необходимого питательного микронутриента [126]. Витамин B2 (рибофлавин) необходим в цикле TCA (цикле трикарбоновых кислот) и β-окислении. Считается, что рибофлавин способствует дифференцировке иммунных клеток и производству активных форм кислорода (АФК). В модели химически индуцированного колита на мышах совместное введение видов бактерий, продуцирующих рибофлавин, приводило к снижению повреждения тканей, микробной транслокации и воспалительной реакции по сравнению с непродуцентами рибофлавина [127].

Таблица 2. Микробные метаболиты и их влияние на эпителиальный барьер кишечника.

Ниацин или никотиновая кислота (vit B3) синтезируется из триптофана комменсалами. Ниацин является лигандом для GPR109a и может подавлять воспаление и колит посредством передачи сигналов GPR109a [128]. Уровни ниацина ниже в образцах фекалий пациентов с ВЗК [62,64,73]. In vitro было обнаружено, что ниацин обладает противовоспалительным действием и снижает ЛПС-индуцированный воспалительный ответ в клетках Caco-2 [129]. In vivo ниацин усиливал выработку простагландина D2, уменьшал гибель эпителиальных клеток и улучшал заживление эпителия для защиты от колита, вызванного DSS [130]. Пантотеновая кислота (витамин B5) является предшественником кофермента А и играет важную роль в цикле TCA и β-окислении. Бактерии, такие как B. fragilis, P. copri и Ruminococcus spp. обладают ферментом, способным синтезировать пантотеновую кислоту из 2-дигидропантоата и β-аланина [126]. Известно, что ванин-1, эпителиальный фермент, участвующий в метаболизме пантотеновой кислоты, противодействует рецептору, активируемому пролифератором пероксисом (PPAR-γ). Потеря ванина-1 привела к снижению провоспалительных реакций IECs, которые защищали мышей от химически индуцированного колита [131]. Уровень пантотеновой кислоты также снижается в фекалиях пациентов с ВЗК [62,64].

Биотин (vit B7) - кофактор, участвующий в метаболизме аминокислот и жирных кислот. Кроме того, модификации биотина на гистоне могут регулировать экспрессию клеточных генов, включая NF-κB [125]. Биотин вырабатывается комменсальными бактериями из малонил-КоА или пимелата и абсорбируется эпителиальными клетками кишечника с помощью натрийзависимого поливитаминного транспортера (SMVT). B. fragilis, P. copri, Fusobacteria и Proteobacteria обладают синтетическим механизмом vit B7 [126]. Некоторые бактерии также участвуют в синтезе in vit B7. [132]. Добавка биотина облегчает DSS-индуцированный колит у мышей за счет снижения активации NF-κB, продукции провоспалительных цитокинов и кишечной проницаемости [133]. SMVT, который также транспортирует пантотенат, подавляется в биоптатах пациентов с ЯК [133]. У мышей с кишечным нокаутом SMVT наблюдается снижение уровня биотина, аномалии в тонком кишечнике и развивается спонтанное воспаление слепой кишки [134].

Фолат (vit В9) и тетрагидрофолат (THF) необходимы для синтеза ДНК и аминокислот. Lactobacillus spp., некоторые Bifidobacteria spp., B. fragilis и другие синтезируют THF, который абсорбируется в толстой кишке через протон-связанный переносчик фолиевой кислоты (PCFT) [126]. Кобаламин (витамин B12) важен для синтеза метионина. В тонком кишечнике диетический кобаламин всасывается посредством внутреннего фактора, однако механизм абсорбции бактериального кобаламина в толстой кишке в настоящее время неясен [135]. Ни дефицит фолиевой кислоты, ни дефицит кобаламина не влияли на исход заболевания на моделях колита у мышей [136, 137].

Витамин К широко известен своей ролью в коагуляции. В то время как растения содержат форму витамина К, называемую филлохиноном, форма витамина К, синтезируемая кишечными микробами, называется менохиноном (см. сравнение витаминов К1 и К2) [138]. Известно, что у пациентов с ВЗК наблюдается дефицит витамина К, что связано с потерей бактериального разнообразия в кишечнике [139]. Однако роль бактериально синтезированного витамина К при ВЗК остается неясной. Витамин А содержится в пище в виде β-каротинов и ретиниловых эфиров (ретинил пальмитат и ретинил ацетат) и регулирует выработку антимикробных препаратов, секрецию цитокинов и определение линии IECs в кишечнике. [140]. Недавно сообщалось о способности кишечных микробов синтезировать производное витамина А, ретиноевую кислоту [141]. То, как эта ретиноевая кислота, полученная из кишечника, влияет на патогенез ВЗК, еще предстоит изучить.

4.5. Другие метаболиты

4.5.1. Жирные кислоты со средней и длинной цепью

Жирные кислоты со средней длиной цепи (MCFAs) обнаруживаются с помощью GPR40 и GPR84, а жирные кислоты с длинной цепью (LCFAs) обнаруживаются с помощью GPR40 и GPR120. Длинноцепочечные жирные кислоты, такие как линолевая кислота, улучшают барьерную функцию посредством GPR40 и сигнального пути ERK [94]. MCFAs и LCFAs обладают провоспалительным действием на эпителиальные и иммунные клетки [142]. Это приводит к снижению уровня белков плотных контактов и нарушению кишечного барьера. Кроме того, диета с высоким содержанием жиров приводит к увеличению секреции желчных кислот, что, в свою очередь, негативно регулирует целостность барьера [143].

4.5.2. Серосодержащие метаболиты

Серосодержащие метаболиты имеют решающее значение для здоровья. Метионин (Met), сероуглерод, диметилтрисульфид, диметилдисульфид и таурин являются обычными серосодержащими метаболитами в фекалиях здоровых людей [144]. Сообщается, что таурин и сероводород выше у пациентов с ВЗК [145]. Таурин активирует комплексы инфламмасом для увеличения экспрессии IL-18 через эпителиальные клетки кишечника [146]. Было показано, что таурин обладает антиоксидантным действием и защищает барьер кишечника от повреждений, вызванных окислительным стрессом, за счет усиления экспрессии белков плотных контактов клаудина-1, ZO-1 и окклюдина [147]. Сероводород (H₂S) также проявляет антиоксидантную, противовоспалительную и антиапоптотическую активность в кишечнике. Было обнаружено, что H₂S способен защищать клетки Caco-2 от цитокин-индуцированного воспаления и нарушения барьера, блокируя активацию NF-κB. Кроме того, известно, что H₂S стабилизирует индуцируемый гипоксией фактор-1α (HIF-1α), что приводит к защите во время экспериментального колита [148].

4.5.3. Полиамины

Полиамины, такие как путресцин, спермидин и спермин, продуцируются Bacteroides spp., Fusobacterium spp. и E. coli в кишечнике через метаболизм аргинина. Полиамины важны для разрастания и восстановления эпителия. Полиамины способствуют целостности барьера за счет увеличения транскрипции E-кадгерина [91]. Спермин подавляет выработку IL-18, который участвует в восстановлении эпителия и барьерной функции [146]. На мышиной модели диеты с высоким содержанием жиров добавление спермидина улучшило проницаемость барьера, увеличило количество бокаловидных клеток, продуцирующих слизь, и уменьшило воспаление кишечника [149, 150]. В моделях клеточных линий спермидин увеличивал экспрессию маркеров, связанных с плотными контактами и аутофагией, при одновременном снижении маркеров, связанных с апоптозом [150]. Кроме того, эксперименты по моноколонизации свободных от микробов мышей штаммами E. coli дикого типа или с дефицитом синтеза полиамина показали, что полиамины, полученные из комменсала, поглощаются колоноцитами. Полиамины комменсала способствовали обновлению эпителия и уменьшали тяжесть заболевания на модели колита, индуцированного DSS [151].

4.5.4. Метаболиты полифенолов

Содержащиеся в пище полифенолы, такие как дубильные вещества и флавоны, метаболизируются кишечными бактериями в фенольные производные, влияющие на функцию кишечника. Например, уролитины продуцируются диетической эллаговой кислотой. Лечение уролитином A активирует белки плотных контактов в AHR-зависимом пути, чтобы улучшить целостность кишечного барьера и снизить тяжесть DSS-индуцированного колита [10]. Производные лигнана, а именно эквол и энтеролактон, также защищают от дисфункции кишечного барьера, вызванной воспалительными цитокинами, такими как TNF-α и IL-6 [10]. Барьер-защитная функция полифенола может быть опосредована посредством ингибирования передачи сигналов NF-κB или активации белков плотных контактов, включая ZO-1 и окклюдин [152].

5. Перспективы на будущее

Исследования метаболомики предоставили важную информацию об изменении метаболического ландшафта в кишечнике пациентов с ВЗК. Сама химическая сложность этого метаболического ландшафта представляет собой проблему в этой области. Чтобы определить масштабы этой сложности, необходимо использовать комбинацию методов метаболомики в сочетании с методами, обеспечивающими высокое разрешение и чувствительность [37,45]. Ключевую проблему представляет темная материя в метаболомике, в которой аннотировано менее 2 % признаков в спектрах [153]. Использование стандартных библиотек, хотя и требует больших ресурсов, может помочь преодолеть это препятствие. Кроме того, в исследованиях также использовался ко-вариативный анализ и подход «виновен по ассоциации», чтобы получить представление о функциональной роли неидентифицированных метаболитов [63].

