Синдром раздраженного кишечника (СРК) и кишечная микробиота

Синдром раздраженного кишечника (СРК) и кишечный микробиом

Молекулярные механизмы патологии, опосредованной микробиотой, при синдроме раздраженного кишечника 

Резюме

Синдром раздраженного кишечника (СРК) - это хроническое функциональное расстройство, характеризующееся болями в животе, связанными с изменением формы или частоты стула, что оказывает негативное влияние на качество жизни и социальные функции.

Синдром раздраженного кишечника (СРК) является одним из наиболее распространенных функциональных желудочно-кишечных расстройств, и накопление доказательств, полученных как в доклинических, так и в клинических исследованиях, указывает на участие кишечной микробиоты в его патогенезе. Резидентная микробиота кишечника, по-видимому, влияет на деятельность мозга через кишечную нервную систему, в то время как на ее состав и функции влияет центральная нервная система. На основании этих результатов был предложен термин «ось мозг – кишечник – микробиом», и кишечная микробиота стала потенциальной терапевтической мишенью в случаях СРК. Однако детали, касающиеся патофизиологии СРК, связанной с микробами, остаются неуловимыми. В этом обзоре обобщены существующие знания о молекулярных механизмах патогенеза СРК, а также недавний прогресс, связанный с нейротрансмиттерами, соединениями, метаболитами, нейроэндокринными факторами и ферментами, происходящими из микробиома.

1. Введение

Синдром раздраженного кишечника (СРК или англ. IBS) - это хроническое желудочно-кишечное расстройство, характеризующееся рецидивирующими симптомами, включая боль в животе и аномальные привычки кишечника при отсутствии явной органической причины [1,2]. Это одно из наиболее распространенных заболеваний, наблюдаемых у пациентов, посещающих клиники желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), и глобальная распространенность оценивается примерно в 10-15%, при этом во всем мире сообщается о диапазоне 1,1–35,5% [3]. Вопросники, касающиеся боли в животе и привычек кишечника, основанные на римских критериях IV, широко используются для диагностики СРК, а также для дальнейшей характеристики подтипов, основанных на состоянии кала и дефекации, называемых диаря-преобладающим (СРК-Д или IBS-D), запор-преобладающим (СРК-З или IBS-C), смешанным (СРК-См или IBS-M) и неклассифицированным (СРК-Н или IBS-U) синдромами раздраженного кишечника [4,5]. Современные методы лечения СРК, выбранные в медицинской практике, как правило, являются симптоматической терапией с ограниченной эффективностью [6,7,8]. Сообщалось, что клиницисты иногда сталкиваются с рефрактерным случаем, в котором нерегулярные симптомы заметно снижают качество жизни, социальную активность и продуктивность пострадавшего пациента [2,9]. Из-за хронических особенностей пациенты с СРК ложатся огромным экономическим бременем на систему здравоохранения [10,11].

Было проведено несколько исследований, направленных на поиск более эффективных стратегий лечения СРК. Однако эта цель остается сложной, поскольку получение количественно воспроизводимых данных для исследования функциональных нарушений может быть затруднено. СРК легко поддается влиянию психологических факторов, причем значительные эффекты плацебо часто появляются в клинических исследованиях, что затрудняет интерпретацию результатов [1,12]. для диагностики СРК на основе стандартных критериев используются опросники, но не специальные обследования [3,4,5], что указывает на то, что анализ распространенности не всегда может отражать фактическую динамику пациентов с СРК. Кроме того, нет никаких полезных биомаркеров или надежных тестов, доступных для оценки активности заболевания [5,13]. Еще одной проблемой являются гетерогенные характеристики СРК, на распространенность которых оказывают влияние многочисленные факторы, включая возраст, пол, этническую принадлежность, культуру, социально-экономический статус и географическое положение [1,2,3,14]. В результате результаты, полученные в клинических исследованиях, могут варьироваться в зависимости от этих факторов наряду со значительными эффектами плацебо [3]. Наконец, нет подходящих животных моделей, которые полностью отражали бы СРК у людей. Хотя было предложено несколько моделей, существуют большие различия между человеческими и животными моделями СРК, связанными с резидентным кишечным микробным сообществом, иммунной системой слизистой оболочки, диетой, социальностью и психологическим статусом [15,16]. Прорывные результаты исследований, которые имеют дело с этими многочисленными проблемами и огромным клиническим спросом, весьма ожидаемы.

При рассмотрении методологий выявления неизвестных механизмов, связанных с СРК, микробиологические подходы, по-видимому, имеют большой потенциал [17,18]. Хорошо известно, что кишечная микробиота обитает в кишечнике и общается для взаимной выгоды [19,20]. Хотя классические методы культивирования не могут обнаружить полные разновидности резидентных организмов в тканях кишечника человека, недавние достижения в микробиологических технологиях, включая метагеномику, метаболомику и метатранскриптомику, позволили идентифицировать полные микробные профили, а также результаты, которые показывают микробные функции и взаимодействия с хозяином, о чем сообщалось в большом количестве новых наблюдений [21,22,23].

В настоящем обзоре обобщены существующие знания и недавний прогресс в понимании молекулярных механизмов, участвующих в этиологии СРК, опосредованной кишечной микробиотой. Наше намерение состоит в том, чтобы пролить свет на важность дальнейших исследований СРК, направленных на кишечную микробиоту, которые обеспечат более глубокое понимание патогенеза этого заболевания.

2. Роль кишечной резидентной микробиоты в патологии СРК.

В желудочно-кишечном тракте человека обитают триллионы микроорганизмов, которые влияют как на здоровье, так и на развитие болезней [19,24]. Это сообщество кишечной микробиоты зависит от генетики хозяина и факторов окружающей среды и является фундаментально стабильным с течением времени у большинства людей [20,25]. Было показано, что резидентная микробиота, определяемая как «здоровая», оказывает благоприятное воздействие на хозяина с помощью нескольких механизмов [26,27]. Эти микробы производят ключевые ферменты и метаболиты, которые помогают усваивать необходимые питательные вещества и витамины [28], а также важны для развития и функционирования иммунной системы слизистой оболочки, которая необходима для обеспечения быстрого и эффективного ответа на патогены, сохраняя при этом устойчивость к безвредным веществам, пищевым антигенам или другим комменсальным видам [26,29]. Еще одна важная роль этой микробиоты - устойчивость к колонизации патобионтами путем заполнения определенных ниш, использования кислорода, изменения уровней pH, конкуренции за ресурсы питательных веществ, секреции передатчиков и индукции активации иммунной системы хозяина [30,31]. Вместе здоровые резидентные микроорганизмы предотвращают инвазивные патогены и поддерживают микробные экосистемы кишечника, которые важны для благополучия хозяина.

С другой стороны, патогенные виды существуют и в нормальной резидентной микробиоте [32,33]. Предполагается, что они являются второстепенными видами и угнетаются полезными в здоровом состоянии кишечника, хотя они увеличиваются и активизируются, когда кишечная среда подвергается изменениям, таким как использование антибиотиков, изменение диеты и/или образа жизни, а также воздействие тяжелого энтерита [32,34]. Такой дисбаланс в микробном сообществе называется «дисбактериозом» и потенциально оказывает вредное воздействие на гомеостаз слизистой оболочки [35,36]. Действительно, дисбактериоз часто наблюдается при различных кишечных расстройствах, включая СРК [17,35,37]. Например, в тонком кишечнике больных СРК часто наблюдается избыточный рост бактерий тонкого кишечника (СИБР или англ. SIBO), характеризующийся избыточным ростом бактерий толстого кишечника, таких как клебсиелла (Klebsiella), энтерококк (Enterococcus) и эшерихия (Escherichia) [38,39]. СИБР потенциально может индуцировать повышенную проницаемость кишечника, низкосортное воспаление, дисмоторику и снижение всасывания солей желчи, а также изменять активность кишечной нервной системы (ЭНС или англ. ENS - enteric nervous system) [38]. В дополнение к этим бактериям, отмеченным выше, чрезмерный рост кишечных видов архей также вызывает симптомы СРК. Например, Methanobrevibacter smithii производит обильное количество метана в тонком кишечнике, влияя на моторную активность кишечника и задерживая кишечный транзит, и потенциально связан с СРК-З [40,41].

За последние два десятилетия исследования микробиома быстро продвинулись вперед с внедрением новых технологий, в том числе полногеномного секвенирования и мультиомного анализа [23,42,43], которые помогают выявить специфический для СРК дисбиоз [37]. Относительно частым наблюдением является то, что микробное разнообразие в образцах фекалий пациентов с СРК ниже, чем в образцах здоровых людей из контрольной группы [17,36,44]. Кроме того, соотношение Firmicutes / Bacteroidetes, приблизительный показатель изменения микробного состава, выше у пациентов с СРК в большинстве, но не во всех связанных исследованиях [45,46], что позволяет предположить, что для большей специфичности требуется более глубокий анализ. Мета-анализ выявил более низкие уровни фекальных Lactobacillus и Bifidobacterium, а также более высокие уровни Escherichia coli и Enterobacter в образцах фекалий, полученных от пациентов с СРК [47]. В систематическом обзоре тип Proteobacteria, семейства Enterobacteriaceae и Lactobacillaceae, а также род Bacteroides (тип Bacteroidetes) были увеличены у таких пациентов по сравнению с контролем [46], тогда как некультивируемые Clostridiales I, а также роды Faecalibacterium и Bifidobacterium были уменьшены в ассоциации с СРК [48]. Кроме того, в случаях СРК, особенно СРК-Д, наблюдалось подавление бактериальной колонизации, включая колонизацию Lactobacillus, Bifidobacterium и Faecalibacterium prausnitzii [49]. Однако еще предстоит определить, встречается ли конкретный дисбактериоз у всех пораженных пациентов, и даже является ли такое состояние причиной или следствием СРК. Первое подтверждается данными, представленными в нескольких отчетах, показывающих особенности СРК человека, такие как висцеральная гиперчувствительность толстой кишки, которая может быть передана животному без микробов путем фекальной трансплантации [50], развитие постинфекционного СРК (ПИ-СРК) после тяжелого колита с дисбактериозом [51,52] и улучшение симптомов СРК путем обращения дисбиоза вспять [8,53], а также изменения микробной физиологии, которые могут вызвать симптомы СРК, которые описаны в настоящем обзоре. Выводы, связанные с последним, подтверждаются результатами, показывающими, что нарушения в кишечном транзите и консистенции стула у пациентов с СРК изменяют микробное богатство кишечника, его состав и метаболический профиль [54,55], а также что низкодифференцированное воспаление слизистой оболочки у пострадавших пациентов также может изменять микробный состав кишечника [56].

Было обнаружено, что стратегии лечения, направленные на кишечную микробиоту, включая антибиотики, пре- / про- / симбиотики, диету с низким содержанием FODMAP (ферментируемых олиго-, ди-, моносахаридов и полиолов) и трансплантацию фекальной микробиоты (FMT), могут быть эффективным в определенных группах населения [45,57]. В частности, FMT, по-видимому, является одним из наиболее эффективных методов лечения дисбактериоза и потенциально вызывает длительную ремиссию СРК [58,59]. Недавнее исследование продемонстрировало, что использование четко определенного донора с нормальным индексом дисбактериоза и благоприятной специфической микробной сигнатурой важно для успешного проведения FMT у пациентов с СРК [60]. Принимая во внимание, что эффективность FMT не всегда превосходит плацебо [61], было высказано несколько опасений по поводу безопасности, включая смертельную инфекцию [62,63]. Совсем недавно был рассмотрен потенциальный риск передачи коронавируса 2 тяжелого острого респираторного синдрома (SARS-CoV-2) через FMT [64]. Следовательно, в случае СРК следует внимательно рассмотреть вопрос о FMT. Эти многочисленные доклинические и клинические наблюдения подчеркивают важность дисбактериоза для лучшего понимания патологии СРК. Однако результаты представленных на данный момент исследований кажутся несовместимыми, что может быть связано с некоторыми проблемами, описанными ранее, и / или различиями между аналитическими методами. К счастью, новые технические подходы, включая метаболомный анализ, позволили более точно идентифицировать патогенез СРК, опосредованный микробиотой [65,66].

Исследования, в которых использовались животные без микробов, показали, что резидентная кишечная микробиота влияет на моторику кишечника и болевые ощущения. Такие животные демонстрируют значительно замедленный кишечный транзит и длительную фазу интердигестивного мигрирующего моторного комплекса [67], в то время как опосредованная микробиотой моторика кишечника, по-видимому, зависит от типа присутствующих микроорганизмов. Было показано, что инокуляция Lactobacillus acidophilus или Bifidobacterium bifidum увеличивает активность этого комплекса, а также время прохождения через кишечник, тогда как колонизация E. coli и Micrococcus luteus приводит к замедлению перистальтики кишечника [68]. Интересно, что у беспородных крыс, инокулированных фекалиями больных СРК, развилась более сильная висцеральная гиперчувствительность по сравнению с крысами, колонизированными такими материалами из здоровых контрольных групп [50], что убедительно свидетельствует о том, что дисбиоз является причиной дисфункции ЖКТ. Тем не менее, интерпретация результатов исследований с использованием стерильных (безмикробных) животных должна выполняться с осторожностью, потому что такие животные имеют незрелую иммунную систему слизистой оболочки, дисфункцию барьерной системы, недостаточное развитие нервной системы и измененное психологическое состояние [37,69,70].

ПИ-СРК (постинфекционный СРК) - это тип СРК, который развивается после тяжелого энтероколита, при этом термин разработан на основе результатов, показывающих, что связанные симптомы возникают de novo после контакта с острым гастроэнтеритом, а затем остаются устойчивыми, несмотря на выведение провоцирующего патогена [51,71,72]. Бактерии, включая Escherichia coli, Campylobacter jejuni и Salmonella spp., а также вирусы (норовирус, цитомегаловирус) и паразитов (Blastocystis, Cryptosporidium, Giardia) часто идентифицируются как микроорганизмы, вызывающие ПИ-СРК [51,72,73]. Предполагаемый патогенез - стойкое воспаление слизистой оболочки слабой степени с активированными иммунными клетками и повышенной проницаемостью слизистой оболочки после дисфункции эпителиального барьера [51,72], что предположительно связано с микробным дисбиозом после энтероколита. Следует отметить, что клинические характеристики и микробные профили в кале, показанные при ПИ-СРК, аналогичны таковым в случаях СРК-Д [74,75], что указывает на то, что исследование ПИ-СРК может дать представление о патофизиологии СРК-Д. Преимуществом изучения ПИ-СРК является воспроизводимость данных благодаря четко определенному началу и патобионту, что упрощает определение причинно-следственных связей [16]. В результате многочисленные исследования пытались раскрыть связанные молекулярные механизмы путем анализа животных моделей ПИ-СРК и пациентов-людей, с новым пониманием опосредованной микробиомом патофизиологии СРК [14,16,35,72].

3. Механизмы действия: влияние микроорганизмов на гомеостаз кишечника и СРК.

Накопление доказательств выявило двунаправленную связь микробиоты кишечника с ЭНС и центральной нервной системой (ЦНС), получившую название «ось мозг-кишечник-микробиом» [37,70,76,77]. Эта концепция предполагает, что микробиота кишечника может контролировать деятельность мозга человека через ЭНС, что указывает на то, что разрешение дисбактериоза является разумной стратегией лечения СРК. В этом обзоре рассматриваются нейротрансмиттеры, соединения, метаболиты, ферменты и эндокринные факторы кишечной микробиоты. Каждый из них потенциально изменен дисбактериозом и вовлечен в патологию СРК, такую как висцеральная гиперчувствительность, повышенная перистальтика кишечника, активация иммунитета слизистых оболочек и дисфункция эпителиального барьера. (Рисунок 1 и Рисунок 2, Таблица 1).

