ООО "ПРОПИОНИКС"
пн-пт с 09:00 до 18:00 | +7 (966) 348-80-35 |
Резюме
Как можно применить знания о пробиотиках и механизмах их действия в клинической практике при лечении пациентов с дивертикулярной болезнью (дивертикулез) и острым дивертикулитом (воспаление диветикула)? Изменения в составе микробиоты наблюдались у пациентов, у которых развился острый дивертикулит, с уменьшением таксонов с противовоспалительной активностью, таких как Clostridium cluster IV, Lactobacilli и Bacteroides. Недавние наблюдения подтвердили, что дисбактериоз, характеризующийся снижением присутствия противовоспалительных видов бактерий, может быть связан с воспалением слизистой оболочки, а порочный круг возникает из-за воспаления слизистой оболочки, одновременно приводящего к дисбактериозу. Изменение микробиоты кишечника может привести к изменению активации нервных волокон и последующей нейронной и мышечной дисфункции, что способствует развитию абдоминальных симптомов. Возможная роль дисбактериоза и воспаления слизистой оболочки в развитии нарушения моторики связана, в свою очередь, с бактериальной транслокацией из просвета дивертикула в перивисцеральную область. Там описана возможная активация Toll-подобных рецепторов с последующей воспалительной реакцией на уровне перивисцеральных тканей. Зная, что бактериальная колонизация дивертикулов участвует в патогенезе острого дивертикулита, становится понятнее обоснование потенциальной роли пробиотиков в лечении этого заболевания. Для этого обзора статьи были отобраны с использованием электронной базы данных PubMed посредством комплексного поиска, проведенного путем объединения ключевых терминов, таких как «микробиота кишечника», «пробиотики и заболевания кишечника», «пробиотики и острый дивертикулит», «пробиотики и дивертикулярная болезнь», «механизм действия пробиотиков». Однако количество имеющихся данных по этому вопросу недостаточно, чтобы сделать надежные выводы об эффективности пробиотиков для лечения симптомов дивертикулярной болезни.
1. Введение. Микробиота в норме и при болезнях.
За последние три десятилетия важность кишечной микробиоты в определении здоровья и болезней становится все более очевидной. Уже в конце 1800-х годов исследователи предупреждали общественность о том, что бактерии, живущие в нашем кишечнике, могут быть «патологическими» [1], хотя концепция дисбактериоза еще не была сформулирована.
Доказано, что микробиота играет важную роль в патогенезе многих различных заболеваний, начиная от более «очевидных» нарушений, например, избыточного бактериального роста в тонкой кишке (СИБР) [2], до более сложных заболеваний, таких как иммунный дефицит, заболевания щитовидной железы, нейродегенеративные заболевания [3,4,5], а также связаны с расстройствами настроения [6].
В этом обзоре нашей целью было обсудить потенциальную роль пробиотиков в лечении дивертикулярной болезни и острого дивертикулита, уделяя особое внимание их возможным механизмам действия.
Наиболее важными механизмами, посредством которых микробиота может влиять на системное здоровье, являются иммунные/воспалительные механизмы [7,8]. Присутствие определенных бактериальных штаммов может выполнять регуляторные функции, улучшая иммунную толерантность и стимулируя экспрессию регуляторных Т-клеток (Treg) [9]. Такая активность наблюдалась, например, у Bacteroides fragilis [10] и у некоторых видов Clostridium [11].
Иммунная модуляция также происходит за счет производства короткоцепочечных жирных кислот (SCFAs). Действительно, при переваривании клетчатки бактерии производят широкий спектр короткоцепочечных жирных кислот. Среди них особенно важен бутират, так как он напрямую модулирует экспрессию гистондеацетилазы (HDAC), следовательно, увеличивая экспрессию Treg-клеток. Более того, сегодня изучается его роль в ожирении и метаболическом контроле [12].
Кроме того, «здоровая» микробиота работает как физический барьер против патогенов, не давая им преодолевать слизистую оболочку кишечника и системно распространяться [13]. Действительно, полезные виды конкурируют за питательные вещества и могут производить противомикробные вещества, которые не позволяют расти другим микроорганизмам. Тем не менее, стоит отметить, что определенная микробная популяция может перейти от защитной к вредной даже у одного и того же человека в зависимости от обстоятельств.