Исследования на доклинических моделях и клинические исследования показали, что микробные метаболиты являются ключевыми регуляторами кишечного барьера. В отличие от генетической предрасположенности, динамическая природа метаболитов делает их уязвимыми для манипуляций с помощью терапевтических стратегий. Разработка этих стратегий требует всестороннего понимания влияния диеты и микробов на выработку метаболитов [73]. Это привело к переходу к многоомным исследованиям у пациентов с ВЗК. Сочетание метаболомных и метагеномных данных позволяет исследовать физиологические взаимосвязи между микробами и метаболитами [63,64]. Используя подход двойной омики (метаболомики и метагеномики), Santoru и др. обнаружили, что бактериальные роды Faecalibacterium и Oscillospira (оба подавлены при ВЗК) отрицательно коррелируют с уровнями полиаминов и положительно коррелируют с уровнями 5β-копростанола в образцах фекалий пациентов с ВЗК. Снижение Faecalibacterium также было связано с более низким уровнем витаминов у пациентов с БК и ЯК. Было обнаружено, что род Flavobacterium отрицательно коррелирует с уровнями ТМАО, но положительно коррелирует с фосфатидилхолинами, 2-гидрокси-3метилвалериановой кислотой, лимонной кислотой и метиламином [62]. Интересно, что в этом исследовании не наблюдалось ожидаемого снижения Firmicutes в кишечной микробиоте пациентов с ВЗК, хотя наблюдалось увеличение Proteobacteria. Franzosa и др. проанализировали взаимодействия метаболитов и микробов и в своем исследовании наблюдали предвзятость в сторону конкордантных (однонаправленных) ассоциаций, при этом дискордантные ассоциации составляли только 2% от всех значимых ассоциаций. Они наблюдали положительную корреляцию между молочной кислотой и Pediococcus acidilactici. LCFAs, такие как докозапентаеновая кислота (DPA) и эйкозатриеновая кислота (ETA) (оба повышены у пациентов с БК и ЯК), имели отрицательную корреляцию с видами, ассоциированными с контролем, такими как Eubacterium ventriosum, и положительную ассоциацию с видами, ассоциированными с ВЗК, такими как R. gnavus [63].

Подходы системной биологии были особенно полезны при объединении генетического потенциала микроорганизмов с диетическими входными данными для прогнозирования метаболических выходов в системе. Недавнее исследование Heinken и др. использовало существующие метаболомные и метагеномные данные для разработки конвейера для прогнозирования метаболического профиля сложных микробных сообществ у пациентов с ВЗК. Их модель предсказывала, что дисбиотическая микробиота ВЗК имеет повышенный потенциал для синтеза аминокислот и секреции метаболитов, таких как лактат, путресцин и сероводород. Наряду с этим, эти сообщества имели пониженный потенциал секреции жирных кислот с разветвленной цепью и витамина B3 [154]. Такие прогностические модели представляют собой ценный инструмент для выявления ранее неизвестных или недооцененных взаимосвязей между кишечными микробами и метаболитами при ВЗК. Кроме того, подходы, основанные на искусственном интеллекте (ИИ), оказались полезными в раскрытии путей передачи сигналов хозяина, которые регулируют барьерную функцию. Sahoo и др. недавно внедрили ИИ-подход для выявления потенциальных барьерных защитных узлов, которые могут быть нацелены на терапевтический эффект. В дальнейшем они использовали модели in vitro и in vivo, чтобы подтвердить концепцию терапевтического успеха [155].

Трансляционный потенциал подходов, основанных на метаболитах, сдерживается недостаточным пониманием физиологической роли метаболитов. Экраны с высокой пропускной способностью обеспечивают эффективную стратегию для выявления доселе неизвестных биологических взаимодействий и функциональных эффектов. Экраны in vitro использовались для идентификации физиологических рецепторов микробных метаболитов. Наличие библиотек GPCR in vitro позволило проводить скрининг микробов кишечника человека, а также их метаболитов для выявления новых взаимодействий и потенциальных физиологических эффектов [156,157]. Недавно Грошева и соавт. провели скрининг библиотек известных микробных метаболитов, секретируемых белков и лекарств in vitro для выявления стабилизаторов и разрушителей эпителиального барьера. Они определили, что ацетил-пролин, спермин и путресцин разрушают барьер, в то время как таурин, триптамин и L-гомосерин стабилизируют целостность барьера. Эти наблюдения in vitro были дополнительно подтверждены in vivo с использованием модели DSS-индуцированного колита на мышах. In vivo путресцин разрушал кишечный барьер, но совместное введение таурина могло улучшить эти эффекты [158]. Эти результаты показывают, как незначительные изменения в балансе метаболитов в кишечнике могут динамически модулировать барьерные функции и, следовательно, восприимчивость к заболеваниям.

Пробиотики и пребиотики применялись для лечения ВЗК с переменным успехом [159, 160, 161]. Пробиотики (отдельные или смесь), а также синбиотики (пробиотики + пребиотики) показали себя многообещающими на животных моделях ВЗК [162]. Преобладающие штаммы, такие как Lactobacillus GG, L. johnsonii, Saccharomyces boulardii, штамм E. coli Nissle 1917 и B. longum, также оценивались на предмет их терапевтического потенциала в испытаниях на людях. Некоторые рандомизированные контрольные испытания (РКИ) с пробиотиками и синбиотиками у пациентов с БК показали спорадический успех, однако более крупные испытания не смогли точно выявить преимущества пробиотиков в облегчении тяжести заболевания или стимулировании ремиссии [163]. Пробиотики и синбиотики оказались более успешными в лечении ЯК. Множественные РКИ с использованием пробиотика VSL#3 (смесь 8 различных Bifidobacterium, Lactobacillus и Streptococcus spp.) показали, что VSL#3 наряду со стандартной терапией в низких дозах достигал таких же показателей ремиссии, как и только терапия средними дозами [164,165]. РКИ, сравнивающие штамм E. coli Nissle 1917 и Lactobacillus GG со стандартной терапией, соответственно, не обнаружили статистически значимой разницы между ними [166, 167]. Это говорит о том, что пробиотики могут быть столь же эффективны, как и стандартная терапия, в поддержании ремиссии у пациентов с ЯК. Однако необходимы более крупные и лучше спланированные РКИ, прежде чем можно будет сделать окончательные выводы о преимуществах пребиотиков и пробиотиков при ВЗК [168]. Интеграция метаболомического анализа в эти РКИ может помочь выявить прогностические маркеры терапевтического успеха и помочь улучшить разработку схем лечения на основе биотерапевтических препаратов. Еще одна проблема, связанная с эффективностью терапии на основе живых биотерапевтических средств, - это неполное понимание динамических взаимоотношений между микробами, диетой и воспалением. Метаболомные подходы могут дать представление о микробных функциях, которые необходимо исправить или повторно ввести в дисбиотический кишечник пациентов с ВЗК. Для того, чтобы биотерапевтический агент мог выжить, стабильно колонизировать и продуцировать представляющие интерес метаболиты в воспаленном кишечнике [169], требуется индивидуальная разработка схем лечения с использованием пребиотиков и пробиотиков.

Помимо метаболитов, микробы производят секретируемые и поверхностные факторы, которые обладают иммуномодулирующей функцией, которые в совокупности называются постбиотиками. Постбиотики определяются как препараты из неживых микроорганизмов и/или их компонентов, которые приносят пользу здоровью хозяина [170]. Они включают любой растворимый фактор, который вырабатывается метаболической активностью пробиотического организма, включая микробные полисахариды, сфинголипиды, белки или фаги, которые могут оказывать иммуномодулирующее действие [91]. Подробный обзор постбиотиков и их полезных эффектов был представлен в других ценных обзорах [91,171,172]. Вклад постбиотиков в благотворное воздействие ферментированных пищевых продуктов или широко используемых пробиотических организмов, особенно в контексте барьерной функции, все еще не полностью оценен [173,174]. Постбиотики имеют лучший профиль безопасности по сравнению с живыми пробиотическими организмами и более удобны с точки зрения масштабирования и воспроизводимости [172]. Они могут разорвать порочный круг между воспалением кишечника и дисбактериозом и способствовать восстановлению местной микробиоты. Клинические испытания необходимы для выявления терапевтического потенциала постбиотиков при ВЗК.

6. Выводы

Подводя итог, можно сказать, что микробные метаболиты образуют важнейшее звено в коммуникации между хозяином и микробом и являются ключевыми регуляторами барьерной функции и гомеостаза кишечника (рис. 1). Метаболомика выявила динамические изменения в профилях метаболитов кишечника у пациентов с ВЗК. Эти изменения в метаболитах имеют диагностическую и прогностическую ценность и могут улучшить клиническую помощь, оказываемую пациентам с ВЗК. Многосторонние подходы предоставили ценную информацию о взаимоотношениях между микробами и метаболитами кишечника. Центрирование метаболитов в качестве функциональных медиаторов в диалоге диета- микроб-хозяин может способствовать улучшению стратификации пациентов с ВЗК и может помочь в рациональной разработке персонализированных диетологических и биотерапевтических подходов к лечению ВЗК [175].

Рисунок 1. Схематическое резюме регуляции кишечного эпителия микробными метаболитами, короткоцепочечными жирными кислотами (A), метаболитами триптофана (B) и желчными кислотами (C). Пищевые соединения или соединения хозяина метаболизируются комменсальными видами бактерий с образованием родственных метаболитов. Микробные метаболиты абсорбируются и / или обнаруживаются рецепторами на эпителиальных клетках кишечника (отмечены зеленым), чтобы опосредовать последующие эффекты. Красные стрелки выделяют регуляцию основных барьерных детерминант, таких как плотные соединения (TJs), адгезивные соединения (AJs), передача сигналов цитокинов, пролиферация / дифференцировка эпителия, гистондеацетилаза (HDAC), антимикробные пептиды (AMPs) и муцины.