Рисунок 1. Обзор патогенеза, связанного с СРК. СРК - это многофакторное заболевание, на которое влияют различные генетические факторы и факторы окружающей среды. Измененная диета, неправильное использование антибиотиков или воздействие тяжелого энтероколита вызывают дисбактериоз кишечника, что приводит к активации иммунной системы слизистой оболочки и воспалению слабой степени, а также к дисфункции кишечного барьера из-за повышенной проницаемости эпителия. Эти пути наряду с психологическими факторами влияют на ось «мозг-кишечник-микробиом», которая опосредуется аберрантными нейроэндокринными факторами, передатчиками и метаболитами, что приводит к изменению моторики кишечника и висцеральной гиперчувствительности. Хронический статус такой дисфункции кишечника формирует симптомы СРК, включая аномальные движения кишечника и висцеральную боль. TLR, Toll-подобный рецептор; CRH / HPA, кортикотропин-рилизинг-гормон / гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая ось; ЭНС, кишечная нервная система; ЦНС, центральная нервная система.

Рисунок 2. Механизмы опосредованной дисбактериозом кишечной дисфункции при СРК. При дисбактериозе, связанном с СРК, качество и количество микробных метаболитов (BA, SCFAs, Vit D, B6, Trp-связанных), нейротрансмиттеров (His, Glu, GABA, NA, DA, ACh), соединений (лиганды TLR), нейроэндокринных факторов (GLP-1, PYY) и протеаз значительно изменены по сравнению с таковыми в здоровом состоянии. Кроме того, активированный 5-HT с ослабленной передачей сигналов Ind и Kyn может наблюдаться в пути Trp. Эти чередования потенциально увеличивают проницаемость слизистой оболочки, в то время как микробные продукты (лиганды TLR и т.д.) или антигены могут легко проникать в субслизистые области и стимулировать иммунные клетки, вызывая таким образом воспаление слабой степени. Длительное воспаление слизистой оболочки и некоторые микробные продукты прямо или косвенно влияют на функции ЭНС и ЦНС через CRH/HPA, изменение моторики ЖКТ и гиперчувствительность как часть патогенеза СРК. Аббревиатуры: BA, желчные кислоты; SCFAs, короткоцепочечные жирные кислоты; Vit, витамин; Trp, триптофан; QS, определение кворума; 5-HT, 5-гидрокситриптамин (серотонин); Ind, индол; Kyn, кинуренин; His, гистамин; Glu, глутамат; GABA (ГАМК), γ-аминомасляная кислота; NA, норадреналин; DA, дофамин; Ach, ацетилхолин; GLP-1, глюкагоноподобный пептид-1; PYY, пептид YY; AhR, арилуглеводородный рецептор; PARs, рецепторы, активируемые протеазой; TJ, плотные контакты; TLRs, толл-подобные рецепторы; EC-клетки, энтерохромаффинные клетки; CRH / HPA, кортикотропин-рилизинг-гормон / гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая ось; ЭНС; кишечная нервная система; ЦНС; Центральная нервная система.

Таблица 1. Функции микробных продуктов в патогенезе СРК.

Микробные продукты	Висце-ральная боль	Моторика ЖКХ	Прони-цаемость слизистой оболочки	Воспаление слизистой оболочки	Влияние на дис-бактериоз	Ref.
Нейротрансмиттеры
Гистамин	↑↑	↑	↑	↑		[53,78-84]
Серотонин	↑	↑	↑	↑	++	[7,85-88]
Глутамат	↑↑		↓?	↑	+	[89-99]
ГАМК	↓	↓		↓		[92,100-105]
Норадреналин	↑	↑	↑	↑↓		[106-111]
Дофамин	↓	↑↓	↑?	↓?	+	[112-118]
Ацетилхолин		↑		↓		[111,112,119,120]
Соединения
Лиганды толл-подобных рецепторов	↑↓	↑↓	↑↓	↑↓		[121,122,123]
Цитокины	↑↓	↑↓	↑↓	↑↓		[52,124-130]
Порообразующие токсины, N-формилированные пептиды	↑		↑	↑		[124,131-133]
Метаболиты
Триптофан (рецептор арилуглеводородов, кинурениновые пути)	↓↑		↓	↓	+	[89,124,134, 135,136-141]
Короткоцепочечные жирные кислоты	↑↓	↑	↓	↓		[70,142-154]
Желчные кислоты	↓	↑		↑	+	[155-160]
Витамин D и B6	↓		↓	↓	+	[161-170]
Эндокринные факторы
Глюкагоноподобный пептид-1	↓	↓		↓		[171-175]
Пептид YY	↓	↓				[172,176-178]
Ферменты
Протеазы	↑	↑↓	↑↑↑	↑		[124,179-186]

↑, повышается; ↓, понижается; +, положительное влияние

3.1. Микробные нейротрансмиттеры

Нейромедиаторы, полученные из микробиоты, играют важную роль в развитии симптомов СРК, особенно висцеральной боли [124, 142]. Как было отмечено в этих исследованиях, большинство из них синтезируется в кишечнике и оказывает влияние на ЭНС, а затем на ЦНС, или наоборот [124, 142]. Ключевые нейротрансмиттеры, играющие фундаментальную роль в патологии СРК, описаны ниже.

3.1.1. Гистамин

Гистамин - это биологический амин, который важен для основных физиологических функций, включая пролиферацию / дифференцировку клеток, кроветворение и регенерацию [78,80]. Он также влияет на множество иммунных реакций, связанных с аллергией и воспалением, модуляцией моторики желудочно-кишечного тракта, увеличением проницаемости слизистой оболочки и изменением секреции ионов слизистой оболочки, которые потенциально связаны с патогенезом СРК [53,81,82]. Было обнаружено, что супернатанты из образцов толстой кишки содержат повышенные уровни гистамина и стимулируют подслизистую нейрональную активность у крыс [83]. Кроме того, уровни экспрессии гистаминовых рецепторов H1R и H2R в образцах ткани кишечника пациентов с СРК повышены [84], в то время как введение антагонистов гистаминового рецептора H1R, как сообщалось, уменьшало боль в животе у пациентов с СРК, а также гиперчувствительность на животных моделях СРК через временный потенциал ваниллоидного рецептора 1 (TRPV1) [79]. Гистамин синтезируется клетками-хозяевами, включая тучные клетки и базофилы, а E. coli и Morganell morganii, резидентные виды кишечных микробов, были идентифицированы как штаммы бактерий, продуцирующих гистамин [78, 187]. Некоторые бактерии также способствуют выработке гистидиндекарбоксилазы (HDC), которая превращает молекулу-предшественницу гистидина в гистамин [188]. Поэтому считается, что дисбактериоз с повышенным содержанием бактерий, секретирующих гистамин или HDC, потенциально связан с развитием и обострением СРК.

3.1.2. Серотонин

Серотонин (5-гидрокситриптамин, 5-НТ) - многофункциональный передатчик, биосинтезируемый преимущественно в энтерохромаффинных клетках тонкого кишечника в ассоциации с метаболизмом триптофана [86,189]. Резидентные бактерии, включая Corynebacterium spp., Streptococcus spp. и Enterococcus spp., также непосредственно продуцируют 5-НТ [190], в то время как местные спорообразующие бактерии регулируют биосинтез серотонина хозяина [191]. Энтеральный 5-НТ, по-видимому, является одной из ключевых молекул в патологии СРК через повышение проницаемости эпителия, висцеральную гиперчувствительность, активацию иммунных клеток и изменения моторики, все из которых корпоративно индуцируют симптомы СРК [85,86]. В настоящее время антагонисты серотониновых рецепторов 5-НТ3 и 5-НТ4 широко используются в клинической практике для лечения СРК [7,88]. У некоторых пациентов с СРК наблюдается значительное снижение экспрессии транспортера серотонина (SERT), который вызывает повышенный уровень 5-НТ слизистой оболочки и запускает симптомы СРК [192,193]. Чувствительные гены в СЕРОТОНИНергических сигнальных путях были обнаружены в рамках полногеномных ассоциативных исследований (GWAS) [85,194]. Интересно, что энтеросолюбильный 5-HT играет важную роль в восприятии кворума (QS), сигнальном механизме, зависящем от плотности в микробиоте, в то время как 5-HT стимулирует QS-зависимый фактор вирулентности и образование биопленки у патобионтов и расширяет инфекцию [87]. В нормальном состоянии представители кишечной микробиоты взаимодействуют друг с другом, формируя стабильный микробный комплекс с помощью 5-HT-опосредованного QS, тогда как дисфункция пути 5-HT может потенциально вызывать дисбактериоз при СРК. Соответственно, дисбактериоз может быть причиной или следствием аберрантной активации передачи сигналов серотонина при развитии СРК.

3.1.3. Глутамат

Глутамат, возбуждающий нейромедиатор как в ЦНС хозяина, так и в ЭНС, главным образом выводится из рациона питания [92]. Периферический N-метил-D-аспартатный рецептор (NMDA), ионотропный рецептор глутамата, важен для передачи висцеральной боли [89], в то время как дисфункция ГЛУТАМАТергической сигнализации связана с различными невропатологическими расстройствами [93,94,95], а также СРК через ось мозг-кишечник-микробиом [90,92]. Действительно, диетический глутамат ухудшает симптомы СРК наряду с фибромиалгией [96], а активация NMDA-рецептора толстой кишки индуцирует висцеральную гиперчувствительность при СРК за счет увеличения продукции нейротрофического фактора головного мозга [97]. Глутамат, по-видимому, участвует в механизме воспалительных реакций кишечника и головного мозга, несмотря на снижение проницаемости кишечника [98,99]. Для этих наблюдений потребуется дальнейшее изучение. Кишечная микробиота, включая Bacteroides vulgatus и Campylobacter jejuni, оказывает влияние на метаболизм глутамата [93], а некоторые молочнокислые бактериальные штаммы способны продуцировать глутамат [195]. Почвенная бактерия Corynebacterium glutamicum известна как одна из самых мощных продуцирующих глутамат бактерий и широко используется в промышленности [196]. Кроме того, кишечные бактерии используют глутамат в азотистом обмене, а также для защиты от различных факторов, таких как стресс эндоплазматического ретикулума (ЭПР) [91]. Таким образом, глутамат влияет на многочисленные биологические процессы и выживание кишечной микробиоты и потенциально участвует в формировании дисбактериоза в кишечнике.

3.1.4. γ-Аминомасляная кислота (ГАМК)

В отличие от глутамата ГАМК является ингибирующим нейромедиатором, регулирующим восприятие висцеральной боли периферическими афферентными нейронами [100]. ГАМК синтезируется из глутамата с помощью ферментов глутаматдекарбоксилазы в рационе, в то время как некоторые бактериальные штаммы, такие как Lactobacillus brevis и Bifidobacterium dentium, также могут синтезировать его в кишечнике [101,197]. ГАМКергическая сигнализация участвует в патогенезе множественных нарушений ЦНС и известна как терапевтическая мишень [102]. В контексте СРК Aggarwal et al. продемонстрировали, что сниженная концентрация ГАМК и измененная система ГАМКергических сигналов вносят вклад в патогенез СРК-Д, потенциально за счет облегчения воспалительных процессов [103]. Также сообщалось, что введение ГАМК-продуцирующей Bifidobacterium dentium в качестве пробиотика модулирует кишечную висцеральную гиперчувствительность на животной модели СРК [104]. В совокупности дисбаланс между ГЛУТАМАТергической и ГАМКергической сигнализацией, опосредованной дисбактериозом кишечника, по-видимому, играет критическую роль в активности ЭНС/ЦНС и, вероятно, участвует в патогенезе СРК [92,101,103,105].

3.1.5. Другие

Важнейшие нейротрансмиттеры норадреналин (NA), дофамин (DA) и ацетилхолин (ACh) также продуцируются кишечными бактериями [112,119,198] и влияют как на психологические, так и на физиологические особенности СРК.

NA (норадреналин), химический класс катехоламинов, является важным нейромедиатором во многих физиологических процессах, таких как сердечно-сосудистая и эндокринная системы, а также активность ЦНС [106,107]. Было обнаружено, что интратекальное введение NA в спинной мозг индуцирует пропульсивные сокращения колоректума (толстой кишки) через α1-адренорецепторы [108]. NA проявляет плейотропную функцию при воспалении слизистой оболочки. В низких концентрациях NA играет провоспалительную роль через α-адренорецепторы, тогда как в более высоких концентрациях он имеет большее сродство к β-адренорецепторам с его противовоспалительными эффектами [111]. Ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина также были показаны эффективными для пациентов с СРК, особенно с СРК-Д, а также на животных моделях [109,110].

DA (дофамин) является предшественником NA и адреналина и действует в ЦНС мотивированным образом [112]. DA связан с восприятием хронической боли, вызванной болью тревоги и депрессии [116], в то время как он контролирует системное воспаление посредством ингибирования инфламмасомы NLRP3 и может участвовать в воспалении кишечника [117,118]. Также было показано, что DA регулирует сокращение и расслабление в тонкой кишке [113]. Антагонист дофаминового рецептора D2 стимулирует моторику желудочно-кишечного тракта и использовался в качестве противорвотного средства на основе его способности облегчать симптомы желудочно-кишечного тракта у некоторых пациентов с СРК, несмотря на отсутствие убедительных клинических данных [115]. Кроме того, DA может увеличивать проницаемость эпителия двенадцатиперстной кишки через дофаминовый рецептор D5, в то время как он служит защитой слизистой оболочки, способствуя секреции слизи толстой кишки через тот же рецептор [114]. Эти данные показывают, что ДОФАМИНергическая передача сигналов может влиять на симптомы СРК. Более того, несколько патогенных бактерий, включая Escherichia coli O157: H7 (EHEC), Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Shigella sonnei и Staphylococcus aureus, используют DA или норадреналин для роста и функционирования [112], что позволяет предположить, что чувствительность к этим патогенам может определяться передатчиками, и это изменение дофаминергического пути может вызвать дисбактериоз.

Биоактивность ACh (ацетилхолина) регулируется двумя основными ферментами: ацетилтрансферазой (фермент, синтезирующий ACh) и ацетилхолинэстеразой (фермент, разлагающий ACh) [112,119]. Иммунная система слизистой оболочки использует эти ферменты для регулирования баланса между ACh и катехоламинами в ответ на микробиоту кишечника [112,119]. Кроме того, некоторая микробиота кишечника способна секретировать ACh и, вероятно, через эту систему влияет на иммунитет кишечника [111]. Предыдущее исследование показало, что активность холинэстеразы в сыворотке была увеличена у женщин-пациентов с СРК-Д [120], что предполагает участие дисфункции АЦЕТИЛХОЛИНергического сигнального пути, вызванной кишечным дисбиозом, в патогенезе СРК.

В совокупности NA, DA и ACh, по-видимому, действуют как средства коммуникации между микробами, иммунной системой слизистой оболочки и активностью мозга, и, таким образом, дисбактериоз может приводить к их недопониманию [112].