В таблице 1 приведен краткий обзор соответствующей литературы, которую мы обсуждали.
Таблица 1. Резюме наиболее актуальных исследований.
Название
|
Тема
|
Ref
|
Belkaid Y, Hand TW. “Роль микробиоты в иммунитете и воспалении”. Cell. 2014
|
Иммунные реакции, обусловленные микробиотой
|
[8]
|
Iebba V, Totino V, Gagliardi A, Santangelo F, Cacciotti F, Trancassini M, и др. “Эубиоз и дисбактериоз: две стороны микробиоты”. New Microbiol. 2016
|
Дисбактериоз и эубиоз в определении “здоровой” кишечной микробиоты
|
[14]
|
Cianci R, Franza L. “Взаимодействие между иммунитетом и микробиотой в кишечной иммунологической нише: случай рака”. 2019
|
Кишечная ниша в здоровье и болезни
|
[16]
|
Lange K, Buerger M, Stallmach A, Bruns T. “Влияние антибиотиков на микробиоту кишечника”. Dig Dis. 2016
|
Роль антибиотиков в формировании микробиоты
|
[33]
|
Suez J, Zmora N, Segal E. “Плюсы, минусы и многие неизвестные пробиотиков”. 2019
|
Роль пробиотиков в формировании микробиоты
|
[35]
|
Kim SK, Guevarra RB, Kim YT, Kwon J, Kim H, Cho JH, et al. и др. “Роль пробиотиков в заболеваниях, связанных с микробиомом кишечника человека”. J Microbiol Biotechnol. 2019
|
Пробиотики при заболеваниях, связанных с кишечной микробиотой
|
[38]
|
Ticinesi A, Nouvenne A, Corrente V, Tana C, Di Mario F, Meschi T. “Дивертикулярная болезнь: перспектива микробиоты кишечника. Журнал желудочно-кишечных заболеваний и заболеваний печени ”. JGLD. 2019
|
Роль микробиоты при дивертикулярном заболевании
|
[41]
|
Ojetti V, Petruzziello C, Cardone S, Saviano L, Migneco A, Santarelli L и др. “Использование пробиотиков в различных фазах дивертикулярной болезни. Обзоры последних клинических исследований”. 2018
|
Действие пробиотиков при дивертикулярной болезни
|
[49]
|
Petruzziello C, Migneco A, Cardone S, Covino M, Saviano A, Franceschi F и др. Добавление Lactobacillus reuteri ATCC PTA 4659 у пациентов с острым неосложненным дивертикулитом: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. 2019
|
Действие пробиотиков при дивертикулярной болезни
|
[50]
|
Petruzziello C, Marannino M, Migneco A, Brigida M, Saviano A, Piccioni A, и др. Эффективность смеси трех пробиотических штаммов в снижении боли в животе и воспалительных биомаркеров при остром неосложненном дивертикулите. Европейский обзор медицинских и фармакологических наук. 2019
|
Действие пробиотиков при дивертикулярной болезни
|
[51]
|
2. Материалы и методы
Для этого обзора статьи были отобраны с использованием электронной базы данных PubMed посредством комплексного поиска, проведенного путем объединения ключевых терминов, таких как «пробиотики», «микробиота кишечника», «пробиотики и заболевания кишечника», «пробиотики и острый дивертикулит», «пробиотики и дивертикулез, «механизм действия пробиотиков», «иммунология кишечника и пробиотики». Англоязычные статьи проверялись на релевантность. Был проведен полный обзор публикаций по соответствующим исследованиям, включая дополнительные публикации, которые были определены из отдельных списков ссылок на статьи. Сначала поиск литературы проводился отдельными авторами, которые затем сравнивали свои результаты, чтобы включить в обзор только самые свежие и актуальные статьи.
3. Что такое здоровая микробиота?
Как обсуждалось выше, роль микробиоты в определении здоровья и болезней посредством иммуномодуляции становится все более очевидной. Некоторые микробы были идентифицированы как определенно патогенные, например, Clostridium difficile, но все же есть некоторые серые области, особенно когда дело доходит до определения того, что определяет здоровую микробиоту [14].