Дополнительная информация

• Пробиотическое лечение болезни Крона с помощью разрушения полимикробных биопленок
• Дивертикулез, дивертикулит, пробиотики и кишечная микробиота
• Микробиом, метаболом и воспалительное заболевание кишечника
• Пребиотики, пробиотики, синбиотики, парапробиотики и постбиотики при воспалительных заболеваниях кишечника
• Болезнь Крона, кишечная микробиота и лечебные диеты
• ВЗК, микробиота и иммунитет слизистой оболочки
• Слизистый слой кишечника, микробиом и воспалительные заболевания кишечника
• Роль кишечной микробиоты при этиопатогенезе ВЗК
• Возможные методы модулирующей микробиомной терапии для профилактики или лечения ВЗК
• Роль микробиоты в иммунитете и воспалении (+ видео)
• Эффективность пропионовокислых бактерий в лечении колита
• Воздействие микробиоты на иммунитет слизистой оболочки кишечника
• Польза пропионибактерий из сыра в отношении ВЗК
• Диетические простые сахара вызывают кишечный дисбиоз и способствуют развитию колита у мышей
• Микробная сигнатура в жировой ткани пациентов с болезнью Крона
• Диета с высоким содержанием жиров и использованием антибиотиков связана с воспалением кишечника
• Серотонин и кишечник. Роль 5-HT при ВЗК
• Пробиотики могут разрушать микробные биопленки при воспалительных заболеваниях кишечника
• Влияние дрожжей Saccharomyces cerevisiae на воспалительные заболевания кишечника
• Роль бактерий и аутофагии в клетках Панета при воспалительных заболеваниях кишечника
• Прецизионное редактирование кишечных бактерий: потенциальный способ лечения колита
• Рецидивирующая инфекция постепенно отключает защиту хозяина против воспаления кишечника
• Бифидобактерии B. longum в лечении синдрома раздраженного кишечника с диареей
• Синдром раздраженного кишечника и кишечный микробиом