3.2. Микробные соединения

Кишечная микробиота является важнейшим компонентом для развития и поддержания иммунной системы кишечника, которая предотвращает появление патогенных организмов и поддерживает здоровье [26,29,199]. Ключевой процесс устранения патогенов начинается с распознавания специфических паттернов микробных компонентов с помощью Toll-подобных рецепторов (TLRs) [121,122]. Активированная передача TLR-сигналов стимулирует не только продукцию цитокинов через врожденную иммунную систему, но также напрямую влияет на висцеральную боль и моторику кишечника как часть патологии СРК [122, 200].

3.2.1. Лиганды толл-подобных рецепторов

TLRs - это эволюционно сохранившиеся рецепторы распознавания образов, которые играют важную роль в активации и регуляции врожденной иммунной системы кишечника [121, 122]. Пациенты с СРК обладают повышенной экспрессией TLRs с активацией клеток врожденного иммунитета в слизистой оболочке кишечника, причем TLR2, как известно, распознает липопротеины, полученные из различных бактерий, тогда как TLR4 и TLR5 распознают бактериальный липополисахарид (ЛПС) и флагеллин соответственно [201, 202, 203]. ЛПС, выделяемый патогенными микроорганизмами, может увеличивать проницаемость кишечника и изменять активность ЭНС и ЦНС [123]. У пациентов с СРК-Д уровни сывороточного ЛПС и антител против флагеллина повышены и, как известно, связаны с показателем тревожности [204]. Экспрессия TLR9, который распознает неметилированный мотив CpG, также увеличивается при СРК, и однонуклеотидные полиморфизмы (SNPs) для TLR9 были обнаружены в канадском когортном исследовании, нацеленном на ПИ-СРК [205]. Эти наблюдения указывают на аберрантную активацию TLRs в определенной группе больных, что связано с дисбактериозом и развитием СРК.

3.2.2. Цитокины

После распознавания определенных микробных паттернов с помощью TLRs, клетки-хозяева продуцируют несколько воспалительных и регуляторных цитокинов, которые могут влиять на проницаемость слизистой оболочки и висцеральную боль у пациентов с СРК [52,124]. Было показано, что растворимые в толстой кишке медиаторы, отмеченные на животных моделях СРК, активируют нейроны подслизистой оболочки через интерлейкин (IL)-6-зависимый механизм [125]. Было обнаружено, что IL-6, IL-1β и фактор некроза опухоли α (TNF-α) оказывают прямое влияние на активность нейронов у мышей, что, в свою очередь, изменяет сократимость, абсорбцию и / или секрецию кишечника [126]. Кроме того, сообщалось, что IL-6 увеличивает проницаемость эпителия, влияя на транспорт ионов слизистой оболочки [127]. Более того, эти провоспалительные цитокины являются мощными модуляторами кортикотропин-рилизинг-гормона (CRH), который стимулирует активность гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси (HPA), а также повышает уровень АКТГ и кортизола [206]. Чередование этого пути связано с психологическими расстройствами, такими как депрессия, а также висцеральной гиперчувствительностью при СРК [206, 207, 208]. В образцах плазмы от пациентов с СРК были отмечены повышенные уровни провоспалительных цитокинов, таких как IL-6, IL-8, IL-1β и TNF-α, а также снижение регуляторного IL-10 [128, 129]. Также было показано, что растворимые медиаторы, обнаруженные в образцах биопсии толстой кишки от пациентов с СРК, стимулируют активацию кишечных нейронов, в то время как образцы плазмы от таких пациентов стимулировали подслизистые нейроны крысы IL-6-зависимым образом [130]. Кроме того, цитокин модулирует моторику ЖКТ при множественных желудочно-кишечных расстройствах, включая СРК [209]. Наконец, полиморфизмы генов, связанных с СРК, были идентифицированы у IL-6, IL-8, IL-10 и TNF, а также у членов суперсемейства TNF (TNFSF) [194]. Эти наблюдения указывают на аберрантный иммунный ответ слизистой оболочки, связанный с дисбактериозом, вовлеченным в патогенез СРК.

3.2.3. Другие микробные продукты

Некоторые патогенные бактерии способны продуцировать порообразующие токсины [131]. Такие токсины увеличивают проницаемость слизистой оболочки и нарушают барьеры слизистой оболочки, а также играют роль в висцеральной боли, деполяризируя ноцицептивные нейроны и нарушая целостность эпителия [124, 133]. N-формилированные пептиды продуцируются некоторыми патогенными бактериями [131] и участвуют в ощущении висцеральной боли, высвобождая медиаторы воспаления и провоцируя нервную активацию через формилпептидные рецепторы [124]. Staphylococcus aureus непосредственно активирует ноцицепторные нейроны N-формилированными пептидами и порообразующим токсином α-гемолизином [132]. Хотя научные данные все еще ограничены, дисбактериоз, усиливаемый этими микробными продуктами, по-видимому, влияет на ноцицепцию слабой степени, опосредованную воспалением, при СРК.

3.3. Микробные метаболиты

Члены микробиоты продуцируют метаболиты как часть биологических и ферментативных процессов, которые влияют на множество физиологических факторов в кишечнике хозяина [210, 211]. Измененный профиль кишечного метаболизма хозяина или микробиоты или их взаимодействия, вероятно, связаны с симптомами СРК [212]. Ключевые микробные метаболиты в патогенезе СРК, включая триптофан, короткоцепочечные жирные кислоты (SCFAs), желчные кислоты и витамины, описаны в следующих разделах.

3.3.1. Триптофан

Триптофан - это незаменимая аминокислота, которая играет фундаментальную роль в оси мозг-кишечник-микробиом через три основных метаболических пути: 5-НТ (ранее описанный), кинуренин и индол-ариловый углеводородный рецептор (AhR), последний из которых жестко модулируется кишечной микробиотой [124,134].

В организме человека только 1% принятого триптофана превращается в 5-HT, в то время как большая часть катаболизируется индоламин-2,3-диоксигеназой (IDO1) в кинуреновую и хинолиновую кислоту [213]. Кинуренический путь проявляет плейотропный эффект в патофизиологии СРК. Кинуреновая кислота выполняет регулирующую функцию как в ЦНС, так и в желудочно-кишечном тракте через связанный с G-белком рецептор GPR35, который потенциально улучшает опосредованную воспалительным процессом ноцицепцию при СРК [134, 135]. Снижение уровней кинуреновой кислоты, а также 5-HT наблюдалось в слизистой оболочке кишечника пациентов с СРК [214]. С другой стороны, и кинуреновая, и хинолиновая кислота могут связывать рецептор NMDA, расположенный в нейрональных сетях спинного мозга, который участвует в периферической сенсибилизации и висцеральной гипералгезии [89]. Действительно, продукция хинолиновой и кинуреновой кислоты активируется с повышенной экспрессией рецептора NMDA 2B у пациентов с СРК-Д [215]. Необходимы дополнительные исследования этого пути при СРК.

Члены микробиоты, такие как E. coli, Achromobacter liquefaciens и Bacteroides spp. метаболизирует диетический триптофан в индол, который благотворно влияет на функции кишечника хозяина через AhR [216]. AhR-опосредованная передача сигналов модулирует гомеостаз слизистой с помощью нескольких механизмов, таких как усиление защиты слизистой оболочки, активация клеток Th17 и нейтрофилов, модуляция иммунитета слизистой оболочки за счет продукции IL-22 и индукции регуляторных Т-клеток, усиление функции эпителиального барьера путем стимулирования дифференцировки бокаловидных клеток и производство слизи, а также поддержание гомеостаза кишечных стволовых клеток [136, 137, 138, 139]. Пробиотические бактерии, такие как, например,  Lactobacillus reuteri, могут активировать этот путь для регулирования воспаления и коррекции дисбактериоза [138]. Более того, подобно 5-HT, продуцируемый бактериями индол действует как QS-сигнал, который регулирует вирулентность и образование биопленок бактериями, что указывает на его важный фактор для поддержания микробного состава [140, 141].

Триптофан вместе с его метаболитами влияет на множество факторов биологической активности, а также на микробы в организме хозяина, которые могут быть повреждены дисбактериозом кишечника.

3.3.2. Короткоцепочечные жирные кислоты

SCFAs, в основном синтезируемые микробной ферментацией диетического крахмала в толстой кишке, играют важную роль в гомеостазе кишечника, например, в получении энергии из колоноцитов, барьерной функции, заживлении ран, регуляции иммуноцитов, метаболизме и ноцицепции хозяина [143,147], а нарушение метаболизма SCFAs, вероятно, вовлечено в патогенез СРК [37, 70, 148, 149]. Было показано, что пациенты с СРК-З имеют повышенные уровни ацетата, пропионата и общих органических кислот в толстой кишке наряду с повышенным содержанием Veillonella и Lactobacillus [217], в то время как SCFAs могут ускорять транзит через толстую кишку, стимулируя высвобождение 5-HT и связанные с этим секреторные эффекты, потенциально способствуя развитию СРК-Д [150,151]. Бутират, один из основных представителей SCFAs, играет противовоспалительную роль, индуцируя регуляторные иммунные клетки и модулируя пролиферацию и апоптоз колоноцитов [152], с противоречивыми результатами, показывающими влияние на висцеральные функции, вовлеченные в патологию СРК [142]. Было обнаружено, что бутират снижает висцеральную боль у здоровых добровольцев, а также снижает проницаемость толстой кишки на моделях СРК на крысах [153,154], в то время как ректальное введение усиливает висцеральную боль у нормальных крыс и крыс с колитом [144,145]. Последний результат мог быть связан с фактором роста нервов, который индуцирует опосредованную бутиратом гиперчувствительность толстой кишки независимо от воспаления [146]. SCFAs также могут влиять на нейроэндокринную функцию. Ацетат, бутират и пропионат стимулируют рецептор 2 свободных жирных кислот (FFAR2) / рецептор 43, связанный с G-белком (GPR43) и FFAR3 / GPR41 в L-клетках дистального отдела подвздошной кишки для секреции нейропептидов, включая глюкагоноподобный пептид-1 (GLP-1) и пептид YY (PYY) [218,219,220], указывая на то, что передача сигналов SCFA-FFA, вероятно, важна для физиологических функций кишечника.

3.3.3. Желчные кислоты

Первичные желчные кислоты (холевая кислота, хенодезоксихолевая кислота) синтезируются из холестерина в печени и выводятся в просвет кишечника, где микробиота кишечника превращает выделенные первичные желчные кислоты во вторичные желчные кислоты [70, 221]. Пул желчных кислот строго контролируется фарнезоидным X-рецептором (FXR) в печени и подвздошной кишке, а конъюгированные желчные кислоты, высвобождаемые в кишечник, реабсорбируются в дистальном отделе подвздошной кишки и возвращаются в печень через воротную вену [222]. Лишь небольшое количество желчных кислот попадает в толстую кишку через систему рециркуляции желчных кислот при нормальных условиях. С другой стороны, избыточная доставка желчных кислот в просвет толстой кишки при различных патогенных состояниях, включая дисбактериоз, нарушение регуляции пути FXR и дисфункцию транспортера желчных кислот, вызывает чистую секрецию жидкости и электролитов, что приводит к преобладанию диареи [155, 156]. Следовательно, регуляция опосредованных дисбиозом аномальных желчных кислот в желудочно-кишечном тракте, вероятно, вовлечена в патогенез СРК-Д [157]. Было показано, что мальабсорбция желчных кислот происходит примерно у 30% пациентов с СРК-Д, в то время как введение адсорбционных препаратов для желчных кислот, включая холестирамин, было эффективным у этих пациентов [158,159]. Zhao et al. продемонстрировали, что дисбактериоз кишечника, богатый клостридиями, положительно коррелирует с концентрацией желчных кислот в кале, а также повышенным синтезом / выделением желчных кислот у пациентов с СРК-Д [160]. Недавнее сообщение демонстрирует, что дисбактериоз кишечной микробиоты связан с метаболизмом желчных кислот [223]. Поэтому терапия секвестрантами желчных кислот представляется разумным подходом для лечения СРК-Д, хотя секвестрант может препятствовать всасыванию других препаратов СРК, потенциально ослабляя их эффективность [159].

3.3.4. Витамины

Среди витаминов витамины D и B6 широко исследовались в исследованиях СРК. Витамин D играет важную роль в поддержании гомеостаза кишечника, усиливая барьерные функции кишечника, модулируя иммунные ответы и выступая в качестве противомикробного агента [161, 162], в то время как его дефицит индуцирует провоспалительные цитокины, включая TNF-α и IFN-γ, которые ослабляют барьер слизистой оболочки. функции путем подавления белков плотных контактов [165, 166]. Мыши, лишенные рецептора витамина D (VDR), проявляли воспалительный фенотип с повышенной проницаемостью слизистой оболочки, и было обнаружено, что они подвержены повреждению слизистой оболочки и колиту [164]. С другой стороны, добавка 1,25(OH)2D3, активной формы витамина D, защищает от дисфункции барьера, вызванной ЛПС или TNF-α [167,168]. VDR необходим для опосредованного бутиратом ингибирования индуцибельной активации NF-κB и регулирует экспрессию белков плотных контактов [168,169]. Кроме того, 1,25(OH)2D3 может напрямую взаимодействовать с микробиотой кишечника и потенциально улучшать существующий дисбактериоз. Было обнаружено, что добавление витамина D3 увеличивает концентрацию 25(OH)D (25-гидроксикальциферола – промежуточного продукта превращения витамина D, по уровню которого в крови можно судить о насыщенности организма кальциферолом и выявить дефицит или переизбыток витамина D – ред.) в сыворотке, наряду с увеличением количества полезных бактерий и уменьшением количества патогенных видов [224, 225]. Напротив, некоторые патогенные микроорганизмы, такие как Salmonella typhimurium, могут снижать экспрессию VDR в толстой кишке [226], хотя это может быть отменено пробиотиками, такими как, например, Lactobacillus rhamnosus GG [162, 227]. Еще одно важное свойство витамина D - его антимикробная функция. 1,25(OH)2D3 и VDR взаимодействуют с клетками Панета и способствуют секреции антимикробных пептидов, включая кателицидины, β-дефенсин-2 и лизоцим [163]. Следовательно, дисфункция VDR и / или дефицит витамина D вызывают дисбактериоз и ослабляют защиту хозяина за счет опосредованного дисбиозом воспаления слизистой оболочки низкой степени и дисфункции барьера [162]. Клинически VDR сверхэкспрессируется в двенадцатиперстной кишке пациентов с СРК [228]. Низкий уровень витамина D наблюдался в сыворотке крови пациентов с СРК, в то время как было продемонстрировано, что прием добавок витамина D улучшает активность заболевания [229]. Эти данные подчеркивают важность осведомленности об аберрантных сигнальных путях витамина D у рефрактерных пациентов с СРК.

Витамин В6 - это водорастворимый витамин, который присутствует в нескольких формах [230]. Биоактивная форма пиридоксаль 5'-фосфат служит коферментом в различных важных клеточных процессах, в том числе связанных с аминокислотным, углеводным и липидным обменом [231], в то время как его метаболические пути опосредованы множеством видов бактерий и их ферментами [230,231]. Дефицит витамина В6, вероятно, связан с воспалительным состоянием [232], поэтому он может быть вовлечен в воспалительно-опосредованную патологию СРК. Действительно, было показано, что низкое потребление витамина В6 коррелирует с ухудшением симптомов СРК, в то время как прием добавок с витамином В6 облегчает их тяжесть [170].