Примером этого являются исследования микробиоты и рака: Helicobacter pylori является известным фактором риска развития рака желудка, но обладает защитным действием против рака пищевода [15]. Точно так же Escherichia coli защищает от рака поджелудочной железы, но благоприятствует колоректальным опухолям и опухолям печени [16]. В этих случаях амбивалентная роль этих бактерий определялась местом колонизации.
Действительно, важно подчеркнуть, что, хотя обычно говорят о «кишечной микробиоте», она широко меняется во всем желудочно-кишечном тракте. В ротовой полости, например, часто обнаруживают Neisseria spp., которые трудно найти в других местах [17]. Желудок имеет совершенно другую микробиоту, чем все другие части желудочно-кишечного тракта у здоровых пациентов, но напоминает микробиоту пищевода или кишечника у больных раком желудка [18]. Тонкая кишка даже имеет другой состав в зависимости от того, какой тракт исследуется, и ее состав отличается от состава толстой кишки.
Даже с учетом конкретных отделов желудочно-кишечного тракта микробиота меняется с возрастом [19] и даже в зависимости от географической локализации, рациона питания и этнической принадлежности [20].
Тем не менее, даже несмотря на то, что невозможно точно определить, какие виды составляют здоровую микробиоту, стоит отметить, что были отмечены некоторые общие характеристики: здоровая микробиота состоит из динамичного и разнообразного сообщества микробов, способного к самовосстановлению [21].
Хотя эти концепции кажутся расплывчатыми, интересно отметить, что современная западная диета напрямую влияет на разнообразие микробиоты, уменьшая ее способность восстанавливаться, когда в кишечнике начинают колонизироваться откровенно патогенные виды [22].
4. Заболевания кишечника и микробиота
В то время как кишечная микробиота влияет на все аспекты здоровья человека, ее влияние на желудочно-кишечный тракт особенно важно.
Действительно, кишечная микробиота напрямую модулирует гомеостаз желудочно-кишечного тракта с помощью различных механизмов. Например, присутствие патогенов на кишечном барьере может напрямую повредить слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта и вызвать воспаление. Это механизм, с помощью которого C. difficile, Salmonella spp. и другие могут вызвать прямое повреждение кишечника [23].
Прямое повреждение также активирует иммунологические пути, особенно за счет активации инфламмасомы. Провоспалительные цитокины IL-1β и IL-18 являются прямым следствием ее активации, вызывая пироптоз, особую форму иммуноопосредованной гибели клеток [24]. Между тем, активация инфламмасомы важна для поддержания гомеостаза кишечника, поскольку она помогает восстановить эубиоз микробиоты, а также может привести к хроническому воспалению кишечника, что, в свою очередь, способствует воспалительной микробиоте кишечника, образуя порочный круг, который трудно разорвать.
Было замечено, что у пациентов с воспалением кишечника снижено содержание Bifidobacterium adolescentis, Lactobacillus, Phascolarctobacterium, Akkermansia muciniphila. Интересно, что когда они присутствуют, они способны уменьшать воспаление, особенно воздействуя на С-реактивный белок (СРБ), IL-6 и фактор некроза опухоли TNF-α [25]. Действие на эти медиаторы воспаления частично объясняет, как кишечная микробиота может влиять на системное здоровье.
В кишечнике действие этих медиаторов имеет прямые последствия с точки зрения проницаемости и воспаления, которые чрезвычайно важны в патогенезе различных желудочно-кишечных расстройств [26]. Наличие дисбактериоза может спровоцировать развитие воспалительного заболевания кишечника (ВЗК) и синдрома раздраженного кишечника (СРК). Роль микробиоты была особенно подчеркнута в патогенезе ВЗК, при которых дисбиоз отмечен присутствием Mycobacterium avium subsp. paratuberculosis, Fusobacterium nucleatum, адгезивно-инвазивной E. coli [27].
Воспаление, вызванное дисбактериозом микробиоты, также является причиной заболеваний печени, особенно неалкогольного стеатоза печени. В этом случае происходит прямая колонизация желчных протоков, что усиливает действие продуктов метаболизма бактерий. Интересно, что способность бактерий усваивать соли желчных кислот также связана с дисбактериозом [28].