Литература

1. Collaborators GBDIBD. The global, regional, and national burden of inflammatory bowel disease in 195 countries and territories, 1990–2017: A systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017. Lancet Gastroenterol. Hepatol. 2020, 5, 17–30. [Google Scholar] [CrossRef]
2. Ramos, G.P.; Papadakis, K.A. Mechanisms of Disease: Inflammatory Bowel Diseases. Mayo Clin. Proc. 2019, 94, 155–165. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
3. Marchesi, J.R.; Holmes, E.; Khan, F.; Kochhar, S.; Scanlan, P.; Shanahan, F.; Wilson, I.D.; Wang, Y. Rapid and noninvasive metabonomic characterization of inflammatory bowel disease. J. Proteome Res. 2007, 6, 546–551. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
4. Cho, J.H.; Brant, S.R. Recent insights into the genetics of inflammatory bowel disease. Gastroenterology 2011, 140, 1704–1712. [Google Scholar] [CrossRef]
5. Uhlig, H.H.; Schwerd, T.; Koletzko, S.; Shah, N.; Kammermeier, J.; Elkadri, A.; Ouahed, J.; Wilson, D.C.; Travis, S.P.; Turner, D.; et al. The diagnostic approach to monogenic very early onset inflammatory bowel disease. Gastroenterology 2014, 147, 990–1007.e3. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
6. Suri, K.; Bubier, J.A.; Wiles, M.V.; Shultz, L.D.; Amiji, M.M.; Hosur, V. Role of MicroRNA in Inflammatory Bowel Disease: Clinical Evidence and the Development of Preclinical Animal Models. Cells 2021, 10, 2204. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
7. Ni, J.; Wu, G.D.; Albenberg, L.; Tomov, V.T. Gut microbiota and IBD: Causation or correlation? Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2017, 14, 573–584. [Google Scholar] [CrossRef]
8. De Preter, V. Metabolomics in the Clinical Diagnosis of Inflammatory Bowel Disease. Dig. Dis. 2015, 33 (Suppl. 1), 2–10. [Google Scholar] [CrossRef]
9. Martini, E.; Krug, S.M.; Siegmund, B.; Neurath, M.F.; Becker, C. Mend Your Fences: The Epithelial Barrier and its Relationship With Mucosal Immunity in Inflammatory Bowel Disease. Cell Mol. Gastroenterol. Hepatol. 2017, 4, 33–46. [Google Scholar] [CrossRef]
10. Ghosh, S.; Whitley, C.S.; Haribabu, B.; Jala, V.R. Regulation of Intestinal Barrier Function by Microbial Metabolites. Cell Mol. Gastroenterol. Hepatol. 2021, 11, 1463–1482. [Google Scholar] [CrossRef]
11. Ulluwishewa, D.; Anderson, R.C.; McNabb, W.C.; Moughan, P.J.; Wells, J.M.; Roy, N.C. Regulation of tight junction permeability by intestinal bacteria and dietary components. J. Nutr. 2011, 141, 769–776. [Google Scholar] [CrossRef]
12. Odenwald, M.A.; Turner, J.R. The intestinal epithelial barrier: A therapeutic target? Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2017, 14, 9–21. [Google Scholar] [CrossRef]
13. Fasano, A. Intestinal zonulin: Open sesame! Gut 2001, 49, 159–162. [Google Scholar] [CrossRef]
14. Cario, E.; Gerken, G.; Podolsky, D.K. Toll-like receptor 2.enhances ZO-1-associated intestinal epithelial barrier integrity via protein kinase C. Gastroenterology 2004, 127, 224–238. [Google Scholar] [CrossRef]
15. Darwich, A.S.; Aslam, U.; Ashcroft, D.M.; Rostami-Hodjegan, A. Meta-analysis of the turnover of intestinal epithelia in preclinical animal species and humans. Drug Metab. Dispos. 2014, 42, 2016–2022. [Google Scholar] [CrossRef]
16. Williams, J.M.; Duckworth, C.A.; Watson, A.J.; Frey, M.R.; Miguel, J.C.; Burkitt, M.D.; Sutton, R.; Hughes, K.R.; Hall, L.J.; Caamano, J.H.; et al. A mouse model of pathological small intestinal epithelial cell apoptosis and shedding induced by systemic administration of lipopolysaccharide. Dis. Model. Mech. 2013, 6, 1388–1399. [Google Scholar] [CrossRef]
17. Hughes, K.R.; Schofield, Z.; Dalby, M.J.; Caim, S.; Chalklen, L.; Bernuzzi, F.; Alcon-Giner, C.; Le Gall, G.; Watson, A.J.M.; Hall, L.J.; et al. The early life microbiota protects neonatal mice from pathological small intestinal epithelial cell shedding. FASEB J. 2020, 34, 7075–7088. [Google Scholar] [CrossRef]
18. Van der Sluis, M.; De Koning, B.A.; De Bruijn, A.C.; Velcich, A.; Meijerink, J.P.; Van Goudoever, J.B.; Buller, H.A.; Dekker, J.; Van Seuningen, I.; Renes, I.B.; et al. Muc2-deficient mice spontaneously develop colitis, indicating that MUC2 is critical for colonic protection. Gastroenterology 2006, 131, 117–129. [Google Scholar] [CrossRef]
19. Morampudi, V.; Dalwadi, U.; Bhinder, G.; Sham, H.P.; Gill, S.K.; Chan, J.; Bergstrom, K.S.; Huang, T.; Ma, C.; Jacobson, K.; et al. The goblet cell-derived mediator RELM-beta drives spontaneous colitis in Muc2-deficient mice by promoting commensal microbial dysbiosis. Mucosal. Immunol. 2016, 9, 1218–1233. [Google Scholar] [CrossRef]
20. Ayabe, T.; Satchell, D.P.; Wilson, C.L.; Parks, W.C.; Selsted, M.E.; Ouellette, A.J. Secretion of microbicidal alpha-defensins by intestinal Paneth cells in response to bacteria. Nat. Immunol. 2000, 1, 113–118. [Google Scholar] [CrossRef]
21. Shimizu, Y.; Nakamura, K.; Yoshii, A.; Yokoi, Y.; Kikuchi, M.; Shinozaki, R.; Nakamura, S.; Ohira, S.; Sugimoto, R.; Ayabe, T. Paneth cell alpha-defensin misfolding correlates with dysbiosis and ileitis in Crohn’s disease model mice. Life Sci. Alliance 2020, 3. [Google Scholar] [CrossRef]
22. Aldhous, M.C.; Noble, C.L.; Satsangi, J. Dysregulation of human beta-defensin-2 protein in inflammatory bowel disease. PLoS ONE 2009, 4, e6285. [Google Scholar] [CrossRef]
23. Chang, J.; Leong, R.W.; Wasinger, V.C.; Ip, M.; Yang, M.; Phan, T.G. Impaired Intestinal Permeability Contributes to Ongoing Bowel Symptoms in Patients with Inflammatory Bowel Disease and Mucosal Healing. Gastroenterology 2017, 153, 723–731.e1. [Google Scholar] [CrossRef]
24. Szymanska, E.; Wierzbicka, A.; Dadalski, M.; Kierkus, J. Fecal Zonulin as a Noninvasive Biomarker of Intestinal Permeability in Pediatric Patients with Inflammatory Bowel Diseases-Correlation with Disease Activity and Fecal Calprotectin. J. Clin. Med. 2021, 10, 3905. [Google Scholar] [CrossRef]
25. Caviglia, G.P.; Dughera, F.; Ribaldone, D.G.; Rosso, C.; Abate, M.L.; Pellicano, R.; Bresso, F.; Smedile, A.; Saracco, G.M.; Astegiano, M. Serum zonulin in patients with inflammatory bowel disease: A pilot study. Minerva. Med. 2019, 110, 95–100. [Google Scholar] [CrossRef]
26. Arrieta, M.C.; Madsen, K.; Doyle, J.; Meddings, J. Reducing small intestinal permeability attenuates colitis in the IL10 gene-deficient mouse. Gut 2009, 58, 41–48. [Google Scholar] [CrossRef]
27. Resta-Lenert, S.; Smitham, J.; Barrett, K.E. Epithelial dysfunction associated with the development of colitis in conventionally housed mdr1a-/- mice. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2005, 289, G153–G162. [Google Scholar] [CrossRef]
28. Laukoetter, M.G.; Nava, P.; Lee, W.Y.; Severson, E.A.; Capaldo, C.T.; Babbin, B.A.; Williams, I.R.; Koval, M.; Peatman, E.; Campbell, J.A.; et al. JAM-A regulates permeability and inflammation in the intestine in vivo. J. Exp. Med. 2007, 204, 3067–3076. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
29. Kuo, W.T.; Zuo, L.; Odenwald, M.A.; Madha, S.; Singh, G.; Gurniak, C.B.; Abraham, C.; Turner, J.R. The Tight Junction Protein ZO-1 Is Dispensable for Barrier Function but Critical for Effective Mucosal Repair. Gastroenterology 2021, 161, 1924–1939. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
30. Ahmad, R.; Chaturvedi, R.; Olivares-Villagomez, D.; Habib, T.; Asim, M.; Shivesh, P.; Polk, D.B.; Wilson, K.T.; Washington, M.K.; Van Kaer, L.; et al. Targeted colonic claudin-2 expression renders resistance to epithelial injury, induces immune suppression, and protects from colitis. Mucosal. Immunol. 2014, 7, 1340–1353. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
31. Turpin, W.; Espin-Garcia, O.; Bedrani, L.; Madsen, K.; Meddings, J.B.; Raygoza Garay, J.A.; Silverberg, M.S.; Smith, M.I.; Griffiths, A.M.; Moayyedi, P.; et al. Analysis of Genetic Association of Intestinal Permeability in Healthy First-degree Relatives of Patients with Crohn’s Disease. Inflamm. Bowel. Dis. 2019, 25, 1796–1804. [Google Scholar] [CrossRef]
32. Boirivant, M.; Amendola, A.; Butera, A.; Sanchez, M.; Xu, L.; Marinaro, M.; Kitani, A.; Di Giacinto, C.; Strober, W.; Fuss, I.J. A transient breach in the epithelial barrier leads to regulatory T-cell generation and resistance to experimental colitis. Gastroenterology 2008, 135, 1612–1623.e5. [Google Scholar] [CrossRef]
33. Aldars-Garcia, L.; Marin, A.C.; Chaparro, M.; Gisbert, J.P. The Interplay between Immune System and Microbiota in Inflammatory Bowel Disease: A Narrative Review. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 3076. [Google Scholar] [CrossRef]
34. Imdad, A.; Nicholson, M.R.; Tanner-Smith, E.E.; Zackular, J.P.; Gomez-Duarte, O.G.; Beaulieu, D.B.; Acra, S. Fecal transplantation for treatment of inflammatory bowel disease. Cochrane Database Syst. Rev. 2018, 11, CD012774. [Google Scholar] [CrossRef]
35. Sokol, H.; Landman, C.; Seksik, P.; Berard, L.; Montil, M.; Nion-Larmurier, I.; Bourrier, A.; Le Gall, G.; Lalande, V.; De Rougemont, A.; et al. Fecal microbiota transplantation to maintain remission in Crohn’s disease: A pilot randomized controlled study. Microbiome 2020, 8, 12. [Google Scholar] [CrossRef]
36. Uchimura, Y.; Fuhrer, T.; Li, H.; Lawson, M.A.; Zimmermann, M.; Yilmaz, B.; Zindel, J.; Ronchi, F.; Sorribas, M.; Hapfelmeier, S.; et al. Antibodies Set Boundaries Limiting Microbial Metabolite Penetration and the Resultant Mammalian Host Response. Immunity 2018, 49, 545–559.e5. [Google Scholar] [CrossRef]
37. Lavelle, A.; Sokol, H. Gut microbiota-derived metabolites as key actors in inflammatory bowel disease. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2020, 17, 223–237. [Google Scholar] [CrossRef]