В совокупности, дисбактериоз-опосредованные метаболические изменения витамина В6 и D должны быть рассмотрены для эффективного ведения пациентов с СРК.

3.4. Микробные эндокринные факторы

Энтероэндокринные клетки регулируют несколько важных функций желудочно-кишечного тракта, включая моторику, секрецию, абсорбцию, висцеральную чувствительность, местную иммунную защиту и пролиферацию клеток, а также аппетит [233, 234]. Как описано выше, эти клетки воспринимают микробные метаболиты и секретируют различные гормоны, такие как соматостатин, мотилин, холецистокинин, нейротензин, вазоактивный кишечный пептид (VIP), пептид YY и глюкагоноподобные пептиды [233, 234]. Далее мы сосредоточимся на глюкагоноподобном пептиде-1 (GLP-1) и пептиде YY (PYY), которые интенсивно исследовались в исследованиях, связанных с энтероэндокринным СРК.

3.4.1. Глюкагоноподобный пептид-1 (GLP-1)

L-клетки кишечника секретируют GLP-1 после стимуляции различными молекулами, опосредованными микробиотой, такими как SCFAs, желчные кислоты и бактериальные продукты, как описано ранее [70, 220]. GLP-1 играет роль преобразователя сигналов в оси мозг-кишечник-микробиом, а также взаимодействует с осью HPA и иммунной системой как часть патологии СРК или воспалительного заболевания кишечника (ВЗК) [171, 172, 174]. Кроме того, было показано, что этот гормон увеличивает транзит через толстую кишку и снижает чувствительность к висцеральной боли, связанную с СРК-З [171], тогда как снижение уровней циркулирующего GLP-1 и экспрессии рецепторов GLP-1 слизистой оболочки коррелирует с тяжестью заболевания пациентов при СРК-З [175]. Более того, транзит через желудочно-кишечный тракт может модулироваться экспрессией зависимого от микробиоты GLP-1 рецептора, поскольку микробиота кишечника ускоряет подвижность желудочно-кишечного тракта, подавляя экспрессию рецепторов GLP-1 в нервных клетках кишечника по всему ЖКТ [173]. Следовательно, дисбактериоз кишечника потенциально влияет на СРК через регуляцию GLP-1.

3.4.2. Пептид YY (PYY)

Как и GLP-1, PYY секретируется в основном L-клетками кишечника при микробной стимуляции [172, 177]. PYY регулирует моторику ЖКТ, а также секрецию, абсорбцию, аппетит и висцеральную чувствительность, изменяя высвобождение серотонина из энтерохромаффинных клеток толстой кишки [172, 177]. Многочисленные исследования продемонстрировали аномалии PYY при патологии СРК, при этом обнаружено снижение концентрации PYY и количества клеток PYY в толстой кишке пациентов с СРК [176, 178]. Кроме того, было высказано предположение, что низкий уровень PYY может способствовать нарушению моторики кишечника и висцеральной гиперчувствительности у этих пациентов [176]. Однако высвобождение PYY может также стимулироваться множеством механизмов, связанных с СРК, включая нервные изгибы и нейроэндокринные пептиды кишечника [172, 177], и поэтому остается неясным, является ли снижение пути PYY причиной или следствием дисбактериоза при СРК.

3.5. Микробные ферменты: протеазы

Кишечный эпителиальный барьер защищает от инвазивных патогенов, а также сохраняет способность абсорбировать необходимые питательные вещества [235, 236, 237]. Слои эпителия и слизи обеспечивают физическое отделение от микробиоты просвета, в то время как муцины, секреторный IgA, антимикробные пептиды и различные типы иммунных клеток совместно усиливают защиту слизистой оболочки хозяина [235, 238, 239, 240, 241, 242]. Было обнаружено, что дисфункция слизистого барьера вызывает повышенную проницаемость, что потенциально вызывает бактериальную транслокацию и запускает различные расстройства, включая СРК [243]. Действительно, повышенная проницаемость кишечной мембраны коррелирует с висцеральной и термической гиперчувствительностью, наблюдаемой у пациентов с СРК [179]. Кроме того, снижение количества белков плотного соединения наблюдалось в ассоциации с СРК [180], в то время как CDH1, связанный с белком плотного соединения Е-кадгерином, как сообщалось, был восприимчивым геном к ПИ-СРК [205].

Микробные факторы, связанные с барьерной функцией слизистой оболочки, включают микробные протеазы, а также нейротрансмиттеры и метаболиты, как описано ранее. Люминальные протеазы, полученные из пищеварительных ферментов хозяина и резидентной микробиоты, связываются с рецепторами, активируемыми протеазой (PARs), которые имеют решающее значение для множества физиологических процессов [182, 244]. PAR-1 и PAR-2 экспрессируются энтероцитами, а также иммунными клетками в желудочно-кишечном тракте и влияют на проницаемость слизистой оболочки, воспаление и подвижность как часть патогенеза СРК [181, 182, 183, 186]. Кроме того, микробные протеазы, такие как желатиназа, гингипаины, серрализин и LasB, в основном активируют PAR-2, который регулирует проницаемость слизистой оболочки через киназу легкой цепи миозина (MLCK) [182]. Однако в патогенезе СРК чередование этих микробных протеаз посредством дисбиоза может позволить прямую атаку на эпителиальные барьеры или косвенно вызвать дисфункцию барьера через PARs в клетках-хозяевах [124]. Было показано, что фекальные супернатанты от пациентов с СРК-Д увеличивают параклеточную проницаемость эпителия толстой кишки мышей, в то время как смесь ингибиторов сериновых протеаз или использование колоноцитов мышей с нокаутом PAR-2 ​​сводят на нет этот эффект [184]. Более недавнее исследование также показало, что сериновые протеазы в фекальных супернатантах пациентов с СРК нарушают слизистый барьер посредством PAR-2-опосредованной передачи сигналов, MLCK фосфорилирования и потери белков плотных контактов [185].

4. Выводы

Накапливающиеся данные показывают, что дисбактериоз кишечника глубоко вовлечен в патогенез СРК и, таким образом, является идеальной мишенью для лечения пораженных пациентов, хотя специфический для СРК дисбактериоз не был полностью выявлен, вероятно, из-за сложной патологии гетерогенных состояний, связанных с СРК. Более точная идентификация задействованных механизмов позволит вести дальнейшую эффективную и безопасную индукцию на основе микробов и приведет к поддерживающей терапии СРК.