Воспаление также является хорошо известным фактором риска развития рака, и оно ничем не отличается в кишечнике; влияние состава микробиоты на модуляцию кишечной иммунологической ниши оказалось существенным при различных формах рака [16].
5. Модуляция микробиоты: пример пробиотиков
Учитывая важность микробиоты для здоровья человека, возможность ее модулирования для получения преимуществ является интересной потенциальной терапевтической целью.
Модуляция микробиоты может происходить двумя способами: либо с помощью антибиотиков, либо с помощью пробиотиков.
Использование антибиотиков может воздействовать на определенные патологические бактерии в кишечнике, уничтожая их, как в случае ванкомицина при инфекции C. difficile [29]. Вместо этого некоторые антибиотики, такие как рифаксимин, могут быть использованы для воздействия на большее количество патогенов, улучшая состояния, такие как СРК, СИБР, и предотвращая энцефалопатию у пациентов, страдающих заболеваниями печени [30]. Озон, например, также, по-видимому, обладает аналогичной способностью уменьшать воспаление в кишечнике, в том числе за счет модуляции микробиоты [31,32].
Тем не менее, использование антибиотиков может быть сложным. Использование антибиотиков может уменьшить таксономическое разнообразие микробиоты кишечника и вызвать механизмы резистентности у патогенных видов, а также способствовать развитию инфекции C. difficile и других опасных патогенов [33].
Использование пробиотиков может обеспечить аналогичные положительные эффекты антибиотиков, уменьшая количество патогенов, но в то же время избегая многих побочных эффектов [34]. Пробиотики применялись с разной степенью успеха у пациентов, страдающих СРК, гастроэнтеритом и даже при диарее, ассоциированной с C. difficile [35]. Пробиотики также использовались при неонатальном сепсисе и некротическом энтероколите [36].
Использование пробиотиков также обсуждалось при внекишечных состояниях, таких как аутизм и острые респираторные инфекции [37,38].
Некоторые авторы даже предполагают, что модуляция микробиоты с помощью пробиотиков может быть полезной для предотвращения рака [39] и улучшения ответа на химиотерапию, а также уменьшения побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта [40].
6. Микробиота и острый дивертикулит: что мы знаем, что можем сделать
Дивертикулит обычно рассматривается просто как воспаление грыжи (дивертикула) слизистой оболочки толстой кишки и подслизистой оболочки, проходящей через мышечный слой. Хотя очевидно, что воспалительный процесс вызван резидентной микробиотой, не так ясно, может ли микробная популяция играть определенную роль в развитии грыжи в первую очередь [41].
Известно, что диетические факторы являются ключевыми в определении начала дивертикулярного расстройства, и они также определяют изменения в составе микробиоты. Трудно определить, могут ли изменения в составе микробиоты действовать как усиливающий фактор в развитии дивертикулита, но стоит отметить, что виды микробов, связанные с дивертикулярной болезнью, представляют собой Enterobacteriaceae, Streptococcus и Bacteroides, при одновременном снижении экспрессии «хороших» бактерий, таких как Bifidobacteria и Lactobacilli [42].
Вместо этого роль микробиоты в определении воспаления дивертикула гораздо яснее. Рецидивирующий дивертикулит, не поддающийся хирургическому лечению, действительно лечили фекальной трансплантацией, что приводило к полной ремиссии [43]. Кроме того, сообщалось, что у пациентки с дивертикулярной болезнью средней степени тяжести, перенесшей фекальную трансплантацию по поводу инфекции C. difficile, после процедуры развился ее первый в истории эпизод дивертикулита, что еще раз доказывает, что, хотя она может и не участвовать в первом, на более механических стадиях заболевания микробиота не является сторонним наблюдателем во время воспалительной фазы [44].
Изменения в составе микробиоты наблюдались у пациентов, у которых развился острый дивертикулит, с уменьшением таксонов с противовоспалительной активностью, таких как Clostridium cluster IV, Lactobacilli и Bacteroides. В то же время сообщалось о чрезмерном росте Bifidobacteria, Enterobacteriaceae и Akkermansia [41]. Это разнообразие, также характеризующееся увеличением количества Proteobacteria, оказалось значительным и может быть использовано для ранней диагностики заболевания [45].