38. Wikoff, W.R.; Anfora, A.T.; Liu, J.; Schultz, P.G.; Lesley, S.A.; Peters, E.C.; Siuzdak, G. Metabolomics analysis reveals large effects of gut microflora on mammalian blood metabolites. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2009, 106, 3698–3703. [Google Scholar] [CrossRef]
39. Lamb, C.A.; Kennedy, N.A.; Raine, T.; Hendy, P.A.; Smith, P.J.; Limdi, J.K.; Hayee, B.; Lomer, M.C.E.; Parkes, G.C.; Selinger, C.; et al. British Society of Gastroenterology consensus guidelines on the management of inflammatory bowel disease in adults. Gut 2019, 68 (Suppl. 3), s1–s106. [Google Scholar] [CrossRef]
40. Gallagher, K.; Catesson, A.; Griffin, J.L.; Holmes, E.; Williams, H.R.T. Metabolomic Analysis in Inflammatory Bowel Disease: A Systematic Review. J. Crohns Colitis. 2021, 15, 813–826. [Google Scholar] [CrossRef]
41. Bjerrum, J.T.; Wang, Y.L.; Seidelin, J.B.; Nielsen, O.H. IBD metabonomics predicts phenotype, disease course, and treatment response. EBioMedicine 2021, 71, 103551. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
42. Bauermeister, A.; Mannochio-Russo, H.; Costa-Lotufo, L.V.; Jarmusch, A.K.; Dorrestein, P.C. Mass spectrometry-based metabolomics in microbiome investigations. Nat. Rev. Microbiol. 2021. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
43. Carneiro, G.; Radcenco, A.L.; Evaristo, J.; Monnerat, G. Novel strategies for clinical investigation and biomarker discovery: A guide to applied metabolomics. Horm. Mol. Biol. Clin. Investig. 2019, 38, 20180045. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
44. Chen, M.X.; Wang, S.Y.; Kuo, C.H.; Tsai, I.L. Metabolome analysis for investigating host-gut microbiota interactions. J. Formos. Med. Assoc. 2019, 118 (Suppl. 1), S10–S22. [Google Scholar] [CrossRef]
45. Smirnov, K.S.; Maier, T.V.; Walker, A.; Heinzmann, S.S.; Forcisi, S.; Martinez, I.; Walter, J.; Schmitt-Kopplin, P. Challenges of metabolomics in human gut microbiota research. Int. J. Med. Microbiol. 2016, 306, 266–279. [Google Scholar] [CrossRef]
46. Krautkramer, K.A.; Fan, J.; Backhed, F. Gut microbial metabolites as multi-kingdom intermediates. Nat. Rev. Microbiol. 2021, 19, 77–94. [Google Scholar] [CrossRef]
47. Kozik, A.J.; Nakatsu, C.H.; Chun, H.; Jones-Hall, Y.L. Comparison of the fecal, cecal, and mucus microbiome in male and female mice after TNBS-induced colitis. PLoS ONE 2019, 14, e0225079. [Google Scholar] [CrossRef]
48. Yuan, C.; Graham, M.; Staley, C.; Subramanian, S. Mucosal Microbiota and Metabolome along the Intestinal Tract Reveal a Location-Specific Relationship. mSystems 2020, 5. [Google Scholar] [CrossRef]
49. Wang, Y.; Holmes, E.; Comelli, E.M.; Fotopoulos, G.; Dorta, G.; Tang, H.; Rantalainen, M.J.; Lindon, J.C.; Corthesy-Theulaz, I.E.; Fay, L.B.; et al. Topographical variation in metabolic signatures of human gastrointestinal biopsies revealed by high-resolution magic-angle spinning 1H NMR spectroscopy. J. Proteome Res. 2007, 6, 3944–3951. [Google Scholar] [CrossRef]
50. Ruppin, H.; Bar-Meir, S.; Soergel, K.H.; Wood, C.M.; Schmitt, M.G., Jr. Absorption of short-chain fatty acids by the colon. Gastroenterology 1980, 78, 1500–1507. [Google Scholar] [CrossRef]
51. Mourad, F.H.; Barada, K.A.; Saade, N.E. Impairment of Small Intestinal Function in Ulcerative Colitis: Role of Enteric Innervation. J. Crohns Colitis. 2017, 11, 369–377. [Google Scholar] [CrossRef]
52. Le Gall, G.; Noor, S.O.; Ridgway, K.; Scovell, L.; Jamieson, C.; Johnson, I.T.; Colquhoun, I.J.; Kemsley, E.K.; Narbad, A. Metabolomics of fecal extracts detects altered metabolic activity of gut microbiota in ulcerative colitis and irritable bowel syndrome. J. Proteome Res. 2011, 10, 4208–4218. [Google Scholar] [CrossRef]
53. Williams, H.R.; Cox, I.J.; Walker, D.G.; Cobbold, J.F.; Taylor-Robinson, S.D.; Marshall, S.E.; Orchard, T.R. Differences in gut microbial metabolism are responsible for reduced hippurate synthesis in Crohn’s disease. BMC Gastroenterol. 2010, 10, 108. [Google Scholar] [CrossRef]
54. Vernocchi, P.; Del Chierico, F.; Putignani, L. Gut Microbiota Profiling: Metabolomics Based Approach to Unravel Compounds Affecting Human Health. Front. Microbiol. 2016, 7, 1144. [Google Scholar] [CrossRef]
55. Walton, C.; Fowler, D.P.; Turner, C.; Jia, W.; Whitehead, R.N.; Griffiths, L.; Dawson, C.; Waring, R.H.; Ramsden, D.B.; Cole, J.A.; et al. Analysis of volatile organic compounds of bacterial origin in chronic gastrointestinal diseases. Inflamm. Bowel. Dis. 2013, 19, 2069–2078. [Google Scholar] [CrossRef]
56. Alghamdi, A.; Gerasimidis, K.; Blackburn, G.; Akinci, D.; Edwards, C.; Russell, R.K.; Watson, D.G. Untargeted Metabolomics of Extracts from Faecal Samples Demonstrates Distinct Differences between Paediatric Crohn’s Disease Patients and Healthy Controls but No Significant Changes Resulting from Exclusive Enteral Nutrition Treatment. Metabolites 2018, 8, 82. [Google Scholar] [CrossRef]
57. Scoville, E.A.; Allaman, M.M.; Brown, C.T.; Motley, A.K.; Horst, S.N.; Williams, C.S.; Koyama, T.; Zhao, Z.; Adams, D.W.; Beaulieu, D.B.; et al. Alterations in Lipid, Amino Acid, and Energy Metabolism Distinguish Crohn’s Disease from Ulcerative Colitis and Control Subjects by Serum Metabolomic Profiling. Metabolomics 2018, 14, 17. [Google Scholar] [CrossRef]
58. Ooi, M.; Nishiumi, S.; Yoshie, T.; Shiomi, Y.; Kohashi, M.; Fukunaga, K.; Nakamura, S.; Matsumoto, T.; Hatano, N.; Shinohara, M.; et al. GC/MS-based profiling of amino acids and TCA cycle-related molecules in ulcerative colitis. Inflamm. Res. 2011, 60, 831–840. [Google Scholar] [CrossRef]
59. Hisamatsu, T.; Ono, N.; Imaizumi, A.; Mori, M.; Suzuki, H.; Uo, M.; Hashimoto, M.; Naganuma, M.; Matsuoka, K.; Mizuno, S.; et al. Decreased Plasma Histidine Level Predicts Risk of Relapse in Patients with Ulcerative Colitis in Remission. PLoS ONE 2015, 10, e0140716. [Google Scholar] [CrossRef]
60. Nikolaus, S.; Schulte, B.; Al-Massad, N.; Thieme, F.; Schulte, D.M.; Bethge, J.; Rehman, A.; Tran, F.; Aden, K.; Hasler, R.; et al. Increased Tryptophan Metabolism Is Associated with Activity of Inflammatory Bowel Diseases. Gastroenterology 2017, 153, 1504–1516.e2. [Google Scholar] [CrossRef]
61. Williams, H.R.; Cox, I.J.; Walker, D.G.; North, B.V.; Patel, V.M.; Marshall, S.E.; Jewell, D.P.; Ghosh, S.; Thomas, H.J.; Teare, J.P.; et al. Characterization of inflammatory bowel disease with urinary metabolic profiling. Am. J. Gastroenterol. 2009, 104, 1435–1444. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
62. Santoru, M.L.; Piras, C.; Murgia, A.; Palmas, V.; Camboni, T.; Liggi, S.; Ibba, I.; Lai, M.A.; Orru, S.; Blois, S.; et al. Cross sectional evaluation of the gut-microbiome metabolome axis in an Italian cohort of IBD patients. Sci. Rep. 2017, 7, 9523. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
63. Franzosa, E.A.; Sirota-Madi, A.; Avila-Pacheco, J.; Fornelos, N.; Haiser, H.J.; Reinker, S.; Vatanen, T.; Hall, A.B.; Mallick, H.; McIver, L.J.; et al. Gut microbiome structure and metabolic activity in inflammatory bowel disease. Nat. Microbiol. 2019, 4, 293–305. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
64. Lloyd-Price, J.; Arze, C.; Ananthakrishnan, A.N.; Schirmer, M.; Avila-Pacheco, J.; Poon, T.W.; Andrews, E.; Ajami, N.J.; Bonham, K.S.; Brislawn, C.J.; et al. Multi-omics of the gut microbial ecosystem in inflammatory bowel diseases. Nature 2019, 569, 655–662. [Google Scholar] [CrossRef]
65. Duboc, H.; Rajca, S.; Rainteau, D.; Benarous, D.; Maubert, M.A.; Quervain, E.; Thomas, G.; Barbu, V.; Humbert, L.; Despras, G.; et al. Connecting dysbiosis, bile-acid dysmetabolism and gut inflammation in inflammatory bowel diseases. Gut 2013, 62, 531–539. [Google Scholar] [CrossRef]
66. Jansson, J.; Willing, B.; Lucio, M.; Fekete, A.; Dicksved, J.; Halfvarson, J.; Tysk, C.; Schmitt-Kopplin, P. Metabolomics reveals metabolic biomarkers of Crohn’s disease. PLoS ONE 2009, 4, e6386. [Google Scholar] [CrossRef]
67. Santoru, M.L.; Piras, C.; Murgia, F.; Leoni, V.P.; Spada, M.; Murgia, A.; Liggi, S.; Lai, M.A.; Usai, P.; Caboni, P.; et al. Metabolic Alteration in Plasma and Biopsies from Patients With IBD. Inflamm. Bowel. Dis. 2021, 27, 1335–1345. [Google Scholar] [CrossRef]
68. Bezabeh, T.; Somorjai, R.L.; Smith, I.C.; Nikulin, A.E.; Dolenko, B.; Bernstein, C.N. The use of 1H magnetic resonance spectroscopy in inflammatory bowel diseases: Distinguishing ulcerative colitis from Crohn’s disease. Am. J. Gastroenterol. 2001, 96, 442–448. [Google Scholar] [CrossRef]
69. Bjerrum, J.T.; Wang, Y.; Hao, F.; Coskun, M.; Ludwig, C.; Gunther, U.; Nielsen, O.H. Metabonomics of human fecal extracts characterize ulcerative colitis, Crohn’s disease and healthy individuals. Metabolomics 2015, 11, 122–133. [Google Scholar] [CrossRef]
70. Kolho, K.L.; Pessia, A.; Jaakkola, T.; de Vos, W.M.; Velagapudi, V. Faecal and Serum Metabolomics in Paediatric Inflammatory Bowel Disease. J. Crohns Colitis. 2017, 11, 321–334. [Google Scholar] [CrossRef]
71. De Preter, V.; Machiels, K.; Joossens, M.; Arijs, I.; Matthys, C.; Vermeire, S.; Rutgeerts, P.; Verbeke, K. Faecal metabolite profiling identifies medium-chain fatty acids as discriminating compounds in IBD. Gut 2015, 64, 447–458. [Google Scholar] [CrossRef]
72. Ahmed, I.; Greenwood, R.; Costello, B.; Ratcliffe, N.; Probert, C.S. Investigation of faecal volatile organic metabolites as novel diagnostic biomarkers in inflammatory bowel disease. Aliment. Pharmacol Ther. 2016, 43, 596–611. [Google Scholar] [CrossRef]
73. Weng, Y.J.; Gan, H.Y.; Li, X.; Huang, Y.; Li, Z.C.; Deng, H.M.; Chen, S.Z.; Zhou, Y.; Wang, L.S.; Han, Y.P.; et al. Correlation of diet, microbiota and metabolite networks in inflammatory bowel disease. J. Dig. Dis. 2019, 20, 447–459. [Google Scholar] [CrossRef]