Литература

1. Enck, P.; Aziz, Q.; Barbara, G.; Farmer, A.D.; Fukudo, S.; Mayer, E.A.; Niesler, B.; Quigley, E.M.M.M.; Rajilić-Stojanović, M.; Schemann, M.; et al. Irritable bowel syndrome. Nat. Rev. Dis. Prim. 2016, 2, 16014. [Google Scholar] [CrossRef]
2. Ford, A.C.; Lacy, B.E.; Talley, N.J. Irritable Bowel Syndrome. N. Engl. J. Med. 2017, 376, 2566–2578. [Google Scholar] [CrossRef]
3. Sperber, A.D.; Dumitrascu, D.; Fukudo, S.; Gerson, C.; Ghoshal, U.C.; Gwee, K.A.; Hungin, A.P.S.; Kang, J.-Y.; Minhu, C.; Schmulson, M.; et al. The global prevalence of IBS in adults remains elusive due to the heterogeneity of studies: A Rome Foundation working team literature review. Gut 2017, 66, 1075–1082. [Google Scholar] [CrossRef]
4. Schmulson, M.J.; Drossman, D.A. What Is New in Rome IV. J. Neurogastroenterol. Motil. 2017, 23, 151–163. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
5. Drossman, D.A.; Hasler, W.L. Rome IV-Functional GI Disorders: Disorders of Gut-Brain Interaction. Gastroenterology 2016, 150, 1257–1261. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
6. Ford, A.C.; Harris, L.A.; Lacy, B.E.; Quigley, E.M.M.; Moayyedi, P. Systematic review with meta-analysis: The efficacy of prebiotics, probiotics, synbiotics and antibiotics in irritable bowel syndrome. Aliment. Pharmacol. Ther. 2018, 48, 1044–1060. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
7. Camilleri, M.; Boeckxstaens, G. Dietary and pharmacological treatment of abdominal pain in IBS. Gut 2017, 66, 966–974. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
8. Simrén, M.; Tack, J. New treatments and therapeutic targets for IBS and other functional bowel disorders. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2018, 15, 589–605. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
9. Mönnikes, H. Quality of life in patients with irritable bowel syndrome. J. Clin. Gastroenterol. 2011, 45, S98–S101. [Google Scholar] [CrossRef]
10. Levy, R.L.; Von Korff, M.; Whitehead, W.E.; Stang, P.; Saunders, K.; Jhingran, P.; Barghout, V.; Feld, A.D. Costs of care for irritable bowel syndrome patients in a health maintenance organization. Am. J. Gastroenterol. 2001, 96, 3122–3129. [Google Scholar] [CrossRef]
11. Doshi, J.A.; Cai, Q.; Buono, J.L.; Spalding, W.M.; Sarocco, P.; Tan, H.; Stephenson, J.J.; Carson, R.T. Economic burden of irritable bowel syndrome with constipation: A retrospective analysis of health care costs in a commercially insured population. J. Manag. Care Spec. Pharm. 2014, 20, 382–390. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
12. Qin, H.-Y.; Cheng, C.-W.; Tang, X.-D.; Bian, Z.-X. Impact of psychological stress on irritable bowel syndrome. World J. Gastroenterol. 2014, 20, 14126–14131. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
13. Barbara, G. IBS: Biomarkers for IBS: Ready for prime time? Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2015, 12, 9–10. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
14. Klem, F.; Wadhwa, A.; Prokop, L.J.; Sundt, W.J.; Farrugia, G.; Camilleri, M.; Singh, S.; Grover, M. Prevalence, Risk Factors, and Outcomes of Irritable Bowel Syndrome After Infectious Enteritis: A Systematic Review and Meta-analysis. Gastroenterology 2017, 152, 1042–1054.e1. [Google Scholar] [CrossRef]
15. Vannucchi, M.G.; Evangelista, S. Experimental Models of Irritable Bowel Syndrome and the Role of the Enteric Neurotransmission. J. Clin. Med. 2018, 7, 4. [Google Scholar] [CrossRef]
16. Qin, H.-Y.; Wu, J.C.Y.; Tong, X.-D.; Sung, J.J.Y.; Xu, H.-X.; Bian, Z.-X. Systematic review of animal models of post-infectious/post-inflammatory irritable bowel syndrome. J. Gastroenterol. 2011, 46, 164–174. [Google Scholar] [CrossRef]
17. Collins, S.M. A role for the gut microbiota in IBS. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2014, 11, 497–505. [Google Scholar] [CrossRef]
18. Gu, Y.; Zhou, G.; Qin, X.; Huang, S.; Wang, B.; Cao, H. The potential role of gut mycobiome in irritable bowel syndrome. Front. Microbiol. 2019, 10, 1894. [Google Scholar] [CrossRef]
19. Dominguez-Bello, M.G.; Godoy-Vitorino, F.; Knight, R.; Blaser, M.J. Role of the microbiome in human development. Gut 2019, 68, 1108–1114. [Google Scholar] [CrossRef]
20. Sommer, F.; Anderson, J.M.; Bharti, R.; Raes, J.; Rosenstiel, P. The resilience of the intestinal microbiota influences health and disease. Nat. Rev. Microbiol. 2017, 15, 630–638. [Google Scholar] [CrossRef]
21. Lloyd-Price, J.; Arze, C.; Ananthakrishnan, A.N.; Schirmer, M.; Avila-Pacheco, J.; Poon, T.W.; Andrews, E.; Ajami, N.J.; Bonham, K.S.; Brislawn, C.J.; et al. Multi-omics of the gut microbial ecosystem in inflammatory bowel diseases. Nature 2019, 569, 655–662. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
22. Gilbert, J.A.; Blaser, M.J.; Caporaso, J.G.; Jansson, J.K.; Lynch, S.V.; Knight, R. Current understanding of the human microbiome. Nat. Med. 2018, 24, 392–400. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
23. Zhang, X.; Li, L.; Butcher, J.; Stintzi, A.; Figeys, D. Advancing functional and translational microbiome research using meta-omics approaches. Microbiome 2019, 7, 154. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
24. Integrative HMP (iHMP) Research Network Consortium. The Integrative Human Microbiome Project. Nature 2019, 569, 641–648. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
25. Ley, R.E.; Turnbaugh, P.J.; Klein, S.; Gordon, J.I. Microbial ecology: Human gut microbes associated with obesity. Nature 2006, 444, 1022–1023. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
26. Lloyd-Price, J.; Abu-Ali, G.; Huttenhower, C. The healthy human microbiome. Genome Med. 2016, 8, 51. [Google Scholar] [CrossRef]
27. Kim, S.; Jazwinski, S.M. The Gut Microbiota and Healthy Aging: A Mini-Review. Gerontology 2018, 64, 513–520. [Google Scholar] [CrossRef]
28. Zhang, Y.-J.; Li, S.; Gan, R.-Y.; Zhou, T.; Xu, D.-P.; Li, H.-B. Impacts of gut bacteria on human health and diseases. Int. J. Mol. Sci. 2015, 16, 7493–7519. [Google Scholar] [CrossRef]
29. Mishima, Y.; Sartor, R.B. Manipulating resident microbiota to enhance regulatory immune function to treat inflammatory bowel diseases. J. Gastroenterol. 2020, 55, 4–14. [Google Scholar] [CrossRef]
30. Buffie, C.G.; Pamer, E.G. Microbiota-mediated colonization resistance against intestinal pathogens. Nat. Rev. Immunol. 2013, 13, 790–801. [Google Scholar] [CrossRef]
31. Sorbara, M.T.; Pamer, E.G. Interbacterial mechanisms of colonization resistance and the strategies pathogens use to overcome them. Mucosal Immunol. 2019, 12, 1–9. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
32. Sartor, R.B.; Wu, G.D. Roles for Intestinal Bacteria, Viruses, and Fungi in Pathogenesis of Inflammatory Bowel Diseases and Therapeutic Approaches. Gastroenterology 2017, 152, 327–339.e4. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
33. Ghaisas, S.; Maher, J.; Kanthasamy, A. Gut microbiome in health and disease: Linking the microbiome-gut-brain axis and environmental factors in the pathogenesis of systemic and neurodegenerative diseases. Pharmacol. Ther. 2016, 158, 52–62. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
34. Richard, M.L.; Sokol, H. The gut mycobiota: Insights into analysis, environmental interactions and role in gastrointestinal diseases. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2019, 16, 331–345. [Google Scholar] [CrossRef]
35. Holtmann, G.J.; Ford, A.C.; Talley, N.J. Pathophysiology of irritable bowel syndrome. Lancet Gastroenterol. Hepatol. 2016, 1, 133–146. [Google Scholar] [CrossRef]
36. Drago, L.; Valentina, C.; Fabio, P. Gut microbiota, dysbiosis and colon lavage. Dig. Liver Dis. 2019, 51, 1209–1213. [Google Scholar] [CrossRef]
37. Cryan, J.F.; O’Riordan, K.J.; Cowan, C.S.M.; Sandhu, K.V.; Bastiaanssen, T.F.S.; Boehme, M.; Codagnone, M.G.; Cussotto, S.; Fulling, C.; Golubeva, A.V.; et al. The Microbiota-Gut-Brain Axis. Physiol. Rev. 2019, 99, 1877–2013. [Google Scholar] [CrossRef]
38. Takakura, W.; Pimentel, M. Small Intestinal Bacterial Overgrowth and Irritable Bowel Syndrome—An Update. Front. Psychiatry 2020, 11, 664. [Google Scholar] [CrossRef]
39. Shah, A.; Talley, N.J.; Jones, M.; Kendall, B.J.; Koloski, N.; Walker, M.M.; Morrison, M.; Holtmann, G.J. Small Intestinal Bacterial Overgrowth in Irritable Bowel Syndrome: A Systematic Review and Meta-Analysis of Case-Control Studies. Am. J. Gastroenterol. 2020, 115, 190–201. [Google Scholar] [CrossRef]
40. Kim, G.; Deepinder, F.; Morales, W.; Hwang, L.; Weitsman, S.; Chang, C.; Gunsalus, R.; Pimentel, M. Methanobrevibacter smithii is the predominant methanogen in patients with constipation-predominant IBS and methane on breath. Dig. Dis. Sci. 2012, 57, 3213–3218. [Google Scholar] [CrossRef]
41. Ghoshal, U.U.C.; Shukla, R.; Srivastava, D.; Ghoshal, U.U.C. Irritable Bowel Syndrome, Particularly the Constipation-Predominant Form, Involves an Increase in Methanobrevibacter smithii, Which Is Associated with Higher Methane Production. Gut Liver 2016, 10, 932–938. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
42. Schmidt, T.S.B.; Raes, J.; Bork, P. The Human Gut Microbiome: From Association to Modulation. Cell 2018, 172, 1198–1215. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
43. Quince, C.; Walker, A.W.; Simpson, J.T.; Loman, N.J.; Segata, N. Shotgun metagenomics, from sampling to analysis. Nat. Biotechnol. 2017, 35, 833–844. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
44. Simpson, C.A.; Mu, A.; Haslam, N.; Schwartz, O.S.; Simmons, J.G. Feeling down? A systematic review of the gut microbiota in anxiety/depression and irritable bowel syndrome. J. Affect. Disord. 2020, 266, 429–446. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
45. Rodiño-Janeiro, B.K.; Vicario, M.; Alonso-Cotoner, C.; Pascua-García, R.; Santos, J. A Review of Microbiota and Irritable Bowel Syndrome: Future in Therapies. Adv. Ther. 2018, 35, 289–310. [Google Scholar] [CrossRef]
46. Duan, R.; Zhu, S.; Wang, B.; Duan, L. Alterations of Gut Microbiota in Patients With Irritable Bowel Syndrome Based on 16S rRNA-Targeted Sequencing. Clin. Transl. Gastroenterol. 2019, 10, e00012. [Google Scholar] [CrossRef]
47. Wang, L.; Alammar, N.; Singh, R.; Nanavati, J.; Song, Y.; Chaudhary, R.; Mullin, G.E. Gut Microbial Dysbiosis in the Irritable Bowel Syndrome: A Systematic Review and Meta-Analysis of Case-Control Studies. J. Acad. Nutr. Diet. 2020, 120, 565–586. [Google Scholar] [CrossRef]
48. Pittayanon, R.; Lau, J.T.; Yuan, Y.; Leontiadis, G.I.; Tse, F.; Surette, M.; Moayyedi, P. Gut Microbiota in Patients With Irritable Bowel Syndrome—A Systematic Review. Gastroenterology 2019, 157, 97–108. [Google Scholar] [CrossRef]
49. Liu, H.-N.; Wu, H.; Chen, Y.-Z.; Chen, Y.-J.; Shen, X.-Z.; Liu, T.-T. Altered molecular signature of intestinal microbiota in irritable bowel syndrome patients compared with healthy controls: A systematic review and meta-analysis. Dig. Liver Dis. 2017, 49, 331–337. [Google Scholar] [CrossRef]
50. Crouzet, L.; Gaultier, E.; Del’Homme, C.; Cartier, C.; Delmas, E.; Dapoigny, M.; Fioramonti, J.; Bernalier-Donadille, A. The hypersensitivity to colonic distension of IBS patients can be transferred to rats through their fecal microbiota. Neurogastroenterol. Motil. 2013, 25, e272–e282. [Google Scholar] [CrossRef]
51. Lee, Y.Y.; Annamalai, C.; Rao, S.S.C. Post-Infectious Irritable Bowel Syndrome. Curr. Gastroenterol. Rep. 2017, 19, 56. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
52. Hellström, P.M. Pathophysiology of the irritable bowel syndrome—Reflections of today. Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol. 2019, 40–41, 101620. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
53. Nam, Y.; Min, Y.S.; Sohn, U.D. Recent advances in pharmacological research on the management of irritable bowel syndrome. Arch. Pharm. Res. 2018, 41, 955–966. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
54. Carding, S.; Verbeke, K.; Vipond, D.T.; Corfe, B.M.; Owen, L.J. Dysbiosis of the gut microbiota in disease. Microb. Ecol. Health Dis. 2015, 26, 26191. [Google Scholar] [CrossRef]
55. Vandeputte, D.; Falony, G.; Vieira-Silva, S.; Tito, R.Y.; Joossens, M.; Raes, J. Stool consistency is strongly associated with gut microbiota richness and composition, enterotypes and bacterial growth rates. Gut 2016, 65, 57–62. [Google Scholar] [CrossRef]
56. Zeng, M.Y.; Inohara, N.; Nuñez, G. Mechanisms of inflammation-driven bacterial dysbiosis in the gut. Mucosal Immunol. 2017, 10, 18–26. [Google Scholar] [CrossRef]
57. Chong, P.P.; Chin, V.K.; Looi, C.Y.; Wong, W.F.; Madhavan, P.; Yong, V.C. The microbiome and irritable bowel syndrome—A review on the pathophysiology, current research and future therapy. Front. Microbiol. 2019, 10, 1136. [Google Scholar] [CrossRef]
58. Johnsen, P.H.; Hilpüsch, F.; Valle, P.C.; Goll, R. The effect of fecal microbiota transplantation on IBS related quality of life and fatigue in moderate to severe non-constipated irritable bowel: Secondary endpoints of a double blind, randomized, placebo-controlled trial. EBioMedicine 2020, 51, 102562. [Google Scholar] [CrossRef]
59. Wen, W.; Zhang, H.; Shen, J.; Wei, L.; Shen, S. Fecal microbiota transplantation for patients with irritable bowel syndrome: A meta-analysis protocol. Medicine (Baltim.) 2018, 97, e12661. [Google Scholar] [CrossRef]
60. El-Salhy, M.; Hatlebakk, J.G.; Gilja, O.H.; Bråthen Kristoffersen, A.; Hausken, T. Efficacy of faecal microbiota transplantation for patients with irritable bowel syndrome in a randomised, double-blind, placebo-controlled study. Gut 2020, 69, 859–867. [Google Scholar] [CrossRef]
61. Myneedu, K.; Deoker, A.; Schmulson, M.J.; Bashashati, M. Fecal microbiota transplantation in irritable bowel syndrome: A systematic review and meta-analysis. United Eur. Gastroenterol. J. 2019, 7, 1033–1041. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
62. Marcella, C.; Cui, B.; Kelly, C.R.; Ianiro, G.; Cammarota, G.; Zhang, F. Systematic review: The global incidence of faecal microbiota transplantation-related adverse events from 2000 to 2020. Aliment. Pharmacol. Ther. 2020. [Google Scholar] [CrossRef]
63. DeFilipp, Z.; Bloom, P.P.; Torres Soto, M.; Mansour, M.K.; Sater, M.R.A.; Huntley, M.H.; Turbett, S.; Chung, R.T.; Chen, Y.-B.; Hohmann, E.L. Drug-Resistant E. coli Bacteremia Transmitted by Fecal Microbiota Transplant. N. Engl. J. Med. 2019, 381, 2043–2050. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
64. Ianiro, G.; Mullish, B.H.; Kelly, C.R.; Sokol, H.; Kassam, Z.; Ng, S.C.; Fischer, M.; Allegretti, J.R.; Masucci, L.; Zhang, F.; et al. Screening of faecal microbiota transplant donors during the COVID-19 outbreak: Suggestions for urgent updates from an international expert panel. lancet. Gastroenterol. Hepatol. 2020, 5, 430–432. [Google Scholar] [CrossRef]
65. Bennet, S.M.; Keshteli, A.H.; Bercik, P.; Madsen, K.L.; Reed, D.; Vanner, S.J. Application of metabolomics to the study of irritable bowel syndrome. Neurogastroenterol. Motil. 2020, 32, e13884. [Google Scholar] [CrossRef]