В целом важность микробиоты при дивертикулярной болезни была косвенно продемонстрирована методами лечения, используемыми для лечения этого расстройства. Действительно, использование рифаксимина и пробиотиков оказалось интересным, хотя в основном в ходе клинических испытаний.
Рифаксимин использовался для лечения симптоматического неосложненного дивертикулярного заболевания в клинических испытаниях, и результаты были обнадеживающими не только с точки зрения контроля симптомов, но и в отношении состава фекальной микробиоты с уменьшением Roseburia, Veillonella, Streptococcus и Haemophilus [46]. В другом исследовании также наблюдалось снижение Akkermansia [47].
Было продемонстрировано, что лактобациллы уменьшают симптоматическую неосложненную дивертикулярную болезнь, особенно в отношении уменьшения вздутия живота и болей в животе [48], в то время как Bifidobacterium lactis, Lactobacillus salivarius, и Lactobacillus acidophilus доказали свою эффективность в лечении острого дивертикулита [49]. Недавно Ojetti et al. опубликовали двойное слепое рандомизированное контролируемое исследование, в котором авторы проверили эффективность L. reuteri 4659 при лечении пациентов с острыми неосложненными дивертикулярными заболеваниями (AUD). Дополнение стандартной терапии AUD этим специфическим пробиотиком с противовоспалительным эффектом значительно уменьшило боль в животе и маркеры воспаления по сравнению с теми, кто не принимал такую же добавку [50]. Эти данные также наблюдались в другой статье, опубликованной в 2019 году, в которой авторы продемонстрировали, что у пациентов, страдающих AUD, добавление смеси пробиотиков, обладающих хорошо известной способностью снижать уровни TNF-α (B. lactis LA 304, L. salivarius LA302 и L. acidophilus LA 201), в сочетании со стандартной терапией антибиотиками снижало уровень СРБ и боль в животе по сравнению с пациентами с заболеванием, которые не получали добавки [51].
На рисунке 1 показаны описанные механизмы.
Рисунок 1. Иммуномодулирующие свойства пробиотиков
Иммуномодулирующие свойства пробиотиков также связаны с высвобождением цитокинов, в частности факторов некроза опухоли (TNF), трансформирующего фактора роста (TGF), интерлейкинов (IL), интерферонов (IFN) и хемокинов, полученных из иммунных клеток, которые регулируют врожденный и адаптивный компартменты иммунной системы. Некоторые компоненты клеточной стенки Lactobacilli и Bifidobacteria, такие как липотейхоевая кислота, стимулируют синтез оксида азота (NO), который играет ключевую роль в механизмах гибели инфицированных патогенами клеток, индуцируемых макрофагами посредством секреции TNF-α. Кроме того, два вида поверхностных рецепторов, участвующих в фагоцитозе, а именно FcγRIII и толл-подобные рецепторы (TLR), также активируются NO.
Было доказано, что пробиотики взаимодействуют с энтероцитами, клетками Th1, Th2, Treg и дендритными клетками в кишечнике, а также регулируют адаптивный иммунитет.
7. Пробиотики при дивертикулите: механизмы действия
Чтобы лучше понять, как пробиотики оказывают влияние на дивертикулярную болезнь (диветикулез) и дивертикулит, следует обратить внимание на некоторые аспекты патофизиологии, связанные с микробиотой.
Недавние наблюдения подтверждают, что дисбиоз, характеризующийся снижением присутствия противовоспалительных видов бактерий, может быть связан с воспалением слизистой оболочки, и порочный круг возникает в результате воспаления слизистой оболочки, одновременно приводящего к дисбактериозу [51].
Другим ключевым элементом является возможная роль дисбактериоза и воспаления слизистой оболочки в нарушении моторики: изменение микробиоты кишечника, действительно, может привести к изменению активации нервных волокон и последующей нейронной и мышечной дисфункции, что способствует развитию дивертикулеза, а также, возможно, вызывает абдоминальные симптомы [52]. Измененная подвижность, в свою очередь, связана с перемещением бактерий из просвета дивертикула в перивисцеральную область. Там была описана возможная активация толл-подобных рецепторов (TLR) [53] с последующей воспалительной реакцией на уровне перивисцеральных тканей [54].