74. Jacobs, J.P.; Goudarzi, M.; Singh, N.; Tong, M.; McHardy, I.H.; Ruegger, P.; Asadourian, M.; Moon, B.H.; Ayson, A.; Borneman, J.; et al. A Disease-Associated Microbial and Metabolomics State in Relatives of Pediatric Inflammatory Bowel Disease Patients. Cell Mol. Gastroenterol. Hepatol. 2016, 2, 750–766. [Google Scholar] [CrossRef]
75. Sun, M.; Du, B.; Shi, Y.; Lu, Y.; Zhou, Y.; Liu, B. Combined Signature of the Fecal Microbiome and Plasma Metabolome in Patients with Ulcerative Colitis. Med. Sci. Monit. 2019, 25, 3303–3315. [Google Scholar] [CrossRef]
76. Ding, N.S.; Hart, A.; De Cruz, P. Systematic review: Predicting and optimising response to anti-TNF therapy in Crohn’s disease—Algorithm for practical management. Aliment. Pharmacol. Ther. 2016, 43, 30–51. [Google Scholar] [CrossRef]
77. Taylor, H.; Serrano-Contreras, J.I.; McDonald, J.A.K.; Epstein, J.; Fell, J.M.; Seoane, R.C.; Li, J.V.; Marchesi, J.R.; Hart, A.L. Multiomic features associated with mucosal healing and inflammation in paediatric Crohn’s disease. Aliment. Pharmacol. Ther. 2020, 52, 1491–1502. [Google Scholar] [CrossRef]
78. Aden, K.; Rehman, A.; Waschina, S.; Pan, W.H.; Walker, A.; Lucio, M.; Nunez, A.M.; Bharti, R.; Zimmerman, J.; Bethge, J.; et al. Metabolic Functions of Gut Microbes Associate with Efficacy of Tumor Necrosis Factor Antagonists in Patients with Inflammatory Bowel Diseases. Gastroenterology 2019, 157, 1279–1292.e11. [Google Scholar] [CrossRef]
79. Wang, Y.; Gao, X.; Zhang, X.; Xiao, F.; Hu, H.; Li, X.; Dong, F.; Sun, M.; Xiao, Y.; Ge, T.; et al. Microbial and metabolic features associated with outcome of infliximab therapy in pediatric Crohn’s disease. Gut Microbes. 2021, 13, 1–18. [Google Scholar] [CrossRef]
80. Ding, N.S.; McDonald, J.A.K.; Perdones-Montero, A.; Rees, D.N.; Adegbola, S.O.; Misra, R.; Hendy, P.; Penez, L.; Marchesi, J.R.; Holmes, E.; et al. Metabonomics and the Gut Microbiome Associated with Primary Response to Anti-TNF Therapy in Crohn’s Disease. J. Crohns Colitis. 2020, 14, 1090–1102. [Google Scholar] [CrossRef]
81. Lee, J.W.J.; Plichta, D.; Hogstrom, L.; Borren, N.Z.; Lau, H.; Gregory, S.M.; Tan, W.; Khalili, H.; Clish, C.; Vlamakis, H.; et al. Multi-omics reveal microbial determinants impacting responses to biologic therapies in inflammatory bowel disease. Cell Host Microbe 2021, 29, 1294–1304.e4. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
82. Connors, J.; Dunn, K.A.; Allott, J.; Bandsma, R.; Rashid, M.; Otley, A.R.; Bielawski, J.P.; Van Limbergen, J. The relationship between fecal bile acids and microbiome community structure in pediatric Crohn’s disease. ISME J. 2020, 14, 702–713. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
83. Magro, F.; Rodrigues-Pinto, E.; Santos-Antunes, J.; Vilas-Boas, F.; Lopes, S.; Nunes, A.; Camila-Dias, C.; Macedo, G. High C-reactive protein in Crohn’s disease patients predicts nonresponse to infliximab treatment. J. Crohns Colitis. 2014, 8, 129–136. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
84. Roager, H.M.; Vogt, J.K.; Kristensen, M.; Hansen, L.B.S.; Ibrugger, S.; Maerkedahl, R.B.; Bahl, M.I.; Lind, M.V.; Nielsen, R.L.; Frokiaer, H.; et al. Whole grain-rich diet reduces body weight and systemic low-grade inflammation without inducing major changes of the gut microbiome: A randomised cross-over trial. Gut 2019, 68, 83–93. [Google Scholar] [CrossRef]
85. Ott, S.J.; Waetzig, G.H.; Rehman, A.; Moltzau-Anderson, J.; Bharti, R.; Grasis, J.A.; Cassidy, L.; Tholey, A.; Fickenscher, H.; Seegert, D.; et al. Efficacy of Sterile Fecal Filtrate Transfer for Treating Patients with Clostridium difficile Infection. Gastroenterology 2017, 152, 799–811.e7. [Google Scholar] [CrossRef]
86. Mizoguchi, A. Animal models of inflammatory bowel disease. Prog. Mol. Biol. Transl. Sci. 2012, 105, 263–320. [Google Scholar] [CrossRef]
87. Hormannsperger, G.; Schaubeck, M.; Haller, D. Intestinal Microbiota in Animal Models of Inflammatory Diseases. ILAR J. 2015, 56, 179–191. [Google Scholar] [CrossRef]
88. Montenegro-Burke, J.R.; Kok, B.P.; Guijas, C.; Domingo-Almenara, X.; Moon, C.; Galmozzi, A.; Kitamura, S.; Eckmann, L.; Saez, E.; Siuzdak, G.E.; et al. Metabolomics activity screening of T cell-induced colitis reveals anti-inflammatory metabolites. Sci. Signal. 2021, 14, eabf6584. [Google Scholar] [CrossRef]
89. Knudsen, L.A.; Desdorf, R.; Moller, S.; Sorensen, S.B.; Hansen, A.K.; Andersen, V. Translational Potential of Metabolomics on Animal Models of Inflammatory Bowel Disease-A Systematic Critical Review. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 3856. [Google Scholar] [CrossRef]
90. van der Hee, B.; Wells, J.M. Microbial Regulation of Host Physiology by Short-chain Fatty Acids. Trends Microbiol. 2021, 29, 700–712. [Google Scholar] [CrossRef]
91. Mayorgas, A.; Dotti, I.; Salas, A. Microbial Metabolites, Postbiotics, and Intestinal Epithelial Function. Mol. Nutr. Food Res. 2021, 65, e2000188. [Google Scholar] [CrossRef]
92. Parada Venegas, D.; De la Fuente, M.K.; Landskron, G.; Gonzalez, M.J.; Quera, R.; Dijkstra, G.; Harmsen, H.J.M.; Faber, K.N.; Hermoso, M.A. Short Chain Fatty Acids (SCFAs)-Mediated Gut Epithelial and Immune Regulation and Its Relevance for Inflammatory Bowel Diseases. Front. Immunol. 2019, 10, 277. [Google Scholar] [CrossRef]
93. Zhao, Y.; Chen, F.; Wu, W.; Sun, M.; Bilotta, A.J.; Yao, S.; Xiao, Y.; Huang, X.; Eaves-Pyles, T.D.; Golovko, G.; et al. GPR43 mediates microbiota metabolite SCFA regulation of antimicrobial peptide expression in intestinal epithelial cells via activation of mTOR and STAT3. Mucosal. Immunol. 2018, 11, 752–762. [Google Scholar] [CrossRef]
94. Melhem, H.; Kaya, B.; Ayata, C.K.; Hruz, P.; Niess, J.H. Metabolite-Sensing G Protein-Coupled Receptors Connect the Diet-Microbiota-Metabolites Axis to Inflammatory Bowel Disease. Cells 2019, 8, 450. [Google Scholar] [CrossRef]
95. Banerjee, A.; Herring, C.A.; Chen, B.; Kim, H.; Simmons, A.J.; Southard-Smith, A.N.; Allaman, M.M.; White, J.R.; Macedonia, M.C.; McKinley, E.T.; et al. Succinate Produced by Intestinal Microbes Promotes Specification of Tuft Cells to Suppress Ileal Inflammation. Gastroenterology 2020, 159, 2101–2115.e5. [Google Scholar] [CrossRef]
96. Peng, L.; Li, Z.R.; Green, R.S.; Holzman, I.R.; Lin, J. Butyrate enhances the intestinal barrier by facilitating tight junction assembly via activation of AMP-activated protein kinase in Caco-2 cell monolayers. J. Nutr. 2009, 139, 1619–1625. [Google Scholar] [CrossRef]
97. Wang, R.X.; Lee, J.S.; Campbell, E.L.; Colgan, S.P. Microbiota-derived butyrate dynamically regulates intestinal homeostasis through regulation of actin-associated protein synaptopodin. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2020, 117, 11648–11657. [Google Scholar] [CrossRef]
98. Hatayama, H.; Iwashita, J.; Kuwajima, A.; Abe, T. The short chain fatty acid, butyrate, stimulates MUC2 mucin production in the human colon cancer cell line, LS174T. Biochem. Biophys Res. Commun. 2007, 356, 599–603. [Google Scholar] [CrossRef]
99. Gaudier, E.; Jarry, A.; Blottiere, H.M.; de Coppet, P.; Buisine, M.P.; Aubert, J.P.; Laboisse, C.; Cherbut, C.; Hoebler, C. Butyrate specifically modulates MUC gene expression in intestinal epithelial goblet cells deprived of glucose. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2004, 287, G1168–G1174. [Google Scholar] [CrossRef]
100. Augenlicht, L.; Shi, L.; Mariadason, J.; Laboisse, C.; Velcich, A. Repression of MUC2 gene expression by butyrate, a physiological regulator of intestinal cell maturation. Oncogene 2003, 22, 4983–4992. [Google Scholar] [CrossRef]
101. Huang, X.; Oshima, T.; Tomita, T.; Fukui, H.; Miwa, H. Butyrate Alleviates Cytokine-Induced Barrier Dysfunction by Modifying Claudin-2 Levels. Biology 2021, 10, 205. [Google Scholar] [CrossRef]
102. Vancamelbeke, M.; Laeremans, T.; Vanhove, W.; Arnauts, K.; Ramalho, A.S.; Farre, R.; Cleynen, I.; Ferrante, M.; Vermeire, S. Butyrate Does Not Protect Against Inflammation-induced Loss of Epithelial Barrier Function and Cytokine Production in Primary Cell Monolayers from Patients with Ulcerative Colitis. J. Crohns Colitis. 2019, 13, 1351–1361. [Google Scholar] [CrossRef]
103. Ferrer-Picon, E.; Dotti, I.; Corraliza, A.M.; Mayorgas, A.; Esteller, M.; Perales, J.C.; Ricart, E.; Masamunt, M.C.; Carrasco, A.; Tristan, E.; et al. Intestinal Inflammation Modulates the Epithelial Response to Butyrate in Patients with Inflammatory Bowel Disease. Inflamm. Bowel. Dis. 2020, 26, 43–55. [Google Scholar] [CrossRef]
104. Li, X.; Zhang, Z.H.; Zabed, H.M.; Yun, J.; Zhang, G.; Qi, X. An Insight into the Roles of Dietary Tryptophan and Its Metabolites in Intestinal Inflammation and Inflammatory Bowel Disease. Mol. Nutr. Food Res. 2021, 65, e2000461. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
105. Huhn, M.; Juan, M.H.S.; Melcher, B.; Dreis, C.; Schmidt, K.G.; Schwiebs, A.; Collins, J.; Pfeilschifter, J.M.; Vieth, M.; Stein, J.; et al. Inflammation-Induced Mucosal KYNU Expression Identifies Human Ileal Crohn’s Disease. J. Clin. Med. 2020, 9, 1360. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
106. Heath-Pagliuso, S.; Rogers, W.J.; Tullis, K.; Seidel, S.D.; Cenijn, P.H.; Brouwer, A.; Denison, M.S. Activation of the Ah receptor by tryptophan and tryptophan metabolites. Biochemistry 1998, 37, 11508–11515. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
107. Stockinger, B.; Shah, K.; Wincent, E. AHR in the intestinal microenvironment: Safeguarding barrier function. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2021, 18, 559–570. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
108. Parks, O.B.; Pociask, D.A.; Hodzic, Z.; Kolls, J.K.; Good, M. Interleukin-22 Signaling in the Regulation of Intestinal Health and Disease. Front. Cell Dev. Biol. 2015, 3, 85. [Google Scholar] [CrossRef]
109. Metidji, A.; Omenetti, S.; Crotta, S.; Li, Y.; Nye, E.; Ross, E.; Li, V.; Maradana, M.R.; Schiering, C.; Stockinger, B. The Environmental Sensor AHR Protects from Inflammatory Damage by Maintaining Intestinal Stem Cell Homeostasis and Barrier Integrity. Immunity 2018, 49, 353–362.e5. [Google Scholar] [CrossRef]
110. Alexeev, E.E.; Lanis, J.M.; Kao, D.J.; Campbell, E.L.; Kelly, C.J.; Battista, K.D.; Gerich, M.E.; Jenkins, B.R.; Walk, S.T.; Kominsky, D.J.; et al. Microbiota-Derived Indole Metabolites Promote Human and Murine Intestinal Homeostasis through Regulation of Interleukin-10 Receptor. Am. J. Pathol. 2018, 188, 1183–1194. [Google Scholar] [CrossRef]
111. Venkatesh, M.; Mukherjee, S.; Wang, H.; Li, H.; Sun, K.; Benechet, A.P.; Qiu, Z.; Maher, L.; Redinbo, M.R.; Phillips, R.S.; et al. Symbiotic bacterial metabolites regulate gastrointestinal barrier function via the xenobiotic sensor PXR and Toll-like receptor 4. Immunity 2014, 41, 296–310. [Google Scholar] [CrossRef]
112. Zelante, T.; Iannitti, R.G.; Cunha, C.; De Luca, A.; Giovannini, G.; Pieraccini, G.; Zecchi, R.; D’Angelo, C.; Massi-Benedetti, C.; Fallarino, F.; et al. Tryptophan catabolites from microbiota engage aryl hydrocarbon receptor and balance mucosal reactivity via interleukin-22. Immunity 2013, 39, 372–385. [Google Scholar] [CrossRef]
113. Powell, D.N.; Swimm, A.; Sonowal, R.; Bretin, A.; Gewirtz, A.T.; Jones, R.M.; Kalman, D. Indoles from the commensal microbiota act via the AHR and IL-10 to tune the cellular composition of the colonic epithelium during aging. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2020, 117, 21519–21526. [Google Scholar] [CrossRef]
114. Scott, S.A.; Fu, J.; Chang, P.V. Microbial tryptophan metabolites regulate gut barrier function via the aryl hydrocarbon receptor. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2020, 117, 19376–19387. [Google Scholar] [CrossRef]
115. Fiorucci, S.; Carino, A.; Baldoni, M.; Santucci, L.; Costanzi, E.; Graziosi, L.; Distrutti, E.; Biagioli, M. Bile Acid Signaling in Inflammatory Bowel Diseases. Dig. Dis. Sci. 2021, 66, 674–693. [Google Scholar] [CrossRef]
116. Wilson, A.; Wang, Q.; Almousa, A.A.; Jansen, L.E.; Choi, Y.H.; Schwarz, U.I.; Kim, R.B. Genetic variation in the farnesoid X-receptor predicts Crohn’s disease severity in female patients. Sci. Rep. 2020, 10, 11725. [Google Scholar] [CrossRef]
117. Gadaleta, R.M.; van Erpecum, K.J.; Oldenburg, B.; Willemsen, E.C.; Renooij, W.; Murzilli, S.; Klomp, L.W.; Siersema, P.D.; Schipper, M.E.; Danese, S.; et al. Farnesoid X receptor activation inhibits inflammation and preserves the intestinal barrier in inflammatory bowel disease. Gut 2011, 60, 463–472. [Google Scholar] [CrossRef]
118. Cipriani, S.; Mencarelli, A.; Chini, M.G.; Distrutti, E.; Renga, B.; Bifulco, G.; Baldelli, F.; Donini, A.; Fiorucci, S. The bile acid receptor GPBAR-1 (TGR5) modulates integrity of intestinal barrier and immune response to experimental colitis. PLoS ONE 2011, 6, e25637. [Google Scholar] [CrossRef]
119. Alemi, F.; Poole, D.P.; Chiu, J.; Schoonjans, K.; Cattaruzza, F.; Grider, J.R.; Bunnett, N.W.; Corvera, C.U. The receptor TGR5 mediates the prokinetic actions of intestinal bile acids and is required for normal defecation in mice. Gastroenterology 2013, 144, 145–154. [Google Scholar] [CrossRef]
120. Liu, W.; Chen, Y.; Golan, M.A.; Annunziata, M.L.; Du, J.; Dougherty, U.; Kong, J.; Musch, M.; Huang, Y.; Pekow, J.; et al. Intestinal epithelial vitamin D receptor signaling inhibits experimental colitis. J. Clin. Investig. 2013, 123, 3983–3996. [Google Scholar] [CrossRef]
121. Shi, Y.; Cui, X.; Sun, Y.; Zhao, Q.; Liu, T. Intestinal vitamin D receptor signaling ameliorates dextran sulfate sodium-induced colitis by suppressing necroptosis of intestinal epithelial cells. FASEB J. 2020, 34, 13494–13506. [Google Scholar] [CrossRef]
122. Lajczak-McGinley, N.K.; Porru, E.; Fallon, C.M.; Smyth, J.; Curley, C.; McCarron, P.A.; Tambuwala, M.M.; Roda, A.; Keely, S.J. The secondary bile acids, ursodeoxycholic acid and lithocholic acid, protect against intestinal inflammation by inhibition of epithelial apoptosis. Physiol. Rep. 2020, 8, e14456. [Google Scholar] [CrossRef]
123. Ward, J.B.J.; Lajczak, N.K.; Kelly, O.B.; O’Dwyer, A.M.; Giddam, A.K.; Ni Gabhann, J.; Franco, P.; Tambuwala, M.M.; Jefferies, C.A.; Keely, S.; et al. Ursodeoxycholic acid and lithocholic acid exert anti-inflammatory actions in the colon. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2017, 312, G550–G558. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
124. Golden, J.M.; Escobar, O.H.; Nguyen, M.V.L.; Mallicote, M.U.; Kavarian, P.; Frey, M.R.; Gayer, C.P. Ursodeoxycholic acid protects against intestinal barrier breakdown by promoting enterocyte migration via EGFR- and COX-2-dependent mechanisms. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2018, 315, G259–G271. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
125. Caffaratti, C.; Plazy, C.; Mery, G.; Tidjani, A.R.; Fiorini, F.; Thiroux, S.; Toussaint, B.; Hannani, D.; Le Gouellec, A. What We Know So Far about the Metabolite-Mediated Microbiota-Intestinal Immunity Dialogue and How to Hear the Sound of This Crosstalk. Metabolites 2021, 11, 406. [Google Scholar] [CrossRef]
126. Yoshii, K.; Hosomi, K.; Sawane, K.; Kunisawa, J. Metabolism of Dietary and Microbial Vitamin B Family in the Regulation of Host Immunity. Front. Nutr. 2019, 6, 48. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
127. Levit, R.; Savoy de Giori, G.; de Moreno de LeBlanc, A.; LeBlanc, J.G. Effect of riboflavin-producing bacteria against chemically induced colitis in mice. J. Appl. Microbiol. 2018, 124, 232–240. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
128. Singh, N.; Gurav, A.; Sivaprakasam, S.; Brady, E.; Padia, R.; Shi, H.; Thangaraju, M.; Prasad, P.D.; Manicassamy, S.; Munn, D.H.; et al. Activation of Gpr109a, receptor for niacin and the commensal metabolite butyrate, suppresses colonic inflammation and carcinogenesis. Immunity 2014, 40, 128–139. [Google Scholar] [CrossRef]
129. Santoru, M.L.; Piras, C.; Murgia, F.; Spada, M.; Tronci, L.; Leoni, V.P.; Serreli, G.; Deiana, M.; Atzori, L. Modulatory Effect of Nicotinic Acid on the Metabolism of Caco-2 Cells Exposed to IL-1beta and LPS. Metabolites 2020, 10, 204. [Google Scholar] [CrossRef]
130. Li, J.; Kong, D.; Wang, Q.; Wu, W.; Tang, Y.; Bai, T.; Guo, L.; Wei, L.; Zhang, Q.; Yu, Y.; et al. Niacin ameliorates ulcerative colitis via prostaglandin D2-mediated D prostanoid receptor 1 activation. EMBO Mol. Med. 2017, 9, 571–588. [Google Scholar] [CrossRef]
131. Berruyer, C.; Pouyet, L.; Millet, V.; Martin, F.M.; LeGoffic, A.; Canonici, A.; Garcia, S.; Bagnis, C.; Naquet, P.; Galland, F. Vanin-1 licenses inflammatory mediator production by gut epithelial cells and controls colitis by antagonizing peroxisome proliferator-activated receptor gamma activity. J. Exp. Med. 2006, 203, 2817–2827. [Google Scholar] [CrossRef]
132. Sugahara, H.; Odamaki, T.; Fukuda, S.; Kato, T.; Xiao, J.Z.; Abe, F.; Kikuchi, J.; Ohno, H. Probiotic Bifidobacterium longum alters gut luminal metabolism through modification of the gut microbial community. Sci. Rep. 2015, 5, 13548. [Google Scholar] [CrossRef]
133. Skupsky, J.; Sabui, S.; Hwang, M.; Nakasaki, M.; Cahalan, M.D.; Said, H.M. Biotin Supplementation Ameliorates Murine Colitis by Preventing NF-kappaB Activation. Cell Mol. Gastroenterol. Hepatol. 2020, 9, 557–567. [Google Scholar] [CrossRef]
134. Ghosal, A.; Lambrecht, N.; Subramanya, S.B.; Kapadia, R.; Said, H.M. Conditional knockout of the Slc5a6 gene in mouse intestine impairs biotin absorption. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2013, 304, G64–G71. [Google Scholar] [CrossRef]
135. Beane, K.E.; Redding, M.C.; Wang, X.; Hoon Pan, J.; Le, B.; Cicalo, C.; Jeon, S.; Kim, Y.J.; Lee, J.H.; Shin, E.C.; et al. Effects of dietary fibers, micronutrients, and phytonutrients on gut microbiome: A review. Appl. Biol. Chem. 2021, 64. [Google Scholar] [CrossRef]
136. Lurz, E.; Horne, R.G.; Maattanen, P.; Wu, R.Y.; Botts, S.R.; Li, B.; Rossi, L.; Johnson-Henry, K.C.; Pierro, A.; Surette, M.G.; et al. Vitamin B12 Deficiency Alters the Gut Microbiota in a Murine Model of Colitis. Front. Nutr. 2020, 7, 83. [Google Scholar] [CrossRef]
137. MacFarlane, A.J.; Behan, N.A.; Matias, F.M.; Green, J.; Caldwell, D.; Brooks, S.P. Dietary folate does not significantly affect the intestinal microbiome, inflammation or tumorigenesis in azoxymethane-dextran sodium sulphate-treated mice. Br. J. Nutr. 2013, 109, 630–638. [Google Scholar] [CrossRef]
138. Karl, J.P.; Meydani, M.; Barnett, J.B.; Vanegas, S.M.; Barger, K.; Fu, X.; Goldin, B.; Kane, A.; Rasmussen, H.; Vangay, P.; et al. Fecal concentrations of bacterially derived vitamin K forms are associated with gut microbiota composition but not plasma or fecal cytokine concentrations in healthy adults. Am. J. Clin. Nutr. 2017, 106, 1052–1061. [Google Scholar] [CrossRef]
139. Wagatsuma, K.; Yamada, S.; Ao, M.; Matsuura, M.; Tsuji, H.; Iida, T.; Miyamoto, K.; Oka, K.; Takahashi, M.; Tanaka, K.; et al. Diversity of Gut Microbiota Affecting Serum Level of Undercarboxylated Osteocalcin in Patients with Crohn’s Disease. Nutrients 2019, 11, 1541. [Google Scholar] [CrossRef]
140. Iyer, N.; Grizotte-Lake, M.; Duncan, K.; Gordon, S.R.; Palmer, A.C.S.; Calvin, C.; Zhong, G.; Isoherranen, N.; Vaishnava, S. Epithelium intrinsic vitamin A signaling co-ordinates pathogen clearance in the gut via IL-18. PLoS Pathog. 2020, 16, e1008360. [Google Scholar] [CrossRef]
141. Woo, V.; Eshleman, E.M.; Hashimoto-Hill, S.; Whitt, J.; Wu, S.E.; Engleman, L.; Rice, T.; Karns, R.; Qualls, J.E.; Haslam, D.B.; et al. Commensal segmented filamentous bacteria-derived retinoic acid primes host defense to intestinal infection. Cell Host Microbe. 2021, S1931-3128, 426-1. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
142. Andoh, A.; Takaya, H.; Araki, Y.; Tsujikawa, T.; Fujiyama, Y.; Bamba, T. Medium- and long-chain fatty acids differentially modulate interleukin-8 secretion in human fetal intestinal epithelial cells. J. Nutr. 2000, 130, 2636–2640. [Google Scholar] [CrossRef]
143. Suzuki, T. Regulation of the intestinal barrier by nutrients: The role of tight junctions. Anim. Sci. J. 2020, 91, e13357. [Google Scholar] [CrossRef]
144. Wishart, D.S.; Feunang, Y.D.; Marcu, A.; Guo, A.C.; Liang, K.; Vazquez-Fresno, R.; Sajed, T.; Johnson, D.; Li, C.; Karu, N.; et al. HMDB 4.0: The human metabolome database for 2018. Nucleic. Acids Res. 2018, 46, D608–D617. [Google Scholar] [CrossRef]
145. Walker, A.; Schmitt-Kopplin, P. The role of fecal sulfur metabolome in inflammatory bowel diseases. Int. J. Med. Microbiol. 2021, 311, 151513. [Google Scholar] [CrossRef]
146. Levy, M.; Thaiss, C.A.; Zeevi, D.; Dohnalova, L.; Zilberman-Schapira, G.; Mahdi, J.A.; David, E.; Savidor, A.; Korem, T.; Herzig, Y.; et al. Microbiota-Modulated Metabolites Shape the Intestinal Microenvironment by Regulating NLRP6 Inflammasome Signaling. Cell 2015, 163, 1428–1443. [Google Scholar] [CrossRef]
147. Wen, C.; Guo, Q.; Wang, W.; Duan, Y.; Zhang, L.; Li, J.; He, S.; Chen, W.; Li, F. Taurine Alleviates Intestinal Injury by Mediating Tight Junction Barriers in Diquat-Challenged Piglet Models. Front. Physiol. 2020, 11, 449. [Google Scholar] [CrossRef]
148. Singh, S.B.; Lin, H.C. Hydrogen Sulfide in Physiology and Diseases of the Digestive Tract. Microorganisms 2015, 3, 866–889. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
149. Ma, L.; Ni, Y.; Hu, L.; Zhao, Y.; Zheng, L.; Yang, S.; Ni, L.; Fu, Z. Spermidine ameliorates high-fat diet-induced hepatic steatosis and adipose tissue inflammation in preexisting obese mice. Life Sci. 2021, 265, 118739. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
150. Ma, L.; Ni, Y.; Wang, Z.; Tu, W.; Ni, L.; Zhuge, F.; Zheng, A.; Hu, L.; Zhao, Y.; Zheng, L.; et al. Spermidine improves gut barrier integrity and gut microbiota function in diet-induced obese mice. Gut Microbes. 2020, 12, 1–19. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
151. Nakamura, A.; Kurihara, S.; Takahashi, D.; Ohashi, W.; Nakamura, Y.; Kimura, S.; Onuki, M.; Kume, A.; Sasazawa, Y.; Furusawa, Y.; et al. Symbiotic polyamine metabolism regulates epithelial proliferation and macrophage differentiation in the colon. Nat. Commun. 2021, 12, 2105. [Google Scholar] [CrossRef]
152. Bernardi, S.; Del Bo, C.; Marino, M.; Gargari, G.; Cherubini, A.; Andres-Lacueva, C.; Hidalgo-Liberona, N.; Peron, G.; Gonzalez-Dominguez, R.; Kroon, P.; et al. Polyphenols and Intestinal Permeability: Rationale and Future Perspectives. J. Agric. Food Chem. 2020, 68, 1816–1829. [Google Scholar] [CrossRef]
153. Peisl, B.Y.L.; Schymanski, E.L.; Wilmes, P. Dark matter in host-microbiome metabolomics: Tackling the unknowns—A review. Anal. Chim Acta. 2018, 1037, 13–27. [Google Scholar] [CrossRef]
154. Heinken, A.; Hertel, J.; Thiele, I. Metabolic modelling reveals broad changes in gut microbial metabolism in inflammatory bowel disease patients with dysbiosis. NPJ Syst. Biol. Appl. 2021, 7, 19. [Google Scholar] [CrossRef]
155. Sahoo, D.; Swanson, L.; Sayed, I.M.; Katkar, G.D.; Ibeawuchi, S.R.; Mittal, Y.; Pranadinata, R.F.; Tindle, C.; Fuller, M.; Stec, D.L.; et al. Artificial intelligence guided discovery of a barrier-protective therapy in inflammatory bowel disease. Nat. Commun. 2021, 12, 4246. [Google Scholar] [CrossRef]
156. Chen, H.; Nwe, P.K.; Yang, Y.; Rosen, C.E.; Bielecka, A.A.; Kuchroo, M.; Cline, G.W.; Kruse, A.C.; Ring, A.M.; Crawford, J.M.; et al. A Forward Chemical Genetic Screen Reveals Gut Microbiota Metabolites That Modulate Host Physiology. Cell 2019, 177, 1217–1231.e18. [Google Scholar] [CrossRef]
157. Colosimo, D.A.; Kohn, J.A.; Luo, P.M.; Piscotta, F.J.; Han, S.M.; Pickard, A.J.; Rao, A.; Cross, J.R.; Cohen, L.J.; Brady, S.F. Mapping Interactions of Microbial Metabolites with Human G-Protein-Coupled Receptors. Cell Host Microbe. 2019, 26, 273–282.e7. [Google Scholar] [CrossRef]
158. Grosheva, I.; Zheng, D.; Levy, M.; Polansky, O.; Lichtenstein, A.; Golani, O.; Dori-Bachash, M.; Moresi, C.; Shapiro, H.; Del Mare-Roumani, S.; et al. High-Throughput Screen Identifies Host and Microbiota Regulators of Intestinal Barrier Function. Gastroenterology 2020, 159, 1807–1823. [Google Scholar] [CrossRef]
159. Liang, Y.; Liu, M.; Pu, J.; Zhu, Z.; Gao, Z.; Zhou, Q.; Gu, Q.; Li, P. Probiotics and Their Metabolites Ameliorate Inflammatory Bowel Disease: A Critical Review. Infect. Microbes Dis. 2021, 3, 4–13. [Google Scholar] [CrossRef]
160. Shamoon, M.; Martin, N.M.; O’Brien, C.L. Recent advances in gut Microbiota mediated therapeutic targets in inflammatory bowel diseases: Emerging modalities for future pharmacological implications. Pharmacol. Res. 2019, 148, 104344. [Google Scholar] [CrossRef]
161. Jadhav, P.; Jiang, Y.; Jarr, K.; Layton, C.; Ashouri, J.F.; Sinha, S.R. Efficacy of Dietary Supplements in Inflammatory Bowel Disease and Related Autoimmune Diseases. Nutrients 2020, 12, 2156. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
162. Jakubczyk, D.; Leszczynska, K.; Gorska, S. The Effectiveness of Probiotics in the Treatment of Inflammatory Bowel Disease (IBD)-A Critical Review. Nutrients 2020, 12, 1973. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
163. Ghouri, Y.A.; Richards, D.M.; Rahimi, E.F.; Krill, J.T.; Jelinek, K.A.; DuPont, A.W. Systematic review of randomized controlled trials of probiotics, prebiotics, and synbiotics in inflammatory bowel disease. Clin. Exp. Gastroenterol. 2014, 7, 473–487. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
164. Tursi, A.; Brandimarte, G.; Papa, A.; Giglio, A.; Elisei, W.; Giorgetti, G.M.; Forti, G.; Morini, S.; Hassan, C.; Pistoia, M.A.; et al. Treatment of relapsing mild-to-moderate ulcerative colitis with the probiotic VSL#3 as adjunctive to a standard pharmaceutical treatment: A double-blind, randomized, placebo-controlled study. Am. J. Gastroenterol. 2010, 105, 2218–2227. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
165. Sood, A.; Midha, V.; Makharia, G.K.; Ahuja, V.; Singal, D.; Goswami, P.; Tandon, R.K. The probiotic preparation, VSL#3 induces remission in patients with mild-to-moderately active ulcerative colitis. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2009, 7, 1202–1209.e1. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
166. Zocco, M.A.; dal Verme, L.Z.; Cremonini, F.; Piscaglia, A.C.; Nista, E.C.; Candelli, M.; Novi, M.; Rigante, D.; Cazzato, I.A.; Ojetti, V.; et al. Efficacy of Lactobacillus GG in maintaining remission of ulcerative colitis. Aliment. Pharmacol. Ther. 2006, 23, 1567–1574. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
167. Kruis, W.; Fric, P.; Pokrotnieks, J.; Lukas, M.; Fixa, B.; Kascak, M.; Kamm, M.A.; Weismueller, J.; Beglinger, C.; Stolte, M.; et al. Maintaining remission of ulcerative colitis with the probiotic Escherichia coli Nissle 1917 is as effective as with standard mesalazine. Gut 2004, 53, 1617–1623. [Google Scholar] [CrossRef]
168. Darb Emamie, A.; Rajabpour, M.; Ghanavati, R.; Asadolahi, P.; Farzi, S.; Sobouti, B.; Darbandi, A. The effects of probiotics, prebiotics and synbiotics on the reduction of IBD complications, a periodic review during 2009–2020. J. Appl. Microbiol. 2021, 130, 1823–1838. [Google Scholar] [CrossRef]
169. Ye, J.; Erland, L.A.E.; Gill, S.K.; Bishop, S.L.; Verdugo-Meza, A.; Murch, S.J.; Gibson, D.L. Metabolomics-Guided Hypothesis Generation for Mechanisms of Intestinal Protection by Live Biotherapeutic Products. Biomolecules 2021, 11, 738. [Google Scholar] [CrossRef]
170. Salminen, S.; Collado, M.C.; Endo, A.; Hill, C.; Lebeer, S.; Quigley, E.M.M.; Sanders, M.E.; Shamir, R.; Swann, J.R.; Szajewska, H.; et al. The International Scientific Association of Probiotics and Prebiotics (ISAPP) consensus statement on the definition and scope of postbiotics. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2021, 18, 649–667. [Google Scholar] [CrossRef]
171. Puccetti, M.; Xiroudaki, S.; Ricci, M.; Giovagnoli, S. Postbiotic-Enabled Targeting of the Host-Microbiota-Pathogen Interface: Hints of Antibiotic Decline? Pharmaceutics 2020, 12, 624. [Google Scholar] [CrossRef]
172. Nataraj, B.H.; Ali, S.A.; Behare, P.V.; Yadav, H. Postbiotics-parabiotics: The new horizons in microbial biotherapy and functional foods. Microb. Cell Fact. 2020, 19, 168. [Google Scholar] [CrossRef]
173. Ewaschuk, J.B.; Diaz, H.; Meddings, L.; Diederichs, B.; Dmytrash, A.; Backer, J.; Looijer-van Langen, M.; Madsen, K.L. Secreted bioactive factors from Bifidobacterium infantis enhance epithelial cell barrier function. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2008, 295, G1025–G1034. [Google Scholar] [CrossRef]
174. Liu, Q.; Yu, Z.; Tian, F.; Zhao, J.; Zhang, H.; Zhai, Q.; Chen, W. Surface components and metabolites of probiotics for regulation of intestinal epithelial barrier. Microb. Cell Fact. 2020, 19, 23. [Google Scholar] [CrossRef]
175. Kumar, M.; Garand, M.; Al Khodor, S. Integrating omics for a better understanding of Inflammatory Bowel Disease: A step towards personalized medicine. J. Transl. Med. 2019, 17, 419. [Google Scholar] [CrossRef]

Будьте здоровы!