66. Zhu, S.; Liu, S.; Li, H.; Zhang, Z.; Zhang, Q.; Chen, L.; Zhao, Y.; Chen, Y.; Gu, J.; Min, L.; et al. Identification of Gut Microbiota and Metabolites Signature in Patients With Irritable Bowel Syndrome. Front. Cell. Infect. Microbiol. 2019, 9, 346. [Google Scholar] [CrossRef]
67. Barbara, G.; Stanghellini, V.; Brandi, G.; Cremon, C.; Di Nardo, G.; De Giorgio, R.; Corinaldesi, R. Interactions between commensal bacteria and gut sensorimotor function in health and disease. Am. J. Gastroenterol. 2005, 100, 2560–2568. [Google Scholar] [CrossRef]
68. Husebye, E.; Hellström, P.M.; Sundler, F.; Chen, J.; Midtvedt, T. Influence of microbial species on small intestinal myoelectric activity and transit in germ-free rats. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2001, 280, G368–G380. [Google Scholar] [CrossRef]
69. Luczynski, P.; Whelan, S.O.; O’Sullivan, C.; Clarke, G.; Shanahan, F.; Dinan, T.G.; Cryan, J.F. Adult microbiota-deficient mice have distinct dendritic morphological changes: Differential effects in the amygdala and hippocampus. Eur. J. Neurosci. 2016, 44, 2654–2666. [Google Scholar] [CrossRef]
70. Martin, C.R.; Osadchiy, V.; Kalani, A.; Mayer, E.A. The Brain-Gut-Microbiome Axis. Cell. Mol. Gastroenterol. Hepatol. 2018, 6, 133–148. [Google Scholar] [CrossRef]
71. Spiller, R.; Garsed, K. Postinfectious irritable bowel syndrome. Gastroenterology 2009, 136, 1979–1988. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
72. Barbara, G.; Grover, M.; Bercik, P.; Corsetti, M.; Ghoshal, U.C.; Ohman, L.; Rajilić-Stojanović, M. Rome Foundation Working Team Report on Post-Infection Irritable Bowel Syndrome. Gastroenterology 2019, 156, 46–58.e7. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
73. Shariati, A.; Fallah, F.; Pormohammad, A.; Taghipour, A.; Safari, H.; Chirani, A.S.; Sabour, S.; Alizadeh-Sani, M.; Azimi, T. The possible role of bacteria, viruses, and parasites in initiation and exacerbation of irritable bowel syndrome. J. Cell. Physiol. 2019, 234, 8550–8569. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
74. Jalanka-Tuovinen, J.; Salojärvi, J.; Salonen, A.; Immonen, O.; Garsed, K.; Kelly, F.M.; Zaitoun, A.; Palva, A.; Spiller, R.C.; de Vos, W.M. Faecal microbiota composition and host-microbe cross-talk following gastroenteritis and in postinfectious irritable bowel syndrome. Gut 2014, 63, 1737–1745. [Google Scholar] [CrossRef]
75. Ghoshal, U.C.; Gwee, K.A. Post-infectious IBS, tropical sprue and small intestinal bacterial overgrowth: The missing link. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2017, 14, 435–441. [Google Scholar] [CrossRef]
76. Gupta, A.; Osadchiy, V.; Mayer, E.A. Brain-gut-microbiome interactions in obesity and food addiction. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2020. [Google Scholar] [CrossRef]
77. Zhu, X.; Han, Y.; Du, J.; Liu, R.; Jin, K.; Yi, W. Microbiota-gut-brain axis and the central nervous system. Oncotarget 2017, 8, 53829–53838. [Google Scholar] [CrossRef]
78. Barcik, W.; Wawrzyniak, M.; Akdis, C.A.; O’Mahony, L. Immune regulation by histamine and histamine-secreting bacteria. Curr. Opin. Immunol. 2017, 48, 108–113. [Google Scholar] [CrossRef]
79. Wouters, M.M.; Balemans, D.; Van Wanrooy, S.; Dooley, J.; Cibert-Goton, V.; Alpizar, Y.A.; Valdez-Morales, E.E.; Nasser, Y.; Van Veldhoven, P.P.; Vanbrabant, W.; et al. Histamine Receptor H1-Mediated Sensitization of TRPV1 Mediates Visceral Hypersensitivity and Symptoms in Patients With Irritable Bowel Syndrome. Gastroenterology 2016, 150, 875–887.e9. [Google Scholar] [CrossRef]
80. Smolinska, S.; Jutel, M.; Crameri, R.; O’Mahony, L. Histamine and gut mucosal immune regulation. Allergy 2014, 69, 273–281. [Google Scholar] [CrossRef]
81. Fabisiak, A.; Włodarczyk, J.; Fabisiak, N.; Storr, M.; Fichna, J. Targeting Histamine Receptors in Irritable Bowel Syndrome: A Critical Appraisal. J. Neurogastroenterol. Motil. 2017, 23, 341–348. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
82. Potts, R.A.; Tiffany, C.M.; Pakpour, N.; Lokken, K.L.; Tiffany, C.R.; Cheung, K.; Tsolis, R.M.; Luckhart, S. Mast cells and histamine alter intestinal permeability during malaria parasite infection. Immunobiology 2016, 221, 468–474. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
83. Barbara, G.; Wang, B.; Stanghellini, V.; de Giorgio, R.; Cremon, C.; Di Nardo, G.; Trevisani, M.; Campi, B.; Geppetti, P.; Tonini, M.; et al. Mast cell-dependent excitation of visceral-nociceptive sensory neurons in irritable bowel syndrome. Gastroenterology 2007, 132, 26–37. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
84. Sander, L.E. Selective expression of histamine receptors H1R, H2R, and H4R, but not H3R, in the human intestinal tract. Gut 2006, 55, 498–504. [Google Scholar] [CrossRef]
85. Del Colle, A.; Israelyan, N.; Gross Margolis, K. Novel aspects of enteric serotonergic signaling in health and brain-gut disease. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2020, 318, G130–G143. [Google Scholar] [CrossRef]
86. Cremon, C.; Carini, G.; Wang, B.; Vasina, V.; Cogliandro, R.F.; De Giorgio, R.; Stanghellini, V.; Grundy, D.; Tonini, M.; De Ponti, F.; et al. Intestinal serotonin release, sensory neuron activation, and abdominal pain in irritable bowel syndrome. Am. J. Gastroenterol. 2011, 106, 1290–1298. [Google Scholar] [CrossRef]
87. Knecht, L.D.; O’Connor, G.; Mittal, R.; Liu, X.Z.; Daftarian, P.; Deo, S.K.; Daunert, S. Serotonin Activates Bacterial Quorum Sensing and Enhances the Virulence of Pseudomonas aeruginosa in the Host. EBioMedicine 2016, 9, 161–169. [Google Scholar] [CrossRef]
88. Binienda, A.; Storr, M.; Fichna, J.; Salaga, M. Efficacy and Safety of Serotonin Receptor Ligands in the Treatment of Irritable Bowel Syndrome: A Review. Curr. Drug Targets 2018, 19, 1774–1781. [Google Scholar] [CrossRef]
89. McRoberts, J.A.; Coutinho, S.V.; Marvizón, J.C.; Grady, E.F.; Tognetto, M.; Sengupta, J.N.; Ennes, H.S.; Chaban, V.V.; Amadesi, S.; Creminon, C.; et al. Role of peripheral N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptors in visceral nociception in rats. Gastroenterology 2001, 120, 1737–1748. [Google Scholar] [CrossRef]
90. Filpa, V.; Moro, E.; Protasoni, M.; Crema, F.; Frigo, G.; Giaroni, C. Role of glutamatergic neurotransmission in the enteric nervous system and brain-gut axis in health and disease. Neuropharmacology 2016, 111, 14–33. [Google Scholar] [CrossRef]
91. Feehily, C.; Karatzas, K.A.G. Role of glutamate metabolism in bacterial responses towards acid and other stresses. J. Appl. Microbiol. 2013, 114, 11–24. [Google Scholar] [CrossRef]
92. Baj, A.; Moro, E.; Bistoletti, M.; Orlandi, V.; Crema, F.; Giaroni, C. Glutamatergic signaling along the microbiota-gut-brain axis. Int. J. Mol. Sci. 2019, 20, 1482. [Google Scholar] [CrossRef]
93. Chang, C.-H.; Lin, C.-H.; Lane, H.-Y. d-glutamate and Gut Microbiota in Alzheimer’s Disease. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 2676. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
94. Wang, M.; Wan, J.; Rong, H.; He, F.; Wang, H.; Zhou, J.; Cai, C.; Wang, Y.; Xu, R.; Yin, Z.; et al. Alterations in Gut Glutamate Metabolism Associated with Changes in Gut Microbiota Composition in Children with Autism Spectrum Disorder. mSystems 2019, 4. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
95. Olson, C.A.; Vuong, H.E.; Yano, J.M.; Liang, Q.Y.; Nusbaum, D.J.; Hsiao, E.Y. The Gut Microbiota Mediates the Anti-Seizure Effects of the Ketogenic Diet. Cell 2018, 173, 1728–1741.e13. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
96. Holton, K.F.; Taren, D.L.; Thomson, C.A.; Bennett, R.M.; Jones, K.D. The effect of dietary glutamate on fibromyalgia and irritable bowel symptoms. Clin. Exp. Rheumatol. 2012, 30, 10–17. [Google Scholar]
97. Qi, Q.; Chen, F.; Zhang, W.; Wang, P.; Li, Y.; Zuo, X. Colonic N-methyl-d-aspartate receptor contributes to visceral hypersensitivity in irritable bowel syndrome. J. Gastroenterol. Hepatol. 2017, 32, 828–836. [Google Scholar] [CrossRef]
98. Vermeulen, M.A. Glutamate reduces experimental intestinal hyperpermeability and facilitates glutamine support of gut integrity. World J. Gastroenterol. 2011, 17, 1569. [Google Scholar] [CrossRef]
99. Xu, L.; Sun, J.; Lu, R.; Ji, Q.; Xu, J.-G. Effect of glutamate on inflammatory responses of intestine and brain after focal cerebral ischemia. World J. Gastroenterol. 2005, 11, 733–736. [Google Scholar] [CrossRef]
100. de Leon, A.S.; Tadi, P. Biochemistry, Gamma Aminobutyric Acid. 2020. Available online: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK551683/ (accessed on 15 November 2020).
101. Mazzoli, R.; Pessione, E. The Neuro-endocrinological Role of Microbial Glutamate and GABA Signaling. Front. Microbiol. 2016, 7, 1934. [Google Scholar] [CrossRef]
102. Kumar, K.; Sharma, S.; Kumar, P.; Deshmukh, R. Therapeutic potential of GABA(B) receptor ligands in drug addiction, anxiety, depression and other CNS disorders. Pharmacol. Biochem. Behav. 2013, 110, 174–184. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
103. Aggarwal, S.; Ahuja, V.; Paul, J. Dysregulation of GABAergic Signalling Contributes in the Pathogenesis of Diarrhea-predominant Irritable Bowel Syndrome. J. Neurogastroenterol. Motil. 2018, 24, 422–430. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
104. Pokusaeva, K.; Johnson, C.; Luk, B.; Uribe, G.; Fu, Y.; Oezguen, N.; Matsunami, R.K.; Lugo, M.; Major, A.; Mori-Akiyama, Y.; et al. GABA-producing Bifidobacterium dentium modulates visceral sensitivity in the intestine. Neurogastroenterol. Motil. 2017, 29. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
105. Raskov, H.; Burcharth, J.; Pommergaard, H.-C.; Rosenberg, J. Irritable bowel syndrome, the microbiota and the gut-brain axis. Gut Microbes 2016, 7, 365–383. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
106. Terbeck, S.; Savulescu, J.; Chesterman, L.P.; Cowen, P.J. Noradrenaline effects on social behaviour, intergroup relations, and moral decisions. Neurosci. Biobehav. Rev. 2016, 66, 54–60. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
107. Drouin, C.; Bobadilla, A.-C.; Tassin, J.-P. Norepinephrine. In Reference Module in Neuroscience and Biobehavioral Psychology; Elsevier: Amsterdam, The Netherlands, 2017. [Google Scholar] [CrossRef]
108. Naitou, K.; Shiina, T.; Kato, K.; Nakamori, H.; Sano, Y.; Shimizu, Y. Colokinetic effect of noradrenaline in the spinal defecation center: Implication for motility disorders. Sci. Rep. 2015, 5, 12623. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
109. Kułak-Bejda, A.; Bejda, G.; Waszkiewicz, N. Antidepressants for irritable bowel syndrome—A systematic review. Pharmacol. Rep. 2017, 69, 1366–1379. [Google Scholar] [CrossRef]
110. Nozu, T.; Miyagishi, S.; Ishioh, M.; Takakusaki, K.; Okumura, T. Imipramine improves visceral sensation and gut barrier in rat models of irritable bowel syndrome. Eur. J. Pharmacol. 2020, 887, 173565. [Google Scholar] [CrossRef]
111. Brinkman, D.J.; ten Hove, A.S.; Vervoordeldonk, M.J.; Luyer, M.D.; de Jonge, W.J. Neuroimmune Interactions in the Gut and Their Significance for Intestinal Immunity. Cells 2019, 8, 670. [Google Scholar] [CrossRef]
112. Strandwitz, P. Neurotransmitter modulation by the gut microbiota. Brain Res. 2018, 1693, 128–133. [Google Scholar] [CrossRef]
113. Kirschstein, T.; Dammann, F.; Klostermann, J.; Rehberg, M.; Tokay, T.; Schubert, R.; Köhling, R. Dopamine induces contraction in the proximal, but relaxation in the distal rat isolated small intestine. Neurosci. Lett. 2009, 465, 21–26. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
114. Li, Y.; Zhang, Y.; Zhang, X.-N.X.-L.; Feng, X.-Y.; Liu, C.-Z.; Zhang, X.-N.X.-L.; Quan, Z.-S.; Yan, J.-T.; Zhu, J.-X. Dopamine promotes colonic mucus secretion through dopamine D5 receptor in rats. Am. J. Physiol. Cell Physiol. 2019, 316, C393–C403. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
115. Tack, J.; Fried, M.; Houghton, L.A.; Spicak, J.; Fisher, G. Systematic review: The efficacy of treatments for irritable bowel syndrome—A European perspective. Aliment. Pharmacol. Ther. 2006, 24, 183–205. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
116. Mitsi, V.; Zachariou, V. Modulation of pain, nociception, and analgesia by the brain reward center. Neuroscience 2016, 338, 81–92. [Google Scholar] [CrossRef]
117. Li, Y.; Xu, G.; Hu, S.; Wu, H.; Dai, Y.; Zhang, W.; Tang, F.; Luo, H.; Shi, X. Electroacupuncture alleviates intestinal inflammation and barrier dysfunction by activating dopamine in a rat model of intestinal ischaemia. Acupunct. Med. 2020. [Google Scholar] [CrossRef]
118. Yan, Y.; Jiang, W.; Liu, L.; Wang, X.; Ding, C.; Tian, Z.; Zhou, R. Dopamine Controls Systemic Inflammation through Inhibition of NLRP3 Inflammasome. Cell 2015, 160, 62–73. [Google Scholar] [CrossRef]
119. Weinstein, L.I.; Revuelta, A.; Pando, R.H. Catecholamines and acetylcholine are key regulators of the interaction between microbes and the immune system. Ann. N. Y. Acad. Sci. 2015, 1351, 39–51. [Google Scholar] [CrossRef]
120. Hod, K.; Sperber, A.D.; Maharshak, N.; Ron, Y.; Shapira, I.; David, Z.; Rogowski, O.; Berliner, S.; Shenhar-Tsarfaty, S.; Dekel, R. Serum cholinesterase activity is elevated in female diarrhea-predominant irritable bowel syndrome patients compared to matched controls. Neurogastroenterol. Motil. 2018, 30, e13464. [Google Scholar] [CrossRef]
121. Burgueño, J.F.; Abreu, M.T. Epithelial Toll-like receptors and their role in gut homeostasis and disease. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2020, 17, 263–278. [Google Scholar] [CrossRef]
122. de Kivit, S.; Tobin, M.C.; Forsyth, C.B.; Keshavarzian, A.; Landay, A.L. Regulation of Intestinal Immune Responses through TLR Activation: Implications for Pro- and Prebiotics. Front. Immunol. 2014, 5, 60. [Google Scholar] [CrossRef]
123. Cao, S.; Zhang, Q.; Wang, C.; Wu, H.; Jiao, L.; Hong, Q.; Hu, C. LPS challenge increased intestinal permeability, disrupted mitochondrial function and triggered mitophagy of piglets. Innate Immun. 2018, 24, 221–230. [Google Scholar] [CrossRef]
124. van Thiel, I.A.M.; Botschuijver, S.; de Jonge, W.J.; Seppen, J. Painful interactions: Microbial compounds and visceral pain. Biochim. Biophys. Acta Mol. Basis Dis. 2020, 1866, 165534. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
125. O’Malley, D.; Liston, M.; Hyland, N.P.; Dinan, T.G.; Cryan, J.F. Colonic soluble mediators from the maternal separation model of irritable bowel syndrome activate submucosal neurons via an interleukin-6-dependent mechanism. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2011, 300, G241–G252. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
126. Brebner, K.; Hayley, S.; Zacharko, R.; Merali, Z.; Anisman, H. Synergistic effects of interleukin-1beta, interleukin-6, and tumor necrosis factor-alpha: Central monoamine, corticosterone, and behavioral variations. Neuropsychopharmacology 2000, 22, 566–580. [Google Scholar] [CrossRef]
127. O’Malley, D.; Dinan, T.G.; Cryan, J.F. Interleukin-6 modulates colonic transepithelial ion transport in the stress-sensitive wistar kyoto rat. Front. Pharmacol. 2012, 3, 190. [Google Scholar] [CrossRef]
128. Bashashati, M.; Moradi, M.; Sarosiek, I. Interleukin-6 in irritable bowel syndrome: A systematic review and meta-analysis of IL-6 (-G174C) and circulating IL-6 levels. Cytokine 2017, 99, 132–138. [Google Scholar] [CrossRef]
129. Martin-Viñas, J.J.; Quigley, E.M.M.M. Immune response in irritable bowel syndrome: A systematic review of systemic and mucosal inflammatory mediators. J. Dig. Dis. 2016, 17, 572–581. [Google Scholar] [CrossRef]
130. O’Malley, D.; Buckley, M.M.; McKernan, D.P.; Quigley, E.M.M.; Cryan, J.F.; Dinan, T.G. Soluble mediators in plasma from irritable bowel syndrome patients excite rat submucosal neurons. Brain. Behav. Immun. 2015, 44, 57–67. [Google Scholar] [CrossRef]
131. Dal Peraro, M.; van der Goot, F.G. Pore-forming toxins: Ancient, but never really out of fashion. Nat. Rev. Microbiol. 2016, 14, 77–92. [Google Scholar] [CrossRef]
132. Chiu, I.M.; Heesters, B.A.; Ghasemlou, N.; Von Hehn, C.A.; Zhao, F.; Tran, J.; Wainger, B.; Strominger, A.; Muralidharan, S.; Horswill, A.R.; et al. Bacteria activate sensory neurons that modulate pain and inflammation. Nature 2013, 501, 52–57. [Google Scholar] [CrossRef]
133. Guo, R.; Chen, L.-H.; Xing, C.; Liu, T. Pain regulation by gut microbiota: Molecular mechanisms and therapeutic potential. Br. J. Anaesth. 2019, 123, 637–654. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
134. Kennedy, P.J.; Cryan, J.F.; Dinan, T.G.; Clarke, G. Kynurenine pathway metabolism and the microbiota-gut-brain axis. Neuropharmacology 2017, 112, 399–412. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
135. Wang, J.; Simonavicius, N.; Wu, X.; Swaminath, G.; Reagan, J.; Tian, H.; Ling, L. Kynurenic acid as a ligand for orphan G protein-coupled receptor GPR35. J. Biol. Chem. 2006, 281, 22021–22028. [Google Scholar] [CrossRef]
136. Metidji, A.; Omenetti, S.; Crotta, S.; Li, Y.; Nye, E.; Ross, E.; Li, V.; Maradana, M.R.; Schiering, C.; Stockinger, B. The Environmental Sensor AHR Protects from Inflammatory Damage by Maintaining Intestinal Stem Cell Homeostasis and Barrier Integrity. Immunity 2019, 50, 1542. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
137. Bock, K.W. Aryl hydrocarbon receptor (AHR) functions: Balancing opposing processes including inflammatory reactions. Biochem. Pharmacol. 2020, 178, 114093. [Google Scholar] [CrossRef]
138. Pernomian, L.; Duarte-Silva, M.; de Barros Cardoso, C.R. The Aryl Hydrocarbon Receptor (AHR) as a Potential Target for the Control of Intestinal Inflammation: Insights from an Immune and Bacteria Sensor Receptor. Clin. Rev. Allergy Immunol. 2020, 1–9. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
139. Scott, S.A.; Fu, J.; Chang, P.V. Microbial tryptophan metabolites regulate gut barrier function via the aryl hydrocarbon receptor. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2020, 117, 19376–19387. [Google Scholar] [CrossRef]
140. Shimada, Y.; Kinoshita, M.; Harada, K.; Mizutani, M.; Masahata, K.; Kayama, H.; Takeda, K. Commensal bacteria-dependent indole production enhances epithelial barrier function in the colon. PLoS ONE 2013, 8, e80604. [Google Scholar] [CrossRef]
141. Lee, J.-H.J.; Wood, T.K.; Lee, J.-H.J. Roles of indole as an interspecies and interkingdom signaling molecule. Trends Microbiol. 2015, 23, 707–718. [Google Scholar] [CrossRef]
142. Lomax, A.E.; Pradhananga, S.; Sessenwein, J.L.; O’Malley, D. Bacterial modulation of visceral sensation: Mediators and mechanisms. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2019, 317, G363–G372. [Google Scholar] [CrossRef]
143. Parada Venegas, D.; De la Fuente, M.K.; Landskron, G.; González, M.J.; Quera, R.; Dijkstra, G.; Harmsen, H.J.M.; Faber, K.N.; Hermoso, M.A. Short Chain Fatty Acids (SCFAs)-Mediated Gut Epithelial and Immune Regulation and Its Relevance for Inflammatory Bowel Diseases. Front. Immunol. 2019, 10, 277. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
144. Chen, B.-R.; Du, L.-J.; He, H.-Q.; Kim, J.J.; Zhao, Y.; Zhang, Y.-W.; Luo, L.; Dai, N. Fructo-oligosaccharide intensifies visceral hypersensitivity and intestinal inflammation in a stress-induced irritable bowel syndrome mouse model. World J. Gastroenterol. 2017, 23, 8321–8333. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
145. Tarrerias, A.L.; Millecamps, M.; Alloui, A.; Beaughard, C.; Kemeny, J.L.; Bourdu, S.; Bommelaer, G.; Eschalier, A.; Dapoigny, M.; Ardid, D. Short-chain fatty acid enemas fail to decrease colonic hypersensitivity and inflammation in TNBS-induced colonic inflammation in rats. Pain 2002, 100, 91–97. [Google Scholar] [CrossRef]
146. Long, X.; Li, M.; Li, L.-X.; Sun, Y.-Y.; Zhang, W.-X.; Zhao, D.-Y.; Li, Y.-Q. Butyrate promotes visceral hypersensitivity in an IBS-like model via enteric glial cell-derived nerve growth factor. Neurogastroenterol. Motil. 2018, 30, e13227. [Google Scholar] [CrossRef]
147. Tan, J.; McKenzie, C.; Potamitis, M.; Thorburn, A.N.; Mackay, C.R.; Macia, L. The Role of Short-Chain Fatty Acids in Health and Disease. Adv. Immunol. 2014, 121, 91–119. [Google Scholar] [CrossRef]
148. Sun, Q.; Jia, Q.; Song, L.; Duan, L. Alterations in fecal short-chain fatty acids in patients with irritable bowel syndrome: A systematic review and meta-analysis. Medicine (Baltimore) 2019, 98, e14513. [Google Scholar] [CrossRef]
149. Dalile, B.; Van Oudenhove, L.; Vervliet, B.; Verbeke, K. The role of short-chain fatty acids in microbiota-gut-brain communication. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2019, 16, 461–478. [Google Scholar] [CrossRef]
150. Fukumoto, S.; Tatewaki, M.; Yamada, T.; Fujimiya, M.; Mantyh, C.; Voss, M.; Eubanks, S.; Harris, M.; Pappas, T.N.; Takahashi, T. Short-chain fatty acids stimulate colonic transit via intraluminal 5-HT release in rats. Am. J. Physiol. Integr. Comp. Physiol. 2003, 284, R1269–R1276. [Google Scholar] [CrossRef]
151. Reigstad, C.S.; Salmonson, C.E.; Rainey, J.F., III; Szurszewski, J.H.; Linden, D.R.; Sonnenburg, J.L.; Farrugia, G.; Kashyap, P.C. Gut microbes promote colonic serotonin production through an effect of short-chain fatty acids on enterochromaffin cells. FASEB J. 2015, 29, 1395–1403. [Google Scholar] [CrossRef]
152. Corrêa-Oliveira, R.; Fachi, J.L.; Vieira, A.; Sato, F.T.; Vinolo, M.A.R. Regulation of immune cell function by short-chain fatty acids. Clin. Transl. Immunol. 2016, 5, e73. [Google Scholar] [CrossRef]
153. Vanhoutvin, S.A.L.W.; Troost, F.J.; Kilkens, T.O.C.; Lindsey, P.J.; Hamer, H.M.; Jonkers, D.M.A.E.; Venema, K.; Brummer, R.-J.M. The effects of butyrate enemas on visceral perception in healthy volunteers. Neurogastroenterol. Motil. 2009, 21, 952-e76. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
154. Nozu, T.; Miyagishi, S.; Nozu, R.; Takakusaki, K.; Okumura, T. Butyrate inhibits visceral allodynia and colonic hyperpermeability in rat models of irritable bowel syndrome. Sci. Rep. 2019, 9, 19603. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
155. Walters, J.R.F. Bile acid diarrhoea and FGF19: New views on diagnosis, pathogenesis and therapy. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2014, 11, 426–434. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
156. Oduyebo, I.; Camilleri, M. Bile acid disease: The emerging epidemic. Curr. Opin. Gastroenterol. 2017, 33, 189–195. [Google Scholar] [CrossRef]
157. Peleman, C.; Camilleri, M.; Busciglio, I.; Burton, D.; Donato, L.; Zinsmeister, A.R. Colonic Transit and Bile Acid Synthesis or Excretion in Patients With Irritable Bowel Syndrome-Diarrhea Without Bile Acid Malabsorption. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2017, 15, 720–727.e1. [Google Scholar] [CrossRef]
158. Slattery, S.A.; Niaz, O.; Aziz, Q.; Ford, A.C.; Farmer, A.D. Systematic review with meta-analysis: The prevalence of bile acid malabsorption in the irritable bowel syndrome with diarrhoea. Aliment. Pharmacol. Ther. 2015, 42, 3–11. [Google Scholar] [CrossRef]
159. Cangemi, D.J.; Lacy, B.E. Management of irritable bowel syndrome with diarrhea: A review of nonpharmacological and pharmacological interventions. Ther. Adv. Gastroenterol. 2019, 12. [Google Scholar] [CrossRef]
160. Zhao, L.; Yang, W.; Chen, Y.; Huang, F.; Lu, L.; Lin, C.; Huang, T.; Ning, Z.; Zhai, L.; Zhong, L.L.; et al. A Clostridia-rich microbiota enhances bile acid excretion in diarrhea-predominant irritable bowel syndrome. J. Clin. Investig. 2020, 130, 438–450. [Google Scholar] [CrossRef]
161. Fakhoury, H.M.A.; Kvietys, P.R.; AlKattan, W.; Al Anouti, F.; Elahi, M.A.; Karras, S.N.; Grant, W.B. Vitamin D and intestinal homeostasis: Barrier, microbiota, and immune modulation. J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2020, 200, 105663. [Google Scholar] [CrossRef]
162. Clark, A.; Mach, N. Role of Vitamin D in the Hygiene Hypothesis: The Interplay between Vitamin D, Vitamin D Receptors, Gut Microbiota, and Immune Response. Front. Immunol. 2016, 7, 627. [Google Scholar] [CrossRef]
163. Hewison, M. Antibacterial effects of vitamin D. Nat. Rev. Endocrinol. 2011, 7, 337–345. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
164. Kong, J.; Zhang, Z.; Musch, M.W.; Ning, G.; Sun, J.; Hart, J.; Bissonnette, M.; Li, Y.C. Novel role of the vitamin D receptor in maintaining the integrity of the intestinal mucosal barrier. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2008, 294, G208–G216. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
165. Reich, K.M.; Fedorak, R.N.; Madsen, K.; Kroeker, K.I. Vitamin D improves inflammatory bowel disease outcomes: Basic science and clinical review. World J. Gastroenterol. 2014, 20, 4934–4947. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
166. Bruewer, M.; Samarin, S.; Nusrat, A. Inflammatory bowel disease and the apical junctional complex. Ann. N. Y. Acad. Sci. 2006, 1072, 242–252. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
167. Chen, S.-W.; Wang, P.-Y.; Zhu, J.; Chen, G.-W.; Zhang, J.-L.; Chen, Z.-Y.; Zuo, S.; Liu, Y.-C.; Pan, Y.-S. Protective effect of 1,25-dihydroxyvitamin d3 on lipopolysaccharide-induced intestinal epithelial tight junction injury in caco-2 cell monolayers. Inflammation 2015, 38, 375–383. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
168. Chen, S.; Zhu, J.; Chen, G.; Zuo, S.; Zhang, J.; Chen, Z.; Wang, X.; Li, J.; Liu, Y.; Wang, P. 1,25-Dihydroxyvitamin D3 preserves intestinal epithelial barrier function from TNF-α induced injury via suppression of NF-kB p65 mediated MLCK-P-MLC signaling pathway. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2015, 460, 873–878. [Google Scholar] [CrossRef]
169. Malaguarnera, L. Vitamin D and microbiota: Two sides of the same coin in the immunomodulatory aspects. Int. Immunopharmacol. 2020, 79, 106112. [Google Scholar] [CrossRef]
170. Ligaarden, S.C.; Farup, P.G. Low intake of vitamin B6 is associated with irritable bowel syndrome symptoms. Nutr. Res. 2011, 31, 356–361. [Google Scholar] [CrossRef]
171. O’Malley, D. Endocrine regulation of gut function—A role for glucagon-like peptide-1 in the pathophysiology of irritable bowel syndrome. Exp. Physiol. 2019, 104, 3–10. [Google Scholar] [CrossRef]
172. Rastelli, M.; Cani, P.D.; Knauf, C. The Gut Microbiome Influences Host Endocrine Functions. Endocr. Rev. 2019, 40, 1271–1284. [Google Scholar] [CrossRef]
173. Yang, M.; Fukui, H.; Eda, H.; Xu, X.; Kitayama, Y.; Hara, K.; Kodani, M.; Tomita, T.; Oshima, T.; Watari, J.; et al. Involvement of gut microbiota in association between GLP-1/GLP-1 receptor expression and gastrointestinal motility. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2017, 312, G367–G373. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
174. Al-Dwairi, A.; Alqudah, T.E.; Al-Shboul, O.; Alqudah, M.; Mustafa, A.G.; Alfaqih, M.A. Glucagon-like peptide-1 exerts anti-inflammatory effects on mouse colon smooth muscle cells through the cyclic adenosine monophosphate/nuclear factor-κB pathway in vitro. J. Inflamm. Res. 2018, 11, 95–109. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
175. Li, Z.-Y.; Zhang, N.; Wen, S.; Zhang, J.; Sun, X.-L.; Fan, X.-M.; Sun, Y.-H. Decreased glucagon-like peptide-1 correlates with abdominal pain in patients with constipation-predominant irritable bowel syndrome. Clin. Res. Hepatol. Gastroenterol. 2017, 41, 459–465. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
176. El-Salhy, M.; Hatlebakk, J.G.; Hausken, T. Possible role of peptide YY (PYY) in the pathophysiology of irritable bowel syndrome (IBS). Neuropeptides 2020, 79, 101973. [Google Scholar] [CrossRef]
177. Ballantyne, G.H. Peptide YY(1-36) and peptide YY(3-36): Part I. Distribution, release and actions. Obes. Surg. 2006, 16, 651–658. [Google Scholar] [CrossRef]
178. El-Salhy, M.; Gilja, O.H. Abnormalities in ileal stem, neurogenin 3, and enteroendocrine cells in patients with irritable bowel syndrome. BMC Gastroenterol. 2017, 17, 90. [Google Scholar] [CrossRef]
179. Zhou, Q.; Zhang, B.; Verne, G.N. Intestinal membrane permeability and hypersensitivity in the irritable bowel syndrome. Pain 2009, 146, 41–46. [Google Scholar] [CrossRef]
180. Cheng, P.; Yao, J.; Wang, C.; Zhang, L.; Kong, W. Molecular and cellular mechanisms of tight junction dysfunction in the irritable bowel syndrome. Mol. Med. Rep. 2015, 12, 3257–3264. [Google Scholar] [CrossRef]
181. Desormeaux, C.; Bautzova, T.; Garcia-Caraballo, S.; Rolland, C.; Barbaro, M.R.; Brierley, S.M.; Barbara, G.; Vergnolle, N.; Cenac, N. Protease-activated receptor 1 is implicated in irritable bowel syndrome mediators-induced signaling to thoracic human sensory neurons. Pain 2018, 159, 1257–1267. [Google Scholar] [CrossRef]
182. Pontarollo, G.; Mann, A.; Brandão, I.; Malinarich, F.; Schöpf, M.; Reinhardt, C. Protease-activated receptor signaling in intestinal permeability regulation. FEBS J. 2020, 287, 645–658. [Google Scholar] [CrossRef]
183. Buhner, S.; Hahne, H.; Hartwig, K.; Li, Q.; Vignali, S.; Ostertag, D.; Meng, C.; Hörmannsperger, G.; Braak, B.; Pehl, C.; et al. Protease signaling through protease activated receptor 1 mediate nerve activation by mucosal supernatants from irritable bowel syndrome but not from ulcerative colitis patients. PLoS ONE 2018, 13, e0193943. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
184. Gecse, K.; Róka, R.; Ferrier, L.; Leveque, M.; Eutamene, H.; Cartier, C.; Ait-Belgnaoui, A.; Rosztóczy, A.; Izbéki, F.; Fioramonti, J.; et al. Increased faecal serine protease activity in diarrhoeic IBS patients: A colonic lumenal factor impairing colonic permeability and sensitivity. Gut 2008, 57, 591–599. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
185. Edogawa, S.; Edwinson, A.L.; Peters, S.A.; Chikkamenahalli, L.L.; Sundt, W.; Graves, S.; Gurunathan, S.V.; Breen-Lyles, M.; Johnson, S.; Dyer, R.; et al. Serine proteases as luminal mediators of intestinal barrier dysfunction and symptom severity in IBS. Gut 2020, 69, 62–73. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
186. Róka, R.; Wittmann, T.; Bueno, L. Altered protease signalling in the gut: A novel pathophysiological factor in irritable bowel syndrome. Neurogastroenterol. Motil. 2008, 20, 853–856. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
187. Barcik, W.; Pugin, B.; Brescó, M.S.; Westermann, P.; Rinaldi, A.; Groeger, D.; Van Elst, D.; Sokolowska, M.; Krawczyk, K.; Frei, R.; et al. Bacterial secretion of histamine within the gut influences immune responses within the lung. Allergy 2019, 74, 899–909. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
188. Landete, J.M.; De las Rivas, B.; Marcobal, A.; Muñoz, R. Updated molecular knowledge about histamine biosynthesis by bacteria. Crit. Rev. Food Sci. Nutr. 2008, 48, 697–714. [Google Scholar] [CrossRef]
189. Gershon, M.D. 5-Hydroxytryptamine (serotonin) in the gastrointestinal tract. Curr. Opin. Endocrinol. Diabetes Obes. 2013, 20, 14–21. [Google Scholar] [CrossRef]
190. Roshchina, V.V. Evolutionary Considerations of Neurotransmitters in Microbial, Plant, and Animal Cells. In Microbial Endocrinology; Springer: New York, NY, USA, 2010; pp. 17–52. [Google Scholar]
191. Yano, J.M.; Yu, K.; Donaldson, G.P.; Shastri, G.G.; Ann, P.; Ma, L.; Nagler, C.R.; Ismagilov, R.F.; Mazmanian, S.K.; Hsiao, E.Y. Indigenous bacteria from the gut microbiota regulate host serotonin biosynthesis. Cell 2015, 161, 264–276. [Google Scholar] [CrossRef]
192. Tada, Y.; Ishihara, S.; Kawashima, K.; Fukuba, N.; Sonoyama, H.; Kusunoki, R.; Oka, A.; Mishima, Y.; Oshima, N.; Moriyama, I.; et al. Downregulation of serotonin reuptake transporter gene expression in healing colonic mucosa in presence of remaining low-grade inflammation in ulcerative colitis. J. Gastroenterol. Hepatol. 2016, 31, 1443–1452. [Google Scholar] [CrossRef]
193. Jin, D.-C.; Cao, H.-L.; Xu, M.-Q.; Wang, S.-N.; Wang, Y.-M.; Yan, F.; Wang, B.-M. Regulation of the serotonin transporter in the pathogenesis of irritable bowel syndrome. World J. Gastroenterol. 2016, 22, 8137–8148. [Google Scholar] [CrossRef]
194. Xiao, Q.-Y.; Fang, X.-C.; Li, X.-Q.; Fei, G.-J. Ethnic differences in genetic polymorphism associated with irritable bowel syndrome. World J. Gastroenterol. 2020, 26, 2049–2063. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
195. Zareian, M.; Ebrahimpour, A.; Bakar, F.A.; Mohamed, A.K.S.; Forghani, B.; Ab-Kadir, M.S.B.; Saari, N. A glutamic acid-producing lactic acid bacteria isolated from Malaysian fermented foods. Int. J. Mol. Sci. 2012, 13, 5482–5497. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
196. Nakayama, Y.; Hashimoto, K.-I.; Sawada, Y.; Sokabe, M.; Kawasaki, H.; Martinac, B. Corynebacterium glutamicum mechanosensitive channels: Towards unpuzzling “glutamate efflux” for amino acid production. Biophys. Rev. 2018, 10, 1359–1369. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
197. Barrett, E.; Ross, R.P.; O’Toole, P.W.; Fitzgerald, G.F.; Stanton, C. γ-Aminobutyric acid production by culturable bacteria from the human intestine. J. Appl. Microbiol. 2012, 113, 411–417. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
198. Asano, Y.; Hiramoto, T.; Nishino, R.; Aiba, Y.; Kimura, T.; Yoshihara, K.; Koga, Y.; Sudo, N. Critical role of gut microbiota in the production of biologically active, free catecholamines in the gut lumen of mice. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2012, 303, G1288–G1295. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
199. Mishima, Y.; Oka, A.; Liu, B.; Herzog, J.W.; Eun, C.S.; Fan, T.-J.; Bulik-Sullivan, E.; Carroll, I.M.; Hansen, J.J.; Chen, L.; et al. Microbiota maintain colonic homeostasis by activating TLR2/MyD88/PI3K signaling in IL-10-producing regulatory B cells. J. Clin. Investig. 2019, 130. [Google Scholar] [CrossRef]
200. Ishihara, S.; Tada, Y.; Fukuba, N.; Oka, A.; Kusunoki, R.; Mishima, Y.; Oshima, N.; Moriyama, I.; Yuki, T.; Kawashima, K.; et al. Pathogenesis of irritable bowel syndrome—Review regarding associated infection and immune activation. Digestion 2013, 87, 204–211. [Google Scholar] [CrossRef]
201. Belmonte, L.; Beutheu Youmba, S.; Bertiaux-Vandaële, N.; Antonietti, M.; Lecleire, S.; Zalar, A.; Gourcerol, G.; Leroi, A.-M.; Déchelotte, P.; Coëffier, M.; et al. Role of Toll Like Receptors in Irritable Bowel Syndrome: Differential Mucosal Immune Activation According to the Disease Subtype. PLoS ONE 2012, 7, e42777. [Google Scholar] [CrossRef]
202. Brint, E.K.; MacSharry, J.; Fanning, A.; Shanahan, F.; Quigley, E.M.M. Differential expression of toll-like receptors in patients with irritable bowel syndrome. Am. J. Gastroenterol. 2011, 106, 329–336. [Google Scholar] [CrossRef]
203. Dlugosz, A.; Zakikhany, K.; Acevedo, N.; D’Amato, M.; Lindberg, G. Increased Expression of Toll-Like Receptors 4, 5, and 9 in Small Bowel Mucosa from Patients with Irritable Bowel Syndrome. BioMed Res. Int. 2017, 2017, 9624702. [Google Scholar] [CrossRef]
204. Dlugosz, A.; Nowak, P.; D’Amato, M.; Mohammadian Kermani, G.; Nyström, J.; Abdurahman, S.; Lindberg, G. Increased serum levels of lipopolysaccharide and antiflagellin antibodies in patients with diarrhea-predominant irritable bowel syndrome. Neurogastroenterol. Motil. 2015, 27, 1747–1754. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
205. Villani, A.-C.; Lemire, M.; Thabane, M.; Belisle, A.; Geneau, G.; Garg, A.X.; Clark, W.F.; Moayyedi, P.; Collins, S.M.; Franchimont, D.; et al. Genetic risk factors for post-infectious irritable bowel syndrome following a waterborne outbreak of gastroenteritis. Gastroenterology 2010, 138, 1502–1513. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
206. Rea, K.; O’Mahony, S.M.; Dinan, T.G.; Cryan, J.F. The Role of the Gastrointestinal Microbiota in Visceral Pain. Handb. Exp. Pharmacol. 2017, 239, 269–287. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
207. O’Brien, S.M.; Scott, L.V.; Dinan, T.G. Cytokines: Abnormalities in major depression and implications for pharmacological treatment. Hum. Psychopharmacol. 2004, 19, 397–403. [Google Scholar] [CrossRef]
208. Meerveld, B.G.-V.; Johnson, A.C. Mechanisms of Stress-induced Visceral Pain. J. Neurogastroenterol. Motil. 2018, 24, 7–18. [Google Scholar] [CrossRef]
209. Akiho, H.; Ihara, E.; Motomura, Y.; Nakamura, K. Cytokine-induced alterations of gastrointestinal motility in gastrointestinal disorders. World J. Gastrointest. Pathophysiol. 2011, 2, 72–81. [Google Scholar] [CrossRef]
210. Rooks, M.G.; Garrett, W.S. Gut microbiota, metabolites and host immunity. Nat. Rev. Immunol. 2016, 16, 341–352. [Google Scholar] [CrossRef]
211. Sittipo, P.; Shim, J.-W.; Lee, Y.K. Microbial Metabolites Determine Host Health and the Status of Some Diseases. Int. J. Mol. Sci. 2019, 20, 5296. [Google Scholar] [CrossRef]
212. James, S.C.; Fraser, K.; Young, W.; McNabb, W.C.; Roy, N.C. Gut Microbial Metabolites and Biochemical Pathways Involved in Irritable Bowel Syndrome: Effects of Diet and Nutrition on the Microbiome. J. Nutr. 2020, 150, 1012–1021. [Google Scholar] [CrossRef]
213. Keszthelyi, D.; Troost, F.J.; Masclee, A.A.M. Understanding the role of tryptophan and serotonin metabolism in gastrointestinal function. Neurogastroenterol. Motil. 2009, 21, 1239–1249. [Google Scholar] [CrossRef]
214. Keszthelyi, D.; Troost, F.J.; Jonkers, D.M.; Kruimel, J.W.; Leue, C.; Masclee, A.A.M. Decreased levels of kynurenic acid in the intestinal mucosa of IBS patients: Relation to serotonin and psychological state. J. Psychosom. Res. 2013, 74, 501–504. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
215. Li, P.; Zheng, J.; Bai, Y.; Wang, D.; Cui, Z.; Li, Y.; Zhang, J.; Wang, Y. Characterization of kynurenine pathway in patients with diarrhea-predominant irritable bowel syndrome. Eur. J. Histochem. 2020, 64. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
216. Gao, J.; Xu, K.; Liu, H.; Liu, G.; Bai, M.; Peng, C.; Li, T.; Yin, Y. Impact of the Gut Microbiota on Intestinal Immunity Mediated by Tryptophan Metabolism. Front. Cell. Infect. Microbiol. 2018, 8, 13. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
217. Tana, C.; Umesaki, Y.; Imaoka, A.; Handa, T.; Kanazawa, M.; Fukudo, S. Altered profiles of intestinal microbiota and organic acids may be the origin of symptoms in irritable bowel syndrome. Neurogastroenterol. Motil. 2010, 22, 512-e115. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
218. Kaji, I.; Karaki, S.; Kuwahara, A. Short-chain fatty acid receptor and its contribution to glucagon-like peptide-1 release. Digestion 2014, 89, 31–36. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
219. Christiansen, C.B.; Gabe, M.B.N.; Svendsen, B.; Dragsted, L.O.; Rosenkilde, M.M.; Holst, J.J. The impact of short-chain fatty acids on GLP-1 and PYY secretion from the isolated perfused rat colon. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2018, 315, G53–G65. [Google Scholar] [CrossRef]
220. Tolhurst, G.; Heffron, H.; Lam, Y.S.; Parker, H.E.; Habib, A.M.; Diakogiannaki, E.; Cameron, J.; Grosse, J.; Reimann, F.; Gribble, F.M. Short-chain fatty acids stimulate glucagon-like peptide-1 secretion via the G-protein-coupled receptor FFAR2. Diabetes 2012, 61, 364–371. [Google Scholar] [CrossRef]
221. Wahlström, A.; Sayin, S.I.; Marschall, H.-U.; Bäckhed, F. Intestinal Crosstalk between Bile Acids and Microbiota and Its Impact on Host Metabolism. Cell Metab. 2016, 24, 41–50. [Google Scholar] [CrossRef]
222. Ding, L.; Yang, L.; Wang, Z.; Huang, W. Bile acid nuclear receptor FXR and digestive system diseases. Acta Pharm. Sin. B 2015, 5, 135–144. [Google Scholar] [CrossRef]
223. Li, M.; Liu, S.; Wang, M.; Hu, H.; Yin, J.; Liu, C.; Huang, Y. Gut Microbiota Dysbiosis Associated with Bile Acid Metabolism in Neonatal Cholestasis Disease. Sci. Rep. 2020, 10, 7686. [Google Scholar] [CrossRef]
224. Charoenngam, N.; Shirvani, A.; Kalajian, T.A.; Song, A.; Holick, M.F. The Effect of Various Doses of Oral Vitamin D3 Supplementation on Gut Microbiota in Healthy Adults: A Randomized, Double-blinded, Dose-response Study. Anticancer Res. 2020, 40, 551–556. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
225. Ananthakrishnan, A.N.; Cagan, A.; Gainer, V.S.; Cheng, S.-C.; Cai, T.; Szolovits, P.; Shaw, S.Y.; Churchill, S.; Karlson, E.W.; Murphy, S.N.; et al. Higher plasma vitamin D is associated with reduced risk of Clostridium difficile infection in patients with inflammatory bowel diseases. Aliment. Pharmacol. Ther. 2014, 39, 1136–1142. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
226. Wu, S.; Liao, A.P.; Xia, Y.; Chun Li, Y.; Li, J.-D.; Sartor, R.B.; Sun, J. Vitamin D Receptor Negatively Regulates Bacterial-Stimulated NF-{kappa}B Activity in Intestine. Am. J. Pathol. 2010, 177, 686–697. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
227. Wu, S.; Yoon, S.; Zhang, Y.-G.; Lu, R.; Xia, Y.; Wan, J.; Petrof, E.O.; Claud, E.C.; Chen, D.; Sun, J. Vitamin D receptor pathway is required for probiotic protection in colitis. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2015, 309, G341-9. [Google Scholar] [CrossRef]
228. Miura, K.; Oshima, T.; Ito, C.; Horikawa, T.; Yamada, M.; Tomita, T.; Fukui, H.; Miwa, H. Vitamin D receptor is overexpressed in the duodenum of patients with irritable bowel syndrome. J. Gastroenterol. Hepatol. 2020. [Google Scholar] [CrossRef]
229. El Amrousy, D.; Hassan, S.; El Ashry, H.; Yousef, M.; Hodeib, H. Vitamin D supplementation in adolescents with irritable bowel syndrome: Is it useful? A randomized controlled trial. Saudi J. Gastroenterol. 2018, 24, 109–114. [Google Scholar] [CrossRef]
230. Rosenberg, J.; Ischebeck, T.; Commichau, F.M. Vitamin B6 metabolism in microbes and approaches for fermentative production. Biotechnol. Adv. 2017, 35, 31–40. [Google Scholar] [CrossRef]
231. Cellini, B.; Zelante, T.; Dindo, M.; Bellet, M.M.; Renga, G.; Romani, L.; Costantini, C. Pyridoxal 5’-Phosphate-Dependent Enzymes at the Crossroads of Host-Microbe Tryptophan Metabolism. Int. J. Mol. Sci. 2020, 21, 5823. [Google Scholar] [CrossRef]
232. Huang, S.-C.; Wei, J.C.-C.; Wu, D.J.; Huang, Y.-C. Vitamin B(6) supplementation improves pro-inflammatory responses in patients with rheumatoid arthritis. Eur. J. Clin. Nutr. 2010, 64, 1007–1013. [Google Scholar] [CrossRef]
233. El-Salhy, M.; Hausken, T.; Gilja, O.H.; Hatlebakk, J.G. The possible role of gastrointestinal endocrine cells in the pathophysiology of irritable bowel syndrome. Expert Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2017, 11, 139–148. [Google Scholar] [CrossRef]
234. Gribble, F.M.; Reimann, F. Function and mechanisms of enteroendocrine cells and gut hormones in metabolism. Nat. Rev. Endocrinol. 2019, 15, 226–237. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
235. Hiippala, K.; Jouhten, H.; Ronkainen, A.; Hartikainen, A.; Kainulainen, V.; Jalanka, J.; Satokari, R. The Potential of Gut Commensals in Reinforcing Intestinal Barrier Function and Alleviating Inflammation. Nutrients 2018, 10, 988. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
236. Vancamelbeke, M.; Vermeire, S. The intestinal barrier: A fundamental role in health and disease. Expert Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2017, 11, 821–834. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
237. König, J.; Wells, J.; Cani, P.D.; García-Ródenas, C.L.; MacDonald, T.; Mercenier, A.; Whyte, J.; Troost, F.; Brummer, R.-J. Human Intestinal Barrier Function in Health and Disease. Clin. Transl. Gastroenterol. 2016, 7, e196. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
238. Tezuka, H.; Ohteki, T. Regulation of IgA Production by Intestinal Dendritic Cells and Related Cells. Front. Immunol. 2019, 10, 1891. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
239. Paone, P.; Cani, P.D. Mucus barrier, mucins and gut microbiota: The expected slimy partners? Gut 2020, 69, 2232–2243. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
240. Chung, L.K.; Raffatellu, M.G.I. pros: Antimicrobial defense in the gastrointestinal tract. Semin. Cell Dev. Biol. 2019, 88, 129–137. [Google Scholar] [CrossRef]
241. Fan, H.; Wang, A.; Wang, Y.; Sun, Y.; Han, J.; Chen, W.; Wang, S.; Wu, Y.; Lu, Y. Innate Lymphoid Cells: Regulators of Gut Barrier Function and Immune Homeostasis. J. Immunol. Res. 2019, 2019, 2525984. [Google Scholar] [CrossRef]
242. Wang, L.; Zhu, L.; Qin, S. Gut Microbiota Modulation on Intestinal Mucosal Adaptive Immunity. J. Immunol. Res. 2019, 2019, 4735040. [Google Scholar] [CrossRef]
243. Hyland, N.P.; Quigley, E.M.M.; Brint, E. Microbiota-host interactions in irritable bowel syndrome: Epithelial barrier, immune regulation and brain-gut interactions. World J. Gastroenterol. 2014, 20, 8859–8866. [Google Scholar] [CrossRef]
244. Steck, N.; Mueller, K.; Schemann, M.; Haller, D. Bacterial proteases in IBD and IBS. Gut 2012, 61, 1610–1618. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]

Будьте здоровы!