Более того, Foligne и коллеги [55] изучили в контексте ВЗК тринадцать штаммов пробиотиков с точки зрения противовоспалительных свойств, и среди них L. acidophilus и L. salivarius Ls33 оказались наиболее эффективными в отношении повышенной индукции IL-10 и снижения индукции IL-12.
Данные, полученные в исследованиях in vitro и in vivo относительно штамма L. salivarius Ls33, позволяют предположить, что его введение связано с улучшенным восстановлением воспаленной ткани в модели колита у крыс [56].
Эти данные побудили исследователей рассматривать изменения перидивертикулярной бактериальной флоры как критический элемент в патогенезе острого дивертикулита, и аналогичная модель была применена для объяснения патогенеза острого аппендицита. В основном застою фекального материала в дивертикулах может способствовать длительный транзит толстой кишки, что, в свою очередь, предрасполагает к измененной микрофлоре и избыточному бактериальному росту. Следовательно, барьерная функция слизистой оболочки может быть нарушена и спровоцировать воспалительную реакцию посредством высвобождения цитокинов; может развиться слабовыраженный локализованный микроскопический колит, который может развиться в сторону микроперфорации и показать клинические признаки острого дивертикулита [57].
Зная, что бактериальная колонизация дивертикулов участвует в патогенезе острого дивертикулита, становится понятнее обоснование потенциальной роли пробиотиков в лечении этого заболевания. Как сообщает Quigley, пробиотики могут модифицировать локализованное и стойкое воспаление, присутствующее у некоторых пациентов в период между острыми приступами дивертикулита. Воздействуя на воспаление, они могут также воздействовать на развитие симптомов у лиц с неосложненной дивертикулярной болезнью [58].
Кроме того, кишечная бактериальная флора продуцирует везикулы внешней мембраны, которые играют важную роль в коммуникации микробиота-хозяин, взаимодействие которых происходит благодаря действию адгезинов, сульфатаз и протеаз, а также таким путям, как микропиноцитоз, клатрин-зависимый и липидный рафт-зависимый эндоцитоз [59].
Эти везикулы наружной мембраны оказывают положительное влияние на иммунитет слизистых оболочек и его сигнальные пути. Таким образом, представляется, что это еще один механизм действия, который можно использовать при назначении пробиотиков в контексте различных кишечных заболеваний, включая дивертикулит. Однако по-прежнему мало литературы о точных механизмах везикул, секретируемых различными видами микробиоты и пробиотиков [57,60].
В статье, опубликованной Brandimarte et al. [61], обсуждались плюсы и минусы доказательств действия пробиотиков при дивертикулярной болезни. Признавая, что чрезмерный рост и изменение микробиоты кишечника могут играть роль в развитии воспаления, связанного с дивертикулярной болезнью, существует четкое обоснование назначения пробиотиков с целью восстановления здоровой микросреды в толстой кишке. Обсуждались различные механизмы, такие как снижение бактериальной транслокации, конкурентное ингибирование чрезмерного роста патогенных и провоспалительных бактериальных штаммов, подавление воспалительных цитокинов вместе с улучшением защиты слизистой оболочки из-за повышенной целостности плотных контактов [48,62, 63].
Однако количество имеющихся данных по этому вопросу недостаточно для того, чтобы сделать надежные выводы об эффективности пробиотиков для купирования симптомов при дивертикулярной болезни, и это было подтверждено недавним консенсусом экспертов с субмаксимальным уровнем согласия [64].
Действительно, в отношении терапии пробиотиками не существует установленных протоколов, определяющих, какой штамм, в какой дозировке и как долго их применять, что отражает отсутствие надежных метаанализов в этом отношении [61].
Литература должна быть расширена по мере того, как в результате многочисленных исследований, проводимых в настоящее время во многих центрах по всему миру, выявляются новые механизмы действия, и должны быть установлены новые протоколы для изучения того, как именно введение пробиотиков может повлиять на лечение дивертикулярной болезни и острого дивертикулита.
Литература
Комментариев пока